PT96394B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido a-nor-esteroide-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÃCIDO
A-lJ0R-ESTERÔIDE-3-CARB0XlLIC0 E DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM esteróide t-^-r ed.uta.se dos mamíferos ê um enzima que se encontra presente nos tecidos dos mamíferos, incluindo a pele, órgãos genitais masculinos incluindo a gãndula prosiática e que catalisa a conversão da hormona esteróide testosterona na hormona esteróide di-hidrotestosterona (5-O^a ndrostano-1 7-^-01-3-ona). A testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) são membros de uma alasse de hormonas designadas por androgénios que são, em primeiro lugar, responsáveis pela produção das aaraaterísticas físicas que diferenciam os machos das femeas. Nos machos a testosterona e a DHT são os esterôides anãrogênicos principais. Contudo, a DHT, mais do que a testosterona, ê o efector androgenico orgânico final mais potente em determinados tecidos, especialmente como mediador do crescimento. Alem disto, a DHT forma-se na sua maior parte nas próprias células alvo pela redução da testosterona pela 5-Q£—redutase.
Sabe-se que a pele responde aos androgénios e que ê um sítio activo do metabolismo androgenico. A testosterona é especialmente metabolizada na pele em DHT'pela acção de 5-^redutase. 0 metabolismo da testosterona na pele pode, por vezes, ser anor_ malmente excessivo e originar efeitos indesejáveis. É bastante evidente que a DTH se encontra envolvida na patogénese da acne, incluino a acne vulgaris, assim como a outras situações androgÓnicas que lhe estão associadas f, vidé Price, Arch. Dermatol.,
-2’ç-1113 (1975)3 1496 ff. Os agentes capazes de bloquear a formação de DHT a partir da testosterona na pele3 tal como3 por exemplo 3 por inibição da actividade de 5-ty-redutase3 seriam3 deste modo3 eficazes no tratamento da acne.
Além disso3 outras situações físicas e situações de doen ça incluindo a hipertrofia benigna da prãstata3 a alopecia andro_ genética (a calvice comum causada pelos androgénios nos homens e mulheres geneticamente sensíveis)3 seborreia e hirsutismo feminino3 encontram-se associados a uma actividade androgénica eleva_ da. Os agentes que fossem capazes de bloquear a formação de DHT a partir da testosterona também seriam eficazes no tratamento destas situações.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção proporciona novos derivados de ãcido A-nor-esteróide-3-carboxIlico de formula geral (A)3 (B)3 (C) ou (D).
em que a linha a ponteado representa uma eventual ligação dupla;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo
G1-Cfí ou um grupo de formula geral -(CR?) -Ar-(M) ,
J. Ό o $ “U na qual o símbolo x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, o símbolo y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo de halogéneo ou um gru_ po aleoxi C^-Cρ, alquilo C^-Cou um grupo de formula geral -S(0)^-R$ na qual R^ representa um grupo alquilo C^-Ce o símbolo Z representa 0, 1 ou 2; e
R2 representa um grupo aleanol G^-C^; alcanona G^-C^; um grupo de formula geral CON(R^) (Rg)3 na qual R$ e R^ representam, cada um, independentemente, um ato. mo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cou um grupo de fórmula geral -(CH%)%-Ar-(M) 3 na qual x represen ta 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y repre
senta 0, 1 ou 2 e M representa um ãtomo âe halogéneo ou um grupo alcoxi C^-Cg, alquilo C^-C, ou um grupo de fórmula geral -S(0) R na qual R- representa um Z b b grupo alquilo C-Ce o símbolo z representa 0, 1 ou 2.
A presente invenção também proporciona um método de inibição de S-ty-redutase, num paciente que de tal necessite, que consiste na administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz inibidora de 5-^,-redutase de um composto de fórmula geral (A), (B), (C) ou (D).
Descrição. Pormenorizada da Presente Invenção símbolo R/r representa um ãtomo de hidrogénio, um gru po alquilo ou um grupo de fórmula geral -(CH/ -Ar-(M) .
*3? y
Na presente invenção a designação alquilo C^-C6 refere-se a um grupo alquilo saturado com 1 a 6 átomos de carbono de configura ção linear ramificada ou cíclica. Encontram-se englobados no ãm bito desta designação os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopro_ pilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, ciclo-hexilo e similares. 0 radical (CH*χ~ refere—se a um radical alquileno de cadeia linear em que o símbolo x representa 0, 1 ou
2. A designação -Ar-(M) refere-se a um grupo fenilo ou a um y grupo naftilo que pode ser insubstituído (y=0), monos substituído (y=l) ou âissubstituíâo (y=2) designando o símbolo M os substituintes. 0 símbolo M representa um ãtomo de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geί ~
-5ral —3(0) R-.
s ο
Na presente invenção a designação alcoxi C-Crefere-se a um grupo alquilo saturado com 1 a 6 átomos de carbono de configuração linear ramificada ou cíclica que contem um atomo de oxigénio. Encontram-se incluídos no âmbito desta designação os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi,' ciclo-hexiloxi e similares. Na pre_ sente invenção o termo halogeneo ou halogeno refere-se a um átomo de fluor, cloro, bromo ou de..iodo.
Na presente invenção a designação alcanol C^~C refere— -se a um grupo alquilo saturado com 1 a 6 ãtomos de carbono de configuração linear, ramificada ou cíclica que comporta um grupo hidroxi. Encontram-se abrangidos no âmbito desta designação os seguintes grupos: -CH^OH; -CE(.OR) CH -CÍCHg) 20H; -CHCO.HÍCH^CH ; -CH(OH)CH2CH(CH3)-CH(CHCH^OH;
CH
-CH(OH) _ e -CH(OH)CH
CH.
Na presente invenção a designação alcanona refe~ re-se a um grupo alquilo saturado com 1 a 6 ãtomos de carbono de configuração linear, ramificada ou cíclica que contem um átomo de oxigénio com uma ligação dupla. Encontram-se abrangidos pelo âmbito desta designação os seguintes grupos: -CH=O; -C(0)CH3;
-6- / ί·
-CH(O)CH8CH3; -CH(O)CH(CHg)2;
-C(0)
Na presente invenção a designação nCON(R„)i (RJ refereó tE
-se a um grupo earboxamida em que Rg e R^ representam3 eada um3 independenternente3 um ãtomo de hidrogénio3 um grupo alquilo
C-,-ΰ ou um grupo de formula geral -(CH,,) —Ar~(M) tal como anj. o ú cc y teriormente se definiu.
Podem preparar-se os derivados de doido A-nor-esterõide-3-carboxÍlico da presente invenção3 isto ê3 os compostos de fór_ mula geral (A)3 (B)3 (C) qu.(D)3 utilizando os procedimentos e as técnicas convencionais que são bem conhecidas na especialida_ de.
No esquema A indica-se um procedimento e síntese genérico para a preparação de compostos de formula geral (A). No esquema A todos os símbolos tem os significados definidos antes. Além disso3 R^ t tem o significado definido para R^ com excepção do ãtomo de hidrogénio.
ESQUEMA A
COOR^ (A )
-8Geralmente, pode preparar-se um composto apropriado de fórmula geral (A) ãe aeordo eom um processo em cinco passos, a partir de um derivado esteroide adequado de estrutura (.1),
No passo a, oxida-se a função olefinica do derivado esteroide adequado de estrutura (1) para se obter a função epoxi cor_ respondente. Por exemplo, pode preparar-se o derivado esteroide epóxido de estrutura (2) por oxidação do derivado est&róide de estrutura (1) eom peróxido de hidrogénio, na presença de uma base, tal como hidróxido de sodio num sistema dissolvente adequado, tal como uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol.
No passo b, converte-se a função epoxi do derivado este_ róide epoxi de estrutura (2) na função éter metil-enólico eorres_ pondente por exemplo, pode preparar-se o esteroide éter .m&til-enolico de estrutura CS) por adição/eliminação no éter enólico da função epoxi do derivado esteroide de estrutura C2) com metóxido de sodio, no seio de um dissolvente alcoólico adequado, tal como metanol.
No passo c, reduz-se a função cetona do esteroide_éter metil-enólico de estrutura (3) para se obter a função álcool cor_ respondente. Pode3 por exemplo, reduzir-se o esteroide éter metil-enólico de estrutura C3) para obter os derivados hidroxi-esteróides correspondentes de estrutura (4), com boro-hidreto de sódio no seio de um dissolvente prático adequado, tal como o eta_ no l.
No passo d, converte-se o derivado hidroxi-esteróide de
-9estrutura (4) no derivado correspondente 4-ceto-*-/-esteroide de estrutura (5). Pode, por exemplo hidrolisar-se o derivado hidro. xi-esterôide de estrutura (4) para obter o derivado correspondeu te 4-ceto-h/-esteroide de estrutura (5), com um ácido adequado, tal como o ãcido perclórico, no seio de uma mistura dissolvente adequada, tal como cloreto de metileno e acetonitrilo.
No passo e, pode preparar-se o éster do ãcido A-nor- Ás-esteróide-3-carboxílico de formula geral (A^), fazendo reagir o derivado 4-ceto- As -esteroide adequado de estrutura (5) com um reagente que possua um ato.mo de iodo hipervalente, na presença de um álcool adequado (R^OH) e de uma base. Este tratamento dá origem a uma contracção do anel e a uma esterificação do derivado 4-ceto- /\ -esteroide de estrutura (5) dando o derivado ester do ãcido A-nor-Jé/-esterãide-3-carboxÍlico correspondente (A^).
tratamento do derivado 4-ceto-//-esteroide (5) com uma base origina a formação do dienolato conjugado reticular correspondente. As bases fortes preferenciais para esta reacção são os hidróxidos de metais alcalio-terro sos, tais como o hidróxido de potássio e o hidróxido de sãdio.
Depois, submete-se o enolato conjugado reticular a uma adição electrofila de um ãtomo de iodo hipervalente ou de um sal de tálio (III) na posição 3 do enolato. Dã-se preferencia ã adi. çao de um ãtomo de iodo hipervalente. Os reagentes que possuem um ãtomo de iodo hipervalente e que são úteis nesta reacção são reagentes tais como o iodosobenzeno. 0 iodosobenzeno é o reagente preferido para utilização na reacçao anteriormente descri-10-
ta. Poâe preparar-se o iodosobenzeno de acordo com procedimentos bem conhecidos, na especialidade. Pode ser adicionado d mistura reaccional directamente ou pode ser formado in situ por adi_ ção de um precursor, tal como o diacetato de iodobenzeno ã mistu_ ra reaccional contendo a base.
álcool (R^ 'OR) que se encontra presente na' mistura reac_ cional reage com o grupo 3-ceto para dar o derivado éster do áci_ do A-nor- Al -esterõide-3-carboxílico correspondente. Quando se pretende um composto da presente invenção em que R^ representa um substituinte diferente do átomo de hidrogénio, selecciona-se' o álcool R^ 'OH) adequado para se obter o substituinte R^ , preten dido no produto final. Por exemplo, quando se pretende um composto de formula geral (A) na qual R^ represente um grupo etilo, utiliza-se etanol no passo e. Do mesmo modo, quando se pretende um composto de formula geral (A) na qual R^ representa um grupo benzilo, pode utilizar—se hidroxime-tilbenzeno no passo e. Como alternativa, podem preparar-se compostos de formula geral (A) , na qual R^ não represente um átomo, de hidrogénio, a partir de compostos de formula geral (A) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, de acordo com procedimentos e técnicas de esterificação convencionais bem conhecidas na especialidade.
No passo f, pode converter-se a função éster de um deri_ vado (A/ éster do ácido A-nor— A5 -esteroiâe-3—carboxílico na função ácido carboxílico correspondente, sob condições cuidadosa_ mente controladas. Por exemplo, pode converter-se o derivado (A^) éster do ácido A-nor- AP -esteroide-3-carboxilico no ácido A-nor- AP-e steréide-3-carboxílico correspondente (Α%), s°b condf
V
-11çÕes não hidrolíticas, tal eomo uma reacção com iodeto de trimetilsililo, no seio de um dissolvente aprõtico adequado, tal como cloreto de metileno.
Seleceiona-se o derivado esteróide (1). de partida de moo. do a proporcionar o substituinte representado por R% desejado no produto final. Os derivados esteróides com o substituinte. .adequado representado por R% são facilmente obteníveis ou podem pre_ parar-se a partir de derivados que se encontram- disponíveis, uti. lizando procedimentos e técnicas bem conhecidas na especialidade .
Os exemplos que se seguem apresentam sínteses típicas , tais como as descritas no esquema A. Apresentam-se estes exemplos apenas a título ilustrativo e não devem de modo algum limitar o âmbito da presente invenção. Nos exemplos da presente invenção utilizam-se as seguintes abreviaturas: g refere-se a grama, mmole refere-se a milimoles, ml refere-se a mililitros, °C refere-se a graus Celsius, TLC refere-se a .cromatografia de camada fina, mg refere-se a miligramas, THF refere-se a tetra-hidrof urano, j/l refere-se a microlitros, HPLC re_ fere-se a cromatografia liquida de alta pressão.
Alem disso, no que se refere d nomenclatura dos compostos específicos, tal como sao designados na presente invenção , 20<&!' designa um composto com uma configuração S-absoluta na posição 20.
12-z
EXEMPLO 1
Ácido 17^- (N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst- 5-eno-30C-carboxiliao e éster metílico do ãcido 17^-CN,N-diisopropilcarboxamida-A-nor-androst-5—eno-3QL·-carboxílico
Passo a: · 17f~(N,N-di-isopropilcarboxamida-androst-4 , 5-epoxi-3-ona
Misturam~.se ãcido 3-oxo-4-androsteno-l 7|3 -carboxílico (11,2 g,
35.4 mmoles) e cloreto de metileno (100 ml), coloca-se sob atmôs_ fera de azoto e arrefece-se até à temperatura de 0°C com um banho de gelo. Adiaiona-se trietilamina (4,1 g; 40,6 mmoles), se_ guindo-se a adição, gota a gota, de cloreto de oxalilo (3,8 ml;
4.4 mmoles). Deixa-se atingir a temperatura de 25°C e agita-se durante 30 minutos. Arrefece-se a mistura-reaccional ate ã temperatura de 0°C, e adiciona-se, gota a gota, uma quantidade adicional de cloreto de oxalilo (2,91 g; 22,9 mmoles). Deixa-se a mistura reaccional aquecer até d temperatura de 25°C e agita-se durante 1 hora. Arrefece-se até 0°C e adiciona-se, gota a gota, diisopropilamina (23,7 ml;'169 mmoles), conservando a tempera-* tura inferior a 40°C. Agita-se ã temperatura de 25°C durante a noite, adiciona-se ãgua gelada e separa-se a fase organica. Ex_ trai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x), lavam-se as fases orgânicas reunidas com ãcido clorídrico a 10%, hidroxido de potássio a 10%, ãgua e depois com solução saturada de cloreto de sodio. Seca-se e evapora-se o dissolvente sob vazio para se ob_ ter o produto bruto. Purifica-se por cromatografia sobre gel de
sílica obtenâo-se 17ji-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-4-eno-3-ona.
Dissolve-se 17y-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-4-eno-3-ona (10 g; 25 mmoles), em tetra-hidrofurano (40 ml) e metanol (25 ml). Arrefeae-se atê d temperatura de 5° Ce trata-se com peróxido de hidrogénio a 30% (10,8 ml) e hidróxido de sódio a 10% (5 ml). Depois de completada a reacção, evapora-se o dis_ solvente sob vazio sem aquecimento, e retoma-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/ãgua. Separa-se a fase orgânica, lava-se bem com ãgua, depois com cloreto de sódio saturado. Seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio obtendo-se
10,5 g dos epÓxidos brutos em epígrafe.
Passo b: 17^-(N, N-âiisopropilaarboxamiâa-androst-4-eno-4-metoxi-3-οηα
Dissolve-se hidróxido de sódio (10 g) em metanol quente (125 ml) e aquece-se sob refluxo. Adiciona-se, com agitação, o composto 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-4, 5-epoxi-3-ona (10,5 g) em metanol (10 ml). Agita-se durante 15 minutos, verte-se em ãgua e extrai-se com- acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com ãgua e seca-se. Evapora-se o dissol_ Vente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 25%, hexano), para se obter 1,5 g do composto em epígrafe sob a forma de um solido cristalino; p. f. 223°-225°C.
RMN ppm S (CDCl3) 300MHz:
4,19 (h, ÍH, J=7Nz); 3,60
7' *
| ( S, | 3H); | 3, 40 | (h, IH, J=7Hz); | 3, 08 (dt, | IH, | Jâ=10Rz, Jt=2Hz) ; |
| 2, 63 | (t, | IH, | J=7Hz); 1,43 (d, | 3H, J=7Hz); | 1, | 40 (d, 3H, J=7Hz) ; |
| 1,23 | (d, | 3H, | J=7Hz); 1,21 (2, | 3R); 1,15 | (d, | 3H, 7 Hz); 0,82 (s |
| 3H) . |
Passo c: 1 7γ-(Ν, N-diisopropilcarboxamida)-androst-4-eno-4—me- toxi-3-o Z·
Dissolve-se 17]ύ-(Ν, N-diisopropilcarboxámida) -androst-4-eno-4-metoxi-3-ona (2,0 g; 4,6 mmoles) em etanol absoluto (20 ml) e coloca-se sob atmosfera de azoto. Trata—se eom boro~hidre_ to de sódio (100 mg) durante 2 horas a 25°C. Adiciona-se agua e agita-se durante 30 minutos. Verte-se a solução em aeetato de etilo, separa-se a fase orgânica e lava-se bem com agua. Seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio para se obter
1,9 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido.
Passo d: 17^-(ff,ff-diisopropilcarboxamida)-androst-5-eno-4-ona
Dissolve-se 17^-Cff, ff-diisopropilcarboxamida)-androst-4 — -eno-4-metoxi-3-ol em acetonitrilo recentemente destilado (20 ml) e cloreto de metileno anidrido (15 ml). Adiciona-se acido perclórico a 707o (4 gotas) e agita-se â temperatura de 25^C. Decorridos 10 minutos, verte-se a solução amarela em hidrogenocarbona_ to de sodio saturado e extrai-se com cloreto de metileno. Separa-se a fase orgânica e seca-se (MgSO^). Purifica-se por cromatografia sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 207<>/hexano) para se obter 1,0 g do composto em epígrafe.
15-ί
Ρ. f. 138°-139° C.
RMN-ppm S ÍCDCl3) 300MHz: 6,42 (dd, ÍH, J^õHz, J%=3Rz)
| 4, | 23 | (h, | ÍH, | J=7Hz); 3, | 39 | (h, | ÍH, J=7Hz); 2,64 | (t3 | is. | J=7Rz); |
| 1, | 42 | (d, | 3R, | J=7Hz); 1, | 37 | (d, | 3H, J=7Rz); 1,2 2 | (d, | 3R, | J=7Hz); |
| 1, | 13 | (d, | 3R, | J=7Rz); 0, | 96 | (s, | 3H); 0,78 (s, 3H) | 9 |
Passo e: éster methico de acido 17y-(N3N-diisopropilaarboxamida-A-nor-androst-5-eno-3vL-carboxIlico
Dissolve-se hidróxido de potássio (110 mg) em metanol anidro (2 ml), coloca-se sob atmosfera de azoto e arrefece-se até ã temperatura de 0°C. Adiciona-se 17^-(N,N-diisopropilcar-. boxamida)-androst-5-eno-4-ona (120 mg); 0,30 mmole ), seguido, de diacetato de iodobenzeno (200 mg; 0,60 mmole ). Agita—se a solu ção amarela clara, durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C e verte-se em ãcido clorídrico diluído. Extrai-se com cloreto de metileno, separa-se a fase orgânica e seca-se (MgS04). Evapora-se o dissolvente sob vazio e trata-se o resíduo com um excesso de diazometano. Evapora-se o dissolvente sob vazio para se obter o composto em epígrafe sob a forma de uma película amarela.
RMN-ppm S (CDCIJ 300MRz: 5,48 (m, IR) ; 4,23 (h, IR, ó
J=7Ez); 3,70 (s, 3H); 3,41 (h, IR, J=7Rz); 2,65 (t, IR, J=7Rz);
1,43 (d, 3R, J-7Rz); 1,40 (d, 3H, J-?Hz); 1,22. (d, IR, J=7Hz);
1,15 (d, 3R, J=7Rz); 0,95 (s, 3H); 0,78 -(s, 3R) .
Passo f: 17^-(N, N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-gndro st-5-eno-3<&- carboxílico
Dissolve-se éster metílico de ácido 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3tí-earboxÍlico (100 mg;
0,222 mmole ) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de trimetilsililo (78 mg; 0,5 mmole). Depois de completada a reacção verte-se a mistura reaccional em tampão e separa-se a fase orgânica. Lava-se a fase organica muito bem com água3 seca-se (MgSOg) e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
EXEMPLO 2
Ãcido 17^- (N-t-Butilcarboxamida) -A-nor-androst-5-eno-3^i-carboxílico e éster isopropílico do ácido lf^-N-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3%.-carboxílico
Λ
Passo a: 17^-(N-t-Butilcarboxamida)-andro st-4, 5-apoxi-3-ona
Mistura-se ácido 3-oxo-4-androsteno—17^-earboxílico (1132 g; 35,4 mmoles) e cloreto de metileno (100 ml), coloca-se sob atmosfera de azoto e arrefece-se até â temperatura de 0° C com um banho de gelo. Adiciona-se' trietilamina (4,1 g; 40,6 mmoles), seguido da adição, gota a gota, de cloreto de oxalilo (3,8 ml; 4,4 mmoles). Deixa-se aquecer atê ã temperatura de 25°C e agita-se durante 20 minutos. Arrefece-se a mistura reac. cional atê â temperatura de 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma quantidade adicional de cloreto de oxalilo (2,91 g; 22,9 mmoles) Deixa-se aquecer atê ã temperatura de 25°C e agita-se durante 1 hora. Arrefece-se atê ã temperatura de 0°C e adiciona-se, gota /
-179 α gota, t_-butilamina (17,8 ml; 169 mmoles), conservando a temperatura inferior a 40°C. Agita-se d temperatura de 25°C durante 30 minutos, adiciona-se ãgua gelada e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (2x), lavam-se as fases orgânicas reunidas com ãcido clorídrico a 10%, hidróxido de potássio a 10%, ãgua e depois com solução saturada de cloreto de sodio. Seca-se e evapora-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 13,4 g de um solido amarelo. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de aceta_ to de etilo/hexano a 6:4 aumentando a polaridade para acetato de etilo/hexano a 4:6 para se obter 7,9 g (60%) de 17^-(P,t_-bu~ tilcarboxamida)-androst~4-eno-3-ona; p. f. 226°-227°C.
RMN-ppm (CDCl ) 300MHz:. 5,72 (s, ÍH) ; 5,07 (sh, 1H),
1,34 (s, 9H); 1,17 (s, 3R); 0,82 (s, 3H) .
Dissolve-se 17^-(N-t-butiloarboxamida)-androst-4-eno-3-ona (8,5 g; 23 mmoles) em tetra-hidrofurano (100 ml) e metanol (100 ml). Arrefece-se atê ã temperatura de. 0°C e trata-se com peróxido de hidrogénio a 30% (34 ml) e com hidróxido de sódio a 10% (10 ml). Agita-se ã temperatura- de 0°C durante 4 horas, ar_ mazena-se ã temperatura de -4°C durante 12 horas e depois agita-se a uma temperatura compreendida, entre 0° e 5°C durante 4 horas. Verte-se em cloreto de metileno e ãgua e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, reunem-se as fases orgânicas e lava-se com ãgua. Seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio para se obter 8,7 g dos epõxidos brutos em epígrafe.
-7 5-/
Passo b: 17js- (R-t-butilcarboxamida)-androst-4-eno-4-metoxi-3-ona
Dissolve-se hidróxido de sodio (8 g) em metanol quente (120 ml) e aqueoe-se sob refluxo, em atmosfera de azoto. Adieio_ na-se, com agitação, o composto 17^-(E-t~butilcarboxamida)-androst-4, 5-epoxi-3-ona bruto (8,7 g) em metanol (20 ml). Aqueoe-se sob refluxo durante 10 minutos, verte-se em ãgua e extrai-se com cloreto de metileno. Separa-se a fase orgânica e seca-se. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por eroma tografia sobre gel de silica para se obter 2,0 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido; p. f. 190-3°C.
RMN-ppm b (CDCls) 300MRz: 5,10 ( s largo, IH); 3,61 (s, 3H); 3,08 (dt, IH, Jd=12Rz, Jt=2Rz); 1,37 (s, 9H), 1,21 (s, 3H), 3,84 (S, 3H) .
Passo o: 17^- (N-t-butilcarboxamida)-androst—4-eno-4-metoxi-3 —
-ol
Disso Ive-se 1(N-tp-butilcarboxamida) -androst-4-eno-4-metoxi-3-ona (2,0 g) em etanol absoluto (20 ml). Trata-se com boro-hidreto de sódio (200 mg) durante 2 horas a 25°C. Adiciona-se ãgua e verte-se em cloreto de metileno. Separa-se a fase organica e lava-se com ãgua, seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 2,1 g do composto em epigrafe sob a forma de uma espuma.
Passo d: 170- (N-t-butilcarboxamida) -androst-5-e,no-4-ona
-19Dissolve-se ο composto 17^-(N-t_-butilcarboxamida) -an-. drost-4-eno-4-metoxi-3-ol (2,1 g) em acetonitrilo recentemente destilado (8 ml) e em cloreto de metileno anidro (25 ml). Adiciona-se acido perclorico a 70% (2 gotas) e agita-se d temperatura de 25°C. Decorridos 15 minutos, verte-se a solução em solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio e extrai-se com cloreto de metileno. Separa-se a fase organica e seca-se (MgSO/, Éfectua-se a purificação por cromatografia sobre gel de sílica (30%-50%. de acetato de etilo/hexano) para se obter 1,0 g do este roide. Purifica-se ainda ,por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 25%/he
| xano, para se obter 460 mg do composto em | epígrafe sob a forma | |
| de uma | espuma. | |
| EMN-ppm b(CDCls) 300MHz: 6,43 | (dd, 1H, J =5Hz, J 2= | |
| =3Hz); | 5,12 (s largo, 1H) ; 1,3 6 (s, 9H); | 0,96 (s, 3H); 0,82 (s |
| 3H) . |
Passo e: ester isopropílico de ácido 17.^-(N-t-butilcarboxamida)~ - A-nor-andr o st-5-eno-3^ir carboxílico
Dissolv-se hidróxido de potássio (110 mg) em isopropanol (3 ml), coloca-se sob atmosfera de azoto e arrefece-se até á tem_ peratura de 0°C. Adiciona-se 1 7^ -(N-rt-butilcarboxamida) -androst-5-eno-4-ona (112 mg; 0,30 mmoles), seguido de diacetato de iodo_ benzeno (200 mg; 0,60 mmole). Agita-se a solução durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C e verte-se em acetato de etilo. Separa-se a fase organica, lava-se com água e seca-se (MgSO/. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifiea-se por cromatografia sobre gel de silica para.se obter 50 mg do composto em epígrafe e o seu isómero 3^> que se podem separar por cromatografia.
RMN-ppm (CDCl ) 300 MHz: 5,55 (m, 1H) ; 5,02 (h, 1H, J=7Hz); 3,30 (dã, 1H, J =7Hz, J^OHz); 1,37 (s, 9H) , 1,25 (d, SH, J=7Rz); 0,95 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Passo, f: Ácido 17^-(N-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3§Ç-carboxílico
Dissolve-se ester Ísopropílico do ácido 17^-(N-t_-butil_ carboxamida)-A-nor-androst-5-eno- 3^c arboxiíico (10Q mg; 0,2 mmo_ le) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de trime_ tilsililo (78 mg; 0,5 mmole). Depois de completada a reacção , Verte-se a mistura reaccional num tampão e separa-se a fase orgânica. Lava-se a fase organica muito bem com ãgua, seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
No Esquema B apresenta-se um procedimento geral de sínte. se para a preparaçao alternativa de derivados esteróides de fór mula geral (A), na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio e para a preparação do derivado esteroide de fórmula geral (D) , na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio. No Esquema B, to_ dos os símbolos tem os significados definidos antes.
ESQUEMA I
COOR1 (A^)
1) Hidrólise
2) Separação
ί ’ϊ»
-22r
De um modo geral3 podem preparar-se os derivados esterói des de fórmula geral (A)3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e derivados esteroides de formula geral (D)3 na qual representa um atomo âe hidrogénio 3 por hidrólise do derivado éster do doido 4-nor-L·.5-3-carboxÍlico adequado âe formula geral A^3 seguido da separação da mistura resultante dos derivados esteroides. A base preferida para essa hidrólise é uma base3 tal eomo o hidroxido de lÍtio3 que tenda a conservar a orientação es_ tereoquimioa do doido §C-c,arboxÍlico na posição 3. Depois podem separar-se os derivados esteroides de formula geral (A)3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e derivados de esteroides de formula geral (D)3 na qual R^ representa um atomo de hidrogénio mediante procedimentos e técnicas bem conhecidos na espeoia lidade3 tal como por Cromatografia Liquida de.Alta Resolução (RPLC).
Nos exemplos que se seguem apresentam-se sinteses oaraoteristioas3 tais como as descritas no esquema B. Estes exemplos tem apenas uma finalidade ilustrativa e não devem de modo algum limitar o âmbito da presente invenção.
EXEMPLO 3
Ãcido 17^-(N3 N-diisopropilcgrboxamida) -A-nor-androst-5~eno-3b(.-carboxilico e ãeido 17^-(N3N-diisopropilaarboxamida)-A-nor-androst-3-eno-3^carboxÍlico
Dissolve-se acido éster metilico do 17^-(N 3N-diisopropil_
-23,
carboxamidxt)-A-nor-androst-5-eno-3*(.-carboxilico, (100 mg, 0233 mmole) em etanol (4 ml) e trata-se com hidróxido de lítio (42mg; 10 mmoles) e ãgua (1 ml). Agita-se sob atmosfera de azoto ate se completar a hidrólise, evapora-se o dissolvente, acidifica-se com ãcido clorídrico diluído e extrai-se com. acetato de etilo. Separa-se a fase organica, extraem-se as fases aquosas com acetato de etilo (2x) e lavam-se as fases orgânicas reunidas com agua e depois com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se (MgSOç), evapora-se o dissolvente sob' vazio e separa-se por HPLC para se obterem os compostos em epígrafe.
EXEMPLO 4
Ãcido 17^-(N-t-butilearboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3$t,-carboxílico e ãcido 17^-(N-t-butiicarboxamida)-A-nor-androst-3-eno-3-carboxílico
Dissolve-se éster isopropílico do ãcido 17^-(N-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3^-carboxÍlico (100 mg; 0,233 mmole )em etanol (4 ml) e trata-se com hidróxido de litio (42 mg; 10 mmoles) e ãgua (1 ml). Agita-se sob atmosfera de azoto atê se completar a hidrólise, evapora-se o dissolvente, acidifica-se com ãcido clorídrico diluído e extrai-se com- acetato de etilo. Separa-se a fase organica, extraem—se as fases aquosas com aceta_ to de etilo (2x) e lavam-se as fases orgânicas reunidas com ãgua e depois com solução saturada de cloreto de sódio. Secam-se (MgSO^), evapora-se o dissolvente sob vazio e separam-se por HPLC para se obterem os compostos em epígrafe.
il
Podem preparar-se os compostos que se seguem de acordo com os procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 1 a 4:
ãcido 20^- (hidroximetil) -A-nor-pregn-S-eno-3^-carboxílico;
ãcido 20 (hidroximetil) -A-nor-pregn-5, ll-dieno-S^b-carboxílico;
ãcido A-nor-pregn-5-eno-20-ona-3^rcarboxílieo;
ãcido A-nor-pregn-5, ll-dieno-20-ona-3^brcarboxílico ;
ãcido 1 7^-(N-tert-butilcarboxamida) -A-nor-androst-5—eno-3ty-carbo_ xílicoj ãcido 17^- (N-tert-butilcarboxamiãa) -A-nor—androst-5, ll-âieno-3^-aarboxílioo;
ãcido 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-andro st-5,11-dieno-3^,-carb o xílico;
ãcido 20V,-(hidroximetil) -A^nor-pregn- 3— eno-3-carboxílico;
ãcido 20QÍ- (hidroximetil) -A-nor-pregn-3 3 ll-dieno-3-carboxílico ;
ãcido A-nor-pregn-3-eno-20-ona-3-carboxílico;
ãcido A-nor-pregn-3 3ll-dieno-20-ona-3-carboxílico;
ãcido 17^-(N, N-diisopropilcarboxamiâa)-A-nor-androst-3311-dieno-3-carboxílico;
ãcido 17^-(N-tert-butilcarboxamida)-A-nor-anârost-3-eno-3-carboxílico;
ãcido 17^-(N-tert-butilcarboxamida)-A-nor-androst—3 3ll-dieno-3-carboxílico.
-25-/
No Esquema C apresenta-se um procedimento dé síntese genérico para a preparação de compostos de formula geral (B). No Esquema C3 todos os símbolos tem os significados definidos antes. Para alem disso3 o termo Se refere-se a um grupo fenilselenilo; o símbolo Z designa um contra-ião de um metal ou um radical trimetilsililo; o símbolo X refere-se a um radical haloge_ neo.
ESQUEMA C
—
De um modo geral, podem preparar-se os derivados esterói des de formula geral (B) num processo em 3 passos, a partir dos derivados esteróides de fórmula geral (A^)>
No Esquema C, passo, a, trata-se o derivado (A^) adequado éster do ácido A-nor-/\5-esterÓide-3-carboxílico do Esquema A , passo e, com uma base de um metal, tal como uma base de um metal alcalino-terroso, para se obter o éster-enolato correspondente (6). Pode converter-se eventualmente o éster-enolato (6) no ace_ tal de sililceteno correspondente (6f) por tratamento com cloreto de trimetilsililo, de acordo com procedimentos e técnicas conven. cioanis.
No passo b, converte-se o éster-enolato (6) ou o acetal de sililceteno (6') no derivado (?) correspondente A-nor-ih^-es. teróide-3-fenilseleneto por -tratamento com halogeneto de fenilse. lenilo, tal como cloreto de fenilselenilo ou brometo de fenilse— lenilo. Da-se preferencia ao brometo de fenilselenilo.
No passo c, converte-se o derivado (7) correspondente A£
-nor- -esteróide-3-fenilseleneto no seu selenóxido e depois hi. drolisa-se para se obter o derivado (B^) correspondente éster do ãcido A-nor- tPX/.-e steróide-3-carboxílico por tratamento com um oxidante, tal como peróxido de hidrogénio ou ãcido m-cloro-peroxibenzóico. 0 oxidante preferido é o peróxido de hidrogénio .
Podem converter-se os compostos de fórmula geral (B^) nos seus ácidos livres correspondentes por hidrólise, tal como se <3?
-27p descreveu no Esquema A, passo f, e no Esquema B.
Os exemplos que se seguem apresentam sínteses caracterís_ ticas, tais como as descritas no Esquema C. Estes, exemplos tem apenas fins ilustrativos e não devem de 'modo algum limitar o âmbito da presente invenção.
EXEMPLO 5
Éster metílieo de acido 17^-(N3N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst-2 , 5-dieno-2-carboxílico
Passo a: 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-gndrost-5-eno-3-/. lítio-(enolato de éster metílieo) J
A uma solução agitada de éster metílieo de ácido 17^-(N,N-diisopropilaarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3^-carboxílico (430 mg; 1,0 mmole ), preparado a partir do ácido correspondente e de diazometano, em THF seco (25 ml) sob atmosfera de árgon Aã temperatura de -70°C, adiaiona-se uma solução de diisopropilamideto de lítio (1,1 mmole) em THF (11 ml) durante 15 minutos. Agi_ ta-se ã temperatura de -70°C para se obter o composto em epígrafe.
Passo b: éster metílieo de ãcido 17/-(N, N-diisopropilcarboxamida )-A-nor-anâr os t-5-eno-3-fenilselene to-3-carboxílico
Apos agitação da mistura reaccional de 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida) -A-nor-androst-5-eno-3-ff lítio-(enolato de és
ter metil-vco J a -70 C, durante 15 minutos, adiciona-se uma solu çao de brometo de fenilselenilo (260 mg; 1,1 mmole) em THF (5 ml), de uma só vez. Deixa-se a mistura aquecer até 25°C durante 1 ho_ ra e depois verte-se a mistura numa solução de HC.Í IN. Extrai-se com diclorometano e seca-se a camada organica sobre MgSO^ anidro. Concentra-se sob vazio e efectua-se a cromatografia rãpida numa coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 10% em hexano para se obter o composto em epí_ grafe.
Passo b alternativo: éster metílico de ãcido 17y-(N,N-âiisopropil-carboxamida)-A-nor-androst-5-eno^3-fenilseleneto-3~carboxílico
Apos agitaçao da mistura reaccional de 17^-(N, N~diisopro_ pilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno-5-ff lítio-(enolato de éster metvlico) J a temperatura de -70 C durante 15 minutos, adiciona-se alorotrimetilsilano (140jul; 1,1 mmole) através de uma serin ga. Deixa-se a mistura aquecer até 25°C durante 50 rhinutos e de_ pois concentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo em diclorometa no seco (25 ml), arrefece-se até 0°C e trata-se a mistura com uma solução de brometo de fenilselenilo (260 mg; 1,1 mmole) em THF (5 ml). Deixa-se a .mistura aquecer ate 25°C durante 1 hora e depois verte-se a mistura numa solução de ãcido clorídrico IN. Extrai-se com diclorometano e seca-se a camada organica sobre MgSO^ anidro. Concentra-se sob vazio e efectua-se a cromatografia rãpida numa coluna de gel de sílica com uma mistura de 10% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto em epígra fe.
-29Passo σ: ester metílico de ãcido 17^-(N,N-diisopropilcarboxa- .
mida)-A-nor-androst-2, 5-dieno-3-earboxílico
Dissolve-se éster metílico de ãcido 17^-(N,N-diisopropil_ carboxamida)-A-nor-anâro st-5-eno-3-fenilseleneto-3-carboxílico em THF seco (20 ml) e trata-se com peroxido de hidrogénio em pe_ quenas porções até não ser possível observar mais seleneto por anãlise de TLC. Aquece-se a solução com agitação até não_ se observar a existência de selenoxido por anãlise de TLC. Concentra-se sob vazio e efectua-se a cromatografia rãpida numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 10% de acetato de etilo em hexano para sé obter o composto em epígrafe.
EXEMPLO 6
Ãcido 17^-(N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst-2, 5-die-3-eno-carboxílico
Método 1; Dissolve-se éster metílico de ãcido 17^-(N, N-diisopro. pilcarboxamida)-A-nor-androst-2, 5-dieno-3-carboxílico (100 mg; 0,233 mmole) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de trimetilsililo (78 mg; 0,5 mmole) . Depois de. completada a reacção, verte-se a mistura reaccional num tampão e separa-se a fase orgânica. Lava-se a fase orgânica bem com ãgua, seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
'3 i/
Método 2: Dissolve-se éster metílico do doido 17^-(E ,E-diisopropilcarboxamida)-A-nor-andro st-2, 5-dieno-3-carboxílico (100 mg; 0,223 mmole) em etanol (4 ml) e trata-se oom hidróxido de lítio (42 mg; 10 mmoles) e agua (1 ml). Agita-se sob atmosfera de aso to atê se oompletar a hidrólise, evapora-se o dissolvente, acidifica-se oom doido oloridrioo diluído e extrai-se oom acetato de etilo. Separa-se a fase organica, extraiem-se as fases aquosas oom aoetato de etilo (2x) e lavam-se as fases organicas reunidas oom agua e depois oom uma solução saturada de oloreto de sodio. Seca-se (MgSO^) evapora.-se o dissolvente sob vazio e pu_ rifioa-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o com posto em epígrafe.
EXEMPLO 7
Éster isopropílico do acido 17^—(N-t-butilcarboxamida)-A-nor-an— drost-2, S-dieno-3-carboxÍlico
Passo a: 17^-(N-t-butilcgrboxamida) -A-nor-androst-5-eno-3-f. lítio-(enolato de éster isopropílico) ff
A uma solução agitada de éster isopropílico de acido 17^- (N-tg-butilcarboxamida) -A-nor-androst-5-eno-3h(q-carboxÍlico (Exem pio 2, passo e) (430 mg; 1,0 mmole-.) em THE seco (25 ml) sob atmosfera de argon ã temperatura de -70°C, adiciona-se uma' solução de diisopropilamideto. de .lítio (1,1 mmole) em TEF (11 ml) durante 15 minutos. Agita-se a -70°C para se obter o composto em epi_ grafe.
Passo b: éster isopropílico do doido 17^-(H-t-butilcarboxamida)-A-nor-andvost-5-eno-3-fenilselenido-3-carboxílico
Após agitação do 17^-(N-tg-butilcarboxamida)-A-nor-androst-5-eno~3-ff lítio-(enolato de éster Isopropílico) £ a -70° C duran te 15 minutos, adiciona-se uma solução de brometo de fenilselenilo (260 mg; 1,1 mmole) em THF (5 ml), de uma só vez. Deixa-se a mistura reaccional aquecer:até 25°C durante 1 hora e depois verte-se a mistura numa solução de acido clorídrico ÍH. Extrai-se em diclorometano e seca-se a camada organica sobre MgSO^ ani_ dro. Concentra-se sob vazio e efectua-se a- cromatografia rapida numa coluna de gel de sílica utilizando como .eluente uma mistura de 10% de acetato de etiloem hexano para se obter o composto em epígrafe.
Passo b: alternativo: éster isopropílico do acido 17^-(N-t-bu— tilearboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3-fenilseleneto-3-carboxílico
Após agitação do 17y-(N-t_-butilcarboxamiãa)-A-nor-androst-5-eno-3-ff lítio-(enolato de éster isopropílico) ff a -70°C duran te 15 minutos, adiaiona~se clorotrimetilsilano (140jKl; 131 mmo — le) através de uma seringa. Deixa-se a mistura aquecer atê 25°C durante 30 minutos e depois concentra—se.sob vazio. Coloca-se o resíduo em diclorometano seco (25 ml)3 arrefece-se atê d tempera, tura de 0°C e trata-se a mistura com. uma solução de brometo· de fenilselenilo (260 mg; 131 mmole) em THF (5 ml). Deixa-se a mis_ tura reaccional aquecer atê ã temperatura de 25°C durante 1 hora e depois verte-se a mistura numa solução de acido clorídrico IN.
Extrai-se eom diclorometano e seca-se a camada orgânica sobre MgSOg anidro. Concentra-se sob vazio e fectua-se a cromatogra. fia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo-se com 10% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto em epígrafe.
Passo c: éster isopropílico de ácido 17'^-(N-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-2,5-dieno-3-carboxílico,
Dissolve-se éster isopropílico de ácido 17γ-(Ν,t-butilcarboxamida) -A-nor~anãnost-5-eno-3-fenilseleneto—3-carboxílico em THF seco (20 ml) e trata-se- com peróxido âe hidrogénio, em pe. quenas porções, atê não se observar a presença de seleneto por análise de TEC. Aquece-se a solução com agitação atê não se observar selenáxido por análise TLC. Concentra-se sob vazio e efec tua-se a cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluin. do com 10% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto em epígrafe.
EXEMPLO 8
Ácido 17^-(H-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-2, 5-dieno-3-carboxílico
Método 1: Dissolve-se éster isopropílico de ácido 17^-( H-t-butil. carboxamida)-A-nor-androst-2, 5-dieno-3-carboxílico (100 mg; 0,253 mmole) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de tri. metilsililo (78 mg; 0,5 mmole). Depois de completada a reacção , verte-se a mistura reaccional num tampão e separa-se a fase orga. nica. Lava-se a fase orgânica, bem com água, seca-se (MgSO^) e
-33j
evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
Método 2: Dissolve-se éster isopropílico de ácido 1 7^-( N-tp-butilcarboxamida)-A-nor-androst-2,S-dieno-3-carboxílico (100 mg;
0,2 mmole) em etanol (4 ml) e trata-se com hidróxido de lítio (42 mg; 10 mmoles) e água (1 ml). Agita-se sob atmosfera de azo_ to até se completar a hidrólise, evapora-se o -dissolvente, acidificá-se com ácido clorídrico.diluído e extrai-se com acetato de etilo . Separa-se a fase orgânica, extraem-se as fases aquosas com acetato de etilo (2x) e lavam-se as fases orgânicas reunidas :oom água e depois com solução saturada de cloreto de sodio. Seca—se (MgSO^), evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cro_ matografia em gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
Podem preparar-se os compostos que se seguem de acordo com procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 5 a 8:
Ácido 20%- (hidroximetil)-A-nor-pregno-2,5-dieno-3%rcarboxílico;
Ãcido 20%r (hidroximetil)-A-nor-pregno-2, 5, ll-trieno-3—carboxílico;
Ácido A-nor-pregno-2, 5-dieno-20-ona-3-carboxílico;
Ácido A-nor-pregno-2, 5, ll-trieno-2Q-ona-3-carboxílico;
Ácido 17^-(N-tert-butilcarboxamiãa)-A-nor-androst-2, 5,11-trieno-3-carboxílico;
Ácido 17^-(N, N-diisopropilcarboxamida) -A-nor-androst-2, 5, ll-trie_ no-3-carboxílico.
No Esquema D apresenta-se um procedimento geral de sínte_ se para a preparação de derivados esteroides de formula geral (C). No Esquema D, todos os símbolos tem os signifioados defini, dos antes.
ESQUEMA D
De um modo geral, podem preparar-se os derivados esterói. des de fórmula geral (C) a partir de um derivado esteróide de fórmula geral (A}) por um prooesso em dois passos.
No passo a, pode converter-se a função olefina do deriva, do éster do acido A-nor-fcsf1 -esteróide-3-carboxílico adequado de fórmula geral (Α£ no derivado dibromo-esteroide correspondente
-35// de estrutura (8). Por exemplo o derivado éster do ãcido A-nor-Aè '-esteróide-3-carboxílico de formula geral (A^), com perbrometo de brometo de piridínio no seio de um dissolvente aprótico adequado, tal como cloreto de metileno.
No passo b, converte-se o derivado de di-bromo-esteróide de estrutura (8) no derivado dieno-esteróide de formula geral (C^) correspondente. Por exemplo, o derivado ãibromo-esteróide adequado de estrutura (8) pode ser desidro-halogenado com uma base não nucleófila adequada, tal como 1, 8-diazabiciclo£ 5.4.0J undeceno-7 (DBU).
Evidentemente que se podem converter os compostos de fór mula geral (C^) nos seus ãcidos livres correspondentes por hidro. lise, tal como se descreve no Esquema A, passo f, ou no Esquema
B.
Os exemplos que se seguem representam sínteses típicas, tal como se descreve no Exemplo D. - Estes exemplos são apresen tados apenas a título ilustrativo e nao devem de modo algum limitar o âmbito da presente invenção.
EXEMPLO 9
Ester metílico de ãcido 17^-(.N,N-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst-3,β-dieno-3-carboxílico
Passo a e Passo b: Dissolve-se éster metílico de ãcido 17^~(Ν,N-diisopropilcarboxamida) -A-nor-androst-5-eno-5filx~carboxílico (50 mg) j
^5*.- 0,11 mmole) em cloreto de metileno (2 ml) e trata-se o composto perbrometo de brometo de piridínio. (35 mg; 0,llmmole). A&itase d temperatura ambiente durante 1,2 horas. Aãiaona-se DBU.(.Õ,5ml) e aquece-se d temperatura de 50°C durante 2 horas. Arrefece-se e verte-se numa mistura de acido clorídrico diluído e cloreto de metileno. Separa-se a fase organica, seca-se (MgSO^) e evaporase o disso lvente sob vazio para se obter 35 mg. âo composto em epl_ grafe.
EXEMPLO 10
Ácido 17^-(ff,ff-diisopropilcarboxamida)-A-nor-androst-3, 6-dieno-3-carboxllico
Método 1: Dissolve-se éster metllico de acido 17^-(ff,ff-diisopro_ pilcarboxamida)-A-nor-androst-3, 6-dieno-3-earboxílico (lOOmg; 0,233 mmole) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de trimetilsililo (78 mg; 0,5 mmole ). Depois, de completada a reac_ çao, verte-se a mistura reaccional em tampão e -separa-se a fase organica. Lava-se a fase organica bem com agua, secase (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatotografia em gel de silica para se obter o composto em epígrafe.
Método 2: Dissolve-se éster metllico de deido 17^-(ff,N~diisopropiloearboxamida) -A-nor-androst-3, 6-âieno-3-carboxllico (35 mg) em metanol (5 ml) e trata-se com hidróxido de lítio lff (0,5 ml) e com hidróxido de lítio sólido (50 mg). Agita-se sob atmosfera de azoto durante 12 horas. Dilui-se com agua, filtra-se sobre Celite e acidifica-se com deido acético (0,5 ml). Filtra.se , ί ·* acidificam-se os licores-mãe com ãcido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase organica , ' extraem-se as fases aquosas com acetato de etilo e lavam-se as fa. ses orgânicas reunidas com ãgua, e depois com cloreto de sodio saturado. Secam-se (MgSO^), evapora-se 'o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia em gel de sílica para se obter o composto em epígrafe.
RMN-ppm b (CDCl3) 300MHz: 7,06 (dd, 1H, J^lOHz, J = =3Hz); 6,07 (d largo, J^=10Hz); 4,21 (h, TH, J=7Hz); 3,41 (h,
ÍH, J=7Hz); 1,43 (d, 3H, J=7Hz); 1,30 (d, 3H, J=7Hz); 1,23 (d,
3H, J=7Hz); 1,16 (d, 3H, J=7Hz); 0,97 (s, 3H); 0,86 (s, 3H) .
EXEMPLO 11
Éster Ísopropílico do ãcido 17^-(N-t-butilcarboxamida)-A-nor-an— drost-3,6-dieno-3-carboxílico
Passo a e Passo b: Dissolve-se éster Ísopropílico do ãcido 17^-(N~
-t-butilcarboxamida)-A-nor-androst-3, 6-dieno-carboxílico (50 mg;
0,11 mmole) em cloreto de metileno- (2 ml) e trata-se perbrometo de brometo de piridínio (35 mg; 0,11 mmole). Agita-se ã temperatura ambiente durante 2 horas. Adiciona-se DBU (2 ml) ã solução e evapora-se o dissolvente sob vazio. Aquece-se até ã tempe_ ratura de 50°C durante 2 horas e verte-se em ãcido clorídrico di_ luído e extrai-se com cloreto de metileno. Separa-se a fase orgânica, seca-se (MgSO^) e evapora-se o dissolvente sob vazio . Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 35 mg do composto em epígrafe.
.ά
-38,
RMN-ppm O (CDCl^) 300MHz: 7,03 (dd, 1H, J^lOHz, I^=3Hz);
5-,-99 (d largo;- 13; J^=10Hz); 5,11 (s largo, 1H); 5,08 (h, 1H,
J=7Hz); 1,36 (s, 9H); 1,28 (d, 3H, J=7Hz); 1,26- (d, 3H, J=7Rz); 0,94 (s, 3H); 0,86 (s, 3H) .
EXEMPLO 12
Ácido 17^-(N-t-butilcarboxamida) -A-no.r-androst-3, 6-âieno-3·
-carboxílico
Método 1: Dissolve-se ester isopropílico do ãcido 17^-(N,t-butilcarboxamida)A-nor-androst-3, 6-dieno-3-carboxílico (100 mg; 0,2 mmole) em cloreto de metileno (3 ml) e trata-se com iodeto de tri. metilsililo (78 mg; 0,5 mmole). Depois de completada a reacção verte-se a mistura reaccional num tampão e separa-se a fase orga_ nica. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se (MgSO^) e evapo_ ra-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia so_ bre gel de silica para se obter o compostos em epígrafe.
Método 2: Dissolve-se éster isopropílico do ãcido 17^>-(N-t_-bu— tilcarboxamida)-A-nor-androst-3, 6-dieno-3K-earboxílico (.35 mg) em metanol (5 ml) e trata-se com hidróxido de lítio IN (0,5 ml) e com hidróxido de litio sólido (30 mg). Submete-se a refluxo , sob atmosfera de azoto, durante 4 horas, verte-se em ãcido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgãni_ ca, extraem-se as fases aquosas com acetato de etilo, reunem-se as fases orgânicas e lava-se com ãgua e depois com solução satu rada de cloreto de sódio. Seca-se (MgSO^), evapora-se o dissol_ vente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo a 2 5%/hexano) para se obter o composto em epígrafe.
RMN-ppm b (CDCl^) 300MRz: 7,06 (dd, 1H, J =10Hz, J 2=3
Hz); 6,05 (d largo, ÍH, J^=10Hz); 5,11 (s largo, ÍH); 1,37 (s , 9H); 0,9 5 (s, 3H) ; 0,86 (s, 3H).
Podem prep.arar-se os compostos que se seguem de acordo com procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 9 a 12:
Ãcido 20%- (hidroximetil)-A-nor-pregno-3, 6-dieno-3-carboxílico;
Ãcido 20%-(hidroximetil) -A-nor-pregno-3, 6, ll-trieno-3-carboxíli_ co;
Ãcido A-nor-pregno-3 , 6-dieno-20-ona-3-carboxílico;
Ãcido A-nor-pregno-3, 6, ll-trieno-20-ona-3-carboxílico;
Ãcido 17^- (N-tert-butilcarboxamida)-A-nor-androst-3, 6,1 l-trierio-3-carboxílico;
Ãtido 17^- (N, N-diisopropilcarboxamida) -A-nor-androst-3, 6,11 -trie_ no-3-carboxílico.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um me. todo para o. tratamento de um paciente que sofra de uma situação ou doença mediada por DHT e que consiste na administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz inibidora de 5-%-reduta se de um composto de fórmula geral (A), (B), (.Cb ou (D).
-40Na presente invenção o termo paeiente refere—se a . um animal de sal quente, tal como um ser humano que sofra de uma si. tuação ou doença mediada por DHT. As doenças ou situações media, das por DHT são doenças ou situações que se encontram associadas a uma actividade androgênica elevada devido ã formação excessiva de DHT. As doenças ou situações mediadas por DHT incluem situações tais como a acne, a acne vulgar, a hipertrofia prostãtica benigna, a alopêcia androgênica (calvície comum originada por an drogênios em homens e mulheres geneticamente sensíveis), seborreia e hirsutismo feminino.
A inibição do esteróide 5-^-redutase num paciente que so_ fra de uma situação ou doença mediada por DHT conduzirá ao alívio ou controlo das manifestações de situações ou doenças por re. dução do nível de DHT nos tecidos afectados. Na presente invenção, a expressão alívio ou controlo das manifestações de situações ou de doença refere-se a uma maior lentidão, interrupção, controlo ou paragem das manifestações de deonçae não indica necessariamente a eliminação total da doença. Os tecidos afectados são os tecidos nos quais os níveis de DHT se encontram excessiva, mente elevados e que, por isso, conduzem a situações ou doenças mediadas por HDT.
Por exemplo, na acne, os níveis de DHT nos tecidos cutâneos são elevados. As manifestações de acne incluem as erupções e lesões autâneas. A inibição de 5-^i-redutase na pele reduz os níveis de DHT e controla estas manifestações de- acne. Na hipertrofia prostãtica benigna os níveis de DHT na próstata são eleva, dos. As manifestações de hipertrofia benigna da próstata incluem ί Λ'
-4/ο crescimento da glândula prostãtica. A inibição de 5-^-reâutase na próstata reduzirá o nivel de HDT e controlará o crescimento da próstata.
Ê evidente que se podem tratar os pacientes que padecem destas situações ou doenças mediadas por DHT, terapêutica ou pro filaticamente. Serão facilmente detectãveis por diagnóstico médico os pacientes que sofram de doenças ou- situações mediadas por DHT.
Uma quantidade eficaz inibidora de 5-çÁ-reâutase de um com posto de formula geral (A), (B), (C) ou (D) refere-se a uma quan tidade do composto que seja eficaz, mediante administração ao pa_ ciente de uma dose única ou múltipla, de inibir 5-DA-redutase ou ou de reduzir DHT nos tecidos nos quais se manifestam as situações ou doenças mediadas por DHT. Por exemplo, no caso da acne, uma quantidade eficaz inibidora de 5-Çk-redutase de um composto de fórmula geral (A), (B), (C) ou (D) refere-se a uma quantidade do composto que seja eficaz para inibir a actividade de 5-à--redu_ tase na pele ou para reduzir os niveis de DHT na pele. Ha hiper_ trofia prostãtica, uma quantidade eficaz inibidora de 5-$v-reduta_ se de um composto de formula geral (A), (B), (Ç) ou (D) refere-se a uma quantidade do composto que seja eficaz para inibir a activi dade de 5-ÇÃ*redutase na próstata ou para reduzir os niveis de DHT na próstata. Admite-se que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (A), (B), (G) ou (D) esteja compre_ endida entre cerca de 0,1 miligramas por .quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) e cerca de 400 mg/kg/dfa. Pensa-se que as quantidades preferidas estejam compreendidas entre cerca de 0,1 e cer
aa de 2Q0mg/kg/dia.
Quando se efectua o tratamento de um paciente que sofre de uma situação de doença- anteriormente descrita, pode adminis_ trar-se um composto de fórmula (A), (B), (C) ou (Dj segundo qual, quer forma ou modo que torne o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias orai e parenteral. Por exemplo, podem administrar-se os compostos de fórmula geral (Al, (B), (C) ou (D) por via oral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, trans. dermica, intranasal, rectal e similares. Da-se preferencia, geralmente, ã administração oral ou-transdermica. 0 especialista que efectuarã a preparação das formulações poderá seleccionar fa cilmente a forma e o modo adequados para a administração, dependendo das caracteristicas particulares do composto escolhido, do estado de doença a tratar, da fase da doença e de outras circuns. tancias relevantes.
Podem administrar-se os compostos isoladamente ou sob a forma de composições farmacêuticas em associação com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, cujas proporções e natureza são determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto seleccionado, pela via de adminis_ tração escolhida e de acordo com procedimentos farmacológicos normalizados. Os compostos da presente invenção, embora sejam por si próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico atendendo ã estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e similares.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona compo sições que consistem num composto de fórmula (A), (B), (C) ou (D) em mistura ou outra associação com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis, por exemplo como ensaios normaliza dos, como meios convenientes para se efectuarem cargas volumosas ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade susceptível ãe ser ensaiada de um composto de fórmula geral (A), (B), (C) ou (D) e uma quantidade facilmente mensurável de acordo com procedi_ mentos e técnicas de ensaio normalizados que são do conhecimento do especialista. As 'quantidades susceptíveis de serem ensaiadas de um composto de fórmula geral (A), (B), CC) ou CD) estão geral_ mente, compreendidas entre cerca de 0,00.1% a cerca de 75% em peso da composição . Os veículos inertes podem ser qualquer material que não degrade ou de qualquer modo reaja por covalencia com um composto de fórmula geral CA), (B), CC) ou (D). São exemplos de veículos inertes adequados a ãgua, tampões aquosos, tais como os qus são geralmente utilizados . na análise de Cromatografia Líquida de .Alta Resolução (HRLC); dissolventes orgânicos, tais como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano e similares; e veículos ou excipientes. aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Em particular, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contem numa quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral CA), (B), CC) ou.(D) numa mistura ou qualquer outra associaçao com um ou mais veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas são preparadas de modo bem conhecido na especialidade farmacêutica. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido utilizável como um veículo ou meio pr
para ο ingrediente aetivo. Os veiculos ou excipientes adequados são bem conhecidos na especialidade. Podem adaptar-se as composições farmacêuticas para utilização oral ou parenteral e podem ser administradas ao paciente sob a forma de comprimidos 3 cãpsu las, cremes para administração tópica ou geles, supositórios, so luções, suspensões ou similares.
Podem .administrar-se os compostos da presente invenção por via oral3 por exemplo com um diluente inerte ou com um Vetou, lo comestível. Podem ser introduzidas em capsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos.
Quando se pretende uma administração oral podem incorporar-se os compostos com excipientes e utilizá-los sob a forma de comprimidos, trociscos3 cápsulas, elixires3 suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e similares. Estas preparações de_ Verão conter pelo menos 4% do composto da presente invenção3 o ingrediente activo, mas esta quantidade pode variar dependendo da forma particular, e pode estar convenientemente compreendida entre 47o e cerca de 707o do peso da unidade. A quantidade do com posto presente nas composições e tal que se obtenha uma dose adequada. Preparam-se as composições e preparações preferenciais , de acordo com a presente invenção, de modo a que uma forma unitária de dosagem oral contenha 0,1 a 30Q miligramas âe um composto da presente invenção.
Qs comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares também podem conter um ou mais dos seguintes dajuvantes: ligantes, tais como celulose microcristalina, goma alcantira ou gela
-45tina; excipientes tais como amido ou lactose, agentes de desinte. gração, tais como o ãcido algínico, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Ste. rotex; agentes de deslizamento, tais como dióxido de silicone coloidal; e podem adicionar-se agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante, tal como a hor_ telã-pimenta, salicilato de metilo ou sabor a laranga. Quando a forma de dosagem unitária ê uma capsula, esta pode conter, alem de materiais do tipo anterior, um veículo liquido, tal como- polie_ tilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos outros materiais que podem modificar a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revesti, mentos. Deste modo, os comprimidos ou pílulas podem ser revesti, dos com açúcar, gama-Zaca ou outros agentes de revestimento ente, reo. 0 xarope pode conter, para alem dos presentes compostos , sacarose, como um agente edulcorante e determinados conservantes, corantes, agentes de coloração e aromatizantes. Os materiais uti. lizados na preparação destas várias composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Quando se pretende uma administraçao por via parenteral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa so. lução ou suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de um compostos da presente invenção, mas esta percentagem pode variar entre 0,1 e cerca de 50% do respectivo peso. A quan tidade do composto da presente invenção que se encontra presente nestas composições deverá ser tal que se obtenha uma dosagem ade. quada. As composições e preparações preferidas, de acordo com a presente invenção preparam-se de tal modo que uma unidade de do46Λ sagem parenteral contenha 0,5 a 100 miligramas do composto da pre_ sente invenção.
As soluçoes ou suspensões também podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como agua pa. ra infecção, solução salina, óleos fixos, polietileno- e.glicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes anti-bacterianos, tais como álcool benzílico ou metilparabeno; agentes anti-oxidantes, tais como o acido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como o acido etileno diamino te tr acético ; tampões, tais como acetatos, citatros ou fosfatos e agentes para ajustamento de tonicidade, tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou pequenos frascos de doses múltiplas feitos de vidro oude plástico.
Tal como acontece com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados gue possuem uma utilidade genérica parti, cular, determinados grupos e configurações são especialmente pre. feridos para os compostos de fórmula geral (A), (BJ, (CJ ou (D) na sua aplicaçao final.
Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que o símbolo R^ representa um ótomo .de hidrogénio.- Também se dó preferencia aos compostos da presente invenção nos quais o símbolo R% representa um grupo 1-lhidroximetil ) -etilo, N,N-diiso_ propilcarboxamida, N-tert-butilaarboxamida e 1-oxoetilo.
-4Ί-
tf tf
REIVINDICAÇÕES
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral na qual a linha ponteada representa uma ligação dupla opcional;representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui-48lo(C1-Cg) ou um grupo de fórmula geral -(Οί2)χ-Ατ-(M)y, na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de f ór mula geral -S(O)zRg na qual Rg representa um grupo alquilo(C^-Cg) e 2 representa 0, 1 ou 2; e R2 representa um radical alcanol C^-Cg ou alcanona C1~C6 ou 11111 radical de fórmula geral CONfR^) (R4) na qual os símbolos R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C-^-Cg ou um grupo de fórmula geral —(CH_) -Ar-(M) , na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar “ y representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, um grupo alquilo C^-Cg, ou um grupo de fórmula geral -S(O)zRg na qual Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e z representa 0, 1 ou 2;caracterizado pelo facto:a) de se fazer reagir um composto de fórmula geralO f -49- com um reagente comportando um iodo hipervalente na presença de um álcool adequado de fórmula geral R’^-OH na qual R'^ não representa um átomo de hidrogénio, eb) de se fazer reagir eventualmente o produto assim obtido com iodeto de trimetilsililo no seio de um dissolvente aprótico para se obter o derivado de ácido carboxílico.
- 2.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (B)COOR-j na qual a linha ponteada representa uma ligação dupla opcional;Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui. lo Cj_-Cg ou um grupo de fórmula geral -(CH,) -Ar-(Μ) , na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2, e M representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxiC^-Cg, um grupo alquilo C-^-Cg °u um grupo de fórmula geral -S(O)zR^ na qual R$ representa um grupo alquilo Cl-Cg e 2 representa 0, 1 ou 2; eR2 representa um grupo alcanol C^-Cg ou alcanona C1~C6 ou ™ 9ruP° fórmula geral CONfR^) (R4), na qual R3 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -(CH-) -Ar-(M) , na qual x re* *** y presenta 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo, de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -S(0)2R5 na qual R5 representa um. grupo alquilo C^-Cg e z representa 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto:a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral com um agente de oxidação, eb) de se fazer reagir eventualmente o produto assim obtido com iodeto de trimetilsililo no seio de um dissolvente aprõtico para se obter o derivado do ácido carboxílico.-51/ /
- 3.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral na qual a linha ponteada representa uma ligação dupla opcional;R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral-(CH~) -Ar-(M) , na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -S(O)zRg na qual R^ representa um grupo alquilo C^-Cg e z representa 0, 1 ou 2; e R2 representa um grupo alcanol C^-Cg ou alcanona C^-Cg ou um grupo de fórmula geral CONfR^)(R^) na qual R^ e R^ representam, cada um, independenternente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral - (CH2)X-Ar- na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y re-52presenta 0, 1 ou 2 e Μ representa um ãtomo de halogéneo, um grupo alcoxi C^-Cg, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -S(0)2Rg na qual Rg representa um grupo alquilo C^-Cg θ z representa 0, 1 ou2, caracterizado pelo facto:a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral com uma base não nucleofílica, eb) de se fazer reagir eventualmente o produto assim obtido com iodeto de trimetilsililo no seio de um dissolvente aprótico para se obter o derivado do ãcido carboxílico.
- 4,— Processo para a preparação de compostos de fórmula geralCOOH na qual a linha ponteada representa uraa ligação dupla opcional/ &2 representa um grupo alcanol C^-Cg ou alcanona C^-Cg ou um grupo de fórmula geral CON(Rg) (R^), na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -((^)χ-Ατ-(Μ) , na qual x representa 0, 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo, y representa 0, 1 ou 2 e M representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral -S(O)zRg na qual Rg representa.um grupo alquilo C^-Cg e z representa 0, 1 ou 2, caracterizado pelo facto:a) de se fazer' reagir um composto de fórmula geralCOOR, com hidróxido de litio e de se separar o produto desejado.
- 5.- Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de um composto de fórmula geral A, B, C ou D2-54na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula geral A, B, C ou D2 na qual R2 representa um grupo 1-(hidroxi-metil)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula geral A, B, C ou D2 na qual R2 representa um grupo N,N-di-isopropil-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.3.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula geral A, B, C ou D2 na qual R2 representa um grupo N-butil terc.-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Método para tratar um paciente que sofre de uma condi ção ou doença induzida por DHT, caracterizado pelo facto de se administrar ao referido paciente 0,1 a 400 mg/Kg/dia de um com-55posto de fórmula geral A, B, C ou D2 quando preparado pelo proce_s so de acordo com as reivindicações 1 a 4.
- 10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral A, B, C ou D2, quando preparado pelo processo de acordo.com as reivindicações 1 a 4, em associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 11. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4-, para a preparação do ácido 17 p-(Ν,Ν-di-isopropil-carboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3 £X-carboxilico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 β> _ (N,N-di-isopropil-carboxamida.)-A-nor-androst-3,6-dieno-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de .se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 í-’- (Ν,Ν-di-isopropil-carboxamida)-A-nor-androst-2,5-dieno-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.-5614. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 £> -(N,N-di-isopropil-carboxamida)-A-nor-androst-3-eno-3—carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 P -(N-butil terc.-carboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3 CX -carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 P -(N,N-di-isopropil-carboxamida)-A-nor-androst-5-eno-3 -carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais.correspondentemente substituídos .
- 17. - Processo de acordo com as reivindicações. 1 a 4, para a preparação do ácido 17 p> -(N-butil terc.-carboxamida)-A—nor-androst-3,6-dieno-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação do ácido 17 fb - (N-butil terc.-carboxamida)-A-nor-androst-2,5-dieno-3-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para preparação do ãcido 17 p7-(N-butil terc.-carboxamida)-A-nor-androst-3-eno-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente· substituídos.Lisboa, 28 de Dezembro de 1991 O Amante Oficia! da Prcprsdade íncíusfríafRESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO A-NOR-ESTERÕIDE-3-CARBOXÍLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OSCONTÊMA presente invenção diz respeito a um processo para a pre paração de compostos de fórmula geral que consiste em fazer reagir, por exemplo, um composto de fórmula geralO-59* com um reagente comportando iodo hipervalente na presença de um álcool adequado de fórmula geral R'^-OH e fazendo-se reagir o produto assim obtido com iodeto de trimetilsililo no seio de um dissolvente aprótico.Aplicação em farmácia como inibidores da 5 -redutase em mamíferos.
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