PT95340B

PT95340B - Processo para a resolucao quimica de (+)-1,3-dimetiloxindolil-etilaminas 5-alcoxi-substituidas

Info

Publication number: PT95340B
Application number: PT95340A
Authority: PT
Inventors: Thomas Bing Kin Lee; George S K Wong
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1990-09-18
Publication date: 1997-06-30
Also published as: EP0418770A3; PT95340A; DE69020989T2; NO174252C; FI95030C; DE69020989D1; NO904067L; FI904562A0; NO904067D0; EP0418770B1; ES2075102T3; ATE125254T1; JPH03167172A; NZ235333A; KR0165670B1; JPH0757746B2; US5387695A; IL95717A0; NO174252B; IE903374A1

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Â presente invenção refere-se a um processo para a separação química de estereoisémeros. Mas particularmen te, a presente invenção refere-se a um processo de utilização de um ãcido quirálico para a resolução de misturas de enantiémeros de aminas primárias que são úteis na síntese de (+)-fisostigmina e (-)-fisostigmina.

sistema neurénico colinérgico existe no sistema nervoso central (SNC), no sistema nervoso autonômico e no sistema motor do esqueleto. A acetilcolina (AOh.) é 0 neurotransmissor em todos os ganglios, nas uniões neuromusculares e nas sinapses post-gangliénicas do sistema nervoso colinérgico . A acetilcolina é normalmente um neurotransmissor excitador que se liga aos receptores do ácido nicotínico e do ácido muscarínico.

A acetilcolisnesterase (AOhE) é uma enzima que hidrolisa e consequenternente desactiva a AOh depois de se ter ligado a um receptor. Essa enzima encontra-se presente em todos os sítios de ligação ao sistema nervoso periférico e cen trai e em algumas células do corpo.

Em alguns casos, torna-se desejável estimular os receptores da acetilcolina. . Existe um método que implica a utilização de agonistas indirectos, tais como os fármacos anti-colinesterase, os quais inibem a hidrólise da AOh pela AOhE. No caso de um fármaeo anti-colinesterase bloquear a AOhE e inibir a destruição da ACh libertada, resulta o nível neurotransmissor superior e uma resposta biológica a*crescida. Verificou-se que o alcalóide fisostigmina, o qual pode ser isolado a partir das sementes do feijoeiro de Oalabar, é particularmente eficaz como fármaeo anti-colinesterase. A fisostigmina possui uma elevada afinidade com a AOhE e é capaz de inibir a AOhE durante períodos prolongados.

Admite-se que a degeneração dos percursos colinérgicos no SNO e o desenvolvimento resultante de irregularidades aparentes na disposição neurónica pode ser uma causa principal de demência senil do tipo doenças de Alzheimer. Essa doença conduz à regressão progressiva da memória e das funções de aprendizagem. Uma vez que a idade média da população está a aumentar, a frequência da doença de Alzheimer está também a aumentar e exige uma atenção urgente.

Eoi já sugerido que os agonistas colinérgicos tais como os fármacos anti-colinesterase são úteis para o tratamento da doença de Alzheimer. Todavia, o tratamento farmacológico com fármacos anti-colinesterase não demonstrou até agora ser inteiramente satisfatório. Por isso, nesta especialidade existe uma necessidade de procurar novas formas de fármacos para o tratamento dessa doença.

Os enantiómeros da fisostigmina estão a se; estudados para o tratamento da doença de Alzheimer. No senticto de satisfazer a necessidade de encontrar enantiómeros da fisos tigmina que possuam uma actividade farmacêutica superior, verificou-se que existe a necessidade técnica de encontrar um processo para a preparação desses enantiómeros. Especificamente, o enantiémero (-)fisostigmina possui interesse corrente e, embora tenham sido propostos métodos para a preparação da fisostigmina, continua a existir a necessidade de encontrar um processo estereoselectivo para a preparação das formas S ou (-).

Descobriu-se que o composto 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina constitui um intermediário importante utilizável de acordo com um método recentemente descoberto para sintetizar a (-)-fisostigmina. Embora essa amina possa ser preparada utilizando técnicas convencionais, verificou-se que normalmente se forma uma mistura racémica. A resolução da mistura racémica de aminas no seus componentes E e S tornaria possível sintetizar as (+)-fisostigmina e (-)-fisostigmina.

Gontudo, a resolução de misturas de enantiómeros Ó uma questão bastante experimental e sujeita a erros. ...bs 10 os investigadores mais experimentados verificam que alguns compostos resistem à resolução química seja qual for o número de combinações de agentes de resolução e condições de reacção. Gomo regra geral, os investigadores da especialidade de separação de estereoisómeros iniciam um estudo utilizando reagentes e condições para os quais se tenham verificado no passado ensaios bem sucedidos na resolução de compostos idênti cos.

Nesta especialidade conhece-se uma mistura racémica do composto 1,3-dimetil-5-etoxi-indolil-etil-metil-amina. Essa mistura racémica foi resolvida por acções suces- 3 etíwaa::

sivas do ácido d-cantor-sulfénico e do ácido d-tartárico (Julia e outros, J. Chem. Soc., (1935), 755-757)· Apesar desta composto apresentar uma semelhança estrutural com o composto 1,3-dimetil-5-metoxi-indolil-etil-amina, o qual é o intermediário utilizado na sintese das (+)-fisostigminas, a aplicação da mesma estratégia à mistura racémica daquele composto não foi bem sucedida, confirmando-se deste modo que as técnicas de resolução química são imprevisíveis.

Sendo assim, para além da necessidade de encontrar métodos estereoselectivos para a preparação de enantiémeros de fisostigmina, existe também uma necessidade para pesquisar métodos para a preparação de intermediários utilizáveis nesses processos estereoselectivos. 0 método visado deverá permitir obter os intermediários no estado de alta pureza éptica. Por outro lado, o processo deverá ser fácil de realizar e deverá utilizar reagentes de fácil obtenção.

SUMÍRIO PA INVENÇÃO

Em consequência, a presente invenção visa preencher esta lacuna existente na especialidade, no sentido de proporcionar um processo para o tratamento de uma mistura enantiomérica de aminas primárias, tais como a 1,3-cLimetil-5metoxi-oxindolil-etil-amina, com um ácido quirálico para precipitar um desses enantiómeros a partir daquela mistura. 0 processo da presente invenção consiste em proporcionar uma solução constituída essencialmente por uma mistura de enantiémeros possuindo as fórmulas seguintes:

- 4 Em que o radical R^ Rua um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 3 átomos de cartono ou um grupo benzilo.

Eaz-se contactar a mistura de enantiómeros com um ácido quirálico seleccionado entre o grupo constituído por ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido ditoluil-D-tartárico e ácido ditoluil-L-tartárico, numa quantidade suficiente para precipitar preferencialmente um sal cLo ácido quirálico e um dos enantiómeros.

Os precipitados que se formam no processo da presente invenção podem ser utilizados na síntese de formas estereospecíficas de fisostigmina e de compostos semelhantes à fisostigmina. Em particular, obtem-se a forma S do composto 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina, aqui referido como amina la, sob a forma de um precipitado que ê útil para a preparação da (-)-fisostigmina. A forma R deste composto é referida como amina lb.

DESORigãO PEOMERORIgADÀ DOS ASPECTOS PREEERERCIAIS processo da presente invenção é útil para a resolução de misturas enantioméricas de 1,3-dimetil-3-alco^i-oxindolil-etil-aminas, tais como a 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina. Embora mais adiante se refira frequentemente a amina primária 1,3-dimetil-5“2isto2:i-oxindolil -etil-amina faz-se observar que a memória descritiva pormenorizada que se segue se aplica igualmente aos outros enantiómeros da amina primária, utilizados no processo da presente invenção .

Á resolução dos enantiómeros na mistura racómica efectua-se convertendo os dois enantiómeros num par de sais diastereomóricas. As diferentes características de solubilidade fazem com que seja possível isolar preferêncialmente um desses sais. Mais particularmente, permite-se que

unia mistura de reacção contendo os dois enantiómeros em solução interactue com um derivado opticamente activo do ácido tartárico sob a forma de um sal. Esse sal forma facilmente um precipitado na mistura de reacção. 0 enantiómero, num estado opticamente purificado, pode ser recuperado a partir do precipitado, por tratamento com uma base mineral.

Na memória descritiva pormenorizada da presente invenção utiliza-se a nomenclatura e convenções adian te indicadas. Deste modo, os termos resolver e resolução pretendem significar a separação total ou parcial dos dois ena tiómeros das 1,3-dimetil-indolil-etil-aminas substituídas por 5-alcoxi. Deste modo, esses termos pretendem abranger as separações nas quais se obtenha apenas um dos enatiómeros num estado puro. Além disso, esses termos pretendem englobar de alguma forma o grau de separação dos enantiómeros, seid que nenhum dos enantiómeros seda obtido eompletamente liberto do outro. À separação dos enantiómeros de acordo com o processo da presente invenção pode eventualmente não ser quantitativa.

processo da presente invenção é útil para a separação dos enantiómeros a partir de soluções desses enantiómeros em solventes orgânicos. À solução pode conter um número igaul ou pratieamente igual de moléculas de cada um desses enantiómeros, caso em que a solução será uma mistura racémica ou uma nidificação racémica. A invenção também pode ser utilizada com soluções nas quais predomine um dos enantiómeros devido a um número desigual de moléculas de cada enantió meros existente na solução.

Na presente memória descritiva as expressões misturasenantiomérica e mistura de enantiómeros são utilizadas indiferentemente para referir modificações racémicas de enantiómeros. Essas expressões englobam também as soluções que contêm os dois enantiómeros, em que as soluções exibam rotação óptica (+) ou (-) conforme observado e medido com um polarimetro.

A linha a cheio com a forma de uma cunha _ nas fórmulas agora apresentadas significa que os substituir, tes se encontram por cima do plano médio do sistema de anel or de se encontra representada essa cunha. As linhas a cheio interrompidas com a forma de uma cunha— significa que os substituintes estão por baixo do plano médio do sistema de anel.

Na fórmula correspondente à amina primária, o grupo metilo na posição 3 está por cima do plano médio do anel do indol ao pas so que o grupo amino-etilo está por baixo do plano médio do anel. Deste modo, o grupo metilo e o grupo amino-etilo estão na configuração trans relativamente um ao outro no que diz res peito ao plano médio do anel.

Conforme descrito antes, o enantiémero pre ferencial da fisostigmina é o que corresponde à forma S ou (-) devido ao facto de este composto exibir uma actividade melhorada como fármaco anti-colinesterase. 0 composto (-)-fisostigmina pode ser preparado a partir do enantiémero de configuração S do composto 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina. Mais particularmente, o tratamento da amina com cloroformato de metilo proporciona o carbamato correspondente o qual pode ser ciclizado redutoramente para proporcionar esermetol utilizando hidreto de alumínio-lítio (Q. fu e A. Brossi, Iieterocycles, 27:1709-1712 (1988)). A desmitalação utilizando tribrometo de boro proporciona eserolina a qual, após reacção com isocianato de metilo proporciona (-)-fisostigmina (Takano e outros, Tetrahedron Letters, 2641-2643 (1982)).

A amina la primária constitui um intermediário importante para a preparação de (-)-fisostigmina. A amina primária deveria estar disponível sob a forma de um isómero éptico tão puro quanto possível no sentido de permitir obter rendimento elevados na produção da forma (-)-fisostigmina.

Às misturas racémicas das aminas primárias podem ser preparadas utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, Ó possível preparar um oxindol de fórmula:

por alquilaçao lo grupo do composto p-anisidina para proporcionar o correspondente grupo -PH-CH^. Utilizando este com posto e o esquema de síntese apresentado por Julian e colabora dores, (J. Chem. Soe., 1955?565-566 e 755-757) ? θ possível sin tetizar o oxindol. 0 procedimento para a preparação do oxindol também se encontra descrito na Patente ITorte Americana K2. 4 791 107.

oxindol pode ser convertido numa mistura enantiomérica utilizando um catalisador de transferência de fase aquirálico. Existe um catalisador preferêncial para a conversão do oxindol na mistura de enantiómeros que é 0 composto cloreto de tricaproili-metil-amônio 0 qual se encontra > E comercialmente disponível sob a marca comercial ALIQUÂT 536 da Henkel Corporation ou Âldrich Chemical Company. Também é possível utilizar outros catalisadores de transferência de fase aquirálicos tais como o hidrogeno-sulfato de tributil-amónio.

Á fonte da mistura de enantiómeros utilizada na prática da presente invenção não é geralmente crítica para 0 bom sucesso da reaclização da presente invenção. Deste modo, apesar da descrição anterior, faz-se observar que a mistura de enantiómeros pode ser formada recorrendo a uma qualquer técnica conhecida. Por exemplo, a mistura pode ser obtida misturando os enantiómeros em quantidades iguais ou desiguais . ou por síntese de moléculas dissimétricas partindo de moléculas

simétricas ou cie uma modificação racémica, utilizando eventual mente agentes optieamente activos ou catalisadores ou agentes que confiram influências físicas de simetria. Seguidamente descrever-se-á com maior pormenor o processo da presente invenção para a resolução dos enantiómeros.

Descobriu-se que se pode fazer a resolução de uma mistura enantiomérica de aminas primárias utilizando um ácido quirálico. Este resultado é surpreendente uma vez que não é possível fazer a resolução selectiva dos enantiómeros das aminas la e 1b primárias utilizando os reagentes conven cionais, designadamente o ácido d-canfor-sulfónico e o ácido d-tartárico.

Mais particularmente, o processo da presente invenção para a resolução de uma mistura de enantiómeros efectua-se com um ácido quirálico seleccionado entre o grupo constituído por ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido ditoluil-D-tartárico ou ácido ditoluil-L-tartárico. Estes ácidos encontram-se comercialmente disponíveis ou, em alternativa, é possível preparálos recorrendo a técnicas convencionais.

ácido quirálico preferencial para utilização no processo da presente invenção é o ácido dibenzoil-D-tartárico devido ao facto de o enantiómero S do composto 1,3-dimetil-5-metómi-oxindolil-etil-amina poder ser precipitado selectivamente a partir de uma mistura enantiomérica com esse ácido, com uma pureza óptica relativamente elevada. Este reagente pode ser preparado facilmente ou pode ser obtido comercialmente com um custo relativamente baixo. Além disso, esse ácido pode ser quase todo recuperado facilmente depois de se ter completado a resolução.

Em princípio, os enentiómeros que se pretende submeter a resulução nao podem ser obtidos num estado • de pureza óptica mais elevado do que a pureza óptica do agente •

- 9 _

ϊβ resolução por simples cristalização ou precipitação dos diastereómeros. Deste modo, ê preferível que o ácido quirálico utilizado como agente de resolução no processo da presente invenção se encontre num estado de pureza óptica bastante elevado. Gontudo, não ê necessário recorrer à utilização de um ácido opticamente puro no caso de não ser necessário efectuar resolução completa. No caso de se praticar apenas uma resolu ção parcial, o enantiómero poderá ainda ser purificado por recristalização conforme adiante descrito.

Â natureza do enantiómero formado dependerá da configuração do ácido quirálico utilizado, da quantidade de ácido e da concentração dos enantiómeros no solvente. Este e outros factores associados ao processo da presente invenção serão a seguir descritos com maior pormenor.

Descobriu-se que se pode recorrer à utilização da forma D do ácido quirálico para precipitar preferencialmente o enantiómero la, ao passo que se poõ.e recorrer à utilização da forma D do ácido quirálico para precipitar preferencialmente o enantiómero lb. Sendo assim, a presente invenção faz com que seja possível enriquecer a mistura enantiomérica com um ou outro dos enantiómeros e permite separar esses enantiómeros a partir da mistura seleccionado adequadamente o ácido quirálico utilizado como agente de resolução.

À quantidade de ácido quirálico utilizado no processo de enriquecimento de acordo com a presente invenção variará normalmente entre 0,5 θ 1 equivalentes de ácido por equivalente de amina primária e preferencialmente variará entre 0,6 e 0,7 equivalentes. Descobriu-se que a quantidade de ácido quirálico utilizada como agente de resolução pode afectar a identidade do enantiómero da amina primária que é precipitada preferêncialmente. Por exemplo, no caso de se tratar a mistura racémica de aminas la e lb com um ou vários equivalentes de ácido dibenzoil-D-tartãrico num solvente adequado tal como o acetonitrilo, precipitar-se-á o sal diaste- 10 -

reomérico correspon.cLen.te ao enantiómero lb de configuração R. Por outro lado, no caso de se utilizar menos do que 1 equivalente de ácido dibenzoil-D-tartárico, precipitar-se-á preferen cialmente o sal diastereomérico correspondente do enantiómero la de configuração S. De acordo com o método preferêncial pam a realização do processo de enriquecimento de acordo com a pre sente invenção, o enantiómero la precipitar-se-á preferêncialmente a partir de uma mistura racémica dos compostos la s lb utilizando o ácido dibenzoil-D-tartárico numa quantidade varia vel entre 0,6 e 0,7 equivalentes de ácido por equivalente de amina primária.

processo da presente invenção efectua-se numa solução contendo os enantiómeros e o ácido quirálico. Prepara-se a solução com um solvente orgânico no qual sejam solúveis os enantiómeros e o ácido quirálico, mas no qual seja insolúvel um dos sais de ácido tartárico dos enantiómeros de tal modo qãe preferencialmente ocorra a precipitação de um dos sais dos enantiómeros.

solvente é tipicamente um composto orgânico liquido tal como um hidrocarboneto substituído cíclico ou acíclico. É possível utilizar éteres tais como o éter dietílico, o dioxano e o tetra-hidrofurano. Como exemplos de solvente halogenados adequados refer.?-se o cloreto de metileno e o clorofórmio. 0 composto orgânico pode ser um composto aromático tal como o tolueno ou o xileno. É possível utilizar também nitrilos alifáticos tais como o acetonitrilo e o propionitrilo.

Os solventes preferenciais para utilização na presente invenção são os solventes que proporcionam um meio no qual se possam formar sais cristalinos individualizados.

Os solventes preferenciais são também aqueles em que as solubilidades dos sais dos enantiómeros estão bem diferenciadas. Além disso, os solventes preferanciais são aqueles nos quais

não ocorra praticamente nenhuma formação cie complexos molecui _f í lares tais como os sais duplos dos enantiómeros. 0 solvente ί preferencial para utilização no processo de acordo com a presente invenção é o acetonitrilo uma vez que esse solvente satisfaz esses critérios.

, A proporção entre o volume de solvente e j a quantidade de enantiómeros existentes na mistura cuja reso^! lução se pretende efectuar pode variar dentro de limites bastante amplos, k proporção entre a quantidade de solvente e a quantidade de enantiómeros pode variar tipicamente entre 5*2 s 15:1, sendo essa proporção expressa pelo volume de solvente ^; em relação ao peso dos enantiómeros existentes no solvente.

De preferencia essa proporção varia entre 8:1 e 12:1. De acordo com um processo preferencial da presente invenção a proporção entre o volume de solvente e o peso dos enantiómeros é de 10:1.

A solução que contem os enantiómeros pode ser preparada dissolvendo a mistura enantiomérica no solvente.

ii A dissolução pode ser efectuada tipicamente a uma temperatura i compreendida entre 0°0 e 60°0, mas geralmente será efectuada a uma temperatura compreendida entre 18°0 e 22°G. De modo 1' idêntico, o ácido quirálico pode ser dissolvido num solvente ί o qual, de uma forma geral, é o mesmo solvente utilizado j para a mistura enantiomérica.

I ii

Ao fazer-se a determinação da quantidade í de solvente orgânico a utilizar para dissolver os enantióme: ros e para dissolver o ácido quirálico é necerrário ter pre í sente que as quantidades combinadas de solventes em relação _K z .

'í a quantidade dos enantiómeros devera estar compreendida nos intervalos anteriores de proporções entre solvente e enantiómeros. De acordo com um aspecto da presente invenção descobriu-se que é possível utilizar metade do volume de solvente ί

í para dissolver os enantiómeros e utilizar metade do volume do

- solvente para dissolver o agente de resolução no caso de esse ! solvente ser o acetonitrilo. Não se verificou que fossem criticas as quantidades relativas de solventes utilizados para dissolver os reagentes sendo possível aplicar proporções relativas diferentes desde ciue cada um dos reagentes seja praticamente todo dissolvido no solvente orgânico antes das combinações das soluções dos reagentes.

i' Não se verificou que a ordem de mistura : das soluções fosse crítica. A solução de ácido quirálico poJ: de ser adicionada gradualmente â solução dos enantiómeros ou jl i! pode-se inverter a ordem de adição. Ã escala laboratorial é ,1 j preferível adicionar a solução do agente de resolução gota a h

gota è solução dos enantiómeros.

H ! Após a adição do agente de resolução à soj lução dos enantiómeros, trata-se a solução resultante sob con! dições que permitam a formação de um precipitado constituido por um sal do ácido quirálico pelo enantiómero precipitado selectivamente. Esse tratamento efectua-se tipicamente a uma temperatura compreendida entre.0°G e 30 °G. 0 recurso a temi peratura na zona inferior deste intervalo facilitará geralmente a formação de precipitados e aumentará o rendimento devido ao facto de os sais serem geralmente menos soláveis num sol; vente a temperaturas inferiores. Por outro lado, a utiliza: ção de temperaturas na zona superior daquele intervalo proporI : cionará geralmente uma selectividade superior, isto e, a formação de um dos sais dos enantiómeros será favorecida em relação à formação de outro sal.

i

I

I 0 processo de acordo com a presente inven^II t* f* ção pode ser efectuado com ou sem agitaçao do meio de reacçao.

; Embora se tenha verificado que a intensidade da agitação não j é critica, verificou-se que se obtêm resultados favoráveis sob agitação suave do meio de reacção quando os reagentes estão a ser misturados e durante o passo de tratamento.

Faz-se observar que o processo da presente invenção proporciona um sal de um dos enantiómeros sob a forma de um precipitado num licôr mãe contendo um excesso do outro enantiámero em solução. De acordo oom um aspecto preferencial da presente invenção, o sal do enantiámero que á precipitado ; preferenoialmente é depois purificado por recristalização.

Por exemplo, isto pode ser conseguido dissolvendo o precipijí tado numa quantidade em exoesso de um solvente orgânico. Os i solventes de recristalização englobam as misturas de acetonih trilo e de metil-etil-cetona ou as soluções aquosas de acetoij nitrilo. 0 sal é dissolvido para valores próximos do ponto ' de ebulição do solvente de recristalização. Depois de complei ta a dissolução deixa-se a solução arrefecer até à temperatu! ra ambiente e depois trata-se novamente à temperatura de 0°C :! para efectuar a recristalização do sal do ácido tartárico.

Em conformidade oom este procedimento e possivel num unico pas so de recristalização concentrar uma cultura inicial contendo o sal da amina la e o sal da amina lb numa proporção em peso : de 83:17 podendo essa mistura recristalizada conter os sais de amina proporção em peso de 9θ:2.

licôr-mãe ainda pode ser tratado para: (1) se recuperar quantidades adicionais do enantiámero precii i pitado selectivamente; ou (2) ae recuperar preferencialmente ί o enantiámero que não foi previamente removido por precipitação. Por exemplo, no caso de o enantiomero la de configuração ! S ser precipitado primeiro expondo uma mistura igual de enantiámeros la e lb a menos do que 1 equivalente de ácido dibenj zoil-D-tartárico, o licôr mãe fica enriquecido em enantiomero lb de configuração E. Se o licor mãe for depois trarado com ί mais ácido dibenzoil-D-tartárico, precipitar-se-á preferen; cialmente o enantiomero de configuração E. Um processo para a obtenção de quantidades adicionais de enantiámero la de con' figuração S consiste em remover o excesso de enantiámero de configuração E e repetir esse procedimento.

ί

Em alternativa, o enantiómero que não foi inicialmente precipitado de fornia selectiva pode ser removido a partir do licor mãe. Por exemplo, o ácido quirálico que foi inicialmente utilizado pode ser neutralizado através de um reacção de alcalinização do meio de reacção de modo a proporcionar um sal de ácido solúvel em água. 0 meio de reacção pode ser extraído com água para proporcionar um licôr mãe constituído essencialmente pelos enantiómeros da amina primária no solvente orgânico. 0 licôr mãe pode ser tratado depois com um ácido quirálico diferente ou com uma quantidade do ácido quirálico original que precipitará o enantiómero que se encontra presente em excesso no licôr mãe. Assim, por exemplo, o enantiómero la de configuração S pode ser removido do meio de reacção utilizando o ácido dibenzoil-D-tartárico em condições de deficiência estequiométrica. 0 licôr mãe pode ser tratado depois com ácido dibenzoil-L-tartárico para precipitar preferencialmente o enantiómero lb de configuração E. Corão exemplo alternativo o enantiómero lb de configuração E pode ser preferencialmente precipitado e o licôr mãe pode ser tratado depois sob condições que proporcionem a precipitação selectiva do enantiómero la de configuração S. Deste modo a presente invenção proporciona um processo de enriquecimento que permite uma ampla flexibilidade no que diz respeito à resolução de misturas enantioméricas.

A resolução da mistura enantiomêrica de acordo com a presente invenção proporciona um precipitado de um dos enantiomeros sob a forma de um sal de ácido tartárico.

sal de ácido tartárico pode ser convertido na correspondente base livre recorrendo a técnicas convencionais. Por exemplo, o sal de ácido tartárico pode ser dissolvido em água e a solução resultante pode ser tratada com uma solução aquosa con tituida por uma base inorgânica não tóxica numa quantidade suficiente para proporcionar uma mistura praticamente neutra. Como exemplos de bases adequadas refere-se o hidróxido de sódio , hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de

potássio. Extrai-se a amina oom um solvente orgânico, a partir da solução aquosa. Para esse efeito pode recorrer-se à utilização, por exemplo, de um solvente orgânico tal como o cloreto de metileno, o acetato de etilo, o éter dietílico ou o tolueno. A fase orgânica pode ser separada da fase aquosa,

A evaporação do solvente a partir da fase orgânica proporciona a amina na forma de uma base livre a qual pode ser geralmente utilizada sem purificação adicional. A conversão do sal de ácido tartárico na correspondente base livre pode ser efectuad^. à temperatura ambiente.

h Pode fazer-se a resolução da mistura de i; enantiómeros em conformidade com o processo da presente invenção para proporcionar os enantiómeros individuais num estado de pureza óptica relativamente elevada. Exprime-se a pureza óptica pelo excesso de enantiómero no produto de reaeção em percentagem dos enantiómeros totais existentes na solução original . A quantidade de enantiómero preferencialmente precipitado exprime-se convenientemente pelo valor percentual do excesso enantiomérico, abreviadamente designado por % ee. 0 valor percentual do excesso enantiomérico pode ser calculado ! do modo seguinte:

% ee = (/Ã7-/S7) x 100 ΐ (ZÃ7+/B7) em que ZF representa a concentração Δ7 representa a concentração de um dos enantiómeros e do outro enantiómero.

^! Determina-se o valor percentual do excesso i enantiomérico θθ) para o produto precipitado. Para um material cuja resolução esteja completa o excesso enantiomérico é igual, em peso, ao material total de tal modo que o valor % ee, e consequentemente a pureza óptica, seja de 100%. Gomo é evidente, exprime-se a concentração de cada um dos enantiómeros em relação à mesma base, podendo esse valor ser expresso •í tomando como base o peso ou a concentração molar uma vez que •

.; os enantiómeros possuem o mesmo peso molecular.

&. pureza éptica expressa pelo valor % ee obtida pelo processo da presente invenção será tipicamente de pelo menos 50%. È possivel conseguir uma pureza optica comí preendida entre 50% ee e 80% ee aproxímadamente por recrista! lização sem purificação adicional. 0 nível de pureza éptica ‘ pode ser aumentado para 9θ% θ® através de um único passo de recristallzação e eventualmente poderá ultrapassar 99% ee com ií „ ij dois passos de recristalizaçao. Podem ser conseguidos níveis ρ de enriquecimento óptimos com um minimo de realizações experimentais.

II j Conforme referido anteriormente, descobriu

Ij ,j -se que a quantids.de de enantiómero preferencialmente precipitada em conformidade com o processo da presente invenção depen j de da quantidade de agentes de resolução do volume de solvente ^; existente na solução que contem a mistura enantiomérica. Vais ! particularmente, determinou-se o valor % ee para o enantiómero la de configuração 8 formado pelo tratamento de uma modificação racémica de enantiómeros la e lb com quantidades variáveis de ácido dibenzoil-D-tartárico como agente de resolução e utilizando acetonitrilo como solvente, encontrando-se os resultaí dos resumidos no Quadro que se segue.

Quadro 1

Valor percentual do excesso enantiomérico (% ee) em função

do volume de solvente e da quantidade de age	ntes de resolução
Volume ds Acido quirálico	0 onfiguração
Solvente (ml) (eg) % ee	do Enantió-
	mero
50 1,0 47,4	lb (forma E)
90 0,7 65,1	la (forma 3)
95 0,5 88,7	la (forma 8)
65 0,6 66,4	la (forma S)
50 0,5 88,2	la (forma 3)

1? -

Os resultados do Quadro 1 mostram que a formação do enantiómero la de configuração S e favorecida pela utilização de menos do que uma quantidade estequiométrica de ácido quirálico relativamente aos enantiómeros da mistura.

' No caso de se utilizar uma quantidade estequiométrica de ácido quirálico ou no caso de se utilizar um excesso estequiométrico ^! de ácido quirálico, é favorecida a formação do enantiómero lb | de configuração R.

Quadro 1 amostra que o valor % ee pode ser aumentado reduzindo a quantidade de agente de resolução ainda que possa existir um ligeiro acréscimo do volume de solH i; vente, (Comparar as quantidades de acido e de solvente para ii os valores % ee = 88,7 e ee = 65,1).

!

ii

Os resultados do Quadro 1 ainda mostram que o valor percentual do enantiomérico pode ser afectado pelo volume de solvente. Por exemplo, no caso de a quantidade de ácido ser mantida em 0,6 equivalentes e o volume de solvente ser reduzdido para um valor entre 95 ml e 65 ml_} o valor % ee caiu para valores compreendidos entre 66,4% e 88,7%.

i i A última coluna de valores do Quadro 1 mos li * tra que se pode conseguir um valor percentual do excesso enani tiomêrico (% ee) elevado ainda que o volume de solvente e a ' quantidade de agente de resolução sejam relativamente baixos.

A quantidade de sal de ácido tartárico no processo de enriquecimento de acordo com a presente invenção pode ser optimizada com um mínimo de procedimentos experimentais . 0 rendimento em sal de ácido tartárico será geralmente de pelo menos 59% θ preferencialmente será de pelo menos 72%· São facilmente conseguidos rendimentos de pelo menos 77% optimizando 0 volume de solvente e a quantidade de agente de resolução .

- às concentrações dos enantiómeros numa mis tura podem ser determinadas do seguinte modo ; (1) tratando a amina primária com cloroformato de (-)-metilo, seguindo-se uma análise por CLER dos correspondentes carbamatos diastereoméricos; ou (2) tratando a amina com cloreto de (+)-canfor-sulfonilo, seguindo-se uma análise por GLEE da sulfonamida corres|, pondente. A composição relativa de uma mistura de enantiómeII ros é dada pelas áreas existentes sob os picos correspondentes '1 , ' aos diastereomeros nos cromatogramas de CLER.

j Determina-se a configuração absoluta do ; enantiómero convertendo as aminas em compostos conhecidos cuja li configuração absoluta seja previamente conhecida. Por exemplo < é possível determinar a configuração absoluta do átomo de caril bono na posição 10 da amina primária convertendo os sais de

1' ácido tartárico com as aminas la ou lb nas correspondentes aminas primárias la ou lb opticamente puras, por neutralização com uma solução diluida de NaOH. A amina primária opticamente pura resultante pode ser ciclizada redutoramente com rendimento elevado mantido ao refluxo uma solução dessa amina | em n-butanol em presença de excesso de sódio metálico. 0 proI duto pode ser depois transformado com isocianato de (s)-(-)-ai

I -metil-benzilo. À pureza óptica do produto resultante pode I ser confirmada por analise de GLER em conformidade com o método de Schonenberger e Brossi (Helv. Chim. Acta., 69:14-86

I (1986)).

1' í;

I; A presente invenção será melhor compreen< dida tomando como referência os exemplos que se seguem nos

I quais todas as partes, proporções, concentrações e percenta^! gens são calculadas em relação ao peso, salvo quando especificado de outro modo.

A. Preparação da Mistura Enantiomérica

Exemplo 1

I ·; Preparaçao de (+)-ciano-metil-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindol

Ί)

A uma mistura contendo 50 g de 5-metoxi-1,3-dimetil-oxindol, 10,57 S de Aliquat 366 em 375 ml de tolueno 1 100 ml de uma solução de NaOH a 50% adicionou-se gota a gota, sob uma atmosfera de azoto, uma solução contendo 21,73 g de cloro-acetonitrilo em 125 ml de tolueno, durante 30 minutos. Ocorreu uma reacção ligeiramente exotérmica (50°C). Agitou-se a mistura de reacção durante mais 10 minutos e depois arrefeceu-se para a temperatura de 10°0. A esta mistura da reacção arrefecida adicionou-se 400 ml de gelo/água fria. Transferiu-se a mistura de reacção para um. funil separador. Procedeu-se à separação da camada e extraiu-se a camada orgânica com H01 3N (2 x 250 ml) e com água (1 x 250 ral). Ooncentrou-se o extracto de tolueno sob pressão reduzida e filtrou-se o áleo escuro resultante através de gel de silica (500 g) tendo-se feito a eluição com uma mistura de 3% de metanol/clo reto de metileno. Ooncentrou-se o produto da eluição (21) para proporcionar o composto pretendido com o aspecto de um áleo (54,61 g; rendimento de 91%) o qual cristalizou-lentamente em repouso. Verificou-se que este material era suficientemente puro e reduziu-se para proporcionar (+)-l,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amine. sem purificação adicional. Uma pequena amostra de (+)-ciano-metil-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindol recristalizou a partir de éter isopropílieo, p.f.=75,5“ -76°C (lit: 75-76°G).

Exemplo 2

Preparação de (+)-l,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina

Hidrogenou-se uma mistura contendo 18,5 S de (+)-ciano-metil-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindol obtido no Exemplo 1, 27 ml de HG1 concentrado e 1,85 S de PtO^ em 185 ml de metanol, utilizando um aparelho de Parr à pressão de 310,5 x KpPa (45 psi), em atmosfera de hidrogénio. A evolução da reacção foi verificada por meio de GLEP. Decorridas 1,5 horas a reacção estava completa. Piltrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se

o rssícLuo em gelo/água fria (200 ml) , tratou-se com uma solução EaOH a 50% (15 ml) e depois extraiu-se com cloreto de metileno (2 x 100 ml; 1 x 50 ml). Procedeu-se à secagem (D'a₂S0^) dos extractos combinados e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar (+)-l,5-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-ami; na com o aspecto de um óleo espesso (17,81 g; 95%).

B· Processo de Enriquecimento p Resolução quimica de (+)-l,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etili -amina i

ί Exemplo 5

I À uma solução agitada contendo 8,74 S de (+)-l ,5-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina obtida no Exemplo 2, em 45 ml de acetonitrilo, à temperatura ambiente, adij cionou-se sob atmosfera de azoto, uma solução contendo 8,42 g j (0,6 equivalentes) de ácido dibenzoil-D-tartárico em 40 ml de acetonitrilo. Depois de se ter agitado a mistura de reacção durante a noite filtrou-se 0 precipitado que se formou para proporcionar 5,50 g de um sólido branco o qual se verificou h ser uma mistura de 5,19 S de sal diastereomérico:

HO 2° OCOPh

H0₂0^k ^OCÍOPh.

(2a) e de 0,51 S de sal diastereomérico:

GOPh

Determinou-se a composição da mistura anterior do modo seguinte: Dissolveu-se uma amostra de 0,61 g de mistura sólida em 50 ml de uma solução de NaOH a 1% e extra -se com 10 ml de cloreto de metileno. Procedeu-se à secagem (Na^SO^) do extracto orgânico e tratou-se com 0,15 ml de trietil-amina e com 0,21 ml de cloroformato de (-)-metilo à temperatura de 0°G durante 15 minutos e depois à temperatura ambien te durante 1 hora. Analisou-se a mistura de reacção por OLEE em coluna de w/hatmann Partisil PAS 10/25 tendo-se feito a elui ção com uma mistura de 10% de acetonitrilo/cloreto de metileno (2 ml/min.; detecção a nm) .

Exemplo 4

A uma solução agitada contendo 8,10 g de (+)-l,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amina em 65 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 7,81 g (0,6 equivalentes) de ácido dibenzoil-D-tartárido, numa só ponção. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas e filtrou-se o pre cipitado que se formou para proporcionar 9,70 g de um sólido branco (p,f. =130-136°C), o qual se verificou ser uma mistura que continha 8,07 S lo sal diastereomárico 2a e 163 S 1© sal diastereomérico 2b. Determinou-se a composição da mistura sólida anterior conforme descrito no Exemplo 3, com a excepção de as aminas la e lb transformadas pelo cloroformato de (-)-metilo terem sido analisadas por OLEE utilizando uma coluna Oyclobond I e eluindo com uma mistura de água/metanol 50:50 (0,6 ml/min.; detecção a 254 nm).

Exemplo 5

A uma solução agitada contendo 7,20 g de (+)-l ,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-aminas em 90 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 8,10 g (0,7 equivalentes) de ácido dibenzoil-D-tartárico numa só porção. filtrou-se o precipitado que se formou para proporcionar i| 9,^2 g c.e um sólido branco o qual se verificou ser uma mistura 'ί que continha 7,68 g de sal diastereomérico 2a e 1,74 g de sal i diastereomérico 2b, em conformidade com os métodos descritos J no Exemplo 3 .

» Exemplo 6 ! i jj A uma solução agitada contendo 3,72 g de (+)-l ,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-aminas em 30 ml de acetonitrilo, sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 2,99 g (0,5 equivalentes) de ácido dibenzoil-D-tartárico numa só por| ção. Obteve-se 2,05 g de um ólido branco o qual se verificou i ser uma mistura que continha 1,93 g de sal diastereomérico 2a e 0,12 g de sal diastereomérico 2b, em conformidade com os métodos descritos no Exemplo 3· ί Exemplo 7

A uma solução agitada contendo 3,92 g de ( 4-) —1,3-dimetil—5-metoxi-oxindolil—etil-aminas em 20 ml de ace· tonitrilo, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se uma solução contendo 6,30 g (1,0 equivalentes) de ácido dibenzoil-D-tartárico em 30 ml de acetonitrilo, Filtrou j -se o precipitado que se formou para proporcionar 4,19 g de um sólido branco o qual se verificou ser uma mistura contendo 1,11 g de sal diastereomérico 2b e 3,08 g de sal diastereomérico 2a, em conformidade com os métodos descritos no Exemplo

3. Decorridas várias horas depositou-se um precipitado a partir do filtrado. Procedeu-se à filtração para proporcionar

- 23 4,33 g de um sólido branco o qual se verificou ser uma mistura que continha 3 »14 g de sal diastereomérico 2a e 1,19 g de sal diastereomérico 2b, em conformidade com os métodos descritos no Exemplo 3·

0. Processo de Recristalização

Exemplo 8 j A recristalização de 9,0 S 4a mistura só:: lida obtida no Exemplo 4 a partir de 54 ml de uma mistura de '1 10% de água/acetonitrilo proporcionou 6,0 g de agulhas bran'í cas (p.f. =136-137,5°0) tendo-se verificado que continham h

!, mais do que 98% de sal diastereomérico 2a após transformação It utilizando o cloroformato de (-)-metilo seguindo-se a análise j por OLER conforme descrito no Exemplo 4.

Exemplo 9

Uma amostra de 4,0 g de mistura enriquecida com o enantiómero 2a obtido no Exemplo 7 recristalizou a partir de 75 ml de uma mistura de 2-butanona-acetonitrilo 50:50 para proporcionar 2,30 g de um sólido branco o qual se verificou que continha mais do que yjp/o de sal diastereomérico 2a.

Exemplo 10

I A recristalização de uma amostra de 10,38 | g de uma mistura enriquecida em sal diastereomérico (2a)

I ( >80% ee) a partir de 60 ml de uma mistura de 10% de água/

I /acetonitrilo proporcionou 7,86 g de agulhas brancas (p.f.

=136-137°θ)· Verificou-se que este sólido era essencialmente ' puro ( >99%) θ que se tratava do composto 2a transformado com i . . ,

I cloreto de (+)-canor-sulfonilo, seguindo-se a analise por OLER i

| da sulfonamida utilizando uma coluna Oyclobond I e fazendo a eluição com uma mistura de metanol/água 50:50 (0,6 ml/min.;

•' detecção a 254 nm).

D» Isolamento do Enantiómero lb

Exemplo 11

Coneentrou-se o licôr mãe do Exemplo 3 ί sob pressão reduzida e removeu-se o resíduo com 100 ml de uma _| solução de NaOH a 2%. Extraiu-se a mistura aquosa utilizando íj cloreto de metileno. Após a concentração tratou-se o resíduo ‘j (6,63 g) com uma solução de ácido dibenzoil-L-tartárico (10,65 j g) em acetonitrilo. Observou-se a deposição de um sólido bran í co (11,92 g) . Uma amostra de 10 g deste material recristalij zou a partir de 225 ml de metil-etil-cetona e a partir de ί 200 ml de acetonitrilo para proporcionar 6,0 g de um sólido i! .

/ que se verificou conter pelo menos 95% úo enantiómero lb apos J neutralização e transformação com cloroformato (de (-)-metilo S seguindo-se a análise por GLEE em conformidade com os métodos descritos no Exemplo 3 · ! * & *

Resumindo, a presente invenção proporciona um método simples para a resolução química de enantiómeros de ! aminas primárias tais como a 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolilii jj -etil-amina, com rendimentos elevados, utilizando reagentes |l íl comercialmente disponíveis e relativamente pouco dispendiosos, j Esses isómeros podem ser obtiâ.os com um elevado excesso enaní! tiomérico e podem ser purificados ainda mais utilizando técnicas de recristalização bem conhecidas. Além disso, o processo pode ser repetido no licôr mãe relanescente após a recuperação da primeira colheita a partir de uma solução de enantiómeros no sentido de aumentar o rendimento da produção ou no sentido de recuperar o outro enantiómero a partir do licôr mãe. Os compostos purificados resultantes são úteis para, a preparação ^! de fisostigmina e para a preparação de compostos semelhantes j à fisostigmina farmaceticamente activos (Ver por exemplo a ι Patente Norte Americana N2. 4 791 107).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- ia _ lj

Jl ί Processo para o tratamento de uma mistura de enantiómeros para precipitar um dos enantiómeros da mistura r caracterizado por:

(A) se proporcionar uma solução que consiste essencialmente ^Ί numa mistura de enantiómeros de fórmulas gerais do possuindo 1 a 3 átomos de (B) se fazer contactar a mistura de cadeia linear ou ramifica· carbono ou benzilo;

com um ácido quiral numa quantidade suficiente para precipitar preferencialmente um sal do ácido quiral e um dos enantiómeros;

(C) se recolher o precipitado resultante; e : (D) se alcalinizar opcionalmente o sal de ácido tartárico ι resultante para formar a base livre correspondente;

il ii en que o ácido quiral ó seleccionado no grupo constituído por ^:í ácido dibenzoil-D-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ι ácido ditoluoil-D-tartárico e ácido ditoluoil-L-tartárico.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se recuperar o precipitado a partir de um licôr mãe contendo os enantiómeros, e se fazer contactar o licor mãe com um dos ácidos quirais referidos para formar •preferencialmente um segundo precipitado constituído por um sal do ácido e um dos enantiómeros.

L Processo de acordo com as reivindicações

I 1 ou 2, caracterizado por o ácido quiral ser utilizado numa i quantidade compreendida entre 0,5 θ 1 equivalentes de ácido ^: aproximadamente, por equivalente de enantiómeros.

Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por a mistura de enantiómeros ser uma mistura racémica.

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3 ou 4, caracterizado por o acido quiral ser o ácido õ.iben zoil-D-tartárico ou ácido ditoluoil-D-tartárico.

Processo

1 a'4- ou 5, caracterizado por das fórmulas seguintes:

de acordo com as reivindicações a mistura dos enantiómeros ser

I <r

Processo âe acordo com. as reivindicações 1 a 5 ou 6, caracterizado por o precipitado ser constituído por un sal da fórmula:

Â requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 19 de Setembro de 1989, sob o número de série 409»213.

Lisboa, 18 de Setembro de 1990.