PT96320A - Processo para a preparacao de amidas de acido fenoxi-alquil-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de BOEHRINGER MAH NHEZM GMBH, alemS, industrial e comercial, com sede em 6800 Mamsheim 31* República Federal AlemS, (inventores*

Br. rer. nat. Ernst-Christian ¥itte, Br. rer* nat. Karlheinz Stegmeier e Dr. med. Diesel Boerge, residentes na República Federal Alemã), para HPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMI-DAS DE ΑϋΣΏΟ FEMOXX—ALQOIL-CAR-BOXÍLICG E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS COHltM". A presente invenção refere—se a amidas de Ιο idos fenoxi-alquil-carboxíllsos substituídos com radicais fe-nilo, aos processos para a sua preparação e as composiçSes far macêuticas que incorporam esses compostos. O pedido de patente da República Federal da Alemanha com o No. 36 10 6k3 descreve ácidos fenoxi-alquil-car boxílicos e algumas amidas com aeçSo desagregadora de lípidos e inibidora de agregação de trombécitos, sendo esses compostos substituídos nas posiçSes 2 © 3.

Surpreendenteiaente verificou-se que as arai-das de ácidos fenoxi-alquil-carboxílicos substituídos em que o componente amina representa um aminoácido, demonstram uma exce ) lente acção desagregadora d© lípidos antagonístiea do tromboxa J.M*

no A2.

Em consequência, de acordo com a presente invenção t proporciona-se amidas de ácidos fenoxi-alquil—carboxxli cos de formula gorai3 R5

em que o radical sulfonilo-amino-alquilo se encontra na posição orto, meta ou para em relaçSo ao radical fenoxi-alquxl-carbo-namida e na qual o radical R1 representa um grupo arilo, arai, quilo ou aralquenilo , podendo o radical arilo ser substituído em qualquer doa casos uma ou várias vezes por átomos de halogé-neo ou por grupos ciano, alquilo, irifluoro-metilo ou aleoxi. o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo al- 3 4 quilo ou acilo, os radicais S © K os quais podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou grupos alqui lo inferior, n representa um inteiro 1, 2 ou 3> o radical R representa um átomo de hidrogénio ©u um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, sendo opcionalmente substituído na posição* terminai por grupos carfeoxilo, amino-carbonii© ou alcoxi-carbonilo, por grupos alquil-tio, hidroxilo, fenilo ou por um grupo imidazol-4-ii© e o radical R representa um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com o radical forma uma cadeia alquileno contendo 3 ou 4 átomos de carbono*

Deste modo, as amidas dos ácidos fenoxi-carbo xílicos de acordo com a presente invenção sSo compostos que pos suem aminoácidos como componentes amina* Para além dos amino-ácidos, a presente invençSo engloba também os seus sais fisiolo gicamente aceitáveis, seus ésteres e amidas. Uma vez que os componentes amina das amidas dos ácidos fenoxi-earboxílicos con • têm átomos de carbono assimétricos, a presente invençSo engloba 2 *

também os isómeros opticamente puros (enantiómeros) e suas misturas (racematos)*

Os- novos compostos de fórmula geral I demonstram uma excelente acção antagonistas em relação aos endoperéxi dos da prostaglandiua« Estes compostos inibem a activaçSo das plaquetas sanguíneas e de outras células sanguíneas e evitara a constrição da musculatura lisa dos brônquios e dos vasos sangujE neos e também à concentração das células idênticas com propriedades contrácteis *

Beta acçlo faz com que esses compostos sejam agentes terapêuticos valiosos para o tratamento de doenças car-dio-casculares tais como o enfarte cerebral & o enfarte cardíaco agudos, a isquémia cerebral & das coronárias, a enxaqueca e as doenças de oclusão arterial periférica e também as tromboses venosas e arteriais* Além disso, a sua utilização em tempo o— portuno pode influenciar favoravelmente © aparecimento de le-s3es de órgãos em pacientes em estado de choque. Por outro lado, esses compostos podem ser utilizados para evitar a diminuição de trombócitos e de leucócitos no caso de intervencães cirúrgicas com circulação extraeórporea © n© caso de hemodiálise. Para além da sua actividade sobre os concentrados de trombositos estabilizam as plaquetas sanguíneas e consequentement© aumentam a capacidade de armazenamento dos materiais conservados*

Uma vez que no caso da asma brônquica o trom-boxano constitui um medidor da reacção inflamatória, a utilização desses bloqueadores do receptor d© tromboxano permite enfra quecer ou eventualmente superar a hiperreactlvidade caraCterís tica da asma crónica* Além disso, os novos bloqueadores do re-ceptor do tromboxano proporcionam protecção activa no caso da gastrite e no caso de haver tendência para formação de úlceras pelo que podem ser utilizados para a sua profilaxia recidiviti-vá* Hecorrendo a um modelo de pancreatite aguda experimental é possível conseguir melhorias utilizando um antagonista do tromboxano* Em consequência é previsível que o prognóstico de pelo menos algumas formas de pancreatite aguda em seres humanos possa ser aperfeiçoado recorrendo à utilização destes novos antago j nistas de tromboxano* ~ 3 ~

Admite-se que no caso d© gravidez patológica a causa seja uma perturbação do equilíbrio das prostaglandinas. Sm consequência, por meio de um bloquei© dos recaptores do trorn boxano e PGPg alfa, £ possível interromper especialmente a ac-tividade dolorosa do parto prematuro e, nos casos de eclampsia e de gestose da gravidez, pode conseguir-se uma evolução mais favorável. Por outro lado 1' possível tratar terapêuticamente o sintoma de dismenorreia provocados pela prostaglandina e o síndroma pré-mesirual, 0 termo ”arilo*1, isoladamente ou em combina çSo com um grupo alquilo ou alquenilo significa, em qualquer ca so, um radical hidrocarboneto aromático contendo entre ú e Xk átomos de carbono, significando especialmente o radical fenilò e bifenililo, naftilo ou fluorenilo* Esses radicais arilo podem ser substituídos 1, 2 ou 3 vezes em todas as posiçães possíveis, sendo os substitutnies, por exemplo, os átomos de halo-geneo ou grupos alquilo alcoxi (C^-C^), trifluoro-me tilo ou ciano* á preferível que o radical fenilo seja substituído por átomos de haloglneo, de preferência por átomos de elo ro e de bromo ou por grupos meioxi, me tilo ou triflúoro-metilo,

Be entre os substituintes alquilo e alcoxi nos radicais arilo, aralquilo e aralquenilo dá-se preferência aos que contem entre h átomos de carbono, especialmente aos grupos metilo, etilo, isobutilo e terc-butilo, e ainda ao radical metoxi.

Como radicais aralquilo representados por dá-se preferência àqueles em que o grupo alquileno de cadeia li near ou ramificada possua entre 1 e 5 átomos de carbono. Os ra 1 dicais aralquilo preferenciais representados por R englobam os grupos fenetilo e 4-cloro-fsnctilo·

X

Os radicais aralqusnil© representados por R são aqueles em que o radical alquenileno possui 2 ou 3 átomos de carbono, sendo preferíveis os grupos estlrilo e 4-cloro-es tirilo* 0 termo "halogéneo” significa em qualquer dos casos átomos de flúor, cloro ou bromo.

2

Os grupos alquilo representados por E sSo grupos de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 16 átomos de carbono, sendo preferíveis os grupos metilo e octilo·

Os radicais acilo representados pelo radical R derivai de ácidos carboxílicos alifáticos possuindo entre 2 e 16 átomos de carbono, de ácidos aralifáticos e de ácidos carboxílicos aromáticos» Os radicais acilo preferidos englobam os grupos acetilo, isebutiroilo, e também os grupos n-octa-noilo e n-hexadecánoilo.

Os radicais alquilo inferior representados 3 4 por R^ e B podem ser de cadeia linear ou ramificada e contem entre 1 e 6 de preferência entre 1 e k átomos de carbono, sendo preferíveis os grupos metilo e etilo. 0 símbolo n- representa preferencialmente o inteiro 2* 5 O radical R representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com o radical forma uma cadeia alquileno, possuindo 3 cu k átomos de carbono, isto ê, existe um anel pentagonal ou hexagonal o qual contém um átomo de azoto, sendo preferíveis os compostos com aneis pentagonais* 6 0 radical M representa preferencialmente um átomo de hidrogénio ou representa um grupo alquilo cuja Cadeia contêm entre 1 e k átomos de carbono, o qual é facultativamente substituído na parte terminal* Os substituintes prefe enciais englogam os grupos carboxilo, a-nino-carbonilo, alquil -amino-earbonilo, piperazin-l-il carbonilo substituído na posição k (sendo um substituinte da posição % o grupo benzi— lo ou 4-cloro-benzilo), alcoxi -carbonilo, alquilo (C^-Cg)tio, aril (0^-0^)-alquilo tio, fenil-tio, hi- droxilo, fenilo e 4-imidasolilo« 0 núcleo do fenilo possivel mente contido nesses substituintes também pode conter 1 ou 2 átomos de halogéneo, de preferência átomos de cloro*

Os substituintes essencialmente preferidos englobam os grupos carboxilo, araino-carbonilo, dietil-amino-• carbonilo, fy-benzilo e (^1—cloro-boasil)piperazia—1—il—car—

R"' E * 6 radicai» Br e R são especialmente preferidos, correspondendo as suas sigaificaçães à. estrutura de um amino-ácido especial«% globaoi tarribem todos os isómeros possíveis e suas misturas·

Os aminoácidos englobam, em particular, alani na, arginina, asparagina, cisteina, ácido aspártico, cisti na, glutamina, ácido glutâmieo, glicina, hisfcidina, isoleu cina, leucina, lisina, metionina, fenil-alatíina, prolina, serxna, treonina, triptofano, tirosina, valina, homoseri-na, hidroxi-Iisina, hidroxi-prolina s omitina, sarcosina, norvalina e ácido S-aísiso-butárleo*

Os esteres dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I podem ser os que se obtêm com álcoois mono-hidroxílicos inferiores, por exemplo, o metanol e o etanol, e os que se obtêm com álcoois poli-faidroxílicos 5 por exemplo o glicerol, é também os que se obtém com álcoois que contenham outros grupos funcionais, por exemplo, a etanol-amina·

J bonilo, ruetoxi e etoxi-carbonilo, metil—tio, benzilo e 4-clo ro—benzil-tio, fenilo e 4—cloro—f enil—tio, hidrexilo, f eni— lo, 4-cloro-fenilo e 4-imidazolilo. Ho grupo d® fórmula -H A CH-COOH aqueles » * - ,6

As amimas dos ácidos carboxílicos de fórmula geral X são aquelas em que o componente amina ê, por exemplo, a amónia, uma (dialquil inferior)-amina tal Como a dietil-ami-na, ou cora uma Mâroxi-alquil-amina, tal como a etanol-amina ou a dietanol-amina* Oa outros componentes amina possíveis englobam as alquil-aralquil- e aril-piperazinaa 0 A presente invenção engloba também os isóme— ros ópticos puros (enantióraeros) por compostos de fórmula geral I e também as suas mistura© (racematos). São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I era que © radical R representa ura grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído uma ou duas vezes por átomos de halogéneo, por grupos metilo, raetóxi, trifluoro-metilo, os radicais R , RJ e E representa® átomos de hidrogénio o sím-

Isolo n representa um inteiro 2 e o grupo de fórmula -N — CH-COOM representa o resíduo de um amino ácido especial

ou uih seu isómero optico ou correspondentes misturas, estando o radical sulfanil-amino-alquilo na posição meta em relação ao radical fénoxi-alquil—carbonii—amida. As amidas dos ácidos fenoxi-carboxílicos de formula geral I podem ser preparadas a) fazendo reagir uma amina de fórmula gerais

na qual o radical B e o símbolo ‘ n- possuem as significações anteriormente definidas, facultativamente com protecção intermédia do grupo amino ou Jaidroxilo, por um processo conhecido de per si» segundo qualquer sequência desejada, com um ácido sulfónico de fórmula gerais ; S^-SOpOH (IIX) na qual © radical R1 possui as significações anteriormente definidas ou com um seu derivado e de modo facultativo com um com posto opticamente activo de fórmula gerais

ou cora um seu derivado» * 3 4

Ma formula geral IV os radicais B e R possuem as significações anteriormente definidas, e o símbolo Y re • presenta um radical -CGOR1 (em que o símbolo Rf representa sa 7 »

um átomo de hidrogénio ou o equivalente de um i3o metálico ou um grupo alquilo inferior, aralquilo ou sililo) ou um radical aminoácido» Todavia, o símbolo T também pode representar uta radical que depois de ter ocorrido a condensação seja convertido num grupo aminoácido ou num grupo de fórmula, 7 7 —CQOM se converte facultativamente um radical R particu lar, por uia processo conhecido de per si num outro substitu 7 ^ inte R , sendo os compostos obtidos opcionalmente convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis1 0 processo de acordo com a presente invenção efectua-se preferencialmente em dois passos1 Δ condensação dos compostos de fórmula geral XI com ácidos sulfónicos de fór mula geral XXX ou com os seus derivados por um lado e com compostos cie fórmula geral IY por outro lado, efectua-se preferen cialmonte bloqueando primeiro um dos dois grupos roactivos dos compostos de fórmula geral IX com um grupe de protecçSo que possa ser facilmente removido, fazendo reagir o composto obtido com uta ácido sulfónieo de fórmula geral III ou um seu derivado ou um composto d# fórmula geral ΣΥ, removendo novamente o grupo de protecçSo e fazendo reagir depois esse composto inter mediário reactivo com o composto de fórmulas gerais IV ou III ainda não utilizado. Dá-se preferência a um processo segundo o qual o composto protegido ao grupo assino (isto é, o composto de fórmula geral V) reage primeiro ©om um composto de fórmula geral IV1 Após a cisão do grupo de protecçSo ocorre a reacção com um ácido sulfónico de fórmula geral XXXou cora um seu derivado.

1 a & g1

Os símbolos R2, la, X, R3, r\ R5, R6 e Y utilizados nas fórmulas gerais anteriores possuem as significa·* ç$es definidas antes © Z representa um grupo adequado para a protecçSo dos grupos amino*. Também se pode efeetuar a preparação do composto intermediário de fórmula geral VX seguindo diversos passos parciaisI fas-se reagir primeiro um composto de fórmula geral V eom um acido carboxílico de fórmula geral XX, cuja função earboxilo © preferene ialmente protegida pela forma ção de um derivado?

tf

X-O-COOH = 9 = (V)

Depois faz-se a condensação do ácido fenoxi— -alquil-carboxzClico de formula geral X (possivelmente após cisão prévia do grupo de protecção carboxxlico) com uma amina que facultatxvamente éqpiicamente aetiva de formula gerais HN - CS · 7 I le ou com ura sal dessa amina» Bm vez dos ácidos carboxílicos faz— -se reagir preferenci&lmente derivados reactivos. Depois o com posto resultante de fórmula VI é libertado do grupo de protec-çSo amina e faz-se reagir 0001 um ácido sulfónico de fórmula geral III. a L·

No caso de os radicais E e R representarem grupos alquilo inferior* também á possível preparar os ácidos fenoxi-alquil-earboxxlicos de fórmula geral % fazendo reagir um feno! de fórmula geral V com uma mistura de uma cetona alifática, clorofórmio e ura hidróxido de um metal alcalino. Prje ferencialsisnie utiliza-se esta variante para a preparação dos derivados de ácido Íencxi-isobutxricoí

H Z-í|-(CH2)n

íG—O CHC1,

E

10 (V)

Rste processo também pode ser utilizado nos casos em que o radical % já foi substituído por um radical 2‘ li1—so compostos de suas amidas e sulfonamida de b) outra possibilidade para a preparação dos fórmula geral I ou dos seus sais, e também das dos seus ésteres, consiste em fazer reagir uma fórmula gerais a i

com um composto que pode ser opticameate activo de fórmula gerais

(xill) e convertendo possivelmente o grupo Y do composto resultante de fórmula geral ¥111 numa função carboxílo ou noutra função de sejada* 2

Ho caso d© o radical E representar um grupo acilo, efoctua-se preferencialsiente a acilaçSo subsequente cie fórmula geral 1 em que R representa um átomo de hidrogénio e cuja função carboxilo é esterifiçada. Os agentes de acilação utilizados são derivados reaciivos de ácidos carboxxlicos e prje ferencialmente são cloretos de ácidos*

Os derivados reactivos dos ácidos sulfónicos de fórmula geral III são preferencialmente os halogenetos e tara bém os seus ésteres. A reacgão do halogeneto dos ácidos sulfó-. nicos com compostos de fórmulas gerais II ou VII ocorre prefe-

reneialmente com a adição de um agente de ligação ao ácido, por exemplo, um acetato de um metal alcalino* hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, óxido de cájL cio, carbonato de cálcio, ou carbonato de magnésio· Contudo, esta função também pode ser desempenhada por uma base orgânica, por exemplo, a piridlna ou a trietil-amina, podendo utilizar—se neste caso um solvente inerte, por exemplo, o éter etílico, o benzeno, o cloreto de metileno, o dioxano ou um excesso de uma amina terciária. No caso de se utilizar um liganie ácido inorgânico o meio de reacção utilizável pode ser, por exemplo,a água, uma solução aquosa de etarol ou uma solução aquosa de dio xano.

Para se efectuar a reacçao de um composto de fórmula geral XI com um composto de fórmula geral XV verificou--se que é vantajoso converter o primeiro grupo amino do composto de fórmula geral XX num grupo amino protegido. São especial^ mente preferidos os radicais tais como o benzil-oxi-carbonilo, sabendo-se da química dos peptidos que & fácil e a sua remoção, por exemplo, por hidrogenação. Xambem se pode utilizar radicais de protecção tais como o radical ftalimid© o qual, após a ocorrência da condensação entre os compostos de fórmula XV e V, pode ser facilmente cindido novamente por um processo conhecido utilizando hidroxil—amina* For vezes, a cisão pode ser total-

X mente orai tida introduzindo inicialmente um radical -B -SO^· Como compostos reactivos de fórmulas gerais XV, XX ou XXIX con eideram-se especialmente preferidos aqueles que o símbolo X representa um anião de um ácido forte, por exemplo, um halogeneto ácido ou o áeido sulfónico* As reacçSes desses compostos reae-tivos podem ser bastante favereeidas no caso de se utilizar os componentes da reacção em questão sob a forma dos seus sais (ou sejas o composto de fórmula V sob a forma de fenolato de sódio ou de potássio} o composto de formula XXX sob a forma do sal sádico ou potássie© da aulfonaiaid^* A reacção dos compostos re activos de fórmulas gerais XV, XX ou XXIX com os sais sádicos ou potássicos dos compostos de fórmulas gerais V e XXI efeetua— -se num solvente, por exemplo, o tolueno, a metil-etil-cetona, • a dim© til-f ormamida ou diraetil-sulfóxido, de pref erência sob a— • quecimento. 12 »

' Fera a relação dos ácidos carboxflicos de formula geral X com as arainas de formula geral XI é preferível utilizar os ácidos carboxílicos sob a forma de derivados reaeti-vos. Sendo assim* utilizar-se-á balogenetos de ácidost anidri-dos itiiidaszolidos f aaidridos mistos do ácido carboxílico e éster do ácido clorofórmie®, ésteres activos, por exemplo* ésteres nitrofenílicos ou ésteres de bidroxi—f talitnidas ou de faidroxi— -succiniraida. Também se considera favorável a presença de um a» gente para a remoção da água tal como a ctiaiclo-bexil-caibo-di— —imida. A função ácido do componente amino pode estar presente $Ol) «3- A GjTíKÇ* tíe sal mas frequentemente é maia preferencial partirl do ácido amino-carboxílico esterificado de formula geral XI, Ten do-se constatado que a utilização de ésteres trislquil-sililícos é especialmente preferencial. Mo caso da preparação de· ésteres trialquil—silíÍleos é possível «jue o grupo amino seja simultânea mente sililado de modo a obter-se ésteres trialquil-silílicos dos l-trialquil-silil-amiao ácidos. Estes compostos podem· ser condensados cora ácidos oarboxílicos activados de fórmula geral X de modo idênticos ao dos aminoácidos não sililados no átomo de azoto. G grupo amino dos assinoaeidos eu dos seus ésteres também pode provavelmente reagir sob a forma de sal. Gomo solventes é possível utilizar misturas de água-álcool (por exemplo, para a reacção dos ésteres de hidróxi suecinimida com ácidos carboxíli-cos de fórmula geral X com os sais sádicos dos aminoácidos de fórmula geral XI (Y » —CQQUa) pode utilizar-se cloreto de meti leno e no caso de a solubilidade ser fraca pode utilizar—se dime til-sulfóxido. c) também é possível obter compostos de fórmula geral I fazendo reagir compostos de fórmula geral XIV ©u os seus derivados reactivos.

(XIV) na qual os símbolos R*^f vft e ap possuem as significa— a 13 « £

çSes definidas antes coai o aminoácido de fórmula geral XI.

Alguns dos compostos de fórmula geral XIV» encontram-se descritos nas memórias descritivas das patentes a-lemãs numeros 36 10 643 4 28 09 377 ou podem ser preparados de acordo com oe processos ali descritos»

Os derivados reactivos dos compostos ãé for mula geral XIV sto preferencialmente os halogenetos de ácido, os iraidazolidos ou os anidridos mistos. Os cloretos de ácido são obtidos pela forma habitual a partir de ácidos livres por reacção» por exemplo» com cloreto de tionilo*

J

Para a preparação dos compostos de fórmula geral VIII por alqnilação de uma sulfenamida de fórmula geral XII com um composto de fórmula geral XIII» Utiliza-se prefere» cialmente os composto© de fórmula geral XIII nos quais o símbolo X representa um átomo de haioglneo» isto é, um átomo de cloro ou de bromo. Dá-se preferência a um processo de reacção segundo o qual duas moles de suifonsraida de fórmula geral XI se evaporam ate & secagem com uaa mole de uma solução de alcoolaio de sódio. Depois faz-se reagir a mistura obtida com uma mole de um haloge-neto de alquilo de fórmula geral XIII* Com esse processo evita— -se substancialmente a formação de sulfonaraidas dialquiladas*

A possível M-aXquilação subsequente d© um composto de fórmula geral VIII na qual R representa um átomo de hidrogénio pode ser efecíuada de acordo com métodos conhecidos de preferência fazendo reagir esse composto com ura halogene to de alquilo,com um sulfato de dialquilo, em presença d© um a-gente de ligação ao ácido, por exemplo, o carbonato de potássio* 2 A introdução de um radicai acilo & numa sulfonamida de fórmula gerai VIII ocorre sob condiçães normal-mente utilizadas para a acliaçãc de aminass reacção de um derivado de ácido earboxxlico activado, por exemplo, tua halogeneto de ácido, um anidrido misto ou ura éster activado» num solvente inerte em presença d© uma base. Como solvente inerte pode utilizar-se, o cloreto de metiieno, o benzeno, a dimetil—formaai-da © compostos semelhantes*

Como substituintes Y nos compostos de fórmu- 14 *

la geral VXEX que é passível converter num radical -CGOR^,pode utilizar-se, por exemplo, um grupo nitrilo, earbaldeído, hidrjo xi-metilo, amino-me tilo ou formilo· Ê possível efectuar a conversão do substi- 7 tuinte Ti‘ depois de ter ocorrido a condensação, por exemplo, m por saponificaçã© de um éster de um ácido carboxílico (R' = al- ff quilo) proporcionando o correspondente acido carboxílico (R* - - hidrogénio) utilizando um acido mineral ou um hidroxid© do me tal al cal ino/rae tal alcalino - terroso, num solvente polar, por exenrplo, a água, uma solução aquosa de metanol, uma solução a-quosa de metanol ou uma solução aquosa de dioxano, à temperatura do banho de gelo ou a uma temperatura não superior a 40°C «As eondiçães particulares utilizadas dependem da possibilidade de saponificação da ligação amicta presente na molécula# Todavia, por outro lado, os ácidos carboxílieos (R# » H) também podem ser esterificados pola forma habitual ou é possível converter os ésteres com um radical R1 particular por traas-esterifica— ijr ção proporcionando um éster com um radical R' diferente* A es-terificação dos ácidos carboxílxcos efectua-ae preferencialmente em presença de ura catalisador ácido, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido sulfurico, o ácido £-tolueno-sulfónico ou uma resina de permuta ionica fortemente ácida. For outro lado a trans-esterificação exige a adição de uma pequena quantidade de uma substância alcalina, por exemplo, um hidroxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou de um alcoolato de um metal alcalino# Para a esterificação de um grupo carboxílo ou para a trans-esterificação é possível utilizar, era princípio,to^ dos os álcoois# Dá-ee> preferência aos álcoois de grupo mono-hi droxi inferiores, por exemplo, o metanol, o etanol ou o propa— nol © também aos álcoois de grupo poli-hidroxi, por exemplo, o glicerol, e também os álcoois de ura outro grupo funcional, por exemplo, a ©tanol-araina e os ésteres de glicerol*

As araidas de acordo com a presente invenção derivadas dos ácidos carboxílicoa de fórmula geral I são prepa radas preferencialmente em conformidade com métodos conhecidos a partir de ácidos carboxílicos ou a partir dos seus derivados | reactivos, por exemplo, halogenetos, ésteres, azidas, anidri = 15

dos ou anidridos mistos do ácidos carboxílieos por reacção com aroinas* Como componentes de grupo amino, pode utilizar-se, por exemplo, amónia, alquil-aminas e dialquil-aminas, mas também é possível utilizar os amino-álcoois, por exemplo, a etanol-ami na e o 2-amino-propanol * Outros componentes do grupo aaiina va liosos englobam os compostos aril-, aralquil— e aril—piperazi. na, por exemplo, benzil-piperasina*

Para a preparação de sais com bases orgânicas e inorgânicas farmacologicamente aceitáveis, por exemplo,hi dróxião de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, metil-glucamina, morfolina ou etanol-ami na, pode fazer—se reagir os ácidos carboxílieos com as bases correspondentes* Também se considera que as misturas de ácidos carboxílieos com carbonatos ou hidrogéno-carbonatos de um metal alcalino adequado* 0s enantiómeros puros dos compostos de fórmula geral 1 podem ser obtidos por resolução dos racematos {a— través da formação de um sal com bases opticamente activas) ou utilizando aminoácidos opticamente puros nos sedimentos de síntese de acordo com os processos a) a c)„

Para a preparação de composições farmacêuti cas misturam-se os compostos de fórmula geral I, por um processo conhecido com vèículos farmacêuticos adequados, com aromati-zantes, corantes e excipientes e dá-se-lhes a configuração adje quada, por exemplo, sob a forma de pastilhas ou drageias ou adi. ciona-se adjuvantes para a preparação de suspensões aquosas ou oleosas, utilizando por exemplo o azeite*

Os compostos de fórmula geral i podem ser administrados oral ou parenteralmente, no estado sólido ou no estado líquido* Como meio injectável utiliza-se preferencial-mente água contendo agentes estabilizadores, agentes solubili-zantes e/ou tampões normalraente utilizados nos casos das soluções Injactáveis* Esses aditivos englobam, por exemplo, os tam pões tartrato e borato, etanol, dimetil-sulf óxido, substâncias para a formação de complexos (tais como o ácido etileno— -diamina-tetra-acético) polímeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de polietileno-líquido) para regular a visco sidade e derivados polietilénicos de anidridos de sorbitol*

Os veículos ao estado sólido* emblobam,por exemplo, o amido, a lactose, o manitol, a metil-celulose, o talco, o ácido silícico altaraente disperso, os ácidos gordos de elevado peso molecular (tais como o ácido estiárico), a gela tina, o ágar-ágar, o fosfato de cálcio, © estearato de magne sio, as gorduras de origem animal e vegetal e os polímero» sólji dos de elevado peso molecular (tais como os polietilenoglicóis) se desejado as composições adequadas para a administração oral podeia conter agentes aromatizanies e edulcorantes.

As doses administradas dependem da idade,do estado de saúde e do peso do paciente, da gravidade da doença, da natureza de outros tratamentos eventualaiente efeetuados em simultâneo, da frequência dos tratamentos e da natureza da ac-ção pretendida· Mormalmentef uma dose diária de ingrediente aç tivo está compreendida entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal· De um modo geral ê eficaz uma quantidade compreendida entre 0,5 e 4o e preferencialmente compreendida entre 1,0 e 20 mg/kg/dia, distribuída por uma ou várias adrainistraç8es diárias, para se conseguir os resultados pretendidos* Para alem dos compostos de fórmula geral I referidos nos exemplos que ae seguem, e para a— lóm dos correspondentes esteres, amidaa, e seus sais, no âmbito da presente invenção são também preferidos os compostos seguintes s 1- 5í-/"3-/"2-{fenil-sulfonil-arflina)-etil7”-fcnexi-aeetil7-gliciná 2- N—/~2—/”2—(4—cloro—fenilsulfonil—amxna)—etiX7—feuQxi.-acetil7— alanina 3- N-/“3-/"*2-{4-metil-fenil—sulfonilaminal-etilj^fenoxl-acetilj--alanina 4- Ãcido Kí-£“*3-^~2-(3— ou 4— trifluoro-metil-fenil-sulfonil-ami-no)-etil7~fenoxi-aeetil7-2-a®inobutírieo 5- N-/”3-/~2-(4-cloro-f enil—eulf onil-amina}-et±l7-fenil-acet±l7--alanina-4-benzil-piperazina 6- âster etílico de 33-^3-/^2-( 4-r^toxi-f enil-sulfonil-amina) --etil7-fenoxi-aceti1J-alanina ss 17 a

2 , 4- ou 2 5 5-dicloro-fenil-sulfonil-araino)-etil/-—fenoxi-ace til/-alanina (3,5-di eloro—fenil-sulfonil-amino ) -e til7-*£euox±—aee· -tilj-D-alanina 9- N-i/'"4-/”2-(4-*trifluoro-*Rjetil-feiiil-3Ulfôiail-aniino)-etil7-f'e~ noxi-aeet±l7*»b-aÍanina 10- N-/”4~J/“’2-{4-tririuoro-s3etil-f'enil-sulfoail-‘ainina)-etil7*-f,e“* noxi-acet il7-b-seriBa ll_H»/“l*«/~2-(4~tri:fluoro-naetil—fenil-sulfonil—araino ) -etil7“*fe-ooxi-acetil7-L-serina 12-N-/“4-/"“2- ( 4-me til~i,enii--sulí>osiil~amiiio)-etil7 -fenoxi-ace-tilj-glicina» O a exemplou que se seguem demonstram algumas s das diversas variantes dos processes que podem ser utilizados para a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção* Contudo, não constituem qualquer limitação do âmbito da presente invenção*

Exemplo 1 11-/^3-/^2-(4-cloro-fenil—sulfanll-amÍno)-etil7**fenox£—acet±l7— —fflicina a) cloreto de 3«/,,*2-{4«clor0-f©n±l»sul£©iiil-affiiaa)-etil7** ~ιΤΓ'τπτι<η»ιηηι>ΓΜ·Γ··ιιιΠΐίτΐι<ητΐΓ··ιιι ιτιτιΐι^ρΛ|ίττπηιττΐίΐΐΒ·ι Μιΐιΐι·»ι·ιιιι·ιι ιι niimi ιιιΐΜΐ ιιιπι ΐι I iimwi ρο·*ι j mnum η wiMwiwrrirr ιι—riTT^itrant»WBMrriTitnrri Tiffnti -fenoxi-acetilo.

Durante duas horas agitou-se à temperatura de 60°C uma mistura de 30 g. (8i mmol) de ácido 3-/""2~(4-clo-ro-feril-sulfonil-amino) -eiilj-f enosri acético e de 23,5 ml (0,32 taol) de cloreto de tionilo e d© três gotas de dimetil-for mamida e depois destilou-se o excesso de cloreto de tionilo no vácuo. Dissolveu-se © resíduo obtido em éter de etílico e clarificou-se com carvão motivado* Após evaporação obteve—se um óleo que cristalizou lentamente· Agitou-se o produto obtido coro iso-hexano, filtrou—se por sucção e secou-se. Obteve-se 26,9 g de produto, (rendimento teórico de 94 fo)i p*f, 73"*77°C!* » 18 = to) Composto em epígrafe A uma solução arrefecida cota gelo constituí da por 0,8 g (10 mmol) de glicina e por 15 ml de uraa solução a-quosa de hidróxido de sódio 2Έ adicionou-se Xentamente, gota a gota, uma solução de 3*52 g de cloreto de ácido obtido em conformidade com a alínea a) em hQ ml de cloreto de isetileno e deixou-se reagir pósteriormente durante duas horas à temperatura de 0°G* A seguir acidificou-se a mistura de reacçSo utilizando ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de eti lo a fase fracamente ácida· Extraiu-se a fase orgânica duas ve zes com ácido clorídrico 1M, laVou-se com água e secou-se com sulfato de sódio anidro* O produto impuro obtido após a evaporação recrietaiizou a partir de nitrometano* Obteve—se 2,7 g (rendimento teórico de 63 $) § p.f* 13íí-135cG.

Exemplo 2 N-/—3-/”2- ( 4-toromo—f enil—sulfonil—amino ) -etil-fenóxi-acetil7~ —L-alanina a) ester trimetil-silílico de H-trirae til-silil-L-alanina, A uma suspensão de J ,12 g (80 mmol) de L-—alanina em 120 ml de cloreto de metilena anidro adicionou-se gota a gota sob agitação uma quantidade de 20,8 ml de triraetil-—cloro-silano depois aqueceu-se rapidamente ao refluxo, tendo— -se obtido uma solução líquida· A seguir, sob arrefecimento suave adicionou-se gota a gota uma quantidade de 22,¾ ml de tr± etil-amina sob agitação, de tal modo que a mistura de reacção não ficou submetida a uma ebulição vigorosa* Depois aqueceu-se durante 5 minutos a temperatura de refluxo a mistura de reacção com aspecto de uma suspensão espessa arrefeceu-se, filtrou-se através de ura filtro pressurizado e a seguir lavou-se com clore to de metileno seco» Secou-se o produto obtido sob uma corrente de azoto e efectuou—se novo processamento ainda sob a forma impura. b) Composto em epígrafe A uma solução de 9,28 g (28 mmol) áe 3- — 19 *

-£"2- (4-bromo-fenil-sulfo3Sil«araino)~etil7*“í>eEO>’i"”acetil-imida-zol em 75 ml de tetra-hidrafurano anidro adicionou-se à tempjs ratura de »5°C, com eliminação da humidade , vma quantidade de 5,1¾ g (22 nimol) do composto tr ime til-silílic© oh tido de a-cordo com a alínea a)* Deixou-s© a mistura de reacçSo atingir a temperatura ambiente durante um período de três horas e depois destilou—se o tetra-hidroftarano no vácuo* Agitou—se © resíduo com. ácido clorídrico 29a temperatura ambiente de de-· pois extraiu-se várias vezes com cloreto, de metileno* Extraiu -se as fases orgânicas combinadas utilizando uma quantidade, de-uma solução aquosa de bidrqgeno carbonato de sódio 2N sufieien te para proporcionar a formação de sal e acidificou-se o extra to» Filtrou-se por sucção © produto precipitado, secou-se e deixou-se recristalizar a partir de nitromeiano* Obteve-se 6,2 g (rendimento teórico de 6θ 5¾). p.*f* 191**192°C*

Exemplo 3 N-7^3-/^2-(oloro-fenil-sulfoail-amitto)-etil-fenoxi-acetxlj--L-alanina a) N-/~3~/~2~( benzil—oxi—carbonil-aaiina) -etil-fenóxl-ace til/- —1—alanina* A uma solução aquecida à temperatura de J*0°C constituída por 5*0 g (15,8 rnaol) de ácido 3—£*“2—(benzil— -oxi-carbon±l-aroino)-etil/-fenoxi—acético eia 25 ml de dimetil— —sulfóxido anidro adicionou-se uma quantidade de 2,56 g (15,8 mraol) de carbonil-bis-imidazol, seguindo-se a agitação durante mais 30 minutos à temperatura de kO°C. Depois adicxonou-se-lbe uma quantidade de 1,7¾ S (15,8 maiol) do sal sádico de L-alani-na, manteve-se a mistura de reacção â temperatura de 6o°C durante 3 horas, arrefeceu-se, agitou-se cora uma mistura de gelo e de ácido clorídrico suficiente para que a mistura atingisse um valor de pH 2* Extraiu-se com cloreto de raetileno o óleo precipitado* Após a lavagem da fase de cloreto de metileno cora uma solução aquosa de hidrogeno—carbonato de sódio e água, secou-se com sulfato de magnésio anidro e evaporou-se* Obteve-se uma quantidade de 5,21 g« (rendimento teórico de 86 $} sob a — 20 « fornia de um óleo incolor

Processo alternativo para a síntese deste compostot

Durante 1 hora manteve-se à temperatura da refluxo uma mistura de 22,0 g (81 mmol) de 3·“£~2-(benzil-oxi--carbonil-aaiino) e tilj-fenil de 20© ml de butanona e de 33 »5 & de carbonato d© potássio seco finamente pulverizado, e depois adicionou-se-lhe 300 ml d© iodeto de potássio « 17,3 S (89,3 mmol) de éster etílico de N-(2-cloro-acetil)-L-alanina e manteve-se a mistura de reaccSo à temperatura d© refluxo durante l6 horas* A seguir filtrou-se a mistura de reacção por sucção e depois lavou-s© o produto de filtração com butanona quente* Evaporou-se as fases combinadas de butanona, removeu-se o resíduo oleoso com cloreto de metileno, lavou-se com água a fase de cloreto de metileno secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se no vácuo* Rendimentos praticaraente quantitativo* b) Composto em epígrafe

Preparou-se uma mistura de 8,0 g (20 mmol) do composto de benziX-oxi-carbonxlo obtido de acordo com a alínea a) de 75 ml de metanol, de 11,0 ml de ácido clorídrico 2$ e de aproximamente 2 g. de catalisador constituído por 10 fa de paládio-em-carvSo e hidro genou-s e durante 12 horas a temperatu ra ambiente e à pressão de 6 bar ate ter sido consumida a quan tidade necessária de hidrogénio* Depois filtrou—se o catalisador por sucção e destilou-se o metanol no vácuo* Ao resíduo constituído por cloridratò de M~^”3~(2—amino-etil)-fenoxi-ace-til/—L—alanxna impuro adicionou—se 75 ml de água e uma quantidade suficiente de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N de tal forma que se atingiu u® valor de pH 10* Agitou—se à. ten. peratura de 0°C e depois adicionou-se-lhe 3,16 g de aulfoclore-to de 4-cloro-benzemo em pequenas porçSes e gota a gota adicic nou-se mais uma quantidade da solução aquosa diluída de Mdróxi. do de sódio com as precauções necessárias para se manter o valor de pH 10. A seguir agitou-se a mistura de reacçSo durante mais duas horas a temperatura de 35°© acidificou—se, filtrou— -se por sucção e secou-se o produto © deixou-se recristalizar • a partir de nitro-metano* Obteve-se ks7 g (rendimento teórico = 21 de 71 f) P.f. 175-177°C.

Exemplo k N-/"3-/"2-{ k-eloro-fenil-sulfonil-araina) -etil-fenoxx-acQ til/--L-alanina a) ester etílico de 1^-/^3-/^2-(4-cloro-f enii—sulfonil-amina)«» e til-fenoxi-ac e til7-X>-alanina A uma mistura arrefecida cosa gelo constituída por uma quantidade de 2,2 g (lk remoí) adicionou-se len-tamente, gota a gota, sob agitação uma solução de 5,0 g (l4 remoí) 3-/_2-(4-oloro-fenil-sulfonil-araina)-etil7-fenoxi-aeetilo era 25 ml de cloreto de raetileiio* Depois agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura de 0°C é a seguir agitou-se durante 1 hora à temperatura de 25°C, raisturou-se com ácido clorídrico diluído e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e finalmente evaporou-se* Obteve-se 5*1 g (rendi mento teórico de 77 5;’) de um óleo incolor* b) Composto em epígrafe

Durante 5 minutos agitou-se, à temperatura de banho de gelo, usaa mistura de uma quantidade de 2,8 g (6 mmol) do éter obtido de acordo cora a alínea a), de 25 ml de etanol e de 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e depois diluiu-se com 20 rei de gelo/água e adieificou -se cora ácido clorídrico diluído* Após a filtração por sucção secagem e recristalização a partir de nitroraetano, obteve-se 1*9 S (rendimento teórico de 72 $) p*f* 175-177°G* 0 produto obtido e idêntico ao obtido no exemplo 3·

Exemplo 5 N-/~3-/~2-(4-cloro-fenil-sulfonll-amino)-e til7-fenoxl-acetilj-—L·—me tionina A uma solução de 8,0 g (20 rereol) de ácido 3-/~2-( cloro-fenil-sulfonil—amina)-etxl7-feuoxi-acótico era S 22 =

35 ml de disisetil-sulfóxido adicionou-.se a uma temperatura de 4o°C sob agitaçSo» u-na quantidade de 3*5 S (20 mraol) de carbo-nil-bis-imidazol observando—se consequentemente a formação de espuma* Após agitaçSo durante 1 bera a temperatura de 4o°C a— dicionou-se-lhe uma quantidade de 4,07 g (24 mmol) do sai sódi co de L~met±onina e manteve-se a mistura de reacçSo à temperatura de 6o°C durante 18 horas* Depois deixou-se arrefecer,ver teu-se uma mistura de gelo/ácido clorídrico e obteve-se um pro duto oleoso que foi removido com acetato de etilo» Extraiu-se a fase de acetato de etilo com uma solução aquosa de carbonato de sódio e procedeu-se à sua lavagens com acetato de etilo* Aci dificou-se a fase aquosa, filtrou—se por sucção e lavou—se o produto com agua seeou—se e deixou—se recristalizar a partir de nitrometano* Obteve-se 8,3 g (rendimento teórico de 77 f°) P*f. 138 - 139°C*

Por «ta processo análogo a partir de acido 3-/”2-(4-cloro-f enil-sulf onil-amiao)etiloj-fenóxi-acético obteve-se os compostos seguintes: 2« Com o sal de sódio da L-histidinaí cloridrato de ( 4-cloro-fenil-suÍfonil—araino}— -etllj-fenoxi-acetil/—1—histidina (rendimento de 34 í°) p.f. 100 - 103°C* 0 produto oleoso separou-se depois de se ter vertido numa mistura de gelo/ácido clorídrico e a seguir triturou-se com uma mistura de acetona/éter (l:12 v/v) ate cristalizar* Depois filtrou-se rapidamente por sucção (earaeteríatiças higroscópicas) e secou-se sobre pentóxxdo de fósforo* 3* Com o sal sódico do ácido 1»—2—amino—butírioos ácido ϊϊ—/"* 3—£**2—( 4-cloro-f enil—sulfonil-amino)-etilT—fe-noxi-acetil7*-D"*2-aiaino—butírico*

Rendimento teórico de 61 faf p*f* 147—150°® (recristaiisação a partir de nitroraetano). 4. Sal sódico com L-asparagina * N-£“3-/ ~2- ( 4- elor o- f enil - sul f oni 1-atnino ) - e t il7“f cnoxi-ac e- » 23 -

til7-L-aaparagina. p,f. 133-135°® {recristalizaçSo a

Rendimento teórico de 62 $ partir de nitrometano) , 5. Sal sódieo com L-fenil—alanina.s K-/e”3-/‘"2-(4-cioro-fenll~suif©ail-ami23a}-etil7-fenoxi-ace-tllJ-L-fcnil-alanisa

Rendimento teórico de 63 $% ·ρ«'Γ. 158-159°® (reeristallaaçSo a partir de uma soluçtgo aquosa de etanol). 6. Sal sódieo com L-prolina B-£*3-£*2-C 4-cloro-Êen&l-swlfonil-amino)~©til7-f enoxi-ace-til7*l-prolina

Rendimento teórico de 93 í* | p.f» ll4-ll6°C (reeristalizaç&o a partir de acetato de etilo), 7« Sal sódieo com L-serina: $-^3-^2- ( 4- cloro-fenil- sulfonil-arsino ) -etil7-fcnoxi-ace-tilj-l—serina

Rendimento teórico de 49 Ía% p.f. l46-l4S°0 (recristalizaçSo a partir de nitrometano) 8# Sal sódieo com L-norvalinas fJ-/”3-/"*2~(4-Gloro—renil-sulfonil-amina^-etiij—^d^dxl·"3®6” til7—1—norvalina.

Rendimento teórico de 72 $§ p.f. 126-128°C (recristalização a partir de nitrome tano)

Exemplo 6 N-/**3-/"*2-»(4-cloro-í>enil-sul·t>onil-amina)-etil7~^eno¾i",acetil·7- -I>—alanina

Aqueceu-se a temperatura de 4o°G uma solução de 10,0 g (27 mmol) de acido 2-^2-(4-el0rQ-:fenil~siil:fo— nil-amino)-etiX—fenoxi—acético èm 30 ml de dimetil-sulf óxido e adicionou-se—lhe 4,38 g (27 mmol) de carbonil—bis—imidaaol.Deá. . xou-se a mistura reagir durante 10 minutos, adicionou-se-lhe 24 *s

Claims (1)

1. uma quantidade de 3176 g (27 de 4—n±trofenil e depois a gitou-se durante 10 minutos1 A seguir adicionou-se uma quantidade de 310 g (27 ramal) de sal sádico de D-alanina e manteve--se sob agitação durante 3 boras a temperatura de 6o°Ge Após o arrefecimento agitou-se a mistura de reacçSo numa mistura de gelo/ácido clorídrico1 aeraoveu-se o óleo precipitado utilisan do acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com água, secou— -se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se» O resíduo o-leoso obtido cristalizou após ® adiçSo de iso-hexano» Obteve— -se 8,0 g (rendimento teórico de 67 P)í p1f· l63-l66°0« Exemplo 7 decorrendo a um método análogo ao do proces so do exemplo 6, preparou-se a partir de ácido if-£“2-(feaiX--sulfonil-amino)-etllj-fenoxi-aeétic®1 a) & de L-alanina; fenii-sulfonil-amino)-eenoxi-acetilj-L-- —alanina Rendimento teórico 62 $$ p1f. 164-165°C» b) e de D-alaniaas N—/1"4-/22— ( f enil—®«lfonil- assino )—e t ilj1f ©n© xi-acet.il/—D--alanina Rendimento teórico de > 5¾ fa3 p.f1 152-153°C1 fórmula geral Is Processo para a preparação de compostos de R3 0-C-CO-N - CH-CDOH (l) R1-S02-N- (CEZ) K~^ R1 R R5 R6 â2 s1 25 — 1 ÍSIVnnCiÇ5E81 2 - 1& -

   na qual o radical sulíonil-amino-alquilo as tá na posição orto--meta- ou para*· no radical - -fenoxi-alquil-carbonamida e no qual R é um radical arilo, aralquilo ôu aralquenilo, o radical arilo pode, em cada caso, sor substituído uma ou mais vezes por halogéneo, eiano, alquilo, trifluoro-metilo ou alco- p xi, R~ é ura átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou ci-q h f cio, ~Br e R , que podem ser iguais ou diferentes, são átomos J de hidrogénio ou radicais alquilo inferior, a ei, 2 ou 3f B^ é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a h á tomos de carbono que é opcionalmente © torminalmente substituídos por earboxilo, aroino-carbonilo ou alcoxi-carbonilo, al-quil-iio, hidroxilo, fenilo ou iraidazol-4-il© e vP i um átomo de hidrogénio ou, em conjunto com B^» formar uma cadeia al-quileno contendo 3 ou k átomos d© carbono, bem como seus isóme-ros ópticos, arnidas, ésteres e sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por se faser reagir, por um procedimento em si conhecido, por qualquer sequência desejada, uma amina de formula geral II J R

   (IX) OH na qual R e n- têiâ as signifieaçõe s anteriores, opcionalmente com protecção intermediária do grupo amino ou hidroxilo, com ura ácido sulfónico da fórmula geral R^-SOgOH (III) na qual E possui a significação anterior, ou com um seu deri vado e com um composto opcionalmente opticameate activo da fórmula gerais »3 R“ I x - c - eoK - ca - y (I¥) R' á6 ~ 2 6 - V o h Κ 6 Λ na qual Β , Β , R^ β R tem as significações anteriores e X representa um grupo reaetivo e Y o grupo CGOH, ou cora um seu derivado, ou b) faser-se reagir uma sulfonamida de formula geral (Xl) r1 - so„ - m ' (xi) 12 t 2 a na qual B e R têm as significações anteriores, com um composto da fórmula geral (XIXI)

   (XIII) a k κ 6 na qual κ, B , B ,, R , X, a . & Y teia as significações anteriores, ou c fazer-se reagir ura composto da fórmula geral.

   *| Λ 4¾ ft na qual R , R% R , w e n- têm as significações anteriores, com uma amina opcicnalmente optieamente activa de fórmula geral EN - CE * Y t i R5 R6 K g na qual R , R e Y têm as significações anterioresâ depois, se desejado, se converter ura éster ou amida obtida no ácido li— a 2? β f- «uutntH

   vre e, se desejado» se resolver usi racemato obtido nos enantió-raeros* - 2& - Processo de acordo coro a reivindicação 1» i caracterizado por B ser um radical fenilo ou fenilo substituído uma ou duas vezes por balogéneo, metilo» roetoxi, tri* P ^ J* fluor orne tilo, R , R , R sSo átomos de hidrogénio, n repre senta 2 e o radical - N — OH — COOH representa o resíduo * t R 5 6 de um amino ácido essencial ou de uma sua mistura ou isómeros opticos, estando c radical sulfonil—amino—alquilo na posição meta no radical feixoxi-alquil-carbonamida. - 3& - Processo de acordo com a reivindicação 1» ou 2, caracterizado por o grupo — N - CH - COOH I I R5 E6 representai* o resíduo de um amino-ãcido-seleecionado do grupo constituído por glicina» alanina» ácido 2-aroino-but írico se-rina, metionina, asparagina, fenilamina, prolima ou norva-lina. — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracteriaado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula X quando prepara do de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo convencional e materiais adjuvantes. ss 28 “ A requerente reivindica a prioridade do pedido alemSo apresentado em 23 de Deserabro de 1989, sob o número P 39 h2 923.7· Lisboa, 21 de Desembre de 1990 0 AGHSIEE ÔMCIAL DA FMJPKffillíABE IMDHJSTMA1

   st 29 as