PT95519B

PT95519B - Processo para a preparacao de derivados de 1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina uteiscomo agentes antibacterianos selectivos em mamiferos

Info

Publication number: PT95519B
Application number: PT95519A
Authority: PT
Inventors: Paul R Mcguirk
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1997-07-31
Also published as: JPH03130286A; IE903566A1; ATE116649T1; FI921475A7; IE64194B1; PT95519A; EP0421668A2; DE69015756T2; FI921475A0; EP0421668A3; EP0421668B1; FI921475L; DK0421668T3; WO1991004972A1; CA2026972A1; DE69015756D1; ES2066147T3; GR3015002T3

Description

Ο presente invento dia respeito a novos derivados l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina que sao agentes antibacterianos próprios para o tratamento de infecções bacterianas e micoplasmáticas em mamíferos, incluindo seres humanos. Os compostos do invento apresentam uma selectividade inesperadamente favorável contra células procarióticas, como medido pela sua actividade contra girase DNA procariotica versus topoisomerase II eia mamíferos.

As Patentes dos Estados Unidos 4.775.668 e 4.861.779 referem-se a compostos antibacterianos tendo a fórmula

Y em que R^ é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, ou alquilo; A é CH, CF, CC1 ou N; Y é alquilo, haloalquilo, ciclopropilo, vinilo, metoxi, N-metilamino, p-fluorofenilo, p-hidroxifenilo ou ρ-aminofenilo; ou Á ê carbono e é tomado em conjunto com Y e o carbono e aaoto aos quais o A e o Y estão ligados para formar um anel de cinco a sete membros o qual é opcionalmente g

substituído; e R é um grupo diazabicicloalquilo em ponte.

documento de pesquisa anónimo Derwent no. 88-103269/15 refere-se a compostos de fórmula

t eia que R^ é (G^-C^)alquilo, ciclopropilo, vinilo, hidroxietilo, fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, 2 fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo; R é hidrogénio, 3

-> (C^-C^)alquilo ou 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilmetilo; R é metilo ou um dos on.se grupos amino cíclicos em que um dos referidos onse grupos amino cíclicos é

R⁴ - «'Τ \

Vx/

R é hidrogénio, (C^-C^)alquilo, hidroxietilo, alilo, propargilo,

CH₂COCH₃, fenacilo, CHO, SCFClg, SOgCFClg, SCOOMe, benzilo,

4-aminobenzilo ou 5-metil-2-oxo-l,3-dioxo-4-ilmetilo; R^ é 6 hidrogénio ou metilo; R é hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilamínometilo, dimetilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo; R é metilo, etilo ou cloro; X é flúor, cloro ou nitro; Y é hidrogénio, fluor ou amino;

Δ é azoto ou q

CR;

e R® é hidrogénio, alcoxi, halogênio, metilo ou nitro; ou R' (C-pCg) alquiltio, são OCH₉CH(Me),

SGHgGHCMe), COCHgCH(Me) ou CHgGHgCHtMe), Esta ampla divulgação genérica inclui vários compostos do presente invento mas não ensina ou sugere a sua selectividade surpreendente e favorável como agentes antibacterianos contra células procarióticas versus células eucarióticas,

em que Q é metilo, etilo, hidroxietilo ou hidrogénio;

R é hidrogénio, (CpCg) alquilo, benzilo, noiloximetilo, (C^-Cg)alcanoiloxietilo, benzoiloximetilo, bensoil oxietilo, ou .5-C(Cj-Cg)alquil]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo; e (C-^-Cg)alcaY é ciclopropilo ou ciclopropilo substituído, em que o referido ciclopropilo substituído é substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente entre o grupo formado por CCj-Cg)alquilo, halo hidroxi, ou (C^-Cg)alcoxi;

e sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos,

Conforme aqui usado, a menos que indicado de outro modo, halo inclui fluor, cloro, bromo e iodo.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são os sais de adição dos ácidos acético, láctico, succinico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, aseórbico, benzóico, metanosulfónico, cinamico, fumárico, fosfórico, hidroclõrico, hidrobrõmico, hidroiõdico, e dos ácidos sulfónicos, e os sais catiónicos de metais alcalinos tal corao sódio ou potássio, de metais alcalino terrosos tal como magnésio

ou cálcio, amónio, e aminas orgânicas tal como dietanolamina e N-metilglucamina.

termo sais e hidrates farmaceuticamente aceitáveis”, conforme aqui usados, incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, sais de hídratos farmaceuticamente aceitáveis, e hidratos de tais sais.

presente invento também dis respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade antibacterialmente efectiva de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um suporte farmaceuticamente aceitável, presente invento também dis respeito a um método de tratamento de um mamífero, incluindo ura ser humano, tendo uma doença bacteriana, o qual compreende a admnistração a um mamífero de uma quantidade antibacterialmente efectiva de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I em que B é CC^-Cg) alquilo, bensilo, (C|-Cg)alcanoiloximetilo, (C^-Cg)alcanoiloxietilo,

ÍC^-Cg)benaoiloximetilo, {C^-Cg)bensoiloxietilo ou 5-C(C-^-Cg)alquil]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, são pró-drogas de compostos de fórmula I em que B é hidrogénio,

Os compostos de fórmula I podem ter centros chirais e podem existir em várias formas estereoisoméricas, 0 invento inclui todos os estereoisómeros dos compostos de fórmula I, e suas misturas.

Os compostos preferidos do invento são ácido 1-ciclopropil-8-fluor-S-metoxi-7-(IS,4S)-5-metil-2,5-diasabicicloE2.2.11hept-2-il-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina earboxílico e os seus sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos de fórmula I podem ser preparados como se ilustra no esquema reaccional seguinte.

III

co₂r

Referindo-nos ao esquema reaccional anterior, os compostos de fórmula I, em que Q é hidrogénio e R e Y são coroe# acima definidos, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula II, em que R e Y são como acima definidos e Hal é cloro, fluor ou iodo, com um composto de fórmula III.

reacção pode ser efectuada na ausência de um solvente ou na presença de um solvente polar, inerte ã reacção, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, etanol, clorofórmio, dimetilformamida, piridina, ou agua, ou suas misturas, A reacção é de preferência efectuada na presença de uma base tal como carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou metal alcalino terroso, ou de uma amina secundária ou terciária tal como trietilamina, piridina ou picolina. A temperatura preferida para a reacção vai de cerca de 60 a cerca de 100°C, mas as temperaturas de cerca de 10 a cerca de 150°C são em geral apropriadas.

Os matérias de partida de fórmula II são conhecidos na arte, e.g. como divulgados na Aplicação da Patente Europeia 0230295A2.

Os compostos de fórmula III, em que podem ser como descritos na Patente U.S

J. Org, Chem.. 31. 1@59 (1966).

Q é hidrogénio, 3.947.445 e in

Os compostos de fórmula I em que Q é metilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula I em que Q é hidrogénio por processos de metilação convencional. Por exemplo, um processo de metilação padrão conhecido na arte envolve o uso de ácido fórmico e paraformaldeído. De acordo com este processo, uma mistura de um formato de metal alcalino ou de metal alcalino terroso (de preferencia formato de sódio), ácido fórmico (de preferência ácido fórmico a 87%), formalina (de preferência formalina a 37%), e um composto de fórmula I em que Q é hidrogénio reagem para obtermos um composto de fórmula I em que

Q é metilo. Á reacção é tipicamente efectuada por agitação dos reagentes durante aproximadamente 0,5 a 24 horas, de preferência cerca de 2 horas, a uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 150^OC, de preferência de 100 a 120°C. Os compostos de fórmula I assim produzidos podem ser isolados por técnicas de purificação convencionais.

Os compostos de fórmula I em que Q é etilo tilo podem ser preparados por reacção de um composto ou hidroxiede fórmula I

eia que Q é hidrogénio com, respeotivamente, iodeto de etilo ou

2-bromoetanol. Esta reacção é em geral efectuada num solvente inerte à reacção tal como tetrahidrofurano (THE) ou dimetilformaroída (DMF), e na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, a uma temperatura de cerca de 50 a 150°C, de preferência cerca de 100°C, durante aproximadamente 24 horas. 0 composto de fórmula I assim produzido pode ser isolado por técnicas de purificação convencionais.

Em cada uma das reacções acima descritas, a pressão não é crítica. Pressões de cerca de 0,5 a cerca de 3 atmosferas são em geral apropriadas, e a pressão ambiente é a preferida por fins de conveniência.

Os sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados da maneira convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de fórmula I com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. As técnicas de concentração e recristalisação convencionais são empregadas para isolar os sais.

Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados por métodos convencionais a partir dos ácidos correspondentes, e.g. por reacção com cerca de um equivalente molar de uma base.

Os novos compostos de fórmula I e os seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de infecções bacterianas de espectro amplo, era particular no tratamento de Infecções bacterianas gram-positivo.

Os compostos do invento podem ser admnistrados sósinhos, mas serão em geral admnistrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado em relação com a via de admnistração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser admnistrados oralmente ou na forma de pastilhas contendo tais excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas quer sós quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes fragrantes ou corantes. No caso dos animais, eles podem ser com vantagem incluídos na ração animal ou na água de beber numa concentração de cerca de 5 a cerca de 500® ppm, de preferência cerca de 25 a cerca de 500 ppm. Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo, intramuscularmente, intravenosamente ou subscutaneamente. Para admnistração parenteral, eles podem ser melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glicose suficiente para tornar a solução isotónica. No caso dos animais, os compostos podem ser admnistrados intramuscularmente ou subscutaneamente com níveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,2 a cerca de 10 mg/kg/dia dadas numa dose única diária ou até 4 doses divididas.

Os compostos do invento podem ser admnistrados a seres humanos para o tratamento de doenças bacterianas quer pela via oral quer parenteral e podem ser admnistrados oralmente com niveis de dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg, com vantagem cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg/dia dadas numa dose única diária ou até 4 doses divididas. Para admnistração intramuscular ou intravenosa, os níveis de dosagem são cerca de 0,1 a cerca de 200 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,5 a 58 mg/kg/dia. Enquanto a admnistração intramuscular pode ser uma dose única ou até 4 doses divididas, a admnistração intravenosa pode incluir um goteiar continuo. Ocorrerão necessariamente variações dependendo do peso e condição do indivíduo a ser

tratado e da via particular de admnistração escolhida coroo será conhecido dos especialistas da arte.

A actividade antibacteriana dos compostos do presente invento pode ser determinada por teste de acordo com as técnicas de duplicação de Steer, as quais representam um método de teste padrão bacteriano in vivo descrito por E. Steers et al., Ãntibiotics and Cherootherapy. 9., 307 (1959). Â actividade antibacteriana selectiva dos compostos de fórmula I contra células procarióticas versus células eucarióticas pode ser determinada por comparação da sua actividade contra DNA-girase procariótica versus topoisomerase II em mamíferos de acordo com o processo de Barrett et al. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy. .3.3 (10) (outubro de 1989).

Os exemplos seguintes servem para ilustrar mas não limitam o presente invento.

Exemplo 1

a. Etil 3-metoxi-2.4.5-trifluorobensoilacetato

Dianíão de roonoetílmalonato: A uma solução de ácido monoetilmalõnico C9,8 g; 73 mmol) em tetrahidrofurano anidro (350 ffiL) a -78°C Juntamos n-butillitio (50 mL, 80 mmol, 1,6 M, 1,1 equiv). A temperatura da reacção foi a seguir elevada para -5°C e Juntamos gota a gota mais n-butillitio (50 mL, 80 mmol,

1,6 M, 1,1 equiv), A mistura reagente foi deixada a agitar durante mais uma hora a -5°C e foi arrefecida a 78°C.

Adição de cloreto ácido: 0 cloreto de 3-metoxi-2,4,5-trifluorobensoilo (6,38 g; 24 mmol), preparado a partir de ácido

3-metoxi-2,4,5-trifluorobenaõico (5,0 g; 24 mmol) e excesso de cloreto de tionilo a refluxo durante 2 horas segudo por remoção do excesso de cloreto de tionilo era vácuo, foi adicionado gota a gota na forma de uma solução em tetrahidrofurano anidro (50 mL) ao dianião de monoetilmalonato a -78°C, a mistura reagente foi deixada a aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas e foi a seguir arrefecida deitando-a em ácido hidroclórico IN. A camada aquosa foi extraida com éter dietilico (3 x 150 mL) e o conjunto das camadas organicas foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e ãgua, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado em vácuo para obtermos 5,15 g, 76% de rendimento de um sólido branco após recristalisação a partir de hexanos, p.f. 42-44°C.

Anal.: Calcd. para 52,20; H, 3,9®.

Observada: C, 52,18; H, 3,85.

MS (baixa resolução) M+ - 276.

b. Etil 2- (3-metoxi-2,4.5-trif luoro.benaoil)-3-etoxiacrllato

Uma mistura de etil-3-metoxi-2,4,5-trifluorobensoilacetato (580 mg, 1,8 mmol), 2,72 mmol) e anidrido acético digerida a 110°C durante 12 hora ortoformato de etilo (0,45 mL·, (460 mg, 4,5 mmol, 2,5 eq) foi s e os reagentes em excesso foram removidos por destilação sob um vácuo elevado ί®,1 mm de Hg) para obtermos 590 mg de um óleo amarelo alaranjado, Este usado directamente na etapa seguinte sem purificação sação adicional.

material foi ou carcteric, Etil 2-(3-metoxi-2.4.5-trifluorobensoil)-3-cícloprop1lamlnoacr ilato

Â uma solução de etil-3-metoxi-2,4,5-trifluorobensoil)13

-3-etoxiacrilato (590 mg, 1,8 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) a 0°C, juntamos uma solução de ciclopropilamina (114 mg, 1,98 mmol, 1,2 equiv) em cloreto de metileno (5 mL). A mistura reagente foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante 2 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o concentrado —' em bruto foi purificado por cromatografia de expansão sobre sílica gel (cloreto de metileno/acetato de etilo 50:1 v/v) para obtermos 438 mg, rendimento de 62% em duas etapas, de um óleo amarelo viscoso.

s d. Etil......8-metoxi-l-ciclopropil-6.7-difluoro-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilato

A uma solução de etil 2-(3-metoxi-2,4,5-trifluorobensoiD-S-eiclopropilaminoacrilato (440 mg, 1,29 mmol) em tetrahidrofurano anidro (15 mL) a 0°C juntamos hidreto de sódio (62 mg,

1,5 mmol, 1,1 equiv, 60% em óleo mineral). A mistura reagente foi deixada a agitar a 50°C durante 12 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A água mãe foi concentrada e formou-se um precipitado branco. 0 material foi recolhido por filtração por sucção e seco por ar para obtermos 312 mg, rendimento de 75% de um sólido branco puro, p.f. 178-181°C.

Uma mistura de ácido etil-l-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico (500 mg, 1,55 mmol), ácido acético glacial (5 roL), e ácido hidroclórico (1 raL) foi deixada em refluxo durante 2 horas e foi deitada em ãgua gelada, 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração por sucção e lavado com água destilada e éter etilico para

obtermos 420 mg, rendimento de 91% de um sólido branco puro, p.f. 187-189°C.

f. ácido l-cicloproníl-6-fluoro-8-metoxi-7-[115:45)-5-metíl-2.5-diaaabiclclo[2.2.l]hept-2-il1-1.4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico

Uma mistura de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro8-me-toxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico (400 ag,

1,4 mmol), dihidrocloreto de C1S:4S)-2-metil-2,5-diazabicicloC2.2.llheptano (300 mg, 1,63 mmol, 1,2 equiv) e 1,8-diazabieicloC5.4.03undec-7-eno (710 mL, 4,75 mmol, 3,4 equiv) em dimetil sulfóxido anidro (25 mL) foi aquecida a 75°C durante 18 horas. A mistura reagente foi arrefecida à temperatura ambiente e deitada em água destilada ajustada a pH = 7,4 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída várias vezes coia clorofórmio. A camada de clorofórmio foi a seguir extraída com HC1 IN e a fase aquosa acídica foi de novo extraída com clorofórraio. A camada aquosa foi ajustada a pH = 7,4 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para obtermos um óleo escuro o qual foi purificado por cromatografia de expansão (clorofórmio/metanol 10:1 v/v) para obtermos 65 mg, rendimento 12% de um sólido branco, p.f. 190-212°C com decomposição.

Anal.: Calcd. para ^C20^H22^FN3°4'®>5HgO: C, 60,60; H, 5,80; N, 10,60. Observada: C, 60,57; H, 5,70; N, 10,59.

Claims

lã. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula:

co₂r em que Q é hidrogénio; R é hidrogénio, CC^-C^) alquilo, benzilo, (Cj-Cg) alcanoiloximetilo, (C|-C_g) alcanoiloxietilo, benzoiloximetilo, benzoiloxíetilo, ou 5-C((C^-C^-alquilol-S-oxo-l.S-dioxolen-4-ilmetilo; e Y é ciclopropilo ou ciclopropilo substituido, em que o referido ciclopropilo substituido é substituido com um a três substituintes independentemente seleccionados de entre o grupo formado por (C^-Cg) alquilo, halo, hidroxi, ou (C^-Cg) alcoxi; ou de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do referido composto;

caracterizado por compreender a reacção de um composto tendo a fórmula:

II ' s o λ era que R e Y são corao anteriormente definidos e Hal é cloro, bromo, flucro ou iodo, com um composto de fórmula;

Q-N

N-H

III
2ã, - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula;

em que Q é metilo e R e Y são como definidos na Reivindicação 1, caracterisado pr compreender a reacção de um composto tendo a fórmula I, em que Q é hidrogénio e R e Y são como definidos na Reivindicação 1, com um agente de raetilação»
3&.

fórmula;

em que tí è metilo e R e Y são como definidos caracterizado por compreender a reacção de na Reivindicação 1, um composto tendo a «i fórmula I, em que Q é hidrogénio, etilo ou 2-bromoetanol.
4â. - Processo de acordo coro as Reivindicações 1-3, caracterizado pore o referido processo produsir um composto de fórmula I em que Y é ciclopropilo.
5â. - Processo de acordo com as Reivindicações 1-3, de

3, de caracterizado por o reierido processo produsir um composto fórmula I em que R é hidrogénio.
6â. - Processo de acordo com as Reivindicação caracterizado por o referido processo produsir um composto fórmula I em que Q é etilo.
7ã. - Processo de acordo com as Reivindicação caracterizado por o referido processo produsir um composto ftórmula I em que Q é hidroxietilo.
8&. - Processo de acordo com as Reivindicação

3, de

2_S caracterizado por o referido processo produzir ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-CIS,4S)-5-metil-2,5-diazabicicloC2.2.13hept-2-il-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico.

- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade antibacteriamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável.
10ã. - Método para o tratamento ou prevenção de uraa doença bacteriana num mamífero, caracterizado por compreender a admnistração ao referido mamífero de uma quantidade antlbacterianamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1, <*' «úy >? -y

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18 'V,' sendo a gama de dosagem de composto activo de'cerca de 0,1 a 500 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência de 0,2 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.