PT96313B - Processo paraa preparacao de derivados da 1-fenil-imidazolino-2,5-diona - Google Patents
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Description
I
de hidrogénio ou ura radical alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxi, alceniloxi ou alciniloxi, sendo estes radicais lineares ou ramificados e contendo no máximo 7 átomos de carbono ou um radical fenilo, fenoxi, nitro, trifluormeti-lo, acilo contendo no máximo 7 átomos de carbono ou um ra~ dieal carboxi esterifiçado, V R5 e R6# iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo linear ou ramificado, con tendo no máximo 7 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (ΙΙΪ:
J
na qual R^, e R^ têm a significação acima indicada e Hal reprélsenta um átomo de halogéneo, com o composto com a fórmula (III): 0 Λ. HN N-R4
(III) na qual R^, R& e RQ têm a significação acima indicada, e-fectuando-se a reacção na presença de um catalisador e eventualmente de um solvente.
Nos compostos com a fórmula (I) e no que se segue; - o termo radical alquilo linèar ou ramificado designa de - 2 -
preferência ©s radicais metilo# n-propilo ou isopropilo# mas podem igualmente representar um radical n-butilo# iso-butilo# sec-butilo# t-butilo ou n-pentil©# - o termo radical alcenilo linear ou ramificado designa de preferência um radical vinilo# alilo# 1-propenilo, buteni-lo ou pentenilo# - o termo radical alcinilo linear ou ramificado designa de preferência um radical etinilo# propargilo, butinilo ou pentinilo# - o termo radical alqiloxi linear ou ramificado designa de preferência os radicais metoxi, etoxi# n-propiloxi ou iso-propiloxi# mas pode igualmente representar um radical buti loxi linear# secondário ou terceário ou um radical n-penti loxi# - o termo radical aleeniloxi linear ou ramificado designa de preferência um radical aliloxi# 1—buteniloxi ou penteni loxi# - o termo radical alciniloxi linear ou ramificado designa de preferência um radical propargiloxi# butiniloxi ou pen-tiniloxi.
Os radicais acilos que podem representar R^# e R^ podém nomeadamente ser representados pela fórmula: — G - Ra na qual Ra representa um radical
O alquilo linear ou'ramificado contendo pelo menos 6 átomos de carbono ou um radical fenilo· Os radicais carboxi es- terifiçados que podem representar R-, R e R0 podem nomea- damente ser representados pela fórmula: - C - Q - EL- na 11 h o qual R^ representa um radical alquilo linear ou ramificado contendo no máximo 6 átomos de carbono*
Em ambos os casos os radicais alquilo podem tomar os valores acima indicados. * ~ 0 termo radical acilo contendo no máximo 7 átomos de car *_ bono designa de preferencia ura radical acetilo# propionilo - 3 — ι
butirilo ο τα benzoilo, mas igualmente ura radical valerilo, hexanoilo, acriloilo, crotonoilo ©u carbamoilo, - o termo radical carboxi esterifiçado designa de preferên cia ura grupo alciloxi inferior carbonilo tal como raetoxi-carbonilo, etoxicarbonilo ou ariloxicarbonilo tal como ben ziloxicarfoonilo. A presente invenção tem particular mente por objecto o processo de preparação, como acima definido, do composto cora a fórmula (I) na qual um dos subs-tituintes R^, R^ e R^ representa um átomo de hidrogénio e os dois outros representam um radical trifluorometilo e um radical nitro respectivamente na posição 3 e na posição 4 no ciclo fenilo4 R4 representa um átomo de hidrogénio e Rj- e Rg, idênticos, representam um radical metilo.
Ura processo de preparação deste composto que é conhecido com a Denominação Comum Internaci onal NILUTAMIDA e raarca ANANDRON, é descrito na patente francesa 2 329 276· No que respeita aos compostos com a fórmula (II), o termo Hal designa de preferência um átomo de cloro,'mas pode também representar um átomo de bromo ou de iodo. 0 papel do catalisador é provavelmente o de se combinar com o halogeneto de hidrogénio que se liberta e facilitar assim a reacção de condensação do composto com a fórmula (II) com o composto com a fórmula (III) para se obter o composto pretendido, A presente invenção tem mais parti cularmente por objecto um processo tal como o acima defini do no qual o catalisador é um metal sob a forma nativa ou oxidada ou uma base, - 4 -
G catalisador utilizado pode ser um metal sob a forma nativa# sob a forma de óxido metálico ou ainda sob a forma de sais metálicos. 0 catalisador pc de igualmente ser uma base.
Quando o catalisador utilizado é uir metal# este metal pode ser o cobre ou o níquel.
Os sais metálicos podem ser um cloreto ou um acetato.
Quando o catalisador é uma base# es ta base pode ser por exemplo a soda cáustica ou a potassa cáustica.
Quando © catalisador utilizado é uma base# © sulfóxido de dimetilo pode# se desejado# ser adicionado ao meio reaccional. A presente invenção tem mais particularmente por objecto um processo com© o acima definido em que o catalisador é escolhido de entre o óxido cuproso# o óxido cúprico# o cobre sob a forma nativa e uma base como por exemplo a soda cáustica ou a potassa cáustica. 0 cobre sob a forma nativa utilizado como catalisador tem de preferência a forma de um pó. A invenção tem part icularment e por objecto um processo tal como o acima definido no qual o catalisador ê um óxido cuproso. f 0 solvente utilizado é escolhido de preferência de entre éteres com alto ponto de ebulição# co mo por exemplo# o óxido de fenilo# a diglima# a triglima e o sulfóxido de dimetilo mas pode também ser# por exemplo um óleo com alto ponto de ebulição como por exemplo a para - 5 -
fina ou a vaselina. A invenção tem mais particularmente por objecto um processo tal como o atrás definido carac terizado por se operar na presença de um solvente do tipo éter como por exemplo o óxido de fenilo, a diglima, a tri-glima ou o sulfóxido de dimetilo. A invenção tem particularmente por objecto um processo como acima definido no qual o solvente utilizado é o óxido de fenilo ou a trigliraa. 0 processo de preparação do produto em pesquisa como o acima definido é realizado sob pressão ou à pressão atmosférica, a uma temperatura de preferência èlevada. A invenção tem assim por objecto um processo como o atrás definido caracterizado por a reac ção ser realizada a uma temperatura superior a 1Q0°C e de preferência superior a 150°C. A invenção tem mais particularmente por objectivo um processo como o acima definido caracte rizado por a reaeção ser realizada durante mais de 2 horas, A invenção tem mais particularmente por objecto um processo como o acima definido caracteri zado por a reaeção ser realizada na presença de óxido cu-proso, triglima, a uma temperatura superior ou igal a 200° C e por um período superior a 3 horas.
Os produtos de partida com as fórmulas (II) e (III), utilizados no processo, objecto da pre sente invenção;'para obtenção dos produtos com a fórmula (I), são conhecidos e estão disponíveis no mercado ou po-dém ser preparados de acordo com processos conhecidos pe- - 6 - HMiri
los especialistas* A preparação dos produtos com a fór mula (III) é descrita nas seguintes publicações: - Zhur.'Préklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 50/ 4881a. 1956) - Tétrahédron 43/ 1753 (1987) - J. Grg*. 52, 2407 (1987) - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985). - J. Fluor.' Chem. 17/ 345 (1981) punas patentes: - alemã DRP 637.318 (1935) - europeia EP 0.130.875 - japonesa JP 81.121.524
Os produtos com a fórmula (III) qu<= são derivados da hidantoina sã© bastante utilizados e cits. dos em literaturas como por exemplo nos artigos seguintes: - J. Pharm. Pharmacol. 67, Vol, 19(4), p. 209-16 (1967) - J. Chem. Soe., 74, (2), p. 219-21 (1972) - Khim. Farm. Zh., 67, Vol. 1 (5) p. 51-2 - Patente alemã 2.217.914 - Patente Europeia 0.091.596 - J, Chem. Soc. Perkin. Trans. 1/ 74 (2) p. 48, p. 219-21.
Os exemplos a seguir indicados des crevem a invenção sem contudo a limitarem.
Exemplo 1 1- (3 * -trif luorometil-4 '--nitrofenil) -4/ 4-dimetil-imidazoli no-2,5-diona
Em 383,52 mililitros de óxido de fenilo, introduzem-se: 2.25,60 gramas de 2-nitro-S-cloro--trifluorometilbenzeno, descrito por exemplo na patente alemã DRP 637-318 (.1935) e comercializada pela Hoechsr ® 128/10 gramas de 5,5-dimetil-hidantoina descrita por exem -7-
pl© no Beil 24# 289 ou Fieser 7, 126 e comercializada pe-la Aldrich , e 198,53 gramas de oxido cuproso. A mistura ê submetida a uma tempera tura de 200°C durante 24 horas depois arrefece-se a 20°C e £iltra-se. Lava—se o resíduo obtido com óxido de feni lo e depois extrai-se com acetato de etilo, Concentra-—se a seco sob pressão reduzida a fase de acetato de eti— lo à temperatura de 60°C e depois retoma-se com dicloroe-tanó com amoníaco e os cristais assim obtidos são secos a uma temperatura de 60°C para. se obterem 66,55 gramas do produto bruto que, após purificação com etanol aquoso, pro duzem 62,55 gramas do produto purificado.
Exemplo 2. 1-(31-trifluorometil-41-nitrofenil)-4,4-dimetilimidazoli-nof2;5-diona
Em 282 mililitros de triglima, intro duzem-set 112,8 gramas de 2-nitro-5-cloro-trifluorometil benzeno, 64,1 gramas de 5,5-dimetil—hidantoina e 33,5 gra mas de óxido cuproso.
Coloca-se a mistura a cerca de 215° C - 5°c durante 4 horas depois arrefece-se a uma temperatura de 20°c e filtra-se. Recupera-se a solução de triglima e a esta solução de triglima (IV) junta-se o amonía co 22 Bé (IV), o tolueno (IV) e água'desmineralizada (4V). e agita-sè'em seguida está‘mistura a uma temperatura de 20°c durante 15 minutos, depois arrefece-se a -10°c e agi ta-se de novo a -10°C. Após lavagem e secagem, obtêm-se 47,6 gramas do produto pretendido.
Exemplo 3 1-(.3 *-trifluorometil-4'-nitrofenil)-4,4-dimetil-imidazoli no-2,* 5-diona 8 -
E.m 100 mililitros de sulfóxido de dimetil©/ 12, 80 gramas de 5,5-dimetil-hidantoina e 6,28 gramas de potassa cáustica em forma de escamas, introduzen -se à temperatura de 20°c sob agitação: 30 mililitros de sulfáxido de dimetilo, e 24,8 gramas de 2-nitro-5-cloro--trifluorometilbenzeno.
Leva-se a mistura a uma temperatura de 110°C durante um tèmpo variável de 3 a 18 horas,
Caracteriza-se e doseia-se o produ to por cromatografia em camada fina,.
Exemplo 4
no, e 89,40 gramas de óxido cúprico*
Leva-se a mistura a uma temperatura de 190°C durante cercà de 23 horas depois arrefece-se a 20°C e filtra-se.
Caracteriza-se o resíduo obtido no filtrado de óxido de fenilo por cromatografia de camada fina.
Os resultados analíticos obtidos para os 5 exemplos, são idênticos aos que foram obtidos e indicados na patente francesa 2 329 276. - 10
REIVINDICAÇÕES - lã - processo para a preparação de compostos com a fórmula (,I) -
na qual: V R2 e R3' •“•9uais ou diferentes, representam ura átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcenilo, alcinilo, al-quiloxi, alceniloxi ou aleiniloxi, sendo estes radicais li neares ou ramificados e contendo no máximo 7 átomos de car bono ou um radical fenilo, fenoxi, nitro, trifluorometil-acilo contendo no máximo 7 átomos de carbono ou carboxi es terificado, * * f R4' rs e R6' iguais ou diferentes, representara"ura átomo de hidrogénio ou um radical alquilo linear ©u ramificado,’ con tendo no máximo 1 átomos de carbono, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula (II):
Claims (1)
- na qual V e R3 têra a significação acima indicada e Hal repre senta um átomo de halogéneo, com um composto com a fórmu-la (III):na qual Rp- e têm a significação acima indicada# efectuando -se a reacção na presença de um catalisador e eventualmen te de um solvente. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos com a fármula (I) na qual um dos substituintes R., r e R repre senta um atomo de hidrogénio e os outros dois representam um radical trifluorometilo e ura radical nitro respectiva-mente na posição 3 e na posição 4 do anel de fenilo, R4 representa um átomo de hidrogénio e R& e R^, iguais en tre si# representam um radical metilo. - 3ã - Processo de acordo com as reivin dicações 1 ou 2, caracterizado por o catalisador ser um metal na forma nativa ou oxidada ou uma base. - 4i - dicaçSes Processo de acordo com as reivin 3# caracterizado por o catalisador ser esco - 12 - ylhido de entre óxido cuproso, óxido cúprico, cobre na forma nativa e uma base com© por exemplo a soda cáustica ©u a potassa cáustica, - &ã - Processo de acordo com as reivin dicações 1 a 4, caracterizado por © catalisador ser óxido cuproso. - - Processo de acordo com as reivin dicações 1 a 5, caracterizado por se operar na presença de um solvente do tipo éter como por exemplo o óxido de feni-lo, diglima, triglima, ou o sulfóxido de dimetilo. Processo de acordo com as reivin dicações 1 a 6, caracterizado por o solvente utilizado ser o óxido de fenilo ou triglima. - - Processo de acordo com as reivin dicações 1 a 1, caracterizado por a reacçlo ser efectuada a uma temperatura superior a 100°c e de preferência superior a 150°C, — g a Processo de acordo com as reivin dicações 1 a Θ, caracterizado por a reacção ser realizada durante um período de tempo superior a 2 horas. 13 - 10¾ - processo de acordo com as reivin dicaçSes 1 a 2, caracterizado por a reacção ser realizada ná presença de óxido cuproso, em triglima, a ama temperatura superior ou igual a 200°C e durante um período de tempo superior a 3 horas* A requerente reivindica a priorida de do pedido de patente francês apresentado em 22 de Dezembro de 1989, sob o ns. 89-17046* Lisboa, 21 de Dezembro de 1990* 0 AttENTE OFICIAL O A PIM>PKI£.>Al&E LsOLSMAl.- 14 -R. B S ϋ Μ Θ “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 1-FENIL-IMI-DAZOLINO-2,5-DIONA11 A invenção refere-se a um proces so para a preparação de compostos com a fórmula (I)que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula (XI)(II) com um composto com a formula (XII) OHH 0 R, o efectuando-se a reacção na presença de ura catalisador e eventualmente de um solvente*
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