PT95038A - Processo para a preparacao de compostos macrociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
r
venção de Pisoas pie, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Prinees Street, Ipswieli, (inventoresϊ David Eeith Do-nald, David Norrnan Hardern, Martin Edward Gooper e Mark Furber» residentes na Inglaterra), para HPR0GESS0 PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MACRQCIGLIGOS B DE COMPOSIÇÕES FARMAQEUl 10 AS QUE OS CQff-flM» cesso para a preparação de novos compostos macrocíelicos, mais particularmente de novos compostos macrocíelicos imuno-supressores, e de composiçSes que os contém, fazendo ainda referência à sua utilização como medicamentos* GSP · 0 Pedido de Patente Europeia 184162 (atribuída a Fujisawa Fhariaaceuticals Go„ Ltd*) refere alguns compostos macrocíelicos isolados de microrganismos que pertencem ao género Strentomyces. Os macrolidos são numerados por FR-900506, FR-90052Ó, FR900525 e PR-900525, - 1 - τ
e a prepara¢11 ο de alguns desses derivados é também referida nalgumas dessas patentes* 0 Pedido de Patente Internacional ¥0 89/05304 (atribuída a Pisons plc}, o Pedido de'Patente Europeia 353678 {atribuida a Jujâsawa Pbarmaceutieals Oo Etd.)» 0 Pedido de Patente Europeia 349049 e 349061 (atribuida a Merk & Co Inc.) e o Pedido de Patente Europeia 356399 (atribuida a Sandoz AG) referem-se também a alguns compostos macroeíclicos imunossupressores,
Poi agora encontrado um novo grupo de compostos que possuem certas propriedades vantajosas em re—' laçSo aos que foram previamente descritos*
Assim, de acordo com a presente invenção são proporcionados compostos com a fórmula It
2
1 R representa H ou OH, 2 12 R representa H, e também R e & podem representar em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estio ligados, R . . representa OH ou OCH^, X representa O ou (H, OH), e Y representa O ou H-OR^, em que R^ representa H ou alquilo (1-60), desde que quando fÔr OH, R2 fôr H e X fôr 0, então Y não representar 0.
De acordo com a invenção também ê proporcionado um processo para a preparação de um composto com a fórmula I, que compreende: a) a desidratação de um composto oom a fórmula I tal como acima definido, mas sem eondiçóea, em que R^ 2 representa OH e R representa H, para se obter um composto correspondente com a fórmula 1 em que 2
Re R representam em conjunto uma segunda ligação earbono-oarbono entre os átomos de carbono a que estão ligados, b) a redução de um composto com a fórmula I tal como i p acima definido em que R” e R representam em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estio ligados, para se obter um composto correspondente com a fórmula I em 12 que R e R representam cada um hidrogénio. c) fazer-se reagir um composto oom a fórmula Hlg-OR^ em que R^ ê como acima definido, ou um seu derivado, com um composto com a fórmula I tal como acima def ir do, mas sem condiçóes, em que Y representa 0, para se obter um composto correspondente com a fórmula t - 3 - i- 5 r
ou
em que T representa I-OH d) a redução de um composto com a fórmula Ϊ tal como acima definida* mas sem eondiçães, em que X reprsen-ta 0, para se obter um composto correspondente com a fórmula 1 em que X representa (H,0H).
Io processo (a), a desidratação pode ser efectuada num solveste que 'não afecte prejudieialmen-te a reacção (por exemplo tolueno), na presença de uma quantidade traço de ácido (por exemplo ácido p-toluenossul-fdnico), a uma temperatura de 50 a 100°C.
Io processo (b), a reduçSo pode ser efectuada catalitieamente utilizando hidrogénio# Os catalisadores adequados incluem catalisadores de platina (por exemplo platina negra, óxido de platina), catalisadores de paládio (por exemplo óxidos de paládio, paládio em carvão, catalisadores de níquel (por exemplo óxido de níquel, níquel de Raney) e catalisadores de ródio (por exemplo rd tio em alumioa)* Os solventes adequados são aqueles que não afeetam prejudicialmente a reacção, e incluem metanol, etanol, acetato de etilo, dlclorometano e dimetilformamida· A redução pode ser efectuada à, ou próximo da, temperatura ambiente.
Io processo (c), os derivados de IH0-
A -OS que podem ser mencionados incluem sais de adição de ácido (por exemplo cloridratos). Os solventes são aqueles que não afeetam prejudicialmente a reacção e incluem metanol e etanol. A reacção pode ser conduzida a umá temperatura de entre cerca de 50 e cerca de 100°G, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente utilizado, e preferivelmente na presença de piridina.
Io processo (d), os reagentes ‘adequa· dos para a redução incluem hidreto de tri-n-butilestanlio num solvente que não afeeta prejudieialmente a reacção — 4 — (por exemplo tolueno) a ama temperatura de cerca de 50 a 100°C, borobidreto de sódio» zinco em ácido acético a ou próximo da temperatura ambiente» triaceioxiborobidreto de sódio em ácido acétiòo, I-Selectrido (Marca Comercial) Registada em tetraMdrofurano ou complexo áe borano/1--butilamina num solvente como por exemplo o metanol ou o A RR-900520 da SR 184162 e o composto da Patente BP 349061 são materiais de partida dteís para a preparação dos compostos da presente invenção* Alternativamente, 0'composto da presente invenção, oa os materiais de partida para 0 obter, podem ser preparados por sintese total (por exemplo por modificação do processo referido no Pedido de Patente Europeia 378318 atribuida a'Merck &
Co Inc),
Os ensinamentos de todos os documentos acima mencionados são agui incorporados como referência#
Os compostos com a fórmula I podem ser isolados das Suas misturas reacoionais utilizando processos convencionais,
Os compostos com a fórmula I são úteis dado gue possuem actividade farmacológica em animais} em particular são úteis pela actividade imunossupressora gue revelam* por exemplo* noa ensaios efeetnados nos Ensaios A, B e 0, Assim, os compostos são indicados para utilização no tratamento ou prevenção da resistência a órgãos ou tecidos transplantados* tais como por exemplo rim* coração* pulmão, medula óssea» pele, córnea, etc.; e doenças autoimunes* inflamatórias* proliferativas e hiper-proliferativas, e manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente; por exemplo artrite reumatóide* lupus erfctematoso» lupus eritematos© sistémico, tiroidite de Bashimoto* aesclerose múltipla, raiastenia grave, diabetes - 5 -
de tipo I, uveite, si adro ma netrótico, psoriase, dermatite atóploa, dermatite de eontàete e outras dermatites de equi-zemas, dermatite seborreioa, ^Xdohen planus", wPemphigasH* "bulloua Pemphigoid», "Bpláôrmelisis bulosa% urticária, angioedemas, vasculítides, erltemas» eoeinofilias entã-neas "Alopeeia areata", etc* sflo também is das vias
Os compostos da . dieados para o tratamento das doenças aéreas obstruídas.
Além disso, os compostos da invenção são indicados no tratamento de uma doença como as inflama-çSes/alergias intestinais como por exemplo a doença de
Ooeliac, proctite, gastroenterite eostnafílica, mastocite, doença de Crohn e colite uicerativaf e doenças alérgicas relacionadas com alimentos que têm manifestações sintomáticas fora do sistema gastro-intestinal, por exemplo enxaqueca* rinite e eqnlzema,
Os compostos da presente invenção são também indicados para utilização como agentes anttmierobia-nos, e assim eles podem ser utilizados no tratamento de doen ças causadas por microrganismos e doenças semelhantes.
Proporciona-se assim a utilização de compostos com a fórmula I como produtos farmacêuticos.
Além disso, proporeiona-se a utilização de um composto com a fórmula I na preparação de medicamentos para utilização como agente imunossupressor.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas a dosagem administrada variará, obviamente r com o composto utilizado, via de administração, o tratamento pretendido (por exemplo tépico, parentérico ou oral) e a doença tratar. Contudo, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos são administrados a uma 6 dosagem diária de 0*001, a 20 mg W£ &g de peso corpóreo ao animal, Pãra o homem, a dosagemtotai indicada está na gama de 0.01 mg a 1000 mg e preferivelmente de 0,5 mg a 100 mg* que pedem ser administradas, por exemplo duas vezes por semana, ou dividida em doses de 1 a 6 vezes ao dia ou numa forma de libertação sustida. As formas de unidade de dosagem adequadas para a administração, por exemplo no esófago* compreendem de 0,01 a 500 mg, e preferivelmente de 0,5 mg a 100 mg do composto preferivelmente misturado com um diluente, veículo ou adjuvante sólido ou líquido farmaeeutieamente aceitável,
De acordo com a invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende preferivelmente menos do que 80^, e mala preferivelmente menos do que 50fo em peso, de um composto com a fórmula 1 em combinação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaeeutieamente aceitável. Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos sãos para comprimidos, cápsulas e drageias — celulose micro-cristalina, fosfato de cálcio, terra de diatomáeeas, um açúcar como por exemplo lactose, dextrose ou raanitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina} para supositórios - óleos ou ceras naturais ou endurecidos 5 e para composições de inalação - lactose grosseira* 0 composto com a fórmula I tem 'preferivelmente uma forma com um diâmetro médio de massa âe 0.01 s 10 um. As composições podem também conter agentes conservantes, estabilizantes e molhastes adequados, solubílizaates (por exemplo um polímero de celulose solúvel em água como por exemplo a hidroxipropil metilcelulose, ou um glicol solúvel em água como por exemplo o propileno glicol), agentes edulcorastes e corantes e aromatizastes, As çomposiçSes podem, se desejado, ser formuladas numa forma de libertação sustida*
Para 0 tratamento das doenças obstrutivas reversivas das vias aéreas, ê preferirei que o composto - 7 - i
com a fórmula I seja administrado por inalação m pulmão, especialmente sob a forma de um fé,
Be acordo com um outro aspecto da invenção, refere-se um processo para efectuar a imunossupressão que compreende administrar-se uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto com a fórmula I tal como acima definido» a um paciente.
Os compostos com a fórmula I tem a van«-tagem de serem menos tóxicos» mais eficazes, de autuação mais duradoura» terem uma maior gama de actividade, serem mais potentes» serem mais estireis, produzirem menos efeitos laterais, serem mais facilmente absorvidos, ou terem outras propriedades farmacológicas áteis em relação aos compostos previamente utilizados nos campos terepautleos que são acima mencionados,
Os compostos com a fórmula I tem várias centros quirais e podem existir sob a forma de vários estereo isÓmeros, A invenção engloba todos os estereoisómeroé, bem como as misturas racómicas* Os isÓmeros podem ser resolvidos cu separados por processos convencionais.
Contudo, a estereoquimica preferida dos vários átomos de carbono quirais é a representada na fórmula Ia **> Q. ·**- f
HO
oh2gh5 la i %- aa qual E a E * X e X são como acima definidos*
Ensaio A
Reaocêo do Mnfdeítos Mstos (MLR) I t 0 ensaio HLE foi efectuado em placas de microtitalagEo* mm. que cada furo continha 5 se el-lulas responâentes G57B1/6 (H-2^), 5 x 10^ mitocina 0 tratada {25 * ug/ml de mitocina C a 37°G durante 30 minutos e lavada três vezes em meia HPMI 1640}» células estimula** doras de BAIS/G (H-2â) em 0*2 ml de meio WEI 1640 subple-mentado com soro fetal de vitela a 10$, bicarbonato de sádio 2ml* penicilina (50 /jag/ml) e estreptomicina (50 jag/ml)* As células foram incubadas a 37°0 numa atmosfera humidificada a 5 $ de óxido de carbono a 95 ^ de ar durante 68 horas e pulsada com H-timidina (0,5 4 horas antes - 9 - t
das células serem recolhidas* 0 composto pretendido desta ia* vençSe foi dissolvido em etanol a depois diluído em HPMI 1640 e adicionado às culturas para se ohterem concentrações finais de 0.1 jug/ml ou inferiores*
Ensaio B
Heaccão de Mnfóeltos Mistos (MM) II 0 ensaio de MM foi efeotuado em placas de microtituiação de 96 furos em que cada furo continha 3 x 10 células de cada um de dois dadores respondestes hum volume final de 0*2 ml de meio ΒΡΜΪ 1640 suplementado com 10 i de soro humano, l-glutamina e penicilina/estreptomici— na. 0 composto em ensaio foi dissolvido em 10 mg/rnl em etanol e depois diluído em meio EPM1 1640* As células foram incubadas a 37°C numa atmosfera humedecida a 5 $ de dióxido de carbono durante 96 horas. Boi adicionada %-timidina (0,5 >uOi) para as 24 horas finais da incubação para se obter uma medida da proliferação.
Ensaio C
Ensaio de Enxertoversus Hospedeiro (GVH) foram preparados do baço de ratos hibril
Q dos EA e DAxEewis BI a aproximadamente 10 células/ml. In-jectaram-se 0,1 ml desta suspensão nas patas traseiras dos ratos MxEewis Bl (esquerda e direita respectivamente).
Os animais recipientes foram doseados com o composto em ensaco quer oralmente quer subcutâneamente, nos dias 0-4. 0 ensaio é terminado no dia 7 quando os núcleos de linfa popliteal dos animais são removidos e pesados, 0 aumento do peso do nódulo esquerdo em relação ao direito é uma medida de respos<f ta de A invenção é ilustrada, mas não limitada de qualquer forma pelos seguintes Exemplos, 10
1* 2»14-!Cri3iidroxi-12—/“2—( 4-hiaroxi-5-met oxicic loiiexil )-l -metilvinil 7-23.25-aimetoxi-17-etil-15,19*21, 2?-tetrametil--11,28-dioxa-4-azatrioiolo /“22,3.1.04y^ )lactos~18~enQ--3.10.16-triona â «ma solução de 1,14-d ihidroxi-12-/ 2- -(4-Mdroxi-3-iietoxÍGÍeloliexll)-l-[ttetiÍviQÍlJ:r-23,25-dimeto-xi-17-etil-i3*19*21f27-d;etrametil-li,28-diçxa-4--azatricicl0 /“22,3,1,04*9J? laotos-18-βηo-2,3,10,16~t et raona (M-900520, IP 184162) (80 mg) o bidreto de tri-butilestano (0,2 ml) em tolueno (5 ml) foi aquecida a 70°G durante 2 horas, A mistura reaccional arrefecida foi em seguida evaporada em vazio e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em sili-ca eluindo com acetato de etilo para se obter © composto do título como uma espuma (50 mg), EM (FAB): 878 /^M+SbjrY 816 /“M+iaJ^; 794 /~M+HJ*\ 776 15G mS (GB013) 5 j 214.5 (016)| 173,7 (010); 169,5 (03b 138,8 (01$)| 131.9 (029): 128*8 (031); 122,8 97.7 (01); 84,2 (034) 0 composto do título foi também produzido da seguinte maneira:
Uma solução de 1,14-dihidr oxi-12--/·'2-(4--hidroxi-3-metoxÍcicIohexil )-l-metilvinilJ-27j , 25-di metoxi--X7-etii-13,19*21, 27~*tetrametil-ll,28-di©xa-4-aza triciclo /“22,3,1,04*9^lactaeos-i8-eno-2,3,10,16-tetraona (FR-90052G EP 184162) (80 mg) em ácido acético (100 ml) foi tratada com um excesso de p6 de zinco (1 g) durante uma bora à temperatura ambiente* Â mistura reaeeional foi em seguida filtrada e evaporada em vazio para se obter um óleo incolor* A cro matografis em siliea eluindo com acetato de etilo produziu oe diastereoisómeros do composto de título (51 mg e 11 mg). Verificou-se que o produto menos Importante era idêntico ao pràduto da redução Âe hidreto de tri-n-butilestanbo acima - 11 - m (FAB)s (produto principal) 878 /1Mb/? 816 /"M+%71 794 /¾%^ ? 776 /“M-QHT+ «0 RMN (CBCl^) 5 4 (produto. principal) 212,,6 (016); 173 (010)? 170.3 (03)| 140,2 (019)?'132.5 ( 029)? 130 (031)* 123.2' (018)? 99.3 (01)? 84.2 ( 034).
Exemplo 2 1.14~MhÍdroxi-12/”2~( 4-hidr oxi-3- met oxi clc lohexil )-l--metilvinil 7-23 «25-diffletoxi-17-etil-13.19.21. 27*»te trame til--11.28-dioxa-4-azatriciclo /”22»3.1.0^*^ 7octacoa-18-eno-»2,3.10.16-tetraona-CM-oxima
Uma solução de 1,l4-diMdroxi-12»// 2» -(A^hidroxi-^-metoxicieloliexil )~l-metilviBilJ7--23,25-dime-t oxi-17-etil~13, Í9,21r27-tetrametil~Íl,28-dÍQxa-4*-azatri» ciolo /”22.3.1.0^’9J octacas-18-eno-2,3,10,16-tetraona (FR-9OO52O, EB 184162) (71 mg), cloridrato de hidroxiamina (80 mg) e piridina (0,2 ml) em etanol seco (5 ml) foi refluxada numa atmosfera de· azoto durante 2 horas. A mistura reae oional foi em seguida arrefecida e colocada numa mistura de ácido clorídrico aquoso diluído (II) e acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com uma solução de bicarbonato de sddio aquoso saturado, secado (MgSO^), filtrado e evaporado em vazio para se obter um dleo. á cro-matograíia em silica eluindo eom hexano/acetrna /“2:12/ produziu a Z-oxíma (7 mg) seguida de 1-oxima (10 mg). EM (FAB) í (E- e Z-oximas) 891 829 /~M+Ia_/+; 807 /'M+H71*; 789 15 G M (CDG13 € ϊ E-oxima 197,1 (2); 169.3 (CIO)? 165.3 (03)? 162 (016)? 138,1 (019)? 132,7 (029); 128 (031)? 125*8 (018); 97.3 (01)? 84,2 (034)? 39,7 (013)? 39,1 (05)? 24,3 (08)? 21,4 (06); 21 (07)? 12 (044)? 9,9 (039). Z-oxima 169.5 (02)? 169 (010); 165,3 (03)? 161,7 (016); 138 (019)? 132,6 (029)? 128 (G31); 125,8 (018)? 97,3 (Cl); 84.2 (034)? 9.5 (039).
l-Biároxi~12-/~2-(4-hiAroxl-3-ffletoxiciclohexil)—l~metil-vinil 7*25,25-dimetoxí-i7-eiil-15«19*21« 27-tetrametil--11.28-Aiexa-A-azatrloieIc /~22.5«1.Q^*^ 7oQi;aeoaa-14«18--dieno-2.5. IQ.ló-ietraona
Foram dissolvidos a l#14-dihidroxi-12-2-( 4-hidroxi-3-metoxicielohexil) -1-meti 1-vi nil_7-23,25--d i tneii oxi-17-et il-13 * 19,21,27-tetrametil-ll, 28-di oxa-4-aza-tricielo £22.3*1*0^*ootacos-l4-e:»o~2,3,10,16-tetraona (PB-900520, SP 184162} (100 mg) e o ácido p-tolueno ssulfóni-co (2 mg) foram dissolvidos em tolueno seco (20 ml) e aquecidos durante 2 horas a 100°C numa atmosfera de azoto. A remogão do solvente em vazio e a cromatografia em sílica eluindo com hexano/acetona /~2:1Jf produziu o composto do título como uma espuma (80 mg). ES (FAB)* 774.8 796*85 858*71 /~M+HbJ7+ . 82 ^0 SM í (rotâmero mais importante) 201,15 (016); 196.0 (02)j 169*2 (010); 165.1 (03); 147,8 (015)j 138.0 (019); 123* (018); 97.88 (01); 84,05 (034).
Exemplo 4 l-Hidroxi-12-/“2-( 4-Mdroxi~5-ffletoxloielohexll l-l-metilvl-nil 7-23«25-dimetoxl-17-etil-13«19.21, 27-t etrame111-11.28--dioxa-4-azatriclclQ /^22.5.1.0^^ 7oetacos-ie-eno-2«3«10.
Poi adicionada uma amostra do composto í* do título do Exemplo 3 foi dissolvido em metanol (20 ml) e 10 de Pd em carvão (10 mg), A mistura foi agitada numa atmosfera de hidrogénio durante 1,5 horas à temperatura e pressão ambientes, e em seguida foi filtrada em celite e evaporada em vazio para se obter um dleo. A eromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com hexano/acetona /“2sl_/ produzi» - 15 -
Claims (1)
- o composto do título sol) a forma de ama espuma. EM (ΙΆΒ): 776 fll+BJ*·, 798 fti+líaj*; 860 /"K+EbJ+ ”e BMS § i {rotSmerQ rnais importante) 212.34 (C16); 196,42 (02)s 169.38 (010)5 165.16 (03)| 133.9 (019)} 124,16 (018)} 97.41 (01)} 84.19 (034). ' ‘ ' mmroigAgSEs ‘ - M - n í * Proeèsso para a preparação de um composto com a fórmula Ϊ H01 2 na qual R representa H ou 0H* R representa H, e também 12 R e R podem representar em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estão ligados, ΙΓ* representa OH ou OCH^, X representa O ou (H,GB), e Y representa 0 ou eia que representa H ou alquilo (1-60), desde que quando R1 for OH, R2 for H e X for 0, a) desidratação de um composto com a fórmula I tal como 1 acima definida, mas sem condiçães, em que R representa OH e R2 representa H, para se obter um composto correspondente com a fórmula I em que R 2 e R representam em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estão ligados? b) redução de um composto com a fórmula I tal como 1 2 acima definido em que E e R representam em conjunto uma segunda ligação carbono-carbono entre os átomos de carbono a que estão ligados, para se obter um composto correspondente com a fórmula I em que i p R e E representam hidrogénio, c) fazer—se reagir um composto com a fórmula Mg—OR^, em que E^ é como acima definido, ou um seu derivado, com um composto com a fórmula I tal como acima definido, mas sem condiçSes, em que Y reprsenta 0, para se obter um composto correspondente com a fórmula 1 em que X representa X-QR^, ou d) redução de um composto com a fórmula I tal como aci ma definido, mas sem condiçSes, em que X representa 0, para se obter um composto correspondente com a fórmula 1 em que X representa (H, OH)* - 2t - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o composto com a fórmula I obtido ser nomeadamente - 15 - 41,2,14-trihidroxi-12-/“ 2~{ 4-Mdroxi -3 -met oxie i g 1 ohexi 1) -1--meti Ivinil,2 5-d i met oxi-17-etil-13,19» 21,27-tetrame~ til-11,28-âÍoxa-4-azâtrÍ0Íelo JT22,5 ♦ 1* 0**^7 °ctac°s-l8--eno~3.10.16-triona. - 3S - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizad© por o composto com a fórmula I obtido ser nomeadameate 1,14-diMdroxí-12-/“2-( 4-iiidrQxi-3~[net oxidei ohexil) -1--metilvlBilJ-23,23-dÍffiètoxi-17~êtil-13 * 19,21,27-tetraaietil--11,28-dioxa-4-szatriGiclo /“22.3«1,0^*^/ octacos-18-eBo--2,3»10,16-tetraona-C16-oxIma. Processo de acordo com a reiviadicaçâo 1, caraoterizado por o composto com a fórmula I obtido ser nomeadameate l-hidroxi-12-/“ 2—(4-bidroxi-3-metoxicicloh.exil )-l-metilvi-nil_7-23,25-dinietoxi-17-etil*13,19» 21,27-tetrametil--11,28-dioxa-4-azatriciclo /“22*3.1.0^*^-/octacosa-14,18--diono-2,3,10,l€-tetraoca * - 5§ - Processo dé acordo com a reivindioaçSo 1, caracterizado por o composto com a fórmula 1 obtido ser nomeadamente l-feidroxi-12-/“ 2-(4“bidroxi-3-metoxicicloiiexil}-l-metilvi-nil_7-23,25-dimetoxi-L7-eti1-13 *19,21,27-tetrameti1-11,28 . -dioxa-4-azatriciclo /^22.3.1,0^^,7 octacos-18-eno-2,3»10, * 16-tetraona* Processo para a preparação de afia oom-50019¾ farmacêutica saracterizade por se incorporar como in grèdiente aetive aja composto quando preparado de acordo eoa a reivindicação 1 em associação com um adjuvante» dilu-ente eu ceículo farmaeeuticamente aceitável* A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 18 de Agosto de 1989* sob os números. 89/18886 e 89/18929. Lisboa» 1T de Agosto de 1990 0 AffiSHIS ©MOIAIi ®A ®®©Ρ1Ι1ΤΠ>ΑΒ1 EBUSTMAL· «
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