JPH04134094A - 新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、新規なＡ−ツルーステロイド−３−カルボン
酸誘導体類、及び哺乳類ステロイド５−α−レダクター
ゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。 ［０００２］

【従来の技術】

哺乳類ステロイド５−α−レダクターゼは皮膚、雄性性
器、及び前立腺に存在しステロイドホルモンのテストス
テロンからステロイドホルモンのジヒドロテストステロ
ン（５−α−アンドロスト１７−β−オール−３−オン
）への転化を触媒する酵素である。テストステロンとジ
ヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、アンドロジエンと
呼ばれる部類のホルモンの一つであり、これらは雄性と
雌性を区別する肉体的特徴をつくりだすことを主に担当
している。テストステロンとＤＨＴは雄の主要なアンド
ロジエンステロイド類である。しかし、ある組織では、
特に成長を媒介する上では、テストステロンよりもＤＨ
Ｔのほうが、アンドロジエン最終器官への最も効力のあ
るエフェクターである。更に、ＤＨＴは５−α−レダク
ターゼによるテストステロン還元によって、目標細胞自
体の中で最も多く形成される。 ［０００３］ 皮膚がアンドロジエン類に応答し、アンドロジエン代謝
の活発な場であることは知られている。特に、テストス
テロンは、５−α−レダクターゼの作用によって皮膚で
代謝されて、ＤＨＴとなる。皮膚におけるテストステロ
ン代謝は、時に異常なほど過度になり、望ましくない影
響をもたらすことがある。ＤＨＴが尋常性座癒を含めた
座癒の発病や、アンドロジエン関連のその他の症状に関
与しているという、かなりの証拠がある［プライス（Ｐ
ｒｉｃｅ）、Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　’　１
１１巻１４９６頁（１９７５年）を参照］。従って、皮
膚で５−α−レダクターゼ活性の阻害によってテストス
テロンからのＤＨＴの形成を阻止できる薬剤は、座癒の
処置に有効であろう。 ［０００４］ 更に、良性前立腺肥大、アンドロジエンに起因する脱毛
症（遺伝的に感受性のある男女でアンドロジエンによっ
て起こる普通の禿頭）、脂漏及び多毛症を含めたその他
の肉体的症状及び病状は、高いアンドロジエン活性と関
連がある。テストステロンからのＤＨＴの形成を阻止で
きる薬剤は、これらの症状の処置にも有効であろう。 ［０００５］

【発明が解決しようとする課題】

本発明は式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）の新規な
Ａ−ツルーステロイド−３−カルボン酸誘導体類を提供
している。 ［０００６］

【化１０１ 式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表わ
し；Ｒ１は水素、Ｃ１−０６アルキル又は−（ＣＨ２）
ｘ−Ａｒ−（Ｍ）　、であって、ここでＸは０．１、又
は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２であ
り、またＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−
０６アルキル、又は−５（０）７Ｒ５であって、ここで
Ｒ５はＣＩ　Ｃ６アルキル、２は０．１、又は２であり
；Ｒは各々独立に水素又はＣＩ　Ｃ６アルキル）、又は
−（ＣＨ２）Ｘ　Ａｒ　（Ｍ）ｙであって、こコテＸハ
０．１又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙハ０１１、又
は２であり、Ｍはｃｌ−０６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
１−０６アルキル、又は５（０）ｚＲ５であって、ここ
でＲ５はＣ１−０６アルキル、また２は０．１、又は２
である。 ［０００７］ 本発明は、５−α−レダクターゼを阻害する必要のある
患者に、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）の化合物
の５−α−レダクターゼ阻害治療有効量を投与すること
を含めてなる、必要な患者において５−α−レダクター
ゼを阻害する方法を提供している。 ［０００８］ 【課題を解決する手段】 用語「Ｒ１」は水素、Ｃ１−０６アルキル、又は−（Ｃ
Ｈ２）ｘ　Ａｒ　（Ｍ）ｙとして定義される。本明細書
で使用される用語「Ｃ１−０６アルキル」とは、直鎖、
分枝鎖又は環式構造の１−６個の炭素原子の飽和アルキ
ル基のことである。この用語の範囲に含まれるものは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シク
ロヘキシル等である。「−（ＣＨ２）Ｘ−」の部分は、
ＸがＯｌｌ又は２の場合の直鎖アルキレン基のことであ
る。用語「−Ａｒ−（Ｍ）。 」は、フェニル又はナフチル基のことであるが、これは
用語１Ｍ」で記述される置換基による未置換（ｙ＝０）
　、モノ置換（ｙ＝１）　、又はジ置換（ｙ＝２）８れ
うる。用語ｒＭｌはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、
Ｃ１−０６アルキル、又は−８（０）ｚＲ５部分のこと
である。 ［０００９］ 本明細書で使用される用語「Ｃ１−０６アルコキシ」は
、酸素基をもった直状、分枝状、又は環式構造の１−６
個の炭素原子の飽和アルキル基のことである。この用語
の範囲に含まれるものは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、第三ブ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、シクロへキシロキシ
等である。本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は
「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素基のことで
ある。 ［００１０］ 本明細書で使用される用語「Ｃ１−０６アルカノール」
は、ヒドロキシ基をもった直状、分枝状、 又は環式構造の１−６個の炭素原子の飽和アルキル基の
ことである。この用語の範囲に含まれるものは、以下の
基である。−ＣＨ２０Ｈ；　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；（
ＣＨ３）２０Ｈ；−ＣＨ（ＯＩ］）ＣＨ２ＣＨ３；−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ（ＣＨ３）
ＣＨ２０Ｈ；

【化１１】 ［００１１］ 本明細書で使用される用語「Ｃ１−０６アルカノン」は
、二重結合の酸素原子をもった直状、分枝状、又は環式
構造の１−６個の炭素原子の飽和アルキル基のことであ
る。この用語の範囲に含まれるものは、以下の基である
。−ＣＨ＝Ｏ；　−Ｃ（０）ＣＨ３；ＣＨ（０）ＣＨ２
ＣＨ３；−ＣＨ（０）ＣＨ（ＣＨ３）２；

【化１２】 ［００１２］ 本明細書で使用される用語「ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）」
は、Ｒ３とＲ４が各々独立に水素、Ｃ１−０６アルキル
、又は上に定義されたー（ＣＨ２）ＸＡｒ　（Ｍ）ｙで
ある場合のカルボキサミドのことである。 ［００１３］ 本発明のＡ−ツルーステロイド−３−カルボン酸誘導体
類、すなわち式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の化
合物類は、この技術に周知で認められた慣用手順及び手
法を利用して調製できる。 ［００１４］ 式（Ａ）化合物類の調製用の一般的な合成手順は、反応
経路Ａに記述されている。反応経路Ａで、全置換基はす
でに定義されている。更に、用語ｒＲＪはＲ１で定義さ
れた水素以外のすべての部分のことである。 ［００１５］

【化１３】 亙心牡降Ａ ［００１６］ 一般に、式（Ａ）の適当な化合物は、構造（１）の適当
なステロイド誘導体から５段階方法で調製される。 ［００１７］ 段階ａで、構造（１）の適当なステロイド誘導体のオレ
フィン官能基は、対応するエポキシド官能基へ酸化され
る。例えば、構造（２）のエポキシステロイド誘導体は
、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒド
ロフランとメタノールとの混合物のような適当な溶媒系
の中で、構造（１）のステロイド誘導体を過酸化水素で
酸化させることによって調製できる。 ［００１８］ 段階すで、構造（２）のエポキシステロイド誘導体のエ
ポキシド官能基は、対応するメチルエノールエーテル官
能基へ転化される。例えば、構造（３）のメチルエノー
ルエーテルステロイドは、メタノールのような適当なア
ルコール性溶媒中で構造（２）のステロイド誘導体のエ
ポキシド官能基をナトリウムメトキシドでエノールエー
テル付加／排除することにによって調製できる。 ［００１９］ 段階Ｃで、構造（３）のメチルエノールエーテルステロ
イドのケトン官能基は、対応するアルコール官能基に還
元される。例えば、構造（３）のメチルエノールエーテ
ルステロイドは、エタノールのような適当なプロトン性
溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムによって構造（４）
の対応するヒドロキシステロイド誘導体に還元できる。 ［００２０］ 段階ｄで、構造（４）のヒドロキシステロイド誘導体は
、構造（５）の対応する４−ケトーΔ５−ステロイド誘
導体に転化される。例えば、構造（４）のヒドロキシス
テロイド誘導体は、塩化メチレンとアセトニトリルのよ
うな適当な溶媒混合物中で、過塩素酸のような適当な酸
によって構造（５）の対応する４−ケトーΔ５−ステロ
イド誘導体に加水分解できる。 ［００２１］ 段階ｅで、適当なアルコール（Ｒ１’ＯＨ）と塩基の存
在下に、高原子価のヨウ素をもった試薬で適当な４−ケ
トーΔ５−ステロイド誘導体を処理することによって、
式（Ａ１）のＡ−ツルームーステロイド−３−カルボン
酸エステルをつくることができる。この処理は環収縮と
構造（５）の４−ケトーΔ５−ステロイド誘導体のエス
テル化をもたらし、対応するＡ−ツルームーステロイド
−３−カルボン酸エステル誘導体（Ａ１）を生ずる。 ［００２２］ ４−ケトー△５−ステロイド誘導体（５）を塩基で処理
すると、対応する交差共役ジェルレートの形成をもたら
す。この反応に好ましい強塩基は水酸化カリウムと水酸
化ナトリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物であ
る。 ［００２３］ 次に、交差共役エルレートを、二ル−トの３−位置で、
高原子価ヨウ素又はタリウム１１１塩の親電子性付加に
かける。高原子価ヨウ素の付加が好ましい。この反応に
有用な高原子価ヨウ素をもった試薬は、ヨードソベンゼ
ンのような試薬である。ヨードソベンゼンは上記の反応
に使用するのに好ましい試薬である。ヨードソベンゼン
は、この技術で周知の認められた手順によってつくるこ
とができる。これを反応混合物に直接に添加するか、又
は塩基を含有する反応混合物へヨードベンゼンジアセテ
ートのような前駆体を添加して、これを現場生成できる
。 ［００２４］ るＡ−ツルームーステロイド−３−カルボン酸エステル
誘導体（Ａ１）を生ずる。Ｒ１が水素以外の置換基であ
る場合の本発明化合物を所望する時は、最終生成物中で
所望の置換基Ｒ′を提供するように、適当なアルコール
（Ｒ１’ＯＨ）が選ばれる。 例えば、Ｒ１がエチルの場合の式（Ａ）化合物を所望す
る場合、エタノールを段階ｅで使用する。同様に、Ｒ１
がベンジルの場合の式（Ａ）化合物を所望する場合は、
ヒドロキシメチルベンゼンを段階ｅに使用できる。その
代わりに、Ｒ１が水素でない場合の式（Ａ）化合物は、
Ｒ１が水素の場合の式（Ａ）化合物から、この技術で周
知の慣用的なエステル化手順及び手法によってつくるこ
とができる。 ［００２５］ １）のエステル官能基は、注意深く制御された条件下に
、対応するカルボン酸官能基に転化できる。例えば、適
当なＡ−ツルーΔ５−ステロイドー３−カルボン酸エス
テル誘導体（Ａ１）は、塩化メチレンのような適当な非
プロトン性溶媒中で、ヨ［００２６］ 出発ステロイド誘導体（１）は、最終生成物中のＲ２と
して、所望置換基を提供するように選択される。Ｒ２用
に適した置換基をもったステロイド誘導体は、容易に入
手できるものか、又は当業者に周知で認められた手順及
び手法を用いて、入手可能な誘導体からつくることがで
きる。 ［００２７］

【実施例】

以下の実施例は、反応経路Ａに記述された典型的な合成
を提示している。これらの実施例は、例示的なものとし
てのみ理解されるべきであり、いかなる形でも本発明の
範囲を限定する意図のものではない。以下の実施例に使
用される次の用語は、指定のとおりの意味をもっている
。すなわち、ｇはグラムのことであり、ｍｍｏ　ｌはミ
リモル、ｍｌはミリリットル、℃は摂氏の度数であり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィ、ｍｇはミリグラム、Ｔ
ＨＦはテトラヒドロフラン、μｍはマイクロリットル、
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィのことである。 ［００２８］ 更に、本明細書で名を挙げた特定的な化合物類の命名に
ついて、用語「２０α」は２０位置にＳ−絶対配置をも
つ化合物のことである。 ［００２９］ 実施例１１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５エン−３α−カル
ボン酸及びメチルエステル段階ａ：　１７β−（Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルボキサミド）−アンドロスト４，
５−エポキシ−３−オン ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（１１，２ｇ、　３５．４ミリモル）と塩トリエチルア
ミン（４，１ｇｔ　４０．６ミリモル）を加え、続いて
塩化オキサリル（３，８ｍｌ、　４．４ミリモル）を滴
加する。２５℃に暖まるようにし、３０分かきまぜる。 反応混合物を０℃に冷却し、追加の塩化オキサリル（２
，９１ｇｔ　２２．９ミリモル）を滴加する。２５℃に
暖まるようにし、１時間かきまぜる。０℃に冷却し、４
０℃より低い温度を保ちながら、ジイソプロピルアミン
（２３，７ｍｌ、　１６９ミリモル）を滴加する。２５
℃で一夜かきまぜ、氷水を加え、有機相を分離する。水
相を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、−緒にした有機相を
１０％塩酸、１０％水酸化カリウム、次いで飽和塩化ナ
トリウムで洗う。乾燥し、溶媒を真空中で分離すると、
粗生成物を生ずる。 シリカゲルクロマトグラフィで精製すると、１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−アンドロス
ト−４−エン−３−オンを生ずる。 ［００３０］ １７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）
−アンドロスト−４−エン−３−オン（１０ｇ、２５ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とメタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解する。５℃に冷却し、３０％過酸
化水素（１０，８ｍｌ）及び１０％水酸化ナトリウム（
５ｍｌ）で処理する。反応が終了したら、加熱せずに、
溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル／水中に残留物を
取り上げる。有機相を分離し、水でよく洗い、次いで飽
和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒
を真空中で蒸発させると、粗製の表題エポキシド１０．
５ｇを生ずる。 ［００３１］ 段階ｂ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−アンドロスト−４−エン−４−メトキシ−３
−オン 水酸化ナトリウム（１０ｇ）を熱いメタノール（１２５
ｍｌ）に溶解し、還流まで加熱する。かきまぜながら、
メタノール（１０ｍｌ）中の１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルカルボキサミド）−アンドロスト−４，５−エ
ポキシ−３−オン（１０，５ｇ）を添加する。１５分か
きまぜ、水中に注ぎ、酢酸エチルへ抽出する。有機相を
分離し、水洗、乾燥する。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製すると、表題化合物１．５ｇを結晶固体と
して生ずる。融点２２３−２２５℃。ＮＭＲ−ｐｐｍδ
（ＣＤＣｌ２）　３００ＭＨｚ：　４．１９（ｈ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　３．６０（ｓ、　３Ｈ）　；　
３．４０（ｈ、　ＬＨ，Ｊ”７Ｈｚ）　；　３．０８　
（ｄｔ、　ＬＨ，Ｊａ＝１０Ｈｚ、九＝２Ｈｚ）；　２
．６３（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　　１．４３（
ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．４０　（ｄ、　３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．２３　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）　；　　１．２１（２，３Ｈ）　；　　１．１５
　（ｄ、　３Ｈ，７Ｈｚ）　；　０．８２（ｓ、３Ｈ）
。 ［００３２］ 段階Ｃ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−アンドロスト−４−エン−４メトキシ−３−
オール １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
アンドロスト−４−エン４−メトキシ−３−オン（２，
０ｇｔ　４．６ミリモル）を無水メタノール（２０ｍｌ
）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。水素化ホウ素ナトリ
ウム（１００ｍｇ）で２５℃で２時間処理する。水を加
え、３０分かきまぜる。溶液を酢酸エチルに注ぎ、有機
相を分離し、水でよく洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物１．９ｇを固
体として生ずる。 ［００３３］ 段階ｄ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−アンドロスト−５−エン−４オン １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
アンドロスト−４−エン−４−メトキシ−３−オールを
新しく蒸留したアセトニトリル（２０ｍｌ）と無水塩化
メチレン（１５ｍｌ）に溶解する。７０％過塩素酸（４
滴）を加え、２５℃でかきまぜる。１０分後、黄色の溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。有機相を分離指、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。 シリカゲル・クロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製すると、表題化合物１．０ｇを生ずる。 融点１３８−１８９℃。ＮＭＲ−ｐｐｍδ（ＣＤＣ１３
）　３００ＭＨｚ：　６．４２　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ１
＝５Ｈ２，Ｊ２＝３Ｈ２）　；　４．２３　（ｈ、　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　３．３９　（ｈ。 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　２．６４（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）　；　１．４２（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　
；　１．３７（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．２
２（山３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．１３（ｄ、　３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　０．９６（ｓ、　３Ｈ）　；　０
．７８（ｓ、　３Ｈ）。 ［００３４］ 段階ｅ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３α−
カルボン酸メチルエステル水酸化カリウム（１１０ｍｇ
）を無水メタノール（２ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下
に置き、０℃に冷却する。１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキサミド）−アンドロスト−５−エン−４
−オン（１２０ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、続い
てヨードベンゼンジァ−ｔ＝７　　）　（２００ｍｇ、
０．６０ミリモル）を加える。薄い黄色の溶液を０−５
℃で１時間かきまぜ、希塩酸中に注ぐ。塩化メチレンに
抽出し、有機相を分離し、乾燥する（ＭｇＳ０４）。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を過剰なジアゾメタンで
処理する。溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を
黄色のフィルムとして生ずる。 ＮＭＲ−ｐｐｍδ（ＣＤＣｌ２）　３００　ＭＨｚ：　
５．４８（ｍ、　ＬＨ）　；　４．２３（ｈ、　ＩＨ，
Ｊ＝７Ｈｚ）　；３．７０（ｓ、　３Ｈ）　；　３．４
１（ｈ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　２．６５（ｔ、　
ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　　１．４３（ｄ、　３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）　；　１．４０（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
　；　　１．２２（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１
．１５（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　０．９５（ｓ
、　３Ｈ）　；　０．７８（ｓ、　３Ｈ）。 ［００３５］ 段階ｆ：　１７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５エン−３α−
カルボン酸 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸
メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３３ミリモル）を
塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシ
リル（７８ｍｇ、０．５ミリモル）で処理する。反応が
終了したら、反応混合物を緩衝液中に注ぎ、有機相を分
離する。有機相を水でよく洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ
、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 ［００３６］ 実施例２１７β−（Ｎ−七−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３αカルボン酸及
びイソプロピルエステル 段階ａ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−アンドロスト−４，５−エポキシ−３−オン ３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸
（１１，２ｇ、　３５．４ミリモル）と塩化メチレン（
１００ｍｌ）を混合し、窒素雰囲気下に置き、氷浴で０
℃に冷却する。 トリエチルアミン（４，１ｇ、　４０．６ミリモル）を
加え、続いて塩化オキサリル（３，８ｍｌ、　４．４ミ
リモル）を滴加する。２５℃に暖まるようにし、３０分
かきまぜる。反応混合物を０℃に冷却し、追加の塩化オ
キサリル（２，９１ｇ、　２２．９ミリモル）を滴加す
る。２５℃に暖まるようにし、１時間かきまぜる。０℃
に冷却し、４０℃より低い温度を保持しながら、ｔ−ブ
チルアミン（１７，８ｍｌ、　１６９ミリモル）を滴加
する。２５℃で３０分かきまぜ、氷水を加え、有機相を
分離する。水相を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、−緒に
した有機相を１０％塩酸、１０％水酸化カリウム、水、
次いで飽和塩化ナトリウムで洗う。溶媒を乾燥し、真空
中で蒸発させると、黄色の固体１３．４ｇを生ずる。シ
リカゲル・クロマトグラフィ　（６；４酢酸エチル／ヘ
キサン、極性を４：６酢酸エチル／ヘキサンまで増加）
で精製すると、１７β−（Ｎ−七−ブチルカルボキサミ
ド）−アンドロスト−４−エン−３−オン７．９　ｇ　
（６０％）を生ずる。融点２２６−２２７℃ｏＮＭＲ−
ｐｐｍδ（ＣＤＣｌ２）　３００ＭＨｚ：　５．７２（
ｓ、　ＩＨ）　；　５．０７（ｂｓ、　ＩＨ）　；　１
．３４（ｓ、　９Ｈ）　；　１．１７　（ｓ、　３Ｈ）
　；０、８２　（ｓ、　３Ｈ）　。 ［００３７］ １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロ
スト−４−エン−３−オン（８，５ｇ、　２３ミリモル
）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とメタノール（
１００ｍｌ）に溶解する。０℃に冷却し、３０％過酸化
水素（３４ｍｌ）と１０％水酸化ナトリウムで処理する
。 ０℃で４時間かきまぜ、−４℃で１２時間保存し、次い
で０−５℃で４時間かきまぜる。 塩化メチレンと水中に注ぎ、有機相を分離する。水相を
塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、水洗する。 乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、溶媒を真空中で蒸発させると
、粗製表題エポキシド８．７ｇを生ずる。 ［００３８］ 段階ｂ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−アンドロスト−４−エン−４−メトキシ−３−オン 水酸化ナトリウム（８ｇ）を熱いメタノール（１２０ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に還流まで加熱する。かき
まぜながら、メタノール（２０ｍｌ）中の粗製１７β−
（Ｎ−七−）゛チルカルボキサミド る。１０分還流し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を分離し、乾燥する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると
、表題化合物２．０ｇを固体として生ずる。融点１９０
−３℃。ＮＭＲ−ｐｐｍδ（ＣＤＣ１３）３００ＭＨｚ
：　５．　１０（ｂｓ，　ＬＨ）　；　３．　６１（ｓ
，　３Ｈ）　；　３．　０８（ｄｔ，　ＬＨ，　Ｊｄ＝
１２Ｈｚ，九−２Ｈｚ）　；　１．　３７　（ｓ，　９
Ｈ）　；１、　２１　（ｓ，　３Ｈ）　；　０．　８４
　（ｓ，　３Ｈ）。 ［００３９］ 段階Ｃ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−アンドロスト−４−エン−４−メトキシ−３−オール １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロ
スト−４−エン−４−メトキシ−３−オン（２，０ｇ）
を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解する。２５℃で２
時間、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）処理しす
る。水を加え、塩化メチレン中に注ぐ。有機相を分離し
、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、溶媒を真空中で蒸発
させると、表題化合物２．１ｇをフオームとして生ずる
。 ［００４０］ 段階ｄ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−アンドロスト−５−エン−４−オン１７β−（Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド）−アンドロスト−４−エン−
４−メトキシ−３−オール（２，１ｇ）を新しく蒸留し
たアセトニトリル（８ｍｌ）及び無水塩化メチレン（２
５ｍｌ）中に溶解する。７０％過塩素酸（２滴）を加え
、２５℃でかきまぜる。１５分後溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を
分離し、乾燥（ＭｇＳ０４）する。シリカゲル・クロマ
トグラフィ（３０％−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製すると、ステロイド１．０ｇを生ずる。更に、シリ
カゲル・クロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物４６０　ｍｇをフオーム
として生ずる。ＮＭＲ−ｐｐｍδ　（ＣＤＣｌ２）　３
００ＭＨｚ：　６．４３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ１＝５Ｈｚ
。 Ｊ２＝３Ｈｚ）　；　５．１２（ｂｓ、　ＩＨ）　；　
１．３６（ｓ、　９Ｈ）　；　０．９６（ｓ、　３Ｈ）
　；　０．８２（ｓ、　３Ｈ）。

【００４月 段階ｅ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３αカルボン酸
イソプロピルエステル 水酸化カリウム（１１０ｍｇ）をイソプロパツール（３
ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却する
。１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンド
ロスト−５エン−４−オン（１１２ｍｇ、０．３０ミリ
モル）を加え、続いてヨードベンゼンジアセテート（２
００ｍｇ、０．６０ミリモル）を加える。溶液を２時間
０−５℃でかきまぜ、酢酸エチル中に注ぐ。有機相を分
離し、水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）する。溶媒を真空中で
蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると
、表題化合物とその３β異性体５０　ｍｇを生じ、これ
らはクロマトグラフィによって分離できる。ＮＭＲ−ｐ
ｐｍδ（ＣＤＣ１３）　３００　ＭＨ２：　５．５５　
（ｍ、鉗）　；　５．０２　（ｈ、　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ
）　：　３．３０　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ１＝７Ｈ２，Ｊ
２＝６Ｈ２）；　１．３７（ｓ、　　９Ｈ）；　１．２
５（山　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　０．９５（ｓ、　　３
Ｈ）；　０．８２（ｓ、３Ｈ）。 ［００４２］ 段階ｆ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３αカルボン酸 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル
−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸イソプロ
ピルエステル（１００ｍｇ、　０．２ミリモル）を塩化
メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル
（７８ｍｇ、　、　０．５ミリモル）で処理する。反応
が終了したら、反応混合物を緩衝液中に注ぎ、有機相を
分離する。有機相を水でよく洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）
シ、真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 ［００４３］ Ｒ１が水素の場合の式（Ａ）のステロイド誘導体の調製
、及びＲ１が水素の場合の式（Ｄ）のステロイド誘導体
の調製用の一般的な合成手順を反応経路Ｂに示す。反応
経路Ｂで、全置換基はすでに定義されたとおりである。 ［００４４］ 【化１４】 ｉ ｏｏＲ１ （Ａ１） ［００４５］ の式（Ｄ）のステロイド誘導体類は、式（Ａ　）の適当
な４−ツルーΔ５−３−カルボン酸エスチル誘導体を加
水分解し、生ずるステロイド誘導体類混合物を分離する
ことによって調製できる。このような加水分解に好まし
い塩基は、３−位置でαカルボン酸の立体方向づけを維
持する傾向のある水酸化ナトリウムのような塩基である
。次に、Ｒが水素の場合の式（Ａ）のステロイド誘導体
類と、Ｒ１が水素の場合の式（Ｄ）のステロイド誘導体
類を、この技術で周知の認められた手法及び手順、例え
ば高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分
離できる。 ［００４６］ 以下の実施例は、反応経路Ｂで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものとして
のみ理解されるべきであり、いかなる形においても本発
明の範囲を限定する意図のものではない。 ［００４７］ 実施例３１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５エン−３α−カル
ボン酸及び１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３−エン−３α−
カルボン酸１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３αカ
ルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、　０．２３３ミ
リモル）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ
ウム（４２ｍｇ、　１０ミリモル）と水（１ｍｌ）で処
理する。加水分解が終了するまで窒素雰囲気下にかきま
ぜ、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２Ｘ）
で抽出し、−緒にした有機相を水と飽和塩化ナトリウム
で洗う。乾燥（ＭｇＳ０４）シ、真空中で溶媒を蒸発さ
せ、ＨＰＬＣで分離すると、表題化合物を生ずる。 ［００４８］ 実施例４１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸
及び１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−
ツルーアンドロスＩ・−３−エン−３α−カルボン酸 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル
−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸イソプロ
ピルエステル（１００ｍｇ、　０．２３３ミリモル）を
エタノール（４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（４２
ｍｇ、　１０ミリモル）と水（１ｍｌ）で処理する。加
水分解が終了するまで窒素雰囲気下にかきまぜ、溶媒を
蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。 有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、
溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣで分離すると、表題化合物を
生ずる。 ［００４９］ 実施例１−４に記述されたものと同様な手順によって、
以下の化合物類を調製できる。 ［００５０］ ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツループレグナ−
５−エン−３α−カルボン酸；２０α−（ヒドロキシメ
チル）−Ａ−ツループレグナ−５，１１−ジエン−３α
−カルボン酸；Ａ−ツループレグナ−５−エン−２０−
オン−３α−カルボン酸；Ａ−ツループレグナ−５，１
１−ジエン−２０−オン−３α−カルボン酸；１７β−
（Ｎ−第三ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンド
ロスト−５−エン−３α−カルボン酸； １７β−（Ｎ−第三ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル
−アンドロスト−５，１１−ジエン−３αカルボン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−５，１１−ジエン−３α−カ
ルボン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツループレグナ−
３−エン−３−カルボン酸；２０α−（ヒドロキシメチ
ル）−Ａ−ツループレグナ−３，１１−ジエン−３−カ
ルボン酸；Ａ−ツループレグナ−３−エン−２０−オン
−３−カルボン酸；Ａ−ツループレグナ−３，１１−ジ
エン−２０−オン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンド
ロスト−３，１１−ジエン−３−カルボン酸； １７β−（Ｎ−第三ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル
−アンドロスト−３−エン−３−カルボン酸； １７β−（Ｎ−第三ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル
−アンドロスト−３，１１−ジエン−３−カルボン酸。

【００５月 式（Ｂ）化合物類を調製するための一般的な合成手順を
反応経路Ｃに示す。反応経路Ｃで、全置換基はすでに定
義されたとおりである。更に、用語［φＳｅｊはフェニ
ルセレニル基を指す。用語「Ｚ」は金属の対イオンか、
トリメチルシリル基のことである。用語ｒＸＪはハロゲ
ン基のことである。 ［００５２］ 【化１５】 ［００５３］ 一般に、式（Ｂ）のステロイド誘導体類は、式（Ａ１）
のステロイド誘導体から三段階方法で調製できる。 ［００５４］ 反応経路Ｃの段階ａで、反応経路Ａの段階ｅからの適当
なＡ−ツルーΔ５−ステロイドー３−カルボン酸エステ
ル誘導体（Ａ１）をアルカリ土類金属の塩基のような金
属塩基で処理すると、対応するエステルエルレート（６
）を生ずる。エステルエル−ト（６）は、任意に慣用の
手順及び手法に従って、トリメチルシリルクロライドで
の処理によって、対応するシリルケテンアセクール（６
′）に転化できる。 ［００５５］ 段階すで、エステルエルレート（６）又はシリルケテン
アセクール（６′）は、フェニルセレニルクロライドや
フェニルセレニルブロマイドのようなフェニルセレニル
ハライドでの処理により、対応するＡ−ツルーΔ５−ス
テロイドー３−フェニルセレナイド誘導体（７）に転化
される。フェニルセレニルブロマイドが好ましい。 ［００５６］ 段階Ｃで、対応するＡ−ツルーΔ５−ステロイドー３−
フェニルセレナイド誘導体（７）をそのセレノキシドに
転化し、次に加水分解すると、過酸化水素やｍ−クロロ
−ペルオキシ安息香酸のような酸化剤での処理によって
、対応するＡ−ツルーΔ２．Δ５ステロイドー３−カル
ボン酸エステル誘導体（Ｂ１）を生ずる。好ましい酸化
剤は過酸化水素である。 ［００５７］ 式（Ｂ１）化合物類は、反応経路Ａの段階ｆ及び反応経
路Ｂに記述された加水分解によって、対応する遊離酸に
転化できる。 ［００５８］ 以下の実施例は、反応経路Ｃで記述された典型的な合成
を示す。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解
すべきであり、いかなる形においても本発明の範囲を限
定する意図のものではない。 ［００５９］ 実施例５１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２゜５−ジエン−３
−カルボン酸メチルエステル段階ａ：　１７β−（Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アン
ドロスト−５エン−３−［リチオ（メチルエステルエル
レート）］対応する酸とジアゾメタンから調製された１
７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−Ａ
−ノル−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸メ
チルエステル（４３０ｍｇ。 １．０ミリモル）の、乾燥ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中のか
きまぜた溶液に、アルゴン下に一７０℃で１５分にわた
り、ＴＨＦ　（１１ｍｌ）中のリチウムジイソプロピル
アミド（１，１ミリモル）の溶液を添加する。−７０℃
でかきまぜると、表題化合物を生ずる。 ［００６０］ 段階ｂ：　１７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５エン−３−フ
ェニルセレナイド−３−カルボン酸メチルエステル１７
β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−Ａ−
ノル−アンドロスト−５−エン−３−［リチオ（メチル
エステルエルレート）］の反応混合物を、−７０℃で１
５分かきまぜた後、ＴＨＦ　（５ｍｌ）中のフェニルセ
レニルブロマイド（２６０ｍｇ、　１．１ミリモル）の
溶液を一度に全部加える。混合物を１時間に２５℃に暖
まるようにし、次に混合物をｌＮＨＣｌ溶液中に注ぐ。 ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾
燥する。 真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離
すると、表題化合物を生ずる。 ［００６１］ 代わりの段階ｂ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン
−３−フェニルセレナイド−３−カルボン酸メチルエス
テル１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド
）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３−［リチオ
（メチルエステルエルレート）］の反応混合物を、−７
０℃で１５分かきまぜた後クロロトリメチルシラン（１
４０μｍ、１．１ミリモル）を注射器経由で添加する。 混合物を３０分間に２５℃に暖まるようにし、真空中で
濃縮する。残留物を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中
に取り上げ、０℃に冷却し、混合物をＴＨＦ　（５ｍｌ
）中のフェニルセレニルブロマイド（２６０ｍｇ、　１
．１ミリモル）の溶液で処理する。混合物を１時間に２
５℃に暖まるようにし、次に混合物をＩＮ　ＭＣＩ溶液
中に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥する。真空中で濃縮し、シリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサン中の１０
％酢酸エチルで溶離すると、表題化合物を生ずる。 ［００６２］ 段階Ｃ：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２゜５−ジエン−
３−カルボン酸メチルエステル１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト
−５−エン−３フエニルセレナイド−３−カルボン酸メ
チルエステルを乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶解し、Ｔ
ＬＣ分析後、セレナイドが残らなくなるまで、少量ずつ
の過酸化水素で処理する。ＴＬＣ分析でセレナイドが残
らなくなるまで、溶液をかきまぜながら暖める。 真空中で濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル
で溶離すると、表題化合物を生ずる。 ［００６３］ 実施例６１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２゜５−ジエン−３
−カルボン酸 方法１：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ツルーアンドロスト２．５−ジエン−３
−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、　０．２３
３ミリモル）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ
化トリメチルシリル（７８ｍｇ、　０．５ミリモル）で
処理する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中に
注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく洗い、乾燥
（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。 ［００６４］ 方法２：　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ツルーアンドロスト２．５−ジエン−３
−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、　０．２３
３ミリモル）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水酸化
リチウム（４２ｍｇ、　１０ミリモル）と水（１ｍｌ）
で処理する。窒素雰囲気下に、加水分解が終了するまで
かきまぜ、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（
２Ｘ）で抽出し、−緒にした有機相を水と、次に飽和塩
化ナトリウムで洗う。乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマＩ・グラフィで精
製すると表題化合物を生ずる。 ［００６５］ 実施例７１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−２，５−ジエン−３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル段階ａ：　１７β−（Ｎ−ｔ
−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−
５−エン−３−［リチオ（イソプロビルエステルエルレ
ート）］１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸
イソプロピルエステル（実施例２、段階ｅ）　　（４３
０ｍｇ、　１．０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　（２５ｍｌ
）中のかきまぜた溶液に、アルゴン下に一７０℃で、Ｔ
ＨＦ　（１１ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド
（１，１ミリモル）の溶液を１５分間に添加する。 −７０℃でかきまぜると、表題化合物を生ずる。 ［００６６］ 段階ｂ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３フエニルセレ
ナイド−３−カルボン酸イソプロピルエステル１７β−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンド
ロスト−５−エン−３−［リチオ（イソプロビルエステ
ルエルレート）］を−７０℃で１５分かきまぜた後、Ｔ
ＨＦ　（５ｍｌ）中のフェニルセレニルブロマイド（２
６０ｍｇ、　１．１ミリモル）の溶液を一度に全部加え
る。混合物を１時間に２５℃に暖まるようにし、次に混
合物をｌＮＨＣｌ溶液中に注ぐ。ジクロロメタンで抽出
し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。真空中で濃縮
しシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにかけ
、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離すると、表題化
合物を生ずる。 ［００６７］ 代わりの段階ｂ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３−フ
ェニルセレナイド−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノ
ル−アンドロスト−５−エン−３−［リチオ（イソプロ
ビルエステル二ル−ト）］を−７０℃で１５分がきまぜ
た後、クロロトリメチルシラン（１４０μｍ、１．１ミ
リモル）を注射器経由で添加する。混合物を３０分で２
５℃に暖まるようにし、真空中で濃縮する。残留物を乾
燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に取り上げ、０℃に冷
却し、混合物をＴＨＦ　（５ｍｌ）中のフェニルセレニ
ルブロマイド（２６０ｍｇ、　１．１ミリモル）の溶液
で処理する。混合物を１時間に２５℃に暖まるようにし
、次に混合物をＩＮ　ＨＣＩ溶液中に注ぐ。ジクロロメ
タンで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。真
空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィにかけ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離す
ると、表題化合物を生ずる。 ［００６８］ 段階Ｃ：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ツルーアンドロスト２，５−ジエン−３−カルボ
ン酸イソプロビルエステル１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカ
ルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−
３−フェニルセレナイド−３−カルボン酸イソプロピル
エステルを乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＬＣ
分析後、セレナイドが残らなくなるまで、少量ずつの過
酸化水素で処理する。 ＴＬＣ分析でセレナイドが残らなくなるまで、溶液をか
きまぜながら暖める。真空中で濃縮し、シリカゲルカラ
ム上のフラッシュ・クロマトグラフィにがけ、ヘキサン
中の１０％酢酸エチルで溶離すると、表題化合物を生ず
る。 ［００６９］ 実施例８１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ツルーアンドロスト２，５−ジエン−３−カルボン
酸 方法１：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−２，５−ジエン−３−カル
ボン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、　０．２３
３ミリモル）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ
化トリメチルシリル（７８ｍｇ、　０．５ミリモル）で
処理する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中に
注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。 ［００７０１ 方法２：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ツルーアンドロスト２，５−ジエン−３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、　０．２ミリ
モル）をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウ
ム（４２ｍｇ、　１０ミリモル）と水（１ｍｌ）で処理
する。窒素雰囲気下に、加水分解が終了するまでかきま
ぜ、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２Ｘ）
で抽出し、−緒にした有機相を水と、次に飽和塩化ナト
リウムで洗う。乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を真空中で
蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると
表題化合物を生ずる。 ［００７１］ 実施例５−８に記述されたものと同様な手順によって、
次の化合物類をつくることができる。 ［００７２］ ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツループレグナ−
２，５−ジエン−３α−カルボン酸；２０α−（ヒドロ
キシメチル）−Ａ−ツループレグナ−２，５，１１−）
リエンー３−カルボン酸；Ａ−ツループレグナ−２，５
−ジエン−２岬オン−３−カルボン酸；Ａ−ツループレ
グナ−２，５，１１−）ツエン−２０−オン−３−カル
ボン酸；１７β−（Ｎ−第三ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−２，５，１１−）リエン３−
カルボン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−２，５，１１−トリエン−３
−カルボン酸。 ［００７３］ 式（Ｃ）ステロイド誘導体類の調製用の一般的な合成手
順が反応経路りに説明されている。反応経路りで、全置
換基はすでに定義されたとおりである。 ［００７４］

【化１６】 ［００７５］ 一般に、式（Ｃ）ステロイド誘導体類は、式（Ａ１）ス
テロイド誘導体から、二段階方法で調製できる。 ［００７６］ 段階ａで、式（Ａ１）の適当なＡ−ツルームーステロイ
ド−３−カルボン酸エステル誘導体のオレフィン官能基
は、構造（８）の対応するジブロモステロイド誘導体に
転化できる。例えば、式（Ａ１）のＡ−ツルームーステ
ロイド−３−カルボン酸エステル誘導体を塩化メチレン
のような適当な非プロトン性溶媒中で、ピリジニウムブ
ロマイドペルブロマイドで処理できる。 ［００７７］ 段階すで、構造（８）のジブロモステロイド誘導体は、
式（Ｃ１）の対応するジエンステロイド誘導体に転化さ
れる。例えば、構造（８）の適当なジブロモステロイド
誘導体を１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
ケン−７（ＤＢＵ）のような適当な非親核性塩基でデヒ
ドロハロゲン化できる。 ［００７８］ 当然ながら、式（Ｃ１）化合物類は、反応経路Ａの段階
ｆ又は反応経路Ｂに述べたとおりに、加水分解によって
対応する遊離酸に転化できる。 ［００７９］ 以下の実施例は、反応経路りに記述された典型的な合成
を示す。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解
されるべきであり、いかなる形においても本発明の範囲
を限定する意図のものではない。 ［００８０］ 実施例９１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３゜６−ジエン−３
−カルボン酸メチルエステル段階ａとｂ：　１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−
アンドロスト−５−エン−３α−カルボン酸メチルエス
テル（５０ｍｇ、　０．１１ミリモル）を塩化メチレン
（２ｍｌ）に溶解し、ピリジニウムブロマイドペルブロ
マイド（３５ｍｇ、　０．１１ミリモル）で処理する。 室温で１．２時間かきまぜる。ＤＢＵ　（０，５ｍｌ）
を加え、５０℃で２時間加熱する。冷却し、希塩酸と塩
化メチレンの混合物中に注ぐ。有機層を分離し、乾燥（
ＭｇＳ０４）　Ｌ、真空中で溶媒を蒸発させると、表題
化合物３５　ｍｇを生ずる。 ［００８１］ 実施例１０１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
サミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジエン−
３−カルボン酸 方法１：　１７β−（Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルカルボ
キサミド）−Ａ−ツルーアンドロスト３．６−ジエン−
３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、　０．２
３３ミリモル）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨ
ウ化トリメチルシリル（７８ｍｇ、　０．５ミリモル）
で処理する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中
に注ぎ、有機相を分離する。有ル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。 ［００８２］ 方法２：１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサ
ミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジエン−３
−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、ＩＮ水酸化リチウム（０，５ｍ１
）と固体水酸化リチウム（５０ｍｇ）で処理する。 窒素雰囲気下に１２時間かきまぜる。水で希釈し、セラ
イトで濾過し、酢酸（０，５ｍ１）で酸性にする。濾過
し、母液を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。 有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、−緒にし
た有機相を水と、次に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥
（ＭｇＳ０４）　Ｌ、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ず
る。ＮＭＲ−ｐｐｍδ（ＣＤＣ１３）３００　ＭＨｚ：
　７．０６　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝１０Ｈｚ、　Ｊ２
＝３Ｈｚ）　；　６．０７（ｂｄ、　Ｊｄ＝１０Ｈｚ）
　；　４．２１　（ｈ、　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；３、
４１（ｈ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．４３（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　１．３９（ｄ、　３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）　；　１．２３（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
　；１、１６（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　０．９
７（ｓ、　３Ｈ）　；　０．８６（ｓ、　３Ｈ）。 ［００８３］ 実施例１１１７β−（Ｎ−針ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジニンー３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル段階ａとｂ：　１７β−（Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロス
ト−３，６ジエンー３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル（５０ｍｇ、　０．１’１ミリモル）を塩化メチレン
（２ｍｌ）に溶解し、ピリジニウムブロマイドペルブロ
マイド（３５ｍｇ、　０．１１ミリモル）で処理する。 室温で２時間かきまぜる。ＤＢＵ　（０，５ｍｌ）を溶
液に加え、真空中で溶媒を蒸発させる。５０℃で２時間
加熱し、希塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有
機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空中で溶媒
を蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、表題化合物３５　ｍｇを生ずる。ＮＭＲ−ｐｐｍ
δ（ＣＤＣＩ　）　３００ＭＨｚ：　７．０３（ｄｄ、
　ＬＨ，Ｊ　＝１０Ｈｚ、Ｊ　−３Ｈｚ）　；　５．９
９（ｂｄ、鉗、　Ｊａ＝１０Ｈｚ）；５．１１（ｂｄ、
ＩＨ）；５．０８（ｈ、坩、Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．３６
（ｓ、９Ｈ）；　１．２８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
　１．２６（ｄ。 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　；　０．９４（ｓ、　３Ｈ）　；
　０．８６（ｓ、　３Ｈ）。 ［００８４］ 実施例１２１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジニンー３−カル
ボン酸 方法１：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジエン−３−カル
ボン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ、　０．２ミ
リモル）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ト
リメチルシリル（７８ｍｇ、　０．５ミリモル）で処理
する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中に注ぎ
、有機相を分離する。有機相ヲ水でヨく洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）　ｌ、、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。 ［００８５］ 方法２：　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）
−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−シエンー３−カル
ボン酸イソプロピルエステル（３５ｍｇ）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解しＩＮ水酸化リチウム（０，，５ｍｌ
）と固体水酸化リチウム（３０ｍｇ）で処理する。窒素
雰囲気下に４時間還流し、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出
し、−緒にした有機相を水と、次に飽和塩化ナトリウム
で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィ　（２５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製すると表題化合物を生ずる。ＮＭ
Ｒ−ｐｐｍδ　（ＣＤＣｌ２）　３００ＭＨｚ：　７．
０６（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ１＝１０Ｈｚ、　Ｊ２＝３Ｈｚ
）　；　６．０５（ｂｄ、　ＩＨ，Ｊｄ＝１０Ｈｚ）　
；　５．１１（ｂｓ、　ＬＨ）　；　１．３７（ｓ、　
９Ｈ）　；　０．９５（ｓ、　３Ｈ）　；　０．８６（
ｓ、３Ｈ）。 ［００８６］ 実施例９−１２に述べたものと同様な手順によって、以
下の化合物類をつくることができる。 ［００８７］ ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツループレグナ−
３，６−シエンー３−カルボン酸；２０α−（ヒドロキ
シメチル）−Ａ−ツループレグナ−３，６，１１−）リ
エンー３−カルボン酸；Ａ−ツループレグナ−３，６−
ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；Ａ−ツループレ
グナ−３，６，１１−）リエンー２０−オンー３−カル
ボン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−３，６，１１−）ツエン−３
−カルボン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−
Ａ−ノル−アンドロスト−３，６，１１−トリエン−３
−カルボン酸。 ［００８８］ なおも−っの態様で、本発明はＤＨＴで媒介される病気
又は症状にかかった患者に、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）
、（Ｄ）の化合物の５−α−レダクターゼ阻害有効量を
投与することを含めてなる、上記の患者の処置法を提供
している。 ［００８９］ 本明細書で使用される用語の「患者」とは、ＤＨＴで媒
介される病気又は症状にかかったヒトのような温血動物
のことである。ＤＨＴで媒介される病気又は症状は、過
剰なりＨＴ影形成よる高いアンドロジエン活性と関連す
る病気や症状である。ＤＨＴで媒介される病気又は症状
は、座癒、尋常性座癒、良性前立腺肥大、アンドロジエ
ンに起因する脱毛症（遺伝的に感受性のある男女でアン
ドロジエンによって起こる普通の禿頭）、脂漏及び多毛
症等を包含する。 ［００９０］ ＤＨＴで媒介される病気又は症状にかかった患者での、
ステロイド５−α−レダクターゼの阻害は、影響を受け
た組織中でＤＨＴ水準を低下させることで、病気又は症
状の発現を軽減又は制御するものである。本明細書で使
用される用語「病気又は症状の発現を軽減又は制御する
」とは、病気の兆候を鈍化、中断、阻止、又は停止する
ことであって、必ずしも病気を全面的に排除することで
はない。影響を受けた組織は、ＤＨＴで媒介される病気
又は症状をもたらすほどに過度にＤＨＴ水準が高くなっ
ている組織である。 ［００９１］ 例えば、座癒では、皮膚組織のＤＨＴ水準が高くなって
いる。座癒の発現は、皮膚の発疹と病変を包含する。皮
膚５−α−レダクターゼの阻害は、ＤＨＴ水準を低下さ
せ、座癒の発現を制御するであろう。良性前立腺肥大で
は、前立腺のＤＨＴ水準が高まる。良性前立腺肥大の発
現は、前立腺の成長を包含している。前立腺５−α−レ
ダクターゼの阻害は、ＤＨＴ水準を低下させ、前立腺の
成長を阻害するであろう［００９２］ これらのＤＨＴを媒介とする病気や症状について、治療
的又は予防的に患者を処置できることは、当然理解され
る。医療診断の当業者は、ＤＨＴで媒介される病気や症
状にかかった患者を容易に確認できよう。 ［００９３］ 式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の化合物の５−α−
レダクターゼ阻害有効量とは、患者への１回又は複数回
の投与によって、ＤＨＴで媒介される病気や症状が発現
する組織において、５−α−レダクターゼを阻害し、又
はＤＨＴを低下させるのに有効な化合物量のことである
。例えば、座癒で、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）
の化合物の５−α−レダクターゼ阻害有効量とは、皮膚
の５−α−レダクターゼ活性を阻害し、又は皮膚のＤＨ
Ｔ水準を低下させるのに有効な化合物量のことである。 前立腺肥大では、式（Ａ）（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の化
合物の５−α−レダクターゼ阻害有効量とは、前立腺で
５−α−レダクターゼ活性を阻害し、又は前立腺のＤＨ
Ｔ水準を低下させるのに有効な化合物量のことである。 ［００９４］ 式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の化合物の治療有効
量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約
４００　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあると予想される。好
ましい量は約０．１ないし約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲にあると予想される。 ［００９５］ 上記の病気や症状にかかった患者の処置を行なうには、
経口及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物に
利用可能とする任意の形式又は方式で、式（Ａ）（Ｂ）
、（Ｃ）、又は（Ｄ）の化合物を投与できる。例えば、
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）の化合物を経口
、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸等に投
与できる。経口又は皮膚経由の投与が一般に好ましい。 処方剤調製の当業者は、選択される化合物の特定の性状
や処置される病状、病気の段階、その他関連の状況に応
じて、適切な投与形式と方式を容易に選択できる。 ［００９６］ 化合物類を単独で、又は製薬上受入れられる担体や付形
剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与できる。担体や
付形剤の割合と性質は、選択される化合物の溶解度と化
学性状、選ばれる投与経路、及び標準的製薬法によって
決まる。本発明の化合物類はそれ自体有効であるが、安
定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のため、製薬上受
入れられる塩類の形で処方、投与できる。 ［００９７］ 別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混和ない
し連係させた式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）の
化合物を含めてなる組成物類を提供している。これらの
組成物は、例えば検定標準として、ばら荷の輸送に好都
合な手段として、又は製剤組成物として有用である。式
い）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）の化合物の検定可能
な量は、当業者に周知の認められた標準的検定手順及び
手法によって容易に測定できる量である。式（Ａ）、（
Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）の化合物の検定可能な量は一
般に組成物の約０、００１％ないし約７５％の範囲にあ
ろう。不活性担体は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は
（Ｄ）の化合物を劣化ないし共有結合的に反応しないよ
うな任意の材料でありうる。 適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラ
フィ（ＨＰＬＣ）で一般に有用なものなどの水性緩衝液
；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有
機溶媒類；及び製薬上受入れられる担体又は骨形剤であ
る。 ［００９８］ 更に詳しくは、本発明は、一つ以上の製薬上受入れられ
る担体又は骨形剤と混和ないし連係した式（Ａ）、（Ｂ
）、（Ｃ）、又は（Ｄ）の化合物の治療有効量を含めて
なる製剤組成物を提供している。 ［００９９］ 製剤組成物類は製薬技術で周知の方法によってつくられ
る。担体又は骨形剤は活性成分のビヒクル又は媒体とし
ての役目を果たす固体、半固体、又は液体材料でありう
る。適当な担体又は骨形剤は、この技術で周知である。 製剤組成物は経口又は非経口使用に適合され、錠剤、カ
プセル剤、局所クリーム又はゲル、座薬、溶液、懸濁液
等の形で患者に投与できる。 ［０１００］ 本発明化合物類は、例えば不活性希釈剤や２食用の担体
とともに経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに
封入したり、錠剤に圧縮したりできる。経口投与の目的
には、化合物類は骨形剤と混和され、錠剤、トローチ剤
、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウ
ェハース、チューインガム等の形で使用できる。これら
の製剤は活性成分である本発明の化合物を少なくとも４
％含有すべきであるカミ特定型に応じて変わり、単位の
重量の４％ないし約７０％の範囲にあるのが好都合であ
る。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投薬量が
得られる量である。本発明による好ましい組成物及び製
剤は、経口適量形式が本発明化合物０．１−３００　ｍ
ｇを含有するように調製される。 【０１０月 錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は一つ以上の以
下の助剤をも含有できる。微結晶セルロース、トラガカ
ントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱粉や乳糖のよ
うな付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、コーンスター
チ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステ
ロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のよ
うな滑り剤；及び蔗糖やサッカリンのような甘み剤。ま
た、ペパミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味
剤のような風味剤を添加できる。 適量単位形式がカプセルの時には、これは上のタイプの
材料のほか、ポリエチレングリコール又は脂肪油のよう
な液体担体を含有できる。その他の適量単位形式は、適
量単位の物理的形式を変更するようなその他の種々の材
料、例えば被覆剤を含有できる。このように、錠剤や丸
薬は砂糖、シェラツク、又はその他の食用被覆剤で被覆
できる。シロップ剤は、本化合物類のほか、甘み剤とし
て蔗糖や、防腐剤、染料と着色剤、及び風味剤を含有で
きる。これらの種々の組成物類の調製に使用される材料
は、薬学的に純粋で、使用量において無毒でなければな
らない。 ［０１０２］ 非経口投与のためには、本発明化合物類は溶液や懸濁液
に混入される。これらの製剤は製剤重量の少なくとも０
．１％の本発明化合物を含有すべきである力面０．１％
と約５０％の間にありうる。このような組成物に存在す
る本発明化合物の量は、適した投薬量が得られる量であ
る。本発明による好ましい組成物及び製剤は、非経口適
量単位が０．５ないし１００　ｍｇの本発明化合物を含
有するように調製される。 ［０１０３］ 溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤をも包含できる。 すなわち、注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はそ
の他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコー
ルやメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や
重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジア
ミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又
は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキス
トロースのような張度調整用の薬剤。非経口製剤はガラ
ス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨ての注射器
又は複数投与のバイアルに封入できる。 ［０１０４］ 特定の一般的有用性をもった構造的に関連する化合物類
の任意の群と同様に、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は
（Ｄ）の化合物類にとっても、ある群及び構造が最終用
途にとって好ましい。 ［０１０５］ 本発明の好ましい化合物類は、Ｒ１が水素の場合の化合
物類である。また、Ｒ２が１−（ヒドロキシメチル）エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド、Ｎ−第
三ブチルカルボキサミド、及び１−オキソエチルである
場合の本発明化合物類も好ましい。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｂ）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｃ）又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｄ）［式中点線は任意付加的に存在してもよい二
   重結合を表わし；Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであって
   、ここでｘは０、１、又は２であり、Ａｒはフェニル、
   ｙは０、１、又は２であり、またＭはＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又は−
   Ｓ（Ｏ）＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−
   Ｃ＿６アルキル、ｚは０、１、又は２であり；またＲ＿
   ２はＣ＿１−Ｃ＿６アルカノール；Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   カノン；ＣＯＮ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）（ここでＲ＿３と
   Ｒ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル）
   、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであって
   、ここでｘは０、１又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙ
   は０、１、又は２であり、ＭはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキ
   シ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又はＳ（Ｏ）
   ＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、またｚは０、１、又は２である。］の化合物。
2. 【請求項２】Ｒ＿１が水素である、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ＿２が１−（ヒドロキシメチル）エチル
   である、請求項２の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ＿２がＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
   サミドである、請求項２の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ＿２がＮ−第三ブチルカルボキサミドで
   ある、請求項２の化合物。
6. 【請求項６】５−α−レダクターゼ阻害有効量の請求項
   １の化合物を含めてなる、ＤＨＴで媒介される病気又は
   症状の処置剤。
7. 【請求項７】不活性担体と混和又はそれ以外の方法で組
   合された請求項１又は７の化合物を含めてなる組成物。
8. 【請求項８】製薬上受入れられる担体又は付形剤と混和
   又はそれ以外の方法で組合された請求項１又は７の化合
   物の有効量を含めてなる製剤組成物。
9. 【請求項９】化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
   ルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エ
   ン−３α−カルボン酸である、請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
    ピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３，
    ６−ジエン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物
    。
11. 【請求項１１】化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
    ピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２，
    ５−ジエン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物
    。
12. 【請求項１２】化合物が１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
    ピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３−
    エン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
13. 【請求項１３】化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカル
    ボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−３
    α−カルボン酸である、請求項１の化合物。
14. 【請求項１４】化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカル
    ボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３，６−ジエ
    ン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカル
    ボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２，５−ジエ
    ン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
16. 【請求項１６】化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカル
    ボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３−エン−３
    −カルボン酸である、請求項１の化合物。
17. 【請求項１７】式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし；Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル又は−（
    ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであって、ここでＸ
    は０、１、又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１
    、又は２であり、またＭはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、
    ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）＿
    ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿６アル
    キル、ｚは０、１、又は２であり； Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルカノール；Ｃ＿１−Ｃ＿６
    アルカノン；ＣＯＮ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）（ここでＲ＿
    ３とＲ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル）、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであ
    って、ここでｘは０、１又は２であり、Ａｒはフェニル
    、ｙは０、１、又は２であり、ＭはＣ＿１−Ｃ＿６アル
    コキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又はＳ（
    Ｏ）＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルキル、またｚは０、１、又は２である。］の化合
    物の製法であって、（ａ）式 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（５） ［式中点線、Ｒ＿２は上に定義の通り］の化合物を、式
    Ｒ＿１′−ＯＨ（Ｒ＿１′は水素以外のもの）の適当な
    アルコールの存在下に、高原子価のヨウ素をもった試薬
    と反応させ、そして （ｂ）得られた生成物を任意に適当な非プロトン性溶媒
    中でヨウ化トリメチルシリルと反応させて、カルボン酸
    誘導体を得る；という段階からなる方法。
18. 【請求項１８】式 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし；Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル又は−（
    ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであって、ここでＸ
    は０、１、又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１
    又は２であり、またＭはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ハ
    ロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）＿ｚ
    Ｒ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル、ｚは０、１、又は２であり； Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルカノール；Ｃ＿１−Ｃ＿６
    アルカノン；ＣＯＮ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）（ここでＲ＿
    ３とＲ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル）、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであ
    って、ここでｘは０、１又は２であり、Ａｒはフェニル
    、ｙは０、１、又は２であり、ＭはＣ＿１−Ｃ＿６アル
    コキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又はＳ（
    Ｏ）＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルキル、またｚは０、１、又は２である。］の化合
    物の製法であって、（ａ）式 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） ［式中点線及びＲ＿１とＲ＿２は上に定義されたとおり
    ］の化合物を酸化剤と反応させ；（ｂ）必要ならこうし
    て得られる生成物を任意付加的に非プロトン性溶媒中で
    ヨウ化トリメチルシリルと反応させて、カルボン酸誘導
    体を得る；という段階からなる方法。
19. 【請求項１９】式 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし；Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル又は−（
    ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿ｙであって、ここでｘ
    は０、１、又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１
    又は２であり、またＭはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ハ
    ロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）＿ｚ
    Ｒ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル、Ｚは０、１、又は２であり； Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルカノール；Ｃ＿１−Ｃ＿６
    アルカノン；ＣＯＮ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）（ここでＲ＿
    ３とＲ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル）、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであっ
    て、ここで＿ｘは０、１又は２であり、Ａｒはフェニル
    、ｙは０、１、又は２であり、ＭはＣ＿１−Ｃ＿６アル
    コキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又はＳ（
    Ｏ）＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルキル、またｚは０、１、又は２である。］の化合
    物の製法であって、（ａ）式 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（８） ［式中、点線及びＲ＿１とＲ＿２は上に定義されたとお
    り］の化合物を非親核性塩基と反応させ；そして （ｂ）こうして得られる生成物を任意に非プロトン性溶
    媒中でヨウ化トリメチルシリルと反応させて、カルボン
    酸誘導体を得る；という段階からなる方法。
20. 【請求項２０】式 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ＿２） ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし；Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルカノール；Ｃ＿１−
    Ｃ＿６アルカノン；ＣＯＮ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）（ここ
    でＲ＿３とＲ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１−Ｃ＿６
    アルキル）、又は−（ＣＨ＿２）＿ｘ−Ａｒ−（Ｍ）＿
    ｙであって、ここでｘは０、１又は２であり、Ａｒはフ
    ェニル、ｙは０、１、又は２であり、ＭはＣ＿１−Ｃ＿
    ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、又
    はＳ（Ｏ）＿ｚＲ＿５であって、ここでＲ＿５はＣ＿１
    −Ｃ＿６アルキル、またｚは０、１、又は２である。］
    の化合物の製法であって、【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿１） ［式中点線及びＲ＿２は上に定義されたとおり］の化合
    物を水酸化リチウムと反応させて、所望の生成物を分離
    するという段階からなる方法。