PT96287B - Processo para a preparacao de derivados do acido 2-formilbenzilfosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do acido 2-formilbenzilfosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a novos deriva dos do ácido 2-formilbenzilfosfónico, a um processo para a preparação destes compostos, a composições farmacêuticas que contenham estes compostos de acordo com a invenção como ingredientes activos, e à sua utilização como medicamentos para o tratamento de doenças causadas por vírus.
Para o tratamento de doenças causadas por vírus empregaram-se até agora vários preparados, como por exemplo análogos de nucleósidos, amantadina, análogos de pirofosfatos ou imunomoduladores (M.J.Wood, A.M.Geddes, The Lancet, 1987, 1189). Conhecem-se alguns derivados
do ácido fosfónico que apresentam actividade antivirial. É o caso de compostos como o ácido fosfonofórmico (PFA), ácido fosfonoacético (PAA), ácido metilenodifosfónico (MDP), e ácidos tetrazole-fosfónicos (S.M.Roberts, NATO ASI Ser., Ser. A 143, 1988, 37; D.W.Hutchinson, N.Naylor, Nucleic Acids Res., 13, 1985, 8519). 0 PFA tem um largo espectro antiviral, mas tem no entanto alguns efeitos secundários tóxicos, o que tem impedido até agora a sua aplicação como medicamento antiviral (M.J.Wood, A.M.Geddes, The Lancet, 1987, 1189). Sabe-se ainda que os derivados da orto-fosfoniloxiacetofenona actuam em especial contra os vírus Picorna (EP 21 000).
Diana et al. (J. Med. Chem. 27, 1984, 691; DOS 29 22 054) descreveram uma classe de compostos do tipo
A-----------C
B na qual
A representa um anel aromático e
C um fosfonato ou um β-ceto-fosfonato, estando A e C separados um do outro por uma ponte de 3 a 8 grupos metileno (B) . Desta classe de compostos, os ácidos arilalquilfosfónicos com pontes de metileno de mais de 5 átomos de carbono, mostraram actividade antiviral contra vírus de herpes. Os ácidos arilalquilfosfónicos com pontes de metilenos com menos de 5 átomos de carbono não apresentam contudo qualquer actividade antiviral. A substituição do anel aromático destes compostos, no trabalho de Diana et al., efectua-se por um grupo 2-cloro, 4-metoxi, ou 4-carbetoxifenoxi.
Os ácidos benzilfosfõnicos não foram descritos até agora como compostos antivirais activos
(J. C. M. Mao et al., Antimicrob. Agents Chemother.27, 1985, 197) .
Descobriu-se então surpreendentemen te que os derivados do ãcido 2-formilbenzilfosfónico apresentam actividade antiviral.
A invenção refere-se por isso a um composto de fórmula I,
X
-P-YR
I
ZR2 na qual
R é um grupo aldeído ou um grupo transformãvel num aldeído,
R e R que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio ou trietilamónio, ou
R e R formam em conjunto um diéster cíclico com 2 a 6 átomos de carbono no anel,
R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcinilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de
carbono, um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo,
R5, R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono,um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo ciano, hidroxilo ou fenilo, ou um grupo de fórmula Ia, em que
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, litio, amónio ou trietilamónio, e
X, Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre, ou uma forma pró-droga do composto de fórmula I.
Prefere-se um composto de fórmula I, na qual
R1 e R2 representam um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 10 áto mos de carbono, hidrogénio, ou um grupo arilalquilo com 7 a 16 átomos de carbono,
R3 e R4 representam um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono, ou hidrogénio,
R5, R6, R7 e R8, representam cloro, bromo, metoxi ou hidrogénio, e
X, Y e Z representam oxigénio.
Pela designação forma pró-droga do composto de fórmula I entendem-se os compostos que no trajecto para o local de acção se transformam num composto de fórmula I, em que R representa um grupo aldeído. No artigo de H. Bundgaard (Design of Prodrugs, 1985, pág. 1-92, ed. Elsevier) define-se o termo forma pró-droga e ilustra-se com exemplos.
Por grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes grupos: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo. ter-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, e n-decilo.
Por grupo alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes grupos:
etenilo, propenilo, butelino, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo ou decenilo.
Por grupo alcinilo com 2 a 10 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes grupos:
etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, noninilo, octinilo ou decinilo.
Por grupo arilalquilo com 7 a 16 átomos de carbono entendem-se por exemplo os seguintes grupos:
fenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo, fenilpropilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenil-heptilo, feniloctilo, fenilnonilo ou fenildecilo.
Por grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono entendem-se grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo.
Grupos alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono são grupos como «w»«t:fr!rc£ts
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi ou ter-butoxi.
A invenção refere-se ainda a um pro cesso para a preparação de um composto de fórmula I, em que R é um grupo aldeído, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
R7,
II na
R3
R~ qual e R4, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcinilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 ãtomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo.
R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 ãtomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono, um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo ciano, hidroxilo ou fenilo ou representam o grupo de fórmula Ia, ***«*{«?
C-O-R19
Ia em que
Q ...
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cál cio, magnésio, alumínio, lítio, amónio ou trietilamónio, e
T representa cloro, bromo, iodo, metil-sulfonato, fenil
-sulfonato ou tosil-sulfonato,
Com um composto de fórmula III
X-R9 / !
P-Y-R1 III \ 2 Z-R2 na qual
R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio ou trietilamónio, ou
R e R formam em conjunto um diester cíclico com 2 a 6 átomos de carbono no anel,
Q ...
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, e
X, Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre.
A invenção refere-se ainda a um pro cesso para a preparação de um composto de fórmula I, em que R representa um grupo transformãvel num aldeído, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I na qual R representa um grupo aldeído, de modo que se forme um grupo transformável num aldeído.
Pela designação grupo transformável num aldeído entendem-se os grupos que, no trajecto para o local de acção, se transformam num aldeído (H. Bundgaard, Design of Prodrugs, 1985, pag. 1-92, ed. Elsevier).
Em particular, o grupo aldeído pode derivatizar-se de forma a obter-se um composto de fórmula I em que R seja um grupo transf ormável num aldeído de fórmula Ib, Ic ou Id.
R14 e15 .13
R12-N v \CH/
CH
Ib
IC
Id nas quais
R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, ou
Π 1 1 · ,
R e R , formam em conjunto um acetal cíclico com 2 ou 3 átomos de carbono no anel,
R-L2 a gUe pOjem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono,
V representa oxigénio ou enxofre,
M representa um grupo hidroxilo, um grupo alquilo de ca deia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, ou representa um grupo de fórmula I e ou If
V 0
-NH-C-R17 -0-C-R18
Ie If nas quais
R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo amino,piridino ou arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, e
Q ....
R representa um grupo amino, piridino, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de car bono ou um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono.
A síntese do composto de fórmula I em que R é um grupo aldeído, efectua-se por reacção do composto de fórmula II com o composto de fórmula III, por conveniência a temperaturas entre 100 e 2502C, de preferência entre 120 e 1802C (US 4 299 615; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, vol. XII/1, pag. 423, Thieme ed., Stuttgart; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, vol. E2, pag. 300). A reacção pode efectuar-se num solvente apropriado, como a amida do ácido hexametilfosfórico (HMPA), dimetilformamida
(DMF), sulfóxido dimetílico (DMSO), N,N'-dimetil-N-N'-propilenoureia (DMPU) a N-N'-dimetil-N-N'-etilenoureia (DMEU). A reacção pode também efectuar-se sem solvente. A purificação efectua-se de acordo com métodos gerais correntes, de preferência por meio de cromatografia em sílica gel com eluentes apropriados, por destilação ou por recristalização de solventes apropriados.
Os compostos de fórmula II e de fór mula III podem preparar-se de acordo com processos em si conhecidos. A transformação de diésteres do ácido fosfónico nos correspondentes monoésteres, bem como nos respectivos ácidos livres ou seus sais, efectua-se por exemplo por ebulição em ácido clorídrico diluído (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol XII/1, 1963), ou por reacção com trimetilbromosilano (C. E. Mckenna, J. Schmidhauser, J.C.S Chem. Commun., 1979, 739). A purificação efectua-se por recristalização em solventes adequados ou por meio de métodos cromatográficos, de preferência por cromatografia de permuta iónica com eluentes apropriados. Por meio de cromatografia de permuta iónica podem também obter-se as formas salinas desejadas.
A síntese de uma forma pró-droga de um composto de fórmula I pode efectuar-se por exemplo de modo que o grupo aldeído no composto de fórmula I seja derivatizado para se obterem compostos como oximas, tio-semicarbazonas,hidrazonas de ácido carboxilico, bases de Schiff, oxazolidinas, tiazolidinas ou acetais. Para tal, pode fazer -se reagir o composto de fórmula I em que R é um grupo aldeí do, com um composto de fórmula IVa, IVb e/ou IVc, IVd ou IV e,
OH
I
HO-(CH2)nCH2
IVa
R10-OH r1:l-oh
IVb
IVc
M-NH.
HV
R12-NH
IVd
IVe nas quais
R10 a R16, M e V possuem os significados atrás mencionados e n é igual a 1 ou 2.
Outras formas pró-droga, podem obter-se de modo análogo de acordo com os métodos descritos por Bundgaard. Os compostos de fórmula I derivatizados no grupo aldeído podem transformar-se in vitro e in vivo, nas formas antivirais activas (forma aldeído) (M. Bundgaard, Design of Prodrugs, 1985, 1-92, Ed. Elsevier). A transformação na forma activa pode ocorrer por exemplo por hidrólise em solução aquosa ou por catálise enzimática, ou durante o trajecto para o local de acção.
É difícil fazer um teste de eficácia de agentes quimioterapêuticos para infecções pelo HIV em seres humanos, uma vez que ainda não existe qualquer modelo de infecção em animais de laboratório. Por o teste de quimioterapêuticos é pois preciso recorrer à infecção com ou tros retrovirus. Neste caso escolheu-se a infecção do rato com o vírus da leucemia de Friend. Para tal infectaram-se ratos de laboratório MMRI normais (NMRI = Naval Medicai Research Institute) por injecção intravenosa de soro de rato contendo vírus da leucemia de Friend. Nos animais de controle não tratados desenvolveu-se como sistema da infecção, no espaço de 2 semanas, um apreciável aumento de volume do baço e do fígado. 0 tratamento efectuou-se durante 10 dias, a começar 48 horas após a infecção. Ao 14s dia de teste mataram-se os animais e abriram-se. Retirou-se o baço e pesou -se. Como parâmetro de medida da eficácia terapêutica to11
mou-se a relação entre o peso do baço dos animais tratados e dos animais de controle de infecção não tratados.
Em ratos de laboratório de crescimento unificado (20 a 24 g de peso corporal) o baço pesava cerca de 1% do peso do corpo ou menos, enquanto que nos animais infectados o baço, ao fim do ensaio, atingia cerca de 10% do peso corporal.
Os compostos de fórmula I, em que R é um grupo aldeído, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em especial um efeito antiviral contra doenças causadas por vírus tanto de DNA como de RNA, em particular contra doenças provocadas por vírus de Herpes simplex (HSV I), myxovirus, vírus de Leucemia de Friend (FLV) ou vírus de imunodeficiência humana (HIV). Os compostos de acordo com a invenção são por isso adequados para o tratamento de várias doenças causadas por vírus, como doenças do tracto respirató rio, doenças de pele, dos olhos, do sistema nervoso central, SIDA e estados relacionados com a SIDA, como o complexo rela cionado com o SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada (PGL), estados neurológicos relacionados com o SIDA (como imbecilidade ou paraperese trópica), estados positivos de anticorpos anti-HIV, Sarcoma de Kaposi ou purpura trombopénica.
Os compostos de fórmula I e/ou as suas formas pró-droga podem aplicar-se quer isoladamente quer misturados com veículos ou aditivos fisiologicamente as similáveis, em quantidades eficazes como medicamentos. Podem administrar-se por exemplo por via oral numa dose de 1 a 500 mg/kg/dia, de preferência de 5 a 50 mg/kg/dia. A aplicação por via parenteral, rectal ou tópica ou como aerosol efectua-se por exemplo com uma quantidade de 0,5 a 500 mg/kg/dia, de preferência de 2 a 100 mg/kg/dia. Os compostos de fórmula I e/ou as suas formas pró-droga administram-se convenientemente em unidades de dosagem que contêm pelo menos uma quantidade efectiva do composto de acordo com a invenção, de preferência de 25 a 6 000 mg, em especial de 100 a 1 000 mg. Estes valores referem-se a um ser humano adulto com um peso de 75 kg. Estas unidades de dosagem podem também administrar-se várias vezes por dia. Em casos
graves a dosagem pode ser mais elevada. Em muitos casos bastam contudo doses mais baixas. Para o tratamento de doenças causadas por vírus de RNA ou de DNA, são particularmente adequados os seguintes compostos:
éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico, di-sal de trietilamónio do ácido 2-formilbenzilfosfónico, mono-etiléster, sal de trietilamónio do ácido 2-formilbenzilfosfónico, tio-semicarbazona do éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico, hidrazona do ácido nicotínico do éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico, ou éster dietílico do ãcido 2-(3,4-dimetil-5-feniloxazolidina-2-il)-benzilfosfónico.
Os compostos de fórmula I e/ou as suas formas pró-droga podem também administrar-se em combinação com outras substâncias, em especial agentes antivirus e estimulantes imunológicos, como interferões. Os compostos de fórmula I e/ou as suas formas pró-droga serão designados por ingredientes activos” no que se segue.
A invenção refere-se ainda à utilização do ingrediente activo na preparação de medicamentos destinados ao tratamento e à profilaxia das doenças atrás mencionadas. Um outro objectivo da invenção são ainda os medicamentos que contêm um ou mais ingredientes activos.
As composições farmacêuticas preparam-se de acordo com métodos usuais conhecidos do especialista. Para tal incorpora-se o ingrediente activo quer isoladamente quer, de preferência, em combinação com veículos ou aditivos farmacêuticos adequados, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções sendo o teor em ingrediente activo de até cerca de 95%, de preferência entre 10 e 75%.
Veículos ou aditivos adequados para a formulação farmacêutica desejada são por exemplo, para além de solventes, gelificantes, bases para supositórios, aditivos para comprimidos e outros veículos também antioxi13
dantes, dispersantes, emulcionantes, agentes antiespuma, cor rectores de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes.
ingrediente activo pode administrar-se por via oral, parenteral, intravenosa ou rectal, pre ferindo-se para além da administração oral a aplicação intra nasal na forma de aerosol.
Para uma forma de administração oral mistura-se o ingrediente activo com os veículos ou aditivos para tal adequados, como suportes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformam-se, por métodos usuais, em formas de administração apropriadas, como comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas. Como veículos inertes podem utilizar-se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode fazer-se tanto na forma de granulado seco como húmido. Como veículos oleosos ou solventes referem-se por exemplo óleos vegetais ou animais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa dissolve-se, suspende-se ou emulsiona-se o ingrediente activo juntamente com as substâncias para tal apropriadas como, solventes, emulsionantes ou outros aditivos. Como sol ventes referem-se por exemplo soro fisiológico, álcoois, como p. ex. etanol, propanol, glicerina, soluções de açúcares como glucose ou manose, ou uma mistura destes solventes.
Os exemplos seguintes destinam-se a um melhor esclarecimento da invenção.
Exemplo 1
Preparação do éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico (A)
Aquecem-se a 160ec 47,9 (0,31 mol) de 2-clorometilben zaldeído juntamente com 51,5 g (0,31 mol) de trietilfosfito. Durante o aquecimento ocorre a destilação do cloreto de etilo. Purificou-se o produto por destilação fraccionada.
Rendimento: 64,5 g (81%);
Ponto de ebulição: 130SC/0,3 mm;
1H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS) : = J
1,23 (t, 6H, P-O-CH2-CH3) ,3,78 (d,2H, CH2-Pj_ JP-H = 24 HZ, 4,04 (dq, 4H, P-O-CH2~CH3), 7,19 - 7,97 (m,4H, Ar-H)
Exemplo 2
Preparação do di-sal de trietilamónio do ácido 2-formilbenzilfosfónico (B) e do éster monometílico, sal de trietilamónio do ácido 2-formilbenzilfosfònico (C)
Misturam-se 5,0 g (20 mmol) de éster dietílico do áci do 2-formilbenzilfosfónico com 100 ml de HC1 6M e aquece-se durante 6 h a refluxo. Removeram-se a água e o HC1 por destilação em vácuo, e co-evaporou-se três vezes com tolueno. A massa residual castanha obtida cromatografou-se em sílica gel (CH2Cl2/metanol/trietilamina 75/24/1). Obtiveram-se os compostos B e C na forma de produtos oleosos. Separaram-se por cromatografia em dietilammoetil- Sephadex A25 (for ma Et3NH+, Firma Pharmacia, Freiburg, RFA). Distinguem-se pelos seus tempos de retenção (valores Rf) . A eluição efectuou-se com um gradiente de bicarbonato de trietilamónio de 0,3 - 1,0 M.
(B) : Rf = 0,1;
Rendimento: 2,4 g (30%) 1H-NMR (270 MHz, DMSO/TMS): = J
1,07 (t, 18H, N-CH2-CH3), 2,86 (g,12H, N-CH2 -CH3), 3,23 (d, 2H,CH2-P) JP-H = 23 Hz, 7,24-7,78 (m, 4H,Ar-H), 10,31 (S,1H,CHO).
(C) : Rf = 0,3;
Rendimento: 1,4 g (21%) ^H-NMR (270 MHZ, DMSO/TMS): = <f
1,01-1,17 (m, 12H, N-CH2-CH3) & P-0 -CH2-CH3),2,88 (g,6H, N-CH2-CH3),3,27 ((d, 2H,CH2~ -P) JP-H = 23 Hz, 3,68 ((dq,2H,P-O-CH2~CH3), 7,18 - 7,78 (m,4H,Ar-H), 10,31 (s,lH,CHO).
Exemplo 3
Preparação do di-sal de
-formilbenzilfosfónico (B) trietilamónio do ácido
215
A 2,0 g (8 mmol) do composto A em 10 ml de dioxano absoluto adicionaram-se gota a gota 3,2 g (21 mmol) de brometo de trimetilsililo aqueceu-se a mistura reaccional a 50sc e agitou-se durante 6 h a esta temperatura. Evaporou-se, lavou-se várias vezes com água e liofilizou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia, como no exemplo 2.
Rendimento: 1,98 g (62%).
Exemplo 4
Tio-semicarbazona do éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico (D)
Dissolveram-se ou suspenderam-se 2,0 g (8 mmol) do composto A e 0,73 g de tio-semicarbazida em 200 ml de etanol absoluto. Adicionaram-se 2 ml de ácido acético e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. Durante o arrefecimento lento precipitou o produto D numa for ma cristalina.
Rendimento: 1,8 g (68%);
Ponto de fusão: 195 a 1972C 1H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS) : =S
1,16 (t, 6H, CH2-CH3), 3,38 (d,2H,-CH2~P,JP-H=23 Hz), 3,94 (dq,4H, CH2-CH3), 7,23 - 7,39 -(m,3H,Ar-H), 8,40 (s,lH,Ar-H), 11,37 (s,lH,Ar-CH=N).
Exemplo 5
Hidrazona do ácido nicotínico do éster dietílico do ácido 2-formilbenzilfosfónico (E)
Dissolveram-se 2,0 g (8 mmol) do composto A e 1,07 g (8 mmol) de hidrazida do ácido nicotínico em 30 ml de etanol absoluto. Apôs adição de 1 ml de ácido acético aqueceu-se à ebulição sob refluxo durante 8 horas. Evaporou-se o solvente num evaporador rotativo e cromatografou-se o resíduo em sílica gel (eluente CH2Cl2)/EtOM 9,5/0,5; Rf = 0,45). Obteve-se o produto E puro na forma cristalina.
Rendimento: 2,2 g(73%);
Ponto de fusão: 136 a 140^0 1H-NMR (270 MHz, CDCl3/TMS) : = £
1,14-1,37 (m6H,-CH3), 3,61-3,79 (d, 2H,CH2-P) JP-H=24 Hz, 3,87-4,16 (m, 4H, CH2-CH3), 7,11-7,49 (m,4H,Ar-H), 7,70-9,23 (m,5H,Py-H),10,17 & 11,25 (cadas, Vh. 1 : 3, ΙΗ,ΝΗ).
Exemplo 6
Éster dietílico do ácido 2-f3,4-dimetil-5-feniloxazolidina-2-il)-benzilfosfónico
Dissolveram-se 2,0 g (8 mmol) do composto A e 1,32 g (8 mmol) de (-)-efedrina em 100 ml de benzeno e aqueceu-se a refluxo durante 24 horas, com separação de água. Em seguida removeu-se o solvente num evaporador rotativo e cromatografou-se o residuo em sílica gel (eluente CH2Cl2/etanol 9,5/0,5; Rf = 0,55).
Obteve-se o produto F na forma de um óleo.
Rendimento: 2,4 g (75%) 1H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): = <f
0,80 (d,3H,CH-CH3),1,25 (m,6H,O-CH2CH3), 2,27 (s,3H, N-CH3), 3,18 (dq, ÍH, CH-CH3), 3,20 &
3,28 (dd,ÍH,Ph-CH-CH), 3,59-3,76 (m, 2H,CH2-P);4,01 (m, 4H,O-CH2-CH3), 5,19 (s, ÍH, Ar-CH(0-) (N-), 7,16 - 7,45 (m,8H,Ar-H), 7,89 - 7,98 (m, ÍH, Ar-H) .
Exemplo 7
Infectaram-se ratos NMRI isentos de patogénicos, com um peso de cerca de 15 g, por via intraperitoneal,com Herpes Simplex do Tipo 1, e trataram-se em seguida com os compostos indicados na Tabeía 1, por via intraperitoneal, oral ou subcutânea. O tratamento efeç tuou-se duas vezes por dia durante 2,5 dias, começando após a infecção. 0 sucesso do tratamento determinou-se pelo decurso da doença e pela taxa de sobrevivência em relação aos animais de controle de infecção não tratados. Os animais de controle receberam, em vez dos compostos a testar, uma metil-hidroxietilcelulose solúvel em água (viscosidade 300 Pa.s em solução a 2%). 0 ensaio efectuou-se em grupos de 5 animais cada por preparado.
efeito quimioterapêutico do composto A é visível na Tabela 1.
Tabela 1
Herpes simples 1
Sobreviventes Tempo médio de
Preparado Dosagem (mg/kg) sobrevivência (dias)
Controle sc 0 1 6,7
A sc 2,5 2 9,0
A sc 25 0 7,2
A sc 250 0 8,4
Controle po 0 1 8,0
A po 2,5 4 8,0
A PO 25 5 —
A po 250 4 8,0
Controle sc 0 1 8,3
C sc 3 1 8,5
C sc 10 3 8,0
C sc 30 4 10,0
Controle po 0 1 7,8
C po 3 4 9,0
C PO 10 3 8,0
C PO 30 1 8,3
Controle sc 0 1 8,3
B sc 3 2 7,8
B sc 10 3 7,0
B sc 30 3 6,5
Controle po 0 1 7,8
B po 3 3 7,0
B po 10 2 8,3
B po 30 3 6,0
Controle ip 0 1 8,3
A ip 3 0 8,0
A ip 10 4 9,0
A ip 30 3 8,5
po = oral sc = subcutânea ip = intraperitoneal
Exemplo 8
Inocularam-se culturas celulares de células Hela e Vero em placas de microtitulação e infectaram-se com myxovirus (Influenza A2) . Duas horas após a infecção adicionaram-se os compostos B e C às culturas celulares infectadas, em diversas diluições. 48 a 72 horas após a infecção determinou-se o sucesso da terapia com base no efeito citopatogénico,ao microscópio, e por fotometria (teste calorimétrico de Finter) (Finter, N.B., Interferons, 1966). A concentração mínima, à qual cerca de metade das células infectadas não apresentavam qualquer efeito citopatogénico, tomou-se como a concentração mínima de inibição (MHK).
Os resultados apresentam-se na Tabela 2.
Tabela 2
Substância Influenza A2
MHK (Mg/ml) DTM (Mg/ml)
C 44,4 > 400
B 4,94 > 400
MHK = concentração mínima de inibição DTM = dose máxima tolerada
Exemplo 9
Infectaram-se ratos NMRI isentos de patogénicos, com um peso de cerca de 16 g, por via intranasal, com Influenza A2, e trataram-se em seguida com os compostos indicados na Tabela 3, por via subcutânea e oral. Aplicaram-se os compostos' aos animais, ligeiramente narcotizados com éter, com uma gota da suspensão de vírus a cada um, na fossa nasal. 0 tratamento efectuou-se duas vezes por dia durante 2,5 dias, co19
meçando após a infecção. Como comparação utilizou-se amantadina. 0 sucesso do tratamento determinou-se com base na evolução da doença e na taxa de sobre vivência em relação aos animais de controle de infecção não tratados. Os animais de controle receberam, em vez dos compostos a testar, uma metil-hidroxietilcelulose solúvel em água (viscosidade 300 Pa.s em solução a 2%). Os testes efectuaram-se em grupos de 5 animais cada por preparado.
efeito quimioterapêutico apresenta-se na Tabela 3.
Tabela 3
Preparado Influenza A2 Tempo médio de Dosagem Número de sobrevivência (mg/kg) Sobreviventes (dias)
Controle po 0 2 7,5
Amantadina po 80 5 —
A PO 2,5 4 9,0
A Ρθ 3 4 8,0
A P° 10 4 7,0
A po 25 2 6,3
A po 30 2 7,3
Controle SC 0 0 6,6
Amantadina SC 80 5 —
A SC 2,5 2 6,7
A SC 25 3 7,0
Controle SC 0 2 6,7
Amantadina SC 80 5 —
B SC 1,5 1 8,5
B SC 15 4 8,0
Tabela 3, Continuação
Preparado Dosagem (mg/kg) Influenza A2 Número de Sobreviventes Tempo médio de sobrevivência (dias)
Controle po 0 1 6,5
Amantadina po 80 4 8,0
B po 1,5 3 8,5
B PO 15 5 —
B po 150 3 7,0
Controle SC 0 0 6,8
C SC 0,25 5 —
C SC 2,5 5 —
C SC 25 3 7,5
Controle po 0 0 7,2
C Po 0,25 5 —
C po 2,5 2 6,0
C PO 25 5 —
Controle PO 0 0 6,6
D po 0,25 4 8,0
D Po 2,5 1 7,0
D PO 25 2 7,3
Controle PO 0 0 6,6
E po 0,25 4 8,0
E PO 2,5 3 6,7
E PO 25 3 6,0
Controle PO 0 1 7,0
F Po 0,25 3 6,5
F po 2,5 3 6,5
F Po 25 2 7,0
sc = Subcutânea po = Oral
Exemplo 10
Infectaram-se ratos de laboratórios (NMRI, fêmeas, pe so 20 - 40 g) com vírus de leucemia de Friend (FLV) contido em soro de rato, por via intravenosa. 48 horas após a infecção iniciou-se o tratamento. Trataram-se os animais durante 10 dias com as substâncias indicadas na Tabela 4. Administraram-se uma vez por dia as substâncias indicadas, por via oral ou intraperitoneal. 14 dias após a infecção mataram-se os animais por luxação e retiraram-se-lhes os baços. Determinou-se o peso dos baços. Como parâmetro de medida da eficácia terapêutica, comparou-se o peso dos baços dos animais tratados com os compostos A e D com o peso dos baços dos animais de controle de infecção não tratados (comparação relativa).
Como substância padrão utilizou-se suramina e azidotimidina (AZT).
O efeito do preparados é visível na Tabela 4.
Tabela 4
Virus de leucemia de Friend
Taxa de sobre- Peso relativo Preparado Dosagem vivência % do baço em % gem do peso corporal
Controle PO 0 100 12,36
AZT Po 15, 5 100 3,26
A PO 17, 5 100 7,74
A PO 81 100 5,67
Controle ÍP 0 100 10,64
AZT ip 50, 0 100 7,60
D ÍP 50, 0 100 7,60
Controle ip 0 100 12,36
Suramina ÍP 50 70 6,06
A ip 25 90 6,27
A ip 50 100 6,52
ip = intraperitoneal

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I
    I na qual
    R é um grupo aldeído,
    1 ? ...
    R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, lítio, amónio ou trietilamónio, ou
    R1 e R2 formam em conjunto um diéster cíclico com 2 a 6 átomos de carbono no anel;
    R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo,
    R5, R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alcooxilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidrogénio, fluor, cloro, bromo, iodo, um grupo ciano, hidroxilo ou fenilo ou representam um grupo de fórmula la,
    C-0-R19
    Ia em que
    R representa um grupo alquilo linear ou ramificado com
    1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo linear ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, litio, amónio ou trietilamónio, e
    X, Y e Z, que podem ser iguais ou diferentes, representam oxigénio ou enxofre, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
    II na qual
    R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados acima menciona dos, e
    T representa cloro, bromo, iodo, metilsulfonato, fenilsulfonato ou tolilsulfonato com um composto de fórmula III
    X-R
    III /
    P-Y-R na qual
    R1 e R2, X, Y e Z Têm os significados acima mencionados, e
    R9 representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono.
    _ 2ã 25
    Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula
    I, em que
    R e R representam um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 10 átomos de carbono, hidrogénio ou um grupo arilalquilo com 7 a 16 átomos de carbono, e
    R3 e R4 representam um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono, ou hidrogénio,
    R5, R6, R7 e R8, representam cloro, bromo, metoxi ou hidrogénio, e
    X, Y e Z representam oxigénio.
    _ 3a _
    Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em cuja fórmula I R representa um grupo transformãvel num aldeído, caracterizado por se fazer reagir o composto de fórmula I, em que
    R representa aldeído, de forma a que se forme um grupo
    transformável num aldeído. - 4ã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em cuja fórmula I R1 representa um grupo transformável num aldeído, de fórmulas Ib, Ic ou Id,
    nas R10 ou R10 r12
    R10 R11
    Ib
    R14 r15
    -R
    12 ' R -N \CH
    Ic quais e R11, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, e R , formam conjuntamente um acetal cíclico com 2 ou 3 átomos de carbono no anel, a R16, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, representa oxigénio ou enxofre, representa um grupo hidroxilo, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um gru po arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, ou representa um grupo de fórmula I e ou If
    -NH-C-R17
    Ie
    -0-C-R18
    If
    em que
    17 · · ·
    R representa um grupo alquilo linear ou ramificado com
    1 a 10 átomos de carbono, um grupo amino, piridino ou um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, e
    10 . ...
    R representa um grupo amino, um grupo pindmo, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de car bono, ou um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I, em que
    R representa um grupo aldeído com o composto de fórmula IVa, IVb e/ou IVc, IVd, ou IVe
    OH
    I
    HO-(CH2)nCH2
    IVa
    P10-OH ρ13--οη
    IVb
    IVc
    M-NHHV
    R12-NH
    IVd
    IVe nas R10
    R12 quais e R1·1·, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, a R16, que podem ser iguais ou diferentes, representam um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arilo com 6, 10 ou 14 áto mos de carbono, representa oxigénio ou enxofre,
    M representa um grupo hidroxilo, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, ou representa um grupo de fórmula Ie ou If
    -NH-C-R17
    Ie
    -0-C-R18
    If em que
    17 , . .
    R representa um grupo alquilo linear ou ramificado com
    1 a 10 átomos de carbono, um grupo amino, piridino ou um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de carbono, e
    R representa um grupo amino, um grupo piridino, um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo com 6, 10 ou 14 átomos de car bono ou um grupo arilalquilo com 7 a 20 átomos de carbono.
    _ 5a _
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças provocadas por vírus de RNA ou de DNA, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, e eventualmente outros derivados de compostos de fórmula I, com veículos fisiologicamente assimiláveis e, conforme o caso, com outros aditivos e/ou adjuvantes farmacêuticos adequados, de modo a obter-se uma forma de administração apropriada.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 21 de Dezembro de 1989, sob o na. P 39 42 318.2.
PT96287A 1989-12-21 1990-12-20 Processo para a preparacao de derivados do acido 2-formilbenzilfosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96287B (pt)

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