PT94924B

PT94924B - Processo de preparacao de derivados "pseudo" nonapeptidos e decapeptidos da lhrh e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94924B
Application number: PT94924A
Authority: PT
Inventors: Fortuna Haviv; Jonathan Greer
Original assignee: Tap Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-08-07
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1997-09-30
Also published as: JPH03101695A; HUT54387A; NO903455L; KR910004661A; PT94924A; AU5789294A; CA2022444A1; EP0413209A1; AU672474B2; KR0144144B1; AU6028690A; US5110904A; PL286388A1; NO903455D0; IE902740A1; IL95136A0; CA2022444C

Description

MEMÓRIA......DESCRITIVA

Esta exposição é uma continuação sm parts do pedido ds patente americana de número de série 380 572, depositado a 7 de Agosto ds 1989 que é uma continuação sm parte do pedido de patente de número de série PCT/US89/00528 , depositado a 9 de Fevereiro de 1989 que por sua vez é uma continuação em parte do pedido de patente americana de número de série 1 54 681, depositado a 10 de Fevereiro de 1988,

Campo Técnico presente invento descreve a preparação de novos análogos de pseudo nonapéptldos e decapéptldos ds LHRH, onde o átomo de azoto de pelo menos uma das ligações amida está alquilado, 0 invento também descreve a preparação de composições farmacêuticas que contêm estes compostos e o uso destes compostos para modular os níveis das hormonas sexuais de mamíferos machos ou fêmeas.

Antecedentes da Arte

A hormona libertadora da hormona luteinizante (Luteinizing Hormone Releasing Hormone), conhecida por LHRH ou GnRH, é um decapéptldo com a seguinte fórmula:

(p iro)Glu-H1s~Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly~NH£

A LHRH é libertada pelo hipotalamo a liga-se a um receptor na glândula pituitária, provocando a libertação de LH (hormona luteinizante) e da FSH (hormona estimuladora dos folículos). Depois, a LH e FSH actuam sobre as gonadas, estimulando a síntese tíe hormonas esteroides sexuais. A libertação pulsátil de LHRH, e ρortanto a liber tacão de LH e FSH, con tr o 1 a o c 1 c 1 o r e p r o d u t i v o dos animais domésticos e do homem. Doses agudas de agonistas de LHRH aumentam os níveis de LH e das hormonas esteroides sexuais, tanto nos animais como no homem. Paradoxal mente, doses crónicas des tes agon i stas su pr1mem os η í ve1s ds LH e de h or monas esteroides, consequentemente, o efeito de doses múltiplas de agonistas ds LHRH é suprimir a formação de estrogénio na fêmea e suprimir a formação de testosterona no macho. Observa-se o mesmo efeito tanto nos animais como no homem, após administração de

doses agudas ou crónicas de LHRH-antagonistas. Os LHRH-agonIstas são usados correntemente ou em investigação clínica no tratamento d® várias doenças dependentes de hormonas, como o cancro da próstata, hipertrofia prostática benigna, endometrios®, fibroides uterinos, puberdade precose e cancro da mama. Também têm sido usados como contraceptivos. Para uma revisão do estudo dos análogos de LHRH, veja-se J.Sandow et al., em Hypothal ami c Hormonas. Chemistry, Physiology and Clinicai Applications, editado por 0. Gupta e W. Voeters, p. 307 (1978) .

Têm sido estudados, em animais e no homem, os análogos de LHRH biologicamente activos. Têm-se encontrado análogos de LHRH eficazes por administração endovenosa, subcutânea ou por depósito. As administrações intranasal e intravaginal só são eficazes em doses muito elevadas. Todos os análogos de LHRH conhecidos revelam, após administração oral, uma potência d© 0,1¾ a 1¾ quando comparada com a das doses endovenosas. Uma das principais razões desta baixa potência é que esses péptidos são degradados no estômago por várias enzimas proteolíticas antes de atingirem o sistema sanguíneo. Seria desejável preparar análogos da LHRH que fossem estáveis contra as enzimas proteolíticas e que tôssem bio1ogicamente potentes nos animais e no homem após administração oral.

Sumario do Invento presente invento descreve a preparação de novos pseudo η o napepti do s e decapé ptidos deriv a d o da L H RΗ. M ais em particular, o presente invento descreve a preparação de derivados de LHRH onde o átomo de azoto de pelo menos uma das ligações a m i d a e s t e J a a 1 q u i 1 a d o.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é uma comparação da estabilidade intestinal in vitro de (p i r o) G1 u - H i s - T r p -Sei— T y r - D - L © u - L e u -Arg- P r o - Μ Η E t v e r s u s (pi r o)G1u-H i s-Tr p-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Ar g-P r o-Ν ΗE t.

J

323

Case 4558.PG.02 ~4~

0es c r i çãodoInvento

0® compostos do presente invento têm a fórmula

A-g-C-D-E-F-G-H-Ϊ~J (ΐ)

123456789 10 ou 3 de um seu sal farmaceuticamente aceitável 3 onde A é um resíduo aminoacilo escolhido entre os do grupo constituído por L - ρ i r o g 1 u t a m i 1 o, D ·~ ρ i r o g 1 u t a m ilo,

N-a c eti1-L-pr o1ilo, M-acetil-D-pro1ilo,

N-aceti1-L-de1ta^á’^-prop1ilo,

N - s c & t i 1 - D - d s 11 a ° -prolilo,

N-ac eti1-L-f©ni1 a1 a nilo,

N-a c eti1-D-f©nilalanilo,

N - a c s t i 1 - L - 3 - ( 2 -1 i © η i 1) a 1 a n i 1 o,

N-aceti1-0-3-(2-tieni1)a1ani1 o,

N-ac@ti1-L-3-(4-clorofeni1)alani1 o,

F.....aeeii1-D-3-(4-clorofenil)alanilo,

N - a c © t i 1 - L - 3- - ( 4 - f 1 u o r o f © n i 1) a 1 a n i 1 o, i\f -a o e t i 1 -D-3- (4-f 1 u orofen i 1) a 1 anilo,

N - a c © t i 1 - L - 3 ~ ( 4 - b r ο η o f e n i 1) a 1 a n i 1 o,

N-aceti1-D-3™(4-bromofeni1)alanilo,

N-a c©ti1-L-3 -(4-metilfenil)a1 ani1 o,

N - a c e t i í - D - 3 - (4 -meti 1fen i1)a1ani1 o,

N-acet i 1 -1.-3- (pentameti 1 fen i 1) a 1 ani 1 o,

N-aceti1-D-3-(pentameti1feni1)alani1 o,

N-aeeti1-L-3-(3,4,5-trimeti 1feni1)alani1 o,

N-aceti1-0-3-(3,4,5-trimeti 1feni1)alanilo,

N-aceti1-L-tripti1-(N —indolo-meti1 o),

N-acetil-D-triptil-(N-indolo-metilo),

N - a c e t i 1 - L. -1 r i p t i 1 — ( N -indolo-formilo),

N-aceti1-0-1r ipti1-(N-indo!o-for miΊο),

N-aceti 1 -1.-3-( 1 -adamanti 1 )alani lo,

N-aceti1-0-3-(1-adamantil)alanilo,

N-ac ©til-L-5-f1υ orotripti1-(N-ind o1 o-formilo),

J

Case 4558.PG.02

N-aceti 1 -O-5-f luorotr i pti 1 -(N-indol o-formi lo),

N-aceti 1 -L~3-(2~naftil) alanil o,

N.....aceti1 ~L.~3~(3~b©nzoti©nil)alanilo,

N - a c © t i Ί '· D - 3 - ( 3 - b © η z o t i & n i 1) a 1 a n ilo,

N-aceti 1--1-3- (3-benzoxazol i 1) alanilo,

N-aceti 1-0--3- (3-benzoxazol i 1) a 1 ani 1 o, w - a c e t i 1 - a 1 f a - m © t i 1 - L - 3 - (4 - c 1 o r o f © n i 1) a 1 a n i 1 o,

N-aceti1-alfa-meti 1-0-3-(4-clorofeni1 )a1anilo,

N-aceti1-L-3-(4-trif1uorometi1feni1)a1ani1 o,

N - a c © t i 1 - D - 3· - ( 4 -t r i f 1 li o r o m e t i 1 f © n i 1) a 1 a n i 1 o,

N-aceti1-L-tirosilo,

N-aceti1-0-1ir os i1 o,

N-aceti1-L-O-meti1-tirosilo,

N - a c e 111 - D - 0 - m e 11 I -1 i r o s i 1 o,

Ν™ -aceti 1 -0-3- (2-naf ti 1 )al anilo,

N -aceti 1-L-3- (1 -naf ti 1 )al anilo,

N-aceti1-0-3-(1-nafti 1)alanilo,

N -a c et i 1 s a rcosil o

N-acetiΊ-L-3-(ciclo-hexil)alanilo,

N-aceti1-0-3 ~(ciclo-h©x i1)a1 an i1 o,

N-acetiIglicilo,

L-N-acetil-N-metilalanilo,

N-aceti1-N-met i1-D-alanilo,

N - a c e t i 1 - a 1 f a - m © t i 1 - L - f © n i 1 a 1 a n i 1 o,

N-ac©ti1-©1f©-meti 1-D-fenilaiani1 o,

N - a c e t i 1 - 0 - f s n i 1 a 1 a n i 1 o,

N-ac©ti1-L-f enilalanilo,

N-formi1sarcosilo,

N-form11-N-m©ti1-L-alanilo,

N - f o r m i 1 - N - m © t i 1 a 1 a n i 1 o,

2-N-b©ta-(©ti1 amiηoca rbon i1)-N-épsilon-(eti1 a mido)g1utami1 o,

N-delta-etil-glutamilo,

L-prolilo, D-prolilo, L-del ta^*’^-prol i lo, D-del ta® ^J ^-prol i 1 o, L-fenilalamilo, D-fenilalanilo,

L-3-(4-meti1f©ni1)a1anilo, 0-3-(4-metilf©nil)alani1 o,

L-3-(4-nitrofenil)alanilo, D-3-(4-nitrof©ni1)alanilo,

L. -3-(4-aceti 1 aminofeni 1) al ani lo, D-3 - (4-aceti 1 aminofeni 1) al ani 1 o

J

L-3-f4-cΊ orofeni 1)aΊanilo, D-3-(4-cl orofeni 1) a Ίanilo,

L - 3 ··· (4 - f 1 u o r o f en i 1) a 1 a n 11 o, D -3 - ( 4 - f Ί u o r o f en i 1) ® Ί a n iΊ o , a 1 fa-meti 1 -1.-3- (4-c 1 orofen iΊ) a 1 an i Ί o, a1fa-metil-0-3-(4-clorofeni1)aΊ aniΊ o,

L - 3 - ( 4 -t r i f Ί u o r o m e ti1 f e n i Ί) a Ί a n i Ί o ,

D - 3 - ( 4 -t r i f 1 u o r o m & t i 1 f e n 1Ί ) a 1 a n i Ί o,

D™tirosi'lo, L-O-meti Ί-tirosi Ί o, D-O-meti Ί-tirosi 1 o sarcosílo, glicilo, L-N-metilalanilo, N-metil-D-alanilo,

N - m e t i 1 - L - p i r o g 1 u t a m i 1 o, N - m e t i 1 - D - p i r o g Ί u t a m 1 “i o a 1 f a - m e t i 1 - 2 fen i 1 a Ί an i I o, a Ί f a-meti Ί -D-f en i Ί a 1 an 11o,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(4-c1orofeni1)alani1o,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(4-fluorofeni1)alaniΊο,

N-aceti Ί-alfa-aza-3-(2-naftil)alanilo,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(1-naftiΊ)alani1 o,

N acetil-alfa-aza-alanilo, N-acetil-alfa-aza-glicilo,

N-aceti1.....alfa-aza-sarcosi1 o,

N-aceti1-alfa-aza-3-(4-meti1fenil)alanilo,

N-acetil-alfa-aza-ciclo-hexilaianil o,

N-aceti1-alfa-aza-3-(1-adamanti1)alani1o,

N-aceti1-a1fa-aza-tirosi1(0-metilo),

N-aceti1-alfa-aza-3-(3-benzotieni1)alanilo,

N-aceti1-alfa-aza-fenilalanilo,

N-meti1 a1fa-aza-p1rog1utami1 o,

N-acetil-alfa~aza-3-(2~tieni1)alanilo,

N-aceti1-alfa-aza-3-(3-benzoxazol11)alanilo,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(3,4,5-trimeti1fenil)alanilo,

N-acet i1-a1fa-a za-3-(pen tamet i1fen i1)a1an i1 o,

N-aceti1-N-a1fa-meti1-a1fa-aza-3-(2-nafti 1)alanilo,

N-ace ti1-N-a1fa-metil-alfa-aza-3-(1-naft i1)a1anilo,

N-ac ©t i1-N-a1fa-met11-a1fa-aza-3-(4-ciorofen11)a1 an11o,

N-acetiΊ-N-alfa-meti 1-a1fa-aza-3-(4-f1uorofenil)alanilo,

N-aceti1-N-a1fa-met11-a1fa-aza-3-(4-met Π fen Π)a1an Π o,

H-acati1-N-alfa-meti 1-a1fa-aza-3-(4-metoxifeni1)alanilo,

N-aceti1-N-aIfa-metil-alfa-aza-(1-adamanti1)alanilo,

N.....ac eti1-N-a1fa-me t1l-alfa-aza-3-(fen i1)a1 an i1 o,

N-aceti1-N-aIfa-meti1-alfa-aza-alani1 o,

N-aceti1-N-alfa-meti 1-alfa-aza~3-(ciclo-hexi1)alani1 o, '^?'i 3 28

Case 4558-PG.02

N-aceti1-N-alfa-metiΊ-alfa-aza-3-(benzotieni1)alanilo,

N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza~3-(benzoxazolil)alanilo,

N-acet i 1 -N-al fa-meti 1 -al fa-aza-3- (3,4,5-tri meti 1 f eni 1) a“i ani lo, N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(pentameti1feni1)alani1 o e N-aceti1-N-a1fa-meti1-a1fa-aza-3-(2-tieni1)alani1 o;

B estã ausente ou é um resíduo aminoacilo escolhido entre os do grupo constituído por L-histidilo, D-histidilo, L-triptilo, 0-1 r1pti1 o, L-1r ipt i1(N-indo1 o-meti1 o), D-tr ipti1-(N-indolometilo.), L-fenilalanilo, D-fenilalanilo, L-3-(2-naftil)-alanilo, 0-3-(2-naftil)-alanilo, L-3-(1-naftil)alanilo,

D-3-( I-nafti 1)-alani1 o, L-3-(3-benzoxazoli1)alani1 o,

0-3-(3-benzoxazoli1)alanilo, L-3-(3-piridi1)alani1 o,

L-3-(2-píridi1)alanilo, D-3-(3-piridi1)alani1 o,

D-3-(2-piridi1)a 1 ani1 o, L-3-(2-11azo1il)alanilo,

0-3-(2-tiazoli1)alani1 o, L-3-(3-benzotienil)alanilo,

D - 3 - ( 3 - b e η z o t i e n i 1) a 1 a n i 1 o, L - 3- (2-benzot i e n 11) a 1 a n i 1 a >

D-3-(2-bsnzotieni1)alanilo, L-3-(2-tieni1)alanilo,

D-3-(2-tienil)alanilo, L-cielo-hexil-alanilo,

D-ciclo-hexi1-alanilo, L-3-(3-pirazoli1)alanilo,

0-3-(3-pirazo1i1)a1 anilo, L-3-(4-c1orofeni1)a1ani1o,

D-3-(4-clorofeniDalanilo, L-3-(4-f1uorofeni1)alani1 o,

- 3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 o, L - 3 - ( 4 - b r o m o f e n i 1) a 1 a n i 1 o,

D-3-(4-bromofeni1)s1an i1 ©

L-3-(4-trifluorometi1feni1)a 1ani1 o, 0-3-(4-trif1uorometi1feni Dalanilo.

L-3-(4-aminofenil)alanilo, L-3-(4-nitrofeni1)alanilo, L-3-(4-cianofeni Dalanilo,

0-3-(4-aminofeni1)a1ani 1 o, D-3-(4-nitrofen il)alanilo, D-3-(4-cianofeni1)a1an ilo,

L-tírosi1(0-metilo), D-tirosi1(0-metilo),

L-3-(4-meti1feni1)alani1 o, D-3-(4-meti1feni1)alanilo,

L-3-(4-nitrofeni1)alanilo, D-3-(4-nitrofeni1)alani1 o,

L - 3 - (4 - a c e t i 1 a m i η o f e n i 1) a 1 a n i 1 o,

D-3-(4-aceti1aminofeni1)alani1 o, L-metioni1 o,

0-meti oni 1 o, L-al fa-meti 1 -3- (4-cl orofeni 1) ai ani 1 o,

D-alfa-meti1-3-(4-clorofeniDalanilo, (3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboni1 o,

328

Case 4558.PG.02 (3R) -1» 2,3,4-tetra-hidroisoquino 1 1no-3-carbon 11 o, (2) - N - ( e t i 1 a m o n oc a r b ο η 11)-(5)-- N - ( e t11 a m 1 d o ) g 1 u t a m 11 o, alfa-aza-3-(3,4,5-tri metil fenil )alanilo, al f a-aza-3- (4-bromof©nil )alanilo, a 1 fa-®za~$--(4~m©ti 1 fenil)alanilo, a 1fa~aza-3-(1-nafti 1)alanilo alfa-aza-3-(1-adamanti1)a1 anil o,

L-3-(3-quinol11)alani!o, D-3-(3-quino1i1)alanilo, a1fa-asa-3-(4-clorof©nil)alanilo, a1fa-aza-3-(4-f1uorof©n11)a1an Π o, a 1fa-aza-3-(2-nafti 1)alani1 o, alfa-aza-3-(3-quinol11)alanilo, alfa-aza-f©nilalani1 o alfa-aza-tirosi1(0-metilo) a 1 f a -a z a -3 -(2-t1©n11) a 1 a n 11 o alfa-aza-3-(3-b©nzoti©ni1)alanilo, alfa-aza-(cieio-h©xi1)alanilo, alfa-aza-tripti1 o, alfa-aza-tripti1(N-indolo-metilo), a1fa-aza-tripti1(N-i ndolo-formi1 o),

N- (R3 -j) -L-feni lalanilo, N-(Rg -j) -D-feni lalanilo,

N-(Rgj)-D-3-(4-clorofenillalanilo,

N- (R·;. i) -L-3- (4-01 orof ©ni 1) al ani 1 o ,

N- (R-5.-j ).....D-3-(4-f luorof eni l)al anilo

N-(R> j)-L-3-(4-fluorofeni1)a1 an11 o, r^J- (hk, ) ~l-3~(4-trifluorometi 1 f eni 1) al ani 1 o,

N- (Rg .,·) -0-3-(4-trif luorometi 1 feni l)alanilo,

N - (Rg -j) -L-3- (ciclo-hexi l)al anilo,

N- í Rg -j) -0-3- (ciclo-hexi l)al anilo,

N-(Rg₁)-L-3-(4-bromof©ni1)a1ani1 o,

N-(Rg Ί)-D-3-(4-bromof©n11)a1 an i1 o,

N- (Rg -j) -L-3-(4-nitr ifeni 1) a 1 ani 1 o,

N-(Rgi)-D-3-(4-nitrof©ni1)alani1o, L-propi1 o, D-propi1 o, N-(Rg ί)-L-0-meti1tirosiΊ o, N-(R31)-L-tirosiΊ o,

N - ( Rg ) -0 ~Q~m@t 1111 r os Πο, N - (R3 -j) -D -t i r os 11 o.,

N - ( R 2 _Ί) - l - Η i § f -i d 11 o, N - ( R 3 -j) - D -his 11 d 11 o,

N - (R^ -j) -L -3 - (2 -1 i en Π ) a 1 a η Π o,

N-(R<. -j)-0-3-(2-ti©nil)alanilo,

N - í Rg .j) -L-3- (2-ti azo 11l)al anilo,

J

328

Case 4558,PG.02

N- ('R.₅ -í ') -D-3- (2~ti azol Π) al anilo,

V'’ «

N- (R s | ) -L-3- (2-piridi 1) al ani Ί o,

0-.(0-. ,j)-D-3-(2-piricii 1 )a1am’1o,

N- ) -0-3-(2-nafti 1 )alanilo,

W-(JD ₁ )-L-3-(2-nafti1)alanilo,

N - (R j )) - L - 3 -·- (3· - b e η ζ o t i e n 11) a Ί a n i 1 o,

N - ( R Q -j) - 0 - 3 - ( 3 - b e η ζ o t i © η ί 1) a Ί a n i 1 o

N - (R ώ -j) - L - 3 - (2 - b e η ζ o t i © n i Ί) a Ί a n i Ί o,

N ~ ( Rj i) -D -3 - ( 2 -ben ζ o t 1 en 11) a Ί a n 11 o,

N-(Ri)-L-3-(3-b©nzoxazoHl)aΊan1 1 o,

N- (R^ -j) -0-3-- (3-benzoxazol 11 )a”i ani Ί o ,

N - (R y -j) - L - 3 - (3 - p i r i d i Ί) a Ί a n i Ί o,

N-(R·;. -j)-0-3-(3--piridi l)alanilo, N-(Rg-|)-L-tripti 1 o,

M - cr^ .j) ~o ~tr i p t i “i o,

N-(R3₁)-L-1 r i p ti1 ( M -i ndolo-metilo),

N - (R 3 ·,) - 0 - t r i p t i 1 o (N -indolo- m etilo),

N - ('R 3 i) - 0 - m e t i o n i 1 o N — ( R 3 -j) ~ L ~ m e t i o n i 1 o,

N-fR-j -j )-0-3-(1-naftil )alanilo e

N-(Rop~L-3-(1-naftil)alanilo, onde Rgq é metilo, etilo, propilo ou isopropilo;

C é um resíduo aminoacilo escolhido entre os do grupo constituído por L-triptilo, D-triptilo, L-tripti!(N-indol of o r m i 1 o ) , D -1 r í p t i 1 ( N - i ndol o f ormilo) L -1 r i p til ( N - i ndolo- rn e t i 1 o ) , D-triptil(N-indolometi1 o) 5-f1uoro-L-tripti1 o, 5-fluoro-Dfriptilo, L-fenilalanilo, L-prolilo, D-prolilo, L-tirosilo, 0-tirosi1 o, D-fenilalanilo, D-3™(3-piridi1)alanilo,

L-3-(3-piridil)alanilo, D-3-(3-piridil-N ™óxido)alanilo,

L-3-(3-pi r í di1-N -óxi do)a1 ani1 o, 0-3-(3-q u i ηo1i1)a1 a ηί1 o,

L-3-(3-quino1ί1)alaniΊ o, D-3-(3-quino!i1-N -óxido)alani10,

L-3-(3-quinoli1-N -óxido)a 1ani1 o,

0-3-(1-adamantil)a1anilo, L-3-(1-adamanti 1)a 1ani1 o, L-3-- (1 -naf ti 1) al ani lo _f 0-3-(1 -naf ti 1) al ani lo,

L-3 - (3-benz oti eni Dalanilo,

L -3 - ( 2-benzotien i Dalanilo, L-3-(3-benzoxazoli1)alanilo,

D-3-(3-benzotienil)a1ani1o, D-3-(2-benzotieni1)al ani 1 o,

D-3-(3-benzoxazoli1)alani1 o.

L-íciclo-hexi1)alani1 o, D-(ciclo-hexi1)a1ani1 o_:

J ?' I 3 28

Case 4558.PG.02

L --3- (3-Ίndazol i 1) al ani 1 o, D~3~(3~indazolΠ)alani1©, a1fa-meti1-L-feni lalanilo, aΊ fa-met i1-D-feniΊ a1 anilo, L-3 - ( 2-na fti Ί)a1 ani1 o, ··· 3 - ( 2 - n a f f ί 1) a 1 a n i 1 o, L - 0 - m e t i 11 i r o s iΊ o,

D-O-metii tiros i Ί o, L-3-(4-meti1feni1) alani1 o ,

D-3-(4-meti1feni1)a 1ani1 o,

L-3-(pentameti1f enil)alanilo,

D - 3 - ( p e n t a m e t i 1 f e n i 1) a 1 a n i 1 o,

L - 3 - ( 3,4 , 5 -f r i m e t i 1 f e n i 1) a 1 a n i 1 o ,

D-3-(3,4,5-trimetiΊ feni1)alani1 o,

L-3-(4-clorofenil)alanilo, D-3-(4-clorofenil)alanilo, a 1 f a - m e t i 1 o - L - 3 - (4 - c 1 o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 o, alfa-meti 1o-D-3-(4-clorofenil)alanilo,

L-3-(4-tr ifluorom©tilf©nil)ala nilo,

0-3-(4-trif1uorometi1feni1)alanilo,

!... - 3 - f 4 - f 1 u o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 o, D - 3 - (4 - f 1 u o r o fenilo)alanilo, L-3-(2-tleni 1)a!anilo, D-3~(2-tienil)alanilo,

H - ( r _?) - l ~ 3(3 - ρ i r i d i 1) a 1 a n i 1 o,

N-cR^gi-D-S-CS-piridil)alanilo,

N - ( R g 2'^}~ 3 ~ (3 - p i r i d i 1 - N -óxido)alanilo,

N- <R·} -D-3 - (3-p í ri di 1 -N -óxido) alani1 o,

L-3- (2-f i azo 1 i 1) a’i anil o, D-3~(2-tiazol i 1) a'i anil o, alfa-aza-3-(1-nafti 1)alani1 o, alfa-aza-tri pti1 o, alfa-aza-fenilani Ί o, alfa-aza-3-(2-tieni1)alanilo, a 1fa-aza-3-(4-met i1fen i1)a1an i1 o, alfa-aza-3-(pentameti 1feni Ί)alanilo, al fa-aza-3-(2-naf ti l)a! anilo, alfa-aza-3-(3-benzotienilo)alanilo, alfa-aza-3-(3-benzoxazolil)alanilo, a1fa-aza-3-(ciclo-hexil)alanilo, a1fa-aza-3-(1-adamanti1)alani1 o, alfa-aza-3-(4-metoxifeni1)alanilo, a 1fa-aza-3-(4-clorofeni1)alaniΊ o, a 1fa-aza-3-(4-bromofeni1)alanilo, al f á-aza-tripti1(N-indolo-meti1 o), a1fa-aza-3-(3-p i r i d i1)a1ani1 o, alfa-aza-3-(3-quinoli1)alani1 o,

J ?! 3 28

Casa 4558.PG.02

alfa-aza-3-(2-tiazol11)alani1 o,

N- (Rg;) -L-3- (2-tieni l)alanilo,

N-(R-5._?)-0-3-(2-tieni 1 )alani lo,

L - 3 - (3 - q fj i η o 111) a 1 a n i 1 o, 0 - 3 - (3 - q u i η o 1 ί 1) a 1 a η i 1 o,

L-3-(2-nafti 1)a1ani1 o, D-3-(2-nafti 1)a1ani1 o,

N-(Rgγ)-D-feni1 alanilo, N-(R32)~L-feni1 alanilo,

N - ( R 3 2 ) - D -1 r i ρ t Πο, N - ( R 3 2) ~ ~ ^rP t 1·⁰ ♦

N „ ( Pj ) ... L... ζ _r ·{ p ·{; -f “( ζ j\| _ -f _{n c}j o ’i o - f o _{r m} i 1 o ), •y sv.

H-(R3 9)-D-1 r1p111(N-indo!o-for m1 lo),

N· (R32I -L-tripti 1 (N-indolo-meti 1 o) ,

N -· (R D -1 r i p t i 1 (N - i n d o 1 o - m e t i 1 o),

V/’ s»

N - ( R 3 ₂) - L - 3-(2-tiazoin)alanilo,

N-(R3 2)-D-3-(2-11azolil)alani1 o, i\i „ (p )... l ... 3 „ (3 - p i _r -j d i 1) a 1 a n 11 o,

M - (R -3 ·>) - 0 - 3 - (3 - p i r i d 11) a 1 a n 11o,

N - ( Rg ) -0 -3 - (3 -q u i η o 1 i 1) a 1 a η ί 1 o,

N-íR-^2) -L-3-(3-quinol i 1) al ani 1 o,

N-(R3 2)-D-3-(1-a d a ma nt i1)a1 a ni1 o,

N - (R 2 ->) - L - 3 - (1 - a d a m a n 111) a 1 a n 11 o,

N - (R g 2) - 0 - 3 - ( 4 - f 1 u o r o f e n 11) a 1 a n 11 o,

N-(R-a.-/) -L-3- (4-f 1 uor of eni 1 )alani 1 o,

N-(Rg;)-D-3-(4-clorofeni1)a 1ani1 o,

N-(Rg 2)-L-3-(4-clorofeni1)alanilo,

N- < Rg 2 'i -L-3-(4-tri f 1 uor ©meti 1 feni 1) al ani 1 o,

N - (R·^ 2) -0-3 - (4-tr i f 1 u or of en il)alanilo, w - <R g 2) - D - 3 - ( 2 - n a f t i 1) a 1 a n 11 o,

N-íRp/')-t-3-(2-naftí l )alanilo,

N-(Rg2)-0-3-(1-nafti 1)a1 anilo,

N - (R 3 2) “L ™ 3 - (1 ” π a f t i 1) a 1 a η ί 1 o,

N - (Rg2)-L-3~(3-benzotienÍlo)alanilo,

M- (R-tí ?) -D-3-(3-benzotieni l)al anilo,

N - ( R. 3 2) L ~ 3 - (2-benzo t i e n il)alanilo,

N - (R q ·? ) - D - 3 - ( 2 - b e n z o t ien 11) a 1 a n 11 o,

N - (R 3 2) - L - 3 - (3 - b en z oxa z o 111) a 1 a n 11 o,

N-(R32Í-D-3-(3-benzoxazol11)alani1 o,

M - ( R3,2) -L-t 1 r os i 1 ο, N - ( Rg 2) ~D-t 1 r os 11 o,

N-(R3 2)-L-3-(3,4,5-tr i meti 1fen11)a1an11o,

J

7Ί 3 28

Case 4558.PG.02

N - (R -¾ ?) D “· 3 - (3,4,5 -t r i m e t1Ί f ® η i 1) a 1 a η 11 o,

N - (R-5.2) “Ί--3 - (4-met 11 f en 1Ί ) s Ί an i 1 o,

N-(Rg-_?) -0-3-(4-meti 1 fenil )a1ani lo,

N-(Ri _?)-L-3-(pentameti1fenil)alanilo,

N~ (Rg ·>)-0-3-(pentameti1fenil)alani1 o,

N-fRy9)-L-3-(4-bromofeni1)alani1 o,

N- (Rt> 7) -D-3 - (4-bromofeni 1) a 1 ani 1 o,

N - (R 3 ) - L - ( c i c 1 o - h e x i 1) a 1 a n i 1 o,

N-(Rgç)-0-(ciclo-hexil)alani lo,

N-(Rg?)-L-3-(3-indazoli1)alanilo,

N-(Rg7)-0-3-(3-indazolil)alanilo,

N-a1fa-(Rgg)-a1fa-aza-3-(1-nafti 1)alaniΊο,

N-a1fa-(Rg?)-a1fa-aza-3-(3-piridi1)a1 ani1 o,

N-a1fa-(Rg?)1fa-a za -f en ilalanilo,

N -a 1 f a - (Rg 2) 1 ® “'® za-3-(3-benzoti en i 1) a 1 an i 1 o,

N-a 1fa-(Rg?)~alfa-aza-3-(2-beηζ otieηi1)a1 ani1 o,

N-a 1 f a- (Rg 2) 1 fa-aza-3-(4-meti 1 f eni 1) a 1 arti 1 o,

N-al f a.....(Rg2) -a1fa-aza-3-(4-meti 1 feni 1) a“i ani 1 o,

N-a 1 f a - (R32* ”® I a-aza-3- (4-cl orof eni 1) al ani 1 o,

N-(Rg?)-0-meti1-D-tirosilo e

N-1^rRo·-)-0-meti 1 -L-tirosi 1 o, onde Rg«? é metilo, etilo, propilo ou ísopropi 1 o , é u m r esídu o a m i η o acilo e s c o1hid o entre os d o g r u ρ o constituído por· propilo, 4-hidroxiprolina, L-serilo, L-seríl(0b e r ι z i 1 o) , L - s e r i 1 (0 - P 0 g H 2 )

L-seri1(0-R0gMe?), L-glutamina,

L. - a 1 f a, b e t a - d i a m i η o p r o p i 1 o, L-alanil o, L -1 r e o n i 1 o,

2.3- diaminopropioni1 o, 2-amino~3~guanidinopropioni1 o,

2.3- diaminopropionilo (onde o grupo 3-amino está substituído com alquilo inferior, 3-piridinocarbonilo, 2-pirazinocarbonilo ou 2i n d o 1 oc a r b on i 1 o),

N-alfa-aza-glici1 o, N-alfa-aza-alani1 o,

N-ai fa-(R_Λ)-a1fa-a za-glicilo,

N-a ifa-(R_o)-a1fa-aza-alani1 o, N-(R_o)-L-seri1 o,

N-(R_o).....L-ser i1(0-beηzi1 o), N-(R_Q)-L-g1utam i ηo,

N - (R...) - L - a 1 a ηi 1 o, N-al f a - ( R _o)-beta-a m i η o p r o pilo,

J

328

Cas® 4558.PG.02

N-alfa-(R_o)-N-beta-et11aminopropi1 o,

N~í'R_o>~l_-seril (O-PO3H),

N - (R _Λ) L - 3 e r i 1 (0 - P 0 3 M e 2 ) e N - (R _o) - L -1 r e o n i Ί o o n d e R _o é a 1 q u i '1 o •i n f er i ci» ou a Ί i Ί o;

ou 0 é um derivado glicosilado de serina ou de treonina;

E é um resíduo aminoacilo escolhido entre os do grupo constituído por L-tirosilo, L-tirosil(0-metilo),

L-tirosil(O-etilo), L-tirosil(O-PO3H2),

L-tirosi1(Q-PQjMe?), L-feni1alani1 o,

N-(R33)-L-tirosi1 o, N-(R33)-L-tirosi1(0-meti1 o),

N-(R₃₃)--L-tirosil (Ο-ΡΟ₃Η₂),

N-(P.3₃)-L-tirosil (O-PO₃Me₂) , 3-(2-tienil )alanilo,

3™(3-benzotieni1)alani1 o, 3-(1-nafti 1)a 1ani1 o,

3-(2-nafti 1)alanilo, N-(R33)-L-feni1alani1 o,

L-3-(4-c1orofeni1)alanilo, L-3-(4-f1uorofeni1)alani1 o,

L-h i91id ilo, L-3-(cic1 o-h eκ i1)a1 ani1 o,

L-3-(4-aminofenil)alanilo,

L - 3 - (4 - a c e t i 1 a m inofenil)ala n i 1 o,

W-fRoo)-L-3-(4-aminofeni1 )alanilo,

V/

N - í' R3 3) -L -3 - (4 -ace t i 1 a m i n of en i 1) a 1 a n i 1 o,

N - ( R 3 3 ) - L. - 3 - ( 4 - f 1 u o r o f e n i 1) a 1 a nilo,

N-(R33)-L-3-(4-c1orofeni1)a1ani1 o,

N-(R33)-L-h1s t idi1 o, N-(R33)-L-(cic1 o-hexi1)a1 an ilo,

N-(R33)-3-(2-tieni1)a1 a ni1 o,

N-(R33)-3-(3-ben zotieni1 o)a1 anilo,

N-(R^·3 )-3-(1-naftil)alanilo,

N-(R33)-3-(2-naftil)alanilo e

N-(R₃3)-L-tirosil(O-etilo) onde R33 é metilo, etilo, propilo ou isopropilo; ou E é

onde n é 1 a 4 ; R»,q é hidrogénio, metilo, ©tilo, propilo ou isopropilo; © R-j é amino, alquilamino, cicloalqui lamino ou a 1 c a η o i' 1 a m i η o; o u R -j é - N (R 3) C (0) (H ?) y y R $ θ o u - N H C (N H ( R. 3))« N R 4 onde R_:s é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R4 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; ff é 0 a 6; e Rqq é alquilo inferior, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo ou -NHR-jpQ onde R^q ~ hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo, amino, a 1 canoi1 amino ou -W H R g 2 onde R g ? é a 1qui1 o infer1 o r, c ic1oalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíc1ico, (heterocícl ico) al qui 1 o ou ~C(O)Rgg onde Rg» é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico ou (heterocíclico)alquilo;

ou R-| é -C(O)R onde R é hidróxi lo, alcóxilo, amino, fenóxilo o u rn e t o x i f e n i 1 o;

F é u m r © s i d u o D ~ a m i η o a c i lo de r i v a d o d e q u a 1 q u © r d o s α «-aminoácidos que ocorrem na tura 1 mente ou sintéticos, alfaaminoácidos não naturais incluindo (sem limitação) um resíduo Damino-acilo de fórmula:

^34

Rr onde Y é 1 a 3; Rg é alquilo em C-j-Cg de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo em C3-C7, hidróxilo, alcóxilo, tioalcóxilo, arilo ou um anel aromático heterocíclico; ou Rg é

onde m é 0 a 4 e Rg é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou aleanoi1amino; ou Rg é ~NH~C(NH(R ))«NR ou ~>M(R )C(0) (Ch^)g_CiRgg

I onde R é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo, amino ou ciano; gg é 0 a 6; e Rgg é alquilo inferior, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, ('.heterocícl ico)a 1 qui 1 o ou -NHRgg onde Rgg é hidrogénio, alquilo infer ior , cicloalquilo, arilo, ari1 a 1qui lo, heterocíclico, (heterocicl ico)alqui 1 o, amino, alcanoilamino ou -NHRgy onde Rg₇ é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo ou -C(O)R₆₈ onde Rgg é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, ari1alqui1 o, heterocíclico ou (heterocíclico)alquilo;

β·.·4 © hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e R₃₅ e R-.g são escolhidos Independentemente um do outro entre hidrogénio © alquíio inferior;

ou F e um resíduo D-aminoaci1 o com a fórmula:

onde 2 é 0 a 3 e R₃₇ é hidróxilo, alcóxilo, fenóxilo, amino ou £~metoxifenilo e R34 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropi1 o;

ou F é um derivado glicosilo da D-serina ou D-treonina;

ΰ é um resíduo aminoacilo escolhido entre os do grupo constituído por L-leucilo, L-isoleucilo, N-(R^g)~isoleucilo, norleucilo, N“norleucilo, L-N-(R₃g)leucilo, aloisoleucilo, valilo, η o r v a 1 i 1 o, s e r i 1 (0 ~ t - 8 u), t i r o s i 1 o, t r i p t i 1 o, 2 - a m i η o b u t i r i 1 o,

L~(ciclo-hexi 1 )al ani lo, L-N-(R3.3) -(ciclo-hexi 1 )alani lo, N-(R₃g) valilo, fenilalanilo, N-(R₃g)-fenilalanÍlo, N-(R₃g)-triptilo, N(R₃g)-tirosi1 o, seri1 (0-PO3H2) , seri1 (O-PGgMe?) ,

N“-(R₃g)-seril (O-PO^H^) , N-(R₃g)-seri 1 (Q-PQ^Me?) , prolilo,

J ι 323

Case 4553.PG.02

6

pipecolilo, serilo e N-~ (Rgg)-ser il o, onde Rgg é metilo, etilo, propilo ou isopropilo;

ou β é um derivado glicosi lo da serina ou treonina;

ou F © G, tomados ©m conjunto, constituem

onde P<47 é hidrogénio, alquilo inferior, 3-indol ilmetilo, 2-naftilmetilo, benzilo ou benzilo substituído onde o anel fenilo está substituído co.m um substituinte escolhido entre halogéneo, h i d r õ x i 1 o e m © t ó x i 1 o © R _{o o} é a 1 q u i 1 o i n f © r i o r;

H & um resíduo aminoacilo de fórmula.·:

onde ρ é 1 a 4 ; R39 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isoprop i 1 o e Rq é amino, alquil amino, c i c 1 oa 1 qu i 1 ami no ou a 1 c a η o i 1 a m i η o .; o u R g é - N (R -j -j ) C (0) (C H 2 ) j_n h R 7 q ^{0 u}

- Μ H C (N H (R -j)) = N R -j 2 o n d e R j -j é h 1 d r o g é n i o, a 1 q u i 1 o i n f e r i o r o u cicloalquilo; Rjg é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; hh é 0 a 6; e R?q é alquilo inferior, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquilo ou -NHRy-j onde R7-j é hidrogénio, alquilo inferior, c ic1oa1quilo, arilo, ari1 a 1qui 1 o, heterocíc1ico, (heterocíclico)alquilo, amino, alcanoilamino ou -MHR77 onde R72 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (heterocíclico)alquiΊo ou -C(0)Ry3 onde R73 é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico ou (heterocíclico)alqui1 o;

328

Case 4558.PG.02

-17•fr 3-L 5L 3L >57 ou Rq é R C (0)— onde R é hidróxilo, fenóxilo ou p-metoxifeniΊo;

I é um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático escolhido entre os do grupo constituído por L-prolilo, L-pipecolilo, alfa-aza-orol ίI o, transbeta-aminocic1opentanocarboni1o, cis-beta-aminociclopentanocarboni1 o, ο·· <© iCjuVi -inferior)proliΊο, N-metil-L-alanilo,

N - m © t i i η o r v a 1 i lo, 1 - d i - h i d r o i s o i n d o 1 o - 2 - L - c a r b o n i Ί o e tíazolidino-5-L-carbonilo e

J é 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo ou um resíduo aminoacilo escolhido entre D-a1ani1amida, L-a1ani1amida, g1í ci1 amid a, s arcos ί1 a mida,

N-CRqgl-D-al ani1amida, N-(R40)-L-a1anilamida,

N-(R40)-beta-L-a1an i1amida,

N-(R^g)-foeta-D-alani 1 amida , L-2-aminobutiri 1 amida,

0-2-aminobutira1amida, N-(R40)-L-2-aminobutiri1amida,

N ~ (R θ) -D - 2 -- a m i n ob u t i r i 1 a mi d a, L-s er i 1 a m i d a,

0-seri1amida, N-(R40)-L-seri1amida,

N (R 4 i) 1 ~ 0 s ®^r i 1 ®^ín i d a, N - (R 4 θ) - 2 - η o r v a 1 i 1 a m i d a,

N-(R40)-O-norva1i1amida, L-norva1i1amida,

0-norva111amida ou alfa-aza-alani1amida, onde R4Q é metilo, etilo, propilo ou isopropilo; ou J é -NHR^ ou -NHCH^CQNHRg onde í-'g © hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com f1uoro ou com hidrόxi1 o 5 ou J é -N(R-j-s,?)N(R33) —C(0)-NH-R-jg, onde R-jg é hidrogénio, alquilo infsrior , cicloalqui1 o, a 1qui1 o inferior substituido com hi d r õ x i 1 o ou c om f 1 u o r o , e R1 3 2 ^s R -j 3 3 ^s ® ° ® « c ο 1 h i d os , índependentemente um do outro, entre hidrogénio e alquilo inferior; com a condição de que a ligação amida entre pelo menos um dos pares de resíduos A-B, B-C, C-D, D-E, E-F, F-6, 6--H, H-I, ou I--J esteja alquilado no átomo de azoto da ligação amida que junta os dois resíduos, e com a condição d© que o composto não s e. i a (ρ iro)G1u-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-N-M©-L©u-Arg-R ro-61y-Ν Η?, í'p i ro i Gl u-K i s-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pr0-61 y-NH? , ípí ro)Glu-Η 1s-Trρ-Ser-Tyr-61 y - N -Me-Leu-Arg- p r o - NHo ou

J '' ! 328

Cas© 4558.PG.02

(p i r o) G 1 u - H i s -1 r p - S © r - T y i— 0 - T r p - N - Me - L © u - A r g - P r o - N H ?.

Estes compostos mostram afinidade para com os receptores de LHRH.. Em geral, os compostos do invento que contêm aminoácidos D em posição 1,2,8 e 10 ou em posições 1 e 2, ou em posições 2 e 3, ou que tenham a posição 2 eliminada, são antagonistas de LHRH.

Como acima se disse e por conveniência da descrição deste invento, as abreviaturas convencionais para os vários aminoácidos comuns sao usadas como são geralmente aceites para a arte dos péptidos, como é recomendado pela Comissão de Nomenclatura Bioquí mica IUPA.C-1UB , Bioçhem 1 str _y ϊ I , 17 26 ( 197 2). Elas representam os L-aminoácidos, com excepção do aminoácido aquiral glicina e ainda com a excepção de quaisquer aminoácidos não naturais ou naturais que sejam aquirais ou que sejam desiguadas por D-, Todas as sequências peptídicas aqui mencionadas estão escritas de acordo com a convenção geralmente aceite pela qual o terminal N do aminoácido está à esquerda e o terminal C do aminoácido está à direita.

Outras abreviaturas úteis para descrever o invento são as seguintes:

AA, grupos protectores, reagentes	Abreviatura
3™2-tieni1-D-alani lo	D-Th ia
L ~ N - (é p s i 1 o n) -1 s o p r ο ρ Π1 s i 1 o	(isp)Lys
2 -(pir idiΊ)~L~a1an i1 o	2-Pal
Arginina	Arg
t - b u t o x i c a r b o n i 1 o	Boc
benzi lo	Bzl
benziIoxicarboni!o	Cbz
1 W _:i m - d i c i c 1 o - h e x i 1 c a r b o d 11 m i d a	DCC
01 i c i n a	θ 1 y
Hisiidina	His ou Hys
i-hidroxibenzotriasolo	HOBt
ísdeucina	11 eu
Leucin®	Leu
Nor1 eucina	N1 eu

J ? I 328

Case 4558.PO.02

... i q

Nervalina

Metionina éster metilico éster benzílico

Fenilalanina

Prolina a c i d o p i r o g 1 u t a rn ico

Serina

Tosil

Tr iptof ano

Tirosina l

i i - N - d i - i s o p r o pile a r b o d i i m i d a de-hidro-alamína

L-N-meti1serina acido ( 2 ) -N-meti 1 -3-N-eti 1 -diamino-propiónico ácido (2)”N~etilureido-(5)-etilamido~ glutánico

L-N-aceti1-sa rcosilo

L -N-formi1s a rcosi1 o

3-(pi r i d i1)-L-a 1 anilo

3-(pir az.oli1)-L-a1an i1 o (3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carhoni 1 o

L-N-meti1-0-benzi1 ser i1 o

L - 0 - m e t i 11 i r o s i 1 o

i... - c i c 1 o - h e x i 1 a 1 a n i 1 o

3-(2-nafti 1)-D-alani1 o

3- < i-nafti 1)-L-a1ani1 o

4- dimetilaminopiridina hexafluorofosfato de benzotriazol-1- i 1 o x i -t r i s ( d i m e t i 1 a m i η o) f o s f ό n i o cloreto de bis(2-oxo~3~oxazolidini1)fosfina

3-(3-benzotieni1)alanina

3-(3 ,4,5-trimetilfenil)alanina

- 3 - (4 -1 i a z o 1 i 1) a 1 a n i n a h o rn o - c i t r υ 1 i n a

Nval

Met

OMe

OBzl

Phe

Pro (piro)Glu

SeiTos

Trp

Tyr

DIC

DsAI a

N-Me-Ser

N-Me-N-Et-Dap

EtuEtaGlu N-Ac-Sar N-Form-Sar 3-Pal 3-Pyral

3-Tic

N-Me-Ser(OBz1) O-Me-T yr Cha

D-(2)-Nal (1)-Nal DMAP

BOP

BOPCl

3-Bal

Tmp

D-4-Thiaz

HCit

J ?Ί ÕZb

Case 4558.Ρβ.02

D-Ser(O-alfa-L-Rhamnosilo)

D - L y s (N - e p s i *i o n - 4 - m e t o x i 1 b e η z o iΊ o)

I

L y s-(N-épsi1 on-ca r bo n i 1 -N -h i dr azina)

- L y s (N - é p s i 1 o n - 2 - p i r a z i η o c a r b o n i 1 o) í

Lys(N-épsi1on-carboni1-N -hidrazina-N-acefi 1o i

ij-Lys <N-épsi 1 on-carboni “ί -N -morfol ino) í

D - L y s ( N - é p s i 1 on - c a r b o n i 1 - N 11

-piperazini1-N -meti 1 o)

0-3-(pentameti1f eni1)alanina

0-4-(4-m©toxibenzoi1)homola1 an i na

I

Η o m o a r g i n i η o (NM - g u a n i d i η o - d i & t11 o)

D - S e r (0 - a 1 p h a -L-Rha)

D-Lys(Anis)

Lys(N-epsi Ί on-CO-Hyz)

D-Lys(N -ep s i1 onPyrz)

L y s ( N - e ρ s i Ί o n - C 0 -Hi zAc)

D - L y s (N - e ρ s i Ί o n CO-Morf)

D - L y s ( M - e p s i 1 o n CONMePip)

D-Pmp

0-Mbha

Harg(Νθ-diEt)

Verificou-se que a sequência de LHRH era (piro) G l u ™H i s-Trp -Ser -Tyr -GI y-Leu - Ar g -P r o-G 1 y-N H

2 3 4 5 6 7 8 9 10

Os nona- e decapéptidos em que os resíduos de aminoácidos em determinados lugares de sequência foram substituídos por outros resíduos de aminoácidos ou por outras porções, são abreviados mostrando a natureza da substituição, indicando o lugar em superescrito (em expoente), seguido de LHRH a que se refere., Por exemplo, a sequência:

N - A c - 5 a r - Η í s - T r p - N - M e - S er - T y r - D - ( 2) - N a 1 - L e u - A r g - P r o - G1 y - Ν H ? '(23 45 678910 e representada por [N-Ac-Sar-¹-N-Me-Ser⁴-0-(2)-Nal⁶]LHRH; e a sequência:

(ρiro ) ©1u-H i s-Tr p-N-Me-Ser-Tyr-D-Tr ρ^υ-Leu-Ar g-Pro-Ν ΗE t é representada por Γ N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-Pro⁹-NHEt]LHRH

A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis aqui usada refere-se a sais que mantêm a pretendida actividade biológica do composto correlacionado e qus não produzem quaisquer efeitos

328

Cas© 4558.RG.02

tóxicos indesejáveis. São exemplos destes sais (a) os sais de adição de ácido formados oom ácidos inorgânicos, p.ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes; © saís formados com ácidos orgânicos como p.ex. ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ãcido fcartárico, ácido succínico, ãcido maleico, ãcido fumárico, ãcido gtucõnioo, ácido cítrico, acido málieo, ácido ascórbico, ácido benzoico, ãcido tânico, ácido pamoico, ãcido algínico, ácido poliglutâmico, ácido metano-sulfónico, ãcido p-tolueno-sulfónico, ácidos naftaleno-sulfónicos, ácidos naftaleno-di-su1fóni cos, acido poligalacturónico; (b) sais com catiões metálicos polivalentes como o zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e semelhantes; ou com

I um catião orgânico formado a partir da N,N dibenziletilenodiamina ou da etilenodiamina; ou (C) combinações da (a) e (b), p.ex., um sal tanato d® zinco e semelhantes.

metilo, etilo, n-propilo, sec-butilo, terc-butilo, n0s t er mos a 1qui1 o inferior ref ©rem-s© a u m g r u ρ o hidrocarbonado saturado, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono como p.ex.

isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo e n-hexilo.

A expressão alquilo de 1 a 12 átomos d© carbono refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.

termo cicloaiquilo refere-s© a um grupo hidrocarbonado c ί c11c o sa tu rad o o ora 3 a 7 átomos de ca r b on o, p.ex, , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclohepti1 o.

termo alcóxi refere-se a -QR^ onde R₄₁ é alquilo inferior, incluindo (sem limitar) metóxilo, etóxilo, t-butilóxilo e semelhantes, termo tioalcóxi refere-se a -SR^ onde ^R42 ^é a‘i qui 1 o inferior, incluindo (sem limitar) -SCH3, -SCH7CH3 e semelhantes.

termo alquilamino refere-se a -NHR44 onde R44 é alquilo

J

328

Case 4558.ΡΘ.02

inferior incluindo (sem limitar) metilamino, etilamino e seme1hantes.

termo dialquilamino refere-se a 'NR^gR^g onde R^g e R^g sac escolhidos, independentemente um do outro, entre alquiles inferiores incluindo (sem limitar) dimetilamino, N-meti1-N-eti1a m 1 η o e s e m e 1 h a n tes.

termo cic1oalqui1amino aqui usado refere-se a -NHR ί 3Q onde R-j-jθ é um grupo cicloalquilo.

termo halogéneo, ou halo, aqui usado refere-se a I, Br, Cl ou F.

termo alcanoílo aqui usado refere-se a -C(O)R^-j onde Rj% i é alquilo inferior.

termo alcanoílamino aqui usado, refere-se a RqgC(O)NHonde Rqq é alquilo inferior.

termo alcoxicarbonilo aqui usado refere-se a Rg-jOC(O)onde Rg-j é alquilo inferior.

termo arilo aqui usado refere-se a um sistema em anel c a r h o c ί c 1 i c o , m ο η o c í c 11 c o o u b icíclico, c o m p r e e n d e n d o u rn a n e 1 carbocíclico aromático. Os grupos arilo incluem (sem limitar) fenilo. naftilo, indanilo, indenilo, tetra-hidronafti 1 o e semelhantes. Os grupos arilo podem não estar substituídos ou podem estar substituídos com um, dois ou três substituintes, escolhidos indepsndentemente um dos outros entre halogéneo, alquilo inferior, hidróxilo, alcóxilo, tioalcóxilo, nitro, ciano, a m i ηo, a 1qui1a miηo, di a1qu i1amino, a1c aηo11 a m i η o, tri- h a 1 ometí1 o e alcoxicarbonilo. Quando se mencionar um grupo arilo específico como substituinte num composto deste invento, deve entender-se que este invento pretende abranger os compostos que possuam qualquer grupo arilo em lugar dos grupos arilo específicos mencionados. Em particular, quando se mencionar um grupo fenilo es ρ eci fic amente sub s111uí do, c omo s ubs 111u1nte num c omρ osto deste invento, deve entender-se que este invento pretende abranger os grupos fenilo com outros substituintes escolhidos d® lista acima indicada, em lugar dos substituintes específicos mencionados.

U '·ϊ· -7 -j d

-230 termo arilalquilo aqui usado, refere-se a um grupo arilo ligado <& um radical alquilo inferior, incluindo (mas sem limitar) benzilo, naftilmeti lo, 4-metoxibenzilo e semelhantes.

Os termos heterocíclico'' ou grupo heterocíclico aqui usados refsrem-se s qualquer anel de 3-, 4-, 5- ou 6- membros contendo um heteroátomo escolhido entre oxigénio, enxofre e azoto, ou um anel de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três átomos de azoto; um azoto e um átomo de enxofre; ou um azoto e um átomo de oxigénio; onde os heteroátomos azoto e enxofre podem opcionalmente estar oxidados; onde os heteroátomos de azoto podem opcionalmente estar quaternizados; e onde o anel de 5 membros tem 0-2 duplas ligações e o anel de 6 membros tem 0-3 duplas ligações» Os heterocíclicos também incluem qualquer grupo bicíclico onde qualquer dos aneis heterocíclicos acima referidos, esta fundido com um anel benzénico ou com outro anel heterocíclico de 5 ou S membros independentemente definido acima. Os heterocíclicos incluem (mas sem limitar) quinolilo, indo!ilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, tiazolilo, benzoxazolilo, τuri1 o, tienilo, pir i d i1 o , pirim id i n i1 o , m o r f o 1inilo, ρίper az ini1 o, pirr o 1i dini1 ο, ρ iper id inilo, pira zi ni1 o , p i r a z o 1 i 1 o , t i o rn o r f o 1 i n i 1 o , iso q u i η o 1 i 1 o , i n d a z o 1 i 1 o e semelhantes. Quando se mencionar um grupo heterocíclico específico como substítuinte num composto deste invento, deve entender-se que este invento pretende abranger os compostos que possuam qualquer grupo heterocíclico em lugar dos grupos heterocíclicos específicos mencionados.

Os heterocíclicos podem não estar substituídos ou podem estar substituídos com substituintes escolhidos entre hidróxilo, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxilo, tioalcóxilo, formilo, alcanoilo, alcanoilamino, benzilo, alquilo inferior, cicloalquilo e tri-haloaIquilo.

ú termo alquilo(heterocíclico) aqui usado, refere-se a um grupo heterocíclico ligado a um alquilo inferior.

Â expressão derivado glicosilo de serina ou treonina aqui usada, refere-se a um resíduo de serina ou de treonina que esteja

J ί 328

Case 4558.PG.02 •24-

ligado através do seu grupo hidróxilo (quer alfa-quer betagl i cos íd i co) a um radical glicosilo. Os radicais glicosilo derivam de um® g 1 icopiranoseg 1 icofuranoss ou de um ollgo-sacárído (todos eles podem estar protegidos opcionalmente). Estes radicais glicosilo derivam de D-ou L-mono-sacáridos como a riboss, arabinose, xiloss, lixose, alose, altose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talose, eritrose, treose, psicose, fructose, sorbose, tagatose, xilulose, fucose, rarnnose, olivoss, oliose, micarose, rodosamina, N-acetilglucosamina, N~ aceti1galactosamina, N-aceti1manosamina; ou di-sacáridos como a maltes®, lactose, celobiose, gentibiose, M-acetillactosamina, quitobiose, beta-galactopiranosi1-(1,3)-M~acetiIgalactosamina e beta-galactopiranosil~(1,3)~ ou (1,4)-N-aceti1glucosamina, bem como os seus derivados sintécticos, como os derivados 2-deoxi™, 2-am1no-, 2-acetamideo- ou 2-halocjeno- .

Os grupos protectores dos radicais glieosi vulgarmente usados na química dos carbo-hidratos lo incluem os incluindo (mas sem limitar) grupos acilo em C -j -C -j θ trícioroaceti1 o e semelhantes) e vários me tiléteres, metoxi met i1 éter es, hidropirani1éteres , benzi1idenoacetais triti 1 éter OX;

(como acetilo, benzoílo, éteres, e acetais como os benziléteres, tetra, isopropilidenoacetais e

Os compostos do invento incluem:

[ N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-Ser⁴-D-Leu⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-Ser⁴-D-2-Na1⁶]LHRHi [N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-N-Me-Leu⁷-Pro⁹NHEt]LHRH;

[N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-N-Me-Leu⁷-Pro⁹-AzaGly¹⁰]LHRH;

[N-Me-Ser⁴-D-0-t-butyl-Ser⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[N-Me-Ser⁴-D-Arg⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[N-Me-Ser ⁴-D-Lys(N-eps i1on-i sp)-Pro⁹NHEt]LHRH; [N-Ac-Sar¹-N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[N-Ac-Sar¹-N-Me-Ser⁴-D-2-Nal⁶]LHRH;

[N-Ac-Sar¹-Phe²-N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[Phe²-N-Me-Ser⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[Phe²-N-Me-Ser⁴-D-2-Nal⁶]LHRH;

J

[Phe²-N-Me-Ser⁴-D-Arg⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[D-4-Cl-Phe^1,2-D-Trp³-N-Me-Ser⁴-D-Arg⁶-D-Ala¹⁰]LHRH;

[ N-Ac-Sar ·*-( 2)-N-Me-(3 ) ~N-Et-Dap⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt ] LHRH;

[ (2)-N-Me-(3)-N-Et-Dap⁴-D-(2)-Na1⁶]LHRH;

[(2)-N-Me-(3)-N-Et-Dap⁴-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ (2)-N-Me-(3)-N-Et-Dap⁴-D-Arg⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ ( 2 ) -N-Me- ( 3 ) -N-Et-Dap⁴-D-Leu⁶-Pro⁹NHEt ] LHÍRH;

[ (2)-N-Me-(3)-N-Et-Dap⁴-D-O-t-buti1-Ser ⁶~Pro⁹NHEt]LHRH;

[(2)-N-Me-(3)-N-Et-Dap⁴-D-Trp⁶-N-Me-Leu⁷-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ ( 2 ) -N-Etilauiinocarbonil) - { 5) -N-Etilamido-Glu^-N-MeSer⁴-D-2-Nal]LHRH;

[N-Me-Ser -[2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin-l-il)-S-2isopropilraetilacetilI’^-Pro⁹NHEtlLHRH;

4 [N-Ac-Sar -N-Me-Ser -[2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin1-il)-S-isopropilmetilacetil]^b·⁷-Pro⁹NHEtILHRH;

4 [Phe -N-Me-Ser -[2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin-l-il)-S-27 9 Ί ibopropilinetilacetil] ' -Pru NHEt|LHRH;

[N-Ac-D-4~Cl-Phe¹-D-4-Cl-Phe²-D-Trp³'^-N-Me-Ser⁴-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Pro¹-D-Cl-Phe²-D-Trp³-N-Me-Ser⁴-D-Arg⁶-DAla¹⁰]LHRH;

[ N-Me-Phe²-D-2-Na 1⁶-Pr o ⁹NHEt ] LHRH;

[ N-Me-Tyr⁵-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-Trp³-D-Trp⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-1-Na1³-D-Tyr⁶-P r o⁹ NHEt]LHRH;

[ N-Me-D-2-Nal⁶-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ D-Trp⁶-N-Me-Arg⁸-Pro⁹NHEt]LHRH [D-Trp⁶-Sar¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Sar ¹-D-Phe²'⁶-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-D-Ala¹⁰ ]LHRH z

[N-Ac-3,4-desidro- Pro^-4-Cl-D-Phe²-D-Trp³'⁸-N-Meκ i n

Tyr -D-Ala¹ ]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe¹'²-D-Bal³-N-Me-Tyr⁵-D-Lys⁶-D-Ala¹⁰]LHRH;

J

328

Case 4558.,PG.02 Á

-26[ N-Me-Phe²-N-Me-Tyr ⁵-D-Trp⁶-Pr o⁹NHEt ] LHRH;

[N-Ac-3,4-desidro-Pro¹-4-Cl-D-Phe²-D-Trp³-N-Me-Tyr⁵D-Arg⁶-N-Me-Leu⁷-D-Al a¹⁰ ] LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-4-Cl-D-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Ser⁴-Lys⁵6 8 (N-eps ilon-nicot ini1)-D-Lys -(N-eps ilon-nicot in il)-Lys (N-eps i lon-i sopr op il) -D-Ala^ θ ] LHRH;

[ N—Ac-D-2-Nal^X—4—Cl—D—Phe²-D-3-Pal³-N—Me—Tyr ⁵-D6 8 Lys -(N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil )D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-4-Cl-D-Phe²-D-3-Pal-N-Me-Ser⁴-Lys⁵(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys⁶-(N-epsilon-2-carbonil8 10 pirazinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-D-Ala ]LHRH;

[ N-Me-Tyr⁵-D-Ser⁶(O-t-butil)-Pro⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-Tyr ⁵-D-Leu⁶-Pr o⁹NHEt]LHRH;

[ N-Me-Tyr ⁵-D-2-Nal⁶ ] LHRH;

[ N-Me-D-Trp⁶-Pr o⁹NHEt ] LHRH;

[N-Me-D-2-Na1⁶]LHRH;

[N-Me-Tyr⁵-N-Me-D-Ser⁶(O-t-butyl)-Pro⁹NHEt]LHRH; [N-Me-Phe²-D-2-Nal⁶]LHRH;

[N-Me-Phe²-N-Me-Tyr⁵-D-Leu⁶-Pro⁹NHEt]LHRH; [N-Me-Phe²-N-Me-Tyr⁵-D-Ser⁶(O-t-butyl)-Pro⁹NHEt]LHRH;

[N-Me-Tyr ⁵-D-H i s ⁶(N-im-Bζ1)-Pro ⁹NHEt]LHRH; [N-Ac-D-4-Cl-Phe¹'²-D-2-Thia³-N-Me-Ser⁴-D-Lys⁶D-Ala¹⁰1LHRH;

[N-Ac-D-4-C1-Phe¹'²-D-2-Thi a³-N-Me-Tyr⁵-D-Lys ⁶D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²'³-N-Me-Ser⁴-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe^1,2-D-2-Thia³-D-Lys⁶-N-Me-Arg⁸D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe¹-N-Me-D-4-Cl-Phe²-D-2-ThÍa³-D-Lys⁶D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-N-Me-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-Lys⁵(N6 8 epsilon-nictinil)-D-Lys (N-epsilon-nicotini1)-Lys (Nepsilon-isopropil)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³' ⁶-N-Me-Tyr⁵J

a s e 4558.PG.02

-27o ί n

Lys (N-eps i1on-i s opr op il)-D-A1a ]LHRH;

[N-Ac-D-2-Na1¹-D-4-C1-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶(N-epsilon-carbonil-N'-morfolino)-Lvs⁸(N-epsilonisopropil ) -D-Ala¹⁰ ]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-DLys (N-epsilon-carbonil-N'-piperazini1-N’'-met il)Lys ⁸(N-eps i1on-i s opr opi1)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-DLys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-ciclo-hexil)-D

Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-4-Thiaz³-N-Me-Tyr⁵-D6 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropi1)-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-D6 7 8

Lys (N-epsilon-nicotinil )-N-Me-Leu -Lys (N-epsilonisopropil ) -D-Al a ¹ ° ] LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-D6 7 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Cha -Lys (N-epsilon-isopropil )-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-D6 8 Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)Sar¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶(N-epsilon-nicotinil)-Cha⁷-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Sar¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys (N-eps i lon-nicot in il) —Lys (N-eps i 1 on- i sopro pil) -DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Sar¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Bal³-N-Me-Tyr⁵-D6 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil )-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-aza-Gly¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-D6 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-aza-Gly¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Bal³-N-Me-Tyr⁵-DLys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Sar¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶(N-epsilon-nicotinil-D-Ala¹⁰]LHRH;

J ⁵-D-3-Pal⁶-28[N-Ac-Sar¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Bal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-4-Cl-Phe¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys⁶(N-epsilon-nicotiníl)-Lys⁸-D-Ala¹⁰]LHRH; [N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-aza-Gly¹-D-4-(Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-D6 8 Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)_gar10]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyt⁵-DHc i1°-Lys⁸(N-eps i1on-i s opropi1)-D-Ala¹⁰]LHRH; [N-Ac-D-4-Cl-Phe¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Bal³-N-Me-Tyr⁵-DC ] Λ

Lys (N-epsilon-nicotinil)-D-Ala ]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-N-Me-Tyr⁵-D6 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-DSer¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-N-Me-Tyr⁵-DLys ⁶(N-eps i1on-ni cot in il)-N-Me-Arg⁸-D-Ala¹⁰]LHRH; [N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-3-Pal³-NMeTyr⁵-D-Arg⁶(N^G,N’^G-diEt)-Arg⁸(N^G,N'^G-diEt)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Na1¹-D-4-Cl-Phe²-D-Trp³-NMeTyr ⁵-D-Ser ⁶-(O -alpha-L-Rha)AzaGly¹°]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NMeTyr ⁵-D-Cit⁶-DAla¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NMeTyr ⁵-D-Hc i1⁶-D -Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NMeArg⁵-D-4-(4metoxibenzoil ) Hala°-D-Ala¹⁰]LHRH; [N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NMeTyr⁵-O-Lys⁶(Nepsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-Azagly ]LHRH;

[N-Ac-Azagly¹-D-4-Cl-Phe²-D-l-Nal³-NMeTyr⁵-D-Lys⁶O (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)Azagly¹⁰]-LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NEtTyr⁵-D-Lys⁶(N8 10 epsi lon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-ísopropil) -D-Ala ] LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-N-isopropi1-Tyr⁵-D6 8

Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilon-isopropil)-DAla¹⁰]LHRH;

[ N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³ -Ser⁴ (0-P0_qH_o) NMeTyr -D-Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilonisopropi1)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-Ser⁴-NMeTyr⁵(O-PO-H ) -D-Lys ⁶(N-eps ilon-nicot in il)-Lys ⁸(N-eps i1on^{J z} in isopropil)-D-Ala ]LHRH;

[N-Ac-Azagly¹-D-4-Cl-Phe²-D-Nal³-Ser⁴(0-P0_QH_o)NMeTyr -D-Lys (N-epsilon-nicot inil)-Lys °(N-eps i1onisopropi1)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-Azagly¹-D-4-Cl-Phe²-D-Nal³-NMeTyr⁵(O-PO_qH_) -D-Lys ⁶ (N-eps i 1 on-nicot in il) -Lys ⁸ (N-eps i lon. ° ^z in isopropil)-D-Ala ]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³(N'-oxido)5 6. ft

NMeTyr -D-Lys (N-epsilon-nicotinil)-Lys (N-epsilonisopropil)-D-Ala¹⁰]LHRH;

[N-Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cl-Phe²-D-Pal³-NMeTyr⁵-D-Lys⁶(N, , , , q eps ιlon-nicotin il—N'—oxido)-Lys (N—eps ilon—isopropí1) -DAla¹⁰]LHRH;

N-Ac-Gly-D-4-Cl--Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-DAlaNH_2;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-4-Thiaz-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-DAlaNH_2;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Ph.e-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (Nepsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-ProSarNH_2;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Thia-Ser-N-Me-Tyr-D-LysN-Me-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH_2;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-LysLeu-Arg-Pro-D-AlaNH_2;

J

Css

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-LysCha-Arg-Pro-D-AlaNH_2;

N-Ac~Sar-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-ArgPro-D-AlaNH_2;

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-2-Thia-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-ArgPro-D-AlaNH₂;

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-3-Pal-LeuArg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-ArgPro-D-AlaNH₂;

N-Ac-Gly-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-ArgPro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me—Tyr-D-LysLeu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-Trp(formii)-Ser-N-Me-Tyr-DLys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-N-Me-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-DLys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-N-Me-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-LeuArg-P ro-SarNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-CitLeu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (Nepsilon-isopropil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-3-PalLeu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-2-pirazincarbon il)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-DAlaNH₂;

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (Nepsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-DAla-NH₂;

N-Ac-alpha-Azagly-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-N-Me-Tyr-DLys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsílon-nicotinil)-Cha-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-nicotinil)-N-Me-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac—D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe—D-2-Thia-Ser—N—Me—Tyr-DLys (N-epsilon-nicotinil)-N-Me-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂; N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nepsilon-CO-Morph.) -Leu-Lys (N-epsilon-isopropil) -Pro-DAlaNH₂;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (Nepsilon-CO-NMePip)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-DAlaNH₂;

J

N-acetiΊ-aifa-aza-aIam* 1 -D-3-(4-clorofeni1 )al ani 1 -0-3-( 1naf ti1)alani1-seri1-N-alfa-metiΊ-ti rosi Ί-D-Ί 1si 1-(N-epsi1onni cot i ni1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-propí1-D-alani Ί amida

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - 3 -(4- c 1 o r of en i Ί ) a I a n i 1 - D (4cl orofen i 1) a 1 ani 1 -D-3- ('1 -naf ti 1) al ani 1 -ser i 1 -N-a 1 fa-meti 1 tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1onisop r op i1)—pr o111-D-alanilamida;

N - a e e t i 1 - a 1 f a - s z a - 3 - ( 2 - n a f t i 1 ) a 1 a η i 1 - 0 - 3 ~ ( 4 clorofeni1)alani1-D-3-(1-nafti 1)a 1ani1-seri1-N-a1fa-meti1 tirosi1-D-li si 1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1oni sopropi1)-proli1-D-alani1amida;

N-aceti 1 -a’i fa-aza-feni 1 al ani 1 -D-3- (4-cl orofeni 1) a lani 1 -D-3(1-n aftil)alani1-ser 11~N-a1fa-meti1-t irosi1-D-1i s i1(N-eps i 1onnico tinil)-leucil-lisi 1(N-epsilon-isopropil)-proli1 -Dalani1amida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - 3 - (4 - f 1 u o r o f e n i Ί ) a 1 a n i 1 - D - 3 - (4 o 1 or of en i 1) a 1 a n i 1 -D -3 - (1 -naf ti 1) a 1 am* 1 -ser i 1 -N-a 1 fa-met i 1 tirosi1-D-l isi 1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi 1(N-epsi1onisopropi1)-proli1-D-a 1ani1amida;

N-a c ef í1-a1fa-a z a-sar cos i1-Dnsff i 1)a 1 an 11 -ser i l-N-alfa-met1

3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(1i-tirosi1-D-lisi1(N-epsilonn i c o t i n i 1) 1 eu c i 1 -1 i i1(N-epsi1on-isopropi1)-prol 11-D-alani1ami da;

N-meti1-alfa-aza-pi roglutami1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3(1 - n a f t i 1) a 1 a η í 1 - s e r nicotiní1) -1euci1-1i i1-N-a1fa-meti1-tiros ί1-D-1i si1(N-ep s i1onsi 1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1ami da

N-aceti1-alfa-aza-tirosi1(O-meti1)-D-3™(4-c1orofeni1)alani1-D-3 ( 1 -naf ti 1) ai ani 1 -seri 1 -N-al f a-meti 1 -tirosi 1 -D-l isi 1 - (N-epsi 1 onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alani1amida;

N-acetil-alfa-aza-3-(3-benzoti©nil)alan i1 -D -3-(4clorofeni1)alam* 1-D-3-(1-nafti 1)a 1 anil-ser i1-N-alfa-meti1 tirosi1-0-1isi1(N-espsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1onisopropi 1)-propí1-D-alanilamida;

J

Case 455δ.Ρθ.02

Ν- a c © t i 1 - a 1 f a - a z. a 3 - ( 2 -t i e η i 1 ) a c 1 or of en i Ί) a 1 ani 1 -0--3- ( 1 -naf 1iΊ) a 1 an i1 ti rosi 1 -0-1 isi Ί (N-epsi Ί on-ni cot ini 1)-1euci Ί ™”i i si I - (N-epsi “i on· isopropí i) -prol il-D-al anil amida;

N-aceti1-alfa-aza-g1ici1-D-3-(4-clorof©ni1)alani1-D-tripti1 seri1-N-alfa-metiΊ-tirosi1-D-lisi1-(N-epsilon-ni cotini1)-leuci Ί1isi1(N-©psi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1i c i1-D-3-(4-c1orofen i1)a 1ani1-Dtripti1(N-indolo-formi1)-seriΊ-N-alfa-metiΊ-tirosi1-D-lisi1(Nepsi1on-nicotini 1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Da 1 ani lami cia;

N-aceti1-alfa-aza-g1ici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3benzotieni1) alani1-seri1-N-alfa-meti 1-ti rosí1-D-lisil(N-epsilonn i c o t inil)-leuci1 -1is i Ί(N-epsi1 o n-1s ο ρ r o pi1)-p r o 1 iΊ-0 a 1 ani1ami da;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(4c1orofen i1)a1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-ti ros ί1-D-li s i1(N-eps i1on· n ic o t ini1)-1e u c i1 -1isi 1 (N-epsi1on-i s o p r o p i1)-proli1 -D a'i ani 1 amida;

N-aceti1-alfa-aza-gli ci1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3(eiclo-hexi1)alani1-seri1-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onni c o t i n i1)-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-p r o 1i1 -0aΊanilamida;

N-aceti 1 -al fa-aza-gl ici 1 -D-3 - (4-c“i orofeni 1) al ani 1 -0-3-(2ti eni 1) a 1 an i 1-ser i1-N-a1fa-meti 1 -t i r os i 1-D-l is i 1 (N-epsi '1 onni cotini 1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-alani1amida

N-aceti1-a1fa-aza-gliei 1-D-3-(4-c1orofen i1)a1an iΊ-0-3-(4tiazol11)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onn ic otin i1)-1euc i1 -1is iΊ(N-epsilon-is o p r opi1)-p r o1i1 -D alanilamida;

N-aceti1piridi11alani1 n i c o t i n i 1 ) -1 •a 1 fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(3-s er i 1 -N-a1fa-met i1-1 i r os i Ί-D ~1i s i1(N -ep s i1one u c i1 -1i s ί1(N-e ps ilon-i s op r o pi1)-pro 1i1 -0-

N-ace ti 1 -a 1 f a-aza-g 1 i ci 1 -D-3 - (4-cl orof eni Ί ) al ani 1 -D-tri ptil ser i 1 -N-alfa-meti 1 -tirosi 1 (O-meti 1)-D-l isi 1 (N-epsi 1 on-nicotini 1) -leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-a Ί fa-aza-g1ici1-D-3-(4-c1orofen i1)a 1an i Ί-Dtripti 1 (N-indol o-formi 1)-serί1-N-alfa-meti1-tirosi1(O-meti1)-Dlisil (N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isi1 (N-epsilonisopropi1)proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3benzotieni1)alani1-ser i1-N-alfa-meti1-tirosi1(O-meti1)-0-1isi1(Nepsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli Ί-θά 1anilamida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(4c '1 orof en i 1) a 1 an i 1 -ser i 1 -N-a 1 fa-meti 1 -ti ros i 1 (O-meti 1 ) -D-l is i 1 (Nepsi1on-ni cotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalani1 amida;

N-acet11-a 1fa-aza-g1i c i1-D-3™(4-c1orofeni1)a 1ani1-D-3™ (ci c1o-hexi1)a 1ani1-seri1-N-a1fa-meti1-ti ros i1(O-meti 1)-ΟΙ i si 1(N-epsi1on-ni cotini1)-1euci1-1i si 1(N-epsi1on-i sopropi1)prolil-D-alani1amida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(2ti eni 1) a 1 ani 1 -ser i I -N-a 1 fa-meti 1 - ti rosi 1 (O-meti 1) -D-l isi 1 (Nepsi 1 on-ni cotini 1) -1 euci 1 -1 isi 1 (N.-epsi 1 on-i sopr opi 1) -prol i 1 -D™ alan i1amida;

N-aceti1-a1fa-aza-gl ici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(4t iozoli1)a 1ani1-seri1-N-a1fa-meti1-ti rosi1(O-meti1)-0-1isi1(Nepsi1on-ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-0a 1 a n i 1 a m i d a ;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3pi ri di1)a 1 an ί 1 -ser i 1 -N-a1fa-meti1-tiros11(O-meti1)-D-lisi1(Nepsi1on-nicoti ni1)-1euci1-1i si 1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Da1 a ni1 am ida;

J

N-aceti Ί-a 1 · ben zot ien i Ί)a1 a η i Ί eps i Ί on -n i c o t i n i i) a lanilamida;

-g 1 i c i 1 -D -3 - (4-c i or of en i 1) a Ί a n i 1 -D · s er i 1 -N -a i f a -met i 1 -t i r os i i ( 0-me t i 1) -D -1 i s i 1 (N • 1 ©uc i Ί - 1 i s i Ί (N -eps i Ί on -i sopr op i Ί) -pro 1 i Ί -DN-aceti Ί-sarcosi1-D-3-(4-cΊ orofeni 1)alani1-D-tripti Ί-seri1N-a1fa-meti 1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)1euci1-1isi Ί(N©P si1 on-i sopr ορί1)-ρ r o1i1-D-a1 an i1 am ida;

N-aceti Ί-sarcosi1-D-3-(4-c1orofeniΊ)aΊani1-D-tr ipti1(N· indo!o-formi1)-serí1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onni co t i n i 1 ') - 1 euc 11 -lisil (N-epsilon-i soprop i 1 ) -pr o 1 i Ί - D a1 anilamida;

N-acstil-sarcosil~D-3-(4-clorofenil)alaniΊ-D -3 - (3benzotieni 1) a lani l-seri 1 -N-a if a-meti i-tirosil -D-l isi 1 (N-eps il onni coti ni 1) -1 euci i -1 isi 1 (N-epsi 1 on-i sopr opi 1 )prol i 1 -D-a 1 ani 1 amida ;

N ™ a c e t i 1 - s a r c o s i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r o f e η ί Ί ) a Ί a n i “i - D - 3 - ( 4 clorofeni1)a1ani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onnicotinil)-!euci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-proli1 -D alani1amida;

N-aceti1-sarcosi1-D-3-(4-c1orofen i1)a 1an i1-D-3-(ciclo· -hexi1)a 1an i1-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi1-D-Ί isi1(N-epsi1on -n ic ot i n i 1 ) -1 eu c i Ί-1 i s i1(N-epsilon-iso pr o p i 1)-p r o1i1 -D -alanilamida;

N - a c e t i 1 -sarcosil-D-3-(4-clo r o f e n i 1 ) a 1 a n i 1 - D - 3 - (2 ti eni1)a 1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onn ic o t in i 1 )-1 e u c i 1 -1 isi 1 (N-epsilon-isopro pi1)-p r o 1i1 -Da Iani1amida;

N - a c e t i 1 - s a r c o s i 1 - 0 -- 3 - ( 4 - c 1 o r o f e n i 1 ) a 1 a n i 1 - D - 3 - ( 3 pi ri di1)alani1-seri1-N-alfa-metiΊ-tirosiΊ-D-lisi1(N-epsi1onni cotini 1) -1 euci 1 -1 isi 1 (N-epsi 1 on-i sopr opi 1) -prol i 1 -D-a lani 1 ami d;·

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-c1orofenil)alanil-D-tripti1· seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-3-(3-pi ridi1)alani1-1euci1-1isi1(Nepsi 1 on-i sopr opi 1) -prol i I -D-a“i anilamida;

I 3 2 8

Case 455S.P6.02

-36·

; 1orofen i1)a 1an i1-Dti Ί-ti rosi1-D-3-(3™ — isopropiΊ)-proli 1-D

N-aceti1-a1fa-aza-g1ici1-D-3-(4-c tri pti 1 (N-indol o—for mi 1) -ser i 1-N-al fa-m©· pirid 11) a'1 ani 1 -1 euci 1 -1 isi Ί (N-epsi 1 on· alanilamida:

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3benzotieni1)alanil-seri1-N-alfa-m etil-1irosi1-D-3-( 3 pi ri d i1) a 1ani1-1euci1-1i s i1(N-epsilon-i soprop i1)~pro111-θά ι ani1amida;

N-aceti 1-a1fa-aza-g1i ci1-D-3-(4-c1orofeni1)a 1ani1-D-3-(4c i orof e ni 1 )a 1 ani 1 -s βr 11 -N-a 1fa-m©til-tirosi1 -D -3 - (3 pi r1di 1)a 1 an 1 1 -1 euci1-1 isi1(N-eps i1on-i soprop i1)-prol11-Dalanílamida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g11cí1-D-3-(4-c1orofen i1)a 1ani1-D-3(ciclo-hexil)alani1-seril-N-alfa-meti1-tirosi1-0-3-(3pi r i d i1)a 1an i1-leuci1-1isi 1(N-epsilon-isopropil)-proli1-Dalanilamida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(2tieni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-3-(3-piridi1)alani11euci1-11s11(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(4t i a z o 1 i 1) a 1 a n 1 1 -ser 1 1 -N -a 1 f a -met i 1 - t i r os i 1 -D -3 - (3 -p 1 r 1 d i 1) a 1 a n 1 1 leuci1— 1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-alanilamida;

N-ace ti1 -alfa-a z a-g1i c i1-D-3-(4-ciorof©ηi1)a1 a η Π-D-3-(3p í r í d i 1 ) a 1 a η ί 1 -s er ί 1 -N -a 1 fa-meti 1 -1 1 r os i 1 -D -3 - (3 -p i r 1 d i 1) a 1 a n i 1 · 1©uc i1-1is11(N-©psi1 on-isopr opil)-pro1i1-D-a 1 ani1 amida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1ic i1-D-3-(4-f1uorofeni1)a 1 an i 1 -Dtripti1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-acetil-alfa-aza-glici1-D-3-(4-fluorofen i1)a 1ani1-Dtripti1(N-indolo-formi1)-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(Nepsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-Da 1ani1amida;

J

N-acet ί Ί -al f a-aza-gl i ci 1 -D-3™(4-f1 uor of eni 1)alani1 -D-3- (3benzotieni Ί)al ani 1 -seri 1 -N-al f/a-meti 1 -tirosi 1 -0-1 isi Ί (N-epsi 1 on n i co t i η 1Ί)-1 e u c i1 -1i s i1(N-epsilon-i s o p ro p i Ί)-prο Ί i Ί-0alani1ami da;

N-aceti Ί-aifa-aza-glici1-0-3-(4-fΊ uorofeni1)alani1-0-3-(4c Ί or o f e ηΠ) aΊ a n1Ί-seril-N-alfa-meti1-1i r osiΊ-D-H si1(N-epsi Ί onnico t i n i1)-1eu ci1 -1isi1 (N-epsi1on-i sopropi1)-pro1i1 -0alani1amida;

N-aceti 1-alfa-aza-g11ci1-D-8-(4-fΊ uorofsni1)a 1ani1-D-3* (c1c 1 o-hexiΊ)a1an11-ser1Ί-N-a1fa-meti1-tirosi1-0-11si1(N-eps iΊ on n i c o ti nil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)™prol1l-Dalanilamida;

N-a c ef i1-a Ί fa-a za -g11c i1-D-3-(4-f1u or ofeni1)a1aniΊ-D-3- ( 2 ti en i 1) a 1 anil-seri1-N-a1fa-meti1-tiros i1-D-li si 1(N-epsi1 onnicotinil)-1e u ci1 -1i si 1 (N-epsilon-isopropiΊ)-p r o1i1-Dal ani1amida;

N-aceti 1 -a“i fa-aza-gl ici 1 -0-3- (4-f 1 uorof eni 1) al ani Ί -D-3 - (4ti azol i 1) al ani Ί -seri 1 -N-al f a-meti I -tirosi Ί -D-l isi 1 (N-epsi 1 onn i c o ti n i 1 )-1 eu c i 1-1 isi 1 (N-e p s i lon-isop r o pil)-prolil-D” a 1anilamida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-f1uorofeni1)alani1-0-3-(3pιr i dί1)a 1an i1-ser 11-N-a1fa-meti1 ti ros 11-0-11s11(N-eps11onn i c o tin i1)-leucil-lisil(N-epsilon-isoproρ i1)-p r o 1i1 -0a 1anilamida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-0-3-(4-f1uorofeni1)alani1-D-3-(3quinoli1)alani1-seri1-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-lisil(N-epsilonn ic o tinil)-leuci1-1isil(N-epsilon-isopr o pi1)-pro 1i1 -D alani1ami da;

N-aceti1-a 1fa-aza-glici1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-tripti1seri1-N-alfa-meti 1-ti rosi1-D-lisil(N-epsi1on-nicotini1)-1euci11isi 1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1anilamida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-tripti1-(Ni ndolo-formi1)-ser i1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-

Ν-a c s t i 1-alfa-a z a - g 1 i ci1-0-3-(2-na f t i Ί ) a 1 a n i Ί-0-3-(3benzotí eni1)alani 1 -ser i1-N-a1fa-meti 1-ti rosi1-D-li si 1(N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) -1 s u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alanilamida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1i c i1-0-3™(2-nafti 1)a 1an i1-D-3-(4c1orofeni1)a 1ani 1 -ser ί1-N-al fa-meti1-ti rosi1-D-lisi1-(N-eps i1onn i c o t i n i1)-1e u ci1 -1i s i 1(N-epsilon-isopropi1)-ρ r o 1i1 -0 ala η ί1 a mi d a;

N-aceti 1 -a1fa-aza-gl ici 1 -0-3- (2-naf ti 1 )a“i ani 1 -0-3-(cic lohexi1)a 1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-ti ros i1-D-li s i1(N-eps i1onn i cot i n i1)-1euci1 -1i s i1(N-epsi1 on-i s op r op i1)-proli1 -D alani1amida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1i c i1-D-3-(2-nafti1)a 1an i1-0-3-(2ti en i1)a 1an i1-ser i1-N-a 1fa-meti1 -1i ros i1-D-1i s ί1 (N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N -epsilon-iso p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - 0 a 1ani1amida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1 ici 1-0-3-(2-nafti 1)a 1ani1-0-3-(4tí azol i 1) s. 1 ani 1 -ser i 1 -N-al f a-meti 1 - tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 onn i c ot i n i1)-1e u ci1 -1i s i1(N-e psilon-is o pr o pi1)-pro1i1 -0 alanilamida;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1i ci1-D-3-(2-nafti 1) a 1 an i1-D-3-(3piridi1)a 1ani1-seri1-N-a1fa-metil-ti rosi1-D-lisi1-(N-epsi1onnicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-alani1amida

N-aoet i1-a 1fa-a za-g1i ci1-D-3-(2-nafíi1)a 1an i1-D-3-(3quino!i1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onni cot i ni 1') -1 euci 1-1 isi 1 (N-epsi 1 on-i sopropi 1) prol i 1 -D-al ani lami da

N-aceti1-alfa-aza-g1ici1-0-feni1alani1-D-tripti1-ser i1-Na1fa-meti 1 -tirosi 1 -D-l isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(Ne ps i1 on-is ορr opi1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i1amid a;

N-aceti1-a 1fa-aza-glici1-D-feni1alani1-D-tripti1(N-indoloformi 1)-seri1-N-a1fa-meti 1-tirosi1-D-l isi 1 (N-epsi1on-nicotini 1)J i I y i,.. 0

Case 4558.PG.02

euci 1 -1 isi 1 (N-epsi 1 on-isopr opi 1) -prol i 1 -D-al anil ami da;

N-a ce t i1 -a 1f a-a z a-g1i o i1 -D-f e ni1 a 1 a n i1-0-3-(3 benzotieni1)alani Ί-seri Ί-N-alfa-meti1-tirosi1-D-Ί isi1(N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c 11 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n -1 s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D a lanilamida;

N -acetil- a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - D - f e n i 1 a 1 a n i 1 - 0 - 3 - ( 4 c 1 orofeni 1)a 1 anil -s er i1-N-a1fa-met i1-1 i r os i1-D-1i s i1 (N-ep s i1onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 í s i 1 ( N - e ρ s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - 0 alani1amida;

N-a cetil-alfa-aza-glici1-D-feni1 a 1 a n i1 -D -3-(ci c1 ohexi1)a 1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-D-l isi1(N-epsi 1 onη ί c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D a lanilamida;

N-aceti1-al fa-aza-glici1-D-feni1 alani1-D-3-(2-tieni1)alanil seri1-N-alfa-meti 1-ti rosi1-D-lisil(N-epsi1on-ni coti ni1)-1euci11i s i1(N-ep s Ί1 on-i s ©propi1)-pr o1i Ί-D-a1 a n i1 a m i d a;

N-a c eti1 -a 1fa-aza-g1i c i1 -D-f e n i1 a 1 a η ί1-0-3-(4tiazoli 1)alani1-seri 1 -N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onni c o t ί η í1)-1eu e i1-1isil (N-epsilon-isopropil)-pr o 1i1 -Da 1ani1amida;

N -acetil-alfa-aza-glicil-D- f e n i 1 a 1 a n i 1 - D - 3 - (3 piridi1)alan i1-seri1-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-li si 1(N-epsi1onn i co t i n i 1)-1e uci1 -1i s i1(N-ep s ilon-isopropi1)-pr o1i1 -D alan i1amida;

N-Ac-D-2-Na1-a 1f a- a z a - 4 - C1 - P h e -D-3- P a 1 - $ er-N-Me-Tyr-D-Lys(N epsi1on-n i cot í nil)-Leu-Lys(N-epsi1on-isoprop i1)-Pro-D-AlaNH?;

N-aceti 1-D-3-(2-nafti 1)alani1-alfa-aza-3-(2-nafti 1)alan i1-D 3-(3-pi ridi1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-alani1amida

N-a cet i1 -D-3-(2-nafti1)a 1ani1-a1fa-aza-3-(4f1uorofen ί1)a1an i1-0-3-(3-p i r í d i1)a1an i1-ser i1-N-a1fa-meti1ti rosi1-D-li si 1(N-epsi1on-ni cotini1)-1euci1-1i si 1(N-epsi1onisopropi1)-proli1-D-a1an i1amida;

I

Case 4558.PG.02

-4 Ο-

Ν - acet i 1 -0-3-(2- n a f ti I ) a i a n i1 - a 1 f a - a z. a -3-(4metoxifeni1)alani1-D-3-(3-piridi1)alani1-seri1-N-alfa-meti 1tirosiΊ-D-lisi1(N-epsi1on-ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1onisopropi1)-proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti Ί)a 1ani1-a 1fa-aza-tripti 1-0-3-(3piridi1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1onn ico ti ni1)-leuci1-1isi1 (N-epsilon-isopropil)-proli1-Dalani lamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-alfa-aza-3-(3benzotieni1)alanil-D-3-(3-piridi1)alani1-seri1-N-alfa-meti1tí rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1onisopropi1)-proli1-D-a1ani1amida;

N-ac e ti 1 -D-3-(2 -n af ti1)a 1 a ni1 -alfa -a z a ~3-(cic 1 o hexi1)a1ani1-D-3-(3-pir idi1) a 1an i1-ser i1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-ΟΙ isi 1(N-epsi1on-ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)proli1-D-a1an ilamida;

N -a cet i 1 -D -3 - (2 -n a ff i 1) a 1 a n i 1 -a 1 f a -a z a-3 - (2-t i en i 1) a 1 an i 1 -D(3-p ir idi 1 )alani 1 -seri 1 -N-a“i fa-meti 1 -ti rosi l-D-l isi 1 (N-epsi 1 onη ί c o t in i 1) -1 e u c i1 -1isi 1(N-epsilon-isopropi1) - p r o 1i1 -Dalanilamida;

N-Ac-alfa-aza-61y-alfa-aza-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-DL.y© (N-epsi 1 on-n i coti n i 1 ) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-i sopropi 1) Pro-DA I a N ri 2 >

M - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - a 1 f a ™ a z a - 3 - (4 ~ c 1 © r o f e n i 1) a 1 a n i 1 - D 3-(3-benzotieni1)alani!-seri1-N-alfa-meti1-tirosil-D-lisi1(Nepsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsiIon-isopropi1)-proli1-DaI a ηί1amida;

N -a c et i 1 -a 1 f a-a z a -g 1 i c i l-al f a -a z a -3 - (4-c 1 or of en i 1) a 1 a n i 1 -D tri pti1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)1euciI-1isi 1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1ani1ami da;

N-aceti 1 -a“i fa-aza-gl í ci 1 -al f a-az a-3-(4-c 1 orofeni 1) al anil -Οι r i p t i 1 (N - i n d o 1 o - f o r m i 1) - s e r i 1 - N - a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( N epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-

al ani i ami da;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-a1 fa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D3-(4-clorofeni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(Nepsi1on-ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D™ alani1amid®;

N-aceti1-alfa tieni1)alani1 aza-g1ici 1-a1fa-aza-3ser i1-N-a Ί fa-meti1-ti r (4-clorofeni1)alani1-Dos i 1 -D -1 i s i 1 (N -ep s i 1 on ni cot i n i1)-1euc i1 -1i s i1(N-eps i1 on-is opr op i1)-pro1i1-Dalani lamida ;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-a 1fa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D3-(2-naftí l)alaníl -seri1-N-aIfa-meti1-tirosi1-D-Ί isi Ί(N-epsi1οπή i c o t i n i1)-1e uc i1 -1is i1(N-epsilon-isopropil)-pro1i1 -Dalani1amida;

N-Ac-Sa r-alfa-aza-4-Cl-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-(Nepsi1on-nicotini1)-Leu-Lys-(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNHg;

N-aceti1-sarcosi 1-alfa-aza-3-(4-clorofenil)alanil-D-3-(3benzotieni 1) a'i anil -seri 1 -N-a 1 f a-meti Ί -tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 onnicotinil)-leucil-lisil (N-epsilon-isopropil)-pro1i1 -D alanilamida;

N-aceti1-sarcosi1-alfa-a tí en i 1) a 1 a n i 1 -ser i Ί -N -a 1 f a n i c o t ί n i 1 ) - 1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N alanilamida;

z a -3 - (4-c 1 or of en i 1) a 1 a n i 1 -D -3 - (2 meti 1-ti rosi1-D-lis i1(N-epsi1on-epsilon-isopropi1)-pr o1i1 -D 1V‘·· cK, seri Ί s t i 1 - s a r c o s i 1 - a 1 f a - a z a - 3 - (4

1fa-met i1~ti ros i1-D-1i s i Ί(N

1isi1(N-ep i 1 on - i s op r op i 1) -p r o 1 i 1 -D -a 1 a n i 1 a m i d a;

clorofeni1)alani1-D-tripti1epsi1on-ní cotini Ί)-1euci1 N-aceti1-sarcosi1-alfa-aza-3-(4-clorofeni Ί)alani1-Dtripti 1 (N-indol α-for mi 1) -seri 1 -N-a Ί f a-meti 1 -tirosi 1 -D-l isi 1 (Ν’epsi 1on-nicotini1)-1euci Ί-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalanilamida;

N-aceti1-sarcosi1-alfa-aza-3-(4-clorofeni Ί)alani1-D-3-(4clorofeni 1)alani 1 -seri 1 -N-a 1 fa-meti 1 -tirosi 1 -D-l isil (N-epsiIοπή ic o t ini1)-1eu c i1 -1isi1 (N-epsilon-isopropi1)-pro 1i1 -D -

328

Case 4558,Ρθ.Ο2 alanilamida;

-42·

N-aceti Ί -sarcosi 1 -al fa-aza-3-(4-clorofeni 1) al ani 1 -D-3- (4metoxí feni 1 )al ani 1 -seri 1 -N-a 1 fa-meti Ί -t ir osi 1 -D-1 isi 1 (N-epsi I onn i c o t i η 1 1 ) -1 e u c ί Ί - 11 s i 1 ( N - e p s i lon-isopropi ”1) - p r o 1 i 1 - D a Ί anilami da;

N-aceti 1-D-3-(2-nafti 1)alanil-D-3-(4-clorofeni1)alaniΊ-D-3™ (1-nafti1)alani1-seriΊ-N-alfa-metiΊ-tirosi1-D-1isil(N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) - 1 e u c i 1 -1 i s i Ί (N - e p s i 1 ο η - í s o p r © p i Ί ) - ρ rol i i - D a 1 aniiamida ;

N-aceti Ί-D-3-(2-nafti1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3-benzotieni1)alani1-seri1-N-alfa~meti1-tirosi1-D-1isi Ί(Nepsi1on-ni cotiniΊ)-1euci1-1isí1(N-epsi1on-isopropi1)-proli 1-Dalani1amida ;

N-a c etil-D-3-(2-n a ft i1)a1an i1-D-3-(4-c1or ofen i1)a1 a n i1-D-3-(2-ti en ί1)a 1 an i1-ser i1-N-a1fa-meti1-t ir os ί1-D-1i s i1(N-eps i 1onn i co ti ni1)-1eu c i1 -1i s i1(N-epsilon-isopropi1)-p r o1i1 -D a1ani1ami da;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tr i pt i 1 -seri 1 -N-al f a-meti 1 - ti rosi 1 -D-1 isi 1 (N-epsi 1 on-nicotini 1) 1 e u c i 1 -1 i s ί 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a 1ani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1(N-indolo-f©rmi 1)-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-1isi1(Nepsi1on-nicofini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-Da1anilamida;

N-aceti 1 -D-3 - (2-naf ti 1) alani 1 -D-3 - (4-c'i orof eni 1) alani 1 -D-tripti1(N-indolo-meti1)-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-1isi1(Nepsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-θά 1an i1amida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alanil-D-3-(4-metoxifeni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-1isi1(Nepsi 1 on-nicotinil)-1 euci1-1isi1(M-epsi1on-isopropi1)-proli1~D~ alani1amida;

J

t i r o s i ”1 ( 0 -me t i 1) - s e r i i - N - a I f a ··· m e t 1Ί -1i r osil-D-li s i Ί ( N -epsilon n i c o t i n i ”1 ) - Ί e u c i 1 ~ 1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alanilamida;

N-aceti Ί-0-3-(2-naftiΊ)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3-quinol 11 )alani 1 -seriI-N-alfa-meti 1 -tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 onn i c ot i n i 1 ) -1 © u c i 1 -1 i s i 1(N-epsilon-isopropi1)-ρ rοΊ i1 -Dalanilamida;

N-acet i 1-D-3-(2-nafti1)a1an i1-D-3-(4-c1orofeni1)a1 a n i1-D-3-(ciclo-hexil)alani1-seri1-N-alfa-meti 1-tiros i1-D-li s i 1(Nepsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli Ί-θά 1 ani lamida ;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Ph©-N-alfa-aza-3-Pal (N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-i

- S e r - N - M e - T y r - D - L y s soprop i 1) -Pro-D-Al aNH ?;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-Na1fa-aza-3-<1-nafti 1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(Nepsi1on-nicotini1)-1euci1-1i sl1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalani!am i d a;

N-aceti1-D-3™(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alanil-Na i f a -aza -3 - ( 3 -b en ζ o t i en i 1) a 1 a n i 1 -ser i1-N-a1fa-meti1-t i ros i 1 -D lis i1(N-eps i1on-n i c oti n i 1) -1 eu ci1-1i s i Ί(N-ep s i1on-i sop ropi1)proli1-D-a1ani1ami da;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-Nalfa-aza-tripti1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1onn i c o t in i1) ~ 1 e u c i1 -1i si1 (N-epsilon-i s o p r o p i1)-ρ r o 1i1 -Dalanilamida;

N-ac et i1-D-3-(2-n a fti1)a1an i1-D-3-(4-c1or ofen i1)a1an i1-Na1fa-aza-tri pti 1(N-i ndolo-formi1)-ser i1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-ΟΙ isi Ί(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)ρ r o1i1-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-Na1fa-aza-tripti1(N-i ndolo-meti1)-seri1-N-alfa-meti1-tirosiΊ-ΟΙ isi1(N-epsilon-nicotiniΊ)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)~

J

p r ο Ί ί Ί - 0- a 1 ani lamida;

N-aceti 1-D-3-(2-nafti 1 )alani 1-D-3-(4-cl orof eni 1 )alani Ί-Nal f a-a z a-3-(4-meti1fen i1)a1anil-seri1-N-aΊ fa-meti1-1iros i1-0-(Nepsilon-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi Ί on-isopropi1)-proli1-0alani1ami da;

N-aceti 1 -D-3-(2-nafti 1) a’i ani 1 -0-3- (4-cl orofeni “i) alani Ί -Nalf®-aza-3-(2-tieni1)alani1-ser i1-N-alfa-meti 1-tirosi1-0-1isi1(f epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalanilamida;

N-aceti 1 -D-3 - (2-naf ti 1) alani 1 -D-3 - (4-c'i orofeni 1) al ani 1 -Nalfa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-ser i1-N-a!fa-meti 1-tirosi1-ΟΙ isi1(N-epsi1on-ni cotini1)-leuci1-lisil(N-epsi1on-isopropi1)ρ ro1i1-0-a1 a n i1 a mida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a1ani1-D-3-(4-c1orofen i1)alan i1-Na1fa-aza-3-(4-metoxifeni1 )alani1-ser i1-N-alfa-meti 1-tirosi1-ΟΙ isi 1 (N-epsi1on-nicotini1)-leuci Ί-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-a1an i1amida;

M -a c et i 1 -D -3 - ( 2 -n a ff i 1)a1an i1-D-3-(4-c1 or ofen i 1) a 1 a n i Ί -N alfa-aza-3-(3-quinolil)alanil-seri1-N-alfa-metil-tirosíl-D1isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci 1 -1 isi 1 (N-epsi1on-isopropi 1)prolil-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-Na Ί fa-aza-3-(c i c1o-hexi1) a Ί an i1-ser i1-N-a1fa-metiΊ-ti ros i1-D1isi1(N-epsi1on-ni cotini1)-1euci1-1 isil (N-epsi1on-i sopropi1)proli1-D-a1anilamida;

N - A c - a z a - G1 y - D - 4 - C1 - P h e - D -1 - N a 1 - N - M © - S e r - T y r - 0 - L y s (N - e p s i 1 o n -nicotini1)-N-Me-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH2;

N-Ác-aza-Gly-D-4-C 1 -Phe-D-1-Na 1-N-Me-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Ne psi1 οη-n ic ot iη11)-Leu-Lys(N-epsilon-isopr opi1)-P r o-D-A1 a Ν H 7;

N-Ac-aza-G1y-D-4-Cl-Phe-D-1-Na 1-Tre-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onni cot ini 1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH?;

N-Ac-aza-G1y-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ala-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onJ

ni cot ini 1) -N-Me-Leu-Lys (N-epsi 1 on-isopropί 1) -Pr o-D-A laNHp ;

N-Ac-a2a-61y-D-4-CI-Phe-D-1-Nal-61n-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onnιcoti n i1)-Leu-Lys(N-epsi1on-i sopropi1)-Pro-D-AIaNH7 ;

N - A c - D - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r - N - M e - T y r (0 - M s) - D - L y s (N epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AIaNH 7 5

N-Ac-axa-61y-D-4-CI-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr(Ο-Me)-D-Lys(Nepsi 1 on-nicotini 1) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-i sopr opi 1 ) -Pr o-D-A 1 aNH 7 ;

N-Ac-aza-61y-D-4-C1-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-Me-Phe-D-Lys(N-epsi1onni cotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-A1aNH?;

N-Ac-aza-61y-D-4-CI-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-4-F-Phe-D-Lys(N-epsi1onni coti ni1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AIaNH?;

N-Ac-Sar-D-4-C1-Phe-O-3-Ba Ί-Ser-N-Me-Tyr-(Ο-Me)-D-Lys(N-eps i1onnicotini 1)-Leu-Lys(N-epsi1on-ísopropi1)-Pro-D-AIaNH?;

N-Ac-aza-61y-D-4-C1-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Árg-D-Lys(N-epsi1οπή icotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AIaNH2;

N - A c - D - 2. - N a 1 - D - 4 - C 1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r - N - M e - L y s ( N - e ρ s i 1 o n ni cot in i 1 ) -D-Lys (N-epsi 1 on- rt i coti n i 1 ) -Leu-Lys (N-eps i 1 onisopropi1)-Pro-D-AIaNH 7;

N-Ac-D -2-Nal -D-4-C1-Phe-D-3-Pa 1 -Ser-N-Me-Orri (N-del ta-ni coti ni 1) D-Trp-Leu-Lys(N-epsi1on-i soprop i1)-Pro-D-AIaNH 7;

N-Ac-S2S-61y-D-4-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-M©-Arg-D-Lys(N-eps i 1 ona η í s ico)-Leu-Ar g-Pr o-D-A1 a NH ?;

N-Ãc-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3 anis i co)-Leu-Lys(N-epsi1on—Pa1—Ser—N—Me—Arg—D—Lys(N-epsi1on isopropi1)-Pro-D-AIaNH7;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pai-Ser-N-Me-Hcít(NH₂)-D-Lys(Nepsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1^Pro-D-AI aNH ₂;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Hcit(NHAc)-D-Lys(Nepsi1on-nicoti ni1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-A1aNH7;

N-Ac-aza-61y-D-4-CI-Phe-D-Tmp-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onni coti ni 1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AIaNH7;

J

328

Case 4558.PG.02

N-Ac-D-2-Nal -D-4-C1 -Phe-0-3-Pal -Ser-N-Me-Tyr~D-3-8al -Leu-Lys (N® p s i Ί o n - i s o p r o p i 1) - Ρ r o - D - Â 1 a N H ? ;

N-aceti 1 -0-3-(2-naftí 1 )a1 ani Ί -0-3- (4-c'iorofeni I )aiani Ί -D-3(3-pir idi 1)alani1 -seri 1 -N-ai fa-meti Ί -tirosi Ί -D-Ί isi Ί -leuci Ί Ί isiΊ(N-epsi 1on-isopropiΊ)-prolί 1-D-alani1amida;

N-aceti1-0-3™(2-nafti Ί)alani 1-0-3™(4-clorofeni Ί)alani Ί-0-3<3-pi r idi 1) al anil -seri 1 -N-a1fa-meti Ί -tirosi 1 -D-orniti Ί -leuci 1 1 i s i 1 ( N - s p s i Ί o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - 0 - a Ί a η i 1 a m i d a;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a 1ani1-D-3-(4-c1 orofeni1)a 1ani1-D-3(3-pi ri di 1) al ani i -seri 1-N-a1fa-meti 1 -tirosi 1 -D-citrul i 1-1euci Ί 1isi 1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli Ί-D-a1ani1ami da;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alani1-0-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3(3-pi ri di Ί)alani1-seri1-N-alfa-meti 1-ti rosiΊ ™D-homoci truli 1 leusi1-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3™(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani!-0-3(3-piridi1)a 1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-tirosi1-D-argi ni1(N dieti1)-1euci1-1isil(N-epsi1on-isopropi1)proli1-D-alani1amida;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3(3-ρ i r id i1)a1 an i1-seri1-N-a1fa-met i1-1 ir osil-D-ar g in i1-1euci11ís i1(N-eps i1on-i soprop i1)-proli1-D-a1an i1amida;

N-Ac-0-2-Na Ί-0-4-C1-P h e-0-3-Ρ ®1-Ser-N-Me-Tyr-0-Lys(N-eps i1 onan ís i cc>) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-isoprop i 1) -Pro-D-Al aNH 7 ;

N-Ac-D-2-Na1-D-4-C1-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Ser-(0-a1fa)-LRha)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-ΑΊ aNH 2;

N-Ac-D-2-Na 1-D-4-C1-Phe-D-3-Pa1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onnicotíni1)-Cha-Lys(N-epsi1on-isopropi1l-Pro-D-ÂlaNHg;

N-Ae-Sar-D-4-C Ί-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps í1onnicotini1)-N-Me-Cha-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-az a-G1 y-0-4-C 1 -P h e-D-1-N a1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps i1onni cotini1)-11 eu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH7;

N-Ac-Sar-D-4-C1-Phe-D™1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps ί1on™ nicotini Ί)-Ser-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH2;

328

Case 4558.Ρθ.02

-47.

Ν-Λc-Sar-D-4-C*I-Ph@-D~1-N a 1 -Ser-N-M ©-T y r- D - Lys(N-©ps11 o nni cot ί n i1)-Ser-N-M&-Arg-Pro-D-Á1 aΝ Ηρ;

N - A c - D - 2 - N a 1 - 0 - 4 - C1 - P h © - D - 3 - Ρ a Ί - S © r - N - M © - T y r - D - L y s (N - ep s i 1 o n n i c o t i n i 1) - L e u - L y s - P r o - D - A1 a Ν Η ₂ ;

N-Ac-D.....2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-©psi1onni cotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-ciclo-hexi1)-Pro-D-AIaNHp;

N-Ac-D-2-Na1-D-4-C1-Ph©-D-3-Pa1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps i1onn i c o t i n i 1) - L. e u - H c i t - P r o - D'- A1 a Ν Η ₂ ;

N - Ac -D - 2-Na1-D-4-C1 -Ph e-D -3 -Pa 1 -Sei-—N-Me-Tyr -D -Lys (N-ep s i 1 on ni cotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-CO-hiz)-Pro-D-AIaNHp;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Sei—N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onnicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-CO-hizAc)-Pro-D-AIaNHp;

N-Ac-Sar-D-4-CI-Phe-D-1-Nal-Ser~N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps11onnicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-aza-61yNHp;

N-Ac-aza-61y-D-4-C1-Phô-D-1-Na 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onnicotini 1) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-isopropi 1) -Pro-D-SerNH;·;

N-Ac-D-2-N a1-D-4-C1-Ph©-D-3-Pa1-S©r-ΝMe-Tyr-D-Lys(N-©psi1 onni cotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-Azag1yNH?;

N - A c - D-2-Na1-D-4-C'1-Phe-D-3-Pa1-S© r - Ν - M © - A r g - D - M bha-Leu- A r g - P r o

D-AlaNH₂;

N-Ac-D-2-Na 1-D-4-C1-Phe-D-3-Pa 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Harg(N^to,Νθ-diEt)Leu-Harg(Νθ,Νθ-diEt)-Pro-D-AIaN ^H2

N-ác-D-2-Nal -D-4-C1 -Phe-D-3-Pal -Ser-N-Me-Tyr-D-Cyt-Leu-Arg-Pro-DAI aNH₂.

EfeitoeUtilizaçãodosAgonistas_eAntagonistasdaLHRH

0© compostos agonistas © antagonistas da LHRH do invento são úteis no tratamento da puberdade precose, cancro da próstata, hipertrofia prostática benigna, endometriose, fibroides uterinos, cancro do seio, acne, síndroma pre-menstrual, síndroma do ovário oolicistico e doenças que resultam do excesso ou da deficiência de produção da hormona das gónadas, tanto no sexo do homem como

328

Case 4558.PG.02

rto dos animais. Os agonistas e antagonistas da LHRH do invento são também úteis para controlar a reprodução tanto de machos como de fêmeas.. Os LHRH-agonistas, quando administrados periodicamente, são Citeis como promotores da fertilidade., Os compostos do invento são Citeis para suprimir os níveis de di-hidrotestosterona (DHT).. Os compostos LHRH-agonistas do invento são também Citeis para a promoção do crescimento em animais-fêmea e aumento de desova nos peixes.

0:

compostos do invento são também Citeis quando administrados em combinação com um agente, esteroide ou não esteroide, antí-endrogénico. São exemplos de agentes anti androgéni cos (sem que const ituam uma 1i mi tação) o 5,5dimeti 1-3-(4-ni tro-3-trif1uororneti 1feni 1)-2,4-imídazolinodiona e 2 -meti 1 -N -- (4-n 1 tro-3-tr i f 1 uor ©meti 1 f en i 1) -pr opanarai da ,

Na prática do processo deste invento admim*stra-se uma q u a n t i d a d e e f e c t i v a d e u m compos t o d o i n v e nto o u d e u m a composição farmacêutica contendo o mesmo, a um homem ou animal que necessite ou pretenda tal tratamento. Estes compostos e composições podem ser administrados por diversas vias, dependendo do fim em vista, incluindo as vias oral, parentéríca (incluindo a subcutânia, intramuscular a endovenosa), vaginal (particularmente no caso da contracepção), rectal, bucal (incluindo a sublingual), transdérmica e intranasal. A via mais adequada para um dado caso dependerá do uso, do princípio activo, do paciente envolvido © do critério do médico. 0 composto ou composição podem ser administrados com formulação de libertação retardada, depósito ou implante, como se descreve abaixo em maior detalhe.

Em geral para modular os níveis das hormonas sexuais nos mariVi feros, machos ou fêmeas, para os fins acima descritos, é prático administrar o princípio activo num® quantidade entre cerca de 0,01 © 10 mg/kg de peso de corpo, por dia, de preferência entre cerca de 0,1 e 5,0 mg/kg de peso de corpo, por dia. Esta administração pode ser feita numa só dose diária, ou distribuindo por várias aplicações ou por libertação lenta a fim de se alcançarem os melhores resultados.

k. dose exacta e o regime de administração destes compostos e composições dependerão necessariamente das carências do paciente a ser tratado, do tipo de tratamento, do grau de urgência ou de rtecessidade e, é claro, do cr i tério do médico. Em gera 1 a administração parentêrica requer dosagens menores do que em outros métodos de administração que sejam mais dependentes da absorçao.

Um outro aspecto do presente invento refere-se à preparação de composições farmacêuticas contendo, como princípio activo, um composto do presente invento, composições que compreendem esse composto em mistura com um veículo não tóxico, farmaceuticamente aceitável, como acima se mencionou, estas composições podem ser preparadas para administração parentêrica (subcutânea, ί n t r a mu s c u1 a r o u endovenos a), ρ a rti c u1 armente s ob a forma de soluções ou suspensões líquidas; para a administração vaginal ou rectal, particularmente em formas semi-sói idas como cremes e supositórios; para a administração oral ou bucal, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas, ou para administração intranasal, particularmente sob a forma de pós, gotas e aerossois nasais,

As composições podem ser convenientemente administradas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos processos Jã bem conhecidos na arte farmacêutica, p.ex,, como se

I descreve em Remingtori sPharm®ceutica1..........Sciences, Ma c k Pub 11 shi ng

Company, Easton, PA, 1970. As formulações para administração parentêrica podem conter, como excipientes comuns, égua estéril ou soro salino, polialquilenoglicois como o polietilenog1icol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e semelhantes., As formulações para Inalação podem ser sólidas © conter, como excipientes, p.ex. lactose, ou podem ser soluções aquosas ou oleosas para administração sob a forma de gotas nasais. Para a administração bucal são exemplos de excipientes normais os açúcares, estearato de cálcio, estearato de magnésio, amido pregelatinizado e semelhantes,

É parti cu 1armente desejável fornecer os compostos do

328

Case 4558.PG.02 presente invento ao paciente, ao longo de períodos prolongados, p.ex, , de uma semana a um ano, a partir de uma única administração. Podem utilizar-se várias formas de libertação lenta, de depósito ou de dosagem por implante. Uma forma de dosagem pode p.ex. conter um sal, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, de um composto do invento que tenha um baixo grau de solubilidade nos fluidos do corpo, p.ex. (a) um sal de adição de ácido com um ácido polibásieo como o ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tânico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutãnico, ácidos naftalenomono-ou cii-sul fónicos, ácido polígalacturónico e semelhantes; (b) um sal com um catião metálico polivalente como o zinco, cá leio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e semelhantes, ou com um catião orgânico formado

I

p.ex., a par t i r d a Ν , N - d i b e η z i Ί e t i Ί e n © d i a m ina o u d a eti 1 enodiamin®; ou (c) combinações de (a) e (b), p.ex. o sal tanado de zinco. Além disso, os compostos do presente invento ou, de preferência, um sal relativamente insolúvel como aqueles atrás referidos, podem ser formulados num gel, p.ex., um gel de monoestearato de alumínio com p.ex. óleo de sésamo, adequado para injecção. Preferem-se particu!armente os sais de zinco, os sais fanados de zinco, os saís pamoatos e semelhantes. Um outro tipo de formulação para depósito de libertação retardada, por injecção, poderá conter o composto ou sal disperso ou encapsulado num polímero não antigénico, não tóxico, de degradação lenta, como o polímero ácido pol i lãctíco/ãcido pol 1 g'i i cól ico, p.ex. descrito na patente americana 3 773 919. Os compostos do invento ou de preferência os sais reiativamente insolúveis como os que acima se descreveram, podem também ser formulados em peletizados de matriz de colesterol, particularmente para uso em animais. São bem conhecidas na literatura outras formulações de libertação retardada, de depósito ou de implante. Veja-se p.ex., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J..R. Robinson ed. ,

Mareei Dekker, Inc., New York, 1978. Podem encontrar-se referências especiais a compostos do tipo LHRH, p.ex. na patente americana N2 4 010 12.5.

328

Case 4558.PG.02

-5ÍS i n t es ed os Pép t id os

Os polipéptido© do presente invento podem ser sintetizados por quaisquer técnicas que sejam jã conhecidas dos peritos na arte. Para a síntese de péptidos, em fase sólida, pode encontrar-se em resumo das muitas técnicas em J.M. Stewart e J.D. Yonq, Solid.......Phase......PeptideSynthesis, W.H. Freeman Co. , San Francisco, 1963 e J. Meienhofer, Hormonal Protei ns.......and Peptides, Vo”i.

2, p. 46, Academic Press (New York), 1973. Para a síntese clássica, em solução, vejam-se G. Schroder e K. Lupke, ThePeptides, vol. 1, Academic Press (New York), 1965.

Em geral,estes processos compreendem a adição, em sequência, de um ou ma is aminoàcidos ou de aminoàcidos adequadamente protegidos, a uma cadeia peptídica em crescimento. Normalmente, o grupo amino ou grupo carboxilo do primeiro aminoãcido estã proteg ido por um grupo protector adequado. 0 aminoãcido protegido ou derivado pode então ser ligado a um suporte sólido inerte ou utilizado em solução, juntando o aminoãcido seguinte, à sequência, com o grupo complementar (amino ou carboxilo) protegido, em condições adequadas para se formar a ligação amida. 0 grupo protector é então removido deste resíduo de aminoãcido recentemente adicionado, e junta-se en tã o o aminoãcido seguinte (devidamente protegido), e assim por diante. Depois de se terem ligado todos os aminoàcidos pretendidos na devida sequência, os restantes grupos protectores (e quaisquer suportes sólidos) são removidos, em sequência ou simultaneamente, para se obter o polipétido final. Por uma simples modificação deste processo geral, é possível juntar mais de um aminoãcido ao mesmo tempo ã cadeia em crescimento, ligando p.ex. (em condições que não racsmizsm os centros quirais) um tripéptido protegido com um dipéptido adequadamente protegido para formar, após desproteeção, um pentapéptido.

Um processo parti cu 1armente preferido para preparar os compostos do presente invento, envolve a síntese de péptidos em fase sói ida.

Neste processo particuiarmente preferido, a função alfa71 328

Case 4558.PG.02

-amino dos aminoâcidos é protegida por um grupo sensível a ãcidos ou a bases. Estes grupos protectores devem ter a propriedade de serem estáveis nas condições d® formação da ligação dos péptidos, ai nda que fac 1 '1 mente removível s sem destrui ção d® cadei a peptidica em crescimento nem racemisação de quaisquer centros quinais aí contidos.. São grupos protectores adequados o V~ ~buti1oxicarboni1 o (Boc), benz1Ίoxicarbon 1Ίo (Cbz), bife n i 11 sopropilox 1 c a r b o n i 1 o , t_- amiloxic a r b o n 1Ί o , i soborniloxicarbonilo, ( a 1 f a , a Ί f a ) ~ cl 1 m e t i '1 - 3 , 5 d 1 m e t ο χ 1 b e n z 11 o x 1 c a r b ο η 1 Ίο, o - η 11 r ofeni) s u Ί f e n 1Ί o, 2 - c 1 a η o -1_butiloxicarbonilo, S-f1uorení1 meti 1oxicarboni1 o e semelhantes. Prefere-se o grupo protector t,-buti1oxicarboni lo (Boc).

SSo grupos protectores da cadeia lateral, particu1armente preferidos, para a arginina: nitro, _p-tol ueno-su Ί f on 1Ί o, 4metoxibenzeno-sulfonilo, Cbz, Boc e adamantiloxicarbonilo; para a tirosina: benzilo, o-bromobenziloxicarbonilo, 2,6-diclorobenziΊo, isopropilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo e acetilo; para a serina: benzilo e tetra-hidropiranilo; para a histidina: benzilo, Cbz, j>-tolueno-su1foni1 o e 2,4-dinitrofeni1 o; para o triptofano: formi1 o.

No processo de síntese de péptidos em fase sólida, o terminal C do aminoácido é ligado a um suporte sólido adequado. São suportes sólido® adequados e úteis para a referida síntese, aqueles materiais que são inertes aos reagentes e âs condições das reacções, por etapas, de condensação-desprotecção, bem como insolúveis nos meios usados. São suportes sólidos adequados o polímero clorometi1poliestireno-diviniIbenzeno, o polímero hldroximetí '1 pol iestireno-divini 1 benzeno e semelhantes. Prefere-se es p ec i a 1men te o polímero c1 or omet i 1 ρ o 1 i e sti r eno-U diviniIbenzeno. Para o caso especial do terminal C do composto ser a glicinamida, um suporte particularment© útil é o polímero benzidrílaminopoliestireno-divinilbenzeno descrito por P. Rivaille, et al , Helv.Chim., Acta._, 54, 2774 (1971), A ligação â resina do tipo clorometiIpoliestireno-divinilbenzeno faz-se por meio da reacção do aminoácido protegido em alfa-N-, especialmente o Boc-aminoácido, sob a forma de sal de césio, tetrametilamónio, /> 328

Case 4558.PG.Ο2

-53trietilamónio, 1, 5-diazabici 1 o-i’5,4,0]undec-5-eno ou semelhantes. A reacção de ligação é conseguida num solvente como o etanol, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e semelhantes, oom a resina clorometilada, a uma temperatura elevada, p.ex. entre oerca de 40° e 60^oC, durante cerca de 12 a 48 horas. Os reagentes preferidos e as condições de reacção envolvem a ligação de um sal de césio do alfa-N-Boc-aminoácido com a resina em DMF a cerca de 50°C durante cerca de 24 horas. 0 alfa-N-Boc-aminoácido é ligado à resina de benzidrilamina por meio da N,N -dicicloI hexiIcarbodiimida (DCC) ou N,N -diisopropilcarbodiimida (DIC) com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo (HOBT), benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfónio-hexafluorofosfato (BOP) ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfina (BOPC1), de ligação mediada durante cerca de 1 a cerca de 24 h, de preferência durante cerca de 12 h a uma temperatura entre cerca de 10° e 50°C, de preferência 25°C, num solvente como o diclorometano ou a DMF, de preferência diclorometano. A ligação do grupo carboxilo à Nmeti1-Ser(OBzl) unida à resina do péptido, requer catálise pela 4-dimeti1aminopiridina (DMAP), além do reagente carbodiimida.

A ligação de sucessivos aminoácidos protegidos pode realixar-se num sintetixador automático de pol ipêptido® como é bem sabido na arte. A remoção dos grupos protectores em alfa-Npode fazer-se na presença de, p.ex. , uma solução de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, cloreto de hidrogénio em dioxano, cloreto de hidrogénio em ãcido acético ou em outra solução de um ãcido forte, de preferência 50% de ãcido trifluoroacético em diclorometano aproximadamente à temperatura ambiente. Cada aminoácido protegido é de preferência introduzido em concentração 0,4M e em excesso aproximadamente 3,5 molar e a 1igaçã ο ρ o d e ser realizada em diclorometano, m i s t uras diclorometano/DMF, DMF e semelhantes, especialmente em cloreto de metileno aproximadamente à temperatura ambiente. 0 agente de ligação é normalmente DCC em diclorometano mas pode ser a N.N -di-ísopropilcarbodiimida (DIC) ou outra carbodiimida quer sozinhas quer na presença de HOBT, N-hidroxi-succinimida, ou de outras N-hidroxiimidas ou óximas, Em alternativa, podem usar-se

ésteres activos de aminoácidos protegidos (p.ex. p-nitrofenilo, pentafluorofenilo & semelhantes) ou anidridos simétricos.

No fim da síntese em fase sólida o polipêptido completamente protegido é retirado da resina. Quando a ligação à resina de suporte é do tipo éster benzílico, a cisão faz-se por meio de aminôlise com uma alquilamina ou uma fluoroalquimina para pêptidos com um terminal-C de prolina, ou por aminôlise com p.ex. amónia/metanol ou amónia/etanol para pêptidos com um terminal -C de glicina a uma temperatura entre cerca de 10° e 50®C, de preferência cerca de 25°C durante cerca de 12 a 48 h, de preferência cerca de 18 h. Em alternativa, retirado da resina por transesterificação, seguida de aminôlise ou por transamidação directa. 0 péptido protegido pode nesta altura ser purificado por cromatografia em sílica-gel ou passar para a fase seguinte, directamente. A o péptido pode ser p.ex. com metanol, remoção dos grupos protectores da cadeia lateral do polipêptido obtem-se tratando o produto da aminôlise com, por ex., fluoreto de hidrogénio, líquido, anidro, na presença de anisol e dimetiIfosfito ou outro varredor de carbónio, por tratamento com complexo de fluoreto de hidrogénio/pirídina, por tratamento com tris (trifluoroacetil)boro e ácido trifluoroacético, por redução c o m h i drogénio e paládio sobre c a r b ο η o so b r e polivinilpirrolidona, ou por redução com sódio em amoníaco liquido. Os grupos protectores da cadeia lateral são de preferência removidos com fluoreto de hidrogénio líquido na presença de aniso! e dimeti1fosfito a uma temperatura entre cerca de -10 e + 'iO°C, de preferência a cerca de 0°C, durante ceroa de 15 min a 1 h. 0 polipêptido completamente desprotegido é então purificado por uma sequência de passos cromatográficos de um ou de todos os tipos seguintes: troca iónica numa resina fraoamente básica sob a forma de acetato; cromatografia de adsorção hidrofôbica sobre diviniIbenzeno-poliestiren© não derivativo (p.ex. Amberlite XAD); cromatografia de adsorpção em sílica-gel; cromatografia de troca iónica em carboximetilcelulose; cromatografia de partilha, p.ex., sobre Sephadex G-25, L.H-20 ou distribuição em contracorrente; cromatografia líquida de alta

32«

C a s © 4 5 5 δ. Ρ G. 0 2 eficiência (HPLC), ©specialmente coluna de enchimento de octil- ou 1 igada.

HPLC em fase inversa sobre octadeciΊsiΊiΊ-sí 1 ica de fase

Se se usar um aminoácido racémico na posição 6, separam-se os produtos finais nonapéptido ou decapéptido diastereoisómeros, e o péptido pretendido contendo um ^-aminoácido na posição apropriada, é isolado e purificado, de preferência durante o processo cromatográfico acima descrito.

Á preparação de péptidos tendo no terminal-C azaglicino-amidas faz-se de preferência usando a clássica síntese de péptidos em solução, usando intermediários peptídicos conhecidos. Isto encontra-se descrito em maior detalhe no Exemplo 9.

Os pormenores da preparação de péptidos usando a clássica síntese de péptidos em solução, estão descritos no Exemplo 2.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar melhor a preparação dos novos compostos do invente.

Preparação.4

Sal de cic1o-hexilamina da N-(t-butoxicarboni1)-N-meti1-O-benzi1-L-Seri na

Juntou-se iodeto de metilo (227,2 g) a uma solução de N-Doc-O-benzil-L-serina (23,68 g) em dimstoxietano (DME) seco e recentemente destilado (370 ml) agitado sob azoto e arrefecido a 0°C. Em seguida juntou-se em porções, ao longo de 15 min, hidreto de sódio (50% de dispersão em óleo) (6,4 g). Agitou-se a mistura reagente por mais 22 h a Q-5°.C e depois decompôs-se por água, e concentrou-se a camada orgânica. Tomou-se o resíduo em água (500 ml) e lavou-se com éter (3 x 100 rnl). A camada aquosa foi acidificada com HC1 IN frio até pH 3,0 e o óleo que se separou foi extraído com éter (3 x 300 ml). Lavou-se a camada etérea com solução fria IN de tio-sulfato de sódio (2 x 150 ml) © com solução de cloreto de sódio (2 x 150 ml), secou-se (Na^^O^p e concentrou-se. Dissolveu-se o produto em bruto em éter (300 ml) e juntou-se ciclo-hexi lamina (8,3 g) . 0 sal que se separou foi filtrado e seco obtendo-se o sal de ciclo-hexilamina da

1 328 Case 4556.

PG. 02 '56-

-butoxícarboni 1)-N-meti1-0-benzi 1 -L-serina (CHA), p.f. 134-136 Laifa)£⁴ -8.,6 (C 1,EtOH); Análise calculada para ·

C-65,00; H-8,43 N-6,89. Obteve-se:

C-65,05 H-8,88 N-6,91.

PreparaçãoÈ N-Aceti1-Sareosi na

Juntou-se 4-dimetilaminopiridina (3,66 g) a uma solução de sarcosina (26,7 g) e trietilamina (50 ml) em dioxano/água (1:1) (150 ml) arrefecido a 0°C. Juntou-se, gota a gota, ao longo de um período de 30 min, uma solução de cloreto de acetilo (22,37 ml) em dioxano (20 ml). Agitou-se então a solução reagente, à temperatura ambiente, durante 1 h e depois acidificou-se até pH 3 com HC1 50% aquoso, frio. Extraíu-se a mistura por 3 x com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com uma solução saturada de NaCl, secaram-se sobre Na^SO^ e concentraram-se. 0 resíduo foi cristalizado em acetato de etilo obtendo-se a Naceti1-sarcosina, p.f. 135-137°C. Bar (bombardeamento atómico rápido) Massa espec. m/e 132 (M+H) ; Análise calculada de CcHqNO-v C-45,79 H-6,9'i N-10,68 Obtida C-45,78 H-7,03 N-10,64.

PreparaçãoÇ

Os seguintes produtos intermédios foram preparados de acordo com a literatura :

Composto

Referência

L-3-(1-nafti 1)a1anina	Y. Yabs et al., Buli, 24, 314.9	Chem. Pharm. (1976)
D-3- (2-naf ti 1) -«	31anina	J.J. Nestor et	al., J. Med.
		Chem. 25, 795	(1982)
D-3-(3-piridi1)·	-al ani na	P.N. Rao et	a 1 . , Int. J.
		P e p t i d e P r o t e i n	Res29, 113
		(1987)

Exemplo 1 ( p i r ο) θ 1 u -Η ys-Tr ρ-N~Me-Ser-Τyr -_D-Leu-Ar g -Pr o-NHEt.

No vaso de reacção de um sintetisador de péptidos Biosearch 9500 oolocaram-se 1,5 g (1,05 mmol) de Boc-Pro-O-Resina (resina de Merrifíeld). Juntaram-se aminoácidos, em sequência, a esta resina, de acordo oom o seguinte ciclo de síntese:

1. P®®bloqyeamjento, para retirar o grupo t-Boc da função alfa-amino do péptido; realiza-se usando uma solução de 45% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% de anisol, 2,0% de fosfito de dimetilo e 50,5% de cloreto de metileno., A resina é pre-lavada com a solução desbloqueadora atrás descrita, durante um minuto e depois realiza-se a reacção de desbloqueamento durante 20 minutos

2. Lavagembásica, para retirar © neutralizar o TFA usado para i

a desprotecção; realiza-se usando uma solução a 10% de N,N ~ diisopropiletilamina em cloreto ds metileno. Lava-se a resina com a base por 3 x durante um minuto de cada vez, após cada passo d e d es b 1 oq u sa mento..

3.. Reacção de 1 igação- realiza-se usando um excesso 3,5 vezes molar de solução em DMF a 0,4M de um derivado de aminoácido protegido com t-Boc, simultaneamente com um excesso 3,5 vezes mo lar de solução, em cloreto de metileno 0,4Μ, de diisopropilcarbodiimida como activador. 0 aminoácido activado é então ligado ao grupo alfa-amino, livre, da resina-péptido. 0 tempo de reacção é o descrito no protocolo seguinte.

4. Lavagem- cada passo da reacção é seguido de três lavagens, de um minuto cada: uma de. cloreto de metileno, uma de cloreto de metί1eno/DMF (1:1), e uma de DMF.

Protocolo;

Os aminoácidos são ligados à resina pela ordem seguinte, usando as condições indicadas:

Aminoácido	Lavagem	Ligação	0 es p r otec ção
Boc-Arg (Tos)	básica	2 x 1 h	desb1oqueamento
Boc- Leu	básica	2 x 1 h	d e sbloqueamento
Boc-D-Leu	básica	2 x 1 h	d es b1oqueamen t o
bo<Tyr-(o-Br-Cbz)	básica	2 x 1 h	desbloqueamento
Boc-N-Me-Ser(OBzl)	básica	2 x 1 h	desbloqueamento
Boc-N-Formil-Trp c/ou	básica	4 x 1 h	d es b1oq uea mento
sem 0,1% DMAP
B o c - N - i m - C B 2 - H y s	básica	4 x 1 h	desb1oqueamento
Cbz-p-Glu	básica	4 x 1 h	nenhuma

Depois de se completar a síntese, retira-se a resina do vaso de reacção © seca - s © no........vácuo para se obter a resina d © polipêptido protegido, 0 péptido protegido é separado da resina após tratamento à temperatura ambiente com etilamina anidra, com ou sem 10% DMF ou metanol, durante 48 h.. As pérolas da resina são filtradas e lavadas com metanol. Concentra-se o filtrado no vácuo e tritura-se o resíduo com ãgua, obtendo-se, após filtração e secagem, o péptido protegido sob a forma de pó branco. Finalmente, removem-se os grupos protectores por tratamento a 0°C durant© 1 h com 5 a 10 ml de HF líquido, anidro, na presença ds 1 ml de aniso! e 0,5 ml de fosfito de dimetilo. Evapora-se o HF, dissolve-se o resíduo em metanol © concentra-se no vácuo. Lava-se o resíduo 2 y, com éter © depois dissolve-se numa solução d© açua/acetonitrilo/ácido acético (1:1:0,1), filtra-se © 1iofi1iza-s©, obtendo-se 0,7 g do produto em bruto. 0 péptido em bruto © purificado por cromatografia líquida d© alta eficiência, sobre uma coluna d© 25 cm x 2,5 cm Dynamax C-18 (25-40 micron) usando misturas de solventes em gradiente desde 89% HpO/11% CH₃CN/0,1% TFA até 49% H₂O/51% CH₃CN/0,1% TF A por um período de 50 min, alterando depois para 100% CH₃CN/0,1% TFA por um período de 10 min. 0 caudal é de 15 ml/min e a detecção por UV é a 260 nM„ 0 produto é eluído aos 33,7 min, como um único pico, rec o 1h id o e 1i o filixado, obtendo-se (piro)61u-H ys-Trp-N-Me-Ser-Ty i— D-L©u-L©u-Arg-P r o-N Η Et, pu r o, sob i 328

Case 4558.PG.02

a forma rápido) de sal trifluoroacetato. Bar (bombardeamento atómico Massa esp. m/e 1 295 (M+H) ⁺ . Análise de AA ; Pro-0,8;

Árg-0,8; Leu-1,0; Tyr-1,0; Trp-1,6; Hys-1,0; Glu-1,0

Exemp1 o?.

( pir o)G 1 u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-P r p-ΝH Et

Preparou-se (pi ro)Glu-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-ArgPro-NHEt, usando a síntese em solução, de acordo com o seguinte esquema:

FMOC-L-Ser(O-Bzl)

FMOC-N-Me-L-Ser-(O-Bzl) (a)

Tyr-D-Leu-OEt

FMOC-N-Me-Ser-(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt b

N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt (c)

FMOC-Trp

I

FMOC-Trp-N-Me-Ser(O-Bz1)-Tyr-D-Leu-OEt Cd)

Trp-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt (e)

Cbz-(piro)Glu-Hys

C b z - (p i r o) 6 Ί u - H y s - T r p Me-Ser(O-Bz1)-Tyr-D-Leu-OEt <f) (piro)Glu-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-OEt (s)

4558 . P6,02

60(pi ro)61u-HysçTrp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-OH ,eu-Arg -Pr o~NH Et \|/ (piro) 61 u - H y s - T r p - N - M e - S & r - T y t— D-L.eu~l.eu -A rg-Pro- Ν Η E t (i)

Os pormenores da síntese são os seguintes;

(a) FMOC-N-Me-Ser-(Q-Bzl)

Uma suspensão de FMOC-Ser(O-Bzl) (4,16 g), paraformaldeído (2.0 g) e ácido p-tolueno-sulfónico (0,2 g) em tolueno (400 ml) , f o i aquecida sob r e f 1 u χ o com r e rn o ç ã o de á g u a azeotrópica durante 45 min. Àrrefeceu-se a solução, diluiu-se com acetato de etilo (250 ml), lavou-se 3 x com NaHCOg 5% aquoso,secou-se (Nc^SO^) © concentrou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etilo, (8:2) obtendo-se FMOC-Ser-(O-Bzl)-oxazolidin-4-ona como produto cristalino, p.f. 108-109°C. Bar Massa esp. m/e 430(M+H)⁺.

Dissolveu-se FMOC-Ser-(O-Bzl)-oxazolidin-4-ona (3,14 g) em clorofórmio (40 ml) e ácido trif1uoroacético (40 ml), e juntou-se trietilsilano (2,55 g), Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 22 h e depois concentrou-se no vácuo.. Purificou-se o resíduo por cromatográf ia em coluna de sílica-gel, eluindo com cloreto de meti 1eno/metanol (95:5), obtendo-se FMOC-N-Me-Ser(O-Bzl)-OH sob a forma de óleo incolor. Bar Massa esp. m/e 432 (M+H)⁺.

(b) , FMOC-.N-Me-Ser (O-Bzl) -Tyr-D-Leu-OEt de cloridrato a r r e f e c i d a a de Tyr-D-Leu-OEt

0⁰ C , j u n t o u - s (1,649

N-

e t i 1 m o r	- f o 1 i n a	(0,59 ml)	em DMF	(1 ml)	, seguida de uma
s o 1 ui ç ã o	de FMOC	-N-Me-Ser (0-	~Bzl)~QH	(2,18	g) em DMF (5 ml),

seguida de uma solução de HOBt (0,9315 g) em DMF (5 ml) e seguida de uma solução de DCC (0,94? g) em DMF (2 ml). Agitou-se a solução reagente a 0°C durante 1 h e depois â / Ί 3 28

Case 4558.PG.02

(c) (c) temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com cloreto de meti 1©no/metanol (95:5). Obteve-se um produto semi-sólido. Rf 0,35. Bar Massa esp. m/e 736 (M+H)⁺.

N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt

Agitou-s®, à temperatura ambiente, durante 2 h, uma solução de FMGC-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt (1,95 g) e N,Nd i i s o p r o p i 1 a m ina (10 ml) e m D M F (10 ml) seca © desgaseifiçada. 0 solvente e o© reagentes em excesso foram remo vido© no vácuo e o r es í du o fo i ρur i f içado ρor cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com cloreto de meti 1 ©no/metanol (95:5). Obteve-se urn produto sólido de baixo ponto de fusão.. Rf 0,24. Bar Massa esp. m/e 514 (M+H)⁺. Análise de C28'“‘39^2-00 , Calculada: C-65,47 H-?,65 N-8,18 Obtida: C-65,10 H-7,77 N-7,98.

FMQC-Trp-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt

A uma solução agitada de N-Me-Ser(O-Bz1)-Tyr-D-Leu-OEt (1,316 g), FMOC-L-Trp (1,09 g) e Hexaf1uorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetil®mino)fosfónio (BOP) (1,13 g) em acetonitrilo (50 ml), juntou-se trietilamina (0,347 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 b. Removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com NaHCOg 5% aquoso, depois com HCl IN e finalmente com solução aquosa saturada de NaCl, secou-se (Na^SO^) e concentrou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com cloreto de meti 1eno/metanol (95:5). 0 produto foi obtido como um resíduo semi-sólido, Rf 0,25 , Bar Massa esp. m/e 922 (Μ'^!'-ι-Η) .

Trρ-N-Me-âer(0-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 h, uma solução de FMOC-Trp-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt (0,280 g) em acetonitrilo (5 ml) e dietilamina (5 ml). 0 solvente e os

reagentes em excesso foram removidos no vácuo obtendo-se o produto como um resíduo com espuma. Bar Massa esp. m/e 700 (M+i)⁺. 0 produto foi usado na passo seguinte sem maior purificação.

(f) Cbz-ípiro)Gl u-Hys-Trp-N-Me-Ser (O-BzI) -Tyr-D-Leu-QEt

A uma solução de Trp-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-D-Leu-OEt (0,2565 g) em DMF (5 ml), arrefecida a 0°C, juntaram-se em sequência Cbz-(piro)01u-Hys (0,167 g) em DMF (10 ml), HOBt (0,077 g) em DMF (2 m’i) e DCC (0,078 g) em DMF (2 ml). Agi tou-se a solução a 0°C durante 2 h e depois à temperatura ambiente d tj r a n te a η oí t e , Remo veu- se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo sobre coluna de sílica-gel eluindo com cloreto ds metileno/metanol (9:1), Obteve-se um produto solido. Rf 0,317. Bar Massa esp. m/e 1082 (M+H)⁺.

(g) (piro)Θ1u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-QEt

Uma solução de Cbz-(piro)Glu-Hys-Trp-N-Me-Ser(O-Bzl)-Tyr-DLeu-OEt (0,787 g) em DMF/água (9:1) (15 ml) foi hidrogenada durante a noite a 4 atm de pressão e na presença de 10% Pd(OH)2./C (0,79). Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado no vácuo. Triturou-se o resíduo com água obtendo-se o produto pretendido como urna substância solida amorfa. Bar Massa esp. m/e 857 (M+H)⁺.

( h) (p i r o) 61 L! .r Η y s - T r p - N - M e - S e r - T y r - D - L e u - Q ii

A uma solução de (pi ro)Θ1u-Hys-Trρ-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-OEt (0,519 g) em dioxano/água (1:1) (16 ml), arrefecida a 0°C, juntou-se NaOH aquosa 2N (0,6 ml). A solução resultante foi agitada a Ο C durante 4 h, acidificada com HC1 aquoso 0,1M ate pH 5,0 e depois liofilizada. Bar Massa esp. do produto e m bruto indicou m/e 830 para (M * +) . 0 ρ r o d ut o foi uti1i za d o no passo s eg ui n te sem puri f i c a çã o a d í c1on a1.

(í) (pir o)G1u-H ys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-R ro-Ν Η Et

A uma solução de dicloridrato de Leu-Arg-Pro-NHEt (0,159 g) em DMF (2 ml), arrefecida a 0’C, juntou-se N-eti1morfolina

J z f 328

Case 4558.PG.02

(0,042 ml) em DMF (0,2 ml), seguida das adições, em sequência, de (piro)G1u~Hys-Trp-N-Me-Ser-T yr-D-L eu-OH (0,3 g) em DMF (5 ml), HOBt (0,066 g) em DMF (2 ml) e DCC (0,0677 g) em DMF (2 m‘i), A solução resultante foi agitada a 0°C durante 2 h e depois è temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente no vácuo, úissolveu-se o resíduo em ácido acético/água (1:9) © f i 11 r o u - s © o m a t e r i a 1 i n s o 1 ú v © 1. L i o f' i 1 i z o u - se o f i 11 r a d o. ú po obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando uma coluna de 25 cm x 2,5 em Oynamax C-18 (25-40 micra) e gradientes na mistura de solventes, desde 90% H₂0/11% CH₃CM/0,1% TFA até 49% H₂0/51% CH-sCN/0,1% TFA, durante um período de 50 min, 0 caudal foi d© 15 ml/min e a detecção por UV foi a 260 nM. 0 produto foi eluido aos 30,4 min, recolhido e liofilizado obtendo-se o sal trifluoroacetato de (piro)Glu-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Leu-Arg-Pro-NHEt puro. Bar Massa esp. m/e 1223 (M+H)*. Análise de AA; Pro-0,8 Arg-0,8 Leu-1,8 Tyi—1,0 Hys-1,0 61 u-1 .0.

Exemplo3 (pi ro)61u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-(2)-Nal-Leu-Arg-Pro-61y-NH?

Usando o mesmo aparelho e um programa semelhante ao descrito no Exemplo 1, preparou-se (piro)61u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-(2)MaΊ-Leu-Árg-Pro-Gly-NH? começando com 1,5 g (1,12 mmol) de BocGly-O-ftesina e ligando os aminoácidos pela ordem descrita no seguinte protocolo:

Aminoácido	Lavagem	Ligação	Desprotecçáo
Boc-Pro	básica	2 x	I h	desb1oqueamento
Boc-Arg(Tos)	bãsi ca	2 x -	i h	desb1oqueamento
Boc-Leu	básí ca	2 x '	i h	d e s b 1 o q u © a m © n t o
Boc-D-(2)-Nal	básica	2 x '	I h	d es b1oq u eamen t o
B o c - T y r - ( 2 - B r - C b z )	básica	2 x	i h	desb1 oq u©am©nto
8oc-N-Me-Ser-(0Bzl)	básica	2 x '	1 h	d e s b 1 o q u e a m e n t o
B o c - N - f o r m i 1 - T r p	taási ca	4 x	1 h	d ©s b 1 oq u ea m©n t o

J

71 328 Case 4558.PG.02		-64-
contendo 0,1$ DMAP
8 oc -N - i n -Cb z -H ys	básica	4 x	1 h	desb1oqueamento
Cbz-(piro)Glu	básica	4 x	1 b	d e s b 1 o q u e a m e n t o
0 péptido foi	separado da	resina	após	t r a t a rn e n t o c o m a m ó n i a

í'igu’ída anidra (30 ml) e metanol (5 ml) contando 10°o de N,Ndimeti!etanolamina, à temperatura ambiente, durante 48 h. A raaccso foi conduzida como se descreveu no Exemplo 1. Os grupos protectores foram retirados do péptido com HF/anisol/dimetilfosfito a 0°C durante 1 h. 0 péptido em bruto obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência usando a mesma coluna e o mesmo gradiente de solventes descritos no Exemplo 1. 0 produto foi eluído aos 34,9 min como u m sõ pico , reco 1hido e liofilizado, obtendo-se o s a 1 tríf1uoroacetato de (piro)β1u-Hys-Trp-N-M@ - S © r - Tyr-D-(2)-Nal-L©u-Arg-Pro-Gly-NHg. Bar Massa esp. m/e 1336 (M+H)*. Análise de AA: Gly-1,0 Pro-0,8 Arg-0,9 Leu-1,0 Tyr 1,0 Trp-0,9 Hys-1,0 Glu-1,0.

Exemplo4

Usando o processo descrito no Exemplo 1 e substituindo os aminoácidos apropriados, podem sintetizar-se os seguintes compostos com um Pro-NKCI-^CHj no terminal C:

(p i r o) g 1 u t a m i1-fen i 1 a 1 a n i 1 -1 r i p t i 1 - N -metil s e r í 1 -1 i r o s i 1 - D »·-1 r ί p t i 1 - leu c ί 1 - a r g ί n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a;

(p iro)glutami1-histidi1-3-(1-nafti1)alani!-N-meti1seri1-1i r os i1-D-1r i pt i1-1eu c i1-a r ginil-proliletila mi d a;

(pi ro)g1utami1-hi stid i1-tri pti1-N-metiIseril-arginil-D-trípti1-1euci1-argini1-proli1etilamida;

N-aceti1fen i1 a 1an i1-D-3~(4-c1orofen i1)a 1ani1-tripti 1 -N-meti 1seri1-ti rosi1-D-ti rosi1-1euci1-argini1-proli1eti1amida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a 1ani1-D-3-(4-f1uorofen i1)alani1-1 r ip t ί1-N-me t i1ser i1-1 i r os i1-D-1isil-1eu c i1-a r gi n i1proli1eti1amida;

J • ' ?· 2 8

Cas© 4558.PG.02

( p i r o) çí 1 u t a m i 1 - h i s ti d i 1 -1 r i p t i i - N -met i 1 s © r i1 -1 i r o s i 1 - D - I i s i 1 (N ·· © ρ » i ί o n - í sop r o p i ϊ) - Ί © u c i 1 -arg i n i 1 - p r ο 1i1 © t i 1 a m 1 d a;

( ρ í r o ) g 1 u t © m i 1 - h i s t i d i1 -1 r 1 p 1i1 - N - m e 11Ί s © r i 1 -1i r o s i 1 - D - s © r i Ί ( 0 - t - b u t i 1) -1 e u c il - a r g i n i Ί - p r © 1 4 Tet i 1 a m i d a;

(piro) g1 ut ami 1 -histidi 1 - tr ip14 1 -N-meti 1 ser i Ί -tirosi Ί -D- 1 i s i 1 - (M - e p s i “i ο η - n i c o t i η o i 1) -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a;

(p i ro) g 1utami 1 -a 1 f a-meti 1 -fen i 1 al an i 1 -tr i p ti 1 -N-meti Ί ser i 1 -1 i r o s i 1 - D - (c i c Ί o - h © x i 1) a Ί a nil- Ί © u c i 1 - a r g i nil- p r o 1 i 1 © 111 a m 1 d a;

(piro)g1utami1-histi d i1-tr iptí1-N-meti1 seri1-ti rosi1-D-1isi1(N-epsi1on-pirazini1-carboni1)-(ci clo-hexi1)alanil-argini1•prol i 1 eti 1 amida ;

N-aceti1-sarcosi1-D-3-(4-fluorofen i1)a 1ani1-tr ipti 1 -N-meti 1seri1-tirosi1-D-tripti1-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)proliletilamida;

N-© c©t i1 -D - f ©ni1 a 1 ani1 -D-3-(4-c1 oro f eni1)© 1 a ni1 -D-3-(1-nafti 1í a1ani1-N-meti1seri1-tirosi1-D-prol 41-1euci1-1isi1(N- e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d © ;

N-aceti1sarcosi1-histidi1-3-(1-nafti 1)alani1-N-meti1seri1-1 ir osi1-D-1 ir osi1-(ciclo-hexi1)a1 a n i1-ar ginil-prop i1et i1 amid a;

N-aceti1sarcos i1-D-fen i1 a 1an i1-D-tirosi1-(0-meti1)-N-meti1seri1-1 ir osi1-D-seril-leucil-arginil-pr opi1et i1 amida;

N-acetiIs© r c o si1 -f eni1 a 1 an i1 -3 -(1 -nafti1)a 1 ani1 -N-m e ti1ser i1 -1ir osi1 -D-seri1 -(0-1~bu ti1)-1e u c i1 -a rgin i1 propi ieti lamida;

(. p i r o) g 1 u t a m i 1 -fen i 1 a 1 a n i 1 -1 r i p t i 1 - N - m e t i 1 s © r 11 -tiro s i 1 - D -frί ρ 14i-1©uci1-1isi1(N-epsi1on-i soprop i1)-pr opi1 eti1ami da;

f ρir o;g1u tami1-h 4stid41-3-(1-nafti1)a1 ani1-N-metilser i1-tirosi1-D-3-(2-nafti 1)alani1-leucil-lisil(N-epsi1on-isopropi1)-proliIetilamida;

Exemp1 o 5

Usando o processo descrito no Exemplo 2 e substituindo os base 4b58.PG.02 /, ·> θ '

H'' aminoácidos apropriados, podem ser preparados os seguintes compostos:

(ρ i r o ) g 1 u t a m i 1 - h i s t i d i “i -1 r i p t i 1 - N - m © t i 1 s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D - s © r i 1 (0 -1 - b u t i 1) - Ί © u c i 1 - a r g i n i ”1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a;

N-aceti1sarcosi1-histidi1-3-(1-nafti 1)alani1-N-meti1seri 1-t i r o s i 1 - D -1 i r osil-leucil-lis i I (N-epsilon - i s o p r o p i 1 ) proliIetilamida;

(p i r o) g 1 u t a m i 1 - D - f e n i 1 a 1 a n i 1 -1 r i ρ t i 1 - N - m © t i 1 s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D -f cicΊ o- h©xi1)a1 ani1-leucil-arginiΊ-prοΊ i1 eti1 amida;

N - & c e t i Ί s a r c os i 1 - h i s t i d i I -1 r i p t i 1 - N -met i 1 s e r i 1 -1 i r o s i 1 - 0 -1 -buti 1-D -seri1-(ciclo-hexil) a 1 a ni Ί-Ί i siΊ-(N-epsi1 o n-isopropi1)proli1©tilamida;

N-ac © t i1 sar cosil-D-alfa-m©ti1 -f © n ila 1 ani1 -3 - ( 1 -n a f ti1)a1 an i1-N-metilseril-1i r osi1-0-1-butil-D-serί1-1euci1ar cii ni 1 -prol i Ieti 1 amida ;

N-aceti 1 -D-3 - (2-naf ti 1) al ani 1 -D-3 - (4-c‘i orof eni 1)alani1 -D-1r i p 111 - N -meti 1 se r il-tirosil-D-tirosil-leucil-ar g i n i 1 p r o 1 i 1 e t ί 1 a m i d a ;

N-ac © t i1sarcos i1 -h ist id i1-1r ipti1-N-m © ti1ser i1-1isil(N-epsi1on-pirazini1-2-carboni1)-D-lisi1(N-epsi1on-ni coti nil)1eu c i1-a r ginil-proli1eti1 am id a;

(piro)gΊ utami1-histidi1-3-(1-nafti 1)a1ani1-N-meti1 ser i1-tirosi1-D-proli1-1euci1-argini1-prolíIeti1amida;

W-a c e ti1sar co si1-histidi1 -1r ipti1 -N-me ti1ser i1-1i s11(N-epsi1on-pirazini1-2-carboni1)-D-(ciclo-hexi1)alani1-(ciclo· l‘i exi 1 > a Ί an i 1 -or n i t i n i 1 (N -de 1 ta - i sopr op i 1) -pr o 1 i 1 et i 1 a m i d a.

Exemplo6 p i r o) G Ί u - H y s - T r p - l\í - M ® - S e r - T y r - D - T r ρ - Μ - M e - L eu - A r g - P r o - N Η E t

Usando o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo Boc-Leu por Boc-N-metil-leucina © juntando 0,1% DMAP â solução d© Boc-N-formi1-D-Trp em DMF, pode preparar-se (piro)Glu-Hys-Trp-M- M & - £ © r - T y r - D - T r p - N - M © - L e u - A r g - P r o -MH E t.

J

328

Case 4558.PG.02

Exsm.pl o7

N y Áç - Ά >1? -Trp - (3) -N -Et-(2)-N-M e -Da p-T y r-D -Trp-Le u-Árg-Pro-N Η E t

Usando o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo C b z - (ρ i r o )G Ί u ρ o r N - A c - $ a r, e 8 o c - N - M e - S e r (0 8 z 1) ρ or Boc - N - M e UcAla. preparou-se o péptido protegido ligado à resina. Após tratamento desta resina primeiro oom etilamina e depois com HF, como se descreveu no Exemplo 1, obteve-se o produto em bruto. Este péptido foi purificado por cromatografia liquida de alta eficiência, usando as mesmas condições descritas no Exemplo 1. Recolheu-se aos 31,05 min, como um só pico, o sal eluído trif1uoroacetato de N-Ac-Sar-Hys-Trp-(3)-N-Et-(2)-N-Me-(Dap)-Tyr-v-Trp-Leu-Arg-P r o-NΗEt q ue foi liof i1iz a d o. 8 a r Ma s sa e s p. m / e 1325 (M⁺+H). Análise de AA: Pro-1,0 Arg-1,0 Leu-1,0 Trp-1,2 Tyr1,0 Hys-0,9 Glu-1,0.

Exemplo8

Usando o processo descrito no Exemplo 7 e substituindo os aminoácidos apropriados, podem preparar-se os seguintes péptidos.:

(ρ -ι r o) q luta m i 1 - h i s t i d i 1 -1 r i p t i 1 - 3 - N - e t i 1 - 2 - N -met i 1 - 2,3-di a miηo pr ο ρί o n i1 -1 ir os i1 -D -1 r i ρ t i1 -1e ucί1-arg i ni1 -proli1eti1amida;

N-aceti1sarcosi1-D-feni1 a 1ani1-D-trifti 1-3-N-eti1-2-N-meti1-2,3 -tíí am inopropionil-tirosil-D-tirosil-leucil-arginil-proliletilamida;

N-aceti1-D-3-(4-c1orofen i1)a 1ani1-D-feni1 a 1 anil-D-3-(1 -ns f t i11 a1 ani1-3-N-sti1-2-N-metil-2,3-diaminopropionil-tirosi1-D1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a;

pj-aceti 1 -3,4-des-hidr o-prol i 1 -D-3-(4-c 1 orofeni i) al ani 1 -D™

-tr i pti1-3-N-eti1-2-N-meti1-2,3-d iami nopropi on ί1-ti ros i1-D-1is i1(N-epsi 1 on-picoli1)-va1i1-1 is i1(N-epsilon-i sopropi1)-proliletilamida;

J

328

Case 4558.P G.0 2

-58ExjempJo9 (Piro jGlu-Hys-Trp-N-MeySer-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-AzaGly-NH?

Este péptido é preparado pela síntese clássica em solução, de acordo com o seguinte esquema:

Á síntese do fragmento (1) está descrita no Exemplo 2 e a síntese do fragmento (2) está descrita em A. S. Dutta, J,Med, chem. 2 l , 1018 <1978) . 0 fragmento (2) é convertido em (3) por hidrogenólise e (3) é ligado com (1) usando DCC/HOBt. O produto έ ρ urifi c ad ο ρ o r cromatogra f ia de alta efi ciência usando condiçoes semelhantes às descritas no Exemplo 1.

Exemp1 o10

Usando o processo do Exemplo 3, mas substituindo Boc-D-(2)Na 1 por Boc-D-3-(2-benzimidazolil)-alanato o u ρ o r Boc-D-3-(2-benzoxazoli1)-alanato, podem obter-se a N~ a c e t i 1 s a r c o s 11 - f e n i 1 a 1 a n i 1 -1 r i p t i 1 - N - m e t i 1 s e r i 1 -1 i r o s i 1 - 3 - (2 benzimidazolil)-D-alan1l-leucil-arginil-proliletilamida e a Naceti1-feni1alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1-N-meti1ser i1-1ir os i1-3-(2-benz oxa zolil)-D-olanil-(ci c1 o-hex i1)a1 a ni1srçíini 1 -prol i Ieti lami da, respectivamente.

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?1 328

Case 4558.PG.02

-69Exemplo11

N -Ac -Sar -D -P h ®~0 -Tr ρ -N ~Me-.Se r₂Tyr -D₂ (3) -P a 1 ₂Leu -Ar g --Pr o-NH Et

Usando o processo do Exemplo 1 mas substituindo Boc-D-Leu por Boe-3--(3-piridi Ί)-D-Ala e procedendo à ligação deste ácido por 4 vezes, durante, cada vez, 5 horas, pode obter-se N-aceti 1 sarcosi 1 -D-f eni 1 a 1 ani 1 -D-tripti 1 -N-meti 1 seri I -t ir osi 1 -D-3- p i r i d i 1 a 1 a n i Ί - Ί e u c i 1 - a r g i n i Ί - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a.

Exemplo 12 ( 2) -N - (et 11 ami riocarbon 11)-( 5) -N-eti 1 amido-Gl u-Hys-T rp-N-Me-SerT y r - D - T r p - L © u - A r g - P r o - N li E t

Usando o mesmo processo e os mesmos aminoácidos descritos no E xe mρlo 1, ob t©ve-s e Cbz-(p1ro)6lu-H ys(C b z)-Tr ρ(N-form i1)-N-MeSer (OBzl) -Tyr (Ο-2-Br-Cbz) -D-Trp (N-f ormi '1) -Leu-Arg (Tos) -Pro-OResina. Esta péptido-resina foi tratada com metanol (4 ml) contendo 10% dimeti1etanolamina e com etilamina (30 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias., ri 1trou-se a resina e concentrou-se o filtrado no vácuo. Triturou-s© o resíduo com água. A substância sólida foi seca sobre PpO^ durante 24 h obtendo-se o péptido protegido, como um pó branco e seco. Retiraram-se os grupos protectores por tratamento a 0C durante 1 h com HE, líquido, anidro, na presença de 1 ml de aniso! e 0,5 rn! de d imet ilfosfito. Removeram-se no vácuo os reagentes em excesso, dissolveu-se o resíduo em metanol e depois concentrou-se no vácuo. Lavou-se o resíduo 2 x com éter e depoi s dissolveu-se numa solução égua/acetonitr ilo/ácido acético, (1:1:0,1), filtrou-se e liofilizou-se, obtendo-se o produto em bruto. Este foi purificado por eromatografia liquida de alta eficiência numa coluna d® 25 cm x 2,5 cm Dynamax C-18 (25-40 micra) usando o mesmo gradiente descrito no Exemplo 1. 0 produto foi eluído aos 36,5 min como um só pico, foi recolhido & liofilizado, obtendo-se o sal puro trifluoroacetato de (2)-Nfeti1aminocarboni1)-(5)-N-eti1amido-Glu-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D1rp-Leu-Arg-Rro-NHEt. Bar Massa esp. m/e 1412 (M+H)*. Análise de AA: Pro-1,0 Arg-1,2 Leu-1,0 Tyr-0,9 Trp-0,9 Hys-0,8 Glu-0,6.

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(p i ro)-GIu-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-6,7-[2-($-3-amlno-2-oxo- ρ i r r o 1j ci 1 ri -1-11)-5-2- i s o p r ο ρ 1 Ί m e ti1 a c e t i 1 ~j - A r g - P r o - Ν Η E t (p iro) -Gl u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-6,7-[2-(S-3-amiηο-2-οχο-pi r r ο 11d in-1-il)-S-2-isoproρi 1 met i1 acet i1]-Ar g-P ro-Ν ΗEt foi preparado de acordo com os seguintes passos:

(a) H -Á r g (Tos) - P r o - Ν Η Et dipéptido protegido Arg(Tos)-Pro-NHEt pode ser preparado ρ or f ® se só 1 ida u sa ndo Boc-P r o-0-R©sί na (re s i n a de Merrifield), desb1oqueamento e ligação com Boc-Arg(Tos) usando o mesmo aparelho e o mesmo protocolo descritos no Exemplo 1, e desbloqueando depois o péptido-resina com a solução de desb1oqueamento anteriormente descrita. A Arg(Tos)-Pro-G-Resina obtida foi então tratada com etilamina à temperatura ambiente durante 48 h. 0 tratamento e a trituração do produto com água, secando sobre Ρ?θ5 Η-Arg-(Tos)-Pro-NHEt.

(b) AcidoBoc-[2-(S-3-amino-2-oxo-plrrolidin-1-i1)-S-2-.isqpr ÊP..1t i 1 a ç á t i co] ácido Boc-[2~(S-3~amino~2~oxo“pirr©lidin~1-i1)~S~2“ isoprop i1 meti 1 acético] pode ser s i n te ti zado usando o processo descr i to por D . F . Veber e R. M . Frei d inger na patente americana NS 4 493 934.

fc 1 Boc- I’ 2- (Sy3-cími no-2-oxo-ρ i r r oj i d i n-1-i1 ) -S-2'isopr©pí ]m©ti 1 aceti 1 ] -argini 1-pro1i1 eti1 amida

Dissolveram-se 10 mmol de ãcido Boc-[2-(S-3-amino-2-oxopirrolidin-1-i1)-S-2-isopropilmetilacético] em 70 ml de DMF desgaseifiçada e arrefecida a 0°C sob azoto. Dissolveram-se 19 mmol de H-Árg(Tos)-Pro-NHEt, anteriormente descrito, em 30 ml ds DMF desgaseifiçada e arrefecida. À solução ácida juntaram-se 11 mmol de difenilfosforilazida e 11 mmol de trietilamina, seguidas da solução pre-arrefecida do péptido. Agitou-se a mistura reagente a 0°C durante 3 h e depois à temperatura ambiente durante a noite. 0 produto foi tratado

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1 328

Case 4558.PG.02 *1

e purificado usando cromatografía em coluna de síí1ca-g©l, eluindo com clorofórmio/metanol/amónia aquosa (70:30:3) „LH'I2 (d) l?2~ ($-3-amino-2-oxo-pirrol idin-1 -11 )-S-2-isopropi 1 metilacetii]-arg i η i1(Tos)-proli1©ti1ami da

D1 s s o 1 v © u - se B o c - [ 2 - ( S - 3 - a m 1 η o - 2 ~ o x © - p i r r o 1 i d i n -1 - i 1) - S - 2 i s o p r o p 1 “I m ©tilaceti f j - a r g i η i Ί (Tos) - prol i 1 e t i 1 a m ida, o b t i d a na reacção anterior, a 0°C em ácido trifluoroacético (60 ml) contendo 1,5% anisol © 1% dimetilfosfito. A solução é então ag1tada à temperatura ambiente durante 30 min e depois concentra-se no vácuo. Lava-se o resíduo 2 x com éter e seca-se sobre ^2^5 obtendo-se [2-(S~3~amino~2~oxo-pirrolidin-1-i 1)-5-2-1sopropiImetiΊ aceti1]-argini1(Tos)p r ο 1 i '1 e tila m 1 n a .

(e) Cbz-(pi ro)Glu-Hys~(Cbz)Trp-N-Me-Ser(OBz1)Tyr-(0-2-Br-Cbz)NHN.H.2

Cbz-(piro)Glu-Hys(Cbz)-Trp-N-Me-Ser(OBzl)-Tyr-(O-2-Br-Cbz)0-rssine é sintetizada usando o método de fase sólida descrito no Exemplo 1, mas começando com Boc-Tyr(Ο-2-BrCbz)-G-Resina (resina de Merrifield), desbloqueando e ligando, em sequência, os aminoácidos protegidos: Boc-N-Me -Ser(0-Bz1), 8oc-Trρ(M-formil), Boc-Hys(Cbz) e Cbz(piro)'31 u . A Cbz-(p 1 ro)3lu-Hys(Cbz)-Trp(M-formΠ )-N-M©-S©r-(OBs1)-Tyr(0-2-B i—Cbz)-O-Res ina é tratada com hidrazina anidra em solução a 10% d© metanol, à temperatura ambiente durante 48 h. Filtrou-se a resina e concentra-se o filtrado no vácuo. Tritura-se o resíduo em éter © seca-se sobre P->Og obtendo-se Cbz-(pi ro)Glu-Hys(Cbz)-Trp~N-M©-S©r(OBzl)-T yr(2™ 8 r - C b z) - Ν Η Ν H ?.

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328

Case 4538.PG.02

(f 61u-Hys(Cbz)-Trp-N-Me-Ser (99^z 1) -Tyr (2-Br-Cbz) -β, 7- [ 2 - ($ - 3 - a m 1 η o - 2 - ο χ o - ρ 1 r r o ~l idi n-1 -i 1) -S-2™

-isopropi1 meti 1aceti1]-Arg(Tos)-Pro-NHEt

Disso1 vem-se 2,6 mmol da hidrazida Cbz-(piro)Glu-Hys(Cbz) -Trp-N-Me-Ser(OBzl)-Tyr(Ο-2-Br-Cbz)-NHNH₂ em 26 ml de DMF desgaseificada © arrefecida a -10°C sob azoto.

juntam-s© 2,4 ml ds ácido clorídrico 5,8 M/THF.

a mistura a -25⁰ C © junta-se-lhes uma solução de i s o a m i 1 rt i t r i t o / D M F (1:19) até s © o b t © r u m a r s a c ç ã ο ρ o s i t 1 v a no ensaio amido/ΚΪ. São necessários cerca de 16 mi de

À solução

Arrefece-se solução, hidrazida,

Quando a arrefece-se

TLC mostrar que não restou a mistura reagente a -40°C e j u n t a - s © - 1 h © u m a s ο 1 u ção f r i a © m D M F (4 ml) d © [2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin-1- il)- S- 2- isopropilmeti1aceti1]argini1(Tos)-proliIeti1amida anteriormente obtida. Sobe-se o pH até 8 trietilamina. Agita-se a mistura reagente a -20°C durante 24 h, após o que se reajusta o pH até 8. Junta-se mais péptido © agita-se a mistura por mais 24 h à mesma temperatura, Concentra-s© no vácuo a mistura reagente. Tritura-se o resíduo em égua. Filtra-se © secase a parte sólida sobre P?Og obtendo-se Cbz-(piro)Glu~ HystCbz)-Trp-N-Me-Ser(OBzl)- Tyr(Ο-2-Br-Cbz)- 6,7- [2- (S-3amino-2-oxo-pirrolidin-1-i1)-S-2- 1sopropi1 meti 1aceti 1]-Arg( T o s) - P r o - N Η E t.

(g') ç.pi ro) G1 u-Hys-Trp-N-Me-Ser-T yr-6,7- (2- (S-3-ami ηο-2-οχο- p i r r o 1 i d i η -1 g i 1 ) ™ S -.?.7.1 s og r o p _i 1 m © ti, 1 a c eti 11 ζΔΓ.Ρ.7ΕΕ.Ρ7Ν Η E tCbz-(piro)G1u-Hys-(Cbz)-Trp-N-Me-Ser(OBzl)-Tyr(Ο-2-Br-Cbz)6,7-Γ2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin-1-i1)-S-2-isopropi1 meti 1aceti1]-Arg(Tos)-Pro-NHEt, obtido no ensaio anterior, é tratado a 0°C durante 1 h com fluoreto de hidrogénio anidro (10 ml) na presença de anisol (1,5 ml) © dimetilfosfito (1 ml). Os reagentes em excesso são removidos no vácuo. 0 resíduo é lavado 3 x com éter, depois dissolvido em solução água/acetonitrilo (1:1) (3,0 ml) e liofilizado.

produto em bruto é purificado por HPLC dando

J ? ι 328

Case 4558.PG.02

<'piiro)G1u-Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr- 6,7- [2- (S-3- amino- 2-oxo-pirrol idín- 1-11)-S-2-isopropilmeti 1 acetii ]-Arg-Pro-NHEt,

Exemplo14

N-AcSar-Hys-Trp-N -Me-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar g-P r o-N Η Et

S iηtetiz ou-se a N-Ac Sa ι— H ys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Tr p-Leu-Ar gPro-NMEi usando o aparelho e o método descrito no Exemplo 1, mas substituindo (piro)Glu por N-AcSar, e Boc-D-Leu com Boc-D-Trp-(N-formi1). 0 produto em bruto foi purificado usando cromatografia líquida de alta eficiência em coluna de 25 cm x 2,5 cm Oynamax C-18 (25-40 micra) usando misturas de solventes num gradiente que varia de 89% H₂0/11% CH_sCN/0,1% TFA até 49% H₂0/51% CH^CN/G, 1% TFA durante um período de 50 min. 0 caudal é de 15 ml/min e a detecção por UV faz-se aos 260 nM. 0 produto é eluído aos 17,59 min como um só pico, recolhido e liofilizado, obtendose o sal trifluoroacetato de (piro)Glu-Hys-Trp-N-Me-Set—Tyr-D- ι'rp-Leu-Arg-Pro-NHEt puro. Bar Massa esp. m/e 1298 (M+H)⁺. Análise de AA: Pro-1,0 Árg-1,1 Leu-1,1 Trp-1,6 Tyr-1,0 Hys-0,9.

Exemplo15 (piro)G1u-H ys-Trp-N-Me-S®r-T yr-0-Tr ρ-Leu-Arg-Pro-N Η Et t piro)G1u-H ys-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-P r o-N Η Et foi sintetizado usando o aparelho e o método descrito no Exemplo i, mas substituindo Boc-0-Leu com Boc-D-Trp-(N-formi1). 0 produto em bruto foi purificado usando cromatografia líquida de alta eficiência, de acordo com as condições acima descritas. 0 produto foi eluído aos 33,7 min como um só pico, recolhido e liofilizado dando o sal trifluoroacetato de (piro)Glu-Hys-Trp-NMe-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt puro.. Bar Massa esp. m/e 1296 (M+H)⁺. Análise de AA: Pro-1,1 Arg-1,0 Leu-1,0 Trp-1,6 Tyrι -, 0 Hys-1,0 Glu-0,8.

txemplo 16

W - A c 3 a r - H y s - T r p - N - M e - S e r - T y r - D - 2 - N a 1 - L e u - A r g - P r o - G1 y - N H ₂

N - A c 3 a r - H y s -1' r p - N - M e - S er - T y r - D - 2 - Nal-Leu-Arg- P r o - G1 y - N H ? f o 1 sintetizado usando o aparelho e o método descritos no Exemplo 3, m a s s u b s t i t u í n d o Cbz- (p 1 r o) G1 u ρ o r M - A c S a r.. 0 p r o d u t o © m b r u t o

foi purificado por cromatograf ia líquida ds alta eficiência ds acordo com as condições acima referidas. 0 produto foi eluido aos 24,5 min corno um só pico, recolhido ® liofilizado, obtendo-se o sal trif luoroacetato de N-AcSai—Hys-Trp-N-Me-Ser-Tyr—D-2-NalLeu-Arg-Pro-ΘΙy-NH?. Bar Massa esp. m/e 1338 (M+H)⁺. Análise de AA:; Gly-1,0 Pro-1 ,1 Arg-0,9 Leu-1,0 Tyr-1,0 Trp-0,8 Hys-0,8.

Exemplo17

N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1-Phe-D-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar g-Pro-O-Á1 a-ΝH ?

D-4-CI-Phe-D-4-Cl-Phe-D-Trp-N-Me-Ser-T y r - D - T rp- L e u - Ar g-Pr oO-Ala-NH? pode ser sintetizado usando o instrumento e o método descrito no Exemplo 3, mas substituindo Cbz-(piro)Glu e Boc-HysΝ·~ i m-Cbz por Boc-D-4-C1-Phe, substituindo Boc-Trp(N-indoloformil) e Boc-D-2-Nal por Boc-D-Trp-(N-indolo-formi1), e s u h s t i t u i n d o B o c - θ 1 y -Ο-Resina por B o c - D - A la-O-Res i n a, removendo o grupo Boc do péptido-resina com TFA, e acilando o terminal-N usando acetilimidazo!. 0 péptido protegido é separado da resina com amónia anidra. Em seguida separam-se os grupos protectores por tratamento com HF líquido a 0° C durante 1 h na presença de anísol e dimetiIfosfífo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência dando N - Ac-D-4-C1-Ph e-D-4-C1-Phe-D-Tr ρ-N-Me -Ser-Tyr-D-Trρ-Leu-Arg-Pro -D-AlaNH?.

Exemplo18

Usando o processo descrito no Exemplo 17 e substitui nd o pelos aminoácidos apropriados, podem ser sintetizados os sequíntes compostos:

N - a c e t i 1 - 3,4 - d e s - h i d r o - ρ r o 111 - D - 3 - (4 - C1 - f e n 11) a 1 a n 11 - D tr ipti 1 -N-meti 1 -ssri 1 -tirosi 1 -D-tripti1-1euci1-argini1-propi1-Da ianilamida

N - a c e t i 1 - (d e 11 a) - p r o 111 - D - 3 - ( 4 - F - f & η i 1) a Ί a n i 1 - D - 2 naf ti 1 a1an i1-N-metil-seril-tirosil-D-2-naftilalanil-leucila r g i n i 1 - p r o 1 i 1 - 0 - a 1 a n i 13 m í d a ;

N-aceti 1 -D-3 - (4-C1 -ferrí 1) al ani 1 -D-2-naf ti 1 al ani 1 -D-tripti 1

J ? f 328

Case 4558.PG.02

N - m © t11 - s ® r ί 1 -t i r o s i 1 - D - a r g i η i 1 -1 ® u cil-arginil- p r ο 1 i 1 - D alani1amida:

N.....ac©t 11 -D-3-(4-C1 -f e n i1)a 1 an1Ί-D -feni1 a 1 ani1 -D -1 nafti 11 a 1ni1-N-meti1-seri1-tirosi1-D-3-piridi1-alani1-N-meti1leuci1-argini1-proli1-D-alani1amida;

N-a c eti1pro1i1-D-3-(4-Cl-fenil)alani1-D-1ripti1-N-meti1serί I-ti rosί 1 -D-2-nafti 1 a 1an i1 -(c ic1o-hexi1)a 1ani1-1is i1(Neos i1 on-i sopro1i1)-pro1i1-D-a 1 a niI a mida.

Exemplo 19 (piro)Glu-N-Me-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt

Usando o mesmo processo e protocolo descritos no Exemplo 1 mas usando Boc-N-Me-Phe em vez ds Boc-Hys(N-im-Cbz) , Boc-0-Trp(N-indolo-formi1) em vez de Boc-D-Leu, Boc-Ser(OBzl) em vez de Boc-N-Me~Ser(OBzl) e juntando 0,1% DMAP à solução de Cbzp~G1u em vez da ds Boc-Trp (N-indol o-formi 1) e seguindo o mesmo tratamento anteriormente descrito, obteve-se, como produto em b ru t ο, (pi r o)G1u-N-Me-Phe-Tr p-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar g-Pr οNΗ E t.

Purificou-se o composto por HPLC como anteriormente ss descreveu. 0 produto foi eluído aos 27,3 min como um só pico. Bar Massa esp. m/e 1306 (M+H)⁺ Análise de AA: Pro-1,0 Arg-1,1 Leu-1,0 Trp!, 6 Tyr-0,9 Ser-0,7 Glu-0,9.

Exemplo 20 (piro) G1u-H y s -Trp-Ser-N-Me~Tyr-D-Trp-Leu-Arg-PrοN Η Et

Usando o mesmo processo e protocolo descrito no Exemplo i mav usando Boc-D-Trp(N-indolo-formi1) em vez de Boc-D-Leu, BocS ©r(0ΒζI) em vez d e Βoc-N-Me-Ser(0Β ζ1), Βoc-N-Me-Tyr(0-2,6-di-C1-Bzl) em vez de Boc-Tyr(O-Br-Cbz), e juntando 0,1% DMÁP à solução de Boc-Ser-(OBz1) em vez da de Boc-Trp(N-indolo-formi1) e seguindo o tratamento como anteriormente foi descrito, obteve-se, c o m o p r o d u t o e m b r u t ο, ( p i r o) G1 u - H y s - T r p - S © r - N - M e - T y r - D - T r p - L e u Arg-ProNHEt. 0 composto foi purificado por HPLC como anteriormente se descreveu. 0 produto foi eluído aos 25,15 min como um só pico. Bar Massa esp. m/e 1296 (M+H)⁺. Análise de AA: Pro-1,1 Arg-1,2 Leu-1,1 Trp-1,3 Ser-0,7 Hys-0,9 Glu-0,9.

J

328

Case 4558.PG.02

-76Exemplo21

( Ρ1^{r Q}) θ Ί^u Η V s 1 r P ~ S © r - N - M e - T y r - D - L e u - L © u - Á r g - P r o N HE T

Usando o mesmo processo e protocolo descritos no Exemplo 20 mas usando Boc-O-Leu em vez de Boc-D-Trp (N-indol o-f ormi 1 ) © seguindo o mesmo tratamento anteriormente descrito, obteve-se c o m o p r o d u t o © m b r ι j t ο, (p 1 r o) 6 Ί u - H y s - T r p - S e r - N - M e - T y r - D - L e u - L e u Arg-ProNHEt. 0 composto foi purificado por HPLC como anteriormente se descreveu. 0 produto foi eluído aos 16,8 min como um sõ pico. Bar Massa esp. m/e 1223 (M+H)⁺. Análise de AA: Pro-1,0 Arg-0,9 Leu-1,5 Ser-0,6 Trp-0,9 Hys-0,8 Glu-0,8.

Exemplo22 ( p i r o ) G1 u - H y s - T r p - S e r - T y r - N - M e - D - L e u - L. e u - A r g - P r ο N Η E t

Usando o mesmo processo e protocolo descritos no Exemplo 1 mas usando Boo-Ser-(OBzl) em d© vez Boc-N-Me-Ser-(OBzl), Boc-NMe-D-Leu em vez de Boc-D-Leu e juntando 0,1% DMAP à solução de Boc-Tyr(G-Br-Cbz) em vez da d© Boc-Trp(M-indolo-formi1) e seguindo o mesmo tratamento anteriormente descrito, obteve-se c o m ο ρ r o d u t o e m b r u t o (ρ i r o) G1 u - H y s - T r p - S e r - T y r - N - M e - D - L e u - L e u Arçi-ProUHEt. Purificou-se o produto por HPLC como anteriormente se descreveu. 0 produto foi eluído aos 34,3 min, como um só pico.. Bar Massa esp. m/e 1223 (M+H) ⁺ . Análise de AA: Pro-1,0 Arç-Q.y Leu-0,8 Try-0,8 Ser-0,7 Trp-0,7 Hys-0,9 Glu-0,9.

Exemp I o.......23 ípir o j G1u-H ys-Trp-Ser-Tyi— D-Trp-Leu-Μ-Me-Ar g-P r οΜ Η Et

Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 1 mas usando Boc-Ser(OBzl) em vez de Boc-N-Me-Ser(OBzl ), Boc-D-Trp(N-indoloformiD em vez de Boc-D-Leu, Boc-N-Me-Ârg(Tos) em vez de BocArg(Tos), e juntando 0,1% DMAP à solução d© Boc-Leu em vez da de Boc-Trp(N-indolo-formi1) e seguindo o mesmo tratamento anteriormente descrito, obteve-se o produto em bruto (piro)GluH y s-Tr p-S er-Tyr-D-Trp-Leu-N-M e - Â r g -P r ο N Η E t. P uri fico u-se o composto por HPLC usando as mesmas condições anteriormente descritas. 0 produto foi eluído aos 18 minutos como um só pico·. Bar Massa esp. m/e 1296 (Μ-ι·Ή). Análise de AA: Pro-0,95 Leu-1,08

-77Trp-2,16 Ser-Ί,09 Hys-1,00 Glu-0,88,

Exemplo 24 (ρ 1 ro)G1u-Hys-N-M©-Tr p-Ser-T yr-D-Trp-L&u-Arg-ProΝΗEt

Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 1 mas usando Boc-SerfOBzl) em vez de Boc-N-Me-Ser(OBzl), βo c-Ν-M©-T rρ(N-indo 1 o - f orm i 1 o ) e m v ez de Bo c-T rρ(N-indo1 oformi 1 o), Boc-D-Trp(N-indolo-formi1 o) em vez de Boc-D-Leu e .juntando 0,1% DMAP à solução de Boc-Hys(N-im-Cbz) e seguindo o mesmo tratamento anteriormente descrito, pode obter-se (pi r o)61u-Hys-N-Me-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-A r g-P rοΜ Η Et e d eρo is purificar-se por HPLC usando as mesmas condições anteriormente descritas.

Exemplo.......25 (p i r o) 61 u - H y s - N - íí © -1 - N a 1 - S © r - T y r - D - T r p - N - M e - L e u - A r g - P r o N H E t

Usando o mesmo processo descrito no Exemplo 1, mas usando soc.....Ser-fOBzl) em vez de Boc-N-Me-Ser(OBzl), Boc-N-M©-1-Nal em vez de Boc-Trp(N-indolo-formi1 o), Boc-D-Trp(N-indolo-formilo) em vez de Boc-D-Leu, Boc-N-Me-Leu em vez d© Boc-Leu, e Juntando 0,1% OíiAP ãs soluções de Boc(N-im-Cbz)-Hys-e Boc-D-Trp (N-indoloformilo.) em vez da de Boc-Trp(N-indolo-formilo), pode obter-se (ρ i r c j G1 u - H y s - N - M e-1-Nal-S© r - T y r-D-Trp- N - M e - L © u - A. r g - P r ο Ν Η E t e depois purificar-se por HPLC usando as mesmas condições anteriormente descritas.

Exemplo26

N - Ac -3,4-d ss -h i d r o-P r o3„4-Ç1 - D - Ph®Zp.~T^rΡ,7.§®C ~W~Μ® .7T.Ϊ^r ?P ~T^r Ρ ~Eeu Arg-Pro-D-A'i aííH 2

Usando o mesmo processo e protocolo descrito no Exemplo 1, mas substituindo Boc-Pro-O-Resina (resina Merrifield) por Boc-DA1 a-ΝH-R©s ina (resina 4-meti1-benzid ri1 a mi na), Cbz-(piro)-G1u ρ or i,i.... Ac- Pro. Boc-Hys(N-im-Cbz) por Boc-4-Cl-D-Ph©, Boc-Trpi N-i ndolo-formilo) © Boc-D-Leu por Boc-D-Trp(N-indolotormilo), Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz) por Boc-N-Me-Tyr(0-2,β-di-Cl-Bzl ) e •untando 0,1% DMAP â solução de Boc-Ser(OBzl) em vez da d© Boc'1 rp f N-indol c—formi lo) e acilando o terminal-N do péptido ligado à

-78resina, usando N-acetí 1 imidazol o, pode obtei—-se o péptido-resina N-ác-3,4-des-hidro-Pro-4~Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(OBz1)-N-Me-Tyr-(02,6-di-C1-Bzl)-D-Trp-(N-indolo-formilo)-Leu-Arg(Tos)-Pro-D-AlaNH-Resina. 0 péptido é separado da resina por tratamento oom HF a 0^c'C durante 1 h na presença de 5¾ aniso! e 5% fosfito de dimetiΊο, Após tratamento e purificação por HPLC pode obter-se N-Ac-3,4-des-hidro-Pro-4-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-N-Me-T yr-D-Tr ρ-LeuA r g - P r o - D - A. 1 a Ν H ? .

Exemplo27

N - A c - S a r - P h e - T r p - N - M e - S e r ,-Tyr-D-T r p - Leu- A r g - P r o - S a r N H ?

Usando o mesmo processo e protocolo descritos no Exemplo 26, mas substituindo Boc-D-AlaNH-Resina por Boc-Sar-NH-Resina (resina 4-meti1-benzidrilamina)N-Ac-3,4-des-hidro-Pro por Cbz-p-Glu, B o c - 4 ~ C1 D - P h e ρ o r B o c - P h e , B o c - D - T r ρ (N - i n d o 1 o - f o r m i 1 o ) e m o o s ι c á o 3 ρ o r B o c - T r ρ ( N -indolo-formilo) , Boc-Ser(0Bz 1 ) ρ o r Boc-N-Me-Ser(OBzl) e juntando 0,1¾ DMAP às soluções de Boc-Trp( N-ind o1 o-formi1 o) © B oc-P r o, após separação ρ or HF, tr a ta mento e o u r i f ic a çãο ρ o r Η PLC, pode obter-se N-Ac-Sar-Ph e-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Tr p™L eu-Arg-Pro-SarΝH?.

Exemplo 28

N-Ae-Sar-N-Me^H ys-Tr p-$er-N-Me-Tyr-D-T yr-Leu-Ár g-Pro-ΝΗ Et

Usando o mesmo protocolo e processo descritos no Exemplo 1 mas usando Boc-N-Me-Hys(N-im~Cbz) em vez de Boc-Hys(N-im-Cbz), Boc-Ser-COBzl) em vez de Boc-N-Me-Ser(OBzl), Boc-N-Me-Tyr(0-2,6dí-C1-8ζ1) em vez de Boc-Tyr-(0-2-Br-Cbζ), Boc-D-Tyr(0-2-Br-Cbz) sm vez de Boc-D-Leu e juntando 0,1% DMAP às soluções de N-Ac-$ar e Boc-Ser(OBzl) em vez da de Boc-Trp(N-indolo-formiΊo), após tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se (piro)Glu-N-MeHys-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-ProNHEt.

Exemplo29

N-Ac-3,4-(des-hidro)-Pro-D-4-Cl-Phe-D-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Arg-N-Me-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH?

Usando o mesmo processo descrito no Εxempio 26, mas substituindo Boc-D-Trp-(N-indolo-formi1 o) na posição 6 por

J

I 328

Cas© 455o.PG.02

Boc-D-Árg(Tos), Boc-Leu por Boc-M-Me-Leu, e juntando 0,1% d© DMAP à solução de Boc-D-Arg(Tos), apôs tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se N-Ac-3,4™(dss-h i dro)-Pro-D-4-C1-Phe-D-Trp5 © r - Ν - Μ © - T y r - D - h r g - N - M © - L e u - A r g - P r o - D - A1 a Ν H ₂ Exemplo30 (p i r o) G1 u -N -Me-P h e-T r p -Ser -N -Me-Tyr -D -T r p -Leu - Ar g-P r o-Sa r -Ν H

Usando o mesmo protocolo e processo descritos no Exemplo 27 mas usando Boe-N-Me-Phe em vez de Boc-Ph©, Boc-Ser(OBzl) em vez d© Boc-N-Me-Ser-(OBzl) , Boc-N-Me-Tyr (0-2,6-di-C”i-Bz”i) em vez de Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz) © juntando 0,1% d© DMAP às soluções de Cbz»:.'iro) Gl u , Boc-Ser (OBzl) e Boc-Pro, em vez da de Boc-Trp(M-i ndo 1o-formi1 o), fazendo a cisão pelo HF, executando o tratamento © a purificação por HPLC, pode obter-se (piro)Glu-NM e - P h e - T r p - â e r - N - M e - T y r -D-T r p - L e u - A. r g - P r o - S a r Ν Η p .

Exempl.® 3.1

M-Ac-Sar-Hys-lrp-N-Me-Ser-N-Me-Tyr-D-Irp-Leu-Arg-ProNHEt

Usando o mesmo protocolo e processo descritos no Exemplo 1 mas usando N-Ác-Sar em vez de Cbz-(piro)-61u, Boc-N-Me-Tyr(0-2,S-di-Cl-Bzl) em vez d© Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz), 8oc-D-Trp(N-indolo-formilo) em vez d© Boc-D-Leu, © juntando 0,1% de DMAP ã solução d© Boc-N-Me-Ser(OBzl), após tratamento e purificação por HPLC, pode obeter-s© N-Ác-Sar-Hys-Trp-N-M©-S©r-N- M e - í y r - D - T r p - L e u - A r g - P r ο Ν Η E t.

Exemplo32

N -Ac -Sa i....... 3 -T i c -Tr p -Ser -N -Me-Ty r çD - T r ρ - N - M e - L eu- L. e u -Ar g-P r oNΗ E t

Usando o mesmo protocolo © processo descritos no Exemplo 21 mas usando N-Ac-Sar em vez d© Cbz-(piro)Glu, Boc-3-Tic em vez Boc-Hys(N-im-Cbz), Boc-D-Trp(N-indolo-formilo) em vez de Boc-DLeu, Boc-N-Me-Leu em vez de Boc-Leu, e juntando 0, 1 % de DMAP à solução de Boc-D-Trp-(N-indolo-formi1 o), após tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se N-Ac-Sar-3-Tic-Trp-Ser-N-Me- T y r - D - T r p - N - M © - L © u - L e u - A r g - P r ο Ν Η E t.

J

Exemplo33

N-Ac-D-2-Nal -N-Me-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-Lys(epsi1 on-N-nicoti 1) 0 -L y s (N ~e p s i 1on-ni cot i n i 1) y L eu - L y s( N y,©P s i 1 o n - i s opr op i 1 )~ ^ρΓ.5ΣθζΑΙ<?ΝΗ₂

Usando um processo e um protocolo de síntese semelhantes aos descritos no Exemplo 1 mas usando Boc-D-Ala-NH-Resina (resina 4-meti 1-bens1drί1amina) em vez de Boc-Pro-Q-Resina (resina Merr-ifisld) e ligando os aminoácidos pela ordem e protocolo de ligação seguintes:

ft Aminoácido Ligação

1. Boc-Pro 2 x 1 h

2. Boc-Lys(N-epsi1on-isopropi1-N-epsi1on-Cbz) 2 x 1 h

ô. Boc-Leu 2 x 1 h

4, Βoo-0-Lys(N-epsilon-FM0C) 2 x 1 h

5. Boc-Lys(N-epsi1on-FMOC) 2 x 1 h

6.. Boc-3-D-Pal 2 x 6 h

7. Boc-N-Me-D-4-Cl-Phe 2 x 6 h

8. N-Ac-D-2-Nal c/ou sem 0,1% DMAP 2 x 6 h

Depois de se ter completado a síntese, a resina é tratada com 20% piperidina em solução CHgClg/DMF durante a noite para retirar os grupos protectores FMOC dos dois Lys. Depois de várias lavagens ccm CHpCl? e de secagem no vácuo, o péptido fixo na resina é ligado com ácido nicotínico usando o sintetizador de Péptidos e o protocolo de ligação 2 x 1 h. Em seguida separa-se o péptido da resina com HF a 0°C durante 1 h na presença de aniso! e dimetíIfosfíto, obtendo-se N-Ac-D-2-Nal-N-Me-D-4-Cl-Phe-3-Pal-Ser-Lys-(N-epsi1on-nicotini1)-D-Lys-(N-epsi1on-nocotini1)-Leu-Lys-(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-ÁlaNH^ em bruto. 0 péptido pode ser purificado por HPLC usando as condições anteriormente descritas.

Exemp Ίο 34

N 7 A ç - D 7 2 7 N a Ί -N - M e - D - 4₂Ç1 _7_PJh e -D-3-P al -Ss ^r 7 L.X§. 7.Í N~ ©JR? i 1 on - η 1 c o t i η i 1) D - L y s ( N - e p s i 1 ο η - η 1 c o t i n i 1) - L. e u - L y s ( N - e p s i 1 on7í soprop ί1)7Pr076®rNH7

Usando o mesmo processo, protocolo e aminoácidos descritos no Exemplo 33 ma® usando Boc-Sar-NH-Resina (resina 4-metilbenzidrilamina) em vez de Boc-D-Ala-NH-Resina e juntando também 0.,1.¾ de DMAP â solução de Boc-Pro, após tratamento e purificação ρ or I i P L C , ρ o d e o b t e r - s e N - A c - D - 2 - N a 1 - N - M e - D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r -Lys(N-epsi1on-nicotiniΊ)-D-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N- e p s i ί o n - i s o p r o p i 1) - P r o - S a r N H 7 .

Exemplo35

N ~ A C7DZMs..!,7Ρ.7£zÇ.lzPJle~D“3-P®.J..Z.bLzM®zS®Γ “ L V ® ( N -e p s.ί 1 o n n1cot1n i 1)-D-Lys(N-epsi1on-n i coti n i Ί)-Leu-Lys-(N-eps i1 on-1 soprop i1)-Pro-D-ΑΊ aNH 7

Usando o mesmo processo, protocolo e aminoácidos descritos no Exemplo 33 mas usando Boc-D-4-Cl-Phe em vez de Boc-N-Me-D-4Cl-Phe» Boc-N-Me-Ser(OBzl) em vez de Boc-Ser(OBzl) e juntando 0.12 de DMAP somente à solução de Boc-Pal, seguindo-se o t-atamento e a purificação por HPLC, obteve-se, como sal trif1uoroacetato, N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pa 1-N-Me-Ser-Lys(N-epsί1on-nio otini1)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-L ys(N-epsi1on......sopropi1)-Pro-D-AlaNH?5 Ργ~16,3 min Massa esp. m/e 1 505 (M+H) ⁺ .

Análise de Aminoácidos: Ala-0,9 Pro-1,12 Lys-2,06 Leu-0,94.

Exemplo36

N-ftc-D-2-N a 1-D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a Ί - S e r -N-Me-T yr-D-L ys(N-epsilon-2-p ic o1i n i1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pr o-D-A1 a N H ?

Usando o mesmo processo, protocolo e aminoácidos descritos no Exemplo 33 mas usando Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl) em vez de Boc-Lys(N-epsi1on-FMOC), juntando 0,1% de DMAP somente à solução em DMF ds Boc-Ser(OBzl), e ligando no fim com o ácido picolínico em vez do ácido nicotínico, seguindo-se o tratamento e a purificação por HPLC, pode obter-se o composto pretendido.

J

328

Case 4558.PG.02

Exemplo37

N - A c - D ·· 2 - N a 1 - D - 4 - C 1 - P h e ~ D - 3 - P a 1 - N - M e - S e r - T y r - 0 - L y s - ( N - © p s 1Ί o rt - S -meti 1-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNM?

Usando o mesmo processo, protocolo e aminoácidos descritos no Exemplo 33 mas usando Boc-N-Me-Ser(OBz1) em vez de BocSer(OBzl), juntamdo 0,1% de DMAP somente á solução em DMF de Boc-D-3-Pal e ligando no fim com áoido 6-metilnicotínico em vez de ácido nicotínico, seguindo-se o tratamento e a purificação por HPLC. pode obter-se o composto pretendido.

Exemplo 38

NrAjC-jD-_2~Na 1.7.0-4-017P.he7D7.3-Pa IçSer-N-Me-Tyr yD~-Lys (N-epsi 1 on-nicotini1)-Leu-Lys(N-eps11on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH?

Usou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 33 mas uso.u-se na síntese Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl) em vez de Boc-Lys(Nepsílon-FMOC), juntou-se 0,1% de DMAP somente à solução em DMF de Boc-Ser(OBz1 ) e usou-se Boc-D-4-Cl-Phe em vez de feoc-N-Me-D-4-Cl-Phe. Depois do tratamento e purificação por HPLC, obteve-se o composto do título sob a forma de trifluoroacetato. Ργ-24,9 min. Massa Espec. m/e 1535 (M+H)*. Análise de Aminoácidos: Ala-0,97 Pro-0,94 Lys-1,04 Leu-1,07

Ser-0,46.

Exemplo39

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-LeuUsou-se o processo descrito no Exemplo 20 começando porém com Boc-D-Ala-NH-Resina (resina de benzidrilamina) e usando na síntese N-Ac-D-4-Cl-Phe em vez de Cbz-piro-Glu, Boc-D-4-Cl-Phe em vez de Boc-Hys(Cbz), Boc-D-2-Tia em vez de Boc-Trp(N-indoloformilo) e Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) ' em vez de Boc-D-Trp(N-indolo-formi 1 o). Ligou-se primeiro à resina Boc-Pro © juntou-se 0,1% de DMAP à solução de Boc-Ser (OBz 1) . Após tratamento com HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se o composto pretendido sob a forma de sal trif1uoroacetato. Ργ~2ό,46 min. Massa Espec. m/e 1406 (M+H)*. Análise de Amino

J

Exemplo......40

-Arg-Pro-D-AlaNH?

Usou-se o processo descrito no Exemplo 39. Fizeram-se as seguintes substituições: usou-se Boc-N-Me-Ser(OBzl) em vez de Boc-Ser(OBz1 ) e Boe-Tyr(0-2-Br-Cbz ) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2, 6-Cl-Bzl). Juntou-se 0,1% ds DMAP à solução de Boc-D-2-Tia. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se o composto pretendido.

Exemplo 41

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-PheyP-2-Tia-Ser-Tyr-DyLys-L®uyN-Me

- a r g - p r o - D - A1 a N H 2

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 39, usando BocTyr(Ό-2-Br-Cbz) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-di-2,6-C1-Cbz) e Boc-N-Me-Arg(tos) em vez de Boc-Arg(tos). Juntou-s© 0,1% de DMAP à solução de Boc-Leu. Depois da separação por HF, tratamento e ou rific a ç à ο ρor Η P LC, ob teve-se o p r od uto pr et©n d i do.

Exemp1 o 42

N - Ac-61V ™;D-4 -C1 yPH .©-D y3 -P ® JjlSerjyN^Me-T yr-D y Ly s (N -epsi 1 on -η1coti η11)-Leu-Lys(N-eps i1on-i soprop11)-Pro-D-AlaNH ?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando na síntese N-Ac-Gly em vez ds N-Ac-D-2-Nal. Depois da separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sa 1 trif1uoroacetatο, N-Ac-G1y-D-4-Cl-Phe-D-3-Pa1-Ser-N-Me1yr-D-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-ProD-AlaNH·?. Rv-19,8 min. Massa espec. m/e 1394 (M+H)’*’. Análise cie Aminoácidos: Ala-1,01 Pro-1,13 Leu-1,01 Lys-1,01 bly-0,98.

Exemp1 o43 •D-2-Na 1-Dy4yÇ1-Pbe~D~4~Tiaz-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (Nyepsil on· y n .1. Ç_.9.t iⁿ 'i i) -Leu-Lys (N-epsi Ί on-1 sopropi 1) -Pro-D-Al aNH y

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas

J ;ass 4558.ΡΘ.02

usando na síntese Boc -D -3 -(4-tiazolil)alanil Boc-D-3-O-piridi 1 )alani 1 . Depois da separação pelo HF, tr a t a m e n t o e p u r i f i c a ç S ο ρ o r Η P L C , o b t e v © - s © , c o m o s a 1 t r i f 1 u o r o a c e t a t o, N - A c - D - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h © - D - 4 - T i a z - S © r - N - M © - T y r -U-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-DAlaNK?; R-j'=25,57 min. Massa espec. m/e 1540 (M+H)*. Análise de Aminoácidos: Ala-1,01 Pro-1,15 Leu-1,04 Lys-0,95 Ser-0,47.

Exemplo 44

N-Ae-Q-2-Nal -D-4-C1 -Ph©-D~3-Pal -Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (N-epsi 1 on-ί ί i c oti nil) -Leu -JL y s ( N -ep s i 1 on - i sqp r op í 1) -P r q-Sa r NH 7

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usou-se na síntese Boc-Sar-NH-Resina (resina 4-meti1benzidri1amina) em vez de Boc-D-ΑΊa-NH-Resina (resina 4-metiΙΕ© nzidrilamina). Após separação pelo HF, tratamento © separação por HPLC, obteve-se, como sai trifluoroacetato, N - A c - 0 - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h © - D - 3 - P a 1 - S e r - N - M © - T y r - D - L y s (N - © p s i Ί o n nicoti1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropiΊ)-Pro-Sar-NH2· Ry-34,48 min;

Massa espec. m/e 1534 (M+H)*. Análise de Aminoácidos: Sar-1,12 Pro-0,97 Leu-1,03 Lys-1,01 Ser-0,49.

Exemp1 o45

N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1-Phe-D-2-T i a -Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-N-Me-LeuArg-Pro-D 7 A1 9 íl H 2

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas usando na síntese Boc-N-Me-Leu em vez de Boc-Leu © juntando 0,1$ 0 Μ A P à s o 1 u ç ã o de B o c - D - L y s ( N -epsilon-C b z ) .. A p ó s s ©paração p © 1 o HF. tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal tr i f1uoroacetato, N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1-Phe-D-2-Tia-Ser-N-MeT _{v r} p iq y ₃ ίχΐ[v| _ô «(_ _{& u} _ & _r g ρ _{r o} - D - A 1 a N H 2; R γ - 2 0,6 6 m i η ; M assa espec. m/e 1419 (M+H)*. Análise de Aminoácidos; Ala-1,05 Pro-0,97 Arg(.05 Lys-0,99 Ser-0,53.

Exemplo 46

N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1 -Phe 7D-1-N a1-Ser yN-Me7Τyr-D-Lys-Leu-Ar gPro-D-ΑΊ aNH?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas

usando na síntese Boc-D-1 -Nal em vez cie Boc-D-2-Tia. Após separação por HF, tratamento © purificação por HPLC, obteve-se, como sa1 trif1uoroacetato, N-Âc-D-4-CI-Phe-Q-4-Cl-Phe-0~1~NalSer-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-A1aNH?; Ry=28,98 min. ; Massa espec. m/e '1488 (M+H) ⁺ . Análise de Aminoácidos: Ala-1,00 Proi.,00 Arg-1 ,04 Leu-1,05 Lys-1,03 Ser-0,62.

Exemp1 o47

N fi. c - D - 4 - C i - P h e - D - 4 - C Ί - P h © - D -1 - N a 1 - S e r - N - M e - T y r - D - L y s - C h a - Á r g Pro-D-AlaNHg

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 46 mas usando na sítese Boc-Cha em vez de Boc-Leu. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal t í * if1uoroac ©ta to, N-Ac~D~4~Cl~Phe~D~4~C1~Ph e-D-1-Na Ί-Ser-N-M©Tyr-D-Lys-Cha-Arg-Pro-D-AlaNH?; Ry=28,98 min; Massa espec, m/e

Exemplo......48

Uti1izou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 46 mas usando na síntese N-Ac-Sar em vez de N-Ac-D-4-Cl-Phe. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, c o mo s a 1 trif1uor oacetato, N-Ac-Sar-D-4-C1-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-MeTvr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NHg; Ry™28,80 min. Massa espec, m/e 1338 ÍM+H)*, Análise de AA : Ala-1,01 Pro-1,10 Arg-0,99 Leu-1,01 Lys-0,99 Ser-0,57.

Exemplo49

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 48 mas substituindo na sítese o Boc-D-1-Nal pelo Boc-D-2-Tia. Após separação pelo HF, tratamento © purificação por HPLC obteve-se, como sa 1 trifluoroacetato, N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-2-Τia-Ser-N- M e ryr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHg; Ry-24,04 min; Massa espec. m/e

ι 328

Case 4558.RG.02

-861294 (M+H)⁺. Análise de Aminoácidos: Leu-0,85 Lys-0,99 Ser-0,52.

Exemp1 o 50

N - Ac -Sa r -D -4-C 1 -P h e-D.-1 yNa 1 .-Ser -N -Me-T yr -D -3 -P a 1 -Leu - Ar g -Pro-0-AlaNH₂

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 48 mas usando na sίn t e s e Boc-D-3-Pa 1 em vez de Boc-D-Lys(N-eps11 on-Cbz). Apõs separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, o b t e v e - s e, c o m o s a 1 t r 1 f 1 u o r oa o e t ato, N - A c - S a r - D - 4 - C1 - P h e - D -1 N a1-Ser-N-Me-Tyr - D - 3-P a1-Leu-Arg-Pro-D-Á1 a N H ; Rγ-24,81 m1n; Massa espec. m/e 1358 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-O,98 Pro-1,02

Arg-0,9S Leu-1,01 Ser-0,57.

Exemplo51

N-Ac-Sa r-D-4-Cl-Phe-D-l-N al-Ser-N-Me-Tyr-D-L ys(N-epsi1 on-n1c o11n i1)-Leu-Ar g-Pro-A1ãN H?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando na síntese N-Ac-Sar em vez de N-Ac-2-Nal, Boc-D-1-Nal em ν&ζ de Soc-D-3-Pal e Boc-Árg(Tos) em vez de Boc-Lys(N,N-epsi1onisopropi 1, Cbz). Apõs separação por HF, tratamento e purificação por HPLC» obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-Sar-D-4-ClP h e - 0 -1 - N a 1 - 5 e r - N - M © - T y r - D - L ys(N-eps i1on-nicoti ni1)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH-·· Ργ-20,72 min; Massa espec. m/e 1443 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-0,97 Pro-1,09 Arg-1,01 Leu-1,06 Lys-0,94 Ser-0,49»

Exemplo52

N-Ac-Sa r-D-4-Cl-P h e-1-Na1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-Ar g-Pro-D-AlaNH?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 48 mas usando na síntese Boc-1-Mal em vez ds Boc-D-1-Nal. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-Sat—D-4-Cl-Phe-1-Nal-Ser-N-Me yr-D-Lys-Leu-Árg-Pro-D-Al aNH?; R-(-=29,20 min; Massa espec. m/e Í338 (M+H)⁺. Análise ds ÁÁ: Ala-1,02 Pro-1,12 Leu-0,99 Lys••8,98 Sei---0,49 .

J / 1

Case 4558.PG.02 '87·

Exemplo 53

N - A c - G1 y - D - 4 - C1 - P h e - D -1 -- N a 1 -Ser- N - M e - T y r - D - L y s - L e u - Á r g - P r o · -D-AlaMH-,

Utilizou-ss o mesmo processo descrito no Exemplo 48 mas usando w-Ac-Gly em vez de N-Ac-Sar. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal t ί - í f1uoroac etato, M-Ao-G1y-D-4-C1-Phe-D-1-N al-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-Ar g-Pr o-D-A 1 aNH ? ; Ry=21,93 min., Massa espec. m/e 1324 Análise de AA: Ala-1,01 Pro-1,09 Arg-0,99 Leu-1,03

Ser-0,56 Gly-0,95.

Exemp1 o54

N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1-Phe-D-3-Ba1-Ser-N-Me-Tyr-P- L ySzkêU. ^r 9 P. i' c D - A. 1 a N H ?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas usando na síntese Boc-D-3-Ba1 em vez d© Boc-B-2-T1a. Após separação pelo HF., tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, c omo s a1 tr í f1uoroac et ato, N-Ac-D-4-C1-Ph ©-D-4-C1-Phe-D-3-Balóer-N.....Mé“Typ-0“Lys-Leu-Arg~Pr©~D~AlaNH2; Ρ.γ=27,9 min; Massa esoec . m/© 1454 (M+H)⁴”. Análise de AA: Ala-0,97 Pro-1,0?

Arg-1,00 Leu02 .ys sr-0

Exemplo 55

H-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-C1-Phe-D-Trp(formil)-Ser-H-Me—Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-O-AlaNH

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas usando na síntese Boc-D-Trp(formilo) em vez de Boc-D-2-Tia. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, c o m o sa 1 t r if1u o roacet at o, N-Ác-D-4-Cl-Phe-D-4-C1 -Ph e-DΊ í - p (f o r m i 1) - S e r - N - M e - T y r -D-L y @ - L e u - A r g - P ro-D-Ala N H ·,; R γ ~~ 39,96 min; Massa espec., m/e 1465 (M+H) ⁺ . Análise de AA; Ala-1,01 Pro-Ο,/ύ Árg-0,97 Leu-1,02 Lys-1,01 Ser-0,48 Trp-0,59.

Exemplo 56

N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-Ç1-Phe-N-Me-D-1-N® χ-Ser-N-Me-Tyr-D-L y s - L eu- Â r g - p r o - D - A. 1 a N H ?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas

J

usando na síntese B©c-N-M@~D~1-Hal em vez d© Boc-D-2-T1a © iuntando 0,i% d© DMAP à solução de Boc-D-4-C Ί -Ph©. Após separação por HF, tratamento © purificação por HPLC, obteve-se o o m o s a 1 t r í f Ί u o r o a c © t a t ο, N - A c - D - 4 - C I - P h © - D - 4 - C1 - P h © - N - M © - D -1 - N a i - 5 © r - Η - M © - T y r - D - L y s - L © u - A rg-Pro-D-A 1 a N Hg; R γ=2 4,8 6 min;

Arg-1,00 Leu-1,00 Lys-0,98 Ser-0,57.

Exemplo 57

N~Ac~D~4~Cl~Phe~D-4-Cl~Phe-D-2~Nal~Ser~N~Me~Tyr~0-Lys( N - eps i lo η - n i c ot i n i 1) -N-Me-Leu - Ar g; -P r o-P - A 1 a Ν H g

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usandc na síntes© H-Ac-D-4-Cl-Phe-em vez de N-Ac-D-2-Nal, Boc-03-Nal em vez d© Boc-D-3-Pal , Boc-N-M©-Leu em vez de Boc-Lsu, e Soc-Ara(fos) em vez de Boc-Lys(Ν,N-epsi1on-isopropi1, Cbz), Após separação pelo HF, tratamento © purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-0-4-Cl-Ph@-0-4-Cl-Ph®-D-2-Hal-ã©: --N-M©-Tyr-D -L ys(N-epsilon-nicot1n11)-N-Me-L©u-Ar g-Pro-DAiaNHp; Py=2S,05 min; Massa espec. m/e 1567 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-0,9? Pr©-1,G9 Arg-1,03 Lys-1,00 Ser-0,46,

Exemplo.......58

U ti1i z ou-s e o mesmo processo descrito no Exemplo 39 mas usando Boc-Tyr(Ο-2-Br-Cbz) em vez de Boc-N-Me-Tyr-(0-2,6-di-ClBzll © Boc-Sar-NH-Resina em vez de Boc-D-Ala-NH-R©sina © juntando 0,i% d© PMAP à solução d© Boc-Pro em vez da d© Boc-Ser(0-Bzl). Apos separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se como sal trifluoroacetato, N-Ae-D-4-Cl-Phs-D-4-Cl-Phe -ΰ-2-ϊΐδ-'âer-Tyr-O-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaHHg; Ry«38,52 min ; Massa espec, m/e 1390 (M-i-H) ~. Análise d© AA: Sar-1,21 Pro-0,91

ò.o;-ú,tâ Leu-1,02 Lys-1,04 Tyr-0,96 Ser-0,59.

J

Exemplo59

N - A c - D - 4 -Cl - Phe - D -4-Cl-Phe- D -1 - N a 1 - S e r - N - M e - T y r - D ··- Cit zt.®y.Tê.r 9.~Βγ„2ςΡ.~ A i ^a..N M ?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 46 mas u s a n d o n a s ί n t es e Boc- D - H - C i t em vez de Β o c - D - L y s ( N - e p s i 1 o n - C b z ) . Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, o b t e v e - s e, c o m o s ei I t r i f 1 u o r o a c e t a t ο, N - A c - D - 4 - C1 - P h e - D - 4 -Cl- P h e -D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂; R_T«26,32 min; Massa espec, m/e 1491 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-1,02

Pro-1.10 Árg-0,9? Leu-1,01 Lys-0,90 Ser-0,57.

Exemplo60

N-Ãc-D-4-Cl-Phe-D-4-C1-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 54 mas usando na sintese Boc-D-Lys-(N,N-epsi1on-isopropi1,Cbz) em vez de Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz). Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-D-4-C1-Rhe-D-4-C1-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onisopropill-Leu-Arg-Rro-O-AlaNHg; Rj=2?,0? min; Massa espec. m/e 1497 ( M H) ⁺, Análise ds AA; Ala-0,9? Pro-1,04 Arg-0,9?

Leu-1,02 Ser-0,53.

Exemp1 o.......61

N-Ac-D-2-Nal-P-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-3-PalzLeuyLys(N-eps i1on-ísopropi1IrPro-D-A1aNH ₂

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando na síntese Boc-D-3-Pal em vez de Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC) e usando duas ligações de 6 h cada para o Boc-D-3-Pal. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N- M e - T y r - 0 - 3· -Pal-Leu - L y s ( N - ep s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - P r o - D - A1 a N H 9 ; Ργ-25,67 min; Massa espec. m/e 1449 (M+H)⁺. Análise de AA;

Ala-0,94 Pro-1,10 Leu-1,06 Ser-0,54.

J •90-

Exsmp 1 o 6 2

N-Ác.....0-2-Na 1 -D-4-C1 -Phe-D-3-Pa 1 -Ser-N-Me-Tyr-T-Lys (N-eps iΊon-2-pirazinocarboni 1) -Leu-Lys (N-epsilon-isopropi 1) -Pro-D-AlaNH?

U t i “11 z ou-se o mesmo processo des cr i to no Exemp Ίο 38 mas usando na síntese ácido 2-pirazino-carboxí1ico em vez de ácido nicofínico, Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-D-2-Nal~D-4- C1 - P h e - 0 - 3 - Ρ a ”1 -Se r - N - M e - T y r - D - L y s ( N - e p s 1 lon - 2 - p 1 r a z i η o c a r b o n i i) -Leu-Lys(N-epsiΊ on-i soprop1Ί)-Pro-D-ΑΊ a-NH; Ry-26,49 mi n ;

Massa espec. m/e 1555 (M+H)⁺. Análise de AA: A1®-0,94 Pro-1,07

Leu-1,06 Lys-1,02 Ser-0,57.

Exemplo 63

H-AcySar-D-4-C 1 - P h e - D -1 - N a 1 - S e r - N - M e - T y r - D - L y s ( N - epsi 1 o n -n icotini 1 ’) -Leu-Lys- (N-epsiJ. on-i sopr opiJ ) -Pro-D-Ál aNHg

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas

usando na	síntes	e N-A·
em vez de	Boc-D-	-3-Pal
A ρ õ s s e p a r	- a ç a o	p e 1 o
obteve-se,	como	sal
-Nal-Ser-N-	-Me-Tyr	-D-Lí

i ci Ç & Ο ρΟΓ

ÍPLC

-isopropiΊ)-Pro-D-ΑΊaNH£; Ry-27,13 min; Massa espec. m/e 1457 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-0,98 Pro-1,09 Leu-1,08 Lys-0,95

Ser-0,49 Sar-1,12.

Exemplo 64

N _ 3 _{a r} - p - 4... q ι - p h e - D - 3 - B a 1 - S e r - N - M e - T y r - D - L y s (N~egs 11 on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-D-AlaNM^

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo $3 mas usando na síntese Boc-D-3-Bal em vez ds Boc-D-1-Nal. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sa 1 tr1f1uoroacetato, M-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-3-Ba1-Ser-N-Me-1 yr-D-Lys(N-epsilon-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-pro-D-íLi a-NH ; Ry»23,89 min; Massa espec. m/e 1463 (M+H) ⁺ .

Análise de ÁÂ: Ala-0,93 Pro-1,00 Leu-1,03 Lys-0,97 Ser-0,54.

328

Case 4558.PG.02

-9 Ιyy _

UL**®⁵³*··*

Exemp1 ο65 f'l'’l£3®. lf ®3l±®. £.11313.4.71.1^^ ^7^.7.17^ ® 1 ?Ser -N -Me-Ty r -D -Ly s í. N -ep s i 1 on -n i c o ti n i 1) -Leu -L y s (N -eps i 1on-i s op r op ί Ί) -Pr o - D -Á1 & N H ₂

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 63 até ao paseo que antecede a ligação com N-Ac-Sar. 0 péptido fixado na resina foi tratado com uma solução de carbonildiimidazol (1,13 g) em LMF fi8 ml) durante 10 min, lavado (3 x) com cloreto de meti leno e depois tratado durante a noite com uma solução de hidrazida acética (0,53 g) em (1:1) DMF/cloreto de metileno (18 mij. Depois a síntese continuou como se descreve no Exemplo 6.3. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-alfa-Azag1i-D-4-C1-Phe-D-1-Na1-Ser-N-Me-Tyi—D-Lys(N-epsi1on-n icotin i1)-Leu-Lys(N-

-epsi1on-	isopropí1)	-Pro-D-AlaNH2;	R_T=21,86	m i η ; M a s s a e s p e c .
m/e 1444	(M+H)⁺.	Análise de AA:	Ala-0,95	P r 0 -1, 0 5 L e u -1, 0 5
Lys-0,SS	Ser-0,49.	Exemp10	66

N-Ac-D-2-Nal -D-4-C1 -Phe-D-3-Pa 1 -Ser-N-Me-Tyr-D-Lys (N-epsi 1 on- n1 cotini 1) -Cha-Arg-Pro-D-Al aNH ₂

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-Cha em vez de Boc-Leu e BocArg(Tos) em vez de BocLys (N.N-epsilon-isopropi1, Cbz). Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal t r ί f 1 u o r o a c e t a t o, N-Ác-D-2- N al-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-S e r - N -Me-Ty r - D -L ys-f N-epsi1 οη-nic ot i ni1)-C ha-Arg-P ro-D-A1 a NΗγ; R γ «24,3 9 min; Massa espec., m/e 1560 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-1,03 Pro-1,14

Arg-0,96 Cha-0,91 Lys-1,01 Ser-0,52.

Exemplo.. 67

N - A c - D - 2 - N al-D-4-Cl-Phe-D-3-Pa1-Ser~ N - M e - T y r - D - L y s - (N - e p s i 1 o n - n icotini1)-N-Me -Leu-Lys X M-eps 1 1 on-i sopropi 1) - P r oHD-Á 1 a N H ₂

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-N-Me-Leu em vez de Boc-Leu, Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, corno sal t r i f 1 u o r o a c e t a t ο, N - A c - D - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r - N - M e - T y r - 0 -

Lys(Μ-ensiΊ on-nicotini1)-N-Me-Leu-Lys(N-epsi Ί on-isopropi Ί)-Pro~0-A!aNH_?; Ρ.γ-19, 18 min; Massa espec., m/e 1549 (M+H)⁺. Análise •y AA: Ala-1,00 Pro-1,10 Lys-1,00 Ser-0,56.,

Exemplo 68

N - A c - 0 - 4 - C1 - P h e - D - 4 - C1 - P h e - D - 2 - T1 a - S e r - N - M e -1 y r - D - L y s (N - & p s 11 o n - η 1 c o t i n 11) - N - M e - L e u - A r g - P r o - D - A1 a N H >

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 57 mas usando Boc-0-2-Tia em vez de Boc-D-2-Nal. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se como sal tr i f1uoroacetato, N-Ac-D-4-C1-Phe-D-4-C1-Phs-D-2-Ti a-Ser-N-MeTy r-D-L y s(N-eρ si1 ο η-nic o tin i1)-N-Me-Leu-A rg-Pro-D-A1 a-N H£; Rf“27,S3 min; Massa espec. m/e 1524 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-O,98 Pro-1,10 Arg-1,01 Lys-1,01 Ser-0,51.

Exemplo69

N - Ac — 0-2 - Na 1 -D - HCl ..-Phe - D -3-Pal-S e r - N - M e - T y r - D - L y s (N - e p s 11 o n -Cú-Morf)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1/^Pro^DpAlaNH^

Utilizou~se o mesmo processo descrito no Exemplo 38 até ao passo da remoção do grupo FMOC. Em vez de ligar o ácido nicotínico, o péptido fixo na resina foi primeiro desbloqueado com solução de 50% TFA/cloreto de metileno durante 20 min, lavado í'2 x) com diisopropi 1 eti 1 amina , lavado com cloreto de metileno (3 x) e depois tratado com uma solução de carboni1diimidazol (1,13 ç! em DMF (18 ml) durante 10 min, lavado (3 x) com cloreto de metileno e fez-se depois reagir durante a noite com uma solução de morfolina (0,8 ml) em (1:1) DMF/cloreto de metileno (18 ml). Lavou-se a resina (3 x) com cloreto de metileno, secou-se durante sí noite sobre P^O^ ® tratou-se com HF/anisol a 0“C durante 1 h. Por tratamento e purificação por HPLC obteve-se, como sal trifΊuoroacetatο, N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Pbe-D-3-Pa1-Ser-N-Me-Tyr-D-L y s(N-eps11 o n-C 0-Μo rf)-Leu-Ly s(N-e ρ s ί1 o n-iso pro pi 1 ) -Pro-D-AlaWH·^; Ργ™23,55 min; Massa espec. m/e 1542 (M+H)⁺. Análise de

AA.: Ala-i, 16 Pro-1,04 Leu™0,99 Lys-0,9? Ser-0,35.

J

Exemplo/0

M ;Ae ··2 -Na 1 --i.í--a-C1 -Phe-D-SçPa 1—Ser'-N-Me^Tyir-D-Lys (N-epsi 1 on*Cy7^HlE®PJP.Í7k®y7k7®.£E7ÊP®ÍloD.7lsopropi 1 j-Pro-P-AlaNH?

Utilizou-se o mesmo processo descrito no Exemplo 69 mas usando N-metil-piperazina em vez de morfolina. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trif1uoroacetato, N-Ac-D-2-N a1-D-4-C1-P he-D-3-P a 1-Ser-N-Me-Tyr-D-L ys(N-epsi1 on-C0-N MeP ip}-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1) - P r o - D AlaNH₂; Ργ'-18,41 min. Massa espec. m/e 1556 (M+H)⁺. Análise de AA: Ala-O,93 Pro-1,10 Leu-1,05 Lys-1,02 Ser-0,55.

Exemplo71

Usando o m e s m o proce s so d e s critο ηο Ε x e mρ1 o 6 5 m a s utilizando as hidrazidas ácidas apropriadas em vez da hidrazida acética, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-aceti 1 -a í fa-aza-a1ani 1 -0-3- (4-c 1 orof eni 1) a 1 ani 1 -D-3 - (1 -»1 a f t i i 5 a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a -met i 1 -t i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n n -icotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil - D â l ani I ami da ;

N-aceti1-a 1fa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)a 1 ani1-D-3-(1-na fti1)a1an i1-ser i1-N-alfa-metil-tirosil-D-1isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-Dalanilamida;

N-aceti1-alfa-aza-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)a1ani1-D-3-(1-nafti 1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-li si 1(N-epsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida:

N - a c e t. i 1 - a 1 f a-aza-fenilalan i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 - 0 - 3 -fí-naftí1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon—nic o t ini1)-1euc i1 -1isi i(N-epsilon-isoprορ i1)-pro1i1 -D7 ' an ί 1 arní da :·

N-acetil-alfa-aza-3-(4-fluorofenil)alanil-D-3-(4-.1 íroren i 1) a Ί an i 1 - D-3 - (1 -naf ti 1) a 1 an i 1 - ser i 1 - N-a 1 f a-met i 1 t i r os i Ί -D -11 s i 1 ( N -ep s i 1 on - n i c o t i n i 1) -1 eu c i 1 -1 i s i 1 ( N -ep s i 1 on J

N - a c © t1 1 - a ”i f a -a z a -sa r cos i 1 - D - 3 - ( 4 - clorofen i 1) a 1 a n i1 - D - 3 - (1 nafti1)a 1 anil-seri1-N-aΊ fa-meti1-tirosiΊ-D-ΊIsil(N-epsiΊ onni cotini 1 ) -1 euci 1 -1 isi 1 (N-₍epsi 1 on-i sopropi 1 ) -prol i 1 -Dalanilamida;

N-meti1-alfa-aza-piroglutami1-D-3*(4-clorofeni1)alani1-D-3- (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N -alfa- rn e t i 1 -1 i r osil-D-1 i s i 1 (N -epsilon n i co tini1)-1eu c i1 -1i s i1 (N-epsilon-iso pro pi1)-pr o 1i1-Dalani lamida;

M-aceti 1 -al fa-aza-tirosi1 (0-meti 1) -D-3- (4-ci orofeni 1) al ani 1 -0-3-( 1-nafti 1)alani1-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi1-0-1isi1(N-epsiΊοη-nic ot i ni1)-1eu cil-lisil(N~epsilon-isopr ο ρ i1)-pro1i1 -Da Ί a n i 1 a m i d a ;

N-aceti1-alfa-aza-3-(3-benzotieni1)alani1-0-3-(4clorofen i1)-a 1an i1-D-3-(1-nafti 1)a 1ani1-ser i1-N-alfa-meti1tirosi1-D-1isi 1 (N-epsi 1 οη-n icoti n i1)-1 euc i1-lisi1(N-eps i1 on-isopr opi f) -prol i 1 -D-al ani lamida; e

N-acei i1-a1fa-aza-3-(2-tienil)a1 ani1-D-3-(4-c1 orofeni1)a1 an i1-D-3-(1-nafti1)a1 an i1-seril-N-alfa-meti1-tiros i1-D-1i si1(Nepsilon-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-i sopro!i1)-proli1-D-alanilamida;

Exemp.1.2 Z..2

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 65 mas usando os aminoácidos apropriados, em vez de 0-1-(3nafti11alani1 na posição 3, podem preparar-se os seguintes : .mpostos :

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1-ser11-N-alfa-meti1-tirosi1-D-1isi1(N-epsi Ίon-nicotini1)-1euci11isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofenil)alani Ί-D-tripti1íN-indolo-formi1)-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-1isi1(N-epsi1on-n i c o t i n i 1 ) - 1 euc i 1 - 1 isil ( N-epsi 1 on-i sopropi 1 ') - p r o 1 i 1 - D a lani1amida;

J

Case 4558.PG.02

N - a c e ti1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - D - 3 - (4 - c 1 o r o f e n 11) a 1 a n i “i - D - 3 - (3 - b s η z o t i © n i 1) a 1 a n i1 - s e r i 1 - N - a 1 f a - m © tiΊ -t i r os i 1 -0 -1 i s i 1 ( N. - © p s i 1 o n n i c o t i η i 1 ) -1 s u c i 1 - 1 i s i 1 ( N - e ρ s i 1 ο η - í s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D a lanilamida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-c1orofeni1)alani1-D-3-(4c 1 orofeni 11 al ani 1 -ser ί 1 -N-al f a-meti 1 -ti rosi 1 -D-l isil (N-epsi 1 on~n ic ot ί n i1)-1 ©u c i1 -1i si1 (N-epsi1 on-i sopropi1)-pro1i1 -D a lani Ί amida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r o f © η 11 ) a Ί a n i 1 - 0 - 3 f : 1 c 1 cr- hexi 1) a lani 1 -seri 1 -N-al fa-meti 1 -t i rosi 1-D-l isi 1 (N-epsi 1 onn i c otini11-1 ©uc i I -1isi1 (N-epsi1on-isopropi1)-prο ρ i1 -D a 1ani1amida;

N-ac ©ti1-a1fa-az a-g1íc i1-D-3-(4-clorofenil)a1 ani1-D-3-(2tieni1)a 1 a ni1-seri1-N-a1fa-met i1-1irosil-D-lisil(N-epsilon-ni c otini 1)-1©uci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1ani1amida;

N-aceti1-a1fa-aza-g11ci1-D-3-(4-c1orofeni1)a1ani1-0-3-(4tiasoli1)a1ani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi 1(N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - ρ r o 1 i 1 - D alanilamida5 ©

N-aceti1-alfa-aza-gl ici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3-ρiridi1 sal aηί1-s©r i1-N-a1fa-metil-tir osi1-0-1isi1(N-ep si1 on-η i co tini1)-1euc i1 -1isi1(N-© p si1 o n-iso prop11)~pro1i1 -0a 1 a n i 1 a m i d a .

Exemplo73A

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 72 mas usando N-a1fa-meti1-tirosi1 (G-meti 1) - em vez de N-alfa-meti1 -tírosil-, podem preparar-se os seguintes compostos:

N-aceti1-a 1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1seri1-N-alfa-meti1-tirosi1(0-meti1)-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euc i1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-pro1i1-D-a1 an i1amid a;

N-aceti1-alfa-aza-gliei 1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1(N-i ndo1 o-f or m i1)-seri1-N-alfa-meti1-1 irosi1(0-met i1)-D-1isi1(N-epsi1on-nicoti nil)-leucil-lisil(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-DJ

26

Case 455tí.PG.. 02

-•alani lamida;

N-aceti 1 -a 1 fa-aza-gl ici 1 -D-3 - (4-cl orofeni 1 )al ani 1 -D-3 -(3-benzotieni1 jalaniΊ-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1(0-metiΊ)-1isi1(N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 ί 1 -D-alani1 amida;

N-ac etil-alfa-aza-glicil-D-3-(4-c1 or o f©ni1)a1anil-D-3(4-c í orofeni 1) al am* 1 -seri1 -N-al fa-meti 1 -ti rosi 1 (0-meti 1) -D-l isi 1 (N-eps i 1 on-nicotini 1) -1 euci 1 -1 isi 1 (N-epsi '1 on-i sopropi 1) -prol i 1 -D-a1 anl lamida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a -a z a - g 1 i c i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r of en ί 1) a 1 a η í 1 -- D - 3 - ( c i r1 o-hexί1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1(0-meti1)-D-lisi1(N-eps ί1 οη-nicofci n i1)-1euci1-1is i1(N-epsilon-isopropi1)-pro1i1-D-ο ι ani1amida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(2-tieni1)a1ani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1(0-meti1)-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi 1 on-isopropi1)prol i 1 -D-a'iani lamida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r o f e n i 1) a 1 a η ί 1 - D - 3 - ( 4 -c1 oro feni1)a1 anil-D-3-(4-tiazo1i1)a1 ani1-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi 1 (0-meti 1)-D-l isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-ep s i1on-i soprop i1)-pro1i1-D-a1an i1am i da;

N - a c @ t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 -D - 3 - ( 4 - c 1 or o f eη í 1) a 1 a n i 1 - D - 3 - ( 3 ' pii idi1)alani1-seri1-N-a1fa-metil-tirosil(0-meti1)-D-1isi 1(N-ep s i1οη-ni c oti ni1)-1euc i1-1i si1(N-©psi1 on-isopropi1)-pro1i1-D-alanilamida; e

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(3-benzotieni1)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-meti1)-D-lisil(N - e p s i Ί ο η - n i c o t i n 11) -1 e u c i 1 -1 i © i 1 ( N -epsi! o n - i s o p r o p 11) - p r o 1 i 1 -D-alanilamida;

Exemplo73 B

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 63 mas usando os aminoácidos apropriados em vez de D-1-(3-nafti 11alanil- na posição 3, podem preparar-se os seguintes compostos;

I 328

Case 4558.PG.02

Ν -aceti Ί -sarcosil -0-3- (4-cl orofeni 1) a 1 ani Ί -D-tripti 1 -seri 1 ~N - a 1 f a - met i 1 -1 i r os 1 1 -D -1 i s i 1 (N - ep s 1 lon ~n 1 c o t ί n i Ί) - 1 eu c 1 1 -1 1 s 1 Ί (N.....©psi ion-isopropil)-prolil-D-alan1lamida;

N-aceti 1 -sar cos 1 I -0-3- (4-c 1 orof eni 1) a 1 ani 1 -D-tr ipti 1 (N-1 n d ο Ί o - f o r m i 1) - s e r 1 Ί - N - a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s 1 ”1 - D -11 s 1Ί (N -ep s i1 o n -n 1 c o t i n i 1) - I e u c i 1 -1 i s 1 l (N-eps 1 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - prol i 1 - D a 1 anilamida;

N - a c e t1 1 -sar c o s i 1 - 0 - 3 - ( 4 -cio r <:> fenil) a lanil-D- 3 - ( 3 -benzotieni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on~n i <: o t i n i 1) 1 e u c 1 1 -1 1 s 1 1 (N-eps i 1 o n - í s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D alanilamida;

N-ac eti1-sarcos11-D-3-(4-c1 or o f e η Π)a1 an i1-D-3-(4-c1 orof enί1laianil-seri1-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsi1onn i c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 -1 i s 1 Ί (N - e p s i 1 o n - 1 s ο ρ r o p i 1) - ρ r o 1 i 1 - D s f a η ί Ί amida;

N-aceti 1-sarcosi 1-D-3-(4-cl orofeni 1)al ani1-D-3-(cic 1 onexi 1 i a '1 an i 1 -ser 1 1 -N -a 1 f a-meti 1 - t i r os il-D-lisil (N-epsi 1 οπή ico 11 ni 1 ) -1 e u ci 1 -1 1si1(N-eps i1 o n-iso pr op11)-pr o11 1 - D alanilamida;

N - a c e t i 1 - s a r c o s i 1 - D - 3 - ( 4 - c 1 o r o f © n i 1 ) a 1 a n i 1 - D - 3 - ( 2 tieni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi!-D-lisi1(N-epsi1on—n icotini1)-1&u c i1 -1isi1(N-eps ilon-isο ρ rο ρ 11 )-p r o 1 i 1 -D alanilamida, ®

N-acet11 -s a r c osil-D-3-(4-c1 o r of e n il)a 1 a ni1 -D -3 - ( 3ρ i r i d i 1') a 1 a n i 1 - s & r i 1 - N - a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s Π o n n i c otin11)-1eu c11 -11si1 (H-epsilon-iso propi1)-pro1i1 -D Ίani lamida.

Exemplo74

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 72 mas usando D-3-(3-piridi1)alani!- na posição 6 em vez de D-lisil(Nepsí lon-nicotinilpodem preparar-se os seguintes compostos:

N-aceti1-a1fa-aza-g1icil-D-3-(4-clorofeni1)alani!-D-tripti1 -serí1-N-alfa-meti1-tirosi!-D-3-(3-piridi1)alani1-1euci1-1isi1(N98 i dtí

Csse 4558.ΡΘ.02

-“-epsi Ί on-i sopr opi i) -prol i 1 -D-alanilamida;

N - a c © t i 1 - a 1 f a - a z a - g' i i c i “i - D - 3 - ( 4 -do r o f © n i 1 ) a 1 a n 11 - D -t r i p t i 1 ( M - i n d ο 1 o - f o r m i 1) - s © r i 1 - N - a 1 f a - m © t i Ί -t1 r o s i 1 - 0 - 3 - (3 —p i r i d i 1 ) & 1 a n i 1 -leucil- Ί i s i 1 ( N - © p s i I o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i l-D-alanilamida;

N-ac©ti 1 -al fa-aza-g1 ici “i-D-3- (4-clorof eni 1) alani 1 -D-3- (3~b e η ζ o t i e n i 1 ’) a “I a n i 1 - ser 11 - N - a 1 f a - m © t i 1 -t i r o s i 1 - D - 3 - ( 3 - piridi15 a 1 ani1-leucil-lisil(N-epsi1 o n-isopropi1)-pro1i1-D-alanilamida:

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorof©ni1)a 1ani1-D-3-(4-clorofenil)alani1-seril-N-alfa-meti1-tirosil-D-3-(3-piridi 1)alani!-l©uci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-aceti1-a 1fa-aza--g11c i1-D-3-(4-c1orofeni1)alani!-D-3ceiclo-hexi1)alani1-seril-N-alfa-meti1-tirosil-D-3-(3-piridil)alani1-leucil-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1 anilamida;

N-ac ©t i1-a1fa-aza-g11c 11-D-3-(4-c1 oro f©ni1)a1 an i1-D-3-(2-1ien il)alanil-seril-N-a1fa-meti1-1 i ros i1-D-3-(3-p1ridil)alani1-1©uci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1ani1ami da;

N-aceti 1-a1fa-aza-g1ici1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(4-t. i a ζ o 1 i 1 ) a 1 a n i 1 - s © r i 1 - N -alfa-m© t i 1 -1 1 r o s i 1 - D - 3 - (3· —p 1r id i1)a 1 an11 -1euc i1-1i s i1(N-epsi1on-1sop ropi1)-prolil-Dalanilamida; ©

N-aceti 1-alfa-aza-glici1-D-3-(4-clorofeni1)a 1ani1-D-3-(3-p ir i d i1)a1an i1-ser i1-N-a1fa-metil-tirosil-D-3-(3-piridil)alanil-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-prol11-D-alanilamida;

Exemplo75

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 72, mas usando D-3-(4-fluorofenil)alanil- em vez de D-3-(4-c1orofeni1)a 1ani1 -₃ podem preparar-se os seguintes compostos:

N-aceti 1-a 1fa-aza-glic i1-D-3-(4-f1 uor o fen i 1) a 1 an i 1 -D-tripti1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicotini1)-1 euc i 1 -11s 11(M-epsilon-1sopropil)-prolil-D-alanilamida;

Case 45 58, PG, Ο 2

N-aceti 1 - a '1 fa-aza-g1 ici 1 -D-3 - (4-f 1 uorofeni I) a 1 ani “i -0-tr ipti1(N-indolo-formiΊ)-seri1-N-aIfa-metiΊ-tirosi1-D-Ί isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalanilamida;

N-a c eti1-a 1fa-aza-glici1-D-3-(4-f1uor ofeni1)a1 a ni1-D-3-(3-fe ©ηz oti©niΊ)a1 a ni1-s eri1-N-alfa-meti1-11rosi1-D-1isi1(N-epsi!onn i c o t i n i 1) -1 © u c i 1 -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 on - i s op r ο ρ i 1) p r o 1 i 1 - D - a 1 a rt i 1 a m i d a;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1ici1-D-3-(4-f1uorofeni1)alani1-0-3-(4-c1orofeni1)alani!-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi Ί-D-lisi1(N-epsilon- η í coti n i1)-1©uc i1-1i s i1 -(N-©ps11on-isoprop i1)-proli1-Da fanilamida;

N-acet11-a 1fa-aza-g1icil-D-3-(4-f1uorof©nil)a 1ani1-0-3~ f. c i c 1 o * h e x 11) a 1 a n i 1 - s © r i 1 - N - alfa - m © t 1 1 -tiros i 1 - D -1 i s 11 (N © p siΊοη-nico ti1)1 ©uc11 -11si1(N-©psilon-i s o pro pi1)-p ro 1 i 1 -D-alanilamida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a-aza-glici 1 - D - 3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 - D - 3· - (2 -ti en iΊ)a1an 11-ser 11-N-a1fa - m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D - Ί i s i 1 (N - © p s i 1 o n -n icotin 11)-1e uci1 -1is11(N-epsi 1 o n -1 s o p r o p i 1 ) - ρ r o 1 i 1 - 0 alanilamida;

N-ac e t i1-a1fa-az a-glic1l-D-3-(4-f1u orof©n1l)alanil-D-3-(4fciezoli1)-sianil-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on~n i c o t i n i 1 ) - 1 & u c 1 1 - 1 1 s i 1 ( N - © P s 1 1 o n - i s ο ρ r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D ai an i i amida:

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-D-3-(4-f1uorofeni1)alani1-0-3-(3a-»ridi 1)alani 1 -seri 1 -N-alfa-meti 1-tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 on-n 1c o tini1)-1 ©uc 11 -1is i1 (N-epsi Ίο n-isop r o p11)-pro1i1 -D alanilamida; e

N-aceti 1 -a1fa-aza-gl ici 1 -D-3-(4-f1uorofeni1)alanil-D-3- (3ouinoli1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nic otin11)-1suci1 -1is i1(N-spsi1on-isopr opi1)-pro 1i 1 - Dalanilamida:

Exemplo76

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 75 mas

1 328

Case 4558.PG.02

-100-

. *ÍLÀs>~S

usando D-3-(2-nafti 1 )alanil sm vez de D-3-(4-fluorofenil)alanil. oodem preparar-se os seguintes conpostos:

N-aceti1-alfa-aza.....glici1-D-3-(2-nafti1)alaniΊ-D-tripti1-seriι-N-a1fa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1- ί ί s i 1 (r·) e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) -pro 1 i 1 -D-a 1 a n 11 a rn ida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - D - 3 - ( 2 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - D -1 r i p t i 1 (N indo! o-forrni.l) -seril -N-al f a-meti 1 - tiros i 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 on-η ϊ c o t i η i 1 ) - 1 e u c i 1 - 1 i s i 1 ( N - e p s i 1 on - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alanilamida;

M-aceti1-alfa-a za-g1ici1-0-3-(2-na f ti1)a 1 a n i1 -D-3-(3b e ηζ ot i©ni1)a1 ani1-s eri1-N-alfa-metil-1 ir osi1-D-1isi1(N-epsi1 on-n ico t ini1)-1© u cil-lisil(N-epsi1 o n-is ο ρ r o pi1)-pro1i 1 -D-a 1 ani i ami da ;

N-aceti1-a 1fa-aza-g1ici1-D-3-(2-nafti1 ) a 1ani1-D-3-(4clorofini1)alani1-seri1-N-alfa-meti 1-tirosil-D-lisi1(N-epsi1onni co tini1)-1eu c i1-1ísi1-(N-e s p i1 on-isopr opil)-prolil-D-a 1 ani1 amid a

N-a c s ti1-a 1 f a - a za-g1icil-D-3-(2-naftil)alanil-D-3-(c i c1ohexi11 a 1ani1-seri1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on i ico tini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida:

N-acetil-alfa-aza-glicil-D-3-(2-naftil)alanil-D-3-(2bieni1)a 1an i1-ser i1-N-a1fa-meti1-tiros i 1 -D-lis i 1 (N-epsi 1 onr; í c o t i n i 1 ) -1 e u c i 1 - 1 i s i 1 ( N -eps i 1 o n - i s o p r ο ρ i 1 ) - p r o 1 i 1 - D -a 1aniΊamida;

N-a ce ti1 -a 1fa-aza-glici1-D-3-(2-na fti1)a1 ani1-D-3-(4ti aζ o1i1)-a1 ani1-seri1-N-a1fa-meti1-1 irosil-D-1isi1(N-epsi1 on-n ic o tin i i)-1euci1 -1i s i1(N-eps i1 o n-i s opropil)-ρ ro1i1 -D-alanilamida;

N-acetil-alfa-aza-glicil-D-3-(2-naftil)alanil-D-3-(3pi ri di 1') a 1 ani 1 -ser i 1 -N-a 1 f a-meti 1 - ti rosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 onn i c o tini 1)-1e u c i1 -1i s i1 (N-eps i1 o n-iso prο ρ i1)-pro1i1 -D alanilamida; e

N-aceti1-a Ί fa-aza-g1i ci1-D-3-(2-nafti1)a 1ani1-D-3-(3cíu inoi ί 1) al ani 1 -ser i 1 -N-al f a-meti 1 - tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 onJ ! 328

Cssse 4S5S.PG-. 02

-101

-r. icctinilj-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-Dai ani ! ami d®

Exemplo 77

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 76 mas usando D-fenilalanil em vez de D-3-( 2-naf ti i) a 1 an 11 , podem preparar-se os seguintes compostos:

N - ® c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c 11 -D-fenilalan 1 1 - D -1 r i p t i 1 - s e r 1Ί - N a 1 f a - met i 1 -1 i r o© i Ί -D -1 i © 1 ϊ (N -ep © i Ί on -n i c o 11 nil) - Ί eu c 1 1 - Ί1 s 11 (N e p s i 1 o n - 1 s o p r ο ρ 11) - prolil-D-ala n 1Ί a rn i d a ;

N - a c e 111 - a 1 f a - a z a - g 11 c 1Ί - D - f e n i 1 a Ί a n 11 - D -1 r 1 ρ 11Ί ( N -1 n d o 1 o -f o r mi1)-ser i1 -N-a Ίfa-meti1-tirosil-D-11s11 ( N-ep© i1 on-η i c o t i n 1 i ) - 1 e u c 1 1 - 1 i s 1 “I ( N - e p s 1 1 o n - i sop r o p i 1 ) - pr o 1 i 1 - D -®1anilamida;

N-aceti i -alfa-aza-glici1 -D-fenilalanil -D-3- (3-benzoti en il) ® ϊaniι-ser1Ί-N-alfa-meti1-tirosi1-D-l1si Ί(N-epsi1on-nicotini 1) - I eu c 1 Ί -1 i s i 1 ( N - ep s 11 on -1 s op r op 1Ί) -p r ο Ί11 -D - a 1 a n 11 a m 1 d a;

r - a c e t i “I - a Ί f a - a za -g Ί i c i 1 - D - f e n i 1 a 1 a n i 1 - D - 3 - ( 4 -cloro f e n i Ί ) alani1-©eri1-N-alfa-meti1-tirosi 1-D-lisi1(N-epsi Ί on-nicotiniΊ)ιruc11-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-aceti1-a 1fa-aza-glici1-D-feni1 alani1-D-3-(ciclo-hexi1)a1 aηí1-s&r11 -N-a1fa-metil-tirosil-D-lis11(N-epsi!on-nicot ini1)1euc i1-1isi1(N-eps11 on-1sopr op11)-pr o1i1-D-a1an11 am1d a;

N-aceti1-aIfa-aza-glici1-D-fenilalanil-D-3-(2-tieni Ί)a1ani1-seri1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-D-l1si 1(N-epsi1on-nicoti ni1)-1euci1-1isi1(N-eps11 on-isopr op11)-pro111-D-a1 an11 a mida;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g liei 1 - D - f e n 11 a 1 a n i 1 - D - 3· - ( 4 -11 a z o 1 i 1) alani1-seri1-N-alfa-meti1-tí rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicoti ni1)1euci1-1 is11(N-epsi1on-isopropi1)-prol 11-D-alanilamida; e

N-aceti1-alfa-aza-glici1-D-fenilalanil-D-3-(3-piridi1)alani1-seri1-N-alfa-meti Ί-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotinii)-1euci1 -1isi1(N-epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida;

J

- I 02-

Exemp1 o 78

N - Ac -0 y 2 -N a1 _-a 1 f a -a ?.a y4y_C Ty P he--D -3 -Pai - S e r - N - M e - T y r -D- Lys - (N y e p si lon - ηí c o t i n11) - L e u y L y s y (N-e p s i 1 o n - i s o pr o p i 1) - Pr o y 0 y Al a N H mesmo processo descrito no Exemplo 38 pode ssr usado para sintetizar o péptido-resina Boc-D-3-Pal-Ser(O-Bzl)-N-Me-Tyr(02,6-d iCl-Bz1)-D-Lys(N-epsi1on-FMOC)-Leu-Lys(N,N-epsi1on-i sopropi1 Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Esta resina é tratada oom solução desbloqueadora (ver Exemplo 1) durante 20 min para retirar o grupo Boc. é depois lavada 2 x com uma base e 3 x com cloreto de metileno, © depois reage com carbonildilmidazol (1,13 g) em DMF (18 m’i .i durante 10 min. 0 péptido-resina foi lavado (3 x) com cloreto de metileno e reagiu durante a noite com uma solução de i

N-Boc-N - (4-C 1 -benzi 1') hidrazi na (1,8 g) em (1:1) cloreto de meti leno/ÚMF (18 ml) obtendo-se N-Boc-alfa-aza-4- Ci-Phe-D-3-Pal-Ser(0-8z1)-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl)-D-Lys(N-epsi1on-FMOC)-Leu-Lys (_N,N-epsi1©n-isopropi1, Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Esta é tratada com solução desbloqueadora durante 20 min, lavada com uma base, e a síntese continua como se descreve no Exemplo 38. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC obtém-se, como sa1 tr if1uor©acetato, N-Ac-D-2-Nal-a1fa-aza-4-C1-Phe-D-3™ -Ra1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-1sopropi1)-P ro-D-A1 a NH£·

Exemplo......79

Utilizando o mesmo processo descrito no Exemplo 78 e usando ! I a N-Boc-N -aril-hidrazina ou a N-Boc-N -alquil-hidrazina

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alan1l-alfa-aza-3-(2-nafti1)alani1-D-3-(3 -ρí r1 d i1)a 1 ani1 -seri1 -N-a1fa-m©t i1 -t1rosi1 -D-1i s11(N-epsi1on-nicotini1)-leuci1-lisil(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-Dalanilamida;

N - a c e t i 1 - 0 - 3 - (2 - n a f 111) a 1 a n 11 - a 1 f a - a z a - 3 - ( 4 - f 1 u o r o feni 1) alani!-0-3-(3-piridi1)alanil-ser 11-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-eps1Ί οη-η1cotin11)-1euc11-1isΠ(N-epsilon-isορropi1)-pro1i1J

103 ·Case 4558.. PG. 02

-D-alani1amida;

N - a c e t i Ί - D - 3 - ( 2 - n a f t i Ί) a 1 a n i 1 - a Ί f a ™ a z a - 3 - (4 - m © t o x i f e n i 1) alanil-D-3-(3-piridi 1)alanil-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1c N-epsi 1 on-nicotini 1) -1 euci 1-1 isi '1 (N-epsi 1 on-1 sopropi 1)-prol 1 1 -D-alanilamida;

N-aceti1-0-3-(2-nafti Ί)©1ani1-a1fa-aza-tripti1-D-3-(3-pir1d i Vi a'l ani 1 -seri 1 -N-al fa-meti 1 - tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1on-nicot1n i1ι-leuoi1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-propi1-D-alanilamida;

N-®o ©t i1~ >j -3-(2-n a ft11)alanil-alfa-aza-3-(3-beηzo tien11).= 1 anil -0-3 - í 3-pir idi 1)alani1 -seri 1 -N-al fa-meti 1 - tirosi 1 -D-l isi 1 í N-epsi 1 on-nicotini1)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3™(2-nafti 1)alani1-alfa-aza-3-(ciclo-hexi1)«1 ani 1 -D-3-(3-piridi 1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-ΟΙ i s i 1 (N - & p s 1 Ί ο η - n 1 c o t 1 n i 1) -1 e u o i 1 -1 1 sil (N -epsi! o n - i s o p r o p il)-prolil-D-alanilamida; e

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-a1fa-aza-3-(2-t1enil)alani1-D-3-(3-p ir1 di1)alan11-ser 11-N-a1fa-meti1-tiros i1-D-lisi1ιN-©psi1 οη-nic otini1)-1 ©uc i1-11si1(N-epsi!on-isopropi1)-pro1i1-ί..'-alani lamida.

Exemp1 o 8 0 r^!-Ác-aΊ f a-aza-Gl y-aΊ fa-aza-4-C 1 ™ΡΐΊ©™0™.1.ΣΝ®1-5©!2-Ν-Μ©-ΤνΓ-0-Εν£;f N-©osi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH

Utilizou-s© o mesmo processo descrito no Exemplo 65 para sintetizar o péptido até à Boc-a1fa-aza-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser(0Bz 1 i -N-M©-· fyr (0-2,6-diCl -Bzl) -D-Lys (N-eps11on-FMOC)-Leu-Lys (N, N-epsi1on-isopropi1, Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Esta resina é desbloqueada.. reage com o carboniIdiimidazol e com a hidrazida acética como se descreve no Exemplo 65 para dar a N-Ac-alfa-aza- G1 y - a 1 f a - a z. a - 4 - C1 - P h e - D -1 - N a 1 - S e r ( 0 - Β z 1) - N - M e - T y r (0 - 2,6 - d i C1 -Βz 1)-D-Lys(N-epsi1on-FMOC)-Leu-Lys(N,N-eps i1on-isop r op i1 , Cb z ) -Pro-D-AlaNH-Resina. A síntese continua como se descreve no

Exemplo 65. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC obtém-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-alfa-aza-ΘΙy-alfaJ

Case 4558.P6.02

104-

-az a-4-C Ί-Ph e-D-1-N a1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1 οη-n1coti n11)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-0~A1aNH?.

Exemp '1 o81

Utiliza-se o mesmo processo descrito no Exemplo 80 mas usando os 6oc-D-aminoácidos apropriados em vez de Boc-D-l-Nal, pera preparar os seguintes compostos:

N-aceti1-alfa-aza-glici1-alfa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3-benzotieni1)a 1anil-seri1-N-alfa-me111-1irosi1-D-1isi1(N-epsi1on-nicotini1)leuci Ί-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-prolil-D-alanilamida;

N-aceti1-a1fa-aza-glici1-a1fa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D-tripti1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)1euc i1-1i si1(N-epsi1 on-1sopropil)-pro111-D-a1anil amida;

N-a e et i 1 -a 1 f a-a z a -g 1 i c i 1 -a 1 f a -az a -3 - ( 4-c 1 or of en 11) a 1 a n i 1 -D -1ripti1(N-i ndo1 o-for mi1)-seril-N-alfa-meti1-1 ir osi1-D-1isi1(N-©psi' i οη-nico 11ni1)-1euci1-lis i1(N-epsilon-1sopropi1)-p r o1i1-Da Iani1amida;

N-aceti1-alfa-aza-glici1-alfa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-D™

-3-(& -c1 oro fen11)a1 ani1-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisi1(N-epsi1on-nicotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-prol 11-D'» s t a η 1 1 a m i d a ;

N - a c e t i 1 - a 1 f a - a z a - g 1 i c i 1 - a 1 f a - a z a - 3 - ( 4 - c 1 o r o f e n i 1) a 1 a n i 1 - D -3- (2-tien 11) al anil -seri! -N-al f a-meti 1 - tirosi 1-D-l isi 1 (N-epsil on-nico11n i1)-1euci 1 -1i si1 (N-epsi1on-1sopropi1)-pro 1i1-Dal anilamida; e

N-aceti1-alfa-aza-gli ci1-a1fa-aza-3-(4-c1orofeni1)alani1-D-3-(2-nafti 1)alani1-seri1-N-aIfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1on-ni c ot i n i1)-1®uc i1 -1isi1(N-eps i1on-isopropi1)-prol11 -D al · !'!' lamida.

105

32S

Case 4558.PG.02

Exemplo 82

N - A c - S a r - a 1 f a - a z a - 4 - C1 - P h e - D -17 N a 17 S © r - N - M © - T y r - D - L y s ( N - © p s 1 1 o n 7 ni ££È .1 n i 1) 7 Leu 7L y s (N 7© p_si 1 on-i s op r op i1)-P r o-D-A1 aNH 7.

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 80 até se obter a êoc-a 1 fa-aza-4-C'1 -Phe-D-1-Nal-Ser (O-Bzl) -N-Me-Tyr (0-2,6-diCI -Bzl} -Ο-Lys(N-epsi1on-FMOC)-Leu-Lys(N,N-epsi1on-isoprop i1,Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Esta resina é ligada a N-Ac-Sar e completa-se a sintese como se descreve no Exemplo 63. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se, como sal tr ifiuoroacetato, N-Ac-Sai—a1fa-aza-4-C1-Phe-D-1-Na1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1on-ni coti ni1)-Leu-Lys-(N-epsi1on-isopropi1) -Pro-D-ÁIaNH?.

Exemp1 o 83

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 82 mas, usando o Bo c-0-am1ηoácido apropr1ado em vez d e Boc-D-1-Na1, podem ofo t er-se os seguintes compostos:

N-aceti1-sarcosi1-alfa-aza-3-(4~clorofeni1)a1an11-D-3-(3-boncotleni 1)alani1-ser 11-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-1isi1(N-epsi1on-nicot in11)-1eu c11 -11si1 (N-epsilon-iso pr o pi1)-pr o 1i1 -D alani 1 amida;

N-aceti1-sarcosi1-a1fa-aza-3-(4-clorofeni1)a1ani1-D-3-(2-tíeni1)alani1-ser11-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-1isi1(N-epsi1on-n i c e t i n i 1 ) -1 © u c 11 -1 1 s 1 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 11 - D a1anilamida;

N - a c e f 11 - s a r c o s 11 - a 1 f a - a z a - 3 - (4 - c 1 o r o f © n i 1) a 1 a n 11 - D -1 r i p t i 1 -ser i1-N-a1fa-met11-tiros11-D-1isi1(N-eps11on-n icoti n11)-1euc11-1isi1(N-epsi1on-1sopropi1)-prol 11-D-alani1amida;

N-aceti1-sarcosil-alfa-aza-3~(4-<clorofeni1)a1anil-D-tripti1 (N - i n d o 1 o - f o r m i 1) - s e r 11 - N - a 1 f a - m e 111 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( N - © p s 11 o n η í c o t. i n 11 .) - 1 e u c i 1 -1 i s 11 (N -epsi 1 o n -1 s o p r ο ρ 11)- p r o 1 i 1 - D a lani1amida;

N-aceti1-sarcosi1-alfa-aza-3-(4-c1orofeni1)a1ani1-D-3™(4“ c 1 o í · o f © η 11) a 1 a n i Ί - s e r 1Ί - N -alfa-met i 1 -tiros 11 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n -

’Π c28

-106

- n i coti n 2 1)-leucil-lisil (N-epsilon-isopropil)-proli1-D a ianí1 amida; &

W-acetiΊ-sarcosi1-alfa-aza-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(4m © t o x i f © n i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( N -eps i 1 o n -n i c o t i n i 1) -1 e u o i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alanilamída;

Exemplo 34

Utilizou-ss o mesmo processo descrito no Exemplo 38 mas usando na síntese Boc-D-amínoácido em vez de Boc-0-3-Pal. Após separação por HF, tratamento © purificação por HPLC, podem obter-se cs seguintes compostos:

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a1ani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-( 1 -naf ti 1 lalani 1 -seril -N-al fa-meti 1 -tirosi 1 -D-l isi 1 (N-epsi 1 on—n -i c o t i η ί 1 ) - 1 © u c 1 1 -lis i 1 ( N -epsilon-isoprop i 1 ) - p r o 1 i 1 - D a Ianί1amida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-3-(3-benzefcieni1)alanil-seri1-N-alfa-msti1-tirosi1-D-lisil(N- © p s i 1 ο η - n i c o 1.1 n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N-eps i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D -a1anilamida;

N-a c eti1-D- 3 - (2-nafti1)a1 ani1-D-3-(4-c1 orof©ni1)alani1-0-3-( 2-tieni '1) al ani 1 -seri 1 -N-al fa-msti 1 - tirosi 1 -D-Ί isi 1 (N-epsi 1 on-nic o tin i1)-leuci1-lisi1 (N-©psi 1 o n - i s o p r o p i 1 ) - p r o 1 i 1 - D alanilamida;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-tripti1-seri1-N-alfa-meti 1-tirosi1-D-Ί isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1 ©u c i1-1isi1(N-&psi1 on-isopropil)-pr o1i1-D-alani1 a m id a;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alanil-D-3-(4-clorofeni1)alani Ί-0-1r i ρ ti1(N-in dolo-formil)-s©ri1-M-a 1fa-m©t i1-1ir osi1-D-lisi1(N es ί 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u cil-lisil(N-epsilon-isop r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D -alanilamida;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-1 r 1 ρ t i 1 (N - i n d o 1 o - m © t i 1) - s © r i 1 - N - a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e ρ s i Ί ο η - n i c c t i n i 1) -1 © u c i 1 -1 i s i 1 ( N -eps i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D J

-aiani lamida;

N-aceti 1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-c1orofeni1)alani1-D-3-í4-metoxifeni 1)alani 1 -seril-N-alfa-meti1-tirosi1 -D-1 isil (N-epsi1 οη-ni cotinil)-!©uc i1-1i si1(N- e psi1 on-i sopropi1)-pro1i1-Dalani1amida;

N-aceti1-0-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-0-f ir csi1(0-met i1)-s&r i1-N-a 1fa-metll-tirosil-D-lisi1(N-epsi1 on-η 1c oti n11)-1euci1 -1i s11 (N-epsilon-isopro pi1)-pro111 -D alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)a1ani1-D-3-(4-c1orofeni1)alani1-0-3-í5-ουίnoli1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-ti rosi1-D-1isi1(N-epsi1on-ni c o t ini1)- 1eu c11 -11si1(N-epsi1 on-i sο ρ rο ρ i1)-ρ ro1i1 -D alanilamida; e

N-acét i1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)a 1ani1-D-3-(c ic1 o-h s xi1)a 1 a nil-seril-N-alfa-metil-1í ro%i1 -D-1isi1(N-epsi1 οη-n i c otini1)-1eu c i1-1is11( N - eps ilon-isopropil)-prolί1-D-alanilamida;

Exemplo 85

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-N-alfa-aza-3-Pal-Ser-N-Me-T yr-D-L ys(N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-A1aNH?

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 38 até ao passo de Boc-Ser-(O-Bz1)-N-Me-Tyr(0-2 , 6-diC1-Bz1)-D-Lys(N-epsi1onFMDC)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. A resina © tratada com a solução desbloqueadora durante 20 min para retirar o grupo Boc, tratada com a lavagem básica é feita reagir ccm oarboni1diimidazol durante Í0 min , lavada <3x) com cloreto t

de metileno e feita reagir durante a η o i te co m N-Boc-N -(3piridilmetil)hidrazina como se descreve no Exemplo 78, para se obter a Boc-al fa-aza-3-Pal -Ser (O-Bzl ) -N-Me-Tyr (0-2,6-diCl -Bzl ) -D-Lys(N-epsi1on~FM0C)-Leu-Lys(N,N-epsi1on-isopropi1,Cbz)-Pro-DAl aNH-Resina. Esta resina é desbloqueada © depois ligada com Boc-Ο-4-Cl-Ph© e N-Ac-D-2-Nal como se descreve no Exemplo 38. Após separação por HE, tratamento © purificação por HPLC, obtem-se, como sal trifluoroacetato, N-Àc-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-N-alfa-aza-3•'Ϋ ¹

-Pa 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsiΊ on-nicotiniΊ)Leu-Lys(N-epsi1on i s o p r o p i I) - P r o - D - A1 a Ν H y Exemp1o86

Utilixando o processo descrito no Exemplo 85 mas usando os N-alfa-aminoácidos apropriados em vez de N-alfa-aza-3-Pal, podem preparar-se os seguintes compostos:

N - ac e t i 1 -D -3 - (2 -n a f t i 1) a 1 an i 1 -D-3 - (4-c 1 or of en i 1) a 1 an i 1 -N -a 1fa-aza-3 -(1-nafti1)a 1ani1-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi1-ΟΙ 'isi 1(N-epsi1on-nicotini Ί)-1euci1-1isi1 (N-epsilon-isopropi1) pro i ίΊ-D-a1 anilamida;

N-aceti1-0-3-(2-naftil)a1 anil-D-3-(4-c1 orof©ni1)a1 ani1-N-a 1fa-aza-3-(3-benzotienil)alani1-seri1-N-a1fa-meti1-tirosi1-ΟΙ i s i 1 — < N -ep s i 1 on -n i cot i n i 1) -1 eu c i 1 -1 i s i 1 ( M -ep s i 1 on - i s op r op i 1) proli1-0-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)al ani1-D-3™(4-c1orofeni1)a 1ani1-N-a1fa-aza-tripti1-seri1-N-a1fa-meti 1-tirosi1-D-lisí1(N-epsi1onn icot in i1)-1euci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-pro1i1-D-a1 a n i1 a m i d a

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-N-a 1fa-aza-tr ipt i1(N-ind o1 o-formi1)-seri1-N-alfa-meti1-11r osi1-D1ís i1(N-epsi1on-nicot inil)-leucil-lisi1(N-ep s i1on-i soprop i1)-pro1ί1-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-naftil)alanil-D-3-(4-clorofeni1)a1 a n i1 -N-alfa-aza-tripti1(N-indolo-meti1)-seri1-N-aIfa-meti1-tirosi1-D'isil(N-epsi1on-nicotini1)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)orol11-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-N-alfa-aza-3-(4-meti1feni1)alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-ΟΙ i s i 1 (N - e p s i 1 o n - n i c o t i n i 1) — 1 e u o i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r ο ρ i 1) ρζo1i1-D-alanilamida;

N-ac©t i1-D-3-(2-n &fti1)a1 an i1-D-3-(4-cior of®n i1)a1 an i1-N-a1fa-aza-3-(2-tien i1)-a1ani1-ser i1-N-a1fa-meti1-ti ros i1-D-lisi1(N-epsi1on-ni coti ni1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida:

328

Case 4558.PG.02

109-

N - & c & t 1 1 - D - 3 - (2 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - 0 - 3 - (4 - c Toro f e η í 1) a 1 a n i 1 - N -a 1 f a-aza-3- (4-cl orofeni i) al ani 1 -seri 1 -N-®1 f a-meti 1 - ti rosi ”1 -ΟΙ isi1(N-epsi1on-nicotiniΊ)-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-O-alanilamida:

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alanil-D-3-(4-clorofeni!)alani1-N- a'ifa-aza-3-í4-metoxifeni 1 )alanil-seri 1 -N-alfa-meti 1 -tirosiΊ-D-1 ί s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n 1 c o 11 η i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s 11 o n - i s o p r o p i 1) -prol 1 l -D-al ani 1 amida ·.

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-N-al f a-azs-(3-quinol 11) al ani 1 -seri 1 -N-a’i fa-meti 1 -tirosi 1 -D-Ί isi 1 f N-epsί1 on-nicoti ni1)-1eu ci1-11s11(N-epsi 1 on-1sop r opi1)-pro1i1-D-alam* lamida; e

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1 )a!ani1-N-alfa-aza-3-(ciclo-hexi1)alani1-seri1-N-a1fa-meti1-ti rosi1-D-1isi1(N-epsi1on-nicotini1)-1 suei 1-1isi1(N-epsi1on-isopropi1-D-a 1 am* 1 ami da .

Exemplo87

N-Ác-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser-Tyr-D-Lys(N-epsilon- n 1 c o t i η 11) - N - M e - L e u - L y s (N - e p s i 1 ο η -1 s ο ρ r o p 11) - P r o - D - A1 a N H ?

Loc-N-Me-Leu em vez de Boc-Leu e juntando 0,1% DMAP às soluções de Boc-0-1-Nal e Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC) . Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal t r i f 1 u o r o a c e t a t ο, N - Á c - a z a - G1 y - D - 4 - C1 - P h e - D -1 - N a 1 - N - M e - S e r - T y r - D -Lys(N-epsi1on-nicotini1)-N-Me-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-ProD-AlaNH^..

Exemplo 88

N-Ác-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-N-Me-Ser-N~Me-Tyr-D-Lys(Nepsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-ΑΊaNH?

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 87 mas usando 3 oc-N-Me-Tyr(0-2,6-d iC1-Βζ1) em vez de Β oc-Tyr(0-2-Br- C b ζ), β o c -Leu em vez de Boc-N-Me-Leu e juntando 0,1% de DMAP à solução de Boc-N-Me-Ser(O-Bzl) em vez de Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC). Após

10·

separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trif luoroacetato, M-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-N-Me-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon-ni cotini1)-Leu-Lys(N-epsilon1 soprop ι i) —Pro—D—A i a WH ?.

Exemplo89

N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Thr-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon-ni cot j ni 1)-Leu-Lys (N-epsilon-isopropi 12tP£o~D-A1 aNH ?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando Boc-Thr(O-Bzl) em vez de Boc-Ser(0-8zl). Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal t r i f 1 u o r o a c e t a to, N-Ac~aza-Gly-D-4-Phe-D -1 - N a Ί -- N - M e ~ S e r - N - M e - T y r - D - L y s (N - e ρ silo η - η í c o 11 n 1 i) - L e u - L y s ( N - e p s 1Ί o n -1 s ο ρ r ο ρ i 1) - P r o - D AlaNH? .

Exemplo 90

N-Ac-aza-Gl y-D.-4-C 1-Phe-D-1 -Nal_-Al a-N-Me-Tyr-D-Lys (N-epsi i on- n i ç o tiniΊ) - Ν -M e -Leu-Ly ?...( N-epsil on-i s op r op i 1) -P r o-D -Á1 a Ν H g

Utiiiza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando Boc-Ala em vez de Boc-Ser (O-Bz 1) e Boc-N-Me-Leu em vez de Boc-Leu e /juntando 0,1 % DMAP $ solução de Boc-Lys(N-epsi1on-FMOC). Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal tr if1uoroacetato, N-Ac-aza-61y-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ala-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon-nicot1ηί1)-N-Me-Leu-Lys(N-eps Π on-1sορ roρ ι i) — P r o—D — A1 a Ν H ·

Exemplo91 y-D-4-C 1 -Phe-D-1 -Nal -Gln-N-Me-Tyr-D-Lys (N-epsi 1 onA.U.1 PP tí U..1 1) ~L®u-Lys ( N -© p si 1 on-i sopr op 11) -Pr o-D -A 1 a Ν H 7

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando Boc-Gln em vez de Boc-Ser-(O-Bzl). Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trif1uoroacetato, N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Na 1-61n-N-Me-Tyr-DL.ysíN-epsi1on-nicoti ni1)-N-Me-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro«-A 1 aNH .

111 ? ι 3 2 S

Case 4558.PG.02

Exemplo92

N “'· A c ;”· 0 · 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - Phe- D - 3 - Ρ ® 1 - S e r - N - M e - T y r (0 - M e) - D - L y s (N - e ρ & 11 o n - nio o t1 η 11) L e u - L y s (N - e ρ s i 1 o n -iso p r ο ρ i 1) - P r o - D - A1 a Ν H >

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 33 mas usando &CC-N.....Me-Tyr(O-Me) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2 ₅ 6-diCl-Bzl) . Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N~ M e - Τ y r (Q · M e) - D - L y s - ( N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - L e u - L y s < N - e p s 1 1 o n isoprop ί1ϊ-Pro-D-AlaNH2·

Exemplo93

N-Ao-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr(Q-Me)-D-Lys(N- e p s i Ί ο η - n i c o t i η 11) - L e u - L y s ( N -epsilon -1 s o p r o p i 1) - P r o - D - A1 a Ν H 9

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando & o c - N - íí e - T y r (0 - íí e) em v e z d e Β o c - N - M e - T y r ( 0 - 2,6 - d i C1 - Β z 1). A p 6 s separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se como sa 1 trif1uoroacetato, N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Ph e - D-1-Na1-Ser-N-líe-Tyr (0-Me) -D-Lys (N-epsi 1 on-nicotini 1) -Leu-Lys (N-epsi 1 onisopropi 1)-Pro-D-AlaNH?.

Exemp1 o 94 p-Ac-axa-Gl y-D-4-Cl -Phe-ϋ-1 - N a 1 - S e r - N - M e - P h e - D - L y s (N - e p s 11 on~n ico ti n 1 1)-Leu- Lys (N yep s i 1 on yj s op r op i 1) -P r o-D - A1 a Ν H y

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 93 mas usando Boc-N-Me-Phe em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl). Após secaraçáo por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Na 1-Ser-N- Me - P h e - D - L y s (N - e p s i 1 ο η -n i c o t i n 1 1) - L e u - L y s ( N - ep s i 1 o n -1 s o p r o p i 1) -Pro-D-A1aNH 9.

Exemplo95

Ν-Ac-az®Gl y-ΰ-4-C 1 -Phe-D-1 -Nal -Ser-N-Me-4-F-Phe-D-Lys (N-epsi ion-η 1c o11ni1)-Leu-L ys(N-eps11on-isopr opi1)-Pro-D-A1 aΜ H 9

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 94 mas usando Boc-N-Me-4-F-Phe em vez de Boc-N-Me-Phe. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ác-aza-Gly-O-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-4-F-

- -Phe-D-LysfN-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pr ου-Al aNH-, ..

Exemplo96

N..... a c- Sa r - D - 4 - C Ί -Ph e -D - 3 - B a 1 -S e r - N -Me_~ T y r ( 0 - Me) - D - L y s ( N--eps ijj>n - ni çot.ini 1}z.L-©uys(N-eg©ijon-isoprppΠ)-Pro-D-AlaNH₂

Utii i'zou-se o processo descrito no Exemplo 63 mas usando Boc-D-3-Bal em vez de Boc-D-1-Nal, e Boc-N-Me-Tyr(Ο-Me) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl). Após separação por HF, tratamento e purif ic açãο ρor HPLC, ob teve-s e, o o m o s a 1 trif1uor oacetatο, N -A c-Sar-D-4-Cl-Phe-D-3-Bal-Ser-N-Me-Tyr(0-Me)-D-Lys(N-epsi1 onηicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-Á1aNH₂Exemplo97

N - Ac - sz. a - G'iy --!? - 4 - C 1 -Phe-D-1 -Nal-Ser-N-Me-Arg-D-Lys (N-epsi 1 on- n 1 c o t i n i 1) - L e u. - L y s (N -epsilon-iso ρ r o p i 1) - P r o - D - A1 a N li ?

Utilizou-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando

Boc-N-Me.....ArgfTos) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl). Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Set— N-firá—Arq-O-Lys (N-epsi 1 on-ni cotini 1) -Leu-Lys (N-epsi lon-isopropil)ro-0.....ÁlaNH₂,

Exemplo 9 8

N .... a ç - p - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r - N - Me- L y s ( N - e p s i 1 on 7ⁿ .1.5 £ t .í Q .1..1) .;;D zk V ®.Z.Í N^epsi Ί on --n ico t inil) - Leu çL y s.. (N-eps il o n-~

-i s op rop i1)-Pr o-D-A1 aN H ?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Β o c-N-Me-Lys(N-epsilon-FM0C) e m vez d e Βoc-N-Me-T yr(0-2,6-d iC1-Bzl) e, após remoção de FMOC, usa-se para ligação uma quantidade dupla de ácido nicotínico. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, obteve-se, como sal tri1uoroacetato, N-Ac-0-2-Nal-0-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-D-Lys((N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-Dâ l aNH ..

328

Las® 4553.PG.02

-113-

«!—í*í

Exemplo99

N™ácU72“-N>~í1 -0-4-0.1 -Phe-D-_3-Pa1-Ser-N-Me-0rn (N-del ta-nicotini 1) -Ú-Trp-Leu-Lys (N-epsi1 on-isopropi 1) -Prp-D-ÁlaNHg

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 98 mas usando Boc-N-Me-Orn(N-delta-FMOC) em vez d® Boc-N-Me-Lys(N-epsiΊonFMOC), Boc-D-Trp em vez de Boc-D-Lys(N-epsi1on-FMOC), sem duplicar a quantidade de ácido nicotínico. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifi uor oacetato d e N-Ac-D-2-Na1-D-4-C1-P h e-D-3-P a Ί-Ser-N-Me-0r n(N-d e11a-nicotini1)-D-Trp-Leu-L ys(N-eρ si1 on-isορ r opi1)-P ro-DA'i aNH o.

Exemplo100

N - A c - a z a - G Ί v™ 0 4 - Cl™ P h e - D 2.I...2 N a 1-Ser-N-M e ~ A r g - D - L y s (N-epsi Ί on2 ani s i c o) 2.1 ® y. A r g - P r o - D - A1 a N H g

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 97 mas usando o ácido 4-metoxibenzoico em vez de ácido nicotínico e Boc-Arg(Tos) em vex de Boc-Lys(N,N-epsi1on-isopropiΊ,Cbz). Após separação por HF. tratamento e purificação por HPLC pode obter-se o sal 11 - i f 1 u o r o a c e t a i o de N-Ac-aza-Oly-D-4-CI-Phe-D-1 ~ N a 1 - S e r - N - M e Arg.....D-Lys(N-epsi1on-anisico)-Leu-Arg-Pro-D-AIaNH7.

Exemplo101

N - A, c - D - 2 - N a 1 - D - 4 -Cl- P h e - D - 3 - P a 1-Ser~N~ M e - A r g - D ~ L y s ( N-eps i Ί on 2

-an ís ico) -Leu-Lys (N-epsi '1 on-i soprop i 1) -Pro-D-Al aNH ?

Ut ί1í za-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-N-Me-Arg(Tos) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diC1-Bz1), Boc-ArgCios) em vez de Boc-Lys (N , N-epsi Ί on-isopropi 1, Cbz) e ácido 4-metoxibenzoico em vez ds ácido nicotínico. Após separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trif1uoroacetato de N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Arg- ϋ-Lys f N-epsi 1 on-anisico)-Leu-Lys (N-epsi Ί on-isopropi Ί) -Pro-DAl.aNH ·>.

• 4558.PG.02

- I 14-

Exemp1 o10 2

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pa1-S©r-N-M©-Hcit(NH_?)-D-Lys(N-epsi1 οη-n1 c otinil)-Leu-Lys(N-epsi1 o n - is op r o p i 1IzPrp-D-AlaNH9

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando 8oc-N-Me-Lys(N-epsi1on-FMOC) em vez de Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl) e Boc-D-Lys(N-epsilon-nicotinil) em vez de Boc-D-LysÍN~©psi1on-FMOC). Quando a síntese s® completa, trata-se a resina com 30% piperidina (30 ml) em DMF, durante a noite, para remover o gruoo FMOC, lava-se (3 x) com cloreto de metileno © faz-se reagir com urna solução de carboni ldi imidazol (1,13 g) em DMF f 18 ml) durante 10 min, lava-se (3 x) com cloreto de metileno © depois faz-s® reagir durante a noi ts com uma solução de hidrazina anidra (2 ml) em (1::1) cloreto de metileno/DMF (18 ml). Lava-se xí a resina com cloreto de metileno, seca-se e trata-se com HF/anisol. Após tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se 0 sal trí fluoroa c eta to de N-Ac-D-2-Na 1-D-4-C1-Ph e-D-3-P a1-Ser-N.... p] _e... h _e -j f ( n h 2 ) - D - L y s ( N - epsilon-n í c o t i n i 1 ) - L e u - L y s ( N - e p s i 1 o n -isopropi 1 l-Pro-D-AlaNH^·.

Exemp1 o103

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 102 mas usando hidrazida acética em vez de hidrazida anidra. Após separação por HF. tratamento © purificação por HPLC, pode obter-se o sal tr i f1uoroacetato de N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-MeHc í t f í-JWAc ) - D-Lys (N-®psi 1 on-nicotini 1) - L©u-Lys (N-eps i 1 onisoproci 1) -Pro-D-ΑΊ aNH2 ·

Exemplo104

N -.4,9 g % a-Gl y-D-l.tÇ. IrP b. ®zP.7.l!PPZ ZÊL^M.e^Tyr—D-Lys (N-eps i 1 on-n ic o t ÍG ico)-Leu-Ly s ( N -ep si 1on-i sopr op 11) - Pr o - 0 -A la N H 2

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando Boc-0-Tmp em vez de Boc-D-1-Nal. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal

trifϊ uoroacetato de N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-Tmp-Ser-N-Me-1yr-D~Lys(N-epsilon-nicotínico)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-DA h/.rH > .

Exemp Ί o 105

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-3-Bal-Leu

- L y s (N - e p s Ποη-isopr o p i 1) - P r o - D - A1 a N ii ·>

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-D-3-8al em vez de Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC). Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trif1uoroacetato de N-Ac-O-2-Na1-D-4-C1-Phe-D-3-Pa1-Ser-N-Me-Tyr- D - 2 - B a 1 · L e u - L ys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D - A1 a Ν H ? .

Exemplo106

Usando o processo deserito no Exemplo 105 mas utilizando t.oc-O-3-Ba 1 com os Boc-D-aminoácidos apropriados podem obter-se os seguintes compostos:

N-aceti1-0-3-<2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3- f 3 - ρ 1 r 1 d i í '3 - a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N -alfa- m e 111 -11 r os 11 - D --1 i s 11 -1 e u c 11 -1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-prol11-D-alani1amida;

N-aceti 1 -D-3 -(2-naf ti 1) al ani 1 -D-3 - (4-clorofeni Ί') al ani Ί -D-3- ί'3-piridi 1) -alani 1 --seri 1 -N-al f a-meti 1 -ti rosi Ί -D-orni ti 1 -leuci 1 -1 í s i 1 (N-epsi 1 on-i sopr opi 1) -prol i 1 -D-ai ani 1 ami da ;

N-aceti1-D-3-(2-nafti 1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alanil-D-3-(3 —piri d i1)a1an i1-s er i1-N-a1fa-met Π-tiros i1-D-c itru111-1su c Π-11s11(N-eps11 on-1s opr opil)-pro1Π-D-a1 ani1 am1d a;

N~ao eti 1 — D—3—(2-naf111)a1 ani Ί-D-3-(4-clorofeni1)a1 an11-D-3-(3-pirid1Γ) a lani 1 -seri 1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-homocitruli1-ieuci1-1isiΊ ('N-epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida;

N-aceti1-D-3-(2-nafti1)alani1-D-3-(4-clorofeni1)alani1-D-3-(3-piπdi13-alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi1-D-argini1(N^b-dieti13 -1 eu c i1-11s i1(N-ep s1 1on-isopropi1)-prol 11-D-alani1amida:

e

N-ace111-D-3-(2-naf111)a1 anil-D-3-(4-c1 or ofeni1)a1 ani1-D-3-f3-piridi1)-alani1-seri1-N-alfa-meti1-tirosi Ί-D-arginil-leuci1rase 4 j c 8 . Ρ ϋ. 0 2

-1161 Isi 1 (N-epsilon-isopropil)-prol Π-0-al ani lamida.

cf ‘ zx ''A'' ’

Exemplo.......107

N “-Ác -Ό··-/ '·Νδ 1 - D - 4 - C Ί - Phe - D - 3 - P a Ί - S e r - N - M e - T y r - D - L y g: (N - e p s 1 1 on-anisico)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi 1)-Pro-D-AIaNH?

Uti1 iζδ-ss o processo descrito no Exemplo 62 mas usando o á c i d o 4-me tox i b eηζo ico e m vez do á c1d o 2 - piraziη oc arbοχί1i co . Apos separação por HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifluoroacetato de N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal -Ser-N.....Me-Tyr-D-Lys (N-epsi 1 on-anísico) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-- isopropi 1) -Pro-D-Al aNHo.

Exemplo108 !ⁱⁱ~Ac“-D-2-Nal -D74-Ç_l-Pheç-D- 1z!í®lz§.®E-N -Me-Ty.^r .'D “Ser (O-al f a~L~ -ftha)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-O-ÁlaNH?

Prepara-se o péptido Leu-Lys(N,N-epsi1on-isopropi1, Cbz)~ -Pro-D~A1 aHN-2 por síntese de fase sólida como se descreveu no Exemplo 38. Liga-se o péptido a N-alfa-FMOC-D-Ser(O-tri-Ac-alfa-L-Rhamnosi 1)-OH em DMF e na presença de DCC e HOBt para dar, após purificação, 4-D-Ser-(0-tri-Ac-L-Rhamnosi1)-Leu-Lys(Ν,N-epsilon-isopropi1, Cbz)-Pro-D-AlaNHp. 0 péptido obtido é ligado a 8oc~D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-0H usando as condições atrás mencionadas para dar Boc-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Ser-(0-tri-Ac-ΕΚ hamηos11)-Leu-Lys(Ν,N-&ps ilon-i soprορ11, Cb z)-Pro-D-AlaΝH ₂. 0 oeofcicio obtido é purificado e ligado a N-Ác-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-0H, usando as condições Já referidas, para dar w-Ac - D-2-Na'i -D-4-C1 -Phe-D - Ί -Nal -Ser-N-Me-Tyr-D-Ser- (0-t r i-Ac-L-Rhamnosi!) -Leu-Lys (N, N-epsi 1 on-isopropi 1 , Cbz) -Pro-D-AlaNH? . Hidrogena-se cataiiticamente o péptido em metanol a pH 4,5 na presença de catalisador de Pd. No fim da reacção filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado no vácuo. Dissolve-se c resíduo em dimeti1acetamida © trata-se com hidrato de hidrazina durante 4 h à temperatura ambiente. Após remoção dos solventes no vácuo e purificão por HPLC do resíduo, obtém-se, como sal t r i f i u o r o a c e t a t o, N - A c - D - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h e - D -1 - N a 1 - S e r - N - M e - T y r - D -Ser(O-alfa-L-Rha)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-Al aNH?.

ι 328

Case 4558.PG.02

Exemplo 109

N-Ac-D-2-Na1-D-4-C1-Phe-D^S-Pal-Ser-N-Me^Tyr-D-Lys(N-epsi1on-n icotini 1) -Çha-Lys (N-epsi 1 on-isopropi 1) -Pro-D-AlaNH?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-Cha em vez de Boc-Leu. Após separação pelo HF, tratamento © purificação por HPLC pode obter-se N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3 Pa 1-âer-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-Cha-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-A1aNH₂ como sal trifluoroacetato.

Exemplo1.1.0

N-Ác-Sar-D-4-C1-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps11on-nicotini 1)-N-Me-Cha-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNHp

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 63 mas usando Boc-N-Me-Cha em vez de Boc-Leu e juntando 0,1% DMAP à solução de Boc-D-Lys(N-epsi1on-FMOC). Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifluoroacetato de N-Ac-Sar-D-4-C1-Phe-D-1-Na 1-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-(N-epsi Ί οπή i co t ί n11)-N-Me-C ha-L ys(N-epsilon-isopr opi1)-P r o-D-A1 a N H₂Exemplo111

N-Ac-aza-GIy-D-4-CI-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1onçnicotini 1J -11 eu-Lys (N-epsilon-isopropi 1) -Pro-D-AlaNH ₂

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 65 mas usando Ôoo-íleu em vez de Boc-Leu. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifluoroacetato de N“Ac-aza-GIy-D-4-Cl-Phe-D-Lys(N-epsi1on-i sopropi1)-Pro-D-AlaNH ?Exemplo112

N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1on-ni c o t iη11)-Ser-Lys(N-epsilon-isoprop i 1) - Pro-D-A1 aNH?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 63 mas usando Boc-Ser(O-Bzl) em vez de Boc-Leu, Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trif1uoroa c eta to d e N-Ac-Sa r-D-4-C1-P h e-0-1-N a1-Se 1— N-Me-Tyr-DLvs(N-eps11 οη-ni cot i ni1)-Ser-Lys(N-epsilon-isopropi1) - P ro-DAlaNHy .

J

ExempΊ o 113

N-Ác-S3ryD-4--ClyPhe-0-1 -Na] ySer-N-Me-Tyr-D-Lys (N-ejpsi 1 onΣΠ Í£2Í J η i1)-Ser-N-Me-Arg-p r o-D-A1 aNHs

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 51 ma© usando Soc-N-Me-Arg(Tos) em vez de Boc-Arg(Tos) e juntamdo 0,1% de DMA ã solueâo de Boc-Leu.. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifluoroacetato de N- A o - S a r - 0 - 4 - C l-Phe-D-1- N a 1 - Ser- N - M e - T y r - D - L y © ( M - e p si'i ο η - n i c o t i nil)-Ser-N-Me-Arg-Pro-D-ÁlaNHg.

Exemp1 o 114

N - A ç - D - 2 - N a 1 - D - 4 - C1 - P h e - D - 3 - P a 1 - S e r - N - M e - T y r - D - L y s (N - e p s i 1 o n -nieotin i1)-Leu-Lys-Pro-D-ΑΊa MH?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-Lys(N-epsilon-Cbx) em vez de Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropi1, Ctos >, Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter o sal trifluoroacetato de N-Ác-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Ps 1-Ser~N~Me~Tyr~0~Lys(N-eps i1on-nicotini1)-Leu-Lys-Pro-DA isNH>..

Exemplo115

Ν-Αο-ΐι-2-Na i-0 -4“-C1 yP h e-D -3 -P a l-Ser -N -MeyTyr -0 -L ys (N -ep s i 1 on nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-ciclo-hexi1)-Pro-D-AIaNH?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-Lys(N,N-epsi1on-ciclo-hexi1, Cbz) em vez de Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil, Cbz). Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se, como sal trifluoroacetato, N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon- n i c o t i n i 1) - L e u - L y s (N - e p s i 1 o n - c i c 1 o - h e x i 1) - P r o - 0 - Á1 © N H ?.

Exemplo116

N-Ac-0-2-Nal-D-4-C1-Phe-O-3-Pal-Ser-N~Me-Tyr-D-Lys(N-epsi1on-n ic o t in i1)-Leu-H c it-P r o-D-Ã1 a NΗ?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Lo·.'—Hei t em vez de Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil, Cbz). Apos separação pelo HF. tratamento e purificação por HPLC, obtem-se o sai trifluoroacetato de N-Ác-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me7 i 32S

Lãsu 4553.PG.02

-119-

-Tyr-D-Lvs c'N~epsi lon-nicotini 1) -Leu-Hcit-Pro-D-AlaNH?.

Exemplo11?

N-Ac-0-2-Na 1-D-4-C1-Phe-D-S^Pal^-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsiΊ on-nicotiⁿ íJ ).zk.®jy zk.y_^s CN~®.P®.1.12ⁿzPO-h ;í?). pPr o-D-A 1 aNH 2

Ut111za-se o processo descrito no Exemplo 38 mas usando Boc-Lys(N-epsiΊon-FMOC) em vez de Boc-Lys(Ν,N-epsiΊon-isopropi1, Cbz) obtendo-se N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1 -Phe-D-3-Pal-Ser (O-Bzl) -N-Me~Tyr(0-2,6-DiCl-Bzl)-D-Lys(N-eps11 ο η-n1c o t i n11) - Le u- L y s (Nepsί 1ion-FMOC)-Pro-D-AlaNH-Resina. Esta resina é tratada com solução de 30% piperidina em DMF, durante a noite, lavada (3 x) com cloreto de metileno, feita depois reagir com uma solução de carbon1Idiimidazol (1,13 g) em DMF (18 ml) durante 10 min, lavada Í'í x) com cloreto de metileno, tratada durante a noite com uma solução de hidrazina anidra (1,5 ml) sm (1:1) DMF/cloreto ds metileno, seca e tratada com HF/anisol a 0°C durante 1 hora. Aros tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trif ι uorcaostato de N-Ac-D-2-Nal-D-4-C1-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D~LysíN-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-CO-hiz)-Pro-DAlaNH-j.

Exemp1o.......118

N-Ac-D-2-Na1-0-4-Cl-Phe-D-3- P a 1 - S er-N-Me-Tyr-D-L ys(N-epsi1 on- n i c o t1 n 11) -Le u -L y s (N -ep s i 1 on - C Q - h i ζ A c) - P r o - 0 - A1 a Ν H ?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 117 mas usando hidrazida acética em vez de hidrazina anidra. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trif1uoroacetato ds N-Ác-D-2-Na1-D-4-C1-Phe-D-3-Pa1-Ser-N-Me-Tyr- -D-Lys (N-epsi 1 on-ni cotini 1) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-CO~hizAc)-Pro-DAlaNHg.

Exemplo1I9

N-Ac-Sa r-D-4-C1-Phe-D-1-Nal-Ser-N-M&-Tyr-D-L ys(N-ep si1 on- η 1 c e t i n 11) - L e u - L y s ( N - e p s 11 o n -1 s o p r o p i 1) - P r o - a z a - θ 1 y Ν H ?

Uti1iza-se o processo descrito no Exemplo 63 mas usando Bcc-aza-βΊy-NH-Resina em vez de Boc-D-Ala-NH-Resina. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode «ase 455a.PG.02

-1 20-

obter-se o sal trifluoroacetato de N-Ac-Sar-D-4-Cl-Phe-D-l-Mal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-eps i1on-n i cot i n i1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-aza-GlyNHgExemplo 120

N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl -Phe-D-1 -Nal-Ser-N-Me-Tyr-p-Lys (N-epsi1 onn i c ot i n 11) -Leu ~L ys (N -ep s 11 on -1 sop r op 1 I) -P r o-D -Ser Ν H ?

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 63 mas usando Boc-O-Ser-NH-Resina em vez de Boc-D-Ala-NH-Resina. Após separação pelo HF, tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o sal trifluoroacetato de N-Ac-aza-Gly-D-4-Cl-Phe-D-1-Nal -Ser-iM-Me-Tyr-D-Lys (N-epsilon-nicotini1) -Leu-Lys (N-epsi 1 on-isopropi1)-Pro-D~SerNH?Exemplo 121

N - A c - D 2 2 - N a 1-D - 4™C1 -P. h e-D y 3 ™P a .1 r-D-Lys ϊ i 1 on -nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-AzaglyNHg

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 119 mas usando N-Ac-D-2-Nal em vez de Ν-Ac-Sar e Boc-D-3-Pal em vez de Boc-D-1-Nal para se obter o composto do título.

Exemplo 122

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Arg-Mbha-Leu-Árg-Pro-D-Al a Ν H >

Utiliza-se o processo descrito no Exemplo 3.9 mas usando fc00-D-3-Pal em vez de Boc-D-2-Tia, Boc-N-Me-Arg(Tos) em vez ds Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl) e Boc-D-4-(4-metoxibenzoi1)Homoala em vez d® Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) para ss obter o composto do t í tu 10 .

Exemp 1 p 1 23

N... ή® ·· jj »? -Nal - p 2 4 - C1 - P h ®-p -3 -P a 1 - $ ® r - N - M e - T y r - D - H a r g (Ν θ, N ^b - d i E t) -Leu-H arg(Ν,N-d i Et)-Pr o-D-A1 aΝHg

Uti1iza-se o processo descr 1to no Exemplo 38 mas usando Boc-D-Homoarg(Νθ,Νθ-diEt)-p-tolueno-su1fonato em vez de Boc-D- L y s (N - e p s 11 o n - F M 0 C) e B o c - Η o m o a r g (Ν ® , N ⁸ - d 1E t) - p -1 o 1 u e η o sulfunato em vez ds Boc-Lys(N-epsi1on-isopropi1, Cbz) para se

obter o composto do titulo.

Exemp1 o.......124

N-Ac-D-2-Na1-D-4-Cl-Phe-P-3-Pal-Ser-NMeTyr-D-C1t-Leu-Arg “Έ.Ε.'ΡζΦ.Τ.ήΙ??. NH 2

Boc-0-3-Pa1 em vez de Boc-2~Tia e Boe-D-Cit em vôz de Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) para se obter o composto do título.

Ensaios de Avaliação

As activídades biológicas dos compostos do invento são de terminadas pelos seguintes ensaios:

(a) Ligação do Rec_®pt.2C........“ ⁶ ligação do receptor por um rádio-ligando realiza-se de modo semelhante ao descrito na literatura (J. Marion et al., Mol. Pharmacol. 19 399 (1981)), A. [B-Leu°~des Gly ¹ ®]LHRH-etilamida foi rádio-iodada pelo método da cloramina T e usada como rádio-ligando. Preparam-se lotes de membranas de pituitária contendo receptores de LHRH, a partir de pituitárias de rato, ultracongeladas, obtidas dos Labs Hilltop» 0 rádio-ligando (50 pM), os receptores e os compostos a ensaiar são co-incubados durante 2 h a 4® C, 0 ligando jã ligado é separado do ligando livre, por centrifugação e aspiração. Os compostos são ensaiados em 6 incrementos de concentração ©m sem1 -1 ogar itmo e o 1 og n e g a 11vo da constante de equilíbrio de dissociação (pKj) é calculado a partir da c o n c e n t r a ç ã o q u e d e s 1 o c a 5 0 % d o r á d i o - 1 1 g a n d o especificamente 1igado.

íb) Libertação........deLHin vitro - Este ensaio foi adoptado da literatura (H.A. Jinnah e P.M. Conn., Endocrinology 118 2599 (198S))., Retiraram-se as pituitárias de ratos-fêmeas imaturas, m o er a m-se e dis so cia r am-se c o m colagenase/hia1uronidase. Permitiu-se que se fixassem a placas de microtitulação ds 48 poços, durante 48-72 h, depois foram expostas aos compostos de ensaio durante 3 h a 37® C. 0 meio foi avaliado quanto a LH libertada por RIA

328

Case 4558.Ρθ.02

(radioímmunoassay). Est® ensaio é usado para determinar quantitativamente a força dos agonistas de LHRH a partir do log negativo da concentração que produza metade do máximo da libertação de LH (pA?),

Rara avaliar os antagonistas de LHRH juntou-se [D-Leu°~ ... ρ _{r o} y ρ ρ g ·ι_:· j l ρ ,_{3 u} p _{ôr a g} onista exógena. A supressão da libertação de LH pelo antagonista está relacionada com a dose. 0 ensaio determina a força dos antagonistas de LHRH a partir do log negativo da concentração que produza metade do máximo da supressão de LH (pAg).

(ci Libertação de.......LHin........vivo - 0 composto a ser ensaiado é administrado por via endovenosa a ratos castrados e mede-se por RIA as concentrações de LH no soro, si vários intervalos de tempo. É calculado o tempo da resposta da LH integrada e determinada a dose que produz metade do máximo da libertação de LH (EDg_f^ .

Cdi I n i b i ção de LH in vi vo - 0 composto a ser ensaiado é administrado a 30 ug/kg por via subcutânea por injecção bolus, a ratos-machos castrados e recolhem-se amostras tíe sangue periodicamente ao longo de 24 h. Calcula-se a Área Abaixo da Curva (AAC) dos dados de suspensão de LH em função do tempo, usando a fórmula log (LH^/LI-Lj) ond© LH.j. é a concentração d© LH no sangue no tempo t e LH^ é o valor da linha de base inicial para a concentração de LH no sangue.

0s va 1 or ®s AA C são nú mer os nega t1νos.

íej E_stab 11 idade„ contra.......degradação, enzimática - A estabilidade intestinal dos compostos do invento foi determinada usando jejunum de rato in. vitro num sistema de reperfusão. A fraeção de perda da mucosa foi um indicador da taxa relativa de degradação dos compostos, 30 min depois da introdução do banho de luminal. Ver Figura 1.

As actividades biológicas in........vitro e in......vivo dos compostos representativos estão indicados abaixo:

i 328

Case 4558.PG.02

-123-

onipos to !Í	Ligação do Receptor pkj	Libertação de L.H	£-2.5 0 ug/kg
P»2
Ex. I	o _lt Ç'	9,43	7,20
Ε x.. 3	1 0,4	11 ,3	0,129
Ex. 7		9,73	9,64
Ex. 12	8,98	9,31	9,30
Ex. 13	10,42	8,50
Ex. 14	9,43	9,61	0,39
Ex. 15	1 0,1	10,1	1,38
Ex. 16	9,24	9,29
Ex . 19	10,42	8,51
Ex. 20	10,80	10,50
Ex. 21	9,34	9,57
Ex.. 22	9,16	9,60
Ex, 23	i 0,2 5	9,90
LHRH	8,90	9,27	100
40):.	10,3	10,14	0,1 2

* * * .... r q .. l e u^ij - d e s 6 Ί y * θ ] L H RH-Et-amida.

i 3 2 8 s : ;.·. 4 5 8 8 . Ρ Θ . 0 2

-124-

Composto	Ligação do Receptor	Inibição da	LH	ÁÁC
4	pkj	'^íA2	(24 h.	após 30 ug/kg)
Ex. 3 5	9,32	9,35		“510
Ex, 3 8	10,50	11,23·		“1000
Ex. 39	10,45	10,35		-656
Ex. 42	8,22	8,81
Ex, 43	1 0,47	11,25		“387
Ex, 44	10,48	11,30		“571
Ex. 45	10,86	11,15		“690
Ex. 46	10,56	11,15		“1513
Ex. 47	10,42	10,35		“1200
Ex. 48	11,00	11,15		“916
Ex. 49	10,50	9,71
Ex. 50	10,86	1 1,15
Ex . 5i	10,57	11,45		“526
Ex. 52	10,77	10,80		“1483
Ex. 55	10,88	11 ,40
Ex. 54	10,47	11,20		“963
Ex, 55	10,66	11,15		“790
Ex. 56	9,17	9,71
Ex. 57	9,43	9,15
Ex. 58	11,06	10,35
Ex. 59	10,0 1	10,45
Ex. 60	10,64	10,75
Ex. 6 l	10,31	10,39
Ex. 62	10,36	10,60
Ex. 63	10,35	11 , 20		“707
Εχ. 64	10,99	11,20
Ex. 65	1 0 .24	11,25		“1114
Ex. 66	10,85	11,50
Ex. 67	10,52	10,60		“400
Ex. o8	9,92	11 ,00
Ex. 69	10,77	11,00		-467
Ex . 7 0	10,92	11.30

base 4GGb.P6.02

-125O exposto é meramente Ilustrativo do invento e não pretende limitar o invento aos compostos indicados. Pretende-se que as variações e alterações, óbvias para o perito na arte, estejam dentro do âmbito e da natureza do invento, definidos nas reivindicações em anexo.

Claims

R......Ε.......ί V........ϊ.......ΝΟ I C Λ ο ο Ε S

Processo de preparação de um composto de fórmula:

Case 4558.Ρθ.02

1 26

A-g-C-D-E-F-G-H-I-J 123 4 5 6 7 8 9 10 ca qual a © um residuo aminoacilo seleccionado de entre o grupo consistindo em L-piroglutamilo, D-piroglutamilo,

H-acetí1-L-prolilo, N-aceti1-D-prolilo,

N-ace fci1-L-delta^{5 ?} ^-prolilo,

N-acet i 1 -D-del ta'⁵ ’ ^-prol ilo, N-aceti 1 -L-f en 11 a lan i 1 o,

N-a o etiΊ-D-fsn1lalanilo, N-ac e111-L-3-(2-11eni1)a1 ani1 o,

N-aceti1-0-3-(2-tieni1)alanilo,

N-aceti1-L-3-(4-clorofeni1)alanilo,

N-aceti1-0-3-(4-c1orofenil)alanilo,

N-aceti1-L-3-(4-f1uorofenil)alanilo,

:..4.4.....0-3·» (4-f luorof eni 1 lalanilo,

N-aceti1-L-3-( 4-bromofenil lalanilo,

N-aceti1-0-3-(4-bromofeni1)alan i1 o,

N-ateci 1-L-3-(4-meti1feni1)a 1ani1 o, w-acet1 -0-3-(4-met i 1 feni 1) a 1 anilo, ^!: -acet 1-L-3-(pentameti1feni1lalani Ί o,

N ™& : et i1-0-3 -íoentameti1fenΠlalanilo,

N-aceti1-L-3-(3,4,5-trimeti1feni1lalanilo,

N-aceti1.....0-3-(3,4,5-trimeti1feni1lalanilo,

N-aceti l-L-trípti1(N-indolo-met Π),

N-aceti1-0-tripti1(N-indolo-meti1),

N - a ' e t i 1 -1, -1 r i p 111 (N -1 n d o 1 o -for m 11),

N-aceti1-0-tripti1(N-indolo-formi1),

N-aceti1-L-3-(1-adamanti1)a1ani1 o,

N-aceti1-0-3-(1-adamanti1lalanilo,

N-ace ti1-L-5-fluorotripti1(N-indolo-formi1),

N-acet ί1-0-5-fluorotripti1(N-indolo-formi1),

N-acefi Ί-L-3-(2-nafti 1)alanilo,

N-aceti1-L-3-(3-bensot ieni1)alanilo, n ate ti 1 -0-3 - (3-ben zo ti eni 1) alani lo, ^! - a eti í !... -3-(3-benz oxazo1Π)a1an Π o, n--steti i-U-S-(5-bentoxazoli1)alani1 o,

N-aceti1-a 1fa-meti i-L-3-(4-ciorofeni1)aΪani1 o,

N-acet 11 -a 1 fa-meti 1 -0-3--( 4-c 1 orof eni 1)®lani1 o,

N-acet i 1 -L-3™ í'4-trif luorometi 1 feni 'i ) alani Ίο,

N-aceti1-D-3-f4-trif1uorometi1fenil)alanilo,

N-aceti1-L-t1rosilo, N-aceti1-D-tirosi1 o,

N-acetί1-L-0-meti1-tirosi1 o,

N.....aceti1-D-O-meti1-tirosi!o,

N-acetί1-D-3-(2-naftiDal anilo,

N-aceti 1 -1.-3-( 1 -naf ti 1 )alani 1 o,

N-ac eti1-0-3-(1 -n af ti1)a1 ani1 ο, N-ac eti1saro osi1 o,

N-acetiΊ-L-3-(c i c1 o-h ex il)alanilo, ν--aceti1-0-3-(ciclo-hexi1)alanilo, N-acetiIglicilo,

L......N-aceti I -N-meti lalanilo, N-aceti 1 -N-meti 1 -D-a¹ anilo,

N · -aceti1-alfa-meti1-L-feni1alanilo, n~acet i -alfa-meti1-D-fenilalanilo, •i-aeeti 1 -D-feni lalanilo, N-aceti 1 -L-feni lalanilo, h-formi1carcosi 1 ο, N-formi 1-N-meti1-L-alani1 o,

N-form11-N-metilalanilo,

3-N-feca-(@ti1aminocarboni1)-N-epsi1on-(etilamido)glutamilo N~deIta-etil-glutamilo, L-prolilo, D-prolilo,

L-del ta ~ *·⁴-prol i 1 o, D-del ta° ·’ ^-prol ilo,

L-feniΊa 1ani1 o, D-f eni1alani1c,

L-3-í 4-metí1feni1)alanilo, D-3-(4-meti1feni1)a1ani1 o,

L-3-'4-ni trofenil)alanilo, D-3-(4-n itrofen il)alanilo,

L-3-(4-aceti1aminofeni1)a1ani1 o,

D-3-(4-sceti1aminofenil)alanilo,

L- 3-í 4-c1orof©ni1lalanilo, D-3-(4-clorofenil)alanilo, >... ....õ.,.. ( a - ( ί u orofen 1 D a 1 ani 1 o, D-3 - (4-f 1 u orof eni 1) al anilo, λ 1fa-meti1-L-3-(4-clorofenil)alanilo, ι ca--met í 1 -D-3- (4-c 1 orofen ί 1) al ani 1 o,

1..-2.....(4-tr í f 1 u o:·’eme ti 1 feni 1 ) a 1 ani 1 o,

D -Λ- f & -j.ri f 1 rororneti 1 f en ί 1) al an 11 o , L-t i ros ilo,

D-tirosilo, L-0~meti1-tirosilo, D-0-meti1-tirosi1 o, s arcos D o, çLíicilo, L-N-meti 1 alani lo, N-meti 1-D-alani lo,

N-meti 1.....L-p irog1utami1 o, N-meti1-D-pirog1utami1 o, a1fa-meti1-L-fen i1 a 1an ilo, alfa-meti1-D-feni1alanilo,

N-aceti1-alfa-aza-3-(4-clorofeni1) alanilo,

N-aceti1-alfa-aza-3-(4-fluorofeni1)alanilo,

N-aceti1-a 1fa-aza-3-(2-naftil)alanilo,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(1-nafti1)alani1 o,

N-aceti1-alfa-aza-alanilo, N-aceti1-alfa-aza-gl1cilo,

N -aceti1-alfa-aza-sarcosi1 o,

N-aceti⁵-alfa-aza-3-(4-meti1feni1)alani1 o,

N-aceti1-a 1fa-aza-ciclo-hexilalanilo,

N-acetii-alfa-aza-3-(1-adamanti1)alani1 o,

N-aceti1-alfa-aza-tirosi1(0-meti1), i¹ - λ ;-eti ^! -a 1 fa-aza-3- (3-benzotieni 1) a 1 ani 1 o,

N-aceti1-a1fa-aza-(enilalanilo, r··’·-es ti 1 fa-aza-pi roglutami 1 o,

N-aceti 1 -alfa-aza-3-(2-tieniI) a 1 anilo,

N-a··; eti 1 -a 1 fa-aza-3- (3-benzoxazol il)alanilo,

N-aceti 1.....alf a-aza-3-(3 ,, 4,5-trimeti 1 fenil )a1ani lo,

N-aceti1-a1fa-aza-3-(pentameti1fsnil)alani1o,

N-acet11-N-a1fa-me11l-alfa-aza-3-(2-nafti 1)a 1 ani 1 o,

N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(1-nafti!)alanilo,

N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(4-clorofeni1)alanilo,

N-aceti1-N-aIfa-meti1-a1fa-aza-3-(4-f1uorofeni1)alanilo,

N-aceti1-N-a1fa-meti1-a1fa-aza-3-(4-meti1fenil)alanilo, w--3 ?et11 -N-a 1 f a-met i 1 -alfa-aza-3-(4-metoxifeni 1) al ani 1 o,

N-aceti 1 -N-.a 1 fa-met i 1 -al fa-aza-(1 -adamanti 1)alani lo,

N-aceti i -N-a 1 f a-meti 1 -a 1 fa-aza-3-(fen i 1) a 1 anilo, '«-aceti 1 -N-aIfa-meti 1-alfa-aza-alani 1 o, > v-aceti1-x-a1fa-meti 1-a1fa-aza-3-(ciclo-hexillalanilo,

N-aceti1-N-a1fa-meti 1-alfa-aza-3-(benzotieni1)alanilo, r-acet11-N-a Ίfa-meti 1-a1fa-aza-3-(benzoxazoli1)alanilo, ri-aceti 1 -N-alfa-met 11 -a 1 fa-aza-3-(3,4,5-trimeti 1 fenil )alani 1 o,

N-acetíl-N-alfa-meti1-a1fa-aza-3-(pentameti1fenil)aianilo, e N-aceti1-N-a1fa-met i1-a1fa-aza-3-(2-t1en i1)a1an i1 o,(feni1)a1an i1c 3 esta ausente ou é um resíduo aminoaoilo seleccionado de entre o grupo consistindo em L-histidilo, D-histidilo, L-triptilo,

D -1 r i p t i 1 o , L -1 r i p t i 1 ( N - i n d o 1 o - m e 111) ,

0-triptil(N-indolo-metil), L-fenilalanilo,

D-fenilalanilo, L-3-(2-naftil)-alani!o,

-129-r·-·

0-3-(2-nafti 1)-alanilo, L-3-(1-nafti 1)-alanilo,

0-3-(1-nafti 1)-alanilo, L-3-(3-benzoxazoli1)alani1 o, 0-3-(3-benzoxazoli Dalanilo, L-3 -(3-piridi 1)-alanilo, L-3-(2-piridi1)-a 1ani1 o, 0-3-(3-piridi1)-alani1 o, u-3- ( 2-pi r í di 1 ) -alan ilo, L-3-(2-tiazol i1)-alanilo,

0-3-(2-tiaso 1i1)-alani1 o, L-3-(3-benzotieni1 )alanilo,

-^:.....^f 2-bensotieni1lalanilo, L-3-(2-benzotienil)alanilo,

D-3-í2-benzotieni1)a 1ani1 o, L-3-(2-tieni1)-alanilo,

D- ·“ (2-tieni 1) -a 1 ani 1 o, L-cicl o-hexi 1 al ani 1 o,

O-oid o-hexi1alanilo, L-3-(3-pirazoli1)alanilo,

0-3-í 3-pirazo1il)alanilo, L-3-(4-c1orof©ni1)a1ani1 o, 0-3-(4-clorofeni1)alani1 o, L-3-(4-f1uorofeni1)alani1 o, 0-3- r 4-f uor ofen i'!) al ani lo, L-3-(4-bromofen il)alanílo, 0—3—(4—bromofeni 1 lalani lo,

L - 3 - (4 -1 r i f 1 u o r o m e t i 1 f e η ί 1) a 1 a n i 1 o,

D-3-(4-frif1uorometi1feni1)a1ani1 o,

L-3-í4-aminofeni1) alanilo, D-3-(4-aminofenil)alanilo, L-3-(4-nitrofeni1lalanilo, 0-3-(4-nitrofeni1)alanilo,

L-5-f4--cianof©ni1)alanilo, D-3-(4-cianofeni1)alanilo,

L-tirosi130-metil), D-tirosil(O-metil),

3-1 4~m©ti 1 fer· i i jslani1 o, D-3™ (4-meti 1 fenil)alani1 o,

L -3 - (4-ni trofeni I)a1ani1o» 0-3-(4-n i trof en il)alanilo, 0-3 “ f f-zuetí1 aminof erii 1) a 1 an ilo,

P-3-(4-aceti1aminofenil)alanilo, L-metioni1 o,

D-met ior -i lo, L-a 1 fa-meti 1-3- (4-cl orof ©ni 1 lalani lo,

0-a1fa-meti1-3-(4-c1orofen il)alanilo, toi)-1,2.3,4-tetra-hidro-1soquinolina-S-carbom1 o,

C3R)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carbon ilo, , > jf_efilaminocarbonil)-(5)~N~(etilamido)glutamilo, alfa-aza-3-(3,4,5-trimeti1fenil)alanilo, o 1fa-aza-3-(4-bromofeni1)alanilo, a ifa-aza-3-(4-meti1fenil)alani1 o, alfa-aza-3-(1-nafti 1)alanilo, a 1fa-aza-3-(1-adamanti1)alani 1 o,

L-3 - ί 3-ç,i. i nol il)-a lani lo, 0-3-(3-quinoli1)-alanilo, ai fa-aza-3-(4-clorofenil)alanilo, a l fa-aza-3-(4-f1uorofení1)a 1ani1 o,

Ί ..? b bose 4553.. Ρβ.02

130- a I 3 s - a v-(2 - r< a f ti i ) a 1 a η 1 1 o, í, . -··'a-aza-3- f 3-quinolΠ)alani1 o, al fa-aza-f en 11 al ani 1 o, • · i i '.-ί a z a — tirosi 1(O-meti1), ai ts-aza-b- (2-tíeni 1)alani1 o, a1fa-aza-3-(3-benzotieni1)alanilo, s if a -a za-c i c1o-hex i1 a1an Π o, a1fa-aza-tr1p 111 o, alfa-aza~triptil(N-indolo-meti1), slfa-aza-tripti 1 (N-indolo-formil),

M _ f ρ... j „ p _ f _{@ n} 4 ‘j _a η _{a n} -j -j _{Q t} [\i .... ( r _ q ™. f _{@ n} ·{ ί ₃1 o _n 4 ί _o ,

N -(Pp -j )-0-3-(4-clorofeni 1 )alani lo,

N-(Ra j >-L-3-(4-clorofeni1)alanilo,

N- (P·;, j ) -0-3- (4-f luorof eni 1)alan1lo,

R- f'Rp j ) -L-3- (4-f 1 uorof eni 1 )alani lo, fi- (ft_τ;1 -L-3-(4-trif 1 uorometi 1 feni 1 )a 1 an i 1 o, :M-(R<_: -,) -0-3-(4-trifluoromet1 1 feni 1 )alanilo,

N-Rp.·, .»-L.....3-(cio 1 o-hexi 1 )alanilo,

N-fR_; p—0-3-(cic 1o-hexil)alanilo, i-i-í R;._; , i -l-3-(4-bromofe ni1)alani1 o,

N- f Pp j 1 -D-3- (4-bromofen 11)alanil o,

o...., p.. j „..p »3 ~ (4 ~n i tr of en 11) a 1 a n 11 o,

W-(P.s ·, ) -D.....3-(4-n1trofeni 1 )a lani 1 o, L-prol i lo, D-prol 11 o,

N-f Rs jí-L-O-met11-tirosi1 ο, N-(R3 j)-L-tirosi1 o,

N-«Rç; ,) -D-O-meti 1 -tirosi lo, N-(Rg-j) -D-tirosi 1 o,

N- (ft-:> .j') -L-histid1 lo, N-(R£ 1) -D-h1stid11 o,

N-( PP -j) -L-3-(2-tieni l)a1 anilo,

N - (Rc: j 1 -0-3 - (2-tien1l) al ani 1 o,

R- PFp ·ρ-L-3-(2-tiazol11)a1anilo,

N-(Pp -j ) -D-3-(2-tiazol i 11 a 1 anilo,

N-' Rr. )-L-3-(2-piridil) a lani! o,

M-<R-. j i-0-3-(2-p1ridil)a1anilo,

N- f ;p. .. , ~o-3- ( 2-naf ti Dalanilo, m - r r ,> j} -L-3 - (2-naf fi 1) a 1 ani 1 o,

N~ < R; , ) -L-3 - (3-benzotieni I) al ani lo,

R-R-P jí ~0.....3-!3-benzotieni1)a1anilo, ,·.;... 1 ρ .. . y....[ ....3.... (2-benzot ieni l)alanilo,

N-¹R? j)-0-3-(2-benzotieni1)alani1 o,

N-(R- , '-L-3-(3-benzoxazol11)alanilo, esse 455S . Ρθ .. 02

-131“

Ν~(R._;. |)-ij-3-(3-benzoxazol11 ) alani!o,

N- (ç>..,.. j ~L“3~ ('3-pi r i di 1) al ani 1 o,

N~(Rq -j) “0“3“f 3-piridi 1)alani lo, N-(R_;^_Ί) -L-triptilo,

W“ ( R-j. -j ) “D“triptí 1 o ,

M~(Ro ·,) -L-tripti 1 (N-indolo-meti 1),

M- (R_;S i)-D~tripti 1 (N-índol o-meti 1) ,

N-(Ro_s -j)-O-metionilo, N-(Rg-j )-L-metioni 1 o,

N-CR^|)-0-3-(1-nafti1)alanilo e

N-(Ro í í.....1,..-3-(1 -naf ti 1) al ani 1 o, nos quais R^-j é metilo, etilo, propilo ou isopropilo;

C a um residuo aminoacilo seleccionado de entre o grupo a-nslstindo em L-triptilo, D-triptilo,

L-trioti 1 (N-indolo-formi 1') , D-tripti 1 (N-indolo-formi 1),

L-triptil (N-indolo-meti 1 ) , D-tripti! (N-indolo-meti 1) ,

5-f1uor o-L-tr i pt Π o, 5-f1u or o-D-tr i p t Π o, L-fen Π a1an i1o,

L.-oro·. 1 i 1 o , D-prolilo, L-tirosilo, D-tirosilo,

0-feni1alani1 o, D-3-(3-piridi1)alanilo,

L-3-(3-pi ridi1)alanil o, D-3~(3-p1ridil-N¹-óxido)a1 anilo,

L-3-(3-piridi1-N'-óxido)alanilo, 0-3~(3~qu1nolil)alanilo,

L-3-(3-quinoli1)alanilo, D-3-(3-quinoli1-N¹-óxido)a1 anilo,

L-3-(3-quinoli1-N'-óxido)a1 anilo,

D-3-(1-adamanti1)alani1 o, L-3-(1-adamantil)alanilo,

L-3™(1-naftil)alanilo, D-3-(1-naftil)alan1lo,

L-3-(3-benzotienil)alanilo, D-3-(3-benzotieni1)alani1 o,

L-3-(2-benzotieni1)alani1 o, D-3-(2-benzotien il)alani1 o,

L (3-benzoxazol iljalanilo, D-3 - (J3-benzoxazol il)alanilo,

L-cic1o-hexi1alanilo, 0-ciclo-hexilalani1 o, if 3-í ndazol i 1) alani lo, D-3-(3-indazol11jalanilo, o tfo-meti1-L-fsnilalanilo, oi 2o“metii-D-fenilalanilo, L-3-(2-naffiIjalanilo,

0-5-f 2-nafti 1lalanilo, L-O-meti1tirosi1 o, u-O-meti 1tirosi1 o, L-3-(4-meti1feni1lalanilo,

0 „ j.... (4 ..._me t i1fen i1)a1a η Π o,

L-3-(pentameti1feni1)alani1 o,

D-3-(pentameti 1feni1)a 1ani1 o,

L-S- (3 ,^A, 5-trimeti 1 feni 1) alani lo,

D-3-(3,4,5-tr i me111feni 1) a 1 anilo,

7 ι 3 2S

Case 455S.RG.02

..y' -* s^v.

-132L-3 - (4-c '1 orof ©ni 1 )alanilo, D-3-(4-c 1 orof ©ni 1 )a lani 1 o, a I fa-met i 1 -L-3 - <4-c 1 orof en i 1) al anilo, a I fa-met i 1 -0-3-(4-c 1 orof en il)alanilo,

L-3-(4-1 r i f1u or om©tί1f en ilialanílo,

Ú-.5- (4-trif 1 uorometi 1feni1)®lenilo,

L-3-f 4-f1uorofeni1) al ani 1 o, D-3- (4-f Ί uorof eni 1) al ani 1 o, ί.-- t 2-t i em 1) -al ani Ί o, D-3-(2-tieni1)-alani1 o,

N-( i - -; ) -L-3-(3-piridil)a1anilo,

7(--(32,: ; ? -D-3™(3-piridi Ί lalanilo, η - (R_? ) -L-3-(3-piridi 1-N ¹-óxido)a1ani1 o, •i-í R_? ι -0-3-(3-piridi 1 -N ¹ -óxido)a 1 ani 1 o,

L-3 -(2-tiazo 1 i 1)-alam*lo, D-3-(2-tiazo111)alanilo, alfa-aza-3-(1-nafti 1)alanilo, alfa-aza-triptilo, alfa-aza-fenilalanil, alfa-aza-3-(2-tienil)alani1c, a1fa-aza-3-(4-meti1feni1)alanil o, alfa-aza-3-(pentameti1fenil)alanilo, alfa-aza-3-(2-nafti1)alanilo, aϊ fa-aza-3-(3-benzotienillalanilo, alfa-az©-3-(3-benzoxazoli1)alanilo, ·-: ιfa-aza-3-(ciclo-hexil)alanilo, a Ί ía-aza-3- (1 -adamant i 1 ’) a 1 anilo, a 1fa-aza-3-(4-mefcoxifeniDalanilo, a 1fa-aza-3-(4-c1orofeni1)alani1 o, a 1 fa-aza-3- (4-bromofeni Dal an í 1 o, alfa-aza-triptil(N-indolo-metil), a i j- > - :···'- (3 --o ir i di 1) al an i 1 o, alfa-aza-3-(3-quinolil)alanilo, a 1 **a-aza-3~(2-tiazol il)al anilo,

L™ í R <)-L-3-(2-tieniDalanilo, m j ρ .. ,, y -o.... a .... (2. -11 en i 1) a 1 a n 11 o,

L - 3 - ( 3 - q u 1 η o l i Dalanilo,' 0-3-( 3 - q u 1 η o 1 i 1) a 1 a n ilo,

L-o-(2-naftiDalanilo, D-3-(2-nafti1)a 1ani1 o,

N-(R·? ·-> -D-f eni lalanilo, N- (Rq ? )-L-f eni lai anil o,

N- (!DD ~0- fcr ipti Ίο, N-(R32) -L-tr ipti 1 o,

N-(Rp 2)-L-tripti1(N-indolo-formi1),

M~< R<D~0~tripti 1 (N-indol o-formi 1) ,

N -’R.. - } -L-tr ipti 1 (N-indolo-meti 1) ,

J

N-(R -, ( -D - tr irti 1 (N~i ndol o-meti 1) , ί * - (Rt - ί ~L~3- (2 ~ti azol il)alanilo, 'i - r Rt ;).....0 3.....(2-tiazoli1)alanilo,

Η.,., fr._;, , ..,r ι 2„.p ί r τ d ι Ί ) al ani 1 o í'·-·t --i > 2 )-0-3-C 2-piridi1(alani!o,

W- f ft ;,._?) ~0~3~ (3-qulnol Π )alani 1 o, r ι - f T: ·;. >) - L - 3 -· (3-quinolil(alanilo,

R- (fi-T -5 ( ~0~3~(1 -adamanti 1(a 1 ani 1 o,

·. ·' -<V.

/ r... ...; -L-3-(1 -adamanti! )alani 1 o,

N _ f r ...) _ q „ 3 „ ( 4 _ f -j _{u o r o} f _{e n Ί}· ί ) _Q -) _{a n} -f -| _{o t}íM - ( Rr r) -L -3 ~ (4-f 1 uor of en 11) a 1 a n 11 o,

N-(Rrr)-D-3-(4-clorofeni1)alanilo,

H-(R 3 7)~L-3-(4-c1 or ofen11)a 1 anilo,

N- (R-'s j)) —L.—3 — (4—tr if 1 uorometi 1 feni 1)alani lo, U-s R.~,..)-0-3-(4-trifluorometi 1 fenil (alanilo, í r₅..} -R -3-(2-nafti 1 )alani lo,

N-1R 3τr-l-3-(2-nafti 1(alanilo,

11 - f R ; τ ) -0-3- (1 -naf ti 1(alanilo,

H-r R,. ··; s -L-3 - (1-naf til (alanilo, f,!-í'R._:)-L-3-(3-benzotieni 1 (alanilo, u-çR:· T i-0-3-(3-benzotieni 1 (alanilo,

M- f R ; ) -L-3 - ( 2-benzotieni l)alanilo,

M-' R·.·. ? ] -0-3- (2-benzot ieni 1) a 1 ani 1 o,

N- (Rr ;) -L-3- (3 -benz oxazol il(a1anilo,

N-íR42)-0-3-(3-benzoxazolil)alanilo,

N-(Rr r )-L-t 1rosUo, N-(R3 ?(-0-t1ros Π o,

N-í Rq o)-L-3-(3,4,5-trimeti1feni1(alanilo,

Μ-(Rr>(-D-3-(3,4,5-trimeti1fenil(alanilo, O-fR.».,) -L-3- (4-meti 1 feni Ί) al anilo,

-n-3-(4-meti 1 fen 11)©1 anilo,

N-<R5 _?(-L-3-(pentameti1fenil(alanilo, . f R, _?) -0 - 3 - (pentameti 1 feni 1 (al anilo, r-CR..,. } .....3-í 4-hromofeni Ί (alanilo,

JÃ - - · ·

N - (Rr -> ( -0 - i·- (4-bromofen il (alanilo,

R - f¹' 5 ; 1 -1...-: ic 1 o-hexi 1 a 1 ani 1 o,

W~ í R1 -0-e ί c 1 o-hexi 1 a Ί an i 1 o,

0- ~L~3-(3~1ndazo1 i 1 (a“i anilo.

-134n- f R ί -0-3 -(3-1 ndazol il)alani1c,

N a Ϊ f a-¹ ) -a 1 fa-aza-3- (1-nafti 1lalanilo,

N-ai fa-c Rq)-alfa-aza-3-(3-pirid í1)alani1o,

N-alfa-(-alfa-aza-fenilalanilo,

N-alfa-íR₃/í -a1fa-aza-3-(3-benzotieni1lalanilo,

N-a 1 fa -(Rç₂ )-a 1 fa-aza-3 -(2-benzotieni 1 .lalanilo,

N-a Ifa-(P₃₂)-a1fa-aza-3-(4-metiΊfeni 1 lalanilo,

N-a1fa-(R₃₂)-alfa-aza-3-(4-meti1feni1lalanilo,

N-al f a - (Ro ··>) -a 1 fa-aza-3 - (4-cl orof en illalanilo,

N-(Rv21-O-meti1-D-tirosilo e

N - (’R·-.·;. )-O-meti 1-L-ti rosi 1 o , nos quais R₃₂ ® metilo, etilo, propilo ou ísopropi1 o;

^r* e um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo em pi o i 11 . 4-hídroxiprol ina , L-serilo, ί-seri1(0-benz11), L-ser11(0-P0₃H₂),

L-osn 1 , L-glutamin®,

L-alfa, beta-diaminopropilo, L-alanilo, L-treonilo,
2,3-d i ami noprop i on i1 o, 2-a m i n o-3-guan i d i nopr op1on i1 o,

2 ,3-diaminopropionilo (no qual o grupo 3-amíno está substituído por alquilo inferior, 3-piridinacarbonilo, t-pirazinacarbonilo ou 2-indolocarboni1 o), n -$ i f _a ™,₃ £ s - g 1icilo, N-a1fa-aza-a1an Π o,

N-a1fa-<Rq)-alfa-aza-glicilo,

N-a 1 fa -(RqI-a 1 fa-aza-alani lo., N-(Rq)-L-serilo, w-(Rq)-L-seri1(O-benzi1), N-(Rq)-L-glutamina,

N~ < R_rj -L-a 1 ani 1 o, N-a 1 f a- (Rq) -beta-aminoprop ilo,

N-a 1 f a - f R₍-,) -N-bet a-et 11 ami noprop i 1 o,

N» ('è,·,} -»L- ser 11 (0-P0.. Η ,» ,

N-íR,,1.....L-seri 1 (O-POj^) e N-(Rq)-L-treonilo, nos nua is R,--, é alquilo inferior ou alilo;

cu 0 é um derivado glicosilo da serina ou da treonina;

E é um -«síduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo em L-tírosi1 o, L-tirosi1(O-meti1),

- --fírosil(O-etil), L-tirosil(Q-PO^H?),

L-hirosil(O-PO^Mep), L-fenilalanilo,

N.....ί R 5-s '> -L-t i rosi 1 ο, N-(R^₃)-L-tiros11 (O-meti 1) ,

-L-tirosil (0-P0₃H₂) ,

J usse 455S.PG.02

-135»»·

M-lRyal-L-tirosi1(O-POpMe₂), 3-(2-tieni1)alanilo,

5-(3-benzotieni1)alanilo, 3—(1-nafti 1)alanilo,
3-i2-nafti 1)alani1 ο, N-(Rqq)-L-feni1 a1ani1 o,

L-3-(*-c1 orofeni1 )alani1o, L-3-(4-fluorofenil )alani lo, L-histidilo, L-3-(ci clo-hexi1)alanilo, ι ... f *-aminof eni 1) a 1 ani Ί o,

L-3-(4-aceti1 ami nof eni Ί )alanilo, !ι. f p,.. _? ) -L-3-(4-aminofeni 1)a 1 ani 1 o,

L- ί R -,? :) -L-3- ('4-aceti 1 aminof eni 1 ) al ani 1 o,

R-fR19)-l-3-(4-f1uorofeni1)alani1 o, n »- í Rç 41 --5.--5 - (4-clorofenil)alanilo,

Μ-1 r.ι -L-histidi 1 ο, N- (Rç·::) -L-3 - (cic 1 o-hexi 1) al an i 1 o, λ! - ( p ) -3 - { 2 -1 i en i1)al anilo,

M - ¢1¾¾ -j -3 í '3 -benzotieni l)al anilo,

H-(Ry: ί-3-( i-nafti1)alanilo,

P- (R-3.4) -3-(2-naf ti 1 )alani 1 o, e >u isopropilo; ou E é R, ,30 o lí coti n e ρ r op11 o;

<^aH2L

I a 4; í e R , é 'Rn amino, alquilamino, cicloalquilamino ou alcanoilamino; ou R-j é -N(Ry)C(0) (CHj)ffRgf) ou -NKC(NH(Ry) I-NR4 , η?; gual Ry é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloaiquilo; R4 é ¹ df-ociénio, alquilo inferior, cicloaiquilo, amino ou ciano; ff é u a 6; © R^q e alquilo inferior, dialquilamino, cicloaiquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocíclico) ou '-ΝΗβ,^ι·) na qual R-j^í) ® hidrogénio, alquilo inferior, cicloalqui1o, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocíclico), amino, alcanoilamino ou ~NHR^₂, na qual Rfjç é alquilo inferior, cicloaiquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocíclico), ou -C(O)R^^ na qual R^g é alquilo inferior, cicloaiquilo, ?.--i lo, arilalquilo, heterocíclico ou alquil (heterocíclico);

4538 -,Ρθ. Ο •131 ;?>.! Ρ-j e -C(O)R , na qual R ’ ' é hidroxi, alcoxi, amino, fenoxi ou

.....·; . ί f en i Ί o

F e um resíduo O-aminoacilo derivado de qualquer alfa-aminoácido de ocorrência natural ou de alfa-aminoácidos não naturais,

S τ níetí cos;

ô © um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo em >...·-1 euc i i oL-i sol euci 1 o, < P ;) -isoleuci i o, norleuci lo, N-(R^g)-norleuc i 1 o,

L-N-CRí ^) leuci lo., alo-isoleucilo, valilo, norvalilo, seril(0-t-8u), tirosilo, triptilo, 2-aminobutirilo,

L“ í ·: i c 1 o-hexi 1 ) al anilo, L-N- (Rq -ci cl o-hexi lalanilo,

W ~ ι R') - v a 1 i 1 o, f e n i 1 alanilo, N - ( R 3 θ) - f e n i 1 a 1 a n i Ί o,

N~(Rcθ)-triptilo, N-(R33)-tirosi1 o, seri 1 ÍÚ-POqH?') , seril(O-PO^Me?),

N- (Rc 3)-ser i1 (0-P0$H ) ,

N-fPsgí-seri1(O-PO^Me?), prolilo, pipecolilo, cerilo e N-CR^gí-serilo, nos quais Rgg é metilo, etilo, propilo _: -s propilo· cu ó e um derivado glicosilo da serina ou da treonina;

ou ^f* e o tomados em conjunto são na qual R47 é hidrogénio, alquilo inferior, 3-indolilmetilo, 2”iiafti Imetilo, benzilo ou benzilo substituído, nos quais o anel fenilo está substituído com um substituinte seleccionado de entre h-alocíéneo, hidroxi e metoxi e Rrm é alquilo Inferior;

K é um resíduo aminoacilo de fórmula:

ou

J

-137n.5 qual pé i a 4; Rqq é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou i^coropilo; © Rq é amino, alquilamino, cicloalqui1amino, ou a Icanoilamino; ou Rq é -N (R j j )C (0) (CH^I^^Ryij ou ~NH-C(NH(R-|-j))«

.. nas quais R -j -j é hidrogénio., alquilo inferior ou o·'ο Ϊoa iqui io, R-p é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo, amino ou ciano; hh é 0 a 6; © Ryg é alquilo inferior dialquilamino, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alqui1(heterocíclico) ou -NHR?p no qual Rj-j é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico. alquil(heterocíclico), amino, alcanoilamino, ou -NHR72, ^ncqual R72 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocíclico) ou -C(O)Ryq, no ruai R?·-; é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico ou alquil(heterocíclico);

ou R_q é R C(0)- na qual R é hidroxi, alcoxi, amino, fenoxi ou p-™metox 1 feni 1 o::

( © um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático seleccionado do pi t.ipp consistindo em L-prolilo L -pipeco 'ί 11 o, alfa-aza-prol i lo, r·« n s - b ?.· t a - a m i η o c i c 1 o p © n t a η o c a r b o n 11 o, cis-beta.....aminociclopentanocarboni1 o, >-í'a ioui 1 inferic~)~prol11o, N-metil-L-alanilo,

N~meti1-ηorva1ilo, Ί-di-hidro-iso-indolo-2-L-carbon11 o e ti-azolidina-5-L-carbonilo; e

J © 1-pirro1id1n1 Ίο, I-pi per1d iniΊ o, 4-morfo1in11 o, ou um r esíd u o aminoacilo seleccionado de entre D-alanilamida,

L-alanilamida, glicilamida, sarcosi1amida,

1R4Q)-0-alanilamida, N-(R40)-L-alani1amida,

R™· íR/j,n'5 -beta-L-al anil amida,

N- cR40') -beta-L-alani 1 amida , L-2-aminobutiri lamida,

D.....2-aminobutirilamida, N-çR^q)-L-2-aminobutir ilamida,

R-^f R 4 9)-0-2-«m in obutirilamida, L-ser Π am i d a, ú-oerilamida, N-CR^Ql-L-serilamida, í·* -- ( R.ãip -0~ser i 1 amida, N- ( R4Q) -L-norval i Ί amida , n -? k_;,)-0-norva 1 i1amida, L-norvalilamida, ú-nervalilamida ou a 1fa-aza-alani1amida nos quais R₄q é metilo, e-Lilo, propilo ou isopropilo; ou J é -NHR« ou -NHCH^CÚNHR^, na q - e 7 f 5 S .PÇ. 0

*.ua! Píj é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com fluoro ou alquilo inferior substituído

-7 hidroxi;

ou J é ~N íR-j 7 2) N ? 3) “6 (0) -NH-R ₃, na qual R-j? é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com Hidroxi ou alquilo inferior substituído com fluoro s R-j₃₃ e R-|ce. são independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio e alquilo inferior; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de a ligação amid® entre, pelo menos, um dos osrss de resíduos Á-B, B-C, C-D, D-E, E-F, F-G, G-H, Η-Ϊ ·,·ι..ί I J estar alquilada no átomo de azoto da ligação amida gue 'Hga os dois resíduos e com a condição de o composto não ser ι o i! c ) çiu-Hi :?~'Trp-Ser-Tyr-Gl v-N-Me-Leu-Arg-Pro-Gl y-NH? , ι,-· i rol Çl u-H i s-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-Gl y-NH^ , <; ϊ r c 1 y'i u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-Gl y~N~Me~Leu-Arg-Pro-NH?, qu t piro ifcÇiu-His-Trp-$er-Tyr-D~Trp-N-Me~Leu~Arg~Pro~NH·?, caraoter icado por compreende acoplar sequencialmente aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos, seguido por remoção dos grupos protectores.

2 - Processo ds acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se acoplarem sequências de dois ou mais aminoácidos protegidos ou análogos de aminoácidos e por os péptidos resultantes serem acoplados, seguido de remoção dos grupos protectores,

3 Processo de preparação de um composto de fórmula:

Á-8-C-0-E-F-G-H-I-J (I)

Í2345S78910

/.a gua f A é um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consisti ndo em L-piroglutamilo, D-piroglutamilo,

N-aceti1-L-prolilo, N-aceti1-0~proli1 o,

N-aceti > -L-del ta^ ’ ^-prol ilo, * fl

N-aceti1 '□-'delta'·¹ · '-prol ilo, N-aceti 1 -L-f eni 1 al anil o,

r.i -ace o i -D-fenilaiani1 o, N-aceti 1 -L~3-(2-tieni 1 )al ani 1 o,

N-acef i1-n-3-(2-tienil)alan i1 o,

N.....aceti1-L-B-(4-clorofeni!jalanilo,

N-aceti 1 -0-3- (4-c 1 orofeni 1) al an i Ί o,

-139N-aceti1-L-3-(4-fluorofenil)alani1 o,

N-aceti i.....ú-3~(4-f luorofem’ 'ilalanilo,

N-aceti1-L-3-(4-bromofeni1)alani1 o,

N-aceti1-D-3-(4-bromofeni1)a1an11 o,

N-aceti 1 -L-3-(4-meti 1 feni 1)alanilo,

M-aceti1-0-3-(4-meti1fenil)alanilo,

N-acetí1-L-3-(pentameti1fen il)alanilo,

N-aceti 1 -D-3 -(pentameti 1 feniDalanilo, r- eti1-L-3-(3,4.5-trirneti1feni1)alanilo, ι'·)-ace t i i -D-3- (3,4,5-trimeti 1 feni l)alanilo,

N - o e1 í i - L -t. r i ρ til (N - i n ti o 1 o - m ©til) ,

N-aceti1-0-triptil(N-indolo-meti1),

N-õceti1-L-tripti1(N-indolo-formi1), n-aceti1-D-triptil(N-indolo-formi1),

N-acet i 1 -L-3- (1 -adamanti 1) al anilo,

N-aceti1-D-3-(1-adamanti1)alani1 o,

N-aceti1-L-5-f1uorotripti1(N-indolo-formi1),

N-aceti1.....D-5-fluorotripti1(N-indolo-formi1),

N-aceti1-L-3-(2-naftiDalanilo,

N-aceti1-L-3-(3-benzotieni1)alanilo,

N-aceti1-0-3-(3-benzotieni1)alani Ίο,

N-acet i 1 -1.,-3- (3-benz oxazol il) alani lo,

H-ace t’^{r 1} -D-3 -(3-benzoxazol i 1)a 1 ani lo,

N-acet ’’ i -a 1 fa-meti 1 -L-3-(4-c 1 orofeni Ilalanilo, i-t -,. Λ,; * 11Ί - a 1 f®-met i 1 -D - 3 - (4-c 1 or of en i 1) a 1 anilo,

N -ace t i 1 -L-3 - (4-trif1uorometi 1 feni Dalanilo, n-aceviΊ-D-3-(4-trif1uorometi1fenil)alanilo,

N-aceti1-L-tirosi1 o, N-acetiΊ-D-tirosi1 o,

N-acetiΊ-L-O-meti1-tirosilo,

N-aceti1-D-O-meti1-tirosi1 o,

N-aceti1-D-3-(2-nafti V) alanilo,

N-aceti1-L-3™(1-nafti Dalanilo,

D-aceti 1-D-3-(1-nafti 1)alani1 o, N-aceti1sarcosi 1 o, N-aceti1-L-3-(cio 1o-hexi1)alanilo,

N-aceti1-D-3™(ciclo-hexil)alanilo, N-acetiIglici1 o,

L-N -a c ei 1 -N -met ilalanilo, N -acetil -N-metil -D -alanilo, N-aceti1-a1f@-meti 1-L-f©nilalanilo, base 4553.PG.02

-140

N-aceti1-alfa-meti 1-D-fenilalanilo,

N-aceti1-D-fenilalanilo, N-aceti1-L-feni1alani!o,

N-rormi 1sarcosi lo, N-formi1-N-meti1-L-alani1 o,

!.....r i¹ m i I - N -! ii e t i 1 a 1 a n i 1 o,

G~w-beta~<etl 1 aminocarboni 11 -N-epsi 1 on-(etilamido)glutamilo rf-de ’ ta.....eti1-glutamilo, L-prolilo, D-prolilo, ç-rfè1 ta'’⁴-prolilo, D-delta°’^-prolilo,

L-feni1alanilo, D-fenilalanilo, ' ·' ( 4-meti 1 fenil) alani lo, D-3 - (4-me ti 1 fenil lalanilo,

L-3- \ 4-n i trof en Π)alani1 o, D-3- (4-ni trof eni 1) al ani 1 o,

[..--3- f i-aceíi 1 aminofeni 1) al ani 1 o,

D - 3 · (4 - acetilaminofenil)alanilo,

L-3-<4-c1orofeni1lalanilo, D-3-(4-clorofenil)alanilo,

L-3-(4-fluorofenil) alani! o, D-3™ (4-f luorof eni 1) alani lo, a1fa-me t i1-L-3-(4-clorofeni1)a1 an11 o, a 1fa-meti1-D-3-(4-clorofenil)alanilo,

í... -3 - f a - tr i f 1 uorometi1 f en i 1) a 1 an i 1 o,

D-3-f4-trif1uorometi1feni1lalanilo, L-tirosilo, r-1 í roo ί i o·. L-Q-meti 1 -tiro©ilo, D-Q-rnet i 1 -tirosilo, saroosílo, glicilo, L-N-metilalanilo, N-meti1-D-alani1 o, N-met.11 “L~o irog¹ utarní 1 o, N-meti 1 -D-piroglutami 1 o, o 1fa-meti1-L-fenilalanilo,

Ι r a -me t i 1 -D -f en 11 a 1 an i 1 o,

N-aceti1-a 1fa-aza-3-(4-o 1orofenil)a1anilo, κ ace ti 1 -a '1 f a-aza-3 - (4-f 1 uorof eni l)al anilo,

N-a o et i1-a1fa-a z a-3-(2-naftillalanilo,

N-aceti1-alfa-aza-3-(1-nafti 1)alanil o,

N-acetil-aIfa-aza-alanilo, N-acetil-alfa-aza-glicilo, N-aceti1-a 1fa-aza-sarcosi1 o,

N-aceti1-alfa-aza-3-(4-meti1feni1)alanilo, u™sceti1-alfa-aza-ciclo-hexilalanilo,

N-aceti1-a 1fa-aza-3-(1-adamanti1)alan ilo,

N-aceti1-a1fa-aza-tiros 11(Q-meti1),

N-aceti1-a 1fa-aza-3-(3-benzotieni1)alanil o,

N-o o e t. iι-a 1fa-aza-fenilalanilo, í f -aceti1-aϊfa-aza-pirog1utami1 o, u~acotii-a 1fa-az®-3-(2-tienil)alanilo, '·' I 3 23

Case 4S5b . Pú. 1)2 o:

ri5 ;eί I -a ! fa-aza-3- (3-benzoxazol í 1 )alani 1 o , í¹ -acet i i - -a 1 fa-aza-3- (3,4,5-trimeti 1 feni l)a1anilo,

N-acet i1-aifa-aza-3-(pentameti1fen i1)a1an i1 o,

N -a o ef ί 1 - N -a í f a -me t i 1 -a 1 f a -a z a -3 - ( 2 -n a f t i 1) a 1 a n i 1 o,

N-a·^:'/· 1 -N-a i f a-meti 1-alfa-aza-3-(1-naftí1)al ani 1 o,

N-aceti1.....N-a1fa-metί1-a1fa-aza-3-(4-clorofeni1)a 1anilo,

N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(4-fluorofeni1)alani1 o,

N-aceti1-N-a1fa-meti1-a 1fa-aza-3-(4-met i1feni1)a 1ani1 o,

N-aceti1-N-alfa-metί1-a 1fa-aza-3-(4-metoxifenil)alanilo,

N-acet i1-N-alfa-meti1-alfa-aza-(1-adamanti1)alanilo,

N-aceti1-N-alfa-meti1-®1fa-aza-3-(feni1)alanilo,

N-aceti1-M-alfa-meti1-alfa-aza-alani1o,

N-aceti1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(ciclo-hexi1)alanilo,

N-acetí1-N-alfa-meti1-alfa-aza-3-(benzotieni1)alanilo, w» ccat i 1-N-a1fa-meti1-a 1fa-aza-3-(benzoxazoli1)a1ani1 o,

N-aceti1-N-a Ίfa-meti1-a1fa-aza-3-(3,4,δ-trimeti1fenil)alanilo, r-acé2i1-N-alfa-meti1-a1fa-aza-3-(pentameti1fenil)alani1õ, e N~aoet11-N-a1fa-meti1-alfa-aza-3-(2-tieni1)alani1 o,(fenil)alani1 3 está ausente ou é um resíduo amincacilo seleccionado do grup< consistindo em L-histidilo, D-histidilo, L-triptilo,

D-tripti lo.. L-triptil (N-indolo-metil),

0 -1 r i p t i 1 ( M - i n d o 1 o-me t i 1) , L - f en i 1 a 1 a n i 1 o,

D-feni1alani1 o, L-3-(2-nafti 1)-alanilo,

0-3-(2-nafti 1)-alanilo, L-3 - <1-nafti 1)-alanilo,

0-2-(1-nafti 1)-alanilo, L-3-(3-benzoxazolil)alanilo,

D-3-(3-benzoxazoli1)alanilo, L-3-(3-piridi1)-alanilo,

L 3 (2 - ρ 1 r- i d 11) - a 1 a n i 1 o, D - 3 - ( 3 - p 1 r 1 d i 1) - a 1 a n i 1 e,

D-3-(2-piridi1)-alanilo, L-3-(2-tiazoli1)-alanilo,

0-3-(2-fιazolil)-alanilo, L-3-(3-benzotieni1)alani1 o,

0 -3-(3-benzotíeni 1 jalani lo, L-3-(2-benzotieni 1 )alanilo,

0-3- /' 2- benzoti eni 1 )alanilo, L-3 - (2-tien i 1) -al ani lo,

0-2·.....(2™ iriem' 1) -alanilo, L-ciclo-hexilalanilo,

0- ci ι o-hexi lalani lo, L-3 - (3-pirazol i 1 )alanilo,

D-3- í 3 -o ir azol i 1) a 1 ani 1 o, L-3 -(4-c 1 orof eni 1) a 1 ani 1 o, ϋ-·'·-; 4-p 1 orof en il)alanilo, L-3 - (4-f 1 uorof eni 1 ) a 1 ani 1 o,

0-3-(4-fluorofeni1)alani1 o, L-3-(4-bromofeni1)alani1 o,

0-;.....í 4-bromofeni1)a1an i1 o, l-3 ~ f 4-trif 1 uor ornei í 1 f eni 11 a 1 an i 1 o,

0 -3-(4-f rif1uor©meti 1feni 1lalanilo,

L-3 - ί'4-άιϊπ nofen i 1lalanilo, D-3 - (4-amin ofen i1) al ani 1 o, L-3- f'4-ί'ι Ί trofeni 1 lalanilo, 0-3-(4-nitrofeni Ίlalani1 o, L-3-f4-c1anofenillalanilo, D-3-(4-cianofeni1lalanilo, L-tirosil(Q-metil), D~tirosi1(O-meti1),

L - 3 - (4 - me t i 1 f © n i 11 a 1 a η 11 o, D -3-(4-me 111 f en Π) a 1 a n i 1 o, 1,,,-3-(4-0 itrofeni 1 lalani 1o, D-3-(4-nitrofeni 1 lalani lo,

L - f - f« - ç c e t i 1 a rn i η o f e n i 11 a 1 a n 11 o,

D-3-(4-aceti1aminofenil)a!anilc, L-msti oni1 o,

0- iiic hioni lo, L-alfa-meti l-3-(4-clorofenil lalanilo,

D-a1f a-meti1-3-(4-c1orofeni1lalanilo,

D3 - ι .2,3,4-tetra-hidro-í soquinolina-3-carbonilo, < 34 « i..<₃ 3,4-tetra-h i dr o-i ssoqui nol ina-3-c ar boni 1 o, , ,· i ~ψ- (eti 1 aminocar bon i 1)~(5)~N~(etilamidojglutamilo, a 1 f a-ao a-3-t 3,4,5-tri meti 1 feni 1 ’) al anilo, a 1 4 o»· ara-3 - (4-bromof eni 1) alanilo, a ιfa-asa-3-(4-meti1feni1lalani 1 o, a 1 fa-a z a-3-(1-na ft i1)a1an i1 o, a 1 fa-aza-3-(1-adamanti1)a 1an11 o,

L-3-(3-quinoli1)-alanilo, 0-3-(3-quinol11)-alanilo, a lfa-aza-3-(4-clorofeni1lalanilo, a 1fa-aza-3-(4-f1uorofenil)alanilo, a 1ía-aza-3-(2-naftil)alanilo, a'i fá-aza-S-(3-quinol il lalanilo. alfa-aza-fenilalanilo, o ‘ fa-aza-tirosi1(O-meti11, oifa-aza-3-( 2-t ieni 1 )a 1 ani 1 o, ã 13.o-ao a-3- (3-benzotieni 1) al ani lo, o ¹ ta-aos - : ’< cl o-hexi lalanilo, al f a-aza-tr ipti 1 o, o ifa-3z,3.....tr irt 11 (N-indolo-metil), a'1fa-ozo»-tripti 1 (N-índolo-formi 1) , >' - >’ft» , · -L-feni lalanilo, N-(R^ p-D-feni lalanilo,

M- (R» j -D-3 -(4-clorofeni 1 lalanilo,

N-cR|) -L-3-(4-clorofeni 1 lalanilo,

N- ( Rt -j > - 0--3- (4-f luorof eni 1 lalani 1 o,

N-(R< j 5-L-3-(4-f1uorofen1l)alanilo,

N™ f R-ç -j 1 -L.....3-(4-trif1 uorometi 1 feni 1 lalanilo,

R-(R·;. ₍ )-0-3-(4-tn*f luorometil fenil )a1anilo ,

M -(!Dίί-L-3-(ciclo-hexi1)alanilo, d ~ { p._;, .) -0-3- (_c iclo-hexi l)alanilo,

N- < Ρ-s -j) -L-3 - (4-bromofeni Dalanilo,

N-rD)-0-3-(4-bromofenil )alanilo,

R ~ ί P 9j ) -L -3 - (4-n i tr of en i 1) a 1 a η í 1 o, d- í p... . í -0~3-(4~ni trofeni 1) alani lo, L-prol ilo, D-prol ilo, d-? Rj)-L-Q-met 11- tirosilo, M - (R-j -j)-L-tirosilo, d -(R 9 ·,) -0-0-meti 1 -tirosilo, N-(R_;j) -D-tirosi 1 o, η - (R,) -L-h i oti d ί Ί ο, N- (Ro j).....D-histídi1 o,

H- f R ·> ί s -L ~3~ (2-ti eni 1 ) al ani 1 o, ri-ί'Ρ.ς. ·,) -0-3-(_2-tieni 1 )alani lo, d-)~L~3-(2-tiazol i 1)a 1 ani 1 o, d-(Po -j) -D-3-(2-t i azol 11)a 1 anilo,

N-(Ro ί)-L-3-(2-piridi1)alani1 o, d-RD .j)-0-3 -(2-piridiDalanilo,

H-í Rc -j) -0-3-(2-nafti 1)alani 1 o,

N--<Ro'j )-L-3-(2-naftil )alanilo,

N- (Ro ) -L-3- (3-benzotieni Dalanilo, w-(Roj)-D-3-(3-benzotieni1)a1an11 o, d- / Ro. -j) -L-3- (2-benzotieni l)alanilo, d-(Ro , )-0-3-(2-benzotieni1)alanilo,

M- (R;, -j) -L-3- (3-benzoxazol il)al anilo, íi- (R:, ) -0-3- (3-benzoxazol i 1)alani 1 o,

R-< R; -L-3 - (3-piridi 1)alani lo, d - (R - 5 ; -0-3 -(3-piridi 1) alani lo. Ν-ζΡ^ -j) -L-tr ipti 1 o,

Μ -1 R_Ί ) -0 i ρ t i 1 o d-f. D )-L-tripti Ί (N-indolo-metil) , w-<Roj)-0-triptiΊ(N-indolo-meti1), d- < Ro -j j -D-metioni i ο, N- (R^ j ) -L-metioni 1 o, d- ' R,') -0-3- (1 -naf ti Dalanilo e

.....L-3-(1 -naf tí 1) a 1 ani 1 o, nos quais R-a-j é metilo, etilo ρrop i 1 o ou 1s opr op i1 o;

R é um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo © L-tripti1 o, D-tripti1 o,

L -1 r i p t i 1 (N - i n d o 1 o - f o r m i 1) , 0 -1 r ί p t i 1 (N - i n d o 1 o - f o r m i 1),

f.... -1 r í p t i 1 ( d - ί n d o 1 o-me t i 1) , D -1 r ί p t i 1 ( N - ί n d o 1 o-me t ί 1) ,

- ϊ 3 2 8

Case 4553.P8.02

1445“ f luoro-L-tripti 1 o, 5-f 1 uoro-D-tripti 1 o, L-f sn i 1 aΊ ani Ί o, L-prolilo, O-proli1 o, L-tirosiΊo, D-tirosilo, ô-3eni ι a 1an i I o, 0-3-(3-p irid iΊ )a 1anilo,

L-3-(3-piridi1)alani1 o, 0-3-(3-piridi1-N'-óxido)a1an ilo,

.. f 3-pir idi 1 - ri ’ -óxido) alani 1 o, D-3 - (3-quinol 11) al ani 1 o,

L-5- ( 3-quino! 1Ί )a 1 anil o, D-3-(3-quinoli 1 -N ' -óxido)a 1 ani 1 o, L-4-i :· ~«uinol i 1 ~M ' -óxido)a 1 an 11 o,

0-5-f1-adaman11 í ia l ani I o , L-3-(1-adamanti1)alani Ίο,

L-3-( i-nafti 1)a 1ani1 o, D-3-(1-naft1l)alanilo,

L-3-(3-benzotieni1)alanilo, D-3-(3-benzotieni1)alani1 o, L-3-(2-benzotieni1)alani1 o, D-3-(2-benzotienil)alanilo, L-3-ί3-benzoxazoli1)a1anilo, 0-3-(3-benzoxazol11)alanilo, L-cic1o-hexilalanilo, D-cic1o-hexilalanilo,

L-3-(3-indazoli1)alanilo, D-3-(3-indazolΠ) alanilo, a Ifa-meti1-L-fenilalanilo, alfa-meti1-D-fenilai anil o, L-3-2-naftilalanilo,

D-3-2-nafti lalanilo, L-O-meti 1 ti rosi 1 o,

D-0-motί Ί t i r ©s i 1 e, L-3-(4-metilfenil)alanilo,

D-5- í '4-meti1feni1)alani1 o,

L- :· - ( o en tamet i Ί f en i ii a 1 an i Ί o ,

(......3-f 'pentameti 1feni1)alani1 o,

L-3-(5,4,ΰ-trimeti1feni1)alani1 o, ó-3-(5,4.5-trimeti1feni1)alani1 o,

L-3-í 4-o1orofen i1)alani1 o, D-3-(4-clorofeni1)a1ani1 o, ai Po-met1Ί-l-3-(4-clorofeni1lalanilo, alfa-meti1-D-3-(4-clorofeni1)alanilo,

L-3-(4-trifluorometi1fenil)alanilo,

0-5-í 4-tr1f1uorometi1fen il)alanilo,

L-3 - í '4-f i uor ofen iDalanilo, D-3 - (4-f 1 uor ofen il)alanilo, L-3-(2-tienil)-alanilo, 0-3-(2-tieni1)-a 1 anil o,

N- fft-51 -L-3 - (3-pir idi 1) al ani 1 o,

N - ( 0-s-, 1 -0-3- (3-pi r1d il)a1an Π o, u- PR-,ι -L-3- (3-pir id 11 ~N ' -óxido) alani 1 o,

v. y,.

H » (fty ) -D-3 -(3-pir idi 1 -N ' -óxido)aΊ ani Ί o,

L-:.....(2-tiazoli1)-alanilo, D-3-(2-tiazoli1)alan11 o,

- ι ta-aza-3-(f-nafti 1)alani1 o, alfa-aza-triptilo, a ¹ fa-aza-feni1 a 1 anil, alfa-aza-3-(2-tieni1)alanilo.

J < ί 7®-222-3-(4-meti1feni 1 lalanik\, a ι fa-aza-3-fpentameti1 feni1)alani1 o, ’! '''a-aza-3- ( 2-naf tí 1 )al ani 1o , a ιfa-aza-3-(3-benzotien 11)alani1 o, a ι ί a-aza-3- ( 3--benzoxazol i 1)alani1 o, a 1 t*a-aza-3-(ci cl o-hexi l)alanilo, alfa-aza-3-(1-adamanti1)alanilo, a 1fa-aza-3-(4-metoxifeni1)alanilo, alfa-aza-3-(4-clorofeni1)al ani 1 o, a1fa-aza-3-(4-bromofeni1)a 1ani1 o, alfa-aza-tripti1(N-indolo-meti1), alfa-aza-3-(3-piridi1)a 1ani1 o, a 1fa.....aza-3-(3-oui noli1)alaniΊο, a ι «-'a-aza-3- (2-tiazol i 1 )a1anilo, n,~ ifc.j j -L-3- (2-tien il)alani1 o,

n.....f R- 1 -0 -3 - (2 - t 1 en i 1) a 1 anilo,

L-8-(3-qumol i1)a1anilo, D-3 -(3-quino! 11)a 1 ani 1 o, L-8-ί2-naftillalanilo. 0-3-(2-naftil)alanilo,

N- -0-f eni I al ani 1 o, N-(R^₂) -L-f eni lalanilo,

N - (f:) - D - triptilo, N - (R 3 ₂) - L -t r 1 p 11Ί o,

Η·~ 1-L-tripti1 (N-indol o-f ormi 1) ,

N~ (Rc ·-,)-D-tr ipti 1 (N-indol o-f ormi 1) ,

N-<R~ j-L-tripti 1 (N-indolo-meti1), ·>' 0/.

N- j -D-tr ipti 1 (N-indolo-meti 1) ,

Ν »ι ρ,,, ~l~3~ (2-tiazol 1l)alanilo,

N - f R c > ) -D -3 - ( 2 -11 a ζ o 1 i 11 a 1 a n 11 o,

N- í -L-3- (3 -p ir idi 1 )alani 1 o,

N- (Rc _?) -0-3-(3-p ir id 11') a! an i 1 o,

N-> 33,--- í-0.....3-(3-qu ino1 il)alanilo,

W~ f R> Ι -L-3- (3-qui nol 11)al anilo,

N ~ (R) -D -3 - í l-adamantil)alan11o,

N-t'R,, j - L ”3-(' l-adamanti 1 lalanilo,

N 1 ρ...-, _[i.....3... f 4 ~f 1 u or of en 1l)alanilo,

N - f'R , ) -L - 3- (4-f luorof eni 1 lalanilo, n * t'R: ,.) -D.....3- (4-o 1 orof en i 1) alani 1 o, ‘^! - <. R:: _? ί -l.....3- (4-c 1 orof en ilidam’lo, •A- Oz

N-( R., -)-L-3-(4-trif luorometi 1 feni 1 )a1 anilo.

J

- i46N - f R 5 7 ? -D -3 - (4 -1 r ί f Ί u or omet i 1 f en ί Ί) a 'i a n i 1 o,

N- f R:· y i -0-3- (2-naf ti 1)alani1 o,

R»-íRç? ι -L-3 -(2-nafti l)alanilo,

R- CRí ? i -0-3-(Ί -nafti 1) alani 1 o,

N-(R<> ) -L-3 - ( 1 -nafti l)alanilo,

N-<R~?)-L-3-(3-benzotieni 1lalanilo, w-1 Rx?)-0-3-(3-benzotieni1)alaniΊ o,

N-fRç ;j -L-3-(2-benzotieni1)alani lo, > ι - /Rj _?ι-0-3-(2-benzotienil)alanilo,

f..i„ f p_? -j (3-benzoxazol i 1 )a lani Ί o,

R -í R 3 -. i -Π-3-O-benzoxazo 111)alanilo, ι··· - í R·;, ) -L-tirosi lo, N-(R^?) -0 -tirosi 1 o,

N-R j -L-3-(3,4,5-tr imeti 1 fsni l)al anilo,

R~ ₍p. , ·, ...ρ-Ρ- (3 ₁4 , S~t.rimeti 1 fsni 1 ) al ani 1 o,

N-(R·.-· ·-.).....L.....3 -(4-meti 1 feni 1 lalani lo,

M » CR¹;..,) -o.....$ - (4-meti 1 feni l)alani1o,

Η-/;R^? )-L-3-(pentameti 1 feni 1 lalanilo,

H- íR ?) -0-3— (pentameti 1 f en ί 1) a 1 anilo,

N f R.. .·,) -L-3“(4-bromofeni 1)alani lo,

... iz.

N-(R3 ?j-0-3-(4-br omofen i1)a1 a n i1o,

-M - f R_o .3.'} -L-c ic 1 o-hexi 1 a 1 an 11 o , ·«·-' -zí.

N-(R- o 1-0-c i c1 o-h ex i1 a1 a n i1 o,

2 .Çz. W-(R<j? i -L-3-(3-indazol 1l)alanilo,

Vz '»

H-~(Rr. ? 1-0-3—(3-1 ndazol 11)alani!o,

H-a 1 f a - í R 4 ?) -a1fa-aza-3-(1 -nafti! lalanilo,

N~a 1 ta- (ft?) -a 1 fa-aza-3 - (3-piridi 1) al ani 1 o, pi - a 1 f a - (Rp) -a 1 f a -a z a -f en i 1 a 1 an i 1 o,

N-a1 fa-(R4 ;·)-alfa-aza-3-(3-benzotieni1)alani1 o,

N-a 1 f a - r R·;.) -alfa-aza-3-(2-benzotieni l)al anilo,

1ta- > p? j -a 1 fa-aza-3-(4-meti 1 feni 1) al ani 1 o,

R~a 1 fa - ^f P4)-a 1 fa-aza-3-(4-meti 1 fenil)alanilo,

M-alfa™fft^?)-a1fa-aza-3-(4-clorofeni1lalanilo,

M - (R._? -- 1 -0-meti 1 -D-t irosi 1 o e

N - íR-z 1 -0-met i 1 -L-t i r os i 1 o , nos quais R$? é metilo, etilo, propilo cu isopropilo;

D é um resíduo aminoaoilo seleccionado do grupo consistindo em nrolilc, 4-hidroxiprol1na, L-serilo,

L-seri 1 (O-benzi 1), L-seri 1 (O-PG3H?),

L-seri1 (O-POyMe?), L-glutamina,

I.-a 1 fs, beta-diaminopropiΊο, L-alanilo, L-treonί 1 o, ΐ , 3iaminopropioni 1 o, 2-amino-3-guanidinopropioni io,

3 ,R-diamínopropioni1 o (nos quais o grupo 3-amino está substituído :·> alquilo inferior, 3-piridinacarbonilo,

3 -R az i naoarbon í1 o ou 2-indol ocarboni Ί o) , '>-a 1 f a-aza-g 1 ici Ί o, N-alfa-aza-alanil o,

R - a Ί f · (R ,··>) -a Ί f ® -a z a -g 1 i c i 1 o ,

N-a 1 f 3“-<Pq1 -alfa-aza-alani Ίο, N-(Rq) -L-seri 1 o,

N-( RD -L ’S&r 1 1 (O-benzil) , N-(R^l-L-gl utami na,

N-(Rq^-) -1,-a 1 ani 1 o, N-alfa-(Rg)-beta-aminopropi 1 o ,

W-a1fa-(Rq)-N-beta-eti1am1noprop i1 o,

N-(Rq)-L-seri1(O-PO^H>),

N-(Rf-, > -L-seri 1 (.O-PO-^M^) e N- (R,o) -L-treoni 1 o, nos quais Rq é alquilo inferior ou aliΊο;

ou D é um derivado glicosilo da serina ou da treonina;

E é um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo sm L-tirosilo, L-tirosil(O-meti1),

L~tirosi 1 (0-eti 1) , L-tirosi 1 (O-PO^H^) ,

L-t ir osi 1 fO-PO-qMe?) , L~fenilalanilc,

N-CP-^-j l-L-tirosilo, N-fRq-s)-L-tirosi 1 (O-metil) ,

D -; Rq·;, i -L-tiros i 1 (O-POqHq) , r-cr-;)-L-tirosi1(O-POyMsy), 3-(2-tieni1}alani1 o, ^; < 3.....benzotiem* 1)alani1 o, 3 -( 1 -nafti 1 lalanilo,

3 - (2-nafti 1) a 1 an i 1 ο, N- (R33) -L-f en i 1 a 1 an ilo,

L~ i.....f 4-c 1 orofen i 1) al am* 1 o, L-3- (4-f 1 uorof en il)alanilo,

L-!·' · sti di Ί oL-3 - (ciei o-hexi l)alanilo,

L-ô - ί'4-aminof eni 1) al ani 1 o,

L-3-(4-acetilaminofenil)alanilo,

N-«. Rqq ) -L-3- (4-aminof en i 1) al ani 1 o,

M~ ( Rqq ) -L-3-(4-acetilaminofeni 1 )alanil o,

N-?Rq?j-L-3-(4-f1uorofeni1lalanilo,

N-(Rq s1-L-3-(4-c1orofeni1)a 1an ilo,

N-i Rcs )-L-histidi1 ο, N-(R33)-L-3-(ciclo-hexi1)alanilo,

N - f R q q ) -3 - ( 2 -1 i eni 1) a 1 an i 1 o,

N-(P·; q í -3- (3-benzotieni 1) al ani 1 o,

J ⁷ ! ί 2 Ρ use obá.Pô.iE

148u · ; ;· .... i - -- ( 1 -naf ti U a 1 an ί Ί o.

:t R ; i ·.;·· í í -naftΊ 1 ) a 1 an 1 1 o , s etilo, propilo j-L-tirosilíO-etil), nos quais Rgq é metilo, ou isopropilo; ou E é nas quais n é 1 a 4; Rqg é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e R-j é amino, a 1 qui lamino, ci c 1 oa Ί qui 1 ami no ou aloanoilamino; ou R-j é -W (Rp.)C (0) (CH-^lffRgQ ou -NHC(NH(Rg))-NR^ , «a qual R.j é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R4 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; ff é ú a !í; © Rgg é alquilo inferior, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ari1alqui1 o, heterocíclico, alqui1(heterocíclico) ou -RHRpg na qual Kj20 ^é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalqui1 o , ar -i 1 o, ®r i 1 ® 1 qui 1 o, heteroc í c 1 ico, a 1 qui 1 (heterocí c 1 i co) , ãíiiino, &loonoilamino ou -NHR-g?, na qual Rgj é alquilo inferior, i c 1 oa 1 qu i Ί o, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alqui 1 (heterocíciico), ou -C(O)Rgg na qual Rgg é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico ou alquil(heterocíclico); cu R-, é -C(O)R , na qual R é hidroxi, alcoxi, amino, fenoxi ou

-metoxifenilo;

F é um resíduo D-aminoaeilo de fórmula ^R54

Π35 quais Y é i a 3, Rg é alquilo em C-j © C3 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo Cp a C7, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, « 455,

PG. 02

-149arilo, ου um anel aromático heterocíclico; ου Rcj é ou ^R6 oo qual m é 0 a 4 e Rg é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou -· ícanoí lamino; ou Rg é -NH-C(NH(R'))«NR'' ou -N (R ¹ )C (0) (CH₂)_qÇiRgcr nas quais R' é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloaiquilo; R'' ? -o iquilo inferior cicloaiquilo, amino ou ciano; gg é 0 a 6 e © alquilo inferior, dialquilamino, cicloaiquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocíclico) ou -NHRgg, na ..uai Rgg o hidrogénio, alquilo inferior, cicloaiquilo, arilo.

5r 5 1alqu í l· heterocíclico, alquil(heterocíclico), amino, alca> -.oi 1 amino ou -NHRgy, na qual Rgy é hidrogénio, alquilo inferior, cicloaiquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil(heterocína qual Rm ο l i c o ) ou -G ( 0) P g β / é a I q u t 1 o i n f er i or , c i c loa i q u i lo, a r i I o , arilalquilo, heterocíclico ou alquil(heterocíclico);

P44 é hidrogénio, metilo, ©tilo, propilo, ou isopropilo; e Pgg e P·.··..., são, independentemente um do outro, seleccionados de hidrogénio e alquilo inferior;

ou r r um resíduo D-aminoacilo possuindo a fórmula;

<^0ΗΛ _R ^K37

0 ' no qual z é 0 a 3 e R37 é hidroxi, alcoxi, fenoxi , amino ou p-metoxifeni1 o e R34 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isoprop ilo;

ou F é um derivado glicosilo da D-serina ou da D-treonina;

G é um resíduo aminoacilo seleccionado do grupo consistindo em

L.~ 1 euci 1 o, L-i sol euci 1 o,

7Ί '<2â

Case 4558-PG,02

-150 ri-rpjg i » isc leueí Ίο, norleuci lo, N-(Rq,p-norleuc1lo,

L-N- í 'R-:>« ) í euci Ί o, al o-isol euci 1 o, valilo, norvalilo, «eriiCO-t-Su), tirosilo, triptilo, 2-aminobutiri1 o,

L- ('ciclo-hexi 1) alanilo, L-N- (Rgg) -ciclo-hexi Ί al ani Ίο, '·< ” ? Pj.-; í - va 1 1 i o, f en i1 a1an i1 ο, N-(R^ θ) -f en ilalanilo.

ν - ρ 1 r ί p f -i 'i ο, N - (R «a) -1 i r o s i Ί o, sen 1 (O-PO: H ;/) , seril CO-POgMe?) ,

N - í R ;_; g ; Sèr 1 1 í 0“P0 ;í H 7 ) , ^M- ÍR - ? g ϊ -ser i 1 (O-PQ^Meg), prol i 1 o, pipecolilo, serilo e N-(Rgg)-seri1 o, nos quais Rgg é metilo, etilo, propilo cu isopropilo;

cu G é um derivado glicosilo da serina ou da treonina;

cu F e 0 tomados em conjunto são na qual R47 é hidrogénio, alquilo inferior, 3-indolilmetilo, 2-naftilmetilo, benzilo ou benzilo substituído, nos quais o anel vori io esto substituído com um substituinte seleccionado de entre hoiovoneo, hidroxi e metoxi e Rqq é alquilo inferior;

H ã um resídu3 aminoacilo de formula:

na qual p é 1 a 4; Rgq é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e Rq é amino, alquilamino, cicloalquilamino, ou alcanoi lamino; ou Rq á -N(Rj -j)C(0) (CHg)hh^70 ^ou ~NH~C(NH(R-j-0) =

-M R -j , nas quais R^i é hidrogénio, alquilo inferior ou ; i c 1 oa > qu i 1 o, R-jy é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, am i η o < u ciano; h h é 0 a 6; e R γ q é alquilo inferior, dia k-LM lamino, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, a Ί cu ι f het eroc ι c 1 i co) ou -NHRyp no qual R? ·₍ é hidrogénio, inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocícl ic:·, a Iquil (heterocíclico) , amino, alcanoilamino, ou -NHR??, na qual K77 & hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquil (heterocíclico) ou ~C(0)R?₃, na qua 1 R73 é alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo.

heterocíclico ou alquil(heterocíclico);

7R ψ ,’k ou Rq ® R 'C(0)~ na qual R é hidroxi, alcoxi, amino, fenoxi ou p-metoxifeni1 o;

I é um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático seleccionado do grupo consistindo em L-prolilo i.-oipeco 1 i 1 o, alfa-aza-prolilo, frans-beta-aminooic1opentanooarbonilo, c i s-beta-ami noc i c1open tan ocar bon i1 ©,

7 - f &· 1 qi.il 1 inferior)-prolilo, N-meti 1 -L-alani1 o,

Γ-!-met i 1 “t-torva 1 i 1 o , 1 -di-hidro-iso-indolo-2-L-carboni lo e f iazol idi n a-5 “-L™ car boni 1 o · e

J é 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, ou um residuo Oiitinoací lo seleccionado de entre D-alanilamida,

L-alanilamida, glicilamida, sarcosilamida, ^k!- iR₄nl -D-alanilamida, N™ (R4Q) -L-al ani lamida, d-- (R4Q ) -beta-L-a 1 ani 1 amida ,

N-(R^g)-beta-D-alanilamida, L-2-aminobutirilamida,

0-2-aminobutir1lamida, N-(R^g)-L-2-aminobutirilamida,

N-(ft_/j_fii-D-2-aminobutir1 lamida, L-seri 1 amida,

D-ser i lamida, N-CR^.g)-L-seri 1 amida,

D-<R4fp-O~serilamida, N-(R^q)-L-norvali1amida, d-( R_Zj g) -D-norva 1i1amida, L-norval i 1 amida,

D~norvalilamida ou a 1 fa-aza-a 1 anil amida nos quais R^q é metilo, eti ic, propilo ou isopropilo; ou J é -NHRg ou -NHCHgCONHRc,, ns όρη R7 s hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com fluoro ou alquilo inferior substituído com hidroxi:

J·

71 32S

Case 4558.PG.02

-152ou J é -N(Ri32)N(Ri33)-C(0)-NH-Ri3, na qual R^3 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com hidroxi ou alquilo inferior substituído com fluoro e R132 ^ε ^133 são independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio e alquilo inferior; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de a ligação amida entre, pelo menos, um dos pares de resíduos A-B, B-C, C-D, D-E, E-F, E-G, G-H, H-I ou I-J estar alquilada no átomo de azoto da ligação amida que liga os dois resíduos e com a condição de o composto não ser (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly~N-Me-Leu-ftrg-Pro-Gly-NH2, (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-N-Me-Leu-Arg-Pro-NH2, ou (piro )Glu-His-Trp~Ser-Tyr-D-Trp-IM-Me-Leu-Ar g-Pr 0-NH2 caracterizado por compreender acoplar sequencialmente aminoácidos adequadamente protegidos ou análogos de aminoácidos, seguido por remoção dos grupos protectores.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por A ser

N-acetilsarcosilo, (piro)-L-glutamilo, (2)-N-(etilaminocarbonil), (S)-N-etilamidoglutamilo, L-N-acetilprolilo,

N-acetil-D-3-2-naftilalanilo,

N-acetil-L-3-2-naftilalanilo,

N-acetil-D-3-1-naftilalanilo,

L-N-acetil-N-metilalanilo, N-aceti1-L-prolilo,

N-acetil-D-3-4-fluorofenilalanilo,

N-acetil-L-delta3j4_prolilo ou

N-acetil-D-3-4-clorofenilalanilo;

B ser L-histidilo, L-fenilalanilo, triptilo, D-triptilo,

D-3-4-clorofenilalanilo, D-3-4-fluorofenilalanilo,

D-3-fenilalanilo, D-3-2-naftilalanilo,

3-2-D-tienilalanilo, 3-2-tienilalanilo

D-3-2-piridilalanilo, N-meti1-L-fenilalanilo,

N-meti1-D-fenilalanilo, N-metil-L-histidilo,

N-metil-D-3-4-clorofenilalanilo,

71 328

Case 4558.P6.02

-153D-3-2-tiazolilalanilo, N-metil-3-4-fluorofenilalanilo, ou D-3-4~clorofenilalanilo;

C ser L-triptilo, D-triptilo, L-3-3-piridilalanilo,

D-3-3-piridilalanilo, N-metil-D-3-3-piridilalanilo,

D-O-metiltirosilo, L-l-naftilalanilo,

D-l-naftilalanilo, D-4-clorofenilalanilo,

L-4-clorofenilaianilo, N-meti1-1-naftilalanilo,

N-metil-tr iptilo, N-metil-D-triptilo,

N-metil-3-4-clorofenilaianilo,

N-metil-D-3-2-tienilalanilo, D-3-2-tienilalanilo,

N-metil-O-metiltirosilo, N-metil-O-metil-D-tirosilo ou

L-O-metiltirosilo;

D ser N-metil-L-serilo, N-metil-alanilo,

N-metil-treonilo, N-metil-seril(0-benzil), serilo, treonilo, alanilo, seril(0-benzil),

N-2-metil-N-3-aminopropilo, ou

N-2-metil-N-3-etilaminopropionilo;

E ser tirosilo, N-metiltirosilo, fenilalanilo,

N-metil-fenilalanilo, O-metil-tirosilo,

N-metil-O-metil-tirosilo, lisil(N-epsilon-nicotinil) ou N-metil-lisil(N-epsilon-nicotinil);

F ser D-leucilo, D-lisilo, D-lisil(N-epsilon-nicotinil), D-triptilo, D-seril(O-t-butil), D-2-naftilalanilo, D-lisil(N-epsilon-isopropil), N-metil-D-tirosilo, N-metil-D-seril(O-t-butil), D-tirosilo, D-serilo,

N-meti1-D-leucilo, N-metil-D-triptilo,

N-metil-D-2-naftilalanilo,

N-metil-D-2-naftilalanilo,

N-meti1-D-ciclo-hexilalanilo,

N-metil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil) ou

D-ciclo-hexilalanilo;

G ser L-leucilo, L-N-metil-leucilo,

N-metil-ciclo-hexilalanilo ou L-ciclo-hexilalanilo;

ou F e G tomados em conjunto serem

2-(S-3-amino-2-oxo-pirrolidin-l-il)-S-2-isopropilmetilacetilo; H ser L-arginilo, N-metilarginilo, lisil(N-epsilon-isopropil) ou

71 32S

Case 4558.PG.02

-154N-meti1-1isil(N-epsilon-isopropil );

I ser L-prolilo, L-pipecolilo ou N-metil-L-alanilo; e

J ser N-etilo, glicilamida, aza-glicilamida ou

D-alanilamida.
5 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo consistindo em

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-N-Me-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-SarNH₂>

N-Ac-D-4-Cl-Phe-N~líe~D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg—Pro—D—AlaNK₂ϊ

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-Tyr-N-Me-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-2-Nal-N-Me-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Lys(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Po-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-N-Me-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-N~Me-Ser-Lys(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH₂;

piro-Glu-His-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Leu-Arg-ProNHEt;

piro-Glu-N-Me-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-D-Leu-Arg-ProNHEt;

piro-Glu-His-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Ser(0-t-butil)-Leu-Arg-ProNHEt;

piro-Glu-His-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-2-Nal-Leu-Arg-Pro-GlyNH₂;

piro-Glu-His-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-aza-GlyNH₂>

piro-Glu-Kis-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-GlyNH₂;

piro-Glu-His-Trp-N-Me-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt; e

N-Ac-D-4-Cl-Phe-D-4-Cl-Phe-D-2-Tia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-N-tie-Arg-Pro-D-AlaNH₂.

71 328

Case 4558.PG.02

-1556 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto preparado ser N-Ac-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropilJ-Pro-D-AlaNHqí ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se acoplarem sequências de dois ou mais aminoácidos protegidos ou análogos de aminoácidos e por os péptidos resultantes serem acoplados, seguido de remoção dos grupos protectores.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para aumentar ou suprimir os níveis das hormonas sexuais em mamíferos machos ou fêmeas, caracterizado por compreender associar um transportador farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista da LHRH, preparado de acordo com a reivindicação 1.

Lisboa, “6. AGO. 1990