JPH0331297A - チゴゲニン・β―セロビオシドの製法 - Google Patents
チゴゲニン・β―セロビオシドの製法Info
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- JPH0331297A JPH0331297A JP2148456A JP14845690A JPH0331297A JP H0331297 A JPH0331297 A JP H0331297A JP 2148456 A JP2148456 A JP 2148456A JP 14845690 A JP14845690 A JP 14845690A JP H0331297 A JPH0331297 A JP H0331297A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明はチゴゲニン・β−セロビオシドのｉ規かつ有利
な合成法、およびこれらの方法に用いられる特定の新規
な中間体に関する。
な合成法、およびこれらの方法に用いられる特定の新規
な中間体に関する。
（従来の技術および課題）
チゴゲニア・β−セロビオシドは高コレステロール血症
およびアテローム性動脈硬化症の処置に用いられる既知
化合物である（マリナラ（Ｍａｌｉｎｏｗ）、米国特許
箱４，６０２，００３および４，６０２．００５号明細
書：マリナラら、５ｔｅｒｏｉｄｓ、Ｖｏｌ、４８＋Ｐ
１１．１９７−２１１＋１９８６）。
およびアテローム性動脈硬化症の処置に用いられる既知
化合物である（マリナラ（Ｍａｌｉｎｏｗ）、米国特許
箱４，６０２，００３および４，６０２．００５号明細
書：マリナラら、５ｔｅｒｏｉｄｓ、Ｖｏｌ、４８＋Ｐ
１１．１９７−２１１＋１９８６）。
各明細書にはこの化合物をβ−セロビオース・オクタア
セテートから合成するための異なる方法が示されている
；第１はグリコリルプロミド・ヘプタアセテートを経る
ものであり、これを炭酸銀の存在下にチゴゲニンと結合
させ、最後に加水分解する。第２は塩化スズ（ＩＶ）触
媒により上記オクタアセテートとチゴゲニンを塩化メチ
レン中で直接結合させ、この場合も次いで加水分解する
。マリナラらの場合、セロビオース・オクタアセテート
と四臭化チタンの反応によってグリコジルプロミド・ヘ
プタアセテートが得られ、これをシアン化水５１％（ｎ
）によりチゴゲニンと結合させ、次いで加水分解する。
セテートから合成するための異なる方法が示されている
；第１はグリコリルプロミド・ヘプタアセテートを経る
ものであり、これを炭酸銀の存在下にチゴゲニンと結合
させ、最後に加水分解する。第２は塩化スズ（ＩＶ）触
媒により上記オクタアセテートとチゴゲニンを塩化メチ
レン中で直接結合させ、この場合も次いで加水分解する
。マリナラらの場合、セロビオース・オクタアセテート
と四臭化チタンの反応によってグリコジルプロミド・ヘ
プタアセテートが得られ、これをシアン化水５１％（ｎ
）によりチゴゲニンと結合させ、次いで加水分解する。
これらの方法はすべて大量の材料を製造するには著しい
欠点をもつ。本発明が直面する目的は、有毒なおよび／
または高価な試薬を避け、目的とするチゴゲニン・β−
セロビオシドを簡潔に製造し、冗長な、経費のかかる精
製工程が避けられる合成法を考案することであった。
欠点をもつ。本発明が直面する目的は、有毒なおよび／
または高価な試薬を避け、目的とするチゴゲニン・β−
セロビオシドを簡潔に製造し、冗長な、経費のかかる精
製工程が避けられる合成法を考案することであった。
シュミット（Ｓｅｔ＋ｎ１ｄｔ）、＾ｎｇｅｗ、ｃｈｅ
ｍ、 Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ。
ｍ、 Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ。
シ、２５．ｐｐ、２１２−２３５（１９８６）には、ｌ
−０１１基を含む糖Ｍ（ただし他のヒドロキシル基は
たとえばベンジルまたはアセチルにより保護されている
）とトリクロロアセトニトリルを塩基の存在下で反応さ
せることにより形成されるＯ−グリコジル・トリクロロ
アセトイミデートの合成および反応が解説されている。
−０１１基を含む糖Ｍ（ただし他のヒドロキシル基は
たとえばベンジルまたはアセチルにより保護されている
）とトリクロロアセトニトリルを塩基の存在下で反応さ
せることにより形成されるＯ−グリコジル・トリクロロ
アセトイミデートの合成および反応が解説されている。
塩基としてＮａＨを用いる場合は「−アノマーが優先的
に生成し、塩基がに、ＣＯ，である場合はβ−アノマー
が優先的に生成する。テトラベンジルグルコシル・トリ
クロロアセトイミデートのα−アノマーがコレステロー
ルと結合すると、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸または
三フッ化ホウ素エーテレート）および温度（−４０〜＋
２０’Ｃ）に応じて異なるアノマー混合物が得られる。
に生成し、塩基がに、ＣＯ，である場合はβ−アノマー
が優先的に生成する。テトラベンジルグルコシル・トリ
クロロアセトイミデートのα−アノマーがコレステロー
ルと結合すると、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸または
三フッ化ホウ素エーテレート）および温度（−４０〜＋
２０’Ｃ）に応じて異なるアノマー混合物が得られる。
他方、テトラアセチルグルコシル同族体のα−およびβ
−アノマーは、報告によれば双方ともβ−アノマー生成
物のみを与える。
−アノマーは、報告によれば双方ともβ−アノマー生成
物のみを与える。
（課題を解決するための手段）
本発明は次式の、中間化合物を目的とする。
（ａ）次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート：（
１） 式中、 ＲはＲ’ＧＯであり； ＩｌｌとＲｚは別個であって、Ｒ１がＲ’ＣＯであり、
ＨｚがＨ Ｒ１とＲ２は一緒になって （ＩＩ） （式中、 ＲはＲ’ＧＯであり、Ｒ４は（Ｃ，−Ｃ４）アルキルで
ある）とトリクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシ
ウムの存在下に、反応不活性溶剤中で、円囲温度または
その付近の温度において反応させて、Ｒ１と１が別個で
ある式（１）のイミデート、すなわち次式のものを形成
し： であり；そして Ｒ４は（Ｃ＋−Ｃａ）アルキルである。
１） 式中、 ＲはＲ’ＧＯであり； ＩｌｌとＲｚは別個であって、Ｒ１がＲ’ＣＯであり、
ＨｚがＨ Ｒ１とＲ２は一緒になって （ＩＩ） （式中、 ＲはＲ’ＧＯであり、Ｒ４は（Ｃ，−Ｃ４）アルキルで
ある）とトリクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシ
ウムの存在下に、反応不活性溶剤中で、円囲温度または
その付近の温度において反応させて、Ｒ１と１が別個で
ある式（１）のイミデート、すなわち次式のものを形成
し： であり；そして Ｒ４は（Ｃ＋−Ｃａ）アルキルである。
本発明は前記チゴゲニン・β−セロビオシドの合成に用
いられる下記の全工程および特定の個々の工程をも目的
とする： Ｈ （Ｉ［［） ら）上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭化
マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温度
において反応させて、ｉｌｌとＲ８が一緒になった式（
１）のオルトエステル、すなわち次式のものを形成し： （式中、Ｔｉｇは ＨＩ＋ である）、次いで上記オルトエステルを同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で加熱して次式のチゴゲニン・β−
セロビオシド・ヘプタアルカノエートを形成し： （Ｖ） あるいは （ｂ′）式（ＩＩＩ）のイミデートとチゴゲニンを三フ
ッ化ホウ素エーテレートの存在下に、同一かまたは他の
反応不活性溶媒中で、周囲温度またはその付近の温度に
おいて反応させて、式（Ｖ）のチゴゲニン・β−セロビ
オシド・ヘプタアルカノエートを形成し；そして （Ｃ）上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアル
カノエートを常法により加水分解して前記チゴゲニン・
β−セロビオシドを形成する。
いられる下記の全工程および特定の個々の工程をも目的
とする： Ｈ （Ｉ［［） ら）上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭化
マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温度
において反応させて、ｉｌｌとＲ８が一緒になった式（
１）のオルトエステル、すなわち次式のものを形成し： （式中、Ｔｉｇは ＨＩ＋ である）、次いで上記オルトエステルを同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で加熱して次式のチゴゲニン・β−
セロビオシド・ヘプタアルカノエートを形成し： （Ｖ） あるいは （ｂ′）式（ＩＩＩ）のイミデートとチゴゲニンを三フ
ッ化ホウ素エーテレートの存在下に、同一かまたは他の
反応不活性溶媒中で、周囲温度またはその付近の温度に
おいて反応させて、式（Ｖ）のチゴゲニン・β−セロビ
オシド・ヘプタアルカノエートを形成し；そして （Ｃ）上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアル
カノエートを常法により加水分解して前記チゴゲニン・
β−セロビオシドを形成する。
この場合、好ましいＲ４はメチルであり、すなわちＲは
アセチルである。
アセチルである。
ここ、および本明細書の他の箇所で用いる°“反応不活
性溶剤”という表現は、目的物質の収率に不利な影響を
与える様式で原料、試薬、中間体または生成物と相互作
用することのない溶剤を意味する。一般にこれらの溶剤
は単一物からなるか、または多成分を含む。
性溶剤”という表現は、目的物質の収率に不利な影響を
与える様式で原料、試薬、中間体または生成物と相互作
用することのない溶剤を意味する。一般にこれらの溶剤
は単一物からなるか、または多成分を含む。
本発明の重要な点は、セロビオース・ヘプタアルカノエ
ート（ｎ）が重要な中間体、すなわち式（Ｉ［Ｉ）のα
−アセトイミデートへ立体特異的に変換することである
。この変換に際しては、セロビオース・ヘプタアルカノ
エートと少なくとも１モル当量（好ましくは１〜１０倍
モル過剰）のトリクロロアセトニトリルを、反応不活性
溶剤、たとえば塩化メチレン中で、触媒量の炭酸セシウ
ム（たとえばセロビオース・ヘプタアセテートに対し約
５モル％）の存在下に反応させる。温度は決定的ではな
いが、加熱または冷却の経費を避けるために、周囲温度
またはその付近の温度で反応を行うことが好ましい。こ
の触媒を用いて本発明によりα−アノマーが立体特異的
に形成されるのはきわめて意外である。この種の転位の
分野が特に専門であるシュミットが、他の炭酸アルカリ
金属塩、すなわち炭酸カリウムを、目的外のβ−アノマ
ーの選択的形成用触媒として推奨しているからであ得ら
れたα−イミデート（ＩＩＩ）を前記シュミットの方法
と同様に、反応不活性溶剤中で、三フッ化ホウ素エーテ
レートの存在下にチゴゲニンと結合させる。この結合反
応工程は同様に周囲温度またはその付近の温度で行うの
が好都合であり、既知のチゴゲニン・β−セロビオシド
・ヘプタアセテート（■）を与える。
ート（ｎ）が重要な中間体、すなわち式（Ｉ［Ｉ）のα
−アセトイミデートへ立体特異的に変換することである
。この変換に際しては、セロビオース・ヘプタアルカノ
エートと少なくとも１モル当量（好ましくは１〜１０倍
モル過剰）のトリクロロアセトニトリルを、反応不活性
溶剤、たとえば塩化メチレン中で、触媒量の炭酸セシウ
ム（たとえばセロビオース・ヘプタアセテートに対し約
５モル％）の存在下に反応させる。温度は決定的ではな
いが、加熱または冷却の経費を避けるために、周囲温度
またはその付近の温度で反応を行うことが好ましい。こ
の触媒を用いて本発明によりα−アノマーが立体特異的
に形成されるのはきわめて意外である。この種の転位の
分野が特に専門であるシュミットが、他の炭酸アルカリ
金属塩、すなわち炭酸カリウムを、目的外のβ−アノマ
ーの選択的形成用触媒として推奨しているからであ得ら
れたα−イミデート（ＩＩＩ）を前記シュミットの方法
と同様に、反応不活性溶剤中で、三フッ化ホウ素エーテ
レートの存在下にチゴゲニンと結合させる。この結合反
応工程は同様に周囲温度またはその付近の温度で行うの
が好都合であり、既知のチゴゲニン・β−セロビオシド
・ヘプタアセテート（■）を与える。
本発明者らは今回、触媒として臭化亜鉛または臭化マグ
ネシウムエーテレートを用いると、他は同様な条件下で
式（ＩＶ）の中間体オルトエステルが支障なく生成する
ことを見出した。所望によりこのオルトエステルを単離
することができる。しかし反応混合物を単に加熱して、
このオルトエステルから中間体チゴゲニン・β−セロビ
オシド・ヘプタアセテート（Ｖ）へ転位させる方が好ま
しい、この工程で失われたアルカノイル基がある場合、
この中間体を単離する前に適宜なアルカンカルボン酸と
の反応により置換してお（ことが好都合である。
ネシウムエーテレートを用いると、他は同様な条件下で
式（ＩＶ）の中間体オルトエステルが支障なく生成する
ことを見出した。所望によりこのオルトエステルを単離
することができる。しかし反応混合物を単に加熱して、
このオルトエステルから中間体チゴゲニン・β−セロビ
オシド・ヘプタアセテート（Ｖ）へ転位させる方が好ま
しい、この工程で失われたアルカノイル基がある場合、
この中間体を単離する前に適宜なアルカンカルボン酸と
の反応により置換してお（ことが好都合である。
最終工程において、式（Ｖ）のへブタアセテートを常法
により、たとえば前記マリナラ法により、または以下に
詳述する方法により、加水分解または加溶媒分解する。
により、たとえば前記マリナラ法により、または以下に
詳述する方法により、加水分解または加溶媒分解する。
本発明を以下の具体例により説明する。ただし本発明は
これらの例の詳細事項に限定されないと解すべきである
。
これらの例の詳細事項に限定されないと解すべきである
。
実施例１
α−０−セロビオシル・トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテート（■、Ｒ＝ニアセチルＮ２下にセロビ
オース・ヘプタアセテート（１０ｇ。
ヘプタアセテート（■、Ｒ＝ニアセチルＮ２下にセロビ
オース・ヘプタアセテート（１０ｇ。
０．０１５７１１１０１； オクタアセテートからエ
クスコツイニル（Ｅｘｃｏｆ ｆ １ｅｒ）らの方法、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ、＋ｖ、３９．ｐｐ
、３６Ｂ−３７３．１９７５に従って製造）を火炎乾燥
フラスコ中で１０（ｌｄのＣＨｚ（Ｊｘに溶解し、０〜
５°Ｃに冷却した。トリクロロアセトニトリル（４ｄ）
を注射器で添加し、次いでＣ５ｚＣＯｓ （０，５２ｇ
。
クスコツイニル（Ｅｘｃｏｆ ｆ １ｅｒ）らの方法、
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ、＋ｖ、３９．ｐｐ
、３６Ｂ−３７３．１９７５に従って製造）を火炎乾燥
フラスコ中で１０（ｌｄのＣＨｚ（Ｊｘに溶解し、０〜
５°Ｃに冷却した。トリクロロアセトニトリル（４ｄ）
を注射器で添加し、次いでＣ５ｚＣＯｓ （０，５２ｇ
。
０．００１５８ｍｏｌ）を微粉末状で添加した。直ちに
混合物を室温にまで昇温させ、５時間攪拌し、次いでケ
イソウ土により濾過することによって澄明化し、濾液を
ストリッピングし、ヘキサン／酢酸エチルに装入し、再
度ストリッピングして表題化合物１１ｇを得た。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して、純粋な標題化合物６．
１ｇを得た。融点１９２−１９４°Ｃ；’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｆｓ、３００Ｍｈ） δ（ＰＩ）０１） ８．
６３（ｓ、Ｉｆｆ）。
混合物を室温にまで昇温させ、５時間攪拌し、次いでケ
イソウ土により濾過することによって澄明化し、濾液を
ストリッピングし、ヘキサン／酢酸エチルに装入し、再
度ストリッピングして表題化合物１１ｇを得た。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して、純粋な標題化合物６．
１ｇを得た。融点１９２−１９４°Ｃ；’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｆｓ、３００Ｍｈ） δ（ＰＩ）０１） ８．
６３（ｓ、Ｉｆｆ）。
６．４５（ｄ、ＩＨ）、 ５．５０（ｔ、ＬＨ）、 ５
．１（＋ｎ、３ｔｌ）、 ４．９（ｔ、１Ｂ）４．５２
（＋ｗ、２Ｈ）、 ４．３７（ｄｄ、ＩＨ）、 ４．０
７（ｍ、３１（）、 ３．８２（ｔ。
．１（＋ｎ、３ｔｌ）、 ４．９（ｔ、１Ｂ）４．５２
（＋ｗ、２Ｈ）、 ４．３７（ｄｄ、ＩＨ）、 ４．０
７（ｍ、３１（）、 ３．８２（ｔ。
ＩＨ）、 ３．６５（ｗ、ＩＨ）、 ２．１０（ｓ、３
Ｈ）、 ２．０７（ｓ、３Ｈ）、 １．９７（ｍ、１５
Ｂ） 。
Ｈ）、 ２．０７（ｓ、３Ｈ）、 １．９７（ｍ、１５
Ｂ） 。
元素分析値： Ｃ４３，０２，Ｈ４，４９，Ｎ １．８
１；計算値 ： Ｃ４３，０６，Ｈ４，６５，Ｎ １
．７９゜実施例２ α−０−セロビオシル−トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテートとチゴゲニンから誘導されたオルトエ
ステル（■、Ｒ’＝ＣＩ＋３）上記例の標題化合物（１
，２ｇ、 １．５４ｍｍｏｌ） 、チゴゲニン（０，５
ｇ、 １．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（０
，５ｇ、 ３Ａ型）を２０−のＣＨ＊Ｃ１を中で室温に
おいて混和した。１０分間攪拌したのちＺｎＢｒ４ （
０，２１ｇ。
１；計算値 ： Ｃ４３，０６，Ｈ４，６５，Ｎ １
．７９゜実施例２ α−０−セロビオシル−トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテートとチゴゲニンから誘導されたオルトエ
ステル（■、Ｒ’＝ＣＩ＋３）上記例の標題化合物（１
，２ｇ、 １．５４ｍｍｏｌ） 、チゴゲニン（０，５
ｇ、 １．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（０
，５ｇ、 ３Ａ型）を２０−のＣＨ＊Ｃ１を中で室温に
おいて混和した。１０分間攪拌したのちＺｎＢｒ４ （
０，２１ｇ。
０．９３ｇｍｏｌ）を添加し、混合物を１．２５時間攪
拌し、ケイソウ土により濾過し、濾液を０．５Ｍ ＨＣ
Ｉ、 ＨＩＯおよびプラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎで乾
燥させ、ストリッピングし、残渣をヘキサン中にスラリ
ー化して標題化合物を白色固体として得た。０．５５
ｇ、融点１８７．５−１８８．６°Ｃ； ｔｌｃ Ｒｆ
Ｏ，３（３： ＩＣＨ（Ｊｘ；酢酸エチル）。
拌し、ケイソウ土により濾過し、濾液を０．５Ｍ ＨＣ
Ｉ、 ＨＩＯおよびプラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎで乾
燥させ、ストリッピングし、残渣をヘキサン中にスラリ
ー化して標題化合物を白色固体として得た。０．５５
ｇ、融点１８７．５−１８８．６°Ｃ； ｔｌｃ Ｒｆ
Ｏ，３（３： ＩＣＨ（Ｊｘ；酢酸エチル）。
元素分析値： Ｃ，６１，１４； ｌ（，７，５４
計算値 ： Ｃ，６１，４９； Ｈ，７，６０あ
るいは標題化合物はインサイチュ−で同一方法により、
濾過および後続の単離工程なしに簡単に製造された。標
題化合物の生成はｔｌｃにより監視された。
計算値 ： Ｃ，６１，４９； Ｈ，７，６０あ
るいは標題化合物はインサイチュ−で同一方法により、
濾過および後続の単離工程なしに簡単に製造された。標
題化合物の生成はｔｌｃにより監視された。
このオルトエステル生成物はＺｎＢｒ１の代わりに臭化
マグネンウムエーテレートを用いた場合にも製造された
。
マグネンウムエーテレートを用いた場合にも製造された
。
実施例３
チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアセテート（Ｖ
ＳＲ−アセチル） 方法へ 上記例の標題化合物を２０ｄのＣＩＩＣＺｇ中で実施例
１の表題化合物（１，１５ｇ、 １．４７ｍｍｏりから
上記例の方法に従って製造した。ｔｉｅにより監視して
、２時間以内にオルトエステルへの完全な転換が認めら
れた０次いで反応混合物を還流温度に１８時間加熱し、
次いで室温に冷却し、無水酢酸を添加し、反応物を３時
間攪拌して、一部失われたアセチル基を置換することに
よりオルトエステルがこの表題の化合物に変換された０
表題化合物を単離精製するために、反応混合物を濾過し
、濾液をＵＺＯおよびプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯａ） 、ストリッピングし、残渣をシリカゲル上
で４７ ＩＣＨＣｊ。
ＳＲ−アセチル） 方法へ 上記例の標題化合物を２０ｄのＣＩＩＣＺｇ中で実施例
１の表題化合物（１，１５ｇ、 １．４７ｍｍｏりから
上記例の方法に従って製造した。ｔｉｅにより監視して
、２時間以内にオルトエステルへの完全な転換が認めら
れた０次いで反応混合物を還流温度に１８時間加熱し、
次いで室温に冷却し、無水酢酸を添加し、反応物を３時
間攪拌して、一部失われたアセチル基を置換することに
よりオルトエステルがこの表題の化合物に変換された０
表題化合物を単離精製するために、反応混合物を濾過し
、濾液をＵＺＯおよびプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯａ） 、ストリッピングし、残渣をシリカゲル上
で４７ ＩＣＨＣｊ。
：酢酸エチルを溶離剤として用いてクロマトグラフィー
処理した。精製された表題化合物の収量は０．８ｇ（５
９χ）であり、これは既知物質と一致した。
処理した。精製された表題化合物の収量は０．８ｇ（５
９χ）であり、これは既知物質と一致した。
あるいは、無水酢酸で処理したのち、反応混合物を濾過
し、０．５Ｎ ＨＣＩ、水およびプラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯａ）、ストリッピングして油となし、
残渣をイソプロピルエーテルから結晶化した。 ０．４
６ｇ（３４％）、追加の生成物（０，０９ｇ、 ７％
）が母液から上記の節に従ってストリッピングおよびク
ロマトグラフィーにより得られた。
し、０．５Ｎ ＨＣＩ、水およびプラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯａ）、ストリッピングして油となし、
残渣をイソプロピルエーテルから結晶化した。 ０．４
６ｇ（３４％）、追加の生成物（０，０９ｇ、 ７％
）が母液から上記の節に従ってストリッピングおよびク
ロマトグラフィーにより得られた。
立汰且
チゴゲニン（４，７ｇ、 ０．０１１３ｍｏｌ）および
火炎乾燥したモレキュラーシーブ（，３Ａ型、１０ｇ）
およびヘキサン１００−の混合物を、１００艷のＣ１１
！（Ｊχ中の実施例２の表題化合物（０，０１４モル）
の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次い
で０〜５°Ｃに冷却した。１０Ｉｄのｃｎｚｃｌｚ中の
ＢＦ３・（ＣｉＨｓ）Ｏ（０，４３−１０，Ｏ０５５ｍ
ｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。２時間後に固体
ＮａＨＣＯｓ （５ｇ ）を添加し、混合物を１０分間
攪拌し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯｓで２回、ブラ
インで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯｎ） 、ストリ
ッピングして固体となし、これを無水アルコールから２
回再結晶して純粋な表題化合物５．３２ｇを得た。
火炎乾燥したモレキュラーシーブ（，３Ａ型、１０ｇ）
およびヘキサン１００−の混合物を、１００艷のＣ１１
！（Ｊχ中の実施例２の表題化合物（０，０１４モル）
の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次い
で０〜５°Ｃに冷却した。１０Ｉｄのｃｎｚｃｌｚ中の
ＢＦ３・（ＣｉＨｓ）Ｏ（０，４３−１０，Ｏ０５５ｍ
ｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。２時間後に固体
ＮａＨＣＯｓ （５ｇ ）を添加し、混合物を１０分間
攪拌し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯｓで２回、ブラ
インで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯｎ） 、ストリ
ッピングして固体となし、これを無水アルコールから２
回再結晶して純粋な表題化合物５．３２ｇを得た。
実施例４
チゴゲニン・β−セロビオシド
Ｎｔ下で無水条件下に上記例の生成物（７，８ｇ、 ？
、５３ａｕａｏｌ）を７８ｄのＣＨ３０Ｈ：テトラヒド
ロフランｌ：１ （容Ｎ）に溶解した。ナトリウムメト
キシド（０，０２０ｇ、 ０．３７ｎ＋ｍｏｌ）を−度
に添加し、混合物を１時間加熱還流した。テトラヒドロ
フランを塔頂温度６２°Ｃにまで蒸留することにより除
去した。新鮮なメタノール（８０ｍ）を添加し、塔頂温
度６５°Ｃにまで蒸留を続けた。水（８ａｄ）を添加し
、混合物を再度加熱還流し、播種し、還流下に２．５時
間蒸解し、攪拌下で徐々に室温にまで冷却し、−夜撹拌
し、表題化合物を濾取した。４．２１ ｇ、これは既知
物質と一致した。
、５３ａｕａｏｌ）を７８ｄのＣＨ３０Ｈ：テトラヒド
ロフランｌ：１ （容Ｎ）に溶解した。ナトリウムメト
キシド（０，０２０ｇ、 ０．３７ｎ＋ｍｏｌ）を−度
に添加し、混合物を１時間加熱還流した。テトラヒドロ
フランを塔頂温度６２°Ｃにまで蒸留することにより除
去した。新鮮なメタノール（８０ｍ）を添加し、塔頂温
度６５°Ｃにまで蒸留を続けた。水（８ａｄ）を添加し
、混合物を再度加熱還流し、播種し、還流下に２．５時
間蒸解し、攪拌下で徐々に室温にまで冷却し、−夜撹拌
し、表題化合物を濾取した。４．２１ ｇ、これは既知
物質と一致した。
（外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、 ＲはＲ＾４ＣＯであり； Ｒ＾１とＲ＾２は別個であって、Ｒ＾１がＲ＾４ＣＯで
あり、Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
るか、または Ｒ＾１とＲ＾２は一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして Ｒ＾４は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルである）。 ２、Ｒ＾１とＲ＾２が別個であって、ＲおよびＲ＾１が
アセチルである、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になっており、Ｒがアセチル
であり、Ｒ＾４がメチルである、請求項１に記載の化合
物。 ４、下記の工程からなるチゴゲニン・β−セロビオシド
の合成法： （ａ）次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート：▲
数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、 ＲはＲ＾４ＣＯであり、Ｒ＾４は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
ルキルである）とトリクロロアセトニトリルを触媒量の
炭酸セシウムの存在下に、反応不活性溶剤中で、周囲温
度またはその付近の温度において反応させて次式のイミ
デートを形成し： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （ｂ）上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭
化マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは
他の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温
度において反応させて次式のオルトエステルを形成し： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｔｉｇは ▲数式、化学式、表等があります▼ である）、 （ｃ）上記オルトエステルを同一かまたは他の反応不活
性溶剤中で加熱して次式のチゴゲニン・β−セロビオシ
ド・ヘプタアルカノエートを形成し：▲数式、化学式、
表等があります▼ （Ｖ） そして 同上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカノ
エートを常法により加水分解してチゴゲニン・β−セロ
ビオシドを形成する。 ５、Ｒがアセチルであり、Ｒ＾４がメチルであり、請求
項４に記載の方法。 ６、下記の工程からなるチゴゲニン・β−セロビオシド
の合成法： （２）次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート▲数
式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ｒは（Ｃ＿２−Ｃ＿５）アルカノイルである）
とトリクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシウムの
存在下に、反応不活性溶媒中で、周囲温度またはその付
近の温度において反応させて次式のイミデートを形成し
： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （ｂ）上記イミデートとチゴゲニンを三フッ化ホウ素エ
ーテレートの存在下に、同一かまたは他の反応不活性溶
剤中で、周囲温度またはその付近の温度において反応さ
せて次式のチゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアル
カノエートを形成し：▲数式、化学式、表等があります
▼ （Ｖ） （式中、Ｔｉｇは ▲数式、化学式、表等があります▼ である）；そして （ｃ）上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアル
カノエートを常法により加水分解してチゴゲニン・β−
セロビオシドを形成する。 ７、Ｒがアセチルである、請求項６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US365588 | 1982-04-05 | ||
| US07/365,588 US5010185A (en) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0331297A true JPH0331297A (ja) | 1991-02-12 |
| JPH0637514B2 JPH0637514B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=23439483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2148456A Expired - Lifetime JPH0637514B2 (ja) | 1989-06-13 | 1990-06-06 | チゴゲニン・β―セロビオシドの製法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010185A (ja) |
| EP (1) | EP0403150B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0637514B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE114155T1 (ja) |
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| CZ (1) | CZ279909B6 (ja) |
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| EP0647234A1 (en) * | 1992-06-26 | 1995-04-12 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| WO1994000478A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Steroidal beta-o-cellobioside heptaalkanoate process |
| AU4044293A (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-24 | Pfizer Inc. | Process for steroidal peracyl glycosides |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| CA2161239A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Douglas J.M. Allen | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| GB9806513D0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Phytopharm Ltd | Membrane-bound receptors |
| JP4589869B2 (ja) * | 2002-07-12 | 2010-12-01 | 塩野義製薬株式会社 | 酸触媒として機能するゼオライト類似体の簡易な製造法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
-
1989
- 1989-06-13 US US07/365,588 patent/US5010185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-06 DK DK90306143.0T patent/DK0403150T3/da active
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