PT95610A - Processo para a preparacao de 3-quinuclidinilo uteis como broncodilatadores antimuscarinicos - Google Patents

Description

t

Este invento rslaciona-ss com propanoatos da S-quinu-clidinilo, especa, ficatnente co® certos 3-hIdroxi“-2-heteroci.cI ico--2-{fenil ou tienil) propanoatos da 3-quinuclidinilo que são broncodilatadores antimuscarinicos selsctivos para o pulmão, Assim astss compostas são particularmente úteis- no tratassanto de doenças obstrutivas crónicas das vias respiratórias (COfiD) s da -cSbc-sBcl η COAD é uma expressão que abrange situações que apresentam, em graus diversos, várias caracteristicas clinicopatoiógicas importantes que se desenvolvem progrsssivamente, nomeadamente dilatação inflamatória das vias respiratórias, hipertrofia das glanduias da submucosa, e hip-erplasia das células epiteliais secretoras que levam a uma hipersecreção de muco viscoso que não pode ser eficazmsnte libertado» aumento progressivo do broncos-pasmo irreversível e diminuição da distensão elástica do pulmão. Este quadro complexo dá origem a uma perda progressiva da função pulmonar, com enfrsquecimento da função respiratória, aumenta da morei 1 idade e,s final mente,, a morte»

Estas COAD, a também a asma, são doenças com função respiratória reduzida em que é sabido que os broncodilatadores antiffluscarinicos aumentam a desobstrução das vias respiratórias. Contudo» os agentes existentes são não selectivos em relação aos sitios ísuscarinicos do músculo liso no pulmão s este facto reduz a sua eficácia como broncodilatadores e leva a efeitos secundários não desejados. São hoje conhecidos sub—tipos de recsptones muscaríniccs que existem nas vias respiratórias (ver P».J = Bernes, P, Minstfce and 3«Maclagan? TIPS, 1988, 9, 412,)? os receptores nos nervos colenérgicos pulmonares (receptores inibidores na pré-junção) e receptores \% estão localizados no mõsculo liso (receptores na pós-junção>» Os compostos do presente invento apresentara geralmente efeitos broncospasmoliticos em doses que 1

não afeetam significativamente outros tecidos tais coma o cérebro-,. coração, tracto gastrointestinals olho e olanduias saliva-rss.Além dissos os cosipastos apresentam geralmente selectividade e«! relação aos rsceptores M_. de pés-junção no pulmão o mesmo não acontecendo em relação aos receptores M-j de pré—junção pulmonares s receptores tU cardíacos-Pode ser encarada uma acção terapêutica em alquns outros sítios do másculo liso* Por eKsmplo, os compostas sSc também provávelmsnte úteis no tratamento da incontinência urinária* f

Assim o presente invento proporciona um composto da tòrmuia; ·

— (D ou um seu sal farmacêuticamente aceitável? em que X é ou (a) um grupo fenilo substituído facu!tativamente por 1 ou 2 substituintes cada um deles selsccionado independents-ment-s de entre halo, CF_, C--F4R alquilo, C„ — CsIcokí e hidroxi 0*1 * Jt *t ou íb) um grupo tisniloj s Y á um grupo heterociclico contendo acoto ligada aa átomo de carbono adjacente quer por um átomo de carbono quer por um átomo de acato e que é seleccionado de entre 3

imidazoli!D3 pirazDlilo? triazolilo e tetrazolilo,, ssndo Y facultativamerite substituído pDr 1 ou 2 substitaintss cada um deles seieccionado indenenderstsmente de entre halo,, CF,, 0,-C, ·.>' i. *; alcQMi, hidroxi e amino= “Halo’1 significa F? Cl 5 Br du I Brupos C_ e alquila e alco>;i podem ter cadeia linear ou ramificada,. X ê de preferência ou <a> um grupo fenilo substituído facultativasiente por 1 ou 2 átomos de fluora ou <b>- um grupo 3-“tienilo= X é com a maior preferencia um grupo fenilo não substituído* Y é de preferência um grupo heteroeícIico não substituído tal como foi definida anteriormente» Y é com maior preferencia ÍH-imidszor~í-ilo? i!-í~l*2?3--trlazol-i-ilo, ÍH-1,2j4-triazol-i“xla5 lH~pirazal~l-ila5 trazol-i-ilOj, iH~imidazDl--4í5>"-iIo!, lH--pirasol-4--ilo? ou IH-pirs-zol-3(5)-ilo» Y á com a maior preferencia ÍH~imidazol~I-~ilo =

Os especialistas nesta técnica tomarão em consideração o facto de εκistirem dois centros assimétricos nos compostos (I)5 nomsadamente os que se situam nas posições identifiçadas como 2 e 3 na figura (I ? „ Todos os diastereoisómeros quer separados quer não separados se situam no âmbito deste invento* Os ésteres preferidos são contudo os ésteres 3E-quinucIidiniIo* Também^ a estereoquimica preferida na posição 2 é E = Assim as compostos preferidos sSo propanoatos de <2R?3'R>-3—quinuclidinilo, e podem ser apresentadas como se segues- ! !

Um composto individual particulacmsnte preferido do invento é (2RS3 R)-3-quinuclidinil-"3---hidroKÍ-~2~í iH-imidasol·--!---il )-2-fsniIpropanoatQn

Os compostos da fórmula <!> podem ser preparados pela reaccão de um éster da fórmula ÍII) com uma base forte tal como dilsoprooilamida de iitio ou potássio,. t-butóKido de potássio ou hidret-O cie sódio para formar um carbanilo, seguida pela rsacção do carbanicío com formaldeido* 0 formaldeido é geralmente proporcionado quer sob a forma de gás formaldeido3 quer sob a forma de paraiormaldsido Cque se transforma em formaldeido em soluçSo)* 7 - 1

--- (II),

As técnicas preferidas são as que se seguem»

Numa técnica? o éster ΠΙ) é feito reagir durante algumas horas com diisopropilamida de litio em tetrahidrofurano a cerca da -78*C» A mistura da reacçSo à então deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente período durante o qual gás forma.Iseiuo,, gerado por exemplo aquecendo paraformaldeido» é feito passar intermitentemente para a solução»

Numa outra técnicas hidretD de sódios o éster (II) e parafarmaldeido sSa feitas reagir em conjunto em tetrahidrafurano mais ou menos á temperatura ambiente»

Compostos (I) tendo estereaquímica na posição 3 são preferidos,, e estes são obtidos da melhor maneira começando com um éster (II) tendo estersoquímica (II) na posição 3 na fórmula (II) (í De um modo semelhante os ésteres quinuclidinílicos 38 podem ser preoarados a partir de ésteres (II) tendo estersoquímica 3 na .· posição 3 , έ usualmente mais conveniente começar com formas KS dos ésteres (II) mesmo que sejam requeridos produtos finais 2R ou 2S? em vez de 2RS„ Isto vai dar origem a uma mistura de diastereóme-ros dos compostos’ CI>5 es se desejado5 estes podem ser separados nas formas 2R e 25 por meio de técnicas convencionais tais coma cristalização fraecionada (tal como è ilustrado no Exemplo 1) ou cromatografia ítal como é ilustrado nos Exemplos 2 s 5)« Tal como é indicado anteriorosnts,* em geral» as formas (2R?3'R> dos r compostos (I) sSo preferidas» f

Os novos ésteres (II) fazem também parte cio invento,.

Os materiais de partida (II) podem ser obtidos por técnicas convencionais tal como se segues x

Y

3-Quinuclidinol (forma R ou S) Q—0---—Çompostos(II).

Base forte (por exemplo NaH) 1 OÍC^-C^ alquilo) (III) A reacçMo á tipicamente realizada por aquecimento dos reagentes num solvente orgânico tal como tolusno sob refluxo» 0 composto (III) é mais convenientemente usado sob a forma RS» e de prefertncia sob a forma de éster metilico» 1 \

Os materiais de partida (III) fazem também parte da x π ven T- o«

Os materiais de partida (II!) são também rápidaments disponíveis por meio de técnicas convencionais-

Quando o heterociclo Y ê ligado ao átomo de carbono adjacente por um átomo da carbono da azoto, a técnica, que se segue é então preferidas-

C=0 + Y-H/Base (, p.e K2C03) «Compostos(III). • i 0(crc2 alquilo) (IV)

Muitos dos compostos-bromci (IV) são conhecidos s a preparação de quaisquer novos compostos-bromo pode ser realizada convsncionalmente tal como é ilustrado- por exemplo;; nas Prspsrs-çSes 23 a 26)-

Quando o heteraciclo Y è ligado ao átomo de carbono adjacente por um átomo de carbono de anel, então os compostos (III) podem, por exemplo, ser preparados como se segues- 10 - CH i) S0C1,

OH ii) NEt^CN * concentrado CN ““^ > C0NH2 2 4 (V) V Compostos

Me OH ou EtOH/ HC1 gasoso (III).

Muitos dos compostos (V) sSo conhecidos e outros podem ser preparadas de um modo convencional ivsr por exemplo Preparação 33), A sslsctividade dos compostos antagonistas do recsptar muscarinico pode ser medida como se segue,

Cobaias machos são sacrificadas sendo o íIeo5 traqueia, bexiga e aurícula direita removidos e suspensos em solução de Krebs sob uma tensão de repouso da 1 -g a 3®°C arejada com 9S% de 0.-, s 5% de CQ^= As contracçSes do íleo, bexiga e traaueia sSo Λ- *1 '* * registadas usando um transdutor isoiónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia)« A frequência de contracçao da aurícula dupla com pulsaçlo expontânea è derivada das contracçSes registadas iscmátricamen te =

As curvas de doss-rssposta ao carbacol são determinadas usando um tempo de contacto de í-5 minutos para cada dose de

agonista até se alcançar uma resposta máxima» 0 banho de orgãos ê drenado e reequipado com solução de Krebs contendo a dose mais baixa do composto do toste» 0 composto do teste é deixado equilibrar com o tecido durante 2Θ minutos s a curva agonista dose-res-posta -é repetida até se obter uma resposta máxima» 0 banho de ^ orgãos á drenado e resquipado com solução de Krebs contendo a segunda concentração do teste e o processo anterior é repjetido» Tipicamente estas concentrações do composto do teste são avaliadas em cada tecido» 0 log negativo da concentração molar CpA,-,} do composto do teste que leva a uma duplicação da concentração agonista para produzir a resposta original é determinado por análise de Bchild (Arunlakshana and Schild (1959)5 Brii» J» Pharmacol.5 Í4.3 48-58)» Usando as técnicas farmacológicas snteriorss, é determinada a se1ectividade para os antagonistas do receptor muscarínico» A actividade contra a hroncoconstrição ou contractili-dade da intestino au bexiga induzida por agonista ou de origem nervosa em comparação coe alterações no ritmo cardíaco é determinada no cão? gato ou cabaia anestesiados» h actividade oral é avaliada no cio consciente determinando os efeitos do composto sobre a funçlo pulmonar» ritmo cardiaco3 diâmetro da pupila e motilidade do intestino» A afinidade do composto para outros sitios colinérgicos é avaliada no ratinho após administração intravenosa au intrspe-ritonsal» Assim» á avaliada a dose que leva á duplicação do tamanho da pupila assim como a dose que inibe as respostas de salivação s tremor à oxotremorine intravenosa em 5Θ%» A selectividads dos compostos em relação aos receptores muscarínicDS pré-junclorsais em cobaias e gatos anestesiados pode s X ' ser avaliada pelas técnicas que se seguem» A acetilcolina liber-tada pela estimulação nervosa activs os recsptorss musearinicos M3 pós-juncionais levando à contracçSo dos músculos lisos das vias respiratórias e? além disso., activa autorscsetorss pré-jun~ cionsis que inibem posterior libertação de transmissor= Os estudos animais indicam que estes autorsceptorss musearinicos pré-juncionais pulmonares são do subtipo M2 (Barões et ais 1989)» Agentes não selectivos como o brometo de ipratropium vão inibir ambos os si tiosdando origem s no caso de respostas mediadas pelo sistema nervoso =, a um aumento da libertação de transmissor que pode ultrapassar o bloqueio do receptor pós~juneiona1» A bibliografia publicada revelou que o brometo de ipratropium pode na realidade potenciar a broncoconstriçSo induzida vagaimente em cobaias anestesiadas (Fryer and ílaclagan» Eur» 3ou= Pharmacol« , 159» Í87-191 (1987))» Assim5 os efeitos dos compostos do teste sobre os sitios musearinicos pré- e pés—junoiona1 podem ser d e te r m i n ad os ia vivo comparando o efeito sobre as respostas mediadas pelo sistema nervoso com o efeito sobre as respostas à acetilcolina administrada exógenamente»

Por exemplo, verificou-se que o composto do Exemplo 1 antagoniza a broncoconstriçSo induzida pela acetilcolina e pelo vago em cobaias anestesiadas com a mesma variação de dosagem» Isto contrasta com o brometo de ipratropium que é significativamente menos potente contra a broncoconstrição induzida pelo vago da que contra a broncoconstrição induzida pela acetilcolina» Adicionalmente.. em doses inferiores a 1 qg/kg de brometo de ipratropium, a broncoconstriçSo é rssimenfce potanciada, confirmando os seus efeitos pré-juncionais»

Foram obtidos resultados semelhantes com o composto do Exemplo 1 no gato anestesiado» Os animais foram prétraiados com propranolol porque o tonus simpático elevado sob anestesia com clc-ralase pads opcr-se à potenciação da broncoconstrição induzida pelo nervo vago* Os resultados do teste indicam que, para além da sua elevada potências o composto do Exemplo lg em contraste com o brometo de ipratropium» não interrompe o controlo íeedback negativo da libertação de transmissor tanto no cão como no gato» Isto confirma a selectividade demonstrada in vitro deste composto em relação a Μ3 em oposição aos rscsptores muscarinicos M2 =

Como resultado desta selectividade em relação aos pós-em oposição aos recsptores muscarinicos pré-juncionaisj os compostos do invento devem ser broncodilatadores mais eficazes na doença respiratória em comparação com o brometo de ipratro-pium =

Os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula il) podem ser preparados de um modo convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de <!> com cerca de um equivalente químico de um ácido farmacêuticamente aceitável„ Técnicas convencionais de concentração e de recrisialicação são utilizadas para isolar os sais. Ilustrativos de ácidos apropriados são os ácidos acético» láctico» succínico, maieico» tartári-co» cítrico, ascorbico, benzoico, cinãmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico.; clorídrico,, bromídricD,, iodidrico» sulfã'mico5 sul fónico tal como metanessulfónico, benzenessulfónico, e ácidos afins» rara tratamento de várias situações descritas anterior-mente os compostos da fórmula (I) podem ser administrados a um indivídua necessitando desse tratamento por uma sá-ris de vias convencionais de administração, incluindo administração oral» e em aerosol ou composição em pó seca para administraçS por inalação» Os compostos têm potencial para absorção através do tracto gastrointestinal e assim torna-se também possível a administração por formulações de libertação lenta»

Em geral 5 uma dose oral tsrapêuticsmsnte eficaz para os compostos activos da fórmula (I) variará provávelmente entre ®5©1 a í mg/kg da peso corporal do indivíduo a ser tratado? de preferencia ô?i a ®?5 mg/kg, Hs. prática d médico assistente determinará a dosagem real mais apropriada para um determinado paciente e esta irá variar com a idade? peso e resposta desse paciente,: As dosagens anteriores constituem exemplos do caso médio mas podem? evidentemente? existir casos individuais em que sâ'o necessárias dosagens mais elevadas ou mais baixas? que se situam no âmbito deste invento.

Embora os compostos da fórmula <I) possam ser administrados isoladamsnts? eles vão ser geralmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico selsccionado de acordo com a via ds administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo? administração oral pode ser feita sob a forma de comprimidas contenda excipientss tais como amido ou lactose? em cápsulas quer isoladamente quer em mistura com excipientss? em aerosol ou sob a forma de pó seco para inalação? ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração»

Num outra aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (1)? ou um seu sal farmacêuticamente aceitável? juntamente com um diluente ou veicula farmacêuticamente aceitável» 0 invento também inclui um composto da fórmula <I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável? para utilização como um medicamento, 0 invento inclui ainda a utilização de um composto da fórmula (15? ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável? para a

X' produção de um medicamento para o tratamento de doenças obstruti- sísquss! 2.lustram a .oreçíarac.so oos

Os Exemplos compostos \I)s~

JJ 1 a> 3-HidroK 1.-2-( IH-imidaspl-l-il )~2~feniIpropanoato aonishidrate de......(2R Bi3^R ).^3-gu inuclidj^n il o

:(R,S) antes s depois da basificaçâo

Dlisopropilamida íLDA) ss Istrahidrofurano <3èi ml de uma solução 1,5 M) fai adicionada a uma soluçlo de 2-C IH-imida-zol-i-il}íenilacetsto de (2RB,3'R) 3-quinucIidinilo Cver Preparação 1) i 152,9 ç]) em tetrahidrofurano <3,5 litros) a -78°C= Após 2 horas foi deitada atingir lentamente a temperatura ambiente período durante α qual gás fornsaldeido (gerado por aquecimento de paraformaldeido (39 g) numa corrente de azoto) foi adicionado intes^miten temente» Fai sniSo adicionada cloreto de amónio aquoso saturado © a camada orgânica foi suhsequentemente ©Ktraida com mais solução de cloreto de amónio (5 x 25@ ml) e em seguida com ácido clorídrico 1M (2 κ 25β ml)» Os extractos aquosos combinados foram extraídos com acetato de atilo, basificadas com carbonato de potássio sólido e sxtraidos exaustivaments com mais acetato de etilo» Os extractos orgânicos.

foram sscos ssparadamente sobre sulfato de magnésio, evaporadas sob pressão reduzida, e cristalizados a partir de acetona. Os sélidcss combinados foram recristalizados a partir de acetona para dar origem a 3"-hidrojíi~2~{ IH-isnidazol-l-il)—2-fenilpropanosto de í2R53’R) 3-quinuclidinilo sob a forma de um solvato de acetona C3B5ò g, 44,3% tendo como base um único isémeroK Uma porção deste <10 g) foi dissolvida em metanol <10® ml), filtrada» evaporada até à secura sob pressão reduzida e dissolvida em ácido clorídrica ®,1 M frio (3®5 ml 5» A adição de hidróíiido de sódio ®,1 Μ <3Θ5 ml) deu então origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco, <6,9 g, 68%), p.f» 90--91^0, Cal (c = 1% mm etanol). 25 589 7,6 ° ftQâiisejts-

Encontradoss C, 63,53= Η, 7,Θ6; N, li,73s

CjçH^N^Q^.H^O requeres C, 63,49? H, 7,01; N, 11,69;

Si_____3jcHjç?LC&m-2--(IH-imidazol-rl-il )-2~fenilipropanoato hsmldrato líquidos mãe acetona da parte <a> lenta, ao composto do titulo 2S sob .f. 143-145°Cs - 8,8° (c - A concentração dos deu origem» por cristalização a forma de um sólido branco, p 1% em etanol).

Bliáliss-JiS" C 5 65 s 06; H, 676 5 M, 1 í , 69 5 C, 65,12; H, 6,90; M, 11,99»

Encontradoss C„ 1 /2 1-L43 requere s

ádiiái:Ç.*i~2~yenilrg.-.<-Í.H-1..2,4-tr jazei-1-11 ?preganoatc diclofqhidretos de- i2R,5fR) e.......(28^3J Fu......S^uim^lidiniljg

Diisopropilamida de litio Π.3,77 ml de uma solução 1,5 11 em tetrahidrofurano) foi adicionada a uma solução da 2-fenil-2~ IH-í ,.234-tria2ol-“i“-il )acetato de (2185,3^1¾) 3~quin.uclidinilo (vsr Preparação 2) (5,36 q) em tetrahidrafurano (1ΘΘ ml) a --780C = Após 2 horas a reacção foi deixada alcançar lentaments a temperatura ambiente e durante asse período de tempo gás formaldaido Egerado por aquecimento de paraformaldeido (16 g) numa corrente de acotol foi adicionado intsrmitentemente. Cloreto aquoso saturado de aménio foi então adicionado, o tetrahidrofurano foi evaporado s α resíduo aquoso foi dividida entre carbonato de potássio aquoso a 16% e acetato de etilo» A camada orgânica foi saca sobra sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao produto crã que foi purificado por cromatogra-fia sobre gel de sílica, realizando uma eleição em gradiente usando diclorometano mais metanol (2—>18%) como eluents» A

evaporação de frscçaes apropriadas deram origem a um resíduo (33® mg) o qual foi posteriormente purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com acetato de stilo/éter/die-tilamina/metanol Í50è50s555> para dar origem, após evaporação das fracçSes apropriadas e tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo, aos dois compostos do título sob a forma de sólidos amorfos brancos=

Diastereoisómsros ϊ íRf mais elevado por c pd) < 110 mg, kf,8%>s *H RMN (3©0 HHz, CDC1,>, -S = 1,2-1,8 (m. 4H) ρ 2,1 (m, 1H5 ρ 2,6-2,9 Cm, 5H)§ 3,25 <m, 1H); 4,4-4,7 (m. 2H) 5 5,β Cm, 1H> ρ 7,2-7,5 <m, 5H)s 7,98 (s, 1H)ρ 8=07 (s, 1HJ ppm =

Espectro de massas m/e (M·*·) = 342»

Diastereqisómero Ii <Kf inferior por cpd) (15© mg, 3,8%)s ‘H RMN <3®0 MHz, CDCl^), $ 1,2-1,8 <m, 4H)§ 2,1 <m, 1H>| 2,6-2,9 ím, 5H>| 3,25 (m, 1H)5 4,4-4,7 <m, 2H>p 5,© Im, 1H)3 7,2-7,5 <m, SHí ρ 7,98 <s, 1H)5 8,07 (5, 1H) ppm»

Espectro de massau m/e <M+> - 342=

Este diastereciisóniero tinha esteroquímica 2E, e cujo 2S não foi elucidado,: 5"HxdroKÍ~-2-fgnil"2-< iH-1 ,2«3-tria:z;o.l-l-ii)_Rropanoato_dic,l.a„hi~ dretos......ge(2?L,.51R)......e 025,. 5J.R.) 5rfluinuclidinilo

2-FBnil-2-aH-l,2,3“triazol-Í-il)acetatD de í2RS53'Rj 3-cjuinuclidinila (ver Preparação 3) (2»i g) em tetrahidrofurano (άθ ml} foi tratado tal como foi descrito no Exemplo 2 com dilsopropilamida de Xitia C5?15 ml de uma solução í?5 M em tstrahidrofurano> e gás formaldeido <4 g)» 0 produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica? fazendo-se a eluiçlo com acetato de etilD/éter/dietilamina/mstanol í50::S0s5g5} 5 para dar origem, após evaporação das frscçSes apropriadas e tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo, a dois compostos do titulo sob a forma de sólidos branco amorfos. Este diastereómero tinha estsreoguímica 2R,; e cujo 2S nlo foi elucidado»

Siaste-regisámsrQ I íRf mais sisvsdo por cpd) CíbS mg, íi,2%): "H RMN iZm MHz, CDCl^J a = 1,2-1,8 Cm, 4H>§ 2,1 im, 1H>? 2,6-3,® Cm, 5H>5 3,3 Cm, 1H)j 4,5-4,9 Cm, 2H)5 5,1 ím, ÍH)s 7,2-7,5 Cm, 6H)j 7,0 (5, 1H) ppnu

Espectro de ssassas m/e CM+> * 342

Mastar^pisómero II íRf inferior *H RilN C300 MHz, CDC1T), δ = ·«.* 2,6-3,0 Cm, 5H)p 3,3 Cm, 1H)5 7,2-7,5 Cm, è!-!)p 7,8 Cs, 1H> ppm por cpd) (8Θ mg a,a%)s 1,2-1,8 í m, 4H)s 2,1 Cm, 1H> ? 4,5-4,9 Cm, 2H)P 5,1 Cm, 1H) 5

Espectro de massas m/e CrB-) - 542*

I 3~H i.dCQK.i-2·-· f gn i 1 -2- C1 H~pi r azol-l·-!!) pr opanoa to......dlclgmhidretg.....de &2ΒΕ^£1Μ1 3-gy inucl,M4oijg,

2-Fenil~2-<lH-pirazol~i-il)acetato de <2RS93'R> 3~qui- nuclidinilQ (ver Preparação 4) <1,18 g) em tetrahidrofurano <3© ml) , tratado tal coso foi descrito no Efcemplo 2 com diisopropil-amida de li tio <3.,©3 ml de uma solução 1,5 M em tetrahidrofurana) e gás formaldsido (2,4 g>, deu origem a um produto crú o qual, quando tratado directamente com cloreto de hidrogénio etéreo, deu origem ao composto do título, uma mistura de diastereoisómeros, sob a forma de sólido branco (1,33 q, 85%).,

*H <3Φ0 MHs, CDC1-.) , δ « 1,2-1,8 Cm, 4Η> ? 2,1 Cm, :LH> ρ 2,6-3,0 Cm, 5Η> § 3,25 Cm, 1Η> § 4,4-4,8 Cm, 2H); 5,1 Cm, 1ΗΪ; 6,3

Cs, ÍH)ϊ 7,15 Cs, ÍH)s 7,2-7,5 Cm, 5H); 7,65 ís, ÍH) ppm.

Espectro da massas m/e (M+> » 341= 3~HieSroKi-2-fenil-2—< íH-tetra:<ol-í-il )propanoatc? .......dg__128..,,5,:51

IzmUmslMjjjÀls.

Hitíreto de sódio (23 mg de uma dispersão a 8Θ% em óleo) fcíi adicionado a uma mistura de 2-fenil--2-í IH-tetrazoi-l-il /acetato de (288,31¾) 3-quinuclidinilo (ver Preparaçlo 5) <0,7 g) e paraformaldeido C87 mg) em tetrahidrofurano C2® ml) à temperatura ambiente. Após 1/2 hora adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado, o tetrahidroftirano foi evaporado sob presslo reduzida, s o residuo aquoso foi eKtraido com acetato de stilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio s evaporada sob

presSo reduzida para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica realizando-ss uma sluiçla em gradiente usando dic loromstano ma is metanol 2—> 1Φ% coma slusnt :·::* A evaporaçla das fracçSes apropriadas deu origem aos compostos do título= Este isómero tinha esteroquímica 2«, s o seu 2S não foi avaliado,

Giastereoisâmero I ÍRf suais elevado por cpd) sob a forma de uu\ óleo amarelo (21 nsg, 5,4%)s lH M C3®0 MHz, CDCl^) S = 1,2-1,8 íi» 4H)| 2,1 Cm, IH)u 2,6-3gθ Cm, 5H>| 3,3 Cm, 1H> ; 4,7 Cm, 2H>p 5,05 Cm, ÍH) s 7,2-7,6 Cm, 5H) ρ 8,9 C s, J. H 5 ppm,

Espectro de......massas sn/s <M+> « 343,

Eiastereaisómero II (Rf inferior por cpd) sob a forma de um sólido amarelo ceroso <1Θ mg, 2,5%)s 1,2-1,8 Cm, 4H> ρ 2,β5 Cm, ÍH); 4,7 Cm, 2H)S 5,1 ím, ÍH); 7,2-7,6 ÍH RMN í 300 BHz, CDCl^ 2,6-2,9 ím, 5H>s 3,2 Cm, ÍH)? Cm, 5H> p 8,85 Cs, ÍH) ppm»

Espectro de massas m/e <H+) = 343»

:1_0 6 5γ±ΙΜγρκ.1^ÍlMrii.n;ida.goIrlzi..i)-2=..(t,ienr3-il >gro^angato__diciprgz. hidreto de (2R.,3JR) e (2S.,3'R) 5-quinuclidila

2-<IH-imidazoI-l-il>-2-ítien-3-iIJacetato de Í2RS?3'R> 3-quinu~ clidilo (ver Preparação 65 íl?0 g) e paraformaldeido <Θ,12 g) em tetrahidroturano (2Φ ml) foram tratados tal como foi descrito no Exemplo 5 com hidreto tíe sódio (31 mg) dando origem a um produto cru que foi purificada sobre gel de sílica usando acetato de ati1o/éter/metanol/áieti1amina í 50s5©s 5 s 5) como e1uen te„ A evaporação das fracções apropriadas e tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo deram origem aos dois títulos, de estereoquí-ffiica nlo caractsrizada, sob a forma de sólidos amorfos»

Diasfcgreaisófflgra I <Rf ma is elevado por cpd) (22# inq , 33% )s aH RMN <3®0 HHz, CDCi^) δ = ©,8-1,8 <m, 4H> § 2,® Cm, 1H>§ 2,4-2,8 <m» 5H) 5 3,25 <m, 1H); 4,36-4,6 (m, 2H) 5 4,95 <m, lH)ç 7,Θ·~7,8 <m, òHh

Espectro de massai m/e ÍM*> = 347.

Diastereoisómero II <Rf inferior por cpd) U.8© mg, 27%)s 1H RnM <3©0 HHz, CDCl^) δ = 0,8-1,8 <m, 4H>? 2,® <m, 1H)j 2,6-2,8 <01, 5H)p 3,2 <m, 1H); 4,3-4,6 <m, 2H)S 5,® ím, 1Η)ρ 7,Θ <m, 3H) 5 7,4 Cín, 2H)| 7,7 (s, ÍH) =

Espectro de massas m/e <H+) = 347.

Sr;14":Q uo r g fsn i 11 "S^id d m i d a 2 o 1 ··· 1 ·- i 1) prppanoato diclorohidrgto ds ¢2^5,3^) S-guinuc 1 idinilo

(R,S) 2-(4-f iucrofenil )-2-< IH-imid-asoI-í-il lacststo de Í2RS?3'R) 3-quinuc1idinilo (ver Preparação 7) <Φ?73 q) em tetra-hidrofurano (25 ml) tratado* tal como foi descrito no Exemplo 2? com diisopropilamida de li tio íi562 ml de uma solução ·. s5 11 em tefcrahidrofurano) e gás formaldeido <1*4 g) deu origem so produto crú que foi purificado sobre gel ds sílica* realizando um gradiente de eluiçlo com metanol contendo diclorometano (€»—>16%) e aménia concentrada <0—>!%),: A svaporaçao das fracçSes apropriadas e o tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo deram origem ao composto do titulo* uma mistura de diastsrsaisómsros* sob a forma de um sólido amorfo branco <6S59 g* òi%)a 5H); 2ϊ6~3s6 ti», 6Η)κ 7Η) ppnsr. J'H RMN <300 ΜΗζ5 CDCI^) 8 0,8-2,2 <m, 4,2-4,0 <m, 2H>j 5,® <m, 1H)j 7,0-7,8 <m,

Espectro....de massas m/e <M+) - 359 = 2-<2rlIuorofen11>-3-hidroKi-2-CIH-imidazol-1-i1)aropanoato d 1 .glorgfaidrgto 12.R5,5; R> 5-quInuclidtnils

0 composto do títalo foi abtida a partir ds 2-<2-fluo-rotanil>-2~<IH-imidazol-l-illacstata ds C2RS?3’R> 3-quinucIidi-nilo (ver PreoaraçSo 8) C®596 g)5 diisoproailamida ds litio e gás formaidsido, pelo método descrito na Exempla 7, sob a forma ds um sélido amorfa <0,51 g, 40,5%)=

ÍH RMM (3Φ© MHz? CDC1-) a = 1,2-1,8 <m, 4H>? 2,0'<m, 1H)| 235-33© {m, 5H)5 3,25 <m, 1H); 4,3 Cm, 2ΗΪ\ 5,© íffi, 1HÍ 5 6,8-7,3 íms 6H>5 7,9 (s, 1H) ppm»

Esoectro de massas m/s (íi+) = 359 EXEMPLO 9 3-Hidramí-2- (1 H-imidagoI-4<5)-i I > ~2~fsni 1 proa.an1Mta._diçÍQrgM^.j^r: to. ds (2ftS.s3,B.> 3r9uilIucU.dinlla

(R,

H

2-Fen i1-2-<IH-imidazol-4(5 >-i1> acetato de <2RS,3'R) 3-quinucIidinilo (ver Prcparaçlo 9) (©,52 g> e-m tstrahidrofurana (15 ml) tratado, tal como foi descrito ao Exemplo 2, com diiso-propilamlds de lítio (2,45 ml de uma soluçgo 1,5 M em tstrahi-drofuranc) e aàs formaldeido Cl q>, deu origem a um produto crã que foi purificado por cromaiografia sobre gel de sílica realizando um gradiente de eluição usando diclorometana/aménia concentrada (8©sl) ma is —> 2©% metanol como eluente* A evaporacào das fracçSes sprooriadas s tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo deram origem aos compostos do titulo, uma mistura de -X d iastereoisómeros , sob a forma de um sólida branca amorfa < 1.73 3,6 Cs, 1H Rm Í300 KríZn DWSS-d.) * = 1,4-2,3 Cm, 5H>p 3-3,3 Cm, 5H)q

O

Cm, ÍH)p 4s2-4,5 Cm, 2H> p 5,1 Cm, ÍH) p 7,2-7,6 Cm, 6H) ? 9,1 1H) ppm,

Es-pecirp de massas m/s CM+) « 341, r

3-HidroKÍ—2—fenil—2—C1H—pira?.ol~4-il)gropanoato diclorohidreto de C.2R3,,3.:Ff) ..3-Quinuc 1 idini 1 o

Este foi obtido por um método semelhante ao descrito no Exempla 9 usando 2-fsnil-2-ClH-piracal-4-χϊlacetato de C2RS,3R) 3-quinuclidinílo Cvsr PreparaçSo 1Θ) ce39 g), 0 composto do titulo, uma mistura de diastereaisámeros, fai obtido sob a forma de um sólido branco amorfo (29Θ mg, 24%),

< V

Encontrados? C.s oH„?N.?0., = 2HCl requeres

Λ “s O ·«? O C, 55 ç 27 := H, &?5©h n5 959@h CP 55 ? Θ8 s H, ό„Θ8ρ Nj í 0 ;i 14 = EXEMPLU 11 5-HidrQKÍ~2-feni1-2-< iH.-pi raao1< 5)-il) orooanoato dleiorphid reto de (SRi.^R) 3~guinyclid.in.i,lp <

hste foi obtido por um sétodo semelhante ao descrito no Exemplo 9 usando 2-fenil--2--C iH~pira2Ql-3<5}-~il Jaceiato de C2RS=3'R) 3--quinuclid Anilo <ver Preparação li) <β57ί g). 0 composto do título* uma mistura de diastereoisómeros-, foi obtido sob a forma de um sólido branco amorfo <5$S mg* 53%)= 32 32

Análise %s-

Encontrados5 C, 53,,53f Hs ó?©3s Ns 9?46^ C1í3H„.,,N.,,0.^= 1 = Í2? requeres C5 53=9ís H? 6519§ W5 9,92 = hs Preparações que se seguem ilustram a preparação dos novos materiais de partida usados nos Exemplas arrterioress- ΡςΜΏΜΣΜ£Μο_Α ..<285*5;.Bi........3^gu3jTuçlidijiil^

Hidreto de sódio \456 q sob a forma cie uma dispersão a 80% em óleo), após lavagem com toluena, foi adicionado a (R )--3--quinuclidinilo (1®θ=,8 g) (preparado tal como foi descrito por Rxngdahl et» al» in Ac ta. Pharm» Suec».. 281=, 16s 1979) e 2-íimi-dazol-i-il)fenilacetato de (RS) metilo (ver Preparação 12) (132 g) em talueno (2?5 litros)» A mistura foi submetida a refluxo durante duas horas com remoção continua de destilado comg quando necessário,, a adição de tolueno fresco» Atíicionau.—se solução ί'"'

V salina saturada·,· o tolueno fai separado por decantação, a o residuo aquoso foi dividido entre solução salina s acetato de etilo,, Os extractos de acetato de etilo e tolueno foram secos separadaments sobes sulfato de maqnásiD5 secos sobre sulfato de magnésio,, evaporados sob pressão reduzida e os rssíduos foram combinados para dar origem ao composto do titulo sob a forma de

Utli óleo côr de laranja (Í52?2 9» 82%) . ím < 3ΘΘ MHz , CDC1T) β = 1,2- 1 ? 8 (m 3 4H)p 23Φ Cm 5 1H)5 d 2«75 ím. , 5H>s ~f -.f (m , 1H)j 5s0ím? 1H) s 5?95 (s ? IH>? 7 = 25 ís3 ÍH>{; 7,3 ÍS; , íH) | 7 s 4 («s 9 5Η)ξ 7?6 ÍSj 1H) ppm* EãQgctra......de......massa i m/e <M*> = 311

Preparações 2 a 11

As preparações que se sequem representadas em quadro da fórmula gerals-

C=0 * (R,s) (R) 0 foram obtidas sob a forma de óleos por métodos semelhantes aos descritos para a Preparação 1 usando CR}~3~quinuc!idino! s o éster metilico aprooriado em tolueno com hidreto de sódio como a catalisador, 0 protão hetsrociclxco permutável nas Preparações 9,s 1Φ & 11 necessitaram da utilieação de um equivalente extra de hidreto de sódio. Na Preparação lô5 o composto foi convertido em diclorohidrsto usando gás cloreto de hidrogénio em éter coma a último passa, A purificação5 quando necessárias foi rsalisada por oromatoqrafia por eluição em gradiente sobre gel de sílica usando os solventes indicados.

w ο ο •Η -Ρ •Η γΗ cd £ < Ώ Ο Ό cd Ω

ia II 10 η Κ ·*. Η ιη ^ η cn γΗ «* «>» · «* ϋ β β W3 Μ Ο ΝλΦ » « < τ » | oj η η h r">s 4*—κ» (fl *sss-s η η ^ % V I *. e s νο e

« S J co σι.—«ιη• · Κ · Η Ν Η h I I I CM 1Π -- CM • · β · γΗ <Μ ^ Γ^ <λ«| ω ω •ri ι—I 'cd C <! Ο ΟΙ σι a <3· Η

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Ο CN ο “ *» · · ffi W Μ CM Ο Η w ·* ·* ·» ν裏ΊΙ “r-' η ο ·- Ρί S J4“ ““.Se Μ(ν3-οι φ -η • · Ε · ι-Η ΟΙ 'Γ" <d *Η ω <Ρ σ πΐ Eh ω &0 Ρ Ο C -Ρ ο π) ϊ> ε *—t ο ο Ε. C0 ο

33 *S -Ρ 0) *

Ο icd Ο «3 U (0 Ο. <ΰ ÍH αι

PnsparacSo 12 \ I m i cl B. £ o 1 * -il>- fsnilac&tato de CRa) •Sm «· « ··· L li. X i-j

OMe

OMe

Htí^N w -> K^CO^/acetone 2-Braino*-\2-fenil acetato da ÍKS) matilo íi/l575 g), imidazole (1Θ2 g) a carbonata de potássio <227P7 g) foram agita- dos em acetona < 1 ? 75 1itros > durante 6© horas» Αρ ás assenta produto f1utua nts foi s e p a· r a da par decantação & Q r (õ? tõ 2.0 Li o c omp .1 e tamen te lavado cem acetona» A acetona foi V δρΟΓ <? d cl pressão reduzi dcí e o resíduo em acet ato de eti la faz lavado água e extraído duas vazes com ácido clorídrico 2M = Qs sKtr ác idos c om ta i n a d os,, a ρ iós lavagem uma vez com ét t~‘r" {; foram ba α cados com carbonato da potássio sólida e extraídos com tolusno contando 1 ©% de acata to da atilo» Os sxtractos orgânicos foram sacos sobre sulfato de.· magnésio s evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma . de um óleo amarelo (132 gs 82%}»

*H RMN (300 ΗΗζ, CDC1?) δ = 3,85 <s, 3Η) ? 5,95 <s, 1Η>s 7,85 ís, 1Η) ρ 7,1 (s, 1H>? 7,2-7,5 (m, 5H>| 7,6 (s, 1H) ppm·. ’ Preparação 13 2-Feni1-2-( IH-i ,.2,4-triazol-l-i.l ) acetato de (RS) metilo

OMe

OHe

Uma mistura de 2-bromo-2-faniIacstato de (RS) metilo (25 g), 1,2,4-triazoIe (8,28 g) e carbonato de potássio (16,5 g) em acetanitrilo (2ββ ml) foi submetida a refluxo durante 3 horas, arrefecida,' evaporada sob pressão reduzida é o resíduo foi dividido entre acetato de etilo a solução de carbonato de potássio a 10%, Os s-Ktractos orgânicos foram lavados com água, extraídas duas vezes com ácido clorídrico 2M s as eKtractos ácidos combinados, após lavagem uma vez com éter, foram basifiçados com carbonato de potássio sólido e sktraídos com acetato de etilo. Os eKtractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo (i€>,2 g, 43%).

;= η.-: r ac oSs que sequem em quaoro oa τ or mui a qer <

OMe * (R>S) foram obtidas por métodos semelhantes aos descritos para.

Prepara çSes 12 ou 13 usar ido o bramo-éster apr opriado cio (H~ Hbx r H Va r* i.ac 150S s <per imen tai s i ndi v idu *a x s sa o j. π d i c a d as π o qu.sd ro π η ρu. r’* .1. T i. c a ç d o r. quando necessária 9 foi. Γϋ :a 1 i z ad a pa r croma too, raf ia sobre gel de siliea por eluiçâo sro gradiente usando

J

w ο ο •Η -Ρ •Η Η Cd Π cd ω Μ Ο ο Ή Ώ •Η <Η W ο η d Ω 1 G 1 d 1 •H > o U, i—1 -P d O cd (X m s X O d d G ϋ o H σ cd d o -P Ό -P G 'd d d 2 S •P d Ή <Η d G b0 I % a ο 'd ο d G . d Ο ?ι Μ Ω ' 3

SJ Μ - cn ω ω ιη wi> σι ρ* η ·* "3 oCO . Η Ο) Ο— Ο G, d d! Ω Β1 Ό «υ ιη t" ο S ο ο ο <d ο· ω d d g -ρ d a o d di, Ο Ω •P 'd d «O S Ό <- // S \

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iωc ftjo B o o !<d o o cd H c | cd cd

co H

(Ti r—I ; ι: *

imidazoi-4^:

f eni 1 aço ta tode· (KS) meti lo

(RS) 2-< 1 H-imidazoI --4 (5)-11 }~2~fenilacetemida (vsr Preparação 27) C i ,f3 g) em metanol (25 ml) foi agitada sob refluxo sob uma atmosfera de gás de clorato de hidrogénio durante 155 horas? evaporada sob pressão reduzida e dividida entre acetato de etilo a solução aquosa a. i@7 de carbonato de potássio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada, sob pressão reduzidas e o resíduo foi triturado com éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco <83Θ-mg, 597) p.f. 96-98°C. inauss Ái -C, CuÍH rt \-J jIÍ jj u cr cr “7 v Π o w ς / ){ N5 X jC « */ / $ s; f—· úr 5 665 6Sjl tã π Π H ·_< 3 _! / -! í\j a 1 QA - jí < Q s

Enc ontradoss

. 1) a cg· ta t d de í Rh > me tilo j

cri to s ia. cetam ida forma de 1 λ »t t r g ?

El:n>Ce í d5- Ob t X Lj Q por LUlí U:t toeiO í^OfiVíríX fíSn ϊ-Ο 30 Q85-„!' 1. Íx.J h3.

Preparação 2Θ usando í RB) Q composto do titulo, (ver Preparação 28) (1*9 g) um sóiIdo branco, foi obtido 85%) 3 ρ = f r. .100-103 °C 3 ftn à 1.1 se % s · r* f—í Vc ÓÒ 5 5 O 5 * i r— í *r t. t H ij ϋ ^ ò*»: | 1¾ » 12*90 ’Ç3 a n ·-* $ 66,65; μΐ χζ « μι ! i í; uí *,t c.· .* ![ 1 ** sj 12*96 hncontraaaí Ci ^H«

Ix .1 «£. jL j£. i X -Fenil· ·( ih-pi r&zol-S- -¾%

:\ι·ΦΥ^ Λ ,· ,.,νΐ i 1)acetato ds- ÍRB> metilo

fcste ; Γ fi Ç ií O 0 U' PreparaçS .lido brsnc foi obtido ds; Um mudo s-smsl han te sando (RS) .c_____ z i n / .j s .y— 1 tf:s i j. X —.y ·*“ *l X ç -f-pira2ol-3 29) < 2,© q) . 0 composto do titulo? o, foi obtido por trituração com .D des cri to na \ : f *“* i 1 ) acstami da Ob o. τ orma do i9M ano (i - é> 9?

Prsp í vs r um S' 74¾ rtna.1 ise

Ene on trado 5 ;í C1 ,-,Ν.-,Ο- requere •fc /» w ·*» «Sm Jm i Γ·ι i

B B

r· O tí -u> £> « 6©h Hs 5 5 59 ; N c, 6ó ? 65? H 5 5559 5 N

2-Bromo

(tien--5--1 1) acstato ds (Rb') tneti I o

2-hidrc jkí-2- ·< tien-3-il )ac etato de (RS) (4,47 97 v trifenilfosfi na (8,21 g í p |0s^. jj j em ac © ton x t r i 1 o (1ΘΘ ml) foi

Uma mistura de meti lo (ver Preparação 2-tetrabrometo de carbono (ΙΘ? submetida a refluxo durante 2 horas, arrsfecida? sendo adicionados em seguida trifen.ilfasfina <2,5 g) e tatrabrometo de carbono (3 g), e o refluxo foi mantido durante mais 2 heras» fípós arrefecimento, a mistura foi usada d irsc temente-, sem posterior purifi— cação, na Preparação 17»

( KS ) íTs -S L X 1 ο

( CXBfV

Mel> K2CO 2 > / acetona

co , ρ r & ρ a r a d □

Uma mistura de ácido (RS) 2—hidroxi—2—í tien—3—il )acéti— tal como foi descrito em Akiv. Kemi«, 534 519= 1957? (6532 0)5 iodato da metilo (17 q) a carbonato de potássio (ò y5 em acetona foi submetida a refluxo durante 2 horas,; evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato ds stiio e água. Os extractos orgânicos,, após secagem sobre sulfato de magnésio, f-oram evaporados até darem origem ao composto da título sob a forma de um óleo amarelo (4=49 í35 (is, !H)s ,ao 'm, "H RPlN C-iôS MRz, CUCI^.) , j í H) 1 7,, 35 (m 5 2H) ppm.

* (RS) Ácida 4 - f 1 u. ar o a e é t i c o (3β,6 g) s tric lorsto de fósforo <2 g > e bromo <36 q) sm benseno (1oo ml) foram submetidos a refluxo durante r di.as, srreτscidos5 a<3icAonsrsdo~ss sntão cloreto de tionilo <47 g) e H , M—d i m e t .11 f o r m a rn i d a· {0,2 q ) , sendo a mistura da reacçlo submetida a refluxo durante í hora, arrefecida, s adicionado metanol C1Θβ ml)* Esta mistura foi submetida a refluxo dur an t.e 1/2 nora, srrsTsciQs, evaporada sob pressão reduzida, e sendo o resíduo destilado· sara dar origem ao composto do título sob a forma de um líquido transparente (3o g? 71” mm„ Hq » U't lH RMM (300 MHz, CuCl^) S = 3,8 C3H, s>? 5,35 (s, |H)? . m: 2H)

Pb í. m.

Acido 2- f 1 uoroísn i 1 acético (30, o o ) ji crstado t-3.1 como n<s, F Pc* jJcí i’ S C^. CÍU .wi q deu origem ao composto do título sob a forma de um Iínuida transpa irente (28 g- 57%) ,· p.e. 90—92*0/2 mm=H 9“ H RHN <3ΘΘ CBC1. \ m4Η) 15 * f * * c '(Κ·ό)

Oi“4 l

-íeniiacetãroií

nh2 (RS) 2-(1Hs Im 1 tís/zq 1 ~ 4 < 5 > - i 1 > —2—feniIacetoni t r i 1 o (vsr Preparação 30} \lsh9 g> em ácido sulfúrico concentrado iò ml) foi agitada durante 18 horas a 0C'C, fcsesifiçado cuidadosamente coro hidróxido de sódio acuoco a 5Θ% s extraido coro acetato de etilo contenda 5% de metanol* A cansada orgânica foi seca sobre sulfata de magnésio5 evaporada sob pressão reduzida;. e o resíduo foi cristã 1i catía s partir de acetato ds í etilo para dar origem ao compos to do titulo sob a forma de um sólido branco <1,36 g* 7Ά F5%} 5 P . f » 14ó-~Í47*C =

Hnsiise tnc onzrao os sC 4 „ H j jί'ΐ-,υ requtsras 5343s N, 2Ô576ρ s”- / CT /.CT a J l CT CT 7 „ K| .-|Λ QQ Uí r. ÍJW ς W>J q ΓΪ q w jj ϋ J. t} Γ·ί η ώ,ν !j C5C_: t

C

Esta . foi obtida por um méb :) da selei h. an te ao descrito na Prepa raç So 27 usan do (RS) 2-f eni 1 í 1H· -piraso 1-4- x 1) acetonitr X X Q (2,14 g) (ver Prep araçSa 31). Q c omposti D do ti tulo f n i obtida sob a tor ma de um sóli do branco ( 1,94 ' 9 5 ai! cr«/ \ ς ϋ /r. / ^ p 193 -195 ,:'C ,=

Análise %s-

Encontradoss C, N-rO requere s .1 x 1 i ύ C, 65,4®? H,, 5,4/? W, 2®,V6| C s 65,661 H s 5,5®? N, 20,88,

i <RS ?n i 1 · ? ir;

* X 3. / cá L. S? S t JL O â

Esta ' fax'obtida por uni cátodo semelhante ao descrito n« Preparação 27 usando <RS) 2-feni1—2-<1H-piraso1—3í5)-i1)acstoni-trilo (3 q) (ver Preparação 32)= 0 composto da titulo fax obtidc a partir de dicioromeiario sob a. forma de um sólido branco (2,3" q5 7i%);i p.f. ò5“ó7°C» . μη a. li se %s — hnc on t radass C,H,N-^-0 =1/4 H„0 requere: C r &4 s 00 ρ H,; 5,38; N t 20 5 08 s r Aâ 71 » μ Α7·> W vfi ,3.7 i-.· IJ M * sj i 3 ΓΊ Jf ·—i tf v.‘v‘ 3 l *i y 4_V 1} a

Λ ,Ρ'

Preparação -3Θ (RS) 2-( 1H-Imiday.al~4C5)-i 1-2-feniIacetonitrilo

(RS) 2~( lH-Imidazol-4(5)-il) -2-fenilmatanol (ver Preparação 33) (3,74 g) foi -adicionado a cloreto de tionilo (35 ml) a ©°C, agitado durante 45 minutos, e evaporado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo oleoso-. Adicionou-se-lhe duas vezes clorofórmio <·3β ml) sendo este em seguida evaporado do resíduo, sendo o resíduo a @°C em diclorometano (5® ml) em seguida tratado com cianeto de tetraetilamónio (11,14 g) em dic 1 oroffieia.no < 15® ml). Após 15 minutos a ®°C e 30 minutos à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de. etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o resíduo, após evaporação, foi purificado por croma— tografia sobre gel de sílica com acetato de etilo como sluents, para dar origem, após evaporação tías fracçSes apropriadas e c ris tal i cação a. partir de acetato de etilo, ao composta do título sob a forma de um sólido branco (1,69 g, 51,41), p,f, i24---Í2ê°C,

/ DQ i y-C? ) -Fsnil •pira2Ql~4- iacetonitrii.a

Este foi obtido por um método semelhante.ao descrito na Preparação 3Θ usando (RS) 2-f anil ”2~<ÍH- *px ra 20 x 4 il )m s tctn ο I ( DríSpâfâQO tal como é descrito em Bu 11 = SOC g ChxsTs, Fran ce, 2764 ? -? ci*~? ·*~* \ / “t s iL 3 i í / íC. / \ -~llG .* n 0 COlTspGS-to do i· *' 1· > j mm 1.1 uuULfLj *j sob a forma de U.ffi s6Iido branco, foi obtido por cromatoqrafia sobre gel de sílica usando como eluen te \ '.c. ,2 q , ) » p.f« 4 ;-1í id i

Encontradoss C, requer C, T2,m% N, D, 72,, í í j H? 4,95; N, s f/r Λ -1- en i 1 (1H”

La

Esta foi obtido por utn método ssííisI hante a Preparaç&o 3Θ usando CRS) 2-íen il-2-<lH-pirazol-: 3 C ·. p r e ρ a r a d d t a. 1 como é descrito sir Bui 1 =, Soc = Chim. F ^ 1; I T / / \ r. L."L í 3) em vez de (RS) (lH-imxdazol-3(5 )- nol» 0 composto do titulo, sob -S forma de uin só1 ido obtido por cromatografia sobre Ç-BI de s ± I ica usando metano í 5Θ ? 5Θ) como eluente (3 g? 75%) , P-* * 57—60*0 α dsscrx to na 5)-il>metanol rance , 2764 , i1)fen iImsta~ branca, fai é t e r /d iclaro-

Análise %

Encontratíoss

Cb 1 HpN-r requere 1»V41 Η. Ό *! ·? n Ah íj i i. J|

N

i o i”4i ϋ)—x1

Clorobidreto de (RS) en x í sistsnoi

+ PhMgBr

CHO

OH *(RS) Σmidazale-4(b) -carboxaIdeido (preparado tal como foi descrito Bfii J o Phcí ΓΎΓί o Soc„ Japan /&1101 _ i9Sò) (2,9 g > em tetrahids" ofurano (18® ] } Ί*ΟΧ H icionado a brometo de fenil magnésio í23,6 ml de uma solução 311 em éter) em tetrahidrofurano (4Θ ml) a. $°C„ Após 18 horas adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o resíduo., após evaporação, foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica por eluiçSo com gradiente usando diclorometano mais —> 2% de metanol como o eluente para dar origem, após evaporação das fraeções apropriadas e tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo, ao composto do título (3,1 g, 59%), p«fB Í46°C»

An -é. 1 i se % s —

Encontrados s 13 .;jH, „HC1 requeres 0 ·? C o o , u«si, / >: zr ' j.. Ί ·: « ?.i ·· 7 J| í—* ti .♦* i! Π Vt ϋ ç i ·«.* q i '4 it i. j£» rt C, 57,ui - -'“A« Μ 17 ~-v 5_J £ ·*—-—> 2] I M JJ Λ -J> q A. ™ t

Claims (1)

1. ' £/\

   \ ,’C V ^ -Λ

   REíVIMDÍChçSESs •'recesso ara a preoaraçâo q& um cc r «anoo Tarniuiaí

   — (I) '5 U! QUS X é OU. <a> usti grupo feniío substituído faeultativamente por 1 QU. Ξ substitui ,ntss cada um deles se1eccionado indepsn — den t em ente de entre ha 1 o s CF^ 5 C „ — C „ a 1 qu i I o, C.. -C i. Μ* I 'T alcmti e hidroxi, ou. (ta) um grupo tienilos Y é um grupo heterociclico contendo azoto com 5 membros 1igado ao átomo de carbono adjacente quer por um átomo de carbono ou por um átomo do azoto do anel e que é se 1 ecciortauo ds sn'croimxdazo 1 z j. o $ pxrazolilo^ trzazo lilo ou tstrszolilo, sendo Y subst.itu.ido facultativa-mente por 1 ou 2 substituintss cada um deles seleccio- nado i ndepsn dsn temen te ds entre h-alo, alcoKiq hidroxi e amino; HF. ~ *} ou de Ufíi seu sal farmsceuticamente aceitável I f * r

   fórmulas

   (II) em qus VB. do produ. t 'lltf/Q tlS aceita íção I carac livamen te por ! são tal corno são anfcsriormente definidos, com uma Dsss forts5 seguida pela reacção do ca.rhani.3c· resultan-te com forínaldeido5 e conversão facult· v-e i 2.§r. - Processo de acordo com a teriçado por X ser ou (a) um grupo fenilo substituído facultativamente por ib> um grupu o-tisnilo? Y ser um grupo Γ í O c w r“ O C IcIico nSo substitu ido tal uorno foi definido na Rsivind x c a ç a o i « 3â, -- Processo de acordo com a Re i v i o d x c ac 3o 2, carac- tsrizado por X ser um grupo fenilo não substituído s Y ssr* IH-imida. sol-1 ~ i 1 o, lH”l?2,3--triacoI- -1-ilo,

   6Θ IH-rl ?2s4-triazol-l-ilo? IH-pirasol-l-ilo? 1 H-tetrazol- 1 - iIo, íH-imidazοI- 4í5)-iIo, iH-pirazοI-4~í1ds ou 1H~pirazol-3 C 5 >-i1o. 4ã„ - Prcscassús de acorde? com a Reivindicação 3? carac-terizado por Y ssr IH-dmidazQl-i-ilD* '31= - Processo de acordo com qualquer uma. das Reivindicações í a 45 caracterizada por a esteroquimica em cada um dos dois centros assimétricos ter a configuração Rs tendo esse composto a fórmulas

   caracterizado por compreender a utilização do éster 3R-quinucli~ dinilo de um composto com a fórmula (II) e a subsequente separação da requerida forma C 2R , 3 R) da forma (2S? 3 R) „ óê„ - Processo de acordo com a Reivindicação o, carsc-terizado por o referido composto ssr Í2R,3 R)-3~quinuclidinil--3-—hid ro>; i -2— í 1 H-imidazo 1 — 1 -i 1 > -2—f en .11 propanoa to r. 7â·-- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a é5 caracterizado por a base forte ser di-isopropilame-to de li tio·.· ) * * V í ’ “SÍ·· "'§£S — ^ iV j * *w * . V . 7* K * r K y *· „ / í- J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA Õi. :4^· * ^ A,V caçõessódio» 1 v^«-- ν’- * ,»ίΛ-0ã= - Processo de acordo com qualquer uu\a das Reivindi-hsse forte ser hidrato &i caracterxiratío oor Lisbuai d© Outubro dí? 1 ν·~?0