PT96832A - Processo para a preparacao de derivados de uracilo - Google Patents
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Description
g|lj[ITALIA_ÇMLQ-gRBA__S^R^L^. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE URACILO" A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de uracilo utilizáveis como compostos intermédios na síntese das uridinas e que possuem uma actividade antiviral ou anti-tumoral ou que são utilizáveis como coadjuvan tes na terapia antiviral. Sao, por exemplo, especialmente úteis na síntese de 5-benzilaciclouridina (BAU) de acordo com o seguinte esquema: 0 0
0
Sabe-se que estes uracilos podem ser preparados por ciclização de um composto intermediário adequado (ver Merck Index, XI Edição, composto 9332 e as referências aí citadas) ou por transformação de um derivado uracilo, por exemplo tal cano. se-descreve na patente de invenção japonesa nQ 63 63668. Estes méto^. dos de preparação conhecidos necessitam de reagentes dispendiosos ou de utilização de bases fortes de resultados incertos, tais como, por exemplo, hidreto de sódio, que é bastante adequa do para as preparações industriais. A presente invenção proporciona um processo simples de baixo custo para a preparação de derivados de uracilo não substituídos ou substituídos com grupos 5-halogénio, 5-alquilo, arilo ou aralquilo, de fórmula geral 0
(I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo, ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo eventualmente substituídos consistindo o processo em converter um composto de fórmula geral
(II) na qual tem o significado definido antes ou um seu sal, num derivado mesilato de fórmula geral 0
(III) na qual R^ tem o significado definido antes, e em reduzir depois este composto de fórmula geral III para se obter o composto desejado de fórmula geral I.
Na patente de invenção alemã nõ 1250829 faz-se, realmente, referência a um processo no qual os derivados de uracilo 6-Cl-substituidos preparados a partir do ácido barbitúrico corres^ pondente por utilização de agentes de cloração fosforosos são con vertidos em uracilo por redução. Mas este processo limita-se, ape nas, à remoção do átomo de halogineo, em particular do átomo de cloro, tal como é bem conhecido na literatura científica (ver J. March, Advanced Organic Chemistry, 3i ed., pp. 389-392). Além disso, a preparação destes derivados de cloro necessita, infelizmente, da utilização de condições de reacção severas, isto é da utilização de oxaletos de fósforo altamente corrosivos e tóxicos (P0C13+H3P04 a 1%) como dissolvente à temperatura de reflu xo, o que limita grandemente a aplicação deste processo a prepa rações em grande escala. A vantagem do processo da presente invenção resulta da descoberta de que devido ã simetria inerente e ao diferente PKa do ácido barbitúrico de fórmula geral (II) anteriormente definida, é possível a preparação do monomesilato de fórmula geral (III), anteriormente definida, num só passo.
De facto, esta reacção permite a preparação de compostos da fórmula geral (III) sem afectar o grupo carbonilo na posi ção 2 e evitando, deste modo, a sequência protecção/desprotecção. De um modo bastante surpreendente (ver, por exemplo, "Advantages in Heterocyclic Chemistry", 38, "Recent Progress in Barbituric Acid Chemistry", pãgs 269-273 e especialmente a parte III.B, pág. 269 e a página 271), apenas se observaram vestígios de produtos dimesilados, de produtos N-substituídos e de produtos provenien tes da desordenação do grupo mesilo entre as diversas funcionalidades. -4-
Alêm disso, a preparação dos mesilatos de fórmula geral (III) anteriormente referidos envolve a utilização de condi ções de reacção muito moderadas, isto é, temperatura ambiente num dissolvente, tal como dimetilformamida, e de uma quantidade reactiva de derivados de metano-sulfonilo. A presente invenção também abrange a redução surpreen dentemente fácil do mesilato de fórmula geral (III) ; de facto não existe qualquer referência antecedente na literatura ciêntí. fica sobre a redução de tais mesilatos enólicos na funcionalida de eno correspondente sendo este tipo de reacção totalmente des^ conhecida. 0 presente processo oferece uma vantagem notável na preparação de uracilos 5-substituídos muitos dispendiosos a par tir de derivados do ácido barbitúrico pouco dispendiosos. 0 pre sente processo será também altamente vantajoso sob o ponto de vista industrial, uma vez que utiliza reagentes de baixo custo e acessíveis e condições de reacção moderadas. Além disso, esta metodologia evita a utilização de materiais perigosos permitindo uma preparação numa maior escala e com maior segurança.
De um modo específico, o processo da presente invenção consiste em fazer reagir um sal orgânico ou inorgânico de um composto de fórmula geral (II), tal como anteriormente se de finiu, com até três moles por mole de sal do composto de fórmula geral (II) de um derivado metano-sulfónico adequado, tal como, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou anidrido de metano-sulfonilo no seio de um dissolvente orgânico adequado, a uma temperatura compreendida entre -40°C e 60°C durante um período desde 10 minutos até um dia. -5- χ
Os sais adequados incluem sais de bases orgânicas, tais como, por exemplo, alquilaminas, arilalquilaminas mistas ou de um metal alcalino, tal como sódio ou potássio. Os sais preferidos são os sais de alquilaminas, tais como, por exemplo, trial-quilaminas.
Os dissolventes adequados incluem dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, cloreto de metileno, aceto- nitrilo, acetona: dando-se preferência aos dissolventes polares, tais co mo dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano ou ace-tonitrilo.
Efectua-se a redução dos compostos de fórmula geral (III), tal como anteriormente se definiu num dissolvente adequa do, na presença de um catalisador adequado e de hidrogénio mole cular ou de um agente redutor adequado, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 60°C, durante um período compreendidoen tre 10 minutos e algumas horas, como, por exemplo, 10 horas.
Os dissolventes adequados são os álcoois, a água, o ácido acé co, sendo dissolventes preferidos o metanol, o etanol, o propa-nol, o butanol, água ou misturas álcool-água.
Seleccionam-se os catalisadores adequados entre os me tais de transição, sendo os catalisadores preferidos Pd/C, Pd/CaCO-j, Pd/BaSO^ ou o catalisador de Pt.
Os compostos iniciais são conhecidos ou podem ser pre parados de acordo com metodologias conhecidas e, tal como anteriormente se definiu, os compostos de fórmula geral I são compostos intermédios utilizáveis na preparação de compostos tera-peuticamente activos.
Um dos objectivos da presente invenção consiste especialmente na preparação de compostos de fórmula geral I na qual -6- representa de preferência: a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor; b) um grupo alquilo C^-C^ não substituído ou que comporta um ou mais substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi ou grupos alcoxi ou de um modo preferencial será um grupo alquilo C^-C^, tipicamente ou C2, não substitoí do ou substituído com átomos de halogéneo, tipicamente o flúor; c) um grupo fenilo eventualmente substituído por um grupo aJL quilo ou C2 ou um grupo alcoxi, de preferência um núcleo fe nílico não substituído; d) um grupo de fórmula geral -(CH9) Ar, na qual n representa um inteiro de 1 a 4, de preferência 1 ou 2; Ar representa um grupo fenilo eventualmente substituído tal como se definiu anteriormen te em c). A forma de realização da presente invenção a que se dá maior preferência tem como objecto a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, ou um grupo alquilo ou C^ não substituído ou subs tituído com um ou mais átomos de halogéneo, de preferência átomos de flúor, ou um grupo de fórmula geral (CEL·) Ar não substjL tuído em que o símbolo n representa 1 ou 2, de preferência 1.
Os exemplos que se seguem ilustram mas não limitam a presente invenção. EXEMPLO 1 5-benzil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona
Verteu-se, gota a gota, uma solução de cloreto de me-tano-sulfonilo (1,4 ml) em DMF (20 ml) numa suspensão agitada de (
V / sal trietilamónio de 5-benzil-2,4,6-(1H,3H)-pirimidinotriona (5 g) em DMF (210 ml). Decorrida uma hora, removeu-se a maior parte do dissolvente sob vazio. Depois verteu-se a suspensão residual numa mistura de gelo e água e recolheu-se o precipitado sob a forma de um sólido branco por filtração, para se obter, após secagem, o composto em epígrafe (4 g, 86,2% de rendimento). EM (EI): 296 UV (DIox.)X £ (nm): 259,6
IílcLX IV (Nujol mull) cm"1: 1715, 1670-1650 (largo) EMN (DMSO-dg) $ (ppm): 11,9 (s largo, 1H); 11,45 (s, 1H), 7,19 (m,5H), 3,70 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) .
De modo análogo prepararam-se os seguintes compostos: 5-metil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-etil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-propil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-butil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-fluoro-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-trifluorometil-6-metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-(2-trifluoroetil)-6-metano-sulfoniloxi-2,4- (1H,3H)-pirimidinodiona 5- metano-sulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 6- metanosulfoniloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona RMN (DMSO-dg) $ (ppm): 11,31 (s largo, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). EXEMPLO 2 5-benzil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona
Hidrogenou-se uma solução de 5-benzi1-6-metano-sulfo-niloxi-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona (3 g) e de Et^N (2,1 ml) em metanol na presença de Pd/C a 5% (0,3 g) durante 3 horas a 35°C. Adicionou-se NaOH a 5% (2,5 equivalentes) e filtrou-se o catalisador. Acidificou-se a solução até pH 2 com HC1 a 10%. Depois re colheu-se o precipitado sob a forma de um sólido branco por filtração, lavou-se com água, com éter e secou-se sob vazio para se obter o composto desejado 5-benzil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona: 1,635 g, 79,8% de rendimento. UV (Diox)2, - (nm) : 260,4
IuciX IV (Nujol mull) cm"1: 1745, 1690(sh), 1670 RMN (DMSO-dg) $ (ppm): 11,07 (s, 1H), 10,69 (s largo, 1H), 7,23 (m, 6H), 3,3 (s, 2H).
De modo análogo, a partir do mesilato correspondente prepararam-se os seguintes compostos: 5-metil-2,4-(lH,3H)-pirimidinodiona, p.f. >300°C. RMN (DMSO-dg) 6 ppm 7,21 (m, 1H) 1,75 (d, 3H) 5-etil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-propil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona 5-butil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, p.f. 286°-287°C. EXEMPLO 3 5-benzil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona
Efectuou-se a reacção tal como descrito no Exemplo 2 com excepção de ter efectuado a hidrogenação à temperatura ambiente durante 6 horas proporcionando o composto desejado 5-ben-zil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona com um rendimento de 70%.
Prepararam-se de modo análogo os seguintes compostos: 5-fluoro-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, p.f. 283°C (dec.). RMN (DMSO-dg/CDCl^) ô (ppm): 11,36 (s largo, 1H), 10,60 (s largo, -9- 1Η), 7,50 (m, 1H) . 5-trifluorometil-2,4- (lHf 3H) -pirimidinodiona 5-(2-trifluoroetil)-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona EXEMPLO 4 5-benzil-2,4-(lHf3H)-pirimidinodiona
Efectuou-se a reacção, tal como se descreveu no Exem pio 2, com excepção de se ter utilizado como dissolvente uma mistura de água-etanol a 10:1 o que deu o produto em epígrafe com o rendimento de 88%.
De modo análogo preparou-se o composto 2,4- (111,3η) --pirimidinodiona, com um p.f. >300°C. RMN (DMSO-dg) $ (ppm): 11,00 (sh, 2H), 7,29 (d, 1H, J=7,4 Hz), 5,45 (d, 1H, J=7,4 Hz). EXEMPLO 5 5-benzil-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona
Efectuou-se a reacção tal como se descreveu no Exemplo 4 ã temperatura ambiente durante 10 horas. Obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 50%.
Claims (8)
- REI VINDICAÇÕES 1,- Processo para a preparação de um composto de fôrmu la geral 0na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo opcionalmente substituído, caracterizado pelo facto de se converter um composto de formula geral 0(II) na qual R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal, em -um derivado mesilato de fórmula geral 0(III) na qual tem os significados definidos antes, e de se reduzir depois este composto de fórmula geral III para se obter o composto desejado de fórmula geral I.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se realizar a conversão do composto de fórmula geral II nos seus derivados de fórmula geral III median te reacção de um sal orgânico ou inorgânico de um composto de fórmula geral (II) com até três moles por mole do sal do composto de fórmula geral II, de um derivado de metano-sulfonilo ade quado, no seio de um dissolvente orgânico adequado, a uma temperatura compreendida entre -40°C e 60°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 minutos e um dia.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado pelo facto de o sal adequado ser um sal com uma base or gânica ou com um metal alcalino e de o dissolvente adequado ser dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, cio reto de metileno, acetonitrilo ou acetona.
- 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se realizar a redução do composto de fórmula geral III no seio de um dissolvente adequado na presença de um catalisador adequado e de hidrogénio molecular ou de um agente redutor adequado a uma temperatura compreendida entre -20°C e 60°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 minutos e 10 horas.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de o dissolvente adequado ser um álcool, ãgua, ácido acético ou uma mistura de dois ou mais deles, e de o catalisador adequado ser seleccionado entre metais de transi çao.
- 6. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R^ representar: a) um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; b) um grupo alquilo C^-C^ eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxi ou alcoxi C^-C^; c) um grupo fenilo opcionalmente substituído por um gru po alquilo C^-C2 ou alcoxi; ou d) um grupo de fórmula geral -(CHj^Ar na qual n representa um número inteiro de 1 a 4 e Ar representa um grupo fenilo opcionalmente substituído tal como definido em c).
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de representar um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo C^-C2 eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo de fórmula geral -(CH2)nAr na qual n representa 1 ou 2,
- 8. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o composto resultante de fórmula geral I como definido na reivindicação 1, na qual R^ representa um grupo benzilo, ser convertido em 5-benzilaciclouri dina de acordo com o seguinte esquema:Lisboa, 20 de Fevereiro de 1991 O Agente Orícial da Propriedade Industriai
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