PT97637B - Processo para a preparacao de derivados piperidiloxi- e quinuclidiniloxi-isoxazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIPERIDILOXI- E QUINUCLIDINILOXI-ISOXAZÕLIOOS E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»

Antecedentes da Invenção

A presente invenção diz respeito a uma série de novos derivados piperidiloxazélicos e quinuclidiniloxi-isoxazálicos úteis no tratamento e profilaxia de diversas perturbações, especialmente a demência senil (incluindo a doença de Alzheimer). A presente invenção fornece também métodos e composições que utilizam estes compostos bem oomo os processos para a preparação dos mesmos.

Recentemente aumentou substancialmente o número de idosos na população, observando-se um aumento correspondente no número de doenças e perturbações relacionadas com a idade, fundamentalmente a demência senil, incluindo a doença de Alzheimer. Na sociedade actual a demência senil constitui um grave e crescente problema que pode provocar bastante desconforto e angústia não apenas no doente mas também nos familiares e responsáveis por esse doente, pelo que se tem orientado o esforço de pesquisa no sentido de curar ou aliviar essa situação. Em particular, a doença de Alzheimer, em que a demência senil parece afligir o doente permaturamente, constitui uma causa angústia excessiva. Uma vez; que as causas

da demência senil e da doença de Alzheimer são ainda desconhe cidas, é difícil desenvolver um tratamento que, quando aplica do, consiste apenas em aliviar os sintomas.

Sabe-se que uma das caracteristicas exibidas pelos doentes que sofrem de demência senil consiste na diminuição da microcirculação cerebral e na redução do metabolismo cerebral que, conjuntamente, conduzem a alterações da função cognitiva. Os estados iniciais da demência senil são geralmente acompanhados, por depressão, conduzindo o tratamento dessa depressão a um melhoramento da qualidade de vida do doen te.

A acetilcolina é um transmissor químico que exerce no organismo um grande número de actividades e tem-se demonstrado que qualquer interferência com a sua produção e/ou acção resulta em um grande número de perturbações* Observou-se que, em doentes com demência senil, incluindo a doença de Alzheimer, a biossíntese da acetilcolina no cérebro é defeituosa; contudo, mesmo nestes doentes, os reeeptores da acetilcolina no cérebro podem estar muito menos afectados podendo continuar a funcionar satisfatoriamente. Os reeeptores da acetilcolina localizados nos terminais pré-sinápticos no cérebro, são os reeeptores Mg, enquanto os localizados nas membranas pós-sináticas no oérebro são os reeeptores M·^ e My Os reeeptores Mg são abundantes nas pré- e pós-sinapses do coração, enquanto muitos dos reeeptores M-^ estão localizados no córtex cerebral e hipocampos do cérebro, exercendo estes reeeptores um importante papel na memória e cognição. De acor do com o que acabamos de afirmar, quando os reeeptores M^ po-

- 3 dem ser estimulados durante os estádios iniciais do desenvolvimento da demência é possível aliviar os sintomas dessa mesma demência e impedir, eventualmente, o prosseguimento da decadência· Por outro lado, é preferível que qualquer agente desenvolvido para estimular os receptores não estimulem correspondentemente os receptores Mg, uma vez que os receptores Mg inibem a libertação da acetilcolina, e aqueles devem minimizar os efeitos secundários provocados pela estimulação do coração.

Descobriu-se agora uma série de novos derivados piperidiloxi-isoxazélioos e quinuclidiniloxi-isoxazólicos os quais se verificou que se ligavam selectivamente aos receptores M^ enquanto a ligação aos receptores Mg era muito menos intensa e consequentemente, como se explicou anteriormente, são úteis no tratamento e profilaxia da demência senil, incluindo a doença de Alzbeimer.

Surpreendentemente, os requerentes observaram que os compostos de acordo com a presente invenção ligam-se também aos receptores de 5-HT^ e consequentemente interferem com a actividade deste composto. Uma vez que se sabe que os antagonistas de exibem acção anti-ansiolítica, anti-depressiva e anti-psicótica, espera-se também que os compostos de aoordo com a presente invenção sejam da maior utilidade no tratamento de doentes com perturbações cognitivas, espeeialmente ansiedade, depressão e psicose.

Anteriormente à presente invenção, os seus inventores e colaboradores descreveram um grande número de derivados isoxazélicos para utilização no tratamento e profilaxia de diversas doenças e perturbações, incluindo perturba-

ções cerebrovasculares, como relaxantes musculares com aotuação no sistema nervoso central e como agentes anti-depressivos. Estes compostos estão deseritos, por exemplo, no pedido co-pendente da patente de invenção norte-americana N⁹.

07/620 843, depositada em 30 de Novembro de 1990, pedido de patente de invenção norte-americana N^s. 07/537 517 depositada em 13 de Junho de 1990 e pedido de patente de invenção norte-americana N⁹. 07/585 828, depositada em 20 de Setembro de 1990. De todos estes compostos, aqueles que se apresentam estruturalmente mais próximos são os descritos no pedido de patente de invenção norte-amerioana N⁹. 07/620 843 no qual se descrevem, inter alia, compostos de fórmula geral

R*

R O-CHo-GH-CHo-N/^ \ / ² I ² \

G- G OH R’ na qual os símbolos R representam, cada um, diversos grupos e átomos e os símbolos R’ representam, cada um, diversos grupos orgânicos ou representam, considerados com 0 átomo de azoto a que estão ligados, um grupo heterocíolico incluindo um grupo piperidilo.

- 5 Os compostos descritos nos trabalhos anteriores à presente invenção diferem dos da presente invenção pelo facto do radical piperidilo, representado pelo grupo de fdrmula geral -WR¹, se encontrar necessariamente ligado à parte restante da molécula através do átomo de azoto e, o que é mais importante, devido à presença nos compostos anteriores aos da presente invenção de um grupo de fdrmula:

-CH_O-CH-CH, ² I '

OH o qual, até ao momento actual, tem sido considerado essencial para a actividade pretendida, encontrando-se este mesmo composto totalmente ausente nos compostos da presente invenÇâo ·

Breve Sumário da Invenção

Consequentemente, um dos objectivos da presen te invenção consiste em fornecer uma série de novos compostos eventualmente importantes no tratamento e profilaxia da demên cia senil, incluindo a doença de Alzheimer.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção fornecer compostos, alguns dos quais são de uso mais geral no tratamento e profilaxia de perturbações da função cognitiva.

Outros objectivos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes ao longo da memória descritiva.

- 6 Os compostos de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral:

OR.

C-C

II II

d) / \ /

na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilo comportando, eventualmente, pelo menos, um dos substituintes (a), definidos seguidamente; ou um grupo heterociclíco penta- ou hexagonal comportando 1 a 3 hetero-átomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e, eventualmente, pelo menos um dos substituintes (a) definidos seguidamente;

ou

Rl e Rg considerados conjuntamente, formam um grupo de fórmula geral -OR^CR^-GR^OR? na qual os símbolos R^ , R^ , Rg e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogéneo ou de halogéneo ou um grupo alquilo

- 7 ç com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogenometilo, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino em que cada um dos grupos alquilo comportam 1 a 4 átomos de carbono; hidroxi; nitro, acilaminocarboxílico alifático com 2 a 4 átomos de carbono ou amino; e representa um grupo piperidilo comportando eventualmente como substituinte um átomo de azoto ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo quinuclidinilo;

substituintes (a):

átomos de halogéneo; grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono; di-alquilamino em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono; hidroxi; nitro; ou amino;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Á presente invenção fornece também composições farmacêuticas para o tratamento e profilaxia de perturbações da função cognitiva constituídas por uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos activos em associação com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, escolhendo-se o composto activo entre o grupo de compostos de fórmula geral I e dos seus sais como definidos antes.

- 8 A presente invenção fornece também um método para o tratamento ou profilaxia de perturbações da função cognitiva, especialmente ansiedade, depressão e psicose em mamíferos incluindo o homem, que consiste em administrar ao citado mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto activo escolhendo-se esse composto activo entre o grupo de compostos de fórmula geral I ou dos seus sais como definidos antes.

A presente invenção fornece ainda um método para o tratamento ou profilaxia da demência senil, incluindo a doença de Alzheimer, em um mamífero, incluindo o homem, que consiste em administrar a esse mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto activo escolhido entre o grupo constituído por compostos de fórmula geral I ou dos seus sais, como definidos antes.

A presente invenção fornece também processos para a preparação dos compostos de acordo com a mesma, que seguidamente se descrevem detalhadamente.

Descrição detalhada da invenção

Dos compostos de acordo com a presente invenção em que o símbolo R^ representa um átomo de halogéneo, este pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de fluor, cloro ou bromo.

Quando os símbolos R·^ e/ou Rg representam um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,

- 9 butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentílo, hexilo e iso-hexilo. Destes, preferem-se os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo e de preferência ainda os grupos metilo.

Quando o símbolo Rg representa um grupo fenilo, este pode ser eventualmente substituído. Estes grupos substituídos podem comportar um ou mais dos substituintes (a) definidos antes e exemplificados seguidamente. Quando o grupo comporta substituintes, não existe restrições particulares quanto ao número desses substituintes, excepto as impostas pelo número de posições substituíveis e possivelmente devido a obrigatoriedade estérica, isto é, o máximo são 5 substituintes para um grupo fenilo. Contudo, preferem-se, na generalidade, 1 a 3 substituintes. Exemplos destes substituintes são:

átomos de halogéneo tais como fluor, cloro, bromo ou iodo;

grupos alquilo com 1 a 6 átomos, de preferência com 1 a 4, átomos de carbono como por exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seo-butilo ou t-butilo, de preferência ainda grupos metilo;

grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 e preferivelmente 1 a 2, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi ou t-butoxi, de preferên-

cia grupos metoxi;

grupos alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono tais como grupos metilamino, etilamino, propilamino, iso propilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilafflino ou t-butilamino, de preferência grupos metilamino ;

grupos di-alquilamina em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono tais como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, dibutilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-butilo, N-etilo-N-propilo e N-etilo-N-butilo; grupos hidroxi, nitro ou amino.

Quando o símbolo Rg comporta um grupo heterocíclico, este comporta 5 a 6 átomos no núcleo. Estes átomos, de 1 a 3, são heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Quando existem 3 heteroátomos, prefere-se que pelo menos um (de preferência 2) sejam átomos de azoto e 1 ou 2 sejam átomos de azoto, oxigénio ou enxofre (e, quando existem dois, estes podem ser iguais ou diferentes), Quando existem dois heteroátomos, estes podem ser iguais ou diferentes e escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; contudo, de preferência um representa um átomo de azoto e o outro representa um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Estes grupos podem comportar eventualmente, pelo menos, um (de preferência 1 a 3) dos substituintes (a), definidos e exemplificados antes. Exemplos destes grupos insubstituídos incluem os grupos furilo, tienilo,

- 11 pirrolilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, oxozolidinilo, pirazolidinilo, piperazilo, tetra-hidropirimidinilo, di-hidropiridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidonilo, piperidonilo, piridonilo, 2H-pirrolilo, furazanilo ou pirazolinilo. Estes grupos podem comportar eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre os substituintes (a) definidos e exemplificados antes.

Alternativamente, R-^ e Rg formam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -GR^CR^-CR^CRyna qual os símbolos R^, R^, Rg e Ry têm os significados definidos antes, isto é, formam um núcleo benzénico eventualmente substituído condensado oom o sistema isoxazélico.

Quando os símbolos R^, R^, Rg ou Ry representam um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquil amino com 1 a 4 átomos de carbono ou di-alquilamino em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, estes podem estar de acordo com os exemplos citados antes relativamente aos grupos similares incluídos nos substituintes (a). Quando os símbolos R^, R^, Rg ou Ry representam um grupo halogenometilo, este pode ser, por exemplo, um grupo olorometilo, fluorometilo, bromoetilo, iodometilo, diclorometilo, difluorometilo, dibromometilo, di-iodometilo, triclorometilo, trifluorometilo, trihromometilo ou tri-iodo-

- 12 metilo» de preferência um grupo trifluorometilo. Quando os

boxílico alifático com 2 a 4 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada, de preferência um grupo alcanoilamino; exemplos destes grupos são os grupos acetamido, propionamido, butiramido, isobutiramido, acrilamido, metacrilamido, propioloilamino e crotonoilamino.

símbolo R^ pode representar um grupo piperidilo eventualmente substituído ou um grupo quinuclidinilo insubstituído, o qual se apresenta de preferência ligado ao grupo isoxazoliloxi através de um átomo de carbono. No caso do grupo piperidilo substituído, os substituintes são escolhidos entre grupos alquilo oom 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como os exemplificados antes relativamente aos símbolos R·^ ^{e a}2*

Âs olasses preferidas de acordo com a presente invenção inoluem os compostos de fórmula geral I e os seus sais em que:

(A) R-j- representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo oom 1 a 3 átomos de carbono.

(B) Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; fenilo comportando pelo menos um dos substituintes (a*), definidos seguidamente; ou um grupo heterocíclico com 5 a 6 átomos no núcleo dos quais a 3 são heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou de enxofre, comportando os grupos heterocíclicos citados antes, eventualmente, pelo menos um dos substituintes (a‘) definidos seguidamente:

- 13 substituintes (a*) átomos de halogêneo, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi.

(0) R^ e Rg, considerados conjuntamente, formam um grupo de fórmula geral -GR^=GRg-GRg=GRy-, na qual os símbolos R^, R^, Rg e Ry representam, cada um, independentemente, um átomo de halogêneo ou de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo ou hidroxi.

(D) o símbolo R^ representa um grupo piperidilo eventualmente substituído, no qual o átomo de azoto é substituído por um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou por um grupo quinuclidinilo.

Destes compostos preferem-se os de fórmula geral I ou os seus sais em que os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos em (A) e (B) ou em (0) e o símbolo R^ tem os significados definidos em (D), como se descreveu antes.

As classes mais preferidas dos compostos da presente invenção incluem os compostos de fórmula geral I e os seus sais em que:

(Ε) o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo.

(Ρ) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo comportando eventualmente pelo menos um dos substituintes (a), definidos seguidamente; ou um grupo he-

terocídieo com 5 a 6 átomos no núcleo dos quais 1 a 3, de preferência 1 a 2, são heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, comportando o grupo heterocíclico eventualmente pelo menos um dos substituintes (a”) definidos seguidamente;

substituintes (a^w):

átomos de halogéneo; grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi.

(G) os símbolos R·^ e Rg, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral -CR^CR^-CRgsCRy-, na qual os símbolos R^, R^, Rg e Ry, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos hidroxi.

(Η) o símbolo R^ representa um grupo piperidilo substituído no qual o átomo de azoto está substituído por um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou quinuclidinilo.

Destes compostos preferem-se os de fórmula geral I ou os seus sais em que os símbolos Rj e R₂ têm os significados definidos em (E) e (E) ou em (G) e R^ tem os significados definidos em (H) como descrevemos antes.

As fórmulas (1-1) a (1-4), apresentadas seguidamente, correspondem a exemplos de determinados compostos de acordo com a presente invenção tendo os símbolos utilizados nessas fórmulas as definições apresentadas nos quadros 1 a 4, isto é, 0 quadro 1 diz respeito à fórmula (I-l), 0 quadro 2 diz respeito à fórmula (1-2) e assim por diante.

- 15 No Quadro 1, em que o grupo benzisoxazoliloxi pode apresentar-se ligado às posições 2-, 3- ou 4- do núcleo piperidínico, facto que é indicado por £-, m- ou £- respectivamente, de tal modo que por exemplo o isómero 2 do composto N². 18 é referido como composto N². 18o, o isómero 3 como 18m e assim por diante. 0 que acabámos de afirmar aplica-se também ao quadro 3. Nestes quadros utilizam-se as abreviaturas seguintes:

Bu	butilo
i,Bu	isobutilo
sBu	sec-butilo
tBu	t-butilo
Et	etilo
Pur	furilo
Hx	hexilo
Me	metilo
Pb	fenilo
Pn	pentilo
Pr	propilo
iPr	isopropilo
Pyr	piridilo
Thi	tienilo

Λ

R,

R~ . C \ / \ '0 0 — c-o-z

I II II ο σ h /

(1-1)

R₄ '0 0

R_r

Rn \ / c — σ II II ο υ / \ /

R₂ o

O-Quin (1-2)

R-,

O-Z’ (1-3) r₂ 0

R,

R- C \f \

G

C-G-0 Quin (1-4)

G G ff / % / \ / R₄ C 0 em que Z representa:

1-Rz

N-Rz- ou /

• — · / \ »

\ /

N-R, (designados respectivamente como “j>^M, m” e o”),

Z’ representa

N-Rz ou

N-R, (designados respectivamente por jo” e ”m”) e ”Quin”representa o grupo quinuclidinilo.

Quadro 1 ~· 1

Comp.

No.	r6	r2	r3	r4	r5
1-lo/m/^	H	H	Cs	H	H
l-2o/m/_q	Me	H	Cs	H	H
l-3o/m/jo	H	Cl	H	H	H
l-4o/m/£	Me	Ci	H	H	H
l-5o/m/£>	H	H	H	CS	H
l-6o/m/_p	Me	H	H	Cs	H
l-7o/m/]3	H	H	H	H	CS
l-8o/m/£	Me	H	H	H	CS
l-9o/m/£	H	Cl	Cs	H	H
l-10o/m/j)	Me	Cl	CS	H	H
1-llo/in/p	H	Cl	H	CS	H
l-12o/m/]o	Me	Cl	H	Cs	H
l-13o/m/]2	H	Cl	H	H	CE
l-14o/m/j2	Me	Cl	H	H	CS
l-15o/m/]3	H	H	CS	CS	H
l-16o/m/]3	Me	H	cs	CS	H
l-17o/m/jo	H	H	CS	H	CS
l-18o/m/]0	Me	H	CS	H	Cs
l-19o/m/jo	H	H	H	CS	CS
l-20o/m/]o	Me	H	H	CS	CS
l-21o/m/j)	H	Cs	CS	Cs	H
l-22o/m/jo	Me	CS	Cs	Cs	H
l-23o/m/]3	H	CS ·	CS	H	CS
l-24o/m/]3	Me	Cs	Cs	H	CS
l-25o/m/£	H	Cs	H	Cs	CS
l-26o/m/j3	Me	Cs	H	CS	CS
l-27o/m/jD	H	H	CS	Cs	CS
l-28o/m/]3	Me	H	CB	CS	CS

Quadro 1 (oont.)

Gomp.

No.	r6	R2	R3	R4	r5
l-29o/m/p	H	C£	C»	Ci	C2
l-30o/m/p	Me	Ci	Ci	Ci	Ci
l-31o/m/£	H	H	Br	H	H
l-32o/m/]2	Me	H	Br	H	H
l-33o/m/£	H	H	F	H	H
l-34o/m/jç	Me	H	F	H	H
l-35o-/m/]3	H	H	I	H	H
l-36o/m/jo	Me	H	I	H	H
l-37o/m/£	H	H	OH	H	H
l-38o/m/£	Me	H	OH	H	H
l-39o/m/£	H	H	OMe	H	H
l-40o/m/p.	Me	H	OMe	H	H
l-41o/m/.p	H	H	OEt	H	H
l-42o/m/jo	Me	H	OEt	H	H
l-43o/m/p>	H	H	OPr	H	H
l-44o/m/p>	Me	H	OPr	H	H
l-45o/m/j3	H	H	OiPr	H	H
l-46o/m/p.	Me	H	OiPr	H	H
l-47o/m/j)	H	H	OBu	H	H
l-48o/m/£	Me	H	OBu	H	H
l-49o/m/£	H	H	OiBu	H	H
1-502,/m/Ê	Me	H	OiBu	H	H
l-51o/m/j3	H	H	OsBu	H	H
l-52o/m/]3	Me	H	OsBu	H	H
l-53o/m/p.	H	H	OtBu	H	H
l-54p/m/jo	Me	H	OtBu	H	H
l-55o/m/]o	H	H	Me	H	H
l-56o/m/£	Me	H	Me	H	H

- 20 Quadro 1 (cont.)

Comp.

No.	r6	r2	R	r4	R,
l-57o/in/]3	H	H	Et	H	H
l-58o/m/£	Me	H	Et	H	H
l-59o/m/p.	H	H	Pr	H	H
Ι-βΟο/m/p.	Me	H	Pr	H	H
1-61o/m/fi	H	H	iPr	H	H
l-62o/m/j)	Me	H	iPr	H	H
l-63o/m/]o	H	H	Bu	H	H
l-64o/m/£	Me	H	Bu	H	H
l-65o/m/j>	H	H	iBu	H	H
l-66o/m/£	Me	H	iBu	H	H
l-67o/m/]3	H	H	sBu	H	H
l-68o/m/]3	Me	H	sBu	H	H
l-69o/m/p>	H	H	jtBu	H	H
l-70o/m/jo	Me	H	tBu	H	H
l-71o/m/p	H	H	nh2	H	H
l-72o/m/p.	Me	H	nh2	H	H
l-73o/m/£	H	H	NHMe	H	H
1-740/m/jo	Me	H	NHMe	H	H
l-75o/m/]0	H	H	NHEt	H	H
l-76o/m/]3	Me	H	NHEt	H	H
l-77o/m/£	H	H	NHPr	H	H
l-78o/m/p.	Me	H	NHPr	H	H
l-79o/m/]2	H	H	NHiPr	H	H
l-80o/in/£	Me	H	NHiPr	H	H
l-81o/m/p>	H	H	NHBu	H	H
l-82o/m/£	Me	H	NHBu	H	H
l-83o/m/]D	H	H	NHiBu	H	H
l-84o/m/jo	Me	H	NHiBu	H	H

- 21 Quadro 1 (cont.)

Oomp.

No.	R6	R2	R3	R4	R5
l-85o/m/£	H	H	NHs_Bu	H	H
l-86o/m/£	Me	H	NHsBu	H	H
l-87o/m/£	H	H	NHtBu	H	H
l-880/m/p,	Me	H	NHtBu	H	H
l-89o/m/£	H	H	gf3	H	H
l-90o/m/p.	Me	H	CF3	H	H
l-91o/m/jD	Et	H	Cí	H	H
l-92o/m/£	Et	H	Br	H	H
l-93o/m/]0	Et	H	OH	H	H
l-94o/m/£	Et	H	OMe	H	H
l-95o/m/p	Et	H	OEt	H	H
l-96o/m/jo	Et	H	Me	H	H
l-97o/m/p,	Et	H	Pr	H	H
l-98o/rn/jo	Et	H	Bu	H	H
l-99o/m/]3	Et	H	nh2	H	H
1-10 0 0 /m/p,	Et	H	NHMe	H	H
1-101 o/m/£>	Et	H	NHEt	H	H
l-102o/m/p,	Et	H	CF3	H	H
l-103o/m/£	Pr	H	C2	H	H
l-104o/m/jo	Pr	H	Br	H	H
l-105o/m/£	Pr	H	OH	H	H
l-106o/m/£	Pr	H	OMe	H	H
l-107o/m/£	Pr	H	OEt	H	H
l-108o/m/Ê	Pr	H	Me	H	H
l-109o/m/]2	Pr	H	Pr	H	H
l-llOo/m/jo	Pr	H	Bu	H	H
l-lllo/m/£	Pr	H	nh2	H	H
l-112o/m/]3	Pr	H	NHMe	H	H

- 22 Quadro 1 (cont.)

Gomp.

No.	r6	R2	R3	R4	R5
1-113 o /m/p	Pr	H	NHEt	H	H
l-114p/m/p	Pr	H	CF3	H	H
l-115o/m/p	iPr	H	C£	H	H
l-116o/m/p	iPr	H	Br	H	H
l-117p/m/p	iPr	H	OH	H	H
l-118o/m/p	iPr	H	OMe	H	H
l-119.o/m/p	iPr	H	Me	H	H
1-120o /m/p	ÍPr	H	Pr	H	H
l-121o/m/p	iPr	H	NHMe	H	H
l-122o/m/p	iPr	H	NHEt	H	H
l-123o/m/p	iPr	H	CF3	H	H
l-124o/m/p	Bu	H	C2	H	H
l-125o/m/p	Bu	H	Br	H	H
l-126o/m/p	Bu	H	OH	H	H
l-127o/m/p	Bu	H	OMe	H	H
l-128o/m/p	Bu	H	Me	H	H
l-129o/m/p	Bu	H	Pr	H	H
1-13 Oo /m/p	Bu	H	NHMe	H	H
l-131o/m/p	Bu	H	NHEt	H	H
1-13 2o/m/p	Bu	H	CF3	H	H
l-133o/m/p	iBu	H	Cí	H	H
1-134o/m/p	ÍBu	H	Br	H	H
l-135o/m/p.	iBu	H	OMe	H	H
l-136o/m/p	iBu	H	Me	H	H
l-137o/m/p	iBu	H	NHEt	H	H
1-138o/m/p	ÍBu	H	CF3	H	H
l-139o/m/p	sBu	H	Cí	H	H
l-140o/m/p	sBu	H	OMe	H	H

- 23 Quadro 1 (cont.)

Oomp. No.	r6	Rp		r4	r5
l-141o/m/p.	tBu	H	C2	H	H
l-142o/m/]0	tBu	H	OMe	H	H
l-143o/m/£	Me	H	C2	Br ·	H
l-144o/m/£	Me	H	C2	OMe	H
l-145o/m/]D	Me	H	Cl	Me	H
l-146o/m/]3	Me	H	Cl	NHMe	H
l-147o/m/]2	Me	H	Cl	CF3	H
l-148o/m/£>	Me	H	OMe	H	Me
l-149o/m/]3	Me	H	OMe	H	NHMe
l-150o/m/p.	Me	H	OMe	H	CF,
l-151o/m/jo	Me	NHMe	Me	H	H
l-152o/m/jo	Me	CF3	Me	H	H
l-153o/m/p,	Me	H	NHMe	H	CF3
l-154o/m/jo	Me	H	NHMe	H	OMe
l-155o/m/p	Me	OMe	C2	Br	H
l-156o/m/£	Me	NHMe	C2	Br	H
l-157o/m/jç	Me	Me	C2	Br	H
l-158o/m/p.	Me	OMe	C2	OMe	OMe
l-159o/m/]3	Me	Me	C2	NHMe	NHMe
l-160o/m/p>	Me	C2	C2	Me	Me
l-161o/m/jo	H	H	NMe2	H	H
l-162o/m/E.	H	H	NEt2	H	H
l-163o/m/]0	H	H	NO2	H	H
l-164o/m/jç	H	H	NHCOMe	H	H
l-165o/m/]C	H	H	NHCOEt	H	H
l-166o/m/£	H	H	NHCOPr	H	H
1-16 7 o/m/jç	H	H	NHCOBu	H	H
l-168o/m/]3	H	H	NMePr	H	H

Quadro 2

Comp.

No.	R 1	r2
2-1	H	H
2-2	H	Me
2-3	H	Et
2-4	H	Pr
2-5	H	ÍPr
2-6	H	Bu
2-7	H	iBu
2-8	H	S.BU
2-9	H	tBu
2-10	H	jo-CePh
2-11	H	£-FPh
2-12	H	o-CePh
2-13	H	£-MeOPh
2-14	H	m-MeOPh
2-15	H	o-MeOPh
2-16	H	3,4-diMeOPh
2-17	H	E-HOPh
2-18	H	£-NO2Ph
2-19	H	β-MeNHPh
2-20	Ce	H
2-21	Ce	Me
2-22	ce	Et
2-23	Ce	Pr
2-24	Ce	ÍPr
2-25	Ce	Bu
2-26	Ce	iBu
2-27	Ce	sBu
2-28	Ce	tBu

Quadro 2 (cout.)

Oomp.

No.	R	R
1	2

2-29	C2	£-C2Ph
2-30	CE	p-FPh
2-31	CE	o-CEPh
2-32	CE	£-MeOPh
2-33	CE	m-MeOPh
2-34	CE	o-MeOPh
2-35	Ce	3,4-diMeOPh
2-36	Ce	£-HOPh
2-37	Ce	E-NO2Ph
2-38	Ce	p-MeNHPh
2-39	Br	H
2-40	Br	Me
2-41	Br	p-CsPh
2-42	F	H
2-43	F	Me
2-44	F	£-CEPh
2-45	Me	H
2-46	Me	Me
2-47	Me	Et
2-48	Me	Pr
2-49	Me	iPr
2-50	Me	Bu
2-51	Me	iBu
2-52	Me	sBu
2-53	Me	tBu
2-54	Me	£-C2Ph
2-55	Me	m-C2Ph
2-56	Me	jo-FPh

- 26 Quadro 2 (ooirt.)

Oomp.

No.	R1	R2
2-57	Me	β-MeOPh
2-58	Me	m-MeOPh
2-59	Me	o-MeOPh
2-60	Me	3,4-diMeOPh
2-61	Me	E-HOPh
2-62	Me	£-NO2Ph
2-63	Me	Ρ,-MeNHPh
2-64	Et	H
2-65	Et	Me
2-66	Et	£-CfiPh
2-67	Pr	H
2-68	Pr	Me
2-69	Pr	β-C £Ph
2-70	iPr	H
2-71	iPr	Me
2-72	iPr	£-C£Ph
2-73	Bu	H
2-74	Bu	Me
2-75	Bu	£-C2Ph
2-76	iBu	H
2-77	iBu	Me
2-78	iBu	£-CíPh
2-79	sBu	H
2-80	sBu	Me
2-81	sBu	p-C £ Ph
2-82	tBu	H
2-83	tBu	Me
2-84	tBu	£-C£Ph

Quadro 2 (cont,)

Oomp.
No.	R1	r2
2-85	Pn	H
2-86	Pn	Me
2-87	Pn	Pr
2-88	Pn	jo-CiPh
2-89	Pn	. £-FPh
2-90	Pn	£-MeOPh
2-91	Pn	2-HOPh
2-92	Pn	£-NO2Ph
2-93	Pn	£-Me2N-Ph
2-94	Hx	H
2-95	Hx	Me
2-96	Hx	£-CíPh
2-97	H	2-Thi
2-98	Ci	2-Thi
2-99	H	3-Pyr
2-100	Ci	3-Pyr
2-101	H	2-Fur
2-102	Ci	2-Fur
2-103	Ci	o-HOPh
2-104	Ci	m-HOPh
2-105	H	o-HOPh
2-106	H	m-HOPh
2-107	H	Ph

Quadro 3

Comp.

No.	r6	r2	r4
3-lm/jo	H	H	H
3-2m/jo	H	H	Me
3-3m/]D	H	H	Et
3-4m/]3	H	H	Pr
3-5m/£	H	H	iPr
3-6m/p>	H	H	Bu
3-7m/E	H	H	iBu
3-8m/jo	H	H	s.Bu
3-9m/£	H	H	Pn
3-lOm/jo	H	H	Hx
3-llm/E.	H	Me	H
3-12m/jo	H	Me	Me
3-13m/]3	H	Me	Et
3-14m/jo	H	Me	Pr
3-15m/£>	H	Me	ÍPr
3-16m/j)	H	Me	Bu
3-17m/£	H	Me	iBu
3-18m/]3	H	Me	sBu
3-19m/£	H	Me	tBu
3-20m/]3	H	Me	Pn
3-21m/£	H	Me	Hx
3-22m/]O	H	Et	Me
3-23m/jo	H	Et·	Et
3-24m/£	H	Et	Pr
3-25m/j)	H	Et	iPr
3-26m/jo	H	Pr	Me
3-27m/]3	H	Pr	Et
3-2 8m/£	H	Pr	Pr

- 29 Quadro 3 (cont.)

Oomp.

No.	r6	r2	R4
3-29m/£	H	Pr	iPr
3-30m/£	H	iPr	Me
3-31m/jo	H	iPr	Et
3-32m/jo	H	iPr	Pr
3-33m/jD	H	iPr	iPr
3-34m/£	H	Bu	Me
3-35m/£	H	Bu	Et
3-36m/]3	H	Bu	Pr
3-37m/£>	H	Bu	iPr
3-38m/£	H	ÍBu	Me
3-39m/p.	H	iBu	Et
3-40m/jo	H	ÍBu	Pr
3-41m/£	H	iBu	iPr
3-42m/£	H	sBu	Me
3-43m/£>	H	sBu	Et
3-44m/£	H	sBu	Pr
3-45m/jo	H	sBu	iPr
3-46m/£	H	tBu	Me
3-47m/£	H	tBu	Et
3-48m/]3	H	tBu	Pr
3-49m/E,	H	tBu	iPr
3-50m/£	H	£-C2Ph	H
3-51m/£	H	£-C2Ph	Me
3-52m/p.	H	£-C2Ph	Et
3-53m/]D	H	P.-C 2 Ph	Pr
3-54m/£	H	J3-C 2 Ph	ÍPr
3-55m/j)	H	]3-C2Ph	Bu
3-56m/j3	H	£-C2Ph	iBu

- 30 Quadro 3 (cont.)

Oomp.

No.	R6	r2	R4
3-57m/p.	H	£-CíPh	s_Bu
3-58m/£	H	£- CiPh	tBu
3-59m/]3	H	ρ,-CePh	Pn
3-60m/jo	H	ρ,-C e Ph	Hx
3-61m/]o	H	m-C aPh	Me
3-62m/j)	H	m-CsPh	Et
3-63m/£	H	m-CíPh	Pr
3-64m/£	H	m-C£Ph	iPr
3-65m/£	H	jq-FPh	Me
3-66ιη/β	H	E-FPh	Et
3-67m/p.	H	Ê-FPh	Pr
3-68m/p»	H	jo-FPh	iPr
3-69m/£>	H	jo-MeOPh	Me
3-70m/£	H	j>-MeOPh	Et
3-71m/£	H	£-MeOPh	Pr
3-72m/jo	H	Ê-MeOPh	iPr
3-73m/p_	H	m-MeOPh	Me
3-74m/p.	H	m-MeOPh	Et
3-75m/jo	H	m-MeOPh	Pr
3-76m/£	H	m-MeOPh	ÍPr
3-77m/Ê	H	3,4-diMeOPh	Me
3-78m/]o	H	3,4-diMeOPh	Et
3-79m/]3	H	3,4-diMeOPh	Pr
3-80m/£>	H	3,4-diMeOPh	iPr
3 - 8 lm/p,	H	Ê-HOPh	Me
3-8 2m/]3	H	Ê-HOPh	Et
3-83m/]3	H	Ê-HOPh	Pr
3-8 4m/j)	H	Ê-HOPh	iPr

- 31 Quadro 3 (cont.)

Comp.

No.	r6	R2	r4
3-85m/p.	H	jç-NC^Ph	Me
3-8 6m/£	H	jo-MeNHPh	Pr
3-87m/]3	Ce	H	H
3-88m/j3	Ce	H	Me
3-89m/p>	Ce	H	' Et
3-90m/]3	Ce	H	Pr
3-91m/£	Ce	H	iPr
3-92m/jo	Ce	H	Bu
3-93m/jo	Ce	H	iBu
3-94m/£	Ce	H	sBu
3-95m/j)	Ce	H	Pn
3-9 6m/jo	Ce	H	Hx
3-97m/£	Ce	Me	H
3-98m/£	Ce	Me	Me
3-99m/£	Ce	Me	Et
3-lOOm/p.	Ce	Me	Pr
3-lOlm/p.	Ce	Me	iPr
3-102m/j?	Ce	Me	Bu
3-103m/]2,	Ce	Me	sBu
3-104m/f>	Ce	Me	tBu
3-105m/£	Ce	Me	Pn
3-106πι/β	Ce	Me	Hx
3-107m/£	Ce	Et	Me
3-108m/j3	Ce	Et	Et
3-109m/]O	Ce	Et	Pr
3-110m/p>	Ce	Et	iPr
3-lllm/_p	Ce	Pr	Me
3-112m/£	Ce	Pr	Et

Quadro 3 (cont.)

Comp.

No.	R6	R2	R4
3-113m/ç	Cí	Pr	Pr
3-114m/jo	Cí	Pr	iPr
3-115m/ç	Cí	iPr	Me
3-116m/]D	Cí	iPr	Et
3-117m/p.	Cí	iPr	Pr
3-118πι/β	Cí	iPr	iPr
3-119m/j)	Cí	Bu	Me
3-120m/£	Cí	Bu	Et
3-121m/]2	Cí	Bu	Pr
3-122m/p>	Cí	Bu	iPr
3-123m/j>	Cí	i,Bu	Me
3-124m/£	Cí	iBu	Et
3-125m/j>	Cí	iBu	Pr
3-126m/p.	Cí	iBu	iPr
3-127m/ç	Cí	sBu	Me
3-128m/£	Cí	s_Bu	Et
3-129m/n	Cí	sBu	Pr
3-130m/jo	Cí	,sBu	ÍPr
3-l31m/j3	Ci	tBu	Me
3-132m/£	Cí	tBu	Et
3-133m/£	Ci	tBu	Pr
3-134m/£	Ci	tBu	iPr
3-135m/£	Cí	E~C i Ph	Me
3-136m/]O	Cí	p-C í Ph	Et
3-137m/£	Cí	ρ,-C i Ph	Pr
3-138m/p,	Cí	ρ,-C í Ph	iPr
3-139m/£	Ci	m-CiPh	Me
3-140m/p.	Cí	p-FPh	Me

- 33 Quadro 3 (cont.)

Comp.

NO.	R6	*2	R4
3-141m/jo	Cl	Ê-FPh	Et
3-142m/]o	Cl	Ê-FPh	Pr
3-143m/]2	Cl	£-FPh	ÍPr
3-144m/£	Cl	Ê-MeOPh	H
3-145m/p.	Cl	jo-MeOPh	Me
3-146m/l>	Cl	Ê-MeOPh	Et
3-147m/£	Cl	jo-MeOPh	Pr
3-148m/]3	Cl	£-MeOPh	iPr
3-149m/p>	Cl	£-MeOPh	Bu
3-150m/£>	Cl	_g.-MeOPh	iBu
3-151m/p.	Cs	p,-MeOPh	sBu
3-152m/£	CS	jo-MeOPh	tBu
3-153m/jo	CS	E.-MeOPh	Pn
3-154m/]3	CS	£-MeOPh	Hx
3-155m/£	Cs	m-MeOPh	Me
3-156m/£	Cs	m-MeOPh	Et
3-157m/£	Cs	m-MeOPh	Pr
3-158m/£	cs	m-MeOPh	iPr
3-159m/£	CB	3,4-diMeOPh	Me
3-160m/£	cs	3,4-diMeOPh	Et
3-161m/p.	CS	3,4-diMeOPh	Pr
3-162m/jo	Cs	3,4-diMeOPh	ÍPr
3-163m/]o	Cs	Ê-HOPh	Me
3-164m/£	CS	Ê-HOPh	Et
3-165m/]3	Cs	Ê-HOPh	Pr
3-166m/]3	Cs	H-HOPh	iPr
3-167m/j3	Cs	£-NO2Ph	Me
3-168m/p.	Cs	jo-MeNHPh	Me

- 34 Quadro 3 (cont.)

Comp.

No.	r6	R2	R4
3-169m/£	Br	H	Me
3-170m/£	Br	H	Et
3-171m/£	Br	H	Pr
3-172m/£	Br	H	iPr
3-17 3m/jD	Br	Me	Me
3-174m/£	Br	Me	Et
3-175m/]3	Br	Me	Pr
3-176m/£	Br	Me	iPr
3-177m/£	Br	Et	Me
3-178m/£	Br	Pr	Me
3-179m/p.	Br	iPr	Me
3-180m/£	Br	Bu	Me
3-181m/jo	Br	ÍBu	Me
3-182m/£	Br	sBu	Me
3-183m/j3	Br	tBu	Me
3-184m/£	Br	]3-C £ Ph	Me
3-185m/p.	Br	m-C£Ph	Me
3-186m/£>	Br	jq-FPh	Me
3-187m/j>	Br	Ê-FPh	Et
3-188m/]O	Br	2-FPh	Pr
3-189m/E.	Br	£-FPh	jLPr
3-190m/p.	Br	Ê-MeOPh	Me
3-191m/p>	Br	m-MeOPh	Me
3-19 2m/£>	Br	3,4-diMeOPh	Me
3-19 3m/jo	Br	£-HOPh	Me
3-194m/p.	Br	jo-MeNHPh	Me
3-195m/]3	F	Me	Me
3-196m/jo	F	Me	Et

- 35 Quadro 3 (oont.)

Comp.

NO.	Rê	R2	R4
3-197m/£	F	Me	Pr
3-198m/jo	F	Me	iPr
3-199m/jo	Me	H	Me
3-200m/p.	Me	H	Et
3-201m/jo	Me	H	Pr
3-202m/£	Me	H	iPr
3-203m/,£	Me	Me	Me
3-204m/j3	Me	Me	Et
3-205m/jo	Me	Me	Pr
3-206m/i>	Me	Me	iPr
3-207m/jo	Me	E-C £ Ph	Me
3-208m/p.	Me	2-CePh	Et
3-209m/jo	Me	E-CíPh	Pr
3-210m/j>	Me	£-C£Ph	iPr
3-211m/]o	Me	jo-MeOPh	Me
3-212m/£	Me	£-MeOPh	Et
3-213m/]D	Me	E-MeOPh	Pr
3-214m/jo	Me	£-MeOPh	iPr
3-215m/jo	Et	H	Me
3-216m/£	Et	Me	Me
3-217m/£	Et	£-C 2 Ph	Me
3-218m/£	Et	p.-MeOPh	Me
3-219m/p.	Pr	H	Me
3-220m/pi	Pr	Me	Me
3-221m/£	Pr	£-C«Ph	Me
3-222gt/]o	Pr	£-MeOPh	Me
3-223m/£	iPr	H	Me
3-224m/jo	ÍPr	Me	Me

- 36 Quadro 3 (cont,)

Comp.

No.	r6	R 2	r4
3-225m/p	iPr	p-CePh	Me
3-226m/p	iPr	p-MeOPh	Me
3-227m/p	iPr	p-FPh	Me
3-228m/p	Bu	H	Me
3-229m/p	Bu	Me	Me
3-230m/p	Bu	p-CíPh	Me
3-231m/p	Bu	p-MeOPh	Me
3-232m/p	Bu	i-HOPh	Me
3-233m/p	iBu	H	Me
3-234m/p	iBu	Me	Me
3-235m/p	iBu	p-CiPh	Me
3-236m/p	iBu	p-MeOPh	Me
3-237m/p	iBu	p-FPh	Me
3-238m/p	iBu	p-MeNHPh	Me
3-239m/p	SBu	H	Me
3-240m/p	sBu	Me	Me
3-24 lm/p.	sBu	Et	Me
3-242m/p	sBu	p-MeOPh	Me
3-243m/p	sBu	p-FPh	Me
3-244m/p	tBu	H	Me
3-245m/p	tBu	Me	Me
3-246m/p	tBu	Et	Me
3-247m/p	pBu	p-HOPh	Me
3-248m/p	tBu	p-FPh	Me
3-249m/jo	iBu	p-MeOPh	Me
3-250m/p	Pn	H	Me
3-25lm/p	Pn	Me	Me
3-252m/p	Pn	p-CiPh	Me

Quadro 3 (cont.)

Comp.
No.	r6	R 2	r4

3-253m/]D	Pn	m-CePh	Me
3-254m/£	Pn	£-MeOPh	Me
3-255m/£	Pn	m-MeOPh	Me
3-256m/£	Pn	3,4-diMeOPh	Me
3-257m/£	Pn	£-NO2Ph	Me
3-25 8m/jo	Hx	H	Me
3-259m/£	Hx	Me	Me
3-260m/j)	Hx	£-C e Ph	Me
3-261m/£	Hx	£-FPh	Me
3-262m/£	Hx	j>-MeOPh	Me
3-263m/]ç>	Hx	Ê-HOPh	Me
3-264m/f)	H	2-Thi	Me
3-265m/E	Ci	2-Thi	Me
3-266m/]3	H	3-Pyr	Me
3-267m/2	Ce	3-Pyr	Me
3-268m/p»	H	2-Fur	Me
3-269m/p.	Ce	2-Fur	Me

Quadro 4

Comp.

No.	r2	r3	r4	«5
4-1	H	Cs	H	H
4-2	Ci	H	H	H
4-3	H	H	CS	H
4-4	H	H	H	Ce
4-5	Cl	CS	H	H
4-6	Ci	H	Ce	H
4-7 ·	Ci	H	H	Ce
4-8	H	Cs	Ce	H
4-9	H	CS	H	Ce
4-10	H	H	Ce	Ce
4-11	CS	CS	Ce	H
4-12	Cs	CS	H	Cs
4-13	CS	H	Cs	Cs
4-14	H	CS	Cs	Cs
4-15	CS	Cs	Cs	Cs
4-16	H	Br	H	H
4-17	H	F	H	H
4-18	H	I	H	H
4-19	H	OH	H	H
4-20	H	OMe	H	H
4-21	H	OEt	H	H
4-22	H	OPr	H	H
4-23	H	OiPr	H	H
4-24	H	OBu	H	H
4-25	H	OiBu	H	H
4-26	H	OsBu	H	H
4-27	H	OtBu	H	H
4-28	H	Me	H	H

Quadro 4 (oont.)

Comp.

No.	r2	r3	r4	R5
4-29	H	Et	H	H
4-30	H	Pr	H	H
4-31	H	i.Pr	H	H
4-32	H	Bu	H	H
4-33	H	iBu	H	H
4-34	H	sBu	H	H
4-35	H	tBu	H	H
4-36	H	nh2	H	H
4-37	H	NHMe	H	H
4-38	H	NHEt	H	H
4-39	H	NHPr	H	H
4-40	H	NHiPr	H	H
4-41	H	NHBu	H	H
4-42	H	NHiBu	H	H
4-43	H	NHsBu	H	H
4-44	H	NHtBu	H	H
4-45	H	CF3	H	H
4-46	H	Ce	Br	H
4-47	H	Ce	OMe	H
4-48	H	Ce	Me	H
4-49	H	Ce	NHMe	H
4-50	H	Ce	CF3	H
4-51	H	OMe	H	Me
4-52	H	OMe	H	NHMe
4-53	H	OMe	H	CF3
4-54	NHMe	Me	H	H
4-55	CF3	Me	H	H
4-56	H	NHMe	H	cf3

- 40 Quadro 4 (cont.)

Comp.	r3	R4	R5
No.	r2
4-57	H	NHMe	H	OMe
4-58	OMe	Ce	Br	H
4-59	NHMe	Ce	Br	H
4-60	Me	Ce	Br	H
4-61	OMe	Ce	OMe	OMe
4-62	Me	Ce	NHMe	NHMe
4-63	Cí	Ce	Me	Me
4-64	H	NMe2	H	H
4-65	H	NEt2	H	H
'4-66	H	no2	H	H
4-67	H	NHCOMe	H	H
4-68	H	NHCOEt	H	H
4-69	H	NHCOPr	H	H
4-70	H	NHCOBu	H	H
4-71	H	NMePr	H	H

Dos compostos referidos nos quadros apresentados antes, preferem-se os seguintes, isto é, os compostos

1-22,

1-24,

1-28, 1-32, 1-33, 1-34, 1-38, 1-39, 1-40, 1-56,

1-89,

1-90,

1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2, 2-10, 2-11, 2-12,

2-13,

2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39,

2-40, 2-42, 2-44, 2-44- 2-45, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101,

2-102, 2-103, 2-107, 3-2, 3-51, 3-87, 3-88, 3-144, 3-145,

3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 e 3-269, dos quais os preferidos são os compostos N^as. 1-2, 2-1,

2-2, 2-rlO, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100 e

2-107. Entre todos preferem-se os compostos N^a.:

2-1. 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol incluindo os isómeros

R-(+)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol e S-(-)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol;

2-20. 4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol;

2-107. 4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-5-fenilisoxazol;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, especialmente os cloridratos.

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por meio de uma série de processos bem conhecidos para a preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, em termos genéricos, podem preparar-se por condensação de um

- 42 composto de fórmula geral

R, Σ

G N (II) / \ / r₂ o com um composto de fórmula geral

T-R₃ (III) (nas fórmulas anteriores os símbolos R^, Rg θ R^ têm os signi ficados definidos anteriormente e os símbolos Σ e Y representam, complementarmente, grupos elimináveis) nas condições necessárias para efectuar a condensação.

Por exemplo, o símbolo Σ pode representar um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo)e o símbolo Y pode representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral MO”, na qual M representa um átomo de metal (por exemplo um metal alcalino, espeoialmente sódio ou potássio) ou os símbolos Σ e Y apresentam ambos grupos hidroxi. Neste caso, a reacção realiza-se na presença de um agente desidratante. Se se desejar, pode-se então salinizar o oomposto para se preparar o respectivo sal.

Oom mais pormenor, um dos métodos preferidos para preparar os compostos da presente invenção consiste em

- 43 fazer reagir um composto de fórmula geral

OH

II

II (IV) / \ / r₂ 0 na qual R^ e R₂ têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral (V) na qual R^ tem o significado definido antes na presença de um agente desidratante, para se obter o composto de fórmula geral I e, se se desejar, salinizar o composto resultante de fórmula geral I.

Não há qualquer restrição particular à natureza do agente desidratante utilizado nesta reacção e pode-se utilizar qualquer composto capaz de participar numa reacção de condensação para eliminar os elementos aquosos, como é bem conhecido dos especialistas, desde que não tenha qualquer efeito adverso nos reagentes. Um agente desidratante particularmente preferido que pode ser utilizado na presente reacção é o composto preparado por reacção do azodicarboxilato de dietilo com trifenilfosfina, isto é,

- 44 Ο Ο

II II

EtO-C-N=N-O-OEt + Ph^P

Ο Ο

II . ιι

EtO-C-N-N -C-OEt

I

Pll^p ⁺ em que Ph representa um grupo fenilo e Et representa um grupo etilo.

Esta reacção pode realizar-se utilizando a reacção de Mitsunobu’s, tal como foi descrito no Buli. Ghem. Soc. Japan”; 40; 1967; p. 2380.

Especificamente, a reacção realiza-se, de preferência, na presença de um dissolvente orgânico. Não há qualquer restrição particular à natureza do dissolvente, a utilizar, desde que não cause efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que não dissolva os reagentes, pelo menos significativamente. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno ou tolueno; éteres, tais como dioxano ou tetra-hidrofurano; nitrilos, tais como acetonitrilo; cetonas tais como acetona ou metil-etil-cetona; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida; e sulfóxidos, tal como dimetil-sulfóxido.

Não há qualquer restrição particular à relação molar dos dois reagentes e prefere-se quantidades aproximadamente equimolares ou um ligeiro excesso do composto de fórmula geral V.

A reacção pode realizar-se dentro de uma vasta gama de temperaturas e a temperatura precisa da reacção não é crítica para a presente invenção. Em geral, considera-se apropriada uma temperatura variando entre -20°C e +50°G e, na prática, a temperatura ambiente é conveniente e a preferida. 0 tempo de reacção também pode variar bastante, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, quando a reacção se efectua nas condições preferidas referidas antes, é normalmente suficiente um período variando entre 5 e 48 horas, sendo normalmente apropriado um período de 24 horas.

Pode-se separar o produto desta reacção da mistura reaccional pelos processos convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação apropriado inclui a extraoção da mistura com um dissolvente orgânico apropriado tal como acetato de etilo, eliminação do dissolvente do extracto, geralmente por evaporação e, se se desejar, submete-se então o produto a uma fase de purificação, por exemplo por recristalização ou por uma das técnicas de cromatografia, tais como cromatografia em coluna ou cromatografia de preparação em camada fina.

Como método alternativo preferido para a preparação dos compostos da presente invenção e particularmente aqueles em que o símbolo R^ tem o significado definido antes e o símbolo Rg representa um grupo fenilo eventualmente substituído, indica-se a reacção de um derivado de halogéneo ou de um grupo sulfo de um composto de isoxazol ou de um composto piperidílico ou quinuclidinílico de fórmula geral

R -X’ a (VI)

(VII) com um composto hidroxi de fórmula geral

IÇ-OH ou com um composto metálico correspondente de fórmula geral

R_h-OM (Vila) em que

X’ representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfo;

M representa um átomo de um metal, de preferência um átomo de um metal alcalino ou ainda de preferência um átomo de sódio ou de potássio;

e um dos símbolos R_& ou R_b representa um grupo de fórmula geral

Rn / \/ r, 0 c

II

N (VIII) e o outro símbolo R_& ou R^ representa um grupo R^ , tal como se definiu antes.

Uma reacção preferida compreende a reacção de um composto de fórmula geral

(IX) na qual Rj, Rg e X* têm os significados definidos antes com um composto hidroxi de fórmula geral ho-r₃ (X) ou com o composto metálico correspondente de fórmula geral

MO-R^ (Xa) em que M e R^ têm os significados definidos antes.

Resta reacção, X’ é, de preferência, um átomo de halogêneo e, ainda preferivelmente, um átomo de cloro.

Não há qualquer restrição particular à relação molar entre os dois reagentes, embora, dado que a reacção requer quantidades iguais de cada reagente, prefere-se uma igualdade molar. Contudo, é possível um excesso molar de

qualquer dos reagentes embora, dado que qualquer excesso é simplesmente desperdiçado, é preferível minimizar qualquer excesso.

A reacção realiza-se normalmente e de preferência na presença de um dissolvente não aquoso. Não há qualquer restrição particular à natureza do dissolvente a utilizar, desde que não cause efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e desde que não dissolva os reagentes, pelo menos significativamente.

Exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como o cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; éteres, tais como éter dietílico, éter dibutílico, éter di-isobutílico, dioxano, tetra-hidrofurano e éter dimetílico do etileno-glicol; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; ésteres tais como acetato de etilo; amidas, tais como dimetilformamida ou hexametilsulfonamida; e misturas de dois ou mais destes dissolventes.

A reacção pode realizar-se dentro de uma vasta gama de temperaturas e a temperatura precisa da reacção não é crítioa para a presente invenção. Em geral, considera-se apropriada uma temperatura variando entre 0°0 e 100°C e, na prática, uma temperatura compreendida entre 0°G e 50°G é preferida. 0 tempo de reacção também pode variar bastante, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes. Contudo, quando a reacção se efectua nas condições preferidas referi-

- 49 das antes, é normalmente suficiente um período variando entre 1 e 48 horas, sendo normalmente preferido um período entre 1 e 20 horas.

Quando a reacção está completa, pode separar-se o composto desejado da mistura reaccional por qualquer processo de separação adequado. Por exemplo, um prooesso apropriado inclui: verter a mistura reaccional em água com gelo; extrair a mistura com um dissolvente orgânico não miscível com água, tal como o acetato de etilo; eliminar o dissolvente do extracto, por exemplo por destilação; e, se se desejar, submeter o produto a mais uma fase de purificação, por exemplo por recristalização ou por qualquer técnica cromatográf ica, tal como cromatografia em coluna ou cromatografia de preparação em camada fina.

composto de fórmula geral IX, que se utiliza como um dos materiais iniciais, pode ser preparado, por exemplo, tal como se descreve no Chem. Ber.; 100; 1967;

p. 3326-3330 ou por outros processos similares conhecidos.

Os compostos da presente invenção podem existir na forma dos vários isómeros ópticos e diasterómeros devido ã existência de átomos de carbono assimétricos na molécula. Os isómeros ópticos podem ser resolvidos utilizando várias técnicas conhecidas de resolução óptica para se obter os compostos opticamente activos. A presente invenção cobre tanto os isómeros individuais e as suas misturas (como por exemplo as misturas racémicas) quer sejam obtidos por reacções de síntese ou por mistura. Se se desejarem isómeros individuais, podem-se preparar a partir das misturas, por processos convencionais, ou podem-se preparar por técnicas de síntese estereoespecíficas, como é do conhecimento dos especialistas.

Os sais dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se por técnicas de salinização convencionais, hem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, o composto de fórmula geral I dissolve-se num dissolvente apropriado, de preferência não aquoso e depois adiciona-se o ácido requerido, eventualmente também dissolvido num dissolvente. Normalmente, o sal precipita (e escolhe-se normalmente o dissolvente ou os dissolventes de modo que assim seja) e pode-se recuperar por filtração ou técnicas similares. Não há qualquer restrição particular à natureza do dissolvente a utilizar, desde que não cause efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e desde que não dissolva os reagentes, pelo menos significativamente. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois tais como metanol ou etanoi; éteres tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno. Não há qualquer restrição particular à relação molar entre o composto de fórmula geral I e o ácido, mas prefere-se quantidades aproximadamente equimolares ou um ligeiro excesso do ácido, por exemplo, de 1 a 1,2 equivalentes de ácido por equivalente do composto de fórmula geral I. A reao ção pode realizar-se dentro de uma vasta gama de temperaturas e a temperatura precisa da reacção não é crítica para a presente invenção. Em geral, considera-se apropriada uma temperatura variando entre -5° e +30°G.

- 51 A natureza do ácido dependerá, naturalmente, do sal que se pretende preparar, mas exemplos de ácidos apropriados incluem: sais com ácidos inorgânicos, especialmente ácidos hidro-halogénicos (tais como ácido hidrofluórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico ou ácido clorídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; sais de ácidos alquilsulfónicos inferiores, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etanossulfónico; sais de ácidos arilsulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico; sais de ácidos orgânicos carboxílicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico ou ácido cítrico; e sais de aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico.

Após separação, se se desejar, pode-se purificar o sal por recristalização no seio de um dissolvente apropriado, por exemplo um álcool tal como o etanol.

ACTIVIDADE BIOLÓGICA

Tal como se demonstra a seguir nas experiências, os compostos da presente invenção ligam-se muito especificamente com os receptores muscarínicos que se distribuem no cérebro entre os receptores de acetilcolina que é um neurotransmissor; em particular, eles ligam-se preferencialmente aos receptores muscarínicos 1 (M^), que se localizam na membrana pós-cinática. Para além disso, têm uma actividade anti-reserpina sem actividade anti-histamina, o que é essencial para utilização como anti-depressivos. Também têm uma acti- 52 vidade antagonistica aos receptores de 5-H^·. Dado que os antagonistas 5-HT3 são bem conhecidos por terem aotividades anti-ansiedade e anti-psicótica, é expectável que os compostos da presente invenção sejam úteis para o tratamento dos sintomas associados de doentes com disfunções cognitivas. Como resultado· desta caracteristica, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis para a terapêutica e profilaxia da demência do tipo Alzheimer, demência senil e ooreia de Huntington, que se pensa que sejam causadas por danos ao modelo de biossíntese da acetilcolina, com poucos efeitos secundários no coração e no tracto intestinal.

Para além disso, e porque os antagonistas 5-HT3são bem conhecidos por serem agentes anti-eméticos úteis, e os agonistas de são conhecidos por terem demonstrado actividade analgésica não narcótica actuando centralmente, os compostos da presente invenção também são úteis como agentes anti-eméticos e como agentes analgésicos não narcóticos actuando centralmente.

Os requerentes também descobriram que os compostos da presente invenção têm uma influência acrescida na hiperviscosidade da isquémia induzida do sangue e é de esperar também que esta actividade aumente a microcirculação cerebral em doentes com problemas cognitivos, que assim aliviarão os seus sintomas.

Para além disso, e mais importante do que isso, os compostos da presente invenção demonstraram baixa toxicidade.

Por isso os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento e profilaxia de disfunções

tais como as referidas antes, e, para este fim, podem ser for mulados como preparações farmacêuticas convencionais, como é bem conhecido na especialidade. Assim, os compostos podem ser administrados oralmente, isto é, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou qualquer outra forma bem conhecida ou parenterieamente, isto é, por injecções, supositórios, etc.

Estas preparações farmacêuticas podem preparar -se por meios convencionais e podem conter aditivos conhecidos do tipo normalmente utilizado neste campo, por exemplo substân cias veiculares, ligantes, desintegradores, lubrificantes, cor rectores, etc., dependendo da utilização e da forma de preparação. A dose dependerá das condições, idade e peso do corpo do doente, assim como da natureza e gravidade da doença a ser tratada, mas, no caso de administração oral a um doente adulto sugere-se uma dose diária total variando entre 5 e 50 mg, que pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas, isto é, de uma a três vezes por dia.

A preparação dos compostos da presente invenção explica-se melhor pelos exemplos que se seguem e a formulação destes compostos em formas doseáveis úteis sob o ponto de vista farmacêutico é ilustrada pelas formulações subsequen tes. As actividades biológicas destes compostos são assim ilustradas pelas experiências seguintes.

- 54 EXEMPLO 1

4-cloro-5-metil-3-(3~quinuclidiniloxi)-isoxazol

Arrefeceu-se uma solução de 7,86 g de trifenilfosfina em 100 ml de tetra-hidrofurano até à temperatura de 5°C e adicionaram-se depois, gota a gota 5,22 g de azodicarboxilato de dietilo à solução arrefecida, seguindo-se a adiçao de 4,00 g de 4-cloro-3-hidroxi-5-metilsoxazol. A mistura resultante adicionaram-se 3,81 g de 3-bidroxiquinuclidina e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente da mistura por destilação a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 4,72 g (rendimento 64,8%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.F.: 37° - 38°0.

Espectro de Absorção no infra-vermelho (KBr)í) cm¹: :

1632, 1520, 1455

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) £ ppm:

1,34 - 2,00 (4H, multipleto);

2.25 - 2,39 (ÍH, multipleto);

2,33 (3H, singuleto);

2,68 - 3,04 (5H, multipleto);

3.26 - 3,35 (ÍH, multipleto);

4,71 - 4,78 (ÍH, multipleto).

55-/

EXEMPLO 2

3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol

Arrefeceu-se uma solução de 9,18 g de trife nilfosfina em 100 ml de tetra-hidrofurano até à temperatura de 5°G. Adicionaram-se depois à solução arrefecida, gota a gota, 6,10 g de azodicarboxilato de etilo depois do que se adicionaram 2,98 g de 3-hidroxi-isoxazol e 4,45 g de 3-hidroxiquinuclidina e agitou-se a mistura resultante durante 24 horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 5,18 g (rendimento 76,2%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.P.: 80° - 81°G.

1581, 1486, 1465, 1423.

Espectro de ressonância magnética nuclear (GDGl^) & ppm:

1.27 - 1,97 (4H, multipleto);

2,24 - 2,30 (ÍH, multipleto);

2.68 - 3,01 (5H, multipleto);

3.27 - 3,37 (ÍH, multipleto);

4.69 - 4,76 (ÍH, multipleto);

5,96 (1H, dubleto, J = 1,97 Hz);

8,12 (ÍH, dubleto, J β 1,97 Hz).

- 56 EXEMPLO 3

Cloridrato de 4~oloro-5“metil-3-(3~quinuclidiniloxi )-Í3Qxazol

Arrefeceu-se até à temperatura de 5°C uma solução de 2,30 g de 4-cloro-5-metil-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1) em 30 ml de etanol. Adicionaram-se depois, gota a gota, 2,50 ml de uma solução 4® de ácido clorídrico em dioxano. Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, conoentrou-se a mistura reaccional por evaporação a pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo sólido resultante do isopropanol obtendo-se 2,42 g (rendimento 91,6%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.P.: 195° - 198°C (com decomposição). Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) cm”^ :

1633, 1521, 1461, 1425

Espectro de ressonância magnética nuclear (DgO) & ppm:

1,87 - 2,36 (4H, multipleto);

2,62 - 2,73 (1H, multipleto);

2,38 (3H, singuleto);

3,28 - 3,57 (5H, multipleto);

3,75 - 3,84 (1H, multipleto);

5,09 - 5,15 (1H, multipleto).

- 57 EXEMPLO 4

Cloridrato de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol

Arrefeceu-se até à temperatura de 5°C uma solução de 1,70 g de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 2) em 20 ml de etanol. Ã solução adicionaram-se depois, gota a gota,

2,30 ml de uma solução 4H de ácido clorídrico em dioxano e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, concentrou-se a mistura reaccional por destilação a pressão reduzida e recristalizou-se o sólido’resultante no seio de isopropanol obtendo-se 1,83 g (rendimento 91,0%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.P. i 221° - 223°C (com decomposição).

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) í) cm”^ :

1579, 1475, 1456, 1430.

Espectro de ressonância magnética nuclear (DgO) PP^mí

1,16 - 2,35 (4H, multipleto);

2,64 - 2,70 (ÍH, multipleto);

3,28 - 3,53 (5H, multipleto);

3,75 - 3,84 (ÍH, multipleto);

5,05 - 5,11 (1H, multipleto);

6,24 (ÍH, dubleto, J = 1,97 Hz);

8,41 (ÍH, dubleto, J = 1,97 Hz).

- 58 EXEMPLO 5

R-(+)-3-(3-quinuolid.iniloxi )-isoxazol

A uma solução de 30,00 g de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 2) em 800 ml de metanol adicionou-se uma solução de 62,50 g de ácido 2,3-di-£-toluil-L-tartárieo monohidratado em 200 ml de metanol e deixou-se repousar a mistura resultante durante toda a noite à temperatura ambiente. Separaram-se os criatais resultantes por filtração e lavaram-se com 300 ml de etanol obtendo-se 28,1 g (rendimento 62,8%) de cristais impuros de 2,3-di-£-toluil-L-tartarato de 3-(3-R-quinuolidiniloxi)-isoxazol. Oomo composto inicial para a síntese descrita no exemplo 6 utilizou-se uma associação destes cristais impuros e dos solutos etandlicos.

Recristalizaram-se entretanto os cristais impuros, três vezes, no seio de metanol obtendo-se 16,32 g de

2,3-di-£-toluil-L-tartarato de 3-(3-R-quinuclidiniloxi)-isoxazol relativamente puro sob a forma de cristais colunares incolores. P.P.: 165° - 166°C. (com decomposição).

índice de refracção /007^ = -48,7° (c = 1,0 dimetilformamida).

Em 200 ml de acetato de etilo suspenderam-se 16,00 g do tartarato assim obtido e arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura de 5°0. À suspensão adicionaram-se 36 ml de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo separou-se a camada aquosa e arre-

- 59 feceu-se até à temperatura de 5°G. Adicionaram-se depois 63 g de carbonato de sódio e extraíu-se a mistura com 2 x 200 ml de acetato de etilo. Secou-se depois a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o agente exsicante por filtração. Do filtrado eliminou-se seguidamente 0 dissolvente por destilação a pressão reduzida. Gristalizou-se 0 resíduo cristalino resultante no éter isopropílico obtendo-se 5,10 g (rendimento 34,0%) do composto do título sobre a forma de cristais colunares incolores. P.E.: 69° - 70°G.

/•0C724 _{= +7j?}o _{(c = 1>Oj etanol})_e

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) Ί) cm

1577, 1473, 1424.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) £ ppm:

1,35 - 1,98 (4H, multipleto);

2,26 - 2,32 (ÍH, multipleto);

2.70 - 3,03 (5H, multipleto);

3,28 - 3,37 (ÍH, multipleto);

4.71 - 4,77 (ÍH, multipleto);

5,96 (ÍH, dubleto, J = 1,95 Hz);

8,12 (ÍH, dubleto, J = 1,95 Hz).

- 60 EXEMPLO 6

S-(-)-3-( 3-quinuclidiniloxi )-isoxazol

Por evaporação a pressão reduzida concentrou-se a mistura do filtrado e dos solutos obtidos de acordo com a técnica descrita no exemplo 5 e suspendeu-se o resíduo em 400 ml de acetato de etilo. Arrefeceu-se a suspensão até à temperatura de 5°C e adicionaram-se 353 ml de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Agitou-se depois a solução resultante durante mais 10 minutos. Decorrido este tempo, separou-se a camada aquosa e arrefeceu-se até à temperatura de 5°0; adicionaram-se depois 75,2 g de carbonato de sódio e extraíu-se a mistura resultante com 3 x 400 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se seguidamente o agente exsicante por filtração. Do filtrado eliminou-se seguidamente o dissolvente por destilação a pressão reduzida obtendo-se 20,01 g de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol constituído principalmente pelo isómero S. Dissolveu-se a totalidade deste produto em 700 ml de metanol e misturou-se a solução resultante com uma outra de 39,SO g de ácido 2,3-di-p-toluil-D-tartárico em 200 ml de metanol. Deixou-se repousar a mistura resultante durante toda a noite à temperatura ambiente. Separaram-se por filtração os cristais precipitados e lavaram-se com 3θθ ml de etanol. Recristalizaram-se seguidamente três vezes, no seio de metanol obtendo-se 23,56 g (rendimento 52,7%) de di-£-toluil-D-tartarato de 3-(3-S-quinuclidiniloxi)-isoxazol, sob a forma de cristais colunares incolores. P.P.: 165° - 166°G

- 61 (com decomposição). Rotação específica = +48,5° (c = dimetilformamida). Em 200 ml de acetato de etilo suspenderam-se 22,00 g do tartarato assim obtido e arrefeceu-se a suspensão até à temperatura de 5°C· λ suspensão resultante adicionaram-se 50 ml de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e agitou-se a mistura resultante durante 10 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, separou-se a camada aquosa e arrefeceu-se até à temperatura de 5°0 depois do que se adicionaram 10,59 g de carbonato de sódio e extraíu-se a mistura com 2 x 200 ml de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro depois do que se eliminou o agente exsicante por filtração. Do filtrado eliminou-se seguidamente o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo cristalino resultante no seio de éter di-isopropílico, obtendo-se 6,95 g (rendimento de 46,3%) do composto do título sob a forma de cristais colunares incolores. P.P.: 69° - 70°C.

= - 7,6° (c = 1,0, etanol)

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) ~1) cnT^ :

1577, 1473, 1423.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) ppm:

1,35

2,25

2,66

3,28

1,98 (4H, multipleto);

2,31 (1H, multipleto); 3,02 (5H, multipleto); 3,37 (ÍH, multipleto);

- 62 4,70 - 4,76 (1Η, multipleto);

5,96 (ÍH, dubleto, J = 1,95 Hz);

8,12 (ÍH, dubleto, J = 1,95 Hz).

EXEMPLO 7

Gloridrato de R-(-)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol

Até à temperatura de 5°0 arrefeceu-se uma solução de 4,30 g de R-(+)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol(preparado de aoordo oom a técnica descrita no exemplo 5), em 50 ml de isopropanol e adicionaram-se 6,07 ml de uma solução de ácido clorídrico 4H em dioxano. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e separaram-se por filtração os cristais precipitados que se recristalizaram no seio de metanol, obtendo-se

4,85 g (rendimento de 95,0%) do composto do título sob a forma de agulhas incolores. P.E.: 255° - 257°0 (com decomposição). £^4 ₌ . 29,7° (c = 1,0, água).

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) /) cm”^ :

1579, 1485, 1477, 1456, 1430.

Espectro de ressonância magnética nuclear (DgO) é ppm:

1,86 - 2,33 (4H, multipleto);

2,63 - 2,68 (ÍH, multipleto);

3,30 - 3,53 (5H, multipleto);

3,74 - 3,83 (ÍH, multipleto);

5,05 - 5,11 (ÍH, multipleto);

6,24 (ÍH, dubleto, J = 1,96 Hz);

8,41 (ÍH, dubleto, J = 1,96 Hz).

- 63 EXEMPLO 8

Oloridrato de S-(+)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol

Arrefeceu-se até à temperatura de 5°0 uma solução de 5,95 g de £>-(-)-3-( 3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparada de acordo com a técnica descrita no exemplo 6) em 60 ml de isopropanol e adicionaram-se 8,41 ml de uma solução 4H de ácido clorídrico em dioxano. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e separaram-se depois por filtração os cristais resultantes que se recristalizaram no seio de etanol obtendo-se 6,64 g (rendimento de 94,0%) do composto do título sob a forma de agulhas incolores. P.P.: 255° - 257°0 (com decomposição ).

ZX/p^4- = + 29,8° (c = 1,0, água).

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) p cm”¹ : 1579, 1484, 1477, 1456, 1430.

Espectro de ressonância magnética nuclear (DgO) é ppm:

1,86 - 2,34 (4H,

2,63 - 2,69 (ÍH,

3,30 - 3,53 (5H,

3,74 - 3,83 (ÍH, 5,05 - 5,11 (ÍH,

6,24 (ÍH, dubleto, 8,41 (1H, dubleto, multipleto); multipleto); multipleto); multipleto); multipleto);

J = 1,96 Hz); J = 1,96 Hz).

- 64 EXEMPLO 9

4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-5-fenilisoxazol

Em atmosfera de azoto arrefeoeu-se até à temperatura de 5°0 uma solução de 1,96 g de 3-quinuolidinol em 30 ml de dimetilformamida. Adicionou-se depois à solução arrefecida 0,67 g de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina líquida e agitou-se seguidamente a solução resultante, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 5°C e adicionaram-se 3»0 g de

3,4-dicloro-5-fenilisoxazol. Agitou-se depois a mistura resultante durante 5 horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, verteu-se sobre 100 ml de água gelada e extraíu-se com 2 x 100 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extrac. tos de acetato de etilo e lavaram-se oom 2 x 100 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v) de cloreto de sódio. Secaram-se depois sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se seguidamente o agente exsicante por filtração. Do filtrado eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e oomo agente de eluição uma mistura em volume de acetato de etilo e metanol (10:1). Obtiveram-se 4,21 g (rendimento de 98,7%) do composto do título sob a forma de um óleo transparente e incolor.

=1,5701

Espectro de absorção do infra-vermelho (CHCO^) í)_m^_x cm

1625, 1520, 1460, 1375.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDGl^) £ ppm:

1,38 - 2,05 (5H, multipleto);

2,31 - 3,40 (6H, multipleto);

4,80 - 4,86 (ÍH, multipleto);

7,44 - 7,54 (3H, multipleto);

7,93 - 7,99 (2H, multipleto).

EXEMPLO 10

Oloridrato de 4-cloro-3-(3-quinuolidiniloxi)-5-fenilisoxazol

Arrefeceu-se até à temperatura de 5°0 uma solução de 1,12 g de 4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-5-fenilisoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 9) em 20 ml de etanol. À solução adicionaram-se depois, gota a gota, 2,1 ml de uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, concentrou-se a mistura reaccional por destilação a pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo sólido resultante no seio de etanol, obtendo-se 2,35 g (rendimento de 96,1%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.F.: 235° - 237°0 (com decomposição).

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) Ί) cm

1627, 1522, 1450, 1421.

Espectro de ressonância magnética nuclear (sulfóxido de dimetilo(hexadeuterado) ppm:

1,81 - 2,56	(5H
3,16 - 3,79	(6H
5,08 - 5,14	(ÍH,
7,59 - 7,65	(3H
7,90 - 7,95	(2H

multipleto); multipleto); multipleto); multipleto); multipleto).

EXEMPLO 11

5-cloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-1.2-benzisoxazol

Em atmosfera de azoto arrefeceu-se até à temperatura de 5°0 uma solução de 1,53 g (13,3 mmole) de 4-hidroxi-l-metilpiperidina em 25 ml de dimetilformamida. λ solução adicionaram-se 0,58 g (13,3 mmole) de hidreto de sódio, sob a forma de uma dispersão a 55% (p/p) em parafina líquida e agitou-se seguidamente a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccioΛ nal até à temperatura de 5 0 e adicionaram-se depois 2,50 g (13,3 mmole) de 3,5-dicloro-l,2-benzisoxazol. Agitou-se depois a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de 5°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, verteu-se a mistura sobre 50 ml de água gelada e extraíu-se com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Separou-se a camada de acetato de etilo e lavou-se com 100 ml de uma solução aquosa a 10% (p/v) de cloreto de sódio; secou-se seguidamente sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se por filtração o agente exsicante. Do filtrado eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida. Purificou-se o

resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 2,38 g (rendimento de 67,00%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.F.: 55° - 56°G

Espectro de absorção no infra-vermelho (CHCln) ^cm

1535, 1470, 1440, 1360, 1310.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) / ppm:

1,73 - 3,00 (8H, multipleto);

2,32 (3H, singuleto);

4,92 (ÍH, dubleto duplo de dubletos,

J - 13,5, 9,0 & 4,5 Hz);

7,30 - 7,76 (3H, multipleto).

EXEMPLO 12

Oloridrato de 5-oloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

solução de 2,20 g (8,24 mmole) de 5-cloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 11) em 20 ml de etanol. À solução arrefecida adicionaram-se, gota a gota, 2,5 ml de uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente da mistura reaccional por destilação a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo sólido resultante no seio de etanol obtendo-se 2,47 g

— 68 (rendimento de 98,7%) do oomposto do título sob a forma de cristais incolores. P.P.: 212° - 214°0 (com decomposição). Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr) 0 cm”¹:

1532, 1471, 1440, 1311.

Espectro de ressonância magnética nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) $ ppm:

2,06 - 2,43 (4H, multipleto);

2,78 (3H, singuleto);

2,90 - 3,63 (4H, multipleto);

5,16 (ÍH, multipleto);

7,66 - 8,03 (3H, multipleto).

EXEMPLOS 13 A 108

Utilizando técnicas similares às descritas nos exemplo 1 a 12, prepararam-se os compostos seguintes.

EXEMPLO 13 (+)-4-cloro-5-fenil-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol n^⁴ = 1,6290 /e<7p⁴ = +8,4° (0 = 1,0, clorofórmio)

EXEMPIO 14 (- )-.4-cloro-5-f enil-3- ( 3- quinuclidiniloxi) isoxazol

Hp⁴ « 1,6290

- -8,5° (o = 1,0 clorofórmio).

EXEMPLO 15

Cloridrato de ( + )-4-cloro-3-fenil-3-(3-quimiclid.iniloxi )isoxazol

P.E. 250 - 255°0 (com decomposição) = +33,3° (c = 1,0, H₂0).

EXEMPLO 16

Cloridrato de (-)-4-cloro-5-fenil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.E. 250°- 255°C (com decomposição)

Zk7j⁴ = -33,5° (0 = 1,0, h₂0).

EIBtPLO 17

Cloridrato de 5-cloro-3-(4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.E. 253° - 256°C (com decomposição)

X

EXEMPLO 18

5-metil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.P. 52° - 53°0.

EXEMPLO 19

Cloridrato de 5-metil-3-( 3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.P. 207° - 209°C (com decomposição).

EXEMPLO 20

Cloridrato de 5-metil-3-(4-piperidiloxi)isoxazol

P.P. 209° - 211°C (oom decomposição)

EXEMPLO 21

Cloridrato de 5-(3-PÍPidil)-3-(3-quinuolidiúiloxi)isoxazol

P.P. 250° - 253°0 (com decomposição).

EXEMPLO 22

Cloridrato de 3-(l-metil-4-piperidiloxi)-5-(3~piridil)isoxazol

P.P. 217° - 220°0 (com decomposição).

EXEMPLO 23

4-cloro-3-(l-metil-3-PÍperidiloxi)-5-fenilisoxazol np = 1,5579.

EXEMPLO 24

4-cloro-3-(l-ffletil-4-piperiloxi)-5-fenilisoxazol

P.F. 43° - 44°O.

EXEMPLO 25

5-fenil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol n£⁸ = 1,5734.

EXEMPLO 26

3-(l-metil-3-piperid.iloxi )-5-fenilisoxazol

Πρ^θ = 1,5612.

EXEMPLO 27

3-(1-metil-4-pip eridiloxi)-5-fenilisoxazol

P.F. 70,5° - 71,5°C.

EXEMPLO 28 (p-olorofenil )-3- (3-quinnclidiniloxi)isoxazol

P.F. 81° - 83°0.

EXEMPLO 29

5-(p-Glorofen.il )-3-( l-metil-3-Piperid.iloxi)isoxazol n£° = 1,5645.

- 72 EXEMPLO 30

5- (p~clorofen.il )-3- (1-metil-4-piperidiloxi )isoxazol

P.P. 122° - 123°C.

EXEMPLO 31

Cloridrato de 4~oloro-3-(l-metil-3-piperidiloxi)-5-feniliaoxazol

P.P. 101° - 102°C.

EXEMPLO 32

Cloridrato de 4-oloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-5-feniliaoxazol

P.P. 192° - 193°C (com decomposição).

EXEMPLO 33

Cloridrato de 5-fenil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.P. 238 - 240 (com decomposição).

EXEMPLO 34

Cloridratode (1-metil-3-piperidiloxi)-5-fenilisoxazol

P.P. 189° - 190°C.

EXEMPLO 35

Cloridrato de (l-metil-4-Piperidiloxi)-5-fenilisoxazol

P.P. 210° - 212° C (com decomposição).

- 73 EXEMPLO 36

Cloridrato de 5-(p-clorofenil )-3-(3~quinuclidiniloxi)isoxazol

P.F. 227° - 229°C (com decomposição).

EXEMPLO 37

Cloridrato de 5-(p-clorofenil)-3-(l-metil-3-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 215° - 217°C (com decomposição).

EXEMPLO 38

Cloridrato de 5-(p-olorofenil)-3-(1-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 209° - 211°C (com decomposição).

EXEMPLO 39

4.5- dimetil-3- (3~quip.ucli(iiniloxi )isoxazol = 1,5332

EXEMPLO 40

4.5- dimetil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol = 1,5437

- 74 EXEMPLO 41

5-etil-3- (3-guinuclid.iniloxi )isoxazol

P.P. 71^o - 72°C.

EXEMPLO 42

5-etil-3-(l-Bietil-4-piperidiloxi)isoxazol = 1,5612

EXEMPLO 43

5-isopropil-3-(3-quÍPUQlidiniloxi)isoxazol

P.P. 75° - 76°C.

EXEMPLO 44

5-isopropil-3(l-metil-4--piperidiloxi)isoxazol n^⁴ = 1,5634

EXEMPLO 45

4-cloro-5-etil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.P. 78° - 80°0.

EXEMPLO 46 n^⁴ = 1,5802.

4-cloro-5-etil-3-(l-nietil-4-PÍperidiloxi)isoxazol

- 75 EXEMPLO 47

4-oloro-5~íaopropil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.F. 81° - 83°0

EXEMPLO 4S

4-cloro-5-iaopropil-3-(l~nietil-4-piperidiloxi)isoxazol n^⁴ = 1,5724

EXEMPLO 49

5-metil-3~(l~nietil-4--piperidiloxi)isoxazol

P.F. 39° - 4O°O

EXEMPLO 50

4-cloro-5-metil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 30° - 31°0

EXEMPLO 51

3-(l-metil-4-PÍperidiloxi)isoxazol

P.F. 40° - 4O,5°G

EXEMPLO 52

4-cloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

X

- 76 EXEMPLO 53

4-fluoro-5-metil-3-(3-quinuclidin.iloxi)isoxazol

P.F. 40° - 41°0.

EXEMPLO 54

Cloridrato de 4,5-dimetil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.F. 212° - 214°0 (com decomposição)

EXEMPLO 55

Cloridrato de 4.5-dimetil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 219° - 222°C (com decomposição)

EXEMPLO 56

Cloridrato de 5-etil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.F. 211° - 213°0 (com decomposição)

EXEMPLO 57

Cloridrato_de 5-etil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 184° - 186°C (com decomposição)

EXEMPLO 58

Cloridrato de 5-isopropil-3-(3-quinuclidiniloxi)isoxazol

P.F. 210° - 212°C (com decomposição)

- 77 EXEMPLO 59

Gloridrato de 5-isopropil->3-(l-nietil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.P. 196° - 198°O (com decomposição)

EXEMPLO 60

Gloridrato de 4-cloro-5-etil-3-(3-quin'U-clidiniloxi)isoxazol

P.P. 219° - 222°C (com decomposição)

EXMPLO 61

Gloridrato de 4-cloro-5-etil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.P. 211° - 214°0 (com decomposição)

EXEMPLO 62

Gloridrato de 4-oloro-5-isopPopil-3-(3-quinuolidiniloxi)isoxazol

P.P. 213° - 2l6°C (com decomposição)

EXEMPLO 63

Gloridrato de 4-cloro-5-isoppopil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.P. 209° - 212°G (oom decomposição)

- 78 EXEMPLO 64

Cloridrato de 5-metil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.F. 198° - 200° C (com decomposição)

EXEMPLO 65

Cloridrato de 4-oloro-5-metil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)isoxazol

P.E. 211° - 214°C (com decomposição)

EXEMPLO 66

Fumarato de 3-(l~metil-4-PÍperidiloxi)isoxazol

P.F. 148° - 150°C (com decomposição)

EXEMPLO 67

Cloridrato de 4-cloro-3-(l-metil-4-'PÍperidiloxi)isoxazol

P.F. 201° - 204°C (com decomposição)

EXEMPLO 68

Cloridrato de 4-fluoro-5-metil-3-(3-quin.uclidiniloxi)isoxazol

P.F. 200° - 203°C (com decomposição)

EXEMPLO 69

3-(l-Metil-4-’PÍperidiloxi)-l,2-benzÍ3Qxazol

P.F. 67° - 68°C

EXEMPLO 70

6-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 73,5° - 74,5°C

EXEMPLO 71

6-oloro-3-(l-metil-3-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 64° - 65°O

EXEMPLO 72

6-ο1ογο-3-( l-metil-4-piperidiloxi )-l, 2-benzisoxazol

P.F. 106,5° - 107,5°0

EXEMPLO 73

7-oloro-3- (3- quinuclidiniloxi )-l, 2-benzisoxazol

P.F. 63° - 64°0

EXEMPLO 74

7-cloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 74° - 75°0

EXEMPLO 75

5-Metoxi-3-(3-quinuclidiniloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 85° - 86°C

EXEMPLO 76

5-Metoxi-3-(l-inetil-4-piperidiloxi )-1.2-benzisoxazol n^⁶ = 1,5390

EXEMPLO 77

5-Pluoro-3-(3-quinuclidiniloxi)-l.2-benzisoxazol

P.P. 90° - 91°C

EXEMPLO 78

5-Pluoro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l.2-benzisoxazol

P.P. 83° - 84°C

EXEMPLO 79

5-oloro-3-(l-etil-4-piperidiloxi)-l.2-benzisoxazol

P.P. 62° - 63°O

EXEMPLO 80

5-oloro-3-(l-pPOpil-4-pipepidiloxi )-l,2-benzisoxazol

P.P. 71° - 72°C

EXEMPLO 81

5-oloro-3-(1-isobutil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 76° - 77°0

EXEMPLO 82

5-Metil-3-(3-quinuclidiniloxi)-1,2-benzisoxazol

P.P. 94° - 95°O

EXEMPLO 83

5-Metil~3~(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 87° - 88°O

EXEMPLO 84

5-oloro-3-(l-metil-3-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 61° - 62°0

EXEMPLO 85

5-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-l«2-benzisoxazol

P.P. 69° - 7O°O

EXEMPLO 86

5-cloro-3-(4-biperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 81° - 82°0

EXEMPLO 87

Oloridrato de 3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 197° - 199°0 (com decomposição)

- 82 EXEMPL088

Oloridrato de 6-oloro-3-(3-quinuolidiiiiloxi)-l, 2-benzisoxazol

P.P. 237° - 239°C (eom decomposição)

EXEMPLO 89

Oloridrato de 6-cloro-3-(l-metil-’3-PÍperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.P. 213° - 215°0 (com decomposição)

EXEMPLO 90

Oloridrato de 6-cloro-3--(l-metil-4-PiperidiIoxi)--l, 2-benzisoxazol

P.P. 238° - 240°0 (com decomposição)

EXEMPLO 91

Oloridrato de 7-Qloro-3-(3-quinuQlidiniloxi)-1.2-ben.zisoxazol

P.P. 251° - 253°O (com decomposição)

EXEMPLO 92

Oloridrato de 7-oloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-1.2-benzisoxazol

P.P. 238° - 240° (com decomposição)

- 83 EXEMPLO 93

Cloridrato de 5-metoxi-3-(3-quinuclidiniloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 245° - 247°C (com decomposição)

EXEMPLO 94

Cloridrato de 5-metoxi-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.F. 225° - 227°C (com decomposição)

EXEMPLO 95

Cloridrato de 5-fluoro-3-(3-quinuclidiniloxi)-1.2-benzisoxazol

P.F. 231° - 233°G (com decomposição)

EXEMPLO 96

Cloridrato de 5-fluoro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l_t2-benzisoxazol

P.F. 234° - 236°C (com decomposição)

EXEMPLO 97

Cloridrato de 5-oloro-3-(l-etil-4-piperidiloxi)-1.2-benzisoxazol

P.F. 186° - 188°C (com decomposição)

EXEMPLO 98

Oloridrato de 5-cloro-3-(l-propil-4-piperidiloxi)-l.2-benzisoxazol

P.E. 226° - 228°0 (com decomposição)

EXEMPLO 99

Oloridrato de 5-Qloro-3-(l-isobutil-4-piperidiloxi)-l,2-ben.zisoxazol

P.E. 215° - 217°0 (com decomposição)

EXEMPLO 100

Oloridrato de 5-metil-3-(3-quifluolidiniloxi)-l,2-benzisoxazol

P.E. 262° - 264°0 (com decomposição)

EXEMPLO 101

Oloridrato de 5-metil-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.E. 233° - 235°0 (com deeomposição)

EXEMPLO 102

Oloridrato de 5-cloPO-3-(l--metil-3-piperidiloxi)-1.2-benzisoxazol

P.E. 204° - 206°C (com decomposição)

- 85 EXEMPLO 103

Cloridrato de 5-clorO’3-’(3-quinuclidiniloxi)-l,2-ben.zisoxazol

P.E. 269° - 271°C (com decomposição)

EXEMPLO 104

Cloridrato de 3-(l-metil-3-(l-Piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol

P.E. 188° - 190°C (com decomposição)

EXEMPLO 105

Cloridrato de 3-(3^,quimxclidiniloxi)-l,2-benzisoxazol

P.E. 248° - 25O°C (com decomposição)

EXEMPLO 106

Cloridrato de 4-cloro-5-fenil-3-(3-piperidiloxi)isoxazol

P.E. 111° - 113°C

EXEMPLO 107

Cloridrato de 3-(3-quinuclidiniloxi)-5-(2-tienil)isoxazol

P.E. 240° - 242°C (com decomposição)

EXEMPLO 108

Cloridrato de 3-(l~metilpiperidiloxi)-5-(2-tienil)isoxazol

P.E. 216° - 218°C (com decomposição).

- 86 EXEMPLO 109

4-0I0P0-3- (3-quinuclidiniloxi )-isoxazol

Mediante arrefecimento, até a uma temperatura compreendida entre 0° - 10°C, adicionaram-se, gota a gota,

6,99 g (40,2 mmole) de diazodicarboxilato de dietilo, a uma solução de 10,54 g (40,2 mmole) de trifenilfosfina em 150 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, adicionaram-se 5,10 g (40,2 mmole) de 3-quinuclidinol e agitou-se a mistura durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 0° - 5°C e depois durante 24 horas à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e purificou-se ainda o resíduo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 3,90 g (rendimento de 50,9%) do composto do título sob a forma de um pé incolor. P.F.: 68° - 69°G.

Análise elementar para °10^Η13^Κ2^θ2^θ1ί

Calculada: C, 52,52%; Η, 5,73%ϊ N, 12,25%; Cl, 15,51%. Encontrado: C, 52,28%; H, 5,61%; N, 12,21%; Cl, 15,49%.

Λ* —1

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr), á) , cm :

1582, 1514, 1418

- 87 Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^, 270 MHz)£ppm:

1,36 - 2,00 (4H, multipleto);

2.27 - 2,33 (ÍH, multipleto);

2,68 - 3,05 (5H, multipleto);

3.27 - 3,36 (ÍH, multipleto);

4,74 - 4,80 (ÍH, multipleto);

8,18 (ÍH, singuleto).

EXEMPIO 110

Cloridrato de 4-cloro-3-(3-quinuolidiniloxi)-isoxazol

Mediante arrefecimento até à temperatura de 5°0 adicionaram-se, gota a gota, 3,00ml (12 mmole) de uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano a uma outra solução de

2,29 g (10,0 mmole) de 4-eloro-3-(3--quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 109) em 20 ml de etanoi; agitou-se depois a mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Decorrido este tempo, eliminou-se o dissolvente por destilação a pressão reduzida e reGristalizou-se o resíduo sólido no isopropanol obtendo-se 2,40 g (rendimento de 90,4%) do composto do título sob a forma de um pó incolor. P.E. 235° - 238°C (com decomposição). Análise elementar para : ^G10^H14^K2°2^G12 ^:

Calculado : C, 45,30%; H, 5,32%; N, 10,57%} Cl, 26,74%. Encontrado : C, 44,55%; H, 5,37%; N, 10,44%; Cl, 26,45%.

- 88 cm

Espectro de absorção no infra-vermelho (KBr), ?·

1590, 1513, 1484, 1455, 1422.

Espectro de ressonância magnética nuclear (GDCl^, 270 MHz) á PP^m:

1,87 - 2,39 (4H, multipleto);

2,68 - 2,75 (ÍH, multipleto, J = 0,97 Hz);

3,28 - 3,58 (5H, multipleto);

3,76 - 3,86 (1H, multipleto);

5,13 - 5,19 (ÍH, multipleto);

8,56 (1H, singuleto).

FORMULAÇÃO 1

Cápsulas

Cloridrato de 5-oloro-3-(l-metil-4-

piperidiloxi)-l,2-benzisoxazol	10,0 mg
Lactose	153,6 mg
Amido de milho	100,0 mg
Estearato de magnésio	1,4 mg

Total 280,0 mg

Misturaram-se os compostos citados antes sob a forma de pós que se peneiraram através de um peneiro com malhas (padrão Tyler). Acondicionaram-se em cápsulas de

gelatina n^s 3 280 mg da mistura resultante.

FORMULAÇÃO 2

Pós

Utilizando uma máquina de compressão prepararam-se comprimidos com o peso de 120 mg a partir do pó preparado na formulação 1.

FORMULAÇÃO 3

Cápsulas

Cloridrato de 3~(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol 10,0 mg

Lactose 153,6 mg

Amido de milho 100,0 mg

Estearato de magnésio 1,4 mg

Total 280,0 mg

Misturaram-se os compostos anteriores sob a forma de pó e fizeram-se passar através de um peneiro de malha 60 (padrão Tyler) acondicionando-se 280 mg da mistura resultante em cápsulas de gelatina R⁹ 3·

FORMULAÇÃO 4

Pós

Utilizando uma máquina de compressão prepararam-se comprimidos com o peso de 120 mg a partir do pó prepa-

- 90 rado na formulação 3

EXPERIÊNCIA 1

Ensaio de ligagão aos receptores musoarínicos

Ao composto em ensaio adicionou-se uma fracção de membranas preparadas a partir do córtex cerebral de ~ 3 ratos em associaçao com ^JH-oxotremorina-M (até a uma concentração final de 3 iíM) e deixou-se a mistura reagir durante 60 minutos à temperatura de 30°0. Decorrido este tempo, filtrou-se a mistura através de papel de filtro. Utilizando um contador de cintilação em líquidos determinou-se a radioacti3 vidade de H que permaneceu no papel de filtro.

Uma vez que um composto que se liga aos receptores musoarínicos o faz em vez de ^H-oxotremorina-M, uma actividade de ligação muscarínica mais intensa do composto em ensaio corresponde a uma radioactividade mais baixa na membrana retida pelo papel de filtro. A concentração do composto em ensaio que diminui em 50% a radioactividade de -Έ (CI^q) é considerada como um índice da capacidade de ligação aos receptores musoarínicos do composto em ensaio, apresentando-se os valores de (ΟΙ^θ) no quadro 5.

Ensaio da ligação selectiva aos receptores

Ao composto em ensaio adicionou-se uma fracção de membranas preparadas a partir do córtex cerebral de ratos (local abundante em receptores M^) em associação com ^H-pirenzepina (até a uma concentração final de 1 ntó) e deixou-se a mistura reagir durante 60 minutos à temperatura de

30°0. Entretanto preparou-se uma fracção de membranas a partir de corações de ratos (local onde predominam os receptores

Mg) que se adicionou ao composto em ensaio juntamente com benzilato de ^H-quinuclidinilo (composto que se associa não selectivamente quer com os receptores quer com os receptores Mg, até a uma concentração final de 0,12 nM) e deixou-se a mistura reagir durante 120 minutos à temperatura de

30°C. Em cada um dos casos e após 0 período reaccional, filtrou-se a preparação e determinou-se a radioactividade retida no papel de filtro utilizando uma técnica similar à descrita antes.

Os resultados estão também resumidos no quadro 5 apresentado seguidamente.

Os compostos ensaiados estão identificados no quadro 5 pelos códigos seguintes:

Al: oloridrato de 5-cloro-3-(l-metil-4-piperidiloxi)-1,2-benzisoxazol (um composto de acordo com a presente invenção preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 12);

Bl: Oxotremorina, um agonista conhecido de de fórmula:

k-ch₂o=ogh₂-]j

- 92 Β2: RS-86, de fórmula:

/ \ / \

ELC-N σ h-c₉h_r ³ \ /1 I ^b • · ....... ·

B3: AF-102-B de fórmula:

--- 0 / \ / \ . . C '.-GEL· \l /1 1 '

B4í Arecolina de fórmula:

• · / \ . H-CH, \ / • · •H01

CH^OOC

- 93 Quadro 5

Comp. R2	CCI50>	“l
Oxo-M (córtex cerebral)	Pirenzp (a) (córtex cerebral)	QRB (b) (coração)	selectividade (b)/(a)
Al	2,2	1,9	41	22
BI	0,02	1,3	1,2	0,9
B2	0,3	3,1	21	6,8
B3	0,4	3,6	14	3,9
B4	0,1	7,2	12	1,7

Ro quadro, Oxo-M representa H-oxotremorina, Pirenzp represen3 3 ta ^H-pirenzepina e QRB representa benzilato de H-quinuclidi nilo.

ERSAIO 2

Aooão anti-reserpinioa

Considera-se que a sedação provocada pela administração de reserpina ou tetrabenazina a murganhos ou ratos produz um efeito similar aos sintomas da depressão clínica. Dos vários efeitos farmacológicos provocados por estes compostos, a ptose (queda das pálpebras superiores) e uma redução da temperatura corporal têm sido utilizadas como índice de actividade desses compostos, tendo-se demonstrado que qual-

quer composto que inibe quer a ptose quer o abaixamento da temperatura corporal será também activo em situações de depressão clínica. Oonsequentemente, os efeitos anti-reserpínicos ou anti-tetrabenazinos foram largamente utilizados durante muito tempo como um método de detecção dos compostos anti-depressivos. Um'índice utilizado na avaliação de compostos de acordo com a presente invenção é o efeito antagonista de um composto em ensaio relativamente ã ptose induzida pela reserpina em murganhos.

No ensaio utilizaram-se murganhos machos adultos da estirpe ddY com 4 semanas de idade e pesando cada um entre 22 e 27 g. Dividiram-se os animais em grupos incluindo cada um dos grupos três murganhos. Dissolveu-se ou suspendeu-se o composto em ensaio em um dissolvente apropriado /quer soro fisiológico quer uma solução de carboximetil-celulose (CMC) a e administrou-se por via oral aos murganhos dos grupos experimentais na dose especificada no quadro 6, que se apresenta seguidamente. Aos murganhos do grupo de controlo administrou-se de um modo similar apenas o dissolvente sem qualquer composto activo. Imediatamente após a administração, tratou-se cada um dos murganhos subcutaneamente com 2 mg/kg de reserpina. Decorridos 90 minutos, determinou-se o grau de queda das pálpebras (grau de ptose) retirando o murganho da gaiola e observando a forma dos olhos. Para avaliar os resultados, murganhos normais sem ptose e, por isso, com olhos circulares normais classificaram-se com 0 (zero), enquanto um murganho que exibiu ptose nos graus 1/3 e 1/2 classificou-se como 1, um murganho que exibiu ptose no grau 2/3 até uma situação de olhos ligeiramente abertos classificou-se como 2 e o murganho com as pálpebras completamente cerradas classificou-se como 3·

Os resultados podem observar-se no quadro 6.

Os recipientes contendo as soluções de amostras a ensaiar foram todos rotulados com códigos desconhecidos para o técnico responsável pela administração sendo essa administração realizada ao acaso de modo que os responsáveis pela classificação desconheciam quais os compostos que tinham sido administrados aos murganhos. A partir das classificações obtidas, calculou-se o grau de inibição correspondente a cada uma das concentrações utilizando a equação seguinte:

Grau de inibição (%) = classificação total do grupo experimentalx “ ciassificaçao total do grupo de controlo '

Na avaliação dos resultados consideraram-se os graus de inibição superiores a 71%, de 41% a 70% e inferiores a 40%, (+), (-) e (-), respectivamente.

Os compostos em ensaio utilizados identificaram-se pelos códigos seguintes:

A2: cloridrato de 4-eloro-5-metil-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparado segundo a técnica descrita no exemplo 3);

A3: cloridrato de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 4);

A4: cloridrato de 5-metil-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 19).

- 96 Quadro 6

Acção antagonista relativamente à ptose induzida pela reserpina

Composto	Dose (mg/kg)	Vida de administração	Grau de inibição máxima (%)	Avaliação
A2	3	po	60	—
A2	30	po	100	+
A3	1	po	21	-
A3	3	po	57	+
A3	10	po	86	+
A3	30	po	100	+
A4	30	po	45	+
A4	100	po	80	+

EXPERIÊNCIA 3

Inibição do aumento da viscosidade sanguínea resultante de isquémia cerebral

Utilizaram-se neste ensaio ratos machos adultos da estirpe Wistar. A cada um dos ratos administrou-se por via oral ou uma solução de cloridrato de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (este composto preparou-se de acordo com a téonioa desorita no exemplo 4) em suspensão utilizando como veículo carboximetil-celulose a 0,5% ou apenas o próprio veí-

- 97 culo. Imediatamente após a administração, administraram-se por via intraperitoneal 40 mg/kg de pentobarbital para anestesiar os animais. Oolocaram-se os ratos em posição dorsal e extraíu-se lateralmente 0,6 ml de sangue através da veia jugular. Determinou-se a viscosidade de cada uma das amostras utilizando um viscómetro (Biorheolyzer, nome comercial de um produto da Tokyo Keiki) nos níveis de 37,5/seg, 75/seg.,

150/seg., e 375/seg. Do outro lado extraíu-se 0,5 ml de sangue e avaliou-se a sua viscosidade do mesmo modo. Após a extracção das duas primeiras amostras, ligaram-se as artérias carótidas nos dois lados de cada um dos animais. 1 hora após a ligação, no caso dos animais de controlo (aos quais se admi nistrou apenas um veículo), os valores da viscosidade sanguínea tinham aumentado entre 5 e 20% em cada um dos níveis (quanto mais lento o nível maior a viscosidade). Contudo, no caso dos animais aos quais se administraram compostos de acordo com a presente invenção o aumento foi significativamente inibido em cada um dos níveis.

De acordo com o que acabámos de descrever, estes compostos exibem a capacidade para diminuir a viscosidade sanguínea e podem, consequentemente, melhorar a microcirculação em casos de um acidente vascular.

EXEPERIENCIA 4

Ensaio de ligação aos receptores da 5-HTq

Uma fracção de membranas preparada a partir do córtex cerebral de ratos incubou-se com o composto em ensaio e com ^H-GR6563O (até a uma concentração final de 1 nM,

- 98 como ligando relativamente aos receptores da durante minutos à temperatura de 37°0. Decorrido este tempo, filtraram-se as amostras. Determinou-se a radioactividade de ligada ao papel de filtro utilizando um contador de cintilações tal como o utilizado na experiência 1. Determinou-se a ligação não específica por ondansetron (10^M). Os resultados encontram-se resumidos no quadro 7 no qual se pode observar que os compostos de acordo com a presente invenção se ligam aos receptores da 5-HT^ tão eficazmente como.ondansetron.

Os compostos em ensaio utilizados identificam-se pelos códigos seguintes:

A5: cloridrato de 4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-5-fenilisoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo lo);

A6: 5-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-l,2-benzisoxazol (este composto preparou-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 85);

A7í cloridrato de 5-(j>-clorofenil)-3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol (o cloridrato deste composto preparou-se de acordo com a técnica descrita no exemplo 28);

A8: cloridrato de 4-oloro-5-fenil-3-(3-piperidiloxi)-isoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 106);

A9: cloridrato de 3-(3-quinuclidiniloxi)-5-(2-tienil)-isoxazol (preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo

107);

B5: Ondansetron.

- 99 Quadro 7

Composto	CI50 (x IO”7 M)
A5	2,2
A6	1,8
A7	3,2
A8	2,6
A9	1,5
B5	2,4

EXPERIÊNCIA 5

Acção sobre o íleo isolado da cobaia

Em um vaso de Magnus suspendeu-se o íleo isolado de cobaia em solução de Tyrode. Utilizando um transdutor isotérmico determinou-se a força contráctil exercida pelo íleo próximo do local de aplicação de um agonista selectivo da 5-HT^, a 2-metil-5-HT. Ao banho adicionou-se seguidamente um composto em ensaio e avaliou-se novamente a força contráctil 30 minutos depois da adição. Calculou-se o grau de inibição relativamente a essa força contráctil. No quadro 8 pode observar-se o resumo dos resultados sendo possível observar que o composto de acordo com a presente invenção, o cloridrato de 4-cloro-3-(3-quinuclidiniloxi)-5-fenilisoxazol (composto 5) foi um antagonista tão potente como o ondansetron.

100- t, (j*

Quadro 8

Composto	Concentração (M)	Inibição
A5	106	82
B5	10 6	79
Toxicidade aguda	EXPERIÊNCIA 6

Suspendeu-se cada um dos compostos dos exemplos 3 e 4 em uma solução a 0,5% de carboximetil-celulose (CMC) e administrou-se a um murganho uma quantidade desta suspensão correspondente a uma dose do composto activo de 75 mg/kg. Observou-se o murganho durante cinco dias. Durante esse período o murganho não morreu nem exibiu qualquer sintoma adverso.

- 101

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   C N (I) na qual representa um· átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo alquilo com 1 a 6· átomos de carfao no;

   &2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo al quilo com 1 a 6 átomos de carbono; fenilo compor- 102 tando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de halogéneo, al quilo com 1 a β átomos de carbono, alcoxi com 1 a β átomos de carbono, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino, em que o grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro ou amino; ou um grupo heterocíclico, penta. ou hexagonal contendo de 1 a 3 heteroàtomos de azoto e/ /ou oxigénio e/ou enxofre e, eventualmente, como substituinte(s), pelo menos, um átomo ou grupo e£ colhido entre halogéneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino, com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada um dos grupos, alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro ou amino; ou e considerados conjuntamenté formam um grupo de fórmula geral -CR₄=, -CRg-, -CR_g, =CRy, em que R₄, r₅, R_g e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbo no, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono halogeno-me tilo; alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada um dos grupos alquilo contêm de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxi, nitro, acilamino carboxílico-alifático com 2 a 4 átomos de carbono; ou amino; e

   R^ representa um grupo piperidilo em que o ãtomo de azoto é eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a ô átomos de carbono ou quinuclidinilo;

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto:

   de se condensar um composto de fórmula geral

   R.

   (II) ,C N /\/ com um composto de fórmula geral

   Y-R₃ (III) em que os símbolos R^, R₂ e R^ têm os significados como definidos antes; e

   X e Y representam, complementarmente, grupos elimináveis, sob condições apropriadas, e de se salif-icar, eventualmente, o produto resultante.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) , na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e dos seus sais ou ésteres,

   - 104 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 pa ra a preparação de compostos de fórmula geral (I) , na .qual R^ ^r®. presenta um ãtomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono; fenilo comportaçdo, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de halogéneo, alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono ou hidroxi; ou um grupo heterocíclico penta ou hexagonal comportando 1 a 3 heteroá tomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre, e, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre ãtomos ou grupos de halogéneo, alquilo com 1 a' 4.ãtomos de carbo no, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono ou hidroxi, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para-a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R^ con juntamente formam um grupo de fórmula geral -CR^, =GRg, ~CR_g, =CRy-, na qual R^, R_g, R_g e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, trifluorometilo ou hidroxi, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais

   105 correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações anteriores, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) , na qual R^ representa um grupo piperidilo comportando, eventualmente, como substituinte no átomo de azoto um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono quinuclidinilo, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral (I) , na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alqui lo com 1 a 3 átomos- de carbono; R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo com portando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido en tre átomos ou grupos de halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi; ou um grupo heterocíclico penta ou hexagonal, comportando como heteroãtomos 1 a 3 átomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, e representa um grupo piperidilo comportando eventualmente, como substituinte no átomo de azoto, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou quinucli- 106 dinilo e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ e R^ conjuntamente formam um grupo de fórmula geral --CR^, =CRg, -CRg, =GR^-, na qual R^, Rg, Rg e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um,, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 áto mos de carbono, trif luorometilo ou hidroxi,. e R₃ representa um grupo piperidilo, comportando, eventualmente, como substituinte no átomo de azoto, um grupo alquilo com 1 a- 6- átomos de.car bono ou quinuclidinilo e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos- iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação. 1, para a preparação.de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral (I), na qual R₂

   - 107 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, comportando eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre áto mos ou grupos de halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, um grupo heterocíclico penta ou hexagonal, comportan do 1 a 3 heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre, e, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hi droxi, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I)·, na qual R^ e R^ considerados conjuntamente .representam, um grupo de fórmula geral -CR^, =CR₅, -CR_g=, =CR₇~, na qual R₄, Rg, R_g e R₇, iguais ou diferentes, representam,, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 8, 9 ou 10, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ representa um grupo piperidilo comportando como substituinte no átomo de azoto um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou quinuclidinilo e dos seus sais ou éste

    108 res, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de ha logêneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, ou um gru po heterocíclico penta ou hexagonal, comportando 1 a 3 heteroãtomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre e, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos ou grupos de halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi, e R^ representa um grupo pipe ridilo comportando como substituinte no átomo de azoto.um grupo alquilo com 1 a 6- átomos de carbono ou quinuclidinilo e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de-fórmula geral (I) na qual R^ e R₂ considerados conjuntamente formam um grupo de fórmula- geral -CR^, -CRj, -CRg, =CR₇~, na qual R^, R^, R_g e S„, iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, e R^ representa um grupo piperidilo, comportando como substituinte no átomo de azoto um grupo al109 quilo com. 1 a 6 átomos de carbono ou quinuclidinilo, e dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14.- Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 3-(3-quinuclidiniloxi)-isoxazol; R-(+)-3-(3-qui nuclidiniloxi) -isoxazol; S- (-)-3- (3-quinuclidiniloxi)-isoxazol;

    4-cloro-3- (3-quinuclidiniloxi)-isoxazol; 4-cloro-3- (3-quinuclidiniloxi) -5-fenil-isoxazol; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos , iniciais correspondentemente substituídos
15. 15.- Processo de acordo com.uma qualquer das reivin dica.ções 1 a 14, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula, geral (IV) na qual

    R^ e R£ têm os significados como definidos na rei vindicação 1, com um composto de fórmula geral

    R₃-OH (V) na qual

    R^ tem o significado definido antes na reivindica

    - 110 ção 1, na presença de um agente de desidratação pa ra se obter um composto de fórmula geral (I) e, se apropriado, de se salificar o composto resultante.
16. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar como agente de desidratação um composto preparado fazendo-se reagir o azodicarboxilato de dietilo com a trifenilfosfina.
17. 17.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 14, caracterizado.pelo facto de se .fazer reagir um com posto de fórmula geral

    R -X' (VI) cicom um composto hidroxi de formula geral R^-OH (VII) ou com o correspondentecomposto metálico de fórmula geral Í^-OM (Vila) em que X’ representa um átomo de halogéneo ou um grupo sulfo, M representa um átomo metálico, e um de entre ^e representa um grupo de fórmula geral

    R-, \ /

    C-C (VIII} fl II ,C N e o outro representa um grupo representado pelo símbolo R^, como

    111 definido na reivindicação 1.
18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composta de fórmula geral

    X’

    C’

    II ,c

    -c

    II

    N (IX) na qual

    X' representa um· átomo de halogéneo ou um grupo sulfo; e

    R^ e R₂ .têm os significados definidos antes na rei vindicação 1, com um composto hidroxilado- de fórmu la geral

    HO-Rg (X) ou com o correspondente .composto metálico de fórmula geral MO-R₃ (Xa) na. qual

    M representa um átomo metálico; e

    R₃ tem o significado como definido antes na reivin dicação 1.

    cêuticas para

    - Processo para a preparação de composições farmatratamento e profilaxia de doença cognitivas, carac

    112 terizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, compreendida entre 5 e 50 mg, de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal, preparado como descrito em uma qualquer das rei'v'' vindicações 1 a 14, como componente activo, com. um veículo ou di luente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

    ©Agente Oficia! 3a Propriedade Industrial

    113

    RESUMO

    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIPERIDILOXI- Ξ QUINUCLI DINILOXI-ISOXAZÕLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral *1

    OR.

    (I) -

    C N / \ / R₂ O e dos seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em condensar um composto de fórmula geral

    R₁ X \ / f-í

    C N com um composto de fórmula geral

    Y-R-, (III) (II) e, em salificar, eventualmente, o composto resultante.

    114

    Os compostos obtidos deste modo são úteis para o tra