PT98651A - Processo para a preparacao de conjugados selectivos renais antagonistas de angiotensina ii contendo nomeadamente um residuo proveniente de um composto bifenilmetil-1h-substituido-1,3-imidazole uteis para o tratamento da hipertensao - Google Patents

Description

y. -

Campo do Invento

Este invento situa-se no campo da terapêutica cardiovascular diz respeito a uma classís de compostos útil no contraio da hipertensão» De particular interesse ê uma classe de pró--•drogas antagonistas de angiotensina Π as quais, quando selec-tivamente hidrolisadas no rim, proporcionam controlo da hipertensão =

Antecedentes do Invento 0 sistema renina-angiotensina é um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da homeostase e na eíípressão da hipertensão. A aetivação da cascata renina-angiotensina começa com a secrecçSo de renina a partir do aparelho justaglomerular do rim e culmina na formação de angotensina II, a espécie activa primária deste sistema» A angitensina II, é um potente agente vaso constrictor e produz também outros efeitos fisiológicos tais como a promoção da secreção de aldosterona, a promoção da retenção de sódio e de fluidos, a inibição da secreção de renina, o aumento da actividade do sistema nervoso simpático, d aumento da secreção de vasopressina, o causar efeito inotrópico cardíaco positivo e a modulação de outros sistemas hormonais.

Estudas prévios mostraram que antagonizando a angiotensina II nos seus receptores, é um método viável para inibir o sistema renina-angiotensina, dado o papel essencial desempenhado por este octapeptídeo, o qual provoca as acçoes do sistema renina-angiotensina através da interacção com vários receptores de tecido» Existem vários antagonistas conhecidos de angotensina II, a maior parte dos quais ê de natureza peptídica. Tais compostos peptídicos são de utilização limitada devido à sua falta 4 - de biodisponibilidade arai ou à sua curta duração de acção» Para além disso, os antagonistas peptidicos de angiotensina II comer-cialmente disponíveis (por exemplo Saralasina) possuem uma actividade agonista residual significativa que limita também a sua aplicação terapêutica.

Os compostos não peptidicos com propriedades antagonistas de angiotensina II são conhecidos. Por exemplo, o sal de sódio do ácido n~butil-4-cloro~l-(2-cIorobenzil)imidazole-S-acé-tico tem actividade antagonista competitiva específica de angiotensina II com se mostra numa série de experiências de ligaç3o, ensaios funcionais e testes in vivo CP. C. Wong et al., J. Phar-íTiacol * Exo. Ther.. 247(11, 1-7 (1988)3. Também, o sal de sódio do ácido 2-butil~4-cloro-í~<2-nitrobenzillimidazole-S-acético tem actividade antagonista competitiva específica de angiotensina II com se mostra numa série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo CA. T, Chiu et al., European 0. Pharmacol,, 157, 3121 (1988)3. Uma família de derivados 1-ben-zimidazole~5~acetafo mostrou ter propriedades antagonistas competitivas específicas de angiotensina II CA, T, Chiu et al, J. Pharmacol. Exo. Ther.. 250Í3), 8Ó7-874 (1989)3. A Patente dos E.U.A. No, 4 816 463 de Blankey et al_, descreve uma família de derivados 4,5,ó?7”tetra“hidro-lH-imidazoí4,5-c)tetra-hidropiridi-na Citeis como anti-hipertensivos, alguns dos quais são referidos como antagonizando a ligação d e angiotensina II marcada â preparação de receptor adrenal de ratazana e, deste modo, provocam um decréscimo significativo na pressão sanguínea arterial média em ratazanas hipertensivas conscientes. A EP No. 253 31®, publicada em 2Θ de Janeiro de 1988, descreve uma série de compostos arai-quil-imidazole, incluindo em particular uma família de imidazoles substituídos com bifenilmetilo, como antagonistas relativamente ao receptor de angiotensina II. A EP No» 323 841 publicada em 12 de Julho de 1989 descreve quatro classes de antagonistas de

angiotensina II, nameadamente, bifenilmetilpirroles, bifenilme-·· tilpirazoles, bifenilmetil-i,253-triazale5 e 4H-1 j,2,4-triazoles 4-substitu.ídos com bifenilmetilo, incluindo o composto 3,5-dibu-til-4-Ι <2'-carboxifenil-4-il>metii 3-4H-1,2,4-triazole. A Patente dos E.U.ft. No. 4 880 804 de Carini et al descreve uma família de compostos bifenilmetilbenzimidazole como bloqueadores de recepto-res de angiotensina II para utilização no tratamento da hiper tensão e insuficiência cardíaca congestiva.

Uma desvantagem destes compostos antagonistas de angiotensina II é a do efeito da redução da hipertensão poder ser compensado pela estimulação compensatória induzida pela hipotensão do sistema renina-angiotensina ou pela estimulação do sistema nervoso simpático, podendo qualquer delas resultar na promoção da retenção de sódio e de água. Alguns antagonistas de angiotensina II podem ter, também, efeitos sistemicamente toxicológicos, o que impede a sua utilização em doses necessárias para serem eficazes π a redução da pressão sanguínea.

Para evitar tais efeitos secundários sistémico, as dragas podem ser dirigidas para o rim através da criação de um composto conjugado que seja uma pró-droga específica renal contendo a droga modificada com uma porção veículo químici. A clivagem da droga retivamente à porção veículo por meio de enzimas predominantemente localizadas no rim liberta a droga no rim. A gama-glutamí1-transpeptidase e acilase são exemplos de tais enzimas de clivagem encontradas no rim, as quais podem ser utilizadas para clivar a droga dirigida a partir do veículo da sua pró-droga dentro do rim.

Pró-drogas dirigidas para α rim são conhecidas para a administração de uma droga selecti%'amente ao rim. Por exemplo, o composto L-r-glutamil-amida de dopamina, quando administrado a 6 — cSes, foi referida como gerando dopamina in. vivi por meio de clivagem enzimática específica por F-glutamil-transpeptidase CJ. J„ Kync1 et al, Adv« Biosc.« 20« 369-380 (1979)3, Num outro estudo, os derivados F-glutamiio e N~acil—Γ-glutamilo do composto antibacteriano sulfametoxazole mostraram libertar concentrações relativamente altas de sulfaroetoxazole no rim, o que envolveu a clivagem enzimática da pró~droga pelas acilamino-ácido-desacilase e Γ-glutamil-transpeptidase CM, Orlowskki et al., 3. Pharmacol» Exp, Ther., 212, 167-172 (1980)3, Os derivados M™Γ-glutamilo de 2-, 3-, ou 4-aminofenol e de p-fluoro-L-fenilalanina mostraram ser facilmente solvolisados in. vitro pela r-glutamil-transpepti-dase CS. D. J. Magnan st al« JMed. Chem., 2S, 1Φ18—1Φ21 (1982)3, 0 vasodilatador do tipo hidralazina, a 2-hidrazino-5~n--butilpiridina (que estimula a actividarfe da guanilato-ciclase), quando substituído com o resíduo N-acetil-Γ-glutamilo., resultou numa pró—droga que proporcionou vasodilataçSo selectiva renal CK, 8, Hofbauer et al, J. Pharmacol, Exp, Ther., 212, 838-844 (1985)3, A pró-droga de dopamina, a Γ-L-glutami1-L-dopa (“glu-dopa”) mostrou ser relativamente específica realtivamente ao rim e aumentar o fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular e aexcreção urinária de sódio em indivíduas normais CD. P. Worth et âi.5 81 in. Sci«« 69, 207-214 (1985)3, Em outro estudo, a gludopa foi referida como sendo uma pró-droga de dopamina renal eficaz, cuja actividade pode ser bloqueada pelo carbidopa inibidor da dopa-descarboxilase ER» F« -Jeffrey et al_, Br. J. Clin, Pharmac., 25, 195-201 <1988)3. Uma classe de derivados 4-ureido de isoqui™ nolin-3-ol foi investigada quanto aos efeitos renais específicos, tais como o aumento na vasodilatação renal e no fluxo sanguíneo renal CR, M. Kanojia et al, J. Med, Chem.. 52. 990-997 (1989)3.

BREVE SESCRICgQ DAS FISURAS DOS DESENHOS A Fig,. i representa um gráfico que mostra a redução da pressão arterial média através da administração intravenosa de um conjugado do invento a uma ratazana espontaneamente hipertensa» A Fig. 2 representa um gráfico que mostra a resposta pressora à angiotensina II numa ratazana espontaneamente hipertensa sujeita a infusão por administração intravenosa com um conjugado do invento durante um período de tr‘is dias» A Fig, 3 representa um gráfico que mostra a resposta da excreção urinária de sódio à infusão de angiotensina II em ratazanas conscientes normotensas seguida por administração de um veículo de solução salina, de um antagonista de angiotensina II, ou de um conjugado selectivo renal do invento. A Fig» 4 representa um gráfico que mostra a resposta da pressão arterial média à infusão de angiotensina II em ratazanas conscientes normotensas seguida por administração de um veículo de solução salina, de um antagonista de angiotensina ΣΪ, ou de um conjugado selectivo renal do invento»

DESCRICãO DO INVENTO 0 tratamento da hipertensão crónica ou de perturbações relacionadas com a retenção de sódio tais como a insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e nefrose, pode ser realizada por meio de administração, a um indivíduo susceptível ou que sofra das referidas perturbações, de uma quantidade terap:vuticamente eficaz de uma pró-droga seleciiva renal capa"' de causar efeitos redutores da pressão sanguínea por meio de acção selectiva no

rim. Uma. vantagem desta terapia com pró—droga selectiva renal reside no facto de reduzir ou. evitar efeitos secundários adversos associados com drogas que autuam sistemicamente.

As vantagens de um composto anti-hipertensivo selectivo renal são várias. Em primeiro lugar» o composto selectivo renal é dirigido aos mecanismos patofisiológicos que ocorrem principal-mente no rim. Em segudo lugar, a regulação de outros sistemas de órgãos não è afectadag deste modo» è mantida a regulação fisiológica normal de outras órgãos. Em terceiro lugar» podem ser previstos menos efeitos secundários» visto o composto permanecer inactivo até ser clivada nas rins. De modo semelhante, podem ser previstas menos interacções negativas droga-droga» Finalmente, vista que pade ocorrer acu1ação selectiva renal do composto activo, que não é dependente dos níveis do composto progenitor no plasma, podem ser utilizadas doses mais baixas do composto selectivo renal comparadas- com as do composto activo progenitor.

Uma pró-droga selectiva renal é proporcionada por um conjugado que compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II, conjugado esse que é selectivo renal. 0 termo "selectivo renal", tal como utilizado para caracterizar um conjugado do invento, abrange qualquer um dos acos farmacológicas i seguintesí (i) o é selectivamente absorvido ptalo rim e é selectivamente clivado no rim? Í2) α conjugado não é absorvido selectivamente pelo rim» mas é selectivamente clivado no rimj <3) o conjugado é selectivamente absorvida pela rim e, em seguida.» clivado no rimg ou (4) quando o próprio conjugado é activo como antagonista de angiotensina ΪΪ, o conjugada é selectivamente absorvido pelo rim, sem clivagem da ligação hidrolisável. 0 primeiro componente de um conjugada do inventa é um resíduo derivado de um composto antagonista capaz de inibir os 9 receptores de arigiotensina XI (AII), especial mente aqueles receptores de AII localizados no rim. O segundo resíduo é capaz de ser clivado, preferencialmente, a partir do primeiro resíduo. A clivagem dos primeiro e segundo resíduos pode ser realizada por meio de uma variedade de mecanismos. Por exemplo, a ligação pode ser clivada por meio de uma enzima no rim» 0 resídua que proporciona o primeira componente pode ser caracterizada como o resíduo "activa antagonista de AII”. Este resíduo "activa" pode ser proporcionada por meio de um composto tendo uma actividade antagonista de AII ou por meio de um metafaolito de tal composto tendo actividade antagonista de AII. O resíduo que proporciona o segundo componente pode ser caracterizada como sendo capaz de formar uma ligação clivável ligando o primeiro resíduo "activa" e o segundo resíduo. Tal ligação é clivável por meio de uma enzima localizada no rim. Num modelo de realização preferido, esta ligação clivável é tipicamente uma ligação amida hidrolisâvel, isto é, uma ligação entre uma porçà'o terminada em carbonilo e a porção reactiva terminada em azoto, tal como uma porção terminada em amino, a qual pode ser clivada por meio de uma enzima encontrada no rim, mas que não é substancialmente clivada por meio de enzimas localizadas noutros órgãos ou tecidos do organismo. As enzimas para a clivagem da ligação podem ser encontradas predominantemente no rim. 0 conjugado contendo o resíduo de um composto antagonista de AII e contendo o fragmento ou resídua clivável podem possuir actividade antagonista de AII comparável a, ou maior do que, ou menor do que, o composto antagonista de AII que forma o conjugado. Num modelo da realização do invento, o conjugado terá actividade bloqueadors dos receptores de AII comparável á do componente antagonista de AII que forma o conjugado. Num outro modelo de realização do inventa, a conjugada terá actividade hloqueadora dos receptores de AII menor do que a do componente antagonista de AII que forma o conjugado.. Uma vantagem desta actividade diferencial entre o conjugado e o componente antagonista de AII è a de que certos efeitos secundários associados com o faloqueamento sistémico, nSo renal, dos receptores de AII, pode ser evitado ou reduzido. Por exemplo, pelo menos um conjugado do invento mostrou ter ura diferencial muito grande em actividades de bloqueamento dos receptores de AII entre o conjugado e o componente antagonista de AII que forma o conjugado. Tal actividade diferencial é vantajosa por permitir que doses anti-hipertensivas terapeuticamente eficazes do conjugado possam ser administradas de modo a originar seção de bloqueamento selectiva renal dos receptores de AII, resultante da hidrólise por enzima específica do rim ou metabolismo do conjugado, de modo a libertar o bloquea-dor dos receptores de AII activo, dentro do rim, Na medida em que este conjugado selectivo renal tem actividade bloqueadora dos receptores de AII relativamente baixa, comparada com a do composto antagonista dos receptores de AII que forma o conjugado, este conjugada terá menos efeitos secundários adversos associados com uma interseção sistémica não desejada com receptores de AII não renais tais como os encontrados no leito vascular,

DESCRI C2C0 PORMENORIZADA DO INVENTO 0 primeira resíduo do conjugado pode ser seleccionado a partir de qualquer classe de compostos, ou de seus metabolitos, tendo actividade antagonista de angiotensina II. Um exemplo de uma de tais classes é proporcionada por uma classe de compostos bifenilmetil—1H—substituído—1,3—imidazole definidos pela Fórmula Is

ÍÍ R2 R3 R4 R,5 R6

(I) em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatros inclusive9

nado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloKialquilo, aralcoKi, alcoxialquílo, alquiicarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonílo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carhoxilo, carbosíialquilo, alquilcarboniloíii, alquilcarboniloxi— alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoMicarbonilalquilo, arai-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquil t locar boni lo, alquilcarbon.il tio, alqu.il tiocarboniloxi, alqui 1 tidcarbon.il tio, alquil tio tiocarboni lo, alquil tiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, aril tiocarboni 1 tio, aril tio tiocarboni lo, aril tiotio·--carboniltio, aralquiltio, aralqui.1 tiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralqu.il·--tiotiocarbonilo, aralquiltíotiocarboniltio, mercapto, alquilsul-finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete·-roalquilalquilo, e ciclo~heteroalqu.ilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contam heteroarilo e ciclo-hetero, 12

têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de 0 , , „1i oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R ste H podefô adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir da radicais ami.no e amido da fórmulas

R 12 X R / 14 -ÍCHr,4- N 2 n _Í-CH04_- CN 2 n , 13 15 NC-R * 17 ló

R R *2 n R18 X R19 21 X R R I / / i à - C - N , V -iCH^-ϊ— OCN e ^ n . R22 N - 2 Π R20 X I! COR 24 em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 04 em que cada um de entre R até R~ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamíno, hidroxialquilo, cicloal- quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um ir? ιτ {Λ 15 de entre R e R “ tomados conjuntamente, R e R tomados 1L· 1 7 10 2^ conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R e if' tomados 21 conjuntamente e R e R*“" tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referida radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser

IV

saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R 13 1415 19

& R tomados conjuntamente, R e R* tomados conjuntamente, R

21 99 s R*·" tomados conjuntamente e R*" e R‘‘""c' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofres 7, li e em que cada um de entre R" até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da. fórmulas -γπ« em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acídicc seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acítíico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas5 em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquila, ciclaalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e beteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto;

e em que qualquer dos grupos R* até R 24 Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbanilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquíltio, ariltio, alquiltiocar- bonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, 14

aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio* enxofre e azoto, e radicais amino ou. amido da fórmulas X -C-R25

R26 / N e ,28

X II -NC-R

em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um »?5 átomo de enxofres em que Pf é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloa-lquilalquilo, aralquilo, arilo. R'

-N

R ,32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R^'* é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R , R , R , R , R , R'-i e R'"“* é inde~ pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxialquilo, alquilcarhonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, baloalquilsulfinílo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R , , R , R’“ e R’“ é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmulas 15 R33 x r3S X / ” / tf N 5 -CN e -NC-R ^ 34 R ^ ^ ta R'-'6 À38 e<n que X é um átomo da oxigénio ou um átomo de enxofre5 R34, R- R'"^, R~^ e R'"‘® é indepen- em que cada um de entre R“ , .% , dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial·-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R^0 e tomados conjuntamente e cada um de entre R' e

R 29 tomados conjuntemente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturada au 26 27

parcialmente insatarado; em que cada um de entre R e R "^1 tomados conjuntamenta e cada um de entre R" e R’"^ tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referida radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituint.es 1 24 ( R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero au um seu sal farmaceuticamente aceitável;

Os conjugados deste invento são terapeuticamente eficazes no tratamento de perturbações cardiovasculares por acção directa * ou por fornecerem componentes cliváveis seleccionados a partir de compostos de Fórmula I, como antagonistas relativamente ao, ou bloqueadares do, receptar de angiotensina II ÍAII). Deste modo, os conjugados de Fórmula I podem ser terapeuticamente eficazes no tratamento das perturbações cardiovasculares ou podem ser precursores relativamente a, ou pró-drogas de? medicamentos terapeuticamente eficazes.

Os compostos preferidos de Fórmula I, a partir dos quias um componente clivável pode ser seleccionado, são todos caracterizados por possuírem um substituinte, diferente de hidrogénio, em cada uma ou das posições quatro e cinco do anel imidazole» Tais substituintes são seleccionados a partir dos 1 7 grupos· R e R“ anteriormente referidos» A frase "grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico”, tal como utilizada para definir a. porção -·Ύ A, tem por objectivo emglobar grupos n 7, í l químicas que, quando ligados a qualquer das posições R~ a R da Fórmula I, conferem carácter acídico ao composto de Fórmula I. "Carácter acídico" significa capacidade dadora de protões, isto é, a capacidade do composto de Fórmula I em ser um dador de protões na presença de uroa substância receptora de protões tal como água. Tipicamente, o grupo acídico deve ser seleccionado de modo a ter capacidade dadora de protões de tal modo que o composto produto de Fórmula I tenha um pKa numa gama de cerca de um a cerca de doze. Mais tipicamente, o composto de Fórmula I deve ter um pi<a numa gama de cerca de dois a cerca de 7» Um enemplo de um grupo acídico contendo pelo menos um átomo de hidrogénio acídico é o grupo carboKilo Í-COOH). Quando n ê zero e A é -COOH, na porção -Y A, fcal grupo carbo>;ilo deve ser ligado directamente 17 y, ιι a uma das posições R' até R « 0 composto de Fórmula I pode ter ^ X i uma porção -Y^ft ligada a uma das posições RJ a R , ou pode ter uma série de tais porções -Y A ligadas a mais do que uma das 7 11* n posições R" a R a.té um máximo de nove de tais porções ~Y A.

Existem muitos exemplos de grupos acidicos diferentes do grupo carboxilo, que podem ser seleccionados de modo a conterem pelo menos um átomo de hidrogénio acidico. Estes outros grupos acídi- cos podem ser colectivamente referidos como "bioisósteros de ácido carboxílico" ou referidas como "bioisósteros acidicos".

Exemplo específicos destes bioisósteros acidicos são mais adiante descritos nesta Memória Descritiva. Deve-se esperar que compostos g de Fórmula I tendo a porção —Y A ligada a uma das posições R , ó Θ 9 ^ R , R & R' tenham propriedades preferidas, embora a ligação em 5 9 R ou R deva ser a mais preferida.

Uma classe de compostos preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m €i 11 representa um? em que cada um de entre R até R é independen-temente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciario, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquxlcarboniloxi, alquilcarbaniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, araicoxicarboni 1 a 1 qu.i 1 o, ara 1 qui 1 carboni 1 oxia 1 qui 1 o, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alco-xicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquiIcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, aril-tiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio-carboniltio, ariltiotiocarbanilo, ariltiotiocarboniltio, arai-quiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltio” carboniloxi, araiqui1tiocarboniltio, araiqui1tiotiocarbonilo, 18 aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsuif irsilo, alquilsul"· fonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroal- quilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contfm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo t?m um au mais hetero- âtomos de anel selecctonados a partir de átomos de oxigénio, 0 11 enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas R 12 X R 14 / “ / 4CH?)...... N } 2 n . ’ Π X 13 R13 R15 r18 χ r19 X R21 i " 1 " / —jCCH„1— N - C - N , 00« e 2 n . R20 ' 22 R —CCH„-X-- N - COR 2 Π

~· NC-R ló n k 17

R23 X em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? ^ em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre sero até seis, inclusive? 12 R24 em que cada um de entre R ^ até ^ é independentemente seleccio-| nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? 19 e em que cada um de entre R'“‘ até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmulas

”YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tr‘è's, inclusive? e em que ft representa um grupo acidico selec-cionado a partir de ácidas contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referida grupo acidico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acidico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas? em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquila, ciclaalquila, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarílo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio., enxofre e azotog 1 04 e em que qualquer dos grupos ft até R" , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alque--riilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, © radicais amino ou amido da fórmula: R26 X / 11 N e -NC-R V7 ^29

X «* 25

-C-R um de em que X á seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de átomo de enxofre? em que R*”“ é seleccionado a partir

hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arila, e DR'“‘Ô e

R 31

-N v32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 30 átomo de enxofre, e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e ariloj em O A 07 ΊΟ 7f 70 que cada um de entre R^ , R*1" , R*" , R^ , R"’ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, ciano, hitíroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquil-sulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada

u.m de entre R :.2Ó «27

R ,28 «29 «33 , h , h

TO e R é também independente mente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmulas „33 X R^5 X / " / «1 N 5 -CN e -MC-R’ V4 V* Â38 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre;; 26 31 em que cada um de R" até R" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquiio, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilop com a condição de que pelo menos um dos referidos substituint.es R até R" , Y e ft contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundáriog ou um seu tautómero au um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos «sais preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos 0 i 1 em que m representa um; em que cada um de entre R' até R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxial-quilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilo;<ialquilo, aralcoxi, alco>:ialquilo, alquilcarbonilo, alconicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercapto-carbonilo, alcoxicarboniloxi, a1qui1carboni1ox ia 1quilo, alcoxi-carboni1a1qui1o, ara1 coxicarboni1alqui1o, araiqui1carboniloxial-quilo, aiquiltio, cicloalquiltio, ariltio, aralquiltio, aral-quiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonila, arilsulfinilo, arilsulfo-nilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalqui-lo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-hete-roa1qui1carboni1a1qui1o, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais hetero-átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e em que cada um de entre R " até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas

—ÍCH 2 n r12 / X R " / 14

N 9 —— CN £ Ti · 9 ,13

R 15 X tt —NC-R16 2 n . X17

em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofres em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até é independentemente selec- cionado .a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? e em que cada um de entre R‘J até pode ser também seleccionado .independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula; -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tris, inclusive? em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de biaisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir des H W W I XI u -OH, —SH? -NR39, -C-WH, —S-WH, -S-WH,

W w

W -P-WH, ..40

-P-NH e -P-WH .41

WR 42

em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 43 átomo de oxigénio, ura átomo de enxofre e NR ~, em cada um de td 4¾ 4| 4*? 4“ζ entre R’" , R ‘5 R ?R^eR"é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarboniloj cicloalquilo, cicloalquilalquiio» arilo e 39 4íj 41 42 aralquilo; em que cada um de entre R' , R ", R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas 44

I /

N X 45 R^3 44 45 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, cicloalquilalquiio, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R^ e tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 44 45 saturado ou parexalmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupe* heterociclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a. partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 4$j 4 j e que cada um de entre R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi» alquiltio, ariloxi, ariltio, aral.qu.iltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster sal dos referidos grupos acidicos; em que α referida biaisóstero de ácida carboxílica pade ser também seleccionado a partir de grupos acidicos heterociclicos consistindo em aneis heterociclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalment® insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heteroci·-clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R° até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen-tes seleccionadas a partir de R'~' até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos heterocíc1icos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionada a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 1 04 e em que qualquer dos grupos R até R*" , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituivel, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxxlo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmulas R26 X / I* N e -NC-R V7 i29

X -C-R25 em que X é seleccionada a partir de um átomo de oxigénio e de um 25 átomo de enxofre; em que R é seleccionado a partir de

hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo & DR’“‘y e R31 /

-N ^ 32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, em que R'"" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo?

em que cada um de entre R 26

R 28 „29 *T 1 ΤΓ> R·-'1 e R-’·^ é indepen- dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, «alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloal-quilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo? com a condição de que pelo menos um dos referidos substltuintes i ^4 R até R*~ , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal ptrimário ou secundário? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

Uma classe de compostos ainda mais preferida dentro da sub-classa definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos 1 2 ) era que m representa um? em que cada um de entre R', R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxial-quilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquila, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano. nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcar— boniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, ara I qui 1 carbon i 1 ox ia 1 qui 1 o , mercaptocarbon i 1 o, mercaptoal qui 1 o, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariitio, ara1- quiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquiisulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, beteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-hetero- alquilo, ciclo-heteroalquilalquilo s ciclo-heteroalquilcarbonil- alquilo, em que cada um dos referidas grupos que contêm hetero- arilo e ciclo-heteroalquilo ttm um du mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e 0 11 em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula:

R12 i4 X R1 X / -4CH-4- N 2 n v " / CN , 2 n \ ~4CH„ Z Π tt NC-R16 f R13 R15 k17 RlS X R19 X R21 „23 X 1 ’ —4CH1_ H - C - 2 n / - N , \,20 R " / -4CH-4~. OCN e 2 n , N 22 -4-0Η„-)_ lil -z n II 24 COR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 em que cada um de entre R até R*” é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquílo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? em que cada um de entre R‘~‘ até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquílo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarfaonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfiníIo, slquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo um ou ma .is átomos de anel se 1 ee c 1 onados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto? e em que cada um de entre R^ até R11 pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acidicas da fórmulas -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até trê's, inclusive? em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de fcjioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir des H W M W | 39 -NRY , II 11 II OH, -SH, -C-WH, -5-WH, -S-WH e -P-WH * | l 40 w m em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 43 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de .39 42 43 entre R" , R ** e R é intíependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonila, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, arilo a 39 42 aralquilo; em qua cada um de entre R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas

R

44 /

—N 44 45 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquiio, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo hsterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou roais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterociclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acidicos heterociclicas consistindo em anéis heterociclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que α anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel 29 beterocíclico pode ser ligada numa posição única seleccionada a •ç il partir de R" até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições 11 adjacentes seleccionadas a partir de R'~ até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos anéis fenilo de Fórmula I5 e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídi-cos heterociclicoss em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionada a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquí 1<3, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo? 1 04 e em que qualquer dos grupos R até , Y e A, anteriormente referidos, tenda uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, omo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alqttilsulfonilo, haloalquilsulfonxlo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e ara1-cokí 5 com a condição d© que pelo menos um dos referidos substituintes 1 04 R até R*- , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamerite aceitável.

Uma classe de compostos altamente preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos 0 12 em que m representa um? em que cada um de entre R , R e R é independentemente seleceionado a partir de alquilo, hidroxial-quilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalqu.il tio, aralcoxi, alcoxialquilo,

alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcar— foon i1ox i, a1qui1carboni1ox ia1qui1σ, a1cox icarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarbaniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-I alquiltio, ftalimido, •ftalimidoalquilo, hetsroarilo, heterc>aril- alquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo--heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seieccionados a partir de átomos de oxigé- Çl 1 1 ) nio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R* até* R podem adicionalmente ser independentemente seieccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas 12 14

X X η / h

/ / H —£CH„-3— N 2 n . j -iCH2i_ CN , -4€Ηο0~ NC-R 2 n , V3 V5 i R18 X 19 Ri? X R21 *?3 R X j " / / 1 » Λ —ÍCH_-)— N - C -2 n N , ^ 20 R —CCH„4~ OCN e 2 η χ 22 R N - 2 n COR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 31 em que cada um d© entre R'“‘ até é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenaxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, I carboxilo, alquiltio, mercapto & heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto? e em que cada um de entre R’~‘ até R pode ser uma porçlo aeidica I também independentemente seleccionada a partir de porções acídi- cas da fórmula; -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive? e em que A é seleccionado a partir de um ácida carboKílico e de bioisósteros de ácido carboxílxco seleccionados a partir de;

HW W W

3 <1 li II

-NR39, -C-WH, -S-WH, -S-WH e -P-WH em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4~r, átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR “, em cada um de 40 4"τ, entre R" , R e R " é independentemente seleccionada a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo? em que cada um de 39 40 entre R~ e R “ pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula; 44 4*5 em que cada um de entre R e R " é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, bensilo e fenilo; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocic1icos consistindo em anais heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, em que o referido anel heterociclico pode ser saturada, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterociclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de -r, ll R" até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posiçoes adjacen-tes seleccionadas a partir de R" até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula 1$ e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo sspaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 1 04 e em que qualquer dos grupos R até , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonila. haloalquilsulfonilo, arilo, aralquila, alcoxi, ariloxi e arai coxi ; com a u-ondição de que pelo menos um dos referidos substituintes

secundário ou una porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário5 ou um seu tautómercr au um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos ainda mais altamente preferida dentro da Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m representa um; em que Fr ê seleccionado a partir de alquilo, alque- nilo, fenilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquila e 1 2 cicloalquiltio; em que cada um de entre R e R é independente-mente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroKial-quiia, halo, baloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquila, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquila, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquíIo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo, alcaxicarbonílalquilo, aralcoxicarbonilal-quilo, aralquilcarboniloxialquilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmulas

R 12 / X R " / 14

X

II » \ CN jL n r nc-r 2 n . 16 24 (CH ) 2 η

C - N 2 n

COR

R 20

R 22 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 1*? 24 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e feniio; "ζ 1 1 em que cada um de entre R'“ até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, feniio, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; “^11 e em que cada um de entre R'~ até R pode ser uma porção acidica também indspendentemente seleccionada a partir de porções ací- CO„CH_, SH, CH^SH, C^H.SH, POTH„s dicas consistindo em CO_H, 2 NHBO^CF-,. lV M *1··^ CDWHDC„H, NHSO,,C,F_, jL. CJ w CDNHCF.

OH BOuH, CONHNH^, O ’ ai , CH20H, C2H40H,

CONHNHSO^CF OF'0-Η

2W’ 3’ 0S0 _J-U CONHDCH-

Η

Ο Η

f 1 ch2ch3 CH2C6H5 Η.

Η

48 ε R é independentementemente

seleccionado a partir de H, Cl, 3„CH„ CO^CJ-^, SO C CM, NO,, CF-,, ε-, £. ϋ C,F- CHF„

SO^CF 3 e SO^.C, ; em que l - o 5' o? ? é seleccionado a partir de 0, S, NR e CH^? em que R’ é selec— cionado a partir de hidrogénio, CH^ e CH^C^Hgj e em que a referida porção acidica pode ser um grupo acídico heterociclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R’“ até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção hifenilo de Fórmula

I, sendo o referido sistema de anel condensada com bifenilo seleccionado a partir de

com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 04 R até R*" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário$ ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de particular interesse dentro da Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m representa um; 0 em que R é seleccionado a partir de C.H_ín)H CH^CH^CR-CH, *r Ύ ύ i CU-Mn), 3 / SC3H7, SC4H9,

£tT~CH2, -CH,S £zr~, C2H5f C5H11 (n), CeHisUi), CH3CH=CH and CH3CH2CH'2CH=CH-; em que cada um ^ a partir de amlnQ CH20C0C!V CH^n, sntre ^ e j.,2 9 aminometilQ ^ n d e pen d eniemente seiecclanado

Cl, CH^Ocwfru aminost;LÍO> aminopropiio, CH,OH, * I, CHQ, N-N * CH2CO2H, CH(CH3)C0 2H, NO2, Cl,

-CHz—£ *N

N' I H -ch2ococH;Ch2—^ -CO2CH3, -conh2, -conhch3, con (CH3) 2/

r-O , -C -CH2-NHCO2C2H5, -CH2NHC02--Q -CH2NHCO2CH3,-CH2NHCO2C3H7, -CH2NHC02CH2(CH3)2, -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adamantil, -CKjNHCO,- < 1 ~naf ti 1), -CH^WHCONHCH,, -CH^NHCONHC^, A*» Am jT ^ ^ ^ ? -CH^WHCOWHC.tH7, ~CH^,NHC0NHC„Ho, -CH^NHCONHCHÍCH^)^, *· ·-* t A 4 ¥· a 3 a -CH^NHCONH(1-nafti1), -CHoNHC0NHC1-adamantil), CQ^H, -CH2CH2*C0 —'N^^Of <*^XhQ -CH2CH2CH2C02H, _CH2CH2F, -ch2oconhch3, -ch2ocsnhch3, -ch2nhcsoc3H7, ch2sh, -ch2o -CH 2CH2CH2F, -CH2ONO2,

H, Cl, N0o, CF?, CH-jOH, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, <d' ·-* ·*£. isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isofoutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilDj neapentilo, fenilo, bensilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, í-anaetilo, í-oxoprapilc, i-OMobu--tilo, i-oxopentilo, 1,i-dimetDxipropilo, 1, l-dimetoxibutilo, I, l—dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,i-difluoropropilo, 1,l-difluorobutilo e i i 1.1- difluoropentilo? e em que cada um de entre Ff até R é

Fi 6 hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R", R , 8 9

Re R’ representa um grupo acídico seleccionado a partir de CO^H, SH, F'0-j.Ho, SO,H, CONHNH-,, CONHNHSG„CF^, OH,

46 47 em que cada um de entre R e R é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, NQ„, CF^, CO-CH- e SO^CF^í 2 3' 2 3 2 3’ com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundários ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

Uma classe de compostos de mais particular interesse dentro da Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m repre- $ senta um? em que R" é seleccionado a partir de C^H^Ín), CH3CH2CH=€H, C3H? í n), sc3h7 ^ , C2H5/ C5H11 (n), C6H13 (n), D^* CHgS/ CH3CH=CH and CH 3CH2CH2CH=CH- / em que Rl ê seleccionada ebilo, sifflirsDpropllpj, a partir de amino, aminometilo, amino- CH2OH, CH2OCOCH3, CH2C1, Cl, CH2OCH3, CH2OCH(CH3) 2, I, CEO, CH2C02H, CH(CH3)CO2H, -CO2CH3, -C0NH2/ -CONHCH3, CON(CH3) 2, - CH2 ~NHC02C 2H5, -CH2NHC02 -CH 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C 3H 7, - f 5 -CH2MHC02CH2ÍCH3>2, “CH2NHC02C4H9!1 -CH^NHCO^-adamantil “CH2NHC02~(1 ~nafti 1 > j -CH2NHC0SMHCH3, -CH^NHCQNHC^H^ , “CH2MHC0MHC3H7 , ~CH2NHC0WHC4H9 , -CH9NHCOWHCH (CH-,) ^, --•CH2iMHC0WHíl~naf til > ? -CH2?-4HCOfMH íl-adamantil > , CD^H, -CH2CH2-CO- 0, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, -CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20-<õ>/ um em que ê seleccionado a partir de H, Cl, N02, CF^, CH20H, Br, F, I, metilo, etilo, n-prapilo? isopropilo, n-fautilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzi lo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1—oxoetilo, Í-Dxopropilo, 1-oxobutilo, Í-Qi<opentilo, 1,l-dineto-xipropila, 1,1-diflietoxibutilo, 1,1-diaetaxipentila, hidroxial-quilo, halo, úiiluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,l~difluoropro-pilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentilo; e em que cada coma a condição de que pelo ygpresenta um grupo acídico SH, Ρ0,Η„, SO,H, CONHNH^, ^ *Ji j£. ._'f ji, de entre R° até R é hidrogénio, R A 08 menos um de entre Fr , R“, H s n seleccionada a partir d® CONHNHSO^CF,, OH,

λα. 47 em que cada um de entre R e R é mdependen tementemente selecciona.de a partir de Cl, CN, NO,,, CF-,, CO^CH^. e SO^CF^j com a condição de que pelo menos um dos referidos suhstituintes 1 -Ξ4 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundário; f «rmaceu.ticamen te acei tável« ou um seu tautómero ou um seu sal

Uma c1asse qe interesse dentro da Fórmula m representa um5 em que CH3CH^CH=CH, C3H7 í n), compostos ainda de mais particular 4 ^ , , consiste naqueles compostos em que é seleccionada a partir de C4H9ír.>, C6H13 (n) SC 3H7, SC 4H9,

^Ç7~-ch2( ^i~~'CH2S f C2H5/ C5H11 (n), ' ^CH-CH and CH3CH2CH2CH=CH-; em que R* é seleccionado a F, I, metilo, etilo, n~D.~, Par^ir H, Cl P °Pilo -c- i- ? ~ PropiiD n-butilo, NO, CF. O-i, OH, Br, sec—butilo, 41

isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, bensilo, fenetilo, ciclo-hexilD3 ciclo-hexilmetilo, l~o>íoetilo, 1-oxopropilo, 1-DMobutilo, 1-oxDpentilo, i,i~dimeto~ xipropilo, 1,l-dimetoxibutilo, 1,1-dimetOKipentilo, hidroxial-quilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropro-pilo, 1,1-dif luorobutilo e 1,1-dif luoropertti lo; em que é seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, amino-propilo, CH^OH, CH2OCOCH3, CH2CI, Cl, CH2OCH3, CH20CH(CH3) 2, 1/ CHO, CH2CO2H, CH(CH3)C02H, , “CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, C0N(CH3> 2, -CH2-NHCO2C2H5, -CH2NHCO2· -O, -CH2NHC02CH3, -CH2NHC02C3H7, -CH2NHC02CH2(CH3) 2, -CH2NHC02C4H9, -C.H2NHC02-3.damanti 1, -CHJMHCtU-(1-naf til), -CH^NHCONHCH, CH^NHCONHC^H,-,

-CH^NHCONHC^H,, -CH^NHCONHC„H. JL -cíí-NHCONHCH (CHU) 3’7* - *2""!‘--4>'9» --21 •-CH^MHQONH( i-naf til), -CH^NHCONHÍ l~adamantil), C0oH, /—^ -CH2CH2-CO—N 0, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH20C0NHCH3, -

CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20 i em que cada um de entre R'-' até R11 é hidrogénio, com a a condição de que pelo menos um de entre R5, R6, R8 e R9 representa um grupo acidico seleccionado a partir de C0?H, SH, PO^H,, SO^H, CONHNH^, CONHNHSO^CF^, OH, A· •mf

em que cada u.m de entre R e R ' é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N0o5 CF^, CO^CH-;. e SQ^CF^.; com a condição de que pelo menos um uos referidos substituintes í 24 R até R , Y e A contem uma porção amíno terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? OU um seu tautómero ou um seu sal farroaceuticamente aceitável. 0 segundo componente de um conjugado do invento é proporcionado por um resíduo que forma uma ligação amida clivável por encima no rim com o resíduo do primeira componente composto antagonista de ÁII. Este resíduo é de preferência seleccionado a partir de uma classe de compostos de Fórmula II: 0

It □ c-s

GC0HoCH^CH R Γ ^|5 *a\ / N \ R ,50 (II) ,51 50 51 em que cada um de entre R e R‘ seleccionado a partir de hidrogénio. pode ser independentemente alquilcarbonilo, alcoxicar— bonilDe alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo? e em que S é 43 g? 53 seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -QR' -SR e \

NR ,54 f 5*7 5-7 =54 em que cada um de entre R "~t R' e R” é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; com a condição de que α referida composto da Fórmula II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivével na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referidcs composto de Fórmula II. São compostos de Fórmula II mais preferidos, aqueles em que cada 6 é hidroxi.

Uma classe de compostos mais altamente preferidas dentro da Fórmula II, consiste naqueles compostos em que cada 6 é hidroxi; em que ê hidrogénio; e em que R1"^ é seleccionado a partir de 0

If -CR55 cr cr em que é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isoprc.»pilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, neopentilo, n-hexílo e clorometilo.

Um composto mais altamente preferido de Fórmula II é o ácido N-acetil-r-glutãmico, o qual fornece um resíduo para o segundo componente de um conjugado do invente» como mostrado a seguirs - 44

0 COOH -cch^ch^Íhnhcch, Γ ^ °

O A frase "porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário” caracteriza uma exigência estrutural relativamente à selecção de um composto antagonista de angiotensina II adequado como primeiro resíduo "activo” de um conjugado do invento. Tal porção amino terminal deve estar disponível para reagir com uma porção carboxílica terminal do segundo resíduo clivável de modo a formar u.ma ligação sepecífica hidrolisável por enzima no rim.

Num modelo de realização do invento, o primeiro componente utilizado para formar um conjugado do invento proporciona um primeiro resíduo derivado de um composto antagonista de angiotensina II contenda uma porção terminal amino primário ou secundário. Exemplos de tal porção terminal amino são porçoes amino e aminoalquilo linear ou ramificado contendo grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, aminobutilo, amino--sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neopentilo.

Noutro modelo de realização do invento, o primeiro componente utilizado para formar um conjugado do invento proporciona um primeiro resíduo derivado de um composto antagonista de AII contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. Um exemplo de uma porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxilico que foi feito reagir com hidrazina de modo a converter a porção ácido em hidrazida de ácido carboxílico. A porção hidrazida contem, deste modo, a porção terminal amino a qual pode em 45

seguida ser feita ainda reagir coss a resíduo de segundo componente que contem ácido carbOKílico de modo a formar uma ligação aroida hidrolisávei. Tal porção hidrazida constitui, deste modo, um grupo "ligador" entre os primeiro e segundo componentes de um conjugado da invento»

Brupos ligadores adequados podem ser proporcionados por uma classe de grupos ligadores terminados em diamino baseados em hidrazine como definidos pela Fórmula IIIs

ÍIII)

seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de tr'ês até sete, inclusive. Na Tabela I έ apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligadores terminados em diamino dentro do ‘âmbito da Fórmula III, identificados como Ligador Nos» 1-73» Estes grupos ligadores podem ser adequados para formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como “I") e uma porção carbonilo de um segundo resíduo terminada em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como "T").

TABELA X

I — N -H — T £20Θ ^201 I = irtibidor T = acetil—Γ—glutamilo

LISADOR NO. n -ΖΊΜ R 1 0 H H 0 CH^ H j· Θ C^H H 4 0 C-J-U H •i / fsrt 0 H 6 0 C4H9 H 7 0 CHÍCHT>CH0CH? ·*' jL »Jí H B 0 C í CH,) ò B 9 0 C_H~ -_J V H 10 0 C.H.,, (ciclo) ò 11 H 11 0 C.H O lJ H 12 0 ΟΗ,-,Ο, t-L «£, Í3 5 H

LIGADOR NO. n r20O r201 13 0 H CH-,. 14 0 H C0H À ϋ 15 0 H C-j.H-y 16 0 H CH< 0*3^2 17 0 H C4H9 18 0 H CH í CH.T) CH0CH_ »«.* jC. *3 19 0 H o «·“·* o C-J N*·· W 2Θ 0 H c5h9 01 0 H C6Hí3 •“70 C. £. 0 H CóH5 *“1"T j£.w 0 H CH2C6H5 24 0 H (cicia) 25 0 C,i-L_, 6 í c. H 26 0 CH^ CH-, vT* 27 0 C2H5 28 0 cytt7 C3H7 ·]

LIGADOR 48 1 1 LI6AD0R n r2M R201 j J NO. i_ 1 ...................................1 oo / 0 CHÍCH^),? CHCCi-U),, •Zf jC 30 0 C4H9 C4H9 31 0 CH < CH.„) CH^CH-, -Z* -Z* CH < CR,> CH,-,CH_ O ZL o ·-*.& 0 Iw1 \ OHmij. } CÍCH^ 33 0 CF,^9 C5H9 34* 0 C6H13 C6H13 35 0 C.H, „ (ciclo) & li C,H.(ciclo) 6 11 36 0 C, O tJ C6H5 37 0 2 6 5 38 3 H H 39 *T* CH, O H 40 Γ**» H CH? 41 3 CàHS H 42 H CóH5 43 3 CHT V·* C6H5 49 - 200

J LIGABOR n R R201 j j NO. i____________

44 cah W w CH-r ·—* 45 3 b O H 46 3 H CH2C 47 4 H H 48 4 CH_. H 49 4 H CH_ O 50 4 C6H5 H 51 4 H C6H5 cr **3 wj! 4 CH_, C, Hc- Ó Zi 53 4 C6H5 CH-, 54 4 CH_C,H_ jl 6 b H 55 4 H CH^C jL. 56 5 H H 57 5 CH^ H 58 5 H CH-, 59 5 C,He £j %j H

LISADQR NO. ..................................... Π R2m R2tU 60 5 H C6H5 61 5 CH-, C, Ht_ O tJ 62 5 η m -6m5 CH, 63 5 & h %j H 64 3 H CK-jC^He- •im W vl 63 6 H H 66 6 CH-, o H 67 6 H CH^, 68 6 C, Ο ΖΊ. H 69 6 H C, H,_ O J 7& 6 CH_ C6H5 71 6 C6H5 CH^ 72 6 .ώ W W* H 73 6 H έ. 6 D

Outra classe de grupas ligadores termi.na.das em d lamino í^dequados é definida pela Fórmula IVs rQ^ -N N- (IV) em que cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de r204 r2051 i_i_ Γ R202 __L_ i203 . em que cada um de entre R*“ ** até R*- pode ser indepjendentemeRte seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo.

Uma classe de grupos ligadores preferida dentro da Fórmula IV é definida pela Fórmula Vs

(V) é independentemente selec- cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, inalo, amino, monoalquilamina, dialquilamino, carboxi, carboxial- quilo e alcanoilo? e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, 002 inclusive? com a condição de que quando cada um de entre R e R"-0'"1 é seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal-quilamina e dialquilamino, então o carbono ao qual R*" Λ ou RJl‘''"‘ está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V»

Uma classe de grupos ligaderes preferida de Fórmula V 2fio consiste em radicais divalentes em que cada um de entre R ** e 003 R*"" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo? e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive, inda mais preferidos são os grupos O0O 203 ligadores em que cada um de entre R*"*" e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo? e em que cada um de entre p e q representa um número

independer»temente seleccionado a partir dos números dois e tr'§s« Q mais preferido é um grupo ligador em gue cada um de entre R·*""*· 207, e R “ representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois; este grupo ligador mais preferido é derivado de um grupo piperasinilo e tem a estrutura -N N- · v_y

Na Tabela II é apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligadores terminados em diamina, cicliza-das, dentro da âmbito da Fórmula V. Estes grupos ligadores, identificados como Ligador Nos. 74—95 podem ser adequados para formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como "I”) e uma porção carbonilo de um segundo resídua terminada em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como “T"). )

I 54 ι

TABELA II r209 r212 R200. .R213

l*N N-T

R211 I = inibidor T = acetil-F-glutamila LIGADOR NO. ^207 -^SB~ -™2W~ ^215- -^ir- '2TT~ κ 1 -n-j- 74 H H H H H H H H 75 CH, H H H H H H H 7é H H H H CH, H H H 77 CH^ ώ H H H CH, O H H H 78 CH? O H CHT H H H H H -yrp Cf-L 3 H H H H H CH, O H 8® CH.;. CH^ H H H H H H 81 H H H H CH^ CH, H H 82 CH^ 0» CH, A H H CH, O CH, H H 83 CH, o CH, CH, .Jl CH, H H H H 84 CH, ó CH^ H H H H CH, CH, )

LIGADOS NO. r-^a- R207 —~zm~' 17^ —“2ΤΘ —2jj- R 2T2— R —2Γ3Γ 85 H H H H CH-, O CH., CH-. CH_ 86 C.H,- 6 5 H H H H H H H 87 H H H H C . Η_ u cr W ImS H H H 88 CéHS H H H C.H^ 6 u H H H 89 Vs H H H H H C6H5 H 9® C6H5 H C,Hr o 5 H H H H H 91 CH^C, Η,* £> H H H H H H H r\n f X. H H H H 8Η286Η5 H H H OT í ·„» CH.-jC, H,- jL U <u/ H H H CH2CéH5 H H H 94 CH2C6H5 H H H H H CH_C. H,_ 4 t> 3 H 95 0Η.-£,Ηο .ώ O %J H CH«C, Hj- j£ a 5 H H H H H

Outra classe de grupas ligadores de terminal diamino é definido pela Fórmula VIϊ R214 r R21él li i Â217 L ,215 (VI) 014. 017 ern que cada um de entre FT" até R"- é independentemente selec-cionatío a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquila, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, araIquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e ariisulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive.

Uma classe preferida de grupos ligadores dentro da Fórmula VI consiste em radicais divaientes em que cada um de niã. entre R*" & representa hidrogénio? em que cada um de entre -->1L· R e R é independentemente seleccionado a partir de hidro génio, alquilo, fenalquilo, fenilct, alcoxialquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou três. Uma classe mais preferida de grupos ligadores dentro da Fórmula VI consiste em radicais divaientes em que cada um de entre R*" e R*- representa hidrogénio? em que cada um de entre R e R4 ’ é independentemente seleccionado a partir de hidro génio e alquilo? e em que p representa dois. Um exemplo especifico de um ligador mais preferido dentro da Fórmula VI é o radical divalente etilenodiamino. Na Tabela III é apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligadores terminados em diamino dentro do âmbito da Fórmula VI. Estes grupos ligadores, identificados como Ligador Nos. 9Ó-Í34 podem ser adequados para 57

57 •“V i formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como "1“) e uma porção carbonilo de um segundo resíduo terminado em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como T )> TABELA 11 r220 r222 n — A — A — **

I J,2iS ^221 ^223 ^219 I = inibidor T = acetil-r-glutamilo

LIGADOR NO. '”2TS“ ---'wy- r v --1 R^ fC^ R R 96 H H H H H H u H CH 97 H H H 98 H H H CH-7 •Z* H H 1 ru H CH 99 H H H un3 100 CHt ·*«·* H H H H H ) 10i H CK. H H H H o 102 H H H H CH-, CH 103 H H CH-j. ch3 H H 223"

LISftDOR NO. RZ1V 221- ¥C 1 —225 R ~223 104 CH_, CH^ H H H H 105 H H H H H C6H5 106 H H H C, è 5 H H 107 H H H C6H5 H C6H5 103 CfHc-6 u H H H H H 1Φ9 H C, H,_ ò O H H H H 110 H H H H C,H,_ C,H_ 6 5 111 H H CM*- Ò D C6H5 H H 112 C, Hc O w· C6H5 H H H H 113 H H H H H j£ ZS 114 H H H CriH jL. ·_? H H 115 H H H Cj-jHj-· j£ ϋ H C?HS Am W ilè C^H Am V.’ H H H H H 117 H C.-jHc- wf H H H H 118 H H H H 119 H H C?HPÍ H H 59

LIGADOR NO. 17™ ~^2T9 —222- n -rryr}- XmXm ! ........... 12Ô C-fi* X, W H H H H 121 CHT H C.ht H H H 1 o o * Oaiât CH^ H H H C, Hc- 6 5 H 123 H CHT C.Hb- w ϋ H H H 124 H CH^ H H c, 6 5 H 125 CH-jr CH_ O H CM^ h -J H H 126 CH^ CH-. H H H C6H5 127 H H H H H CH^C-H^ x: ò -_j 128 H H H CH^C,He H H Í24·? ΟΗ^,Ο,Η^ -i. 6 »> H H H H H 13€í H CH^C.Her JL o u H H H H 131 CH_, V H CH2C6H5 H H H i T*} CH^. H H H ch2còh5 H ly.y; H CH^ .3 CH2CéH5 H H H 134 H CH-. O H H ®2v5 H 0 termo "hidrogénio” significa um átomo de hidrogénio único <H>, d qual pode ser ligado» por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupa hidroxila* Quando o termo "alquilo" for utilizado, quer isoladamente quer dentro de outros termos, tais como "haloalquilo" e "hidroxialquilo”, o termo "alquilo" compreende radicais lineares e ramificados tendo de um até cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, de um até cerca de doze átomos de carbono» Os radicais alquilo mais preferidos são os radicais "alquilo inferior" tendo de um até cerca de dez átomos de carbono. Mais preferidas são os radicais alquilo inferior tendo de um até cerca de cinco átomos de carbono. 0 termo “cicloalquilo” compreende radicais cíclicos tendo de três a cerca de dez átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclo-butilo. 0 termo "haloalquilo" compreende radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono está substituída com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados a partir de bromo, cloro e fluoro. Especificamente abrangidos pelo termo “haloalquilo" são os grupos mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli--haloalquilo. Um grupo mono—haloalquilo, por exemplo, pode ter um átomo quer de bromo, quer de cloro, quer de fluoro dentro do grupo, tal como monofluorometilo. Os grupos di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem estar substituídos com dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou pode ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um grupo di-haloalquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de fluoro, tal como grupos dífluorometilo e difluorobuti-lo, ou dois átomos de cloro, tal como um grupo diclorometilo, ou um átomo de fluoro e um átomo de cloro, tal como um grupo fluo-ro-clorometilo. Exemplos de um poli-haloalquilo são grupos trifluorometilo, i,i~difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, per-fluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo» O termo "difluoroal-quilo” compreende grupos alquila tendo dois átomos de fluoro a substituir qualquer(quaisquer) um ou dois dos átomos de carbono do grupo alquilo. De preferência, quando o grupo diflu.oroalqu.ilo 61 está ligado nas posições ft e R‘ do anel triazole da Fórmula I, os dois átomos fluoro vSo substituir o átomo de carbono que está ligadi directamente ao anel triazole» Este grupo difluoroalquilo preferido pode ser caracterizado como um ""grupo difluoroalquilo substituído por difluoro no carbono alfa. Os termos "alquilol" e "hidraxialquilo" compreendem grupos alquilo lineares ou ramificados tendo de um até cerca de dez átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo. 0 termo “alquenilo” compreende radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, preferivelmente de trfs até cerca dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, a qual dupla ligação carbono-carbono pode ter a geometria quer cis quer trans dentro da porção alquenilo. Q termo "alquinilo" compreende radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, preferivelmente de dois até cerca dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. 0 termo "cicloalqueriilo" compreende radicais cíclicos tendo de tr’s's até cerca de dez átomos de carbono de anel incluindo uma ou mais duplas ligações envolvendo átomos de carbono de ariel adjacentes. Os termos “alcoxi" e "alcoxialquilo" compreendem radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo cada. porções alquilo de um até dez átomos de carbono, tal como o grupo metoxí. 0 termo "alcoxialquilo" compreende também radicais tendo dois ou mais grupos alcoxi ligados ao radical alquilo, isto ê, de modo a formar grupos monoalcoxialquilo ou dialcoxialquilo. Qs radicais "alcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ser adicionalmente substituídos com um ou mais átomos de halo, tais como fluoro, cloro ou bromo, de modo a fornecerem grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo. 0 termo "alquiltio" compreende radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligado a um átomo de enxofre divalerite, tal como um grupo metil-tio. 0 termo "arilo" compreende radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo. 0 termo "araiquilo" compreenda radicais alquilo substituído com arilo tais como benzilo, dife-nilmetilo, trifenilmetila, feniletilo, fenilbutila e difenileti-lo. Os termos í! benzi lo" e "fenilmetilo" são permutáveis. Os termos uariloxi11 e Kariltiou significam, respectivamente, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou de enxofre através dos quais o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e feniltio. Os termos "sulfinilo" e “sulfonilo", quer utilizados isoladamente quer ligados a outros termos, representam, respec-tivamente, radicais dlvalentes SO e S0o. O termo "aralcoxi", isoladamente ou dentro de outro termo, compreende um radical arilo ligada a um grupo alcoxi de modo a formar, por exemplo, henziloxi, 0 termo “acilo" quando utilizado isoladamente, ou. dentro de um termo tal como aciloxi, significa um radical fornecido pelo resíduo depois de remoção de hidroxi a partir de um ácido orgânico, sendo exemplos de tal radical acetilo e benzoilo. 0 termo “heteroarilo" compreende sistemas de aneis aromáticos contendo um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou seis membros de anel, exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidilo e isoxazolilo. Tal heteroarilo pode ser ligado, como substituínte, através de um átomo de carbono do sistema de anel heterociclico, ou pode ser ligado através de um átomo de carbono de uma porção que substitui um átomo de carbono membro do anel heteroarilo, por exemplo, através do substituínte meti leno da porção imidazolilmetilo. De igual modo, este heteroarilo pode ser ligado através de um átomo de azoto de anel desde que a aromaticidade da porção heteroarilo seja conservada depois da ligação,

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-hutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, metilbutilo, dimetilbutilo e 63 neopentilo» Grupos alquenila e alquinilo típicos podem possuir uma ligação insaturada, tal como um grupo alilo, ou podem ter uma série de ligações insaturadas, sendo tal série de ligações quer adjacentes, tal como estruturas do tipo aleno, quer em conjunção, quer separadas por vários carbonos saturados.

Os conjugados deste invento formados a partir de compostos de Fórmula I mostraram inibir a acção da angiotensina II em mamíferos. A angiotensina II é um potente vasoconstrictor e participa na formação de aldosterona, a qual regula o equilíbrio do sódio e da égua em mamíferos. Por exemplo, os compostos específicos bifenilmetil-iH-substituído-imidazole dentro da Fórmula I foram avliados relativamente à ligação a receptores de angiotensina II e aos efeitos anti-hipertensivos em ratazanas hipertensas renais, tal como mostrado na EP #253 31® publicada em 2Θ de Janeiro de Í988. Deste modo, os compostos de Fórmula I são terapeuticamente úteis em métodos para o tratamento da hipertensão por meio da administração a um paciente hipertenso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado contendo u.m composto de Fórmula I, de tal modo que o conjugado seja hidroli-sado por uma enzima encontrada pcedominantemente no rim a fim de libertar uma espécie antagonista activa de angiotensina II. A frase “paciente hipertenso" significa, neste contexto, um sujeito mamífero que sofre dos efeitos de hipertensão ou é susceptível a uma situação hipertensa se não for tratado de modo a prevenir ou controlar tal hipertensão.

Dentro do âmbito do invento estão os conjugados de compostos de Fórmula I que são formas tautoméricas dos compostos descritos, formas isoméricas, incluindo diastereómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceutica-mente aceitáveis" compreende os sais normalmente utilizados para formar sais de metal alcalina e para formar sais de adição de

ácidas livres ou bases livres, A natureza do sal não é fundamental, desde que seja farmaceuticamente aceitável» Os sais de adição de ácidas farmaceuticaraente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmula 1 podem ser preparados a partir de um ácido inorgânica au a partir de um ácido orgânica. Exemplos de tais ácidos inorgânicos sâo os ácidos clorídrico, bromídrico, iodí-drico, nítrica, carbónica, sulfárico e fosfórico. Ácidas orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir das classes alifáticas, ciloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocí-clicas, carboxílicas e sulfónicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são as ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, cjlicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónica, maleico, fumárico, pirúvico, aspârtico, glutSmicD, benzoico, antranílico, ρ-hidroxibenzoieo, salicílico, fenilacética, mandélico, embónico (pamoico), metano-sul fónico, etano-su.1 fónico, 2-hidroKietano-sulfónico, pantoténico, benzeno--sulfónico, tolueno-sulfónico, sulfanilico, mesilico, ciclo-he-xilamino-sulfónico, esteárico, algénico, B-bidroxibutírico, malónico, galactárico e galacturóniccu 8ais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula 1 incluem -sais metálicas obtidas a partir de alumínio, cálcio, lítia, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos obtidos a partir de N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparadas por meios convencionais a partir do composto de Fórmula I correspondente através de reacção, por exemplo, do ácida ou base apropriados com o composto de Fórmula I. Também, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados ou com um composto de Fórmula I que está contido no conjugado, ou tais sais podem ser formados com o própria conjugado» 65 --

Conjugados do invento podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são, por conseguinte, capazes de existir na forma de isómeros ópticos, bem como na forma de suas misturas racémicas e não racémicas, Os isómeros ópticos podem ser obtidos por meio de resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo por meio da formação de sais diastereomèricos p«or tratamento um ácido ou base opticamente activo. Exemplos de ácidos apropriados são o ácido tartárico, diacatitartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico e canfo-ro-sulfónico, seguindo-se a separação da mistura de diastereóme-ros por cristalização seguida por libertação das bases opticamente activas a partir de tais sais, Um processo diferente para a separação de isómeros ópticos envolve a utilização de um acoluna de cromatografia quiral optimamente escolhida de modo s maximizar a separação dos enantiémerosn Ainda outra método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoméricas covalentes por meio de reacção de conjugadas com um ácida opticamente pura numa forma activada ou com um isocianato opticamente puro, Os diaste-reómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais, tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, e em seguida hidrolisadas de modo a libertarem o composto enantiomericamente puro. Os conjugados opticamente activos podem, de igual modo, ser obtidos por meio da utilização de materiais de partida opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, de uma base livre, de um éster ou de um sal - o

Os conjugados do invento podem ser preparados utilizando precursores de antagonistas de angiotensina II altamente activos de Fórmula I, Exemplos de precursores menos activos adequados são o cloreto de ácido, ésteres e amidas de antagonistas de angiotensina II de Fórmula I. Por exmplo, os precursores ésteres ds antagonistas de angiotensina, tais como como 66

precursor éster de metilo feita na Passo 1, do Exemplo 81, podem ser feitos reagir com hidrazina de modo a proporcionar uma porção com terminal amino a qual pode ser feita reagir com um derivado de ácido glutãmico de modo a formar um conjugado do invento. Estes precursores ou intermediários podem eles próprios ser antagonistas de AII relativamente fortes, relativamente fracos ou inactivos. Também, os conjugados do invento podem ser preparados utilizando antagonistas de angiotensina II aos quais falta uma porção com terminal amino reactiva. Tais antagonistas de angio-tensina II, como os mostrados nos Exemplos Mo. 78-S# da Tabela IV, têm falta de uma porção com terminal amino. Estes compostos antagonistas de AII podem ser modificados como descrito nos Exemplos Nos. 711 e 712 de modo a conterem uma porção com terminal ácido, a qual pode ser ligada a um resíduo glutamilo através de um grupo ligador terminado em diamino, tal como mostrado nas Tabelas I-III.

Procedimentos Sintéticos

Os conjugados do invento são sintetizados por meio de reacção entre precursores dos primeiros e segundo resíduos. Um de tais precursores tem de conter uma porção ácido reactiva, e o outro precursor tem de conter uma porção amino reactiva, de modo a ser formado um conjugada tendo uma ligação clivável. Qualquer dos precursores dos primeiro e segundo resíduos pode conter tais porçoes ácido ou amino reactivas. De preferência, os precursores do primeiro resíduo são antagonistas de angiotensina II e conterão uma porção amino reactiva ou uma porção convertível numa porção amino reactiva. Os compostos inibidores aos quais falta uma porção amino reactiva podem ser quimicamente modificados para proporcionarem tal porção amino reactiva. A modificação química destes compostos inibidores aos quais falta um grupo amino \ 67 - reactivo pode ser realizada por meio de reacçSo de um grupo ácido ou éster num composto antagonista de AXI com u.m composto amino tendo pelo menos uma porção amino reactiva» Um composto amino adequado poderá ser um composto diamino tal como hidrazina, ureia e etilenodiamina, A hidrazina, por exemplo, pode ser feita reagir com uma porção ácido ou éster carboxílico de um composto antagonista de AII de modo a formar um derivado hidrazida de tal composto antagonista de AII»

Nos Procedimentos Sintéticos gerais que se seguem, são descritos, em primeiro lugar, no Esquema I, métodos para a obtenção de antagonistas de angiotensina II adequados de Fórmula I para serem seleccionados como primeiro componente do conjugado. Em seguida, nos Esquemas II-VII, são descritos os métodos gerais para a obtenção de um conjugado por meio de reacção de um primeira componente antagonista de AII de Fórmula I com um segundo componente clivável representado pelo ácido N-acetil-r-glutSmico. )

ÒQ

69 0 Esquema Sintético I mostra, a reacção de acoplamento de de imidasoles tri-substituídos i. com o reagente de alquilação 2 apropriado. No primeiro passo, JL e 2 são feitos reagir em dimetilformamids CDHF) na presença de base, tal como carbonato de césio, e de um agente de desidratação, tal como crivas moleculares, de modo a obter—se uma mistura de regioisóroeros acoplados 3a e 3b. A mistura de isómeros pode ser convertida em misturas dos ácidos correspondentes 4a e 4b ou. tetrasoles 5a e 5b. Ou, os isómeros 3a e 3b podem ser separados por meio de métodos croma-tográficos, e cada isómero pode ser feito reagir com o reagente apropriado de modo a proporcionar o produto final substituído com ácido ou com tetrasole.

I i R°

JrxX N R2 R1

R°

x"X' N R2 R1

3a 6a O C02C(CH3)3

, r II I V 1· o4-c-ch2-ch2-ch ” η I 2

„ _ 7 N-H

2. TFA I C=0 0-C(CH3)3

9a 71 0 Esquema Sintético II mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina 11 selectivos renais por meio de acoplamento do ácido Γ-glutSmico com um dos regioisômeros 3a antagonistas de angiotensina II <a síntese do outro regioisómero é mostrada no Esquema IIIa porção ácido do bifenilo do antagonista de ΑΣΙ é acoplada à porção F-ácido do ácido glufâmico através de um ligador hidrasina. No passo 1.» o éster de metilo do antagonista. de AII 3a. é convertida na hidrazida 6a por meio da acção da hidrasina. No passo 2, a hidrazida 6a é feita reagir primeiramen-te com o anidrido simétrico do ácido Γ—glutâmica protegido 7 e feita reagir subsequentemente com ácido trifluoroacético ÍTFA) de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 8a. No passa 3, o grupa amino livre de 8a é acetilado com anidrido acética na presença de base de modo a obter—se o antagonista de angiotensina II selectivo renal 9a. 72

Esquema. III 72

Ç02C(CH3)3 1. 0-£-C-CH2-CH2-CH ] ^

2. TFA

N-H

I c=o 0-C(CH3)3

0 Esquema Sintética III mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido r-glutSmico com um dos regioisámeros 3b antagonistas de angiotensina II ía síntese do outro regioisémero é mostra— 5 da no Esquema IIa porção ácido R do bifenilo do antagonista de AII é acoplada à porção Γ-ácido do ácido glutâmico através de um ligador hidrazina» No passo 1., o éster de metilo do antagonista de AII 3b é convertida na hidrazida 6b por meio da acção da hidrazina» No passo 2, a hidrazida 6b ê feita reagir primeiramente com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutSmico protegido 7 e feita reagir subsequentemente com TFA de modo a obter—se o material acoplado desprotegido 8h. No passo 3, o grupo antino livre de 8b é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obter-se o antagonista de angiotensina II selectivo renal 9b» i IV - 74 - i

3a 10a

TFA

12a 11a

I 0 Esquema Sintético IV mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II se ler. ti vos renais por meio de acoplamento do ácido r-glutâmico com um dos regioisómeros 3a antagonistas de angiotensina II que contem uma porção amino no grupo R1 do imidasole (a síntese do outro regioisómero é mostrada no Esquema V). No passo 1., o antagonista de AH 3a é feito reagir com o anidrido simétrico do ácido F-glutãmico protegido 7 de modo a obter-se 18a. No passo 2, o material protegido i%a é feito reagir com TFA de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 1la. No passo 3, o composto de amino livre 11a é acetilada cam anidrido acético na presença de base de modo a obter-se o antagonista de angictensina II selectivo renal 12a,

V* 76 I

O C02C(CH3)3

10b

I

12b 11b 1 77 - 0 Esquema Sintético V mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido Γ-glutãmico com um dos regioisómeros 3b antagonistas de angiotensina II que contem uma porção amino no grupo do imidazole (a sintese do outro regioisómero é mostrada no Esquema ^ IV), No passo í_? o antagonista de AII 3b é feito reagir com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutSmico protegida 7 de modo a obter—se l€?b. No passo 2, o material protegido l€>b é feito reagir com TFA de modo a obter-se o material acoplada desprotegido 11b. No passo 3, o composto de amino livre 11b é acetilado com anidri-| rjQ acético na presença de base de modo a obter—se o antagonista de angiotensina II selectivo renal 12b.. )

7S

Esquema VI

1. 7 2. TFA

79 79

0 Esquema Sintético VI mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido Γ-glutâmico com um das regioisómeros 3a antagonistas de angiotensina ΪΙ que contem uma porção ácido no grupo R* do imidazole ía síntese do outro regíoisómero é mostrada no Esquema VII>5 a porção ácido R* do imidazole do antagonista de AII é acoplada á porção Γ-ácido da ácido glutâmico através de um ligador hidrazina, No passo 1_5 o éster de instilo do antagonista de AII 3a é convertida na hidrazida 13a por meio da acção da hidrazina. No passo 2, a hidrazida 13a ê feita reagir primeira-mente com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutâmico protegido 7 e feita reagir subsequentemente com TFA de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 14a, No passo 3, o grupo amino livre de 14a é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obter—se o antagonista de angiotensina II selectivo renal 15a,

VII m

81

Q Esquema Sintético VII mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido Γ-glutSmico com um dos regioisómeros 3b antagonistas de angiotensina II que contem uma porção ácido no grupo R* do imidazole (a síntese do outro regioisómero é mostrada no Esquema 1 VI); a porção ácido R do imidazole do antagonista de AII é acoplada à porção Γ-ácido do ácido glutâmico através de um ligador hidrazina» No passo 1., o éster de metilo do antagonista de AII 3b é convertida na hidrazida i3b por meio da acção da hidrazina* No passo 2t a hidrazida 15b é feita reagir primeiramente com o anidrido simétrica do ácido Γ-glutâmico protegido 7 e feita reagir subsequentemente com TFA de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 14b. No passo 3S o grupo amino livre de 14b é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obter—se o antagonista de angiotensina II selectivo renal 15b. 0 Exemplos 1-8¾ que se seguem., mostrados na Tabela IV são antagonistas de angiotensina II adequados para selecção como precursores para proporcionarem o primeiro resíduo de um conjugada do invento. Estes antagonistas de angiotensina II podem ser preparados geralmente por meio dos procedimentos apresentados anteriormente no Esquema I. Também., os procedimentos específicos para a preparação dos Exemplos 1-80 da Tabela IV podem ser encontrados na EP #253 31Θ publicada em 20 de Janeiro de 1988. 82

Λ

Εχ. # R° R2 R1 R5 1 C4H9 (η) CH2OCOCH3 C1 co2H 2 C4H9 (η) CH20H Ν02 co2h 3 C4H9 (η) CH20H CF3 C02H 4 SC3H7 CH20H Η co2H 5 C4H9 (η) CH20H C1 1 co2h 6 C4H9 (η) C1 CH2QH C02H 83

R° R2 R1 r5 C4H9 (n) f H CH2QH co2h C4H9 (n) CH20H H co2h C4H9 (n) CH2OCH3 Cl co2H C4H9 <n) CH20CH(CH3) 2 Cl co2h C4H9 (n) CH20H Br C02H C4H9 (n) CH20H F co2h C4H9 (n) CH20H I co2h PCT^ CH20H Cl · co2h P^T CH2OH Cl co2h C4H9 (n) I i CH20H co2h C3H7 (n) CH20H Cl co2h Εχ. # 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 R° R2 Rl C2H5 CH20H Cl C3H7 (n) CH20H Cl C5H11 (n) CH2OH Cl C6Hi3(n) CH2OH Cl C4H9 (n) CH2SH Cl C4H9 (n) CH2OC6H5 Cl C3H7 (n) CHQ Cl C4H9 (n) CH2CO2H Cl C4H9 (n) CH (CH3) CO 2H Cl

C4H9 (η) N02 ( CH2QH C4H9 (n) CH2OCOCH3 Cl R5 co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h co2h 85

Ex. # R° R2 Rl R5 ] 29 C4H9 (n) CH2OCOCH2CHj -O Cl CO2H 30 SC4H9 (n) CH20H H CO2H J 31 CH2S ch2oh H CO2H 32 C4H9 (n) CHD * Cl co2h 33 C4H9 (n) CO2CH3 Cl co2h 34 C4H9 (n) CONH2 Cl co2h ► 35 — CH2QH Cl • co2h 36 — CHD Cl co2h 37 C4H9 (n) CHD i H co2h 38 C4H9 (n) CBD CF3 co2h 39 C4H9 (n) CONHCH 3 Cl co2h 40 C4H9 (η) CON(CH3)2

Cl CO2H 41

CH2OH

Cl CO2H 42

CH2OH

CF3 CO2H 43

CHD

Cl C02H

44 C4H9 (n) 0 II CH2-N-C-OC2H5 ci 1 co2h - H 45 C4H9 (n) CH2NHC02 —çy ci C02H 46 C4H9 (n) CH2NHCO2CH3 Cl < C02H 47 C4H9 (n) CH2NHCO2C3H7 Cl C02H 48 C4H9 (n) CH2NHC0 2CH2(CH3)2 Cl C02H

Ex. # R° R2 R1 49 t C4H9 (n) CH2NHCO2C4H9 Cl 50 C4H9 (n) CH 2-NHC02 ~ adamantil Cl 51 C3H7 (n) CH2NHC02CH3 Cl 52 C4H9 (n) CH2NHCO2CH3 Cl 53 C4H9 (n) CH2NHCO2C2H5 Cl 54 C4H9 (n) CH2NHCO2C3H7 Cl 55 C4H9 (n) CH2NHCO2C4H9 Cl 56 C4H9 (n) CH2NHCO 2CH (CH3) 2 Cl 57 C4H9 (n) CH2NHCO2 (l“.naftil) < CH2 NHCONHCH3 ) Cl 58 C4H9 (n) Cl 59 C4H9 (n) CH2 NHCONHC 2 H 5 Cl R5

C02H

CO2H co2h co2h

C02H

C02H co2h co2h co2h co2h co2h 88 Εχ. # R° R2 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 'r1 R5 r C4H9 (n) CH2NHCONHC3H7 Cl C02H C4H9 (n) CH2NHCONHC4H9 Cl C02H C4H9 (n) CH2NHCONHCH (CH3) 2 Cl C02H C4H9 (n) CH2NHCONH(l-naftil) ' Cl C02H C3H7 (n) 0 CH2CH2—C-N/ VD H co2h C3H7 (n) OH Cl co2h C3H7 (n) OH Cl C02H C4H9 (n) 0 II /—\ CH2CH2— C-N 0 2 2 v_y Cl co2h C4H9 (n) CH2CH2C02H Cl co2h C4H9 (n) CH2CH2CH2CH2C02H Cl co2h 89

Ex. # R° R2 R1 r5 70 “ CH2OH Cl C02H 71 C4H9 (n) 0 11 -ch2-o-c-n-ch3 Cl C02H 1 H 72 C4H9 (n) s 11 -ch2*o-c-nhch3 Cl C02H 73 C4H9 (n) s 11 -CH2N-C-OC3H7 1 H C02H H 74 C4H9 (n) s II -ch2-o-c-nhch3 H C02H 75 C4H9 (n) -CH2CH2CH2F Cl C02H 76 C4H9 (n) -CH2CN02 Cl C02H 77 C4H9 (n) í Cl C02H 0

Εχ. # R° R2 R1 R5 78 t C4H9 (η) CH20H Cl CN4H 79 C4H9 (η) Cl CH2QH CN4H 80 C4H9 (η) 0X5 α CN4H

I

Uma classe de conjugadas específicos altemente preferidos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-substituído-imidazole antagonista de AI'í ligado a um resíduo glutamilo clivável,, Cada conjugado contem uma porção ligadora diamino a qual liga uma porção ácido carhoKílico terminal na porção bifenilmetilo do composto antagonista de angiotensina II com uma porção ácido carboxílico terminal no carbono gama de um resíduo glutamilo clivável. Tais conjugados são aqui mostrados como Exemplos 81-146. Qs procedimentos gerais para a preparação dos conjugados dos Exemplos 81-146 são descritos nos Esquemas II-III. Os procedimentos detalhados para a preparação de conjugados representativos são descritos nos Exemplos 81 e 82, Podem ser utilizados procedimentos semelhantes para a preparação dos conjugadas identificados como Exemplos 83-146 mostrados na Tabela V, I ) 92 E^efnPlD S1 92

CHg ácido N-aceti l—L—gly.tSmico, 5—t L4' —C2—buti 1—4—c 1 oro—5—{hidroximeti 1/-IH-imidazol-l-ilmetil3C1,1'-bifenil3-2-iljcarbonil3hidrazida

Passo 1 s Preparação de l-C(2'-metQKÍcarhonil~bifenil-4-il)tnetil3--2-fautil-4-clora-5-hidroximetilimidazola

Sob azoto, u.ma solução de 6,69 g (36 mmol) de 2—butil— -4“clora-5-hidro>;imetilimidazole em 1Θ© ml de dimetilformamida anidra (DMF) foi tratada com crivos moleculares e 11,0 g (36 mmol) de 4-bromometí1-2'-metoxicarbonilbifenilo. A reacção foi deiKada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida filtrada. .A DfiF foi removida in. vácuo e o resíduo foi partilhado entre água e clorofórmio? os extractos de clorofórmio foram combinados, secos (MgSO^), e concentrados in vacuo dando origem a 17,4 g de material bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-5Ô©A) utilizando acetato de etilo/hexano (4®s60) deu origem ao isómero 4-hidroximetilo sob a forma do regioisómero com o valor de R^. menor e 6,27 g (42%) do isómero S-hidroximetilo: 1,29-1,44 (m, 2H), 1,52 (t, J=7Hz, 2H>, 3,65 ís, , 2H), 7,25-7,36 íffl, , 7,83-7,9# ím, 1H). (t, 3H) , 3H>, RMN (CDCl^) 8 ©,91 (t, J==7Hz, 3H> , £ ' J=8Hz, 1H> , 1,63-1,76 <m, 2H), 2,62 4,54 (d, J=8Hz, 2H5, 7,02-7,08 (m 7,38-7,47 (m, 1H), 7,50-7,58 ím, 1H)

Passo 2; Preparação de 1-C (2* ~hiàrazinilcarbonii~faifenil~4~il )me~ til3-2-butii~4~clora-5~hiriroKiffletilimidazolg

Sob azoto, 6,27 g (15 mmol) do éster de S-hidroximeti-lo, a partir do passo 1, foram dissolvidos em i®0 ml de metanol e tratados com 15 ml (48© mmol) de hidrazina anidra. A reacção foi deixada em agitação ao refluxo de um dia para o outro? a concentração in. vácuo deu origem a 4,83 g de material bruto, ft purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando isopropanol/acetato de etilo <2®s8®) deu origem a 4,27 g (68%) da hidrazida sob a forma de um vidro incolorϊ ®,81 (t, J=7Hz, 3H), (t, J*Hz, 2H), 4,15-4 J=SHz, 1H), 7,05-7,1: 1H), 9,34 (s, 1ΗΪ. RMN ÍCDCl,) 8 3 (m, 2H ) , 2,50 2H), 5,24 <t, 7,45-7,54 <m, 1,18-1,34 (m, 2Ή), 1,42-1,56 ,35 (sl, 2H), 4,35 (d, J=8Hz, 3 Cm, 2H), 7,32-7,44 <m, 5H),

Passo 5? Preparação de ácido N-acetil-L-glutãmico, 5-CC4'-C2-bu-til-4~cloro-5-(hidroi<imetil )-iH-imidazol-l-iimetil3El, 1 * -bife-nil3--2-113carhonii3hidrazida A uma solução de 1,70 g (5,60 mmol) de éster de a—terc— -butílo da ácida N-Boc-L-glutâmico (BACHEM) em 50 ml de cloreto de metilenc* sab azoto foram adicionados 5B® mg (2,8 mmol) de 94 dieiclo-hexilcarbodi-imida ÍDCC) sólida. A reacção foi deixada em agitação durante 2 h e -filtrada sob azoto. A solução de anidrido foi em seguida adicionada a uma solução de 1,0 g <2,4 mmol) de hidrazida a partir do passo 2 ecn 75 ml de cloreto de meti leno sob azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro, concentrada até um volume de 25 ml, arrefecida até 0*C, e tratada com 25 ml d© TFA sob azoto. A reacção agitada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para. o outro e concentrada in vácuo. 0 produto bruto foi dissolvido em 1ΘΦ ml de acetonitri-lo/água <1s1) e α pH foi ajustada até 8 com K^CO^ 1 Μ. A solução

£ 'J foi arrefecida até €}°C e foram adicionados €>,23 ml <2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de K.„CO^ i M, de trinta em trinta minutos, durante 5 horas? o pH foi mantido em 9 e a temperatura da reacção foi mantida abaixo de 5*8. Depois da última adição, a reacção foi deixada aquecer a.té à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH foi ajustado até 4 com HC1 3 M e a reacção foi concentrada até l€í€* ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa CWafcers—Deltaprep-30i;«&) utilizando acetonitrilo a 25% isocrâtico/água <0,05% de TFA) deu origem a 1,0 g <75/% do rendimento total a partir da hidrazida do paso 2) de produto incolor 5 , 20- -1,30 ím, 2H), 1,42- -1,55 Ή) , 1,89-2,05 ím, 2H>, 2,21 35 (s, 2H), 7,05-7,12 ím, 2H) 5 RMN <DHS0-d6) 8 0,01 (t., J=7Hz, 3H), 1 \;n, 2H), 1,75-1,84 <m, 2H), 1,85 ÍS; ít, J=7Hz, 2H), 4,13-4,24 (m, 1H), 4, 2H>, 7,37-7,58 ím, ÓH>, 8,12-8,17 <m. EM <BAR) m/e (intensidade real) 584 Ϊ18), 568 <100), 225 (64)? EMAR;

Calculado para fl+Hs 584,2276. Encontrados 584,2240. 95 -

Exemplo ΟΞ

ácido N-aceti1-L-g1ufãmic o, 5-E E 4'-C 2-buti1-5-c1oro-4-< hidroxime-til)~1H—imidazol—i—ilmetillCl,l'-bifenil3-2-ilJcarbonil3hidrazida

Passo 1; Preparação de 1-E(2'-hirirazinilcarbonil--bifenil-4-ii)me~ t i 13 ~2--bu t i 1 -5-c 1 oro—4—h i d r ox iroefc i 1 i ffl i d a z o 1 e

Sob azoto, 4,13 g <1© mmol > do éster de 4"hidro;íimeti-lOj a partir da passa 1 do Exemplo 81, foram dissolvidos em 100 ml de metanol e tratados com 15 ml <480 mmol) de hidrazina anidra. A reacçSo foi deixada em agitação ao refluxo de um dia para o outro; a concentração in vácuo deu origem ao material bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de silica (Waters Prep--500A) deu origem á hidrazida pura. 96

Passo 2: Preparação de ácido N-acetil-L-alut^mico» 5-CE4'--E2~bu~ til--5-cloro"-4~(hidroximetil i-iH-imidazol-i-ilmetil 311 -1'-bife-ni 13~2"-il3carbon i 11 hidrazida A uma solução de 1,70 g (5,6 mmol) de éster de a-terc--bu.tilo do ácido M-Boc-L-g 1 u.t'ãmico (E-iACHEM) em 50 ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionadas 580 mg (2,8 mmol) de diciclo—hexilcarbodi—imida (BCC) sólida, A reacção é deixada em agitação durante 2 h e é filtrada sob azotD, A solução de anidri-do é em seguida adicionada a uma solução de 1,0 g (2,4 mmol) de hidrazida a partir do passo 1 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto, A reacção é agitada de um dia para o outro, é concentrada até um volume de 25 ml, é arrefecida até 0':’C, e á tratada com 25 ml de TFA sob azoto, A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro e é concentrada in vácuo. 0 produto bruto é dissolvido em 100 ml de acetonitri— lo/água Íiíl) e o pH é ajustado até 8 com iCpCO^ i Μ. A solução é arrefecida até 0*C e são adicionados 0,23 ml (2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de ^2^3 * de trinta em trinta minutos, durante 5 horas, o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção é mantida abaixo de 5°C» Depois da éltima adição, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH é ajustada até 4 com HC1 3 M e a reacção é concentrada até 100 ml» A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters—Deltaprep—3000) deu origem ao produto.

J

TABLE V

Ex. # R2 r! L B Ξ P 83 ch2qh Cl -NH- H H H 84 ch2qh Cl -NH- H ch3 H ' 85 ch2ch Cl -NH- H ,ch3 coch3 86 ch2ch Cl -NH- H c2h5 coch3 87 ch2ch Cl -NH» H C2H5 Η 88 ch2qh Cl -NH- H H C0CH2C1 89 ch2ch Cl -NH- H H COC4H9 (n) 98

Εχ. # R2 r! L B E P 90 f Cl CH20H -NH- H H H 91 CH2QH Cl -NHCH2CH2- H H COCH3 92 CH2CH Cl -NHCH2CH2- H H H 93 CH2CH Cl -NHCH2CH2- H ch3 H 94 CH2CH Cl -NHCH2CH2- H ch3 COCH3 95 CH2CH Cl -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 96 CH2OH Cl -NHCH2CH2- H C2H5 H 97 CH2OH Cl -NHCH2CH2- H H COCH2CI 98 CH2CH Cl -NHCH2CH2- H H COC 4H9 (n) 99 Cl CH20H l -NHCH2CH2- H H COCH3 100 Cl CH20i_ -NHCH2CH2- H H H 99 Εχ. # R2 r! L B Ξ P 101 t CH2QH Cl * H COCH3 102 CH2QH Cl * H H 103 CH2OH Cl ./^N· * CH3 H 104 • CH2CH Cl * ch3 COCH3 105 CH2QH Cl /^N· * C2H5 COCH3 106 CH2OH Cl * C2H5 H 107 CH2CH Cl i * H CCC4H9 (n)) 108 CH2CH Cl * H CCC 4H9 (n)) 100 Εχ. # R2 R1 L B Ξ P 109 f Cl CH2OH * H COCH3 110 Cl CH2OH /^N· •k H H 111 CH20CH3 Cl -NH- H H COCH3 112 CH20CH3 Cl -NH- H H H 113 Cl CH20CH3 -NH- H H COCH3 114 Cl CH20CH3 -NH- H •H H ' 115 CH2CH CF3 -NH- H .H COCH3 116 CH2QH cf3 -NH- H H H 117 CH2QH C2F5 “NH“ l H H COCH3 118 CH20Í C2F5 -NH- H H H 119 CH2(H C3F7 -NH- H H COCH3

Εχ. # r2 r! L B E P 120 1 CH2GH C3F7 -NH- H H H 121 CHO Cl -NH- H H COCH3 122 CHO Cl -NH- H H H 123 Cl CHO -NH- H H COCH3 124 Cl CHO -NH- H H H 125 co2h Cl -NH- H H COCH3 126 co2h Cl -NH- H H COCH3 127 Cl co2h -NH- H H COCH3 128 Cl co2h -NH- H H H 129 CH20H Br í -NH- H H COCH3 130 ch2oh Br -NH- H H H

Εχ. # R2 r! L B E P 131 Cl ' CHO -NHCH2CH2- H H COCH3 132 Cl CHO -NHCH2CH2- H H H 133 C02H Cl -NHCH2CH2- H H COCH3 134 co2h Cl -NHCH2CH2- H H H 135 Cl co2h -NHCH2CH2- H H COCH3 136 Cl co2h -NHCH2CH2- H H H 137 CH2OH Br -NHCH2CH2- H H COCH3 138 CH2OH Br -NHCH2CH2- H •H H 139 Cl CHO * H COCH3 140 Cl CHO H H 103 -

Ex. # R2 r! L B E P J 141 1 C02H Cl * H COCH3 J 142 CO2H Cl * H H 143 Cl C02H * H COCH3 144 Cl C02H J^cT * H H ^) 145 CH20H Br * ' H COCH3 146 CH2CH Br H H ( Β * - L - Ν igual a piperazinilo 104

Outra classe de conjugados específicos a1temente preferidos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-sufastituído—imidazole antagonista de AII tendo um grupo amino terminal ligado ao núcleo imidazole. Nesta família de conjugados, o resídua glutamilo clivável é ligado através de uma ligação amida formada entre o carbonilo no carbono gama do resíduo glutamilo clivável e o azoto do amino terminal do núcleo do antagonista de angiotensina II» Tais conjugados são mostrados como Exemplos #i47-#710. Os procedimentos gerais para a preparação dos conjugados dos Exemplas #147“#710 são descritos nos Esquemas 1V-V. Os procedimentos detalhados para a preparação de conjugados representativos são descritos nos Exemplos #147 e #148» Podem ser utilizados procedimentos semelhantes aos procedimentos gerais e específicos ante-riormente mencionados para a preparação dos conjugados identificados como Exemplos #149-#710 mostrados na Tabela VI» 1 i m

Exemplo 147

co2h

I 2-çh

N-H I

C=0 I ch3 ilj2---acetil~N“C C2~butil-4-cIoro~l-CC2'-( ÍH-tetrasol-h-il > 11,1' -hi-fenill-4-ilImetill-íM-imidaaol-S-ilImetil1-L-glutamina

Passo 1 s Preparação de 5~aminQmetil~2~butil"-4-clore~Í-C(2*-(lH-—tetrasol-5-il )bifenil-4-fnetil3iff,íida2ole

Uma solução de 4,20 g (1© mmol) do composto do Exemplo Só, 7,7 g (100 mmol) de acetato de amónio, e 439 (7 mmol) de NaBH_.CN em 30 ml de metanol absoluto ê agitada è. temperatura •«5 ambiente durante 48 h» é adicionado HC1 concentrado até pH<2, e o metanol é removido in vácuo. 0 resíduo é dissolvido em água e é extraído com acetato de etilo. A solução aquosa é levada a pH>10 com NaOH a 50%, ê saturada com NaCl, e é extraída com cloreto de metileno. Os exractos são combinados, são secos ÍMgSO^}, e são evaporados in. vácuo de modo a obter-se o produto bruto» A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta— prep-3000) proporciona o produto 5-aminometilo puro. 106

Passo 2ϊ Preparação rie_N2"açgtil~~N—CC2~"butil 4—cloro 1 ZZ2.' (1H —t-g-hragDi-5-il ) Ei.?' — H~i f enil 3-4-il Imeiil 3~lH~iiRÍdazal-5-il 3me-til3-L-qlutamlna ft uma solução de 1,70 g \5,ó mmol) de éster de a-terc-1 -butilo do ácido N-Boc-L-glutSmico (BACHEM) em 50 ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados 5ΒΘ mg C2,B mmol) de diciclo-heiíilcarbodi-ifliida ÍDCC) sólida. A reacção é deixada em agitação durante 2 h e é filtrada sob azoto. A solução de anidri-do έ em seguida adicionada a uma solução de 1,01 g (2,4 mmol) do I composto 5-aminomstílo do passo 1 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção é agitada de un? dia para o outro, é concentrada até um volume ds 25 ml, é arrefecida até 0°C, e é tratada com 25 ml de TFA sob azoto. A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro e é concentrada in vacuo. 0 produto bruto é dissolvido em 100 ml de acetonitri-lo/água <i;l) e o pH ê ajustado até S com Κ^00τ 1 Μ. A solução é arrefecida até 0*C e são adicionados 0,23 ml (2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de 1 i*i, de trinta em trinta minutos, durante 5 horas? o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção é mantida abaixo de 5*C. Depois da última adição, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH é ajustado até 4 com HC1 3 M e a reacção é I concentrada até 100 ml. ft purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Wsters—Deltaprep—3000) dá origem ao produto puro»

1€?7 -

Exemplo 148 ο co2h

N2~acetil~!M~CC2-butil-5-cloro-i-CE2*-CiH-tetrasol-5-il)tl,l'-bi-fenil 3-4~.il 3metil3~lH-iroidazol-4-il3ffietiI3-L-glutamina

Passo 1t Preparação de 2-butil-~5--clorQ-4-form.i.i~l-C(2'-(IH-tetra-zol-5-il )bifenil-4-meti.l3imidazole

Uma mistura de 2,11 g <5,® mmol) do composto do Exemplo 79 e 3S®8 g <35 mmol) de dióKido de manganésio activada em 30 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente é agitada durante 40 h« A mistura reaccional é filtrada através de celite, e o filtrado é concentrado in vácuo. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa dá origem ao produto 4-formilo puro.

Passo 2; Preparação de 4-aminometil~2-butil~5~-cloro--l--t{2'-(tH~ -tetrazol-5-il1bifenil-4-metillimidazole

Uma solução de 4,2€* g í 1® mmol) do composto do aldeído proveniente do passo 1, 7,7 g <1Θ® mmol) de acetato de amónio, e 439 (7 mmol) de NaBH^CN em 3® ml de metanol absoluto é agitada à

Í0B temperatura ambiente durante 48 h, é adicionado HC1 concentrado até pH<2, e o metanol é removido in vacuo. 0 resídua é dissolvida em é.gu.a e é extraído com acetato de etilo» A solução aquosa é levada a pH>10 com NaOH a 50%, é saturada com NaCl, e é extraída com cloreto de metileno. Os exractos são combinados;, são secos ÍMgB04>, e são evaporados in vacuo de modo a obter-se o produto } bruto. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa <Waters DeltaPrep-3000) proporciona o produto 5-aminometila puro.

Passo 3s Preparação de W2~acetil-W-EE2--butil-5-clQrQ~l-CC2*~(lH--tetrazol-S-il) í 1.1' -bifenil 3-4-il 3met.il 3-1 H -imidasQl-4-il3me-) til3~t~alu.tam.ina A uma solução de 1,70 g (5,6 mmol) de éster de ci-terc---•hutilo do ácido N-Boc-L-g 1 utSm ico (BACHEM) em 5© ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados 53© mg (2,3 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) sólida. A reacção é deixada em agitação durante 2 h e é filtrada sob azoto. A solução de anidri-do é em seguida adicionada a uma solução de 1,01 g (2,4 mmol) do composto 4-aminometilD do passo 2 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção é agitada de um dia para o outro, é concentrada até um volume de 25 ml, é arrefecida até e é tratada com 25 ml de TFA sob azoto. A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro e é concentrada ( in. vacuo. 0 produto bruto é dissolvido em 10Ô ml de acetonitri- lo/água íisi) e o pH é ajustado até 3 com ^2*^3 1 solução é arrefecida até 0*0 e são adicionados 0,23 ml (2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de K^CO^. 1 M, de trinta em trinta minutos, durante 5 h; o pH é mantido em 9 e a temperatura ) da reacção é mantida abaixo de 5*C. Depois da última adição, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH é ajustado até 4 com HC1 3 M e a reacção é concentrada até 100 ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (feiaters-Deltaprep-3000) dá origem ao produto puro „ 109 109

TABELA %J I

Ex: # R1 R2 r5 λ B E P 149 ' Cl X C02H ligação simples H H COCH 3 150 Cl X C02H ligação simples H H C0CH2C1 151 Cl X C02H ligação simples H H COC4H9 152 Cl X C02H ligação simples H CH3 COCH 3 153 Cl X CO2H ligação simples H C2H5 C0CH3 154 Cl X CN4H Ilação simples H H COCH 3 Εχ: # R1 R2 R5

A B Ξ

P 155 Cl ' X CN4H ligação simples H H COCH 2 Cl 156 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 157 Cl X 0*4 H ligação simples H CH3 COCH 3 158 Cl X CN4 H ligação simples H C2H5 COCH 3 159 Cl X CO2H ligação simples H H H 160 Cl X C02H ligação simples H CH3 H 161 Cl X C02H ligação simples H C2H5 H 162 Cl X 0*4 H ligação simples H H H 163 Cl X 0*4 H ligação simples H CH3 H 164 Cl X CN4H ligação -'áimples H C2H5 H 165 Cl X C02H -CH2- H H COCH 3 m j i

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 166 Cl X t C02H ligação simples H H C0CH2C1 167 Cl X C02H ligação simples H H COC4H9 168 Cl X C02H ligação simples H CH3 COCH3 169 Cl X C02H ligação simples H C2H5 COCH 3 170 Cl X CN4H ligação simples H H C0CH2C1 171 Cl X CN4H ligação.simples H H COC4H9 172 Cl X CN4H ligação simples H CH3 COCH 3 173 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 174 Cl X CO2H -012" H H H 175 Cl X C02H ligação simples H CH3 H 176 Cl X O 0 ro w ligação simples H C2H5 H 177 Cl X CN4H -CH2- H H H

Εχ: # R1 R2 r5 A B E P 1 178 Cl t X CN4H ligação simples H CH3 H 179 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 1 180 Cl X CN4H -CH2“ CH3 H H 181 Cl X CN4H -CH2- - CH3 H COCH3 182 Cl X C02H -CH2CH2- H H COCH3 183 Cl X C02H ligação simples H H C0CH2C1 4 184 Cl X C02H ligação simples H H COC4H9 185 Cl X C02H ligação simples H CH3 COCH3 1 186 Cl X C02H ligação simples H C2H5 COCH3 187 Cl X CN4H -CH2CH2- H H COCH3 188 Cl X CN4H ligação simples H H COCH 2CI

Εχ: # R1 R2 R5 A BE P 1 189 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 190 Cl X CN4H ligação simples H ch3 COCH3 191 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 C0CH3 192 Cl X C02H “CH 2 Co H H H 193 •Cl X C02H ligação simples H ch3 H 194 Cl X co2h ligação simples H C2H5 H 195 Cl X CN4H -CH2CH2- H H H 196 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 197 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 198 Cl X C02H C3H6 (n) H H COCH3 199 Cl X C02H ligação .pimples H H C0CH2C1 114

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 200 Cl 1 X C02H ligação simples H H COC4H9 201 Cl X C02H ligação simples H ch3 coch3 202 Cl X C02H ligação simples H C2H5 coch3 203 Cl X CN4H C3H6 (n) H H COCH 3 204 Cl X CN4H ligação simples H H COCH2C1 205 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 206 Cl X CN4H ligação simples H CH3 COCH 3 207 Cl X cn4h ligação simples H C2H5 COCH 3 208 Cl X co2h C3H6 (n) H H H 209 Cl X C02H ligação simples H ch3 H 210 Cl X C02H ligação simples H C2H5 H ÍÍ5

Ex: # R1 R2 *5 A B Ξ P 211 Cl f X cn4h C3H6 (n) H H H 212 Cl X cn4h ligação simples H ch3 H 213 Cl X cn4h ligação simples H C2H5 H 214 Cl X C02H C4H8 (n) H H COCH3 215 Cl X co2h ligação simples H H C0CH2C1 216 Cl X co2h ligação simples H H ·* CCC4Hg 217 Cl X co2h ligação simples H ch3 coch3 218 Cl X co2h ligação simples H C2H5 coch3 219 Cl X cn4h C4H8 (n) H H COCH3 220 Cl X cn4h ligação simples H H COCH2CI 221 Cl X cn4h ligação simples H H CCC4Hg iié

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 222 Cl f X CN4H libação simples H ch3 coch3 223 Cl X CN4H ligação simples H c2h5 COCH3 224 Cl X C02H . C4H8 (n) H H H 225 Cl X C02H ligação simples H CH3 H 226 Cl X co2H ligação simples H C2H5 H 227 Cl X CN4H C4H8 (n) H H H 228 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 229 Cl X CN4H ligação simples H c2h5 H 230 Cl X co2h -O H H COCH3 231 Cl X C02H ligação simples H H C0CH2C1 232 Cl X co2h ligação simples H H COC4H9 117

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 233 Cl r X C02H ligação simples H CH3 coch3 234 Cl X C02H ligação simples H C2H5 coch3 235 Cl X CN4H ”0~ H H COCH3 236 Cl X CN4H ligação simples . H H COCH2C1 237 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 238 Cl X CN4H ligação simples H ch3 COCH3 239 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 C0CH3 240 Cl X C02H O H H H 241 Cl X co2h ligação simples H ch3 H 242 Cl X co2h ligação simples H C2H5 H

V

Εχ: # R1 R2 R5 A B E P , 243 C1 X cn4h 0 H H H 244 C1 X CN4H ligação simples H ch3 H ^1 245 . C1 X CN4H ligação simples H C2H5 H 246 C1 X co2H -CHK> H H COCH3 247 .C1 X co2H ligação simples H H C0CH2C1 248 C1 X co2h ligação simples H H COC4H9 249 C1 X C02H ligação simples H ch3 coch3 250 C1 X co2h ligação simples H C2H5 COCH3 Ν- 251 C1 X cn4h -cO H H COCH3 252 C1 X cn4h ^.igação simples H H C0CH2C1 253 C1 X cn4h ligação simples H H C0C4H9 119

Ex: # R1 R2 R5 A B E P 254 Cl ' X cn4h ligação simples H CH3 coch3 255 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 256 Cl X co2h H H H 257 Cl X C02H ligação simples H ch3 H 258 Cl X co2h ligação simples H C2H5 H 259 Cl X CN4H -cn2-Çy- H H H 260 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 261 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 262 Cl X C02H Ô 1 O ιό H H COCH3 263 Cl X C02H_ ligação simples H H COCH2CI 120

Ex: # R1 R2 *5 A B Ξ P 264 Cl X f C02H ligação simples H H COC4H9 265 Cl X C02H ligação simples H ch3 coch3 266 Cl X co2H ligação simples H C2H5 coch3 267 Cl X cn4h o-c- H H COCH3 268 Cl X CN4H ligação simples H H COCH 2CI 269 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 270 Cl X CN4H ligação simples H CH3 coch3 271 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 272 Cl X C02H -Q_CHr H H H 273 Cl X co2h ligação simples H ch3 H 274 Cl X C02H ligação simples H C2H5 H Í21

Ex: # R1 R2 R5 A BE P

275 Cl X CN4H \_/“CH2“ H H H 276 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 277 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H

278 Cl X C02H “ch2 -CH2- η H COCH3

279 'Cl X CO2H ligação simples Η H COCH 2CI 280 α X C02H ligação simples Η H COC4H9 X C02H ligação simples H CH3 COCH 3 X C02H ligação simples H C2H5 COCH3 X CN4H [>CH2- H H COCH 3 X CN4H ligação simples H H COCH 2CI X CN4H ligação simples H H COC4H9 281 Cl 282 Cl 283 Cl 284 Cl 285 Cl Εχ: # R1 *5

A B Ξ

P 286 Cl X CN4H ligação simples ^ COCH3 287 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3

288 Cl X CO2H —CH2 y-CH2" Η Η H

289 Cl X CO2H ligação simples H CH3 H

290 ‘Cl X CO2H ligação simples H C2H5 H

291 Cl X CN4H _ch2 "ch2" Η Η H

292 Cl X CN4H ligação simples H CH3 H 293 Cl

X CN4H ligação simples H C2H5 H

294 Cl X CN4H -CH2CH2 - Η H COCH3

295 Cl X CO2H ligação simples Η H COCH2CI

BE P Εχ: # R1 R2 R5 296 Cl X CO2H ligação simples Η H COC4H9 297 Cl X C02H ligação simples H CH3 COCH3 298 Cl X CO2H ligação simples h C2H5 COCH3 299 Cl

X cn4h -ch2ch2-4 j

“ Η Η H

300 Cl X CN4H ligação simples ^ ^ COCH2CI 301 Cl X CN4H ligação simples ^ CCC4H9 302 Cl X CN4H ligação simples H CH3 COCH3 303 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 304 Cl

X

CN4H -4 y-CH2-CH2- η H COCH3

305 Cl X CO2H ligação simples H CH3 H

306 Cl X CO2H ligação simples H C2H5 H 124 Εχ: # R1 r2 r5 A B E P 307 Cl f X CN4H -Q-ch2-ch2. H H H 308 Cl X CN4H ligação simples H ch3. H 309 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 310 Cl X C02H J^T H H COCH3 311 Cl X co2h ligação simples H H COCH2CI 312 Cl X C02H ligação simples H H COC4H9 313 Cl X co2H ligação simples H ch3 coch3 314 Cl X co2h ligação simples H C2H5 coch3 315 Cl X CN4H J^T H H COCH3 316 Cl X CN4H ligação simples H H COCH2C1 317 Cl X CN4H ligação simples H H COC4H9 125 Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 318 Cl f X CN4H ligação simples H CH3 COCH3 319 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 coch3 320 · Cl X C02H J^T H H H 321 Cl X C02H ligação simples H ch3 H 322 Cl X co2h ligação simples H C2H5 H 323 Cl X cn4h H H H 324 Cl X CN4H ligação simples H CH3 H 325 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 326 Cl X C02H H H COCH3 327 Cl X co2h ligação simples H H coch2ci 328 Cl X co2h ligação simples H H COC4H9

Ex: # ri R2 *5 λ B E P 329 Cl 1 X C02H ligação simples H ch3 coch3 330 Cl X C02H ligação simples H C2H5 coch3 331 Cl X CN4H -ch H H COCH3 332 Cl X CN4H ligação simples H H COCH2C1 333 .Cl X CN4H ligação simples H H CCC4H9 334 Cl X cn4h ligação"simples H ch3 C0CH> 335 Cl X cn4h ligação simples H C2H5 COCH3 336 Cl X C02H H H H 337 Cl X C02H ligação simples H ch3 H 338

Cl

X

CO2H ligação simples h C2H5 H

Ex: # R1 R2 r5 A B E P 339 Cl ' X cn4h H H H 340 Cl X cn4h ligação simples H ch3 H J 341 » Cl X cn4h ligação simples H C2H5 H 342 Cl X C02H H H COCH3 343 Cl X C02H ligação simples H H COCH 2CI 344 Cl X C02H ligação simples H H COC4ÍÍ9 J 345 Cl X C02H ligação simples H CH3 COCH 3 346 Cl X co2h ligação simples H C2H5 COCH 3 J 347 Cl X cn4h H H COCH 3 348 Cl X cn4h ligação simples H H C0CH2C1 349 Cl X cn4h ligação simples H H COC4H9 128 Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 350 Cl 1 X CN4H ligação simples H CH3 COCH3 351 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 352 * Cl X C02H H H H 353 Cl X C02H ligação simples H ch3 H 354 Cl X co2H ligação simples H c2h5 H 355 Cl X cn4h H H H 356 Cl X CN4H ligação simples H CH3 H 357 Cl X CN4H ligação simples H c2H5 H 358 Cl X C02H /"---Tcr2~ -CEy-^ ' H H COCH3 359 . Cl X co2h ligação simples H H C0CH2C1 360 Cl X co2h ligação simples H H COC4H9

129 Ex: # R1 r2 *5 A B E P 1 361 Cl 1 X C02H ligação simples H ch3 coch3 362 Cl X C02H ligação simples H C2H5 coch3 I V 363 Cl X CN4H /"*—-7“C H2- H H COCH3 364 Cl X CN4H ligação simples H H COCH2C1 365 . Cl X cn4h ligação simples H H COC4H9 366 Cl X cn4h ligação simples H CH3 COCH-3 1 » 367 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 coch3 368 Cl X C02H /-—t“CH2--CH?-^- H H H ) 369 Cl X co2h ligação simples H CH3 H 370

Cl

X CO2H ligação simples

H

C2H5 H 130 - Εχ: # R1 R2 *5 A B E P ) 371 Cl ' X cn4h /-—^7“CH2--CH?-^-—^ H H H 372 Cl X cn4h ligação simples H ch3 H ) 373 Cl X cn4h ligação simples H C2H5 H 374 Cl X cn4h H H COCH3 375 ‘Cl X co2h ligação simples H H coch2ci 376 Cl X C02H ligação simples H H C0C4H9 I 377 Cl X C02H ligação simples H ch3 coch3 378 Cl X C02H ligação simples H C2H5 coch3 1 *w-- 379 Cl X cn4h -CH?CH?-^~^7 H H H 380 Cl X cn4h ligação simples H H C0CH2C1 381 Cl X cn4h libação simples H H C0C4Hg 13i

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 382 Cl í X CN4H ligação simples H ch3 COCH3 383 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 384 Cl X CN4H ^\^-CH2CH2- H H COCH3 385 Cl X C02H ligação simples H CH3 H 386 Cl X C02H ligação simples H C2H5 H 387 Cl X CN4H h2ch2- H H H 388 Cl X CN4H ligação simples H CH3 H 389 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 390 Cl X CN4H * H COCH3 391 Cl X co2h ligação simples H H coch2ci

Εχ: # R1 R2 *5 Λ B E P 392 Cl , x co2h ligação simples H H COC4H9 393 Cl X co2h ligação simples H ch3 COCH3 394 Cl X co2h ligação simples H c2h5 COCH3 395 Cl X CN4H * H H 396 .C1 X CN4H ligação simples H H C0CH2C1 397 Cl X CN4H ligação simples H H COC^Hg 398 Cl X CN4H ligação simples H CH3 COCH3 399 Cl X CN4H ligação simples H c2h5 COCH3 400 Cl X CN4H * H COCH3 401 Cl X C02H ligação simples H CH3 H 402 Cl X co2h ligação simples H C2H5 H η

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 403 Cl 1 X CN4H * H H 404 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 405 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 406 Cl X CN4H /^>N" * H COCH3 407 Cl X C02H ligação simples H H COCH 2C1 408 Cl X C02H ligação simples H H COC4H9 409 Cl X C02H ligação simples H ch3 COCH 3 410 Cl X C02H ligação simples H C2H5 COCH 3 411 Cl X CN4H Λ-/Ν' -CH?-CH?-*--- * H H 412 Cl X CN4H ligação simples H H COCH2CI 134 -

BE P Εχ: # R1 R2 R5 413 Cl X CN4H ligação simples H H CCC4H9

I 414 Cl X CN4H ligação simples H CH3 COCH3 415 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 COCH3

416 · Cl X CN4H

• N * H COCH 3

417 -Cl X CO2H ligação simples H CH3 H

418 Cl X CO2H ligação simples H C2H5 H

• N 420 Cl 421 Cl

X CN4H ligação simples H CH3 H X CN4H ligação simples H C2H5 h

422 Cl X CN4H

N * H COCH 3

423 Cl X CN4H ligação simples Η H COCH2CI

Εχ: # R1 R2 »5 A B E P 424 Cl 9 X CN4H ligação simples H H COC4H9 425 . Cl X CN4H ligação simples H ch3 coch3 426 Cl X • CN4H ligação simples H C2H5 coch3 -N 427 •Cl X CN4H -CH?CH?-N" -* / * H H 428 Cl X CN4H ligação simples H ch3 H 429 Cl X CN4H ligação simples H C2H5 H 430 X Cl C02H ligação simples H H COCH3 431 X Cl C02H ligação simples H H COCH2C1 432 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 433 X Cl C02H ligação simples H CH3 COCH3 136

Εχ: # R1 R2 »5 A B E P 434 X t Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 435 X Cl CN4H ligação simples H H COCH3 436 X Cl CN4H ligação simples H H C0CH2C1 437 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 438 • X Cl CN4H ligçaão simples H CH3 COCH3 439 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 440 X Cl C02H ligação simples H H H 441 X Cl CO2H ligação simples H CH3 H 442 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 443 X Cl CN4H ligação simples H H H 444 X Cl CN4H ligação simples H CH3 H 137

Εχ: # R1 R2 r5 A B E P 445 X ,C1 CN 4H ligação simples H C2H5 H 446 X Cl C02H -CH2- H H COCH3 447 X Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 448 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 449 X Cl C02H ligação simples H CH3 COCH3 450 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 451 X Cl CN4H ligação simples H H C0CH2C1 452 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 453 X Cl CN4H ligação simples H CH3 COCH3 454 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 455 X Cl CO2H -CH2- H H H 13Β Εχ: # Rl R2 *5 A B E P 456 X Cl t C02H ligação simples H ch3 H 457 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 458 X Cl CN4H -CH2- H H H 459 X Cl CN 4H ligação simples H CH3 H 460 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H 461 X Cl CN4H -CH2- ch3 H H 462 X Cl CN4H -CH2- ch3 H coch3 463 X Cl C02H -CH2CH2- H H COCH3 464 X Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 465 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 466 X Cl CO2H ligação simples H ch3 COCH3 467 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 139

Εχ: # R1 R2 r5 A B Ξ P 468 X f Cl CN4H -CH2CH2- H H COCH3 469 X Cl CN4H ligação simples H H COCH2C1 470 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 471 X Cl CN4H ligação simples • H ch3 coch3 472 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 473 X Cl C02H -CH2CH2- H H H 474 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 475 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 476 X Cl CN4H ' -CH2CH2- H H H 477 X Cl CN4H ligação simples H ch3 H 478 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H

Ex: # R1 R2 R5

A

B E

P

479 X Cl C02H C3H6 (n) H H COCH3 480 * X Cl co2H ligação simples H H C0CH2C1 481 X Cl co2h ligação simples H H COC4H9 482 X Cl co2h ligação simples H CH3 COCH 3 483 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 484 X Cl CN4H C3H6 (n) H · H COCH 3 485 X Cl CN4H ligação simples H H COCH2CI 486 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 487 X Cl CN4H ligação simples H CH3 COCH 3 488 X . Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 489 X Cl C02H C3H6 (n) H H H 141

Ex: # R1 R2 r5 λ B E P 490 X 1 Cl co2h ligação simples H CH3 H 491 X Cl co2h ligação simples H C2H5 H 492 X Cl cn4h C3H6 (n) H H H 493 X Cl cn4h ligação simples H ch3 H 494 ‘X Cl cn4h ligação simples H C2H5 H 495 X Cl C02H C4H8 (n) H H COCH3 496 X Cl C02H ligação simples H H C0CH2C1 497 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 498 X Cl co2h ligação simples H ch3 coch3 499 X Cl co2h ligação simples H C2H5 coch3 500 X Cl cn4h C4H8 (n) H H coch3 142 Εχ: #* R1 R2 »5 A B E P 501 X f Cl cn4h ligação simples H H COCH2CI 502 X Cl cn4h ligação simples H H C0C4H9 503 X Cl cn4h ligação simples H ch3 coch3 504 X Cl cn4h ligação simples H C2H5 COCH3 505 *x Cl C02H C4H8 <n) H H H 506 X Cl co2H ligação simples H ch3 H 507 X Cl co2h ligação simples H C2H5 H 508 X Cl cn4h C4H8 (n) H H H 509 X Cl cn4h ligação simples H ch3 H 510 X Cl cn4h ligação simples H C2H5 H 511 X Cl C02H ' "O H H COCH3

Ex: # R1 R2 »5 A B E P 512 X f Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 513 X Cl co2h ligação simples H H COC4H9 514 X Cl C02H ligação simples H ch3 COCH3 515 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 516 X Cl CN4H "O" H H COCH3 517 X Cl CN4H ligação simples H H COCH2CI 518 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 519 X Cl CN4H ligação simples H CH3 COCH3 520 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 521 X Cl C02H -O H H H 522

X

Cl CO2H ligação simples

H CH3 H 144 Εχ: # R1 R2 »5 λ B & P ) 523 X 1 Cl C02H ligação simples H C2H5 H j 524 . X Cl CN4H O H H H 525 X Cl CN4H ligação simples H ch3 H 526 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H 527 X Cl C02H -CH2H0“ H H C0CH3 «J 528 X Cl C02H ligação simples H H C0CH2C1 529 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 ^ ) 530 X Cl co2h ligação simples H ch3 coch3 531 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 532 X 1 Cl cn4h ch2O" H H COCH3 533 X Cl cn4h libação simples H H coch2ci % 534 X Cl cn4h ligação simples H H coc4h9 535 X Cl cn4h ligação simples . H ch3 coch3 536 ‘χ Cl cn4h ligação simples H C2H5 COCH3 537 X Cl co2h -CH2-Q- H H H 538 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 539 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 540 X Cl CN4H CH2O~ H H H 541 X Cl cn4h ligação simples H ch3 H 146

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 542 X f Cl CN4H ligação simples H C2H5 H 543 X Cl C02H 0_cHr H H C0CH3 544 X Cl CO2H ligação simples H H C0CH2C1 545 X Cl CO2H ligação simples H H GOC4H9 546 X Cl CO2H ligação simples H CH3 COCH3 547 X Cl co2h ligação simples H C2H5 COCH3 548 X Cl CN4H O- H H COCH3 549 X Cl CN4H ligação simples H H C0CH2C1 550 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 551 X Cl CN4H ligação simples H CH3 COCH3 147 -

BE P Εχ: # R1 R2 R5 552 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3

553 X Cl C02H -γ y-CH2- η Η H

554 X Cl CO2H ligação simples H CH3 H

555 X Cl CO2H ligação simples H C2H5 H

556 X Cl CN4H \ rCH2" Η Η H

557 X Cl CN4H ligação simples H CH3 H

558 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H

559 X Cl C02H ”CIi2 >CH2- η H COCH3

560 X Cl CO2H ligação simples ' Η H COCH2CI 148

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 561 X ,C1 C02H ligação simples H H CCC4H9 562 X Cl C02H ligação simples H ch3 coch3 563 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 564 X Cl CN4H -ch2-/ Vch2- H H COCH3 565 •χ Cl CN4H ligação simples H H C0CH2C1 566 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 567 X Cl CN4H ligação simples H ch3 COCH3 568 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 569 X Cl C02H -ch2^}-ch2- H H H 570 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 571 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H Í49

Εχ: # R1 R2 R5 A B E P 572 X Cl CN4H -CE2^Çy~CE2- H H H 573 ’ X Cl cn4h ligação simples H ch3 H 574 X Cl cn4h ligação simples H C2H5 H 575 X Cl CN4H -ch2ch2-£^- H H COCH3 576 X Cl C02h ligação simples H H ' C0CH2C1 577 X Cl co2h ligação simples H H COC4H9 578 X Cl C02H ligação simples H CH3 COCH3 579 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 580 X Cl

CN4H -ch2ch2-^ y-

H

H

H 150

Εχ: # R1 R2 »5 A B E P 581 X t Cl cn4h ligação simples H H COCH2C1 582 X Cl cn4h ligação simples H H COC4H9 583 ’ X Cl cn4h ligação simples H ch3 coch3 584 X Cl cn4h ligação simples H C2H5 coch3 585 X Cl cn4h /~~Ych2-ch2- H H COCH3 586 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 587 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 588 X Cl cn4h /""YcHj-CHj- H H H 589 X Cl cn4h ligação simples H CH3 H 590 X Cl cn4h ligação simples H C2H5 H - 151

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 591 X 1 Cl C02H £=3~ H H COCH3 592 X Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 593 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 594 X Cl C02H ligação simples H ch3 coch3 595 * Cl C02H ligação simples H C2H5 coch3 596 X Cl CN4H S=^T H H COCH3. 597 X Cl cn4h ligação simples H H COCH2C1 598 X Cl cn4h ligação simples H H COC4H9 599 X Cl cn4h ligação simples H ch3 coch3 600 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 coch3 601 X Cl C02H H H H Í52 Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 602 X f Cl CO 2H ligação simples H CH3 H 603 X Cl co2h ligação simples H c2h5 H 604 X Cl cn4h H H H 605 X Cl cn4h ligação simples ’ H ch3 H 606 X Cl cn4h ligação simples H c2h5 H 607 X Cl C02H H H COCH3 608 X Cl co2h ligação simples H H C0CH2C1 609 X Cl co2h ligação simples H H C0C4Hg 610 X Cl co2h ligação simples H ch3 COCH3 611 X Cl C02H ligação simples H c2h5 COCH3

Εχ: # R1 R2 *5 λ B Ξ P 612 X 1 Cl CN4H H H COCH3 613 X Cl CN4H ligação simples H H COCH2C1 614 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 615 X Cl CN4H ligação simples H CH3 C0CH3 616 .X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 617 X Cl C02H H H H 618 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 619 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 620 X Cl CN4H H H H 621 X Cl CN4H . ligação simples- H ch3 H 154 Εχ: # Rl R2 *5 A B E P 622 X f Cl cn4h ligação simples H C2H5 H 623 X Cl C02H S=^TC Hr H H CQCH 3 * 624 X Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 625 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 626 X Cl C02H ligação simples H CH3 coch3 627 X Cl C02H ligação simples H C2H5 COCH3 628 X Cl CN4H s^rc*z~ H H COCH3 629 X Cl cn4h ligação simples H H COCH2CI 630 X Cl cn4h ligação simples H H CX4H9 631 X Cl cn4h ligação simples H CH3 coch3 632 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 coch3 155

Εχ: # R1 R2 R5 A B E P 633 X Cl C02H H H H 634 X Cl C02H ligação simples H ch3 H 635 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 636 X Cl CN4H CH2' H H H 637 X Cl CN4H ligação simples H ch3 H 638 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H 639 X Cl C02H -CH?-^ H H COCH3 640 X Cl C02H ligação simples H H COCH2CI 641 X Cl co2H ligação simples H H COC4H9 642 X Cl C02H ligação-simples H CH3 COCH3 I Εχ: # R1 R2 R5

A

B E

P

643 X Cl co2h ligação simples H C2H5 coch3 644 X Cl CN4H -CH?-^- H H COCH3 645 X Cl CN4H ligação simples H H COCH 2C1 646 X Cl CN4H ligação simples H H COC4H9 647 X Cl CN4H ligação simples H CH3 COCH 5- 648 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 C0CH3 649 X Cl C02H -----7“CH2- -CH?-^---- H H H 650 X Cl co2H ligação simples H ch3 H 651 X Cl co2h ligação simples H C2H5 H Í57

Εχ: # R1 R2 R5 A B E P 652 X 1 Cl cn4h h2- H H H 653 X Cl cn4h ligação simples H ch3 H 654 . X Cl cn4h ligação simpleá H C2H5 H 655 X Cl cn4h -CH7CR7-^~^ H H COCH3 656 X Cl CO 2H ligação simples H H C0CH2C1 657 X Cl co2h ligação simples H H coc4h9 658 X Cl C02H ligação simples H CH3 COCH3 659 X Cl co2h ligação simples H C2H5 COCH3 660 X Cl CN4H -cr7ce7·^^ H H H 661 X Cl cn4h ligação simples H H COCH2CI 662 X Cl cn4h ligação simples H H COC4H9 Εχ: # R1 r2 r5

A B Ξ

P f 663 X Cl cn4h ligação simples H ch3 COCH3 664 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 665 X Cl cn4h ^^^rCH2CH2 - H H COCH3 666 X Cl co2h ligação simples H CH3 H 667 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H 668 X Cl CN4H H H H 669 X Cl cn4h ligação simples H CH3 H 670 X Cl cn4h ligação- simples H C2H5 H 671 X Cl CN4H * H COCH3 672 X Cl C02h ligação simples H H C0CH2C1 159

Εχ: # R1 R2 *5 A B E P 673 X ,C1 C02H ligação simples H H COC4H9 674 X Cl C02H ligação simples . H ch3 coch3 675 * X Cl C02H ligação simples H C2H5 coch3 676 X Cl CN4H JZZT * H H 677 X Cl CN4H ligação simples H H COCH2CI 678 X Cl CN4H ligação simples H H CCC4H9 679 X Cl CN4H ligação simples H ch3 coch3 680 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 coch3 681 X Cl CN4H -CH?-^--^ * H C0CH3 682 X Cl C02H ligação simples7 H ch3 H 683 X Cl C02H ligação simples H C2H5 H

Ex: # R1 R2 *5 A B E P 684 X t Cl CN4H * H H 685 . X Cl CN4H ligação simples H CH3 H 686 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 H 687 •χ Cl CN4H /— * H COCH3 688 X Cl co2h ligação simples H H COCH 2C1 689 X Cl C02H ligação simples H H COC4H9 690 X Cl co2h ligação"simples H ch3 coch3 691 X Cl co2h ligação simples H C2H5 COCH 3 692 X Cl CN4H /—/- -CEy-CEy-^--- * H H 693

X

Cl CN4H ligação simples

Η H

COCH2CI Ϊ61

Ex: # R1 R2 R5

B E

694 X Cl CN4H ligação simples Η H 695 X Cl CN4H ligação simples H CH3 CCC4H9 COCH3 696 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3

697 X Cl CN4H

.N

H COCH3

H 698 X Cl CO2H ligação simples H CH3

H 699 X Cl CO2H ligação simples H C2H5

• N 700 X Cl CN4H -CHp-N·

H

H 701 X Cl CN4H ligação simples H CH3

H 702 X Cl CN4H ligação simples H C2H5

H

703 X Cl CN4H

N -CH?-CH?-N*

* H COCH3 Εχ: # R1 R2 R5 À

B E

P t

704 X Cl cn4h ligação simples H H COCH2CI 705 X Cl cn4h ligação simples H H COC4H9 706 X Cl cn4h ligação simples H CH3 COCH3 707 X Cl CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 • ___N 708 X Cl CN4H -CH?CH?-N---^ * H H 709 X Cl cn4h ligaçãcT simples H CH3 H 710 X Cl cn4h ligação- simples H C2H5 H

B está incorporado em A

Uma classe de conjugados especificas altemente preferidos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-substituído-imidasole antagonista de AII tendo um grupo terminal carboxilo ligado ao núcleo imida-20, Nesta família de conjugados, o resíduo glutamilo clivável é I ligado através de uma porção ligadora diamino a qual liga a porção ácido carboxílico terminal na porção bifenilmetilo do composto imidaso antagonista de angiotensina II através de duas ligações amida ao carbono gama de um resíduo glutamilo clivável, Tais conjugados são aqui mostrados como Exemplos 711-1526. Os I procedimentos gerais para a preparação dos conjugados dos Exem plos #711-#152é> são descritos nos Esquemas VI—VII- Os procedimentos detalhados para a preparação de conjugados representativos são descritos nos Exemplos #711 e #712. Podem ser utilizados procedimentos semelhantes para a preparação dos conjugados identificados como Exemplos #711-#1526 mostrados na Tabela VII. 164 -

Exemplo "711

ácido N-acetil-L-çjlutãmicQ, 5-E2-butil-4-cloro~l-t E2“ IH-teira-zol-5-il) 11,1' -bifenil3-4--il 3<netil 3~iH-imidazal-5“-il 3acetil-hi-drazida

Passo i s Preparado de 2~butil-5~cianpmetil-4-cloro-l-E(2J~(lH--•tetrazol--5--il) bi.fenil-4--met.il 3 imidazole é adicionado gota a gota, lentamente, cloreto de tiortilo <7,2 ml, 98 mmal) a uma solução de 8,45 g (2Φ,Θ mmol > do composto do Exemplo 78 numa quantidade mínima de clorofórmio» A mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente ε o solvente é removido in vácuo» D cloreto é dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSQ) e é adicionada a uma solução de 5,8Θ g <1ÍS mmal) de cianeto de sódio em 4ΘΘ ml de BMSD. A solução é agitada de um dia para o outro sob azoto à temperatura ambientes è adicionada água e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo» Os extractos são combinados, são secos (MgSO^), e são concentrados in vácuo de modo a obter—se o poduto bruto. A purificação por meio de croma-tografia sobre gel rfe sílica <Waters Prep-50&A> deu origem ao derivado 5-cianometilo puro.

Passo 2s Preparação de 2~butil-5~carbDximetil~4~cloro-Í-C(2'-(1H--tetrazpl~5--il >bifenil-4-metil3imidagoIe

Uma solução de 6,5 g (15 mmol} de derivado 5-cian orne tilo proveniente do passo 1 em 15© ml de ácido clorídrico concen-trado/ácido acético ílsl) é agitado ao refluxo de um dia para o outro. Os solventes são removidas in vacuo de mada a obter-se o poduto bruto. ft purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Deltaprep-30©0> deu origem ao derivada ácido 5-acético.

Passo 3s Preparação de 5-butil~4-clorQ—5-metOKÍcarbonilmetil-l-—C <2'-<lH-tetrasol-S—ilIbifenil—4—metilJimidazole

Uma solução de 4,5 g (1® mmol) do derivado ácido 5-acético proveniente do passa 2 em 15Θ ml de etanol absoluto é arrefecida até —1©°C e é tratada com 1,5 ml (2© mmol) de cloreto de txonila sob azoto. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada ao refluxo de um dia para o outro. D metanol è removido irt vacuo e o produto bruto é dissolvido em água. Q pH é ajustado até pH 4 com NaOH IN e a solução é extraída com acetato de etilo. Os extractos são combinados, são secos <MgSO^>, e são concentrados in vacuo de modo a obter-se o poduto bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica ÍWaters Prep-5©©A) deu origem ao derivado 5-acetato de metilo puro.

Passo 4; Preparado de 2-butil-4-clorp-5-‘hidrazinilcarbonilmetil--1~C(2'-(lH-tetrasQl-5~il)bifenil-4-metil3imidazole

Sob a^oto, 2,32 g (5 ,© mmol) do derivado 5~; acetatD de metilo. proveniente do passo 3, são dissolvidos em 5© ml de metanol e tratados com 5 ml (160 mmol) de hidrasina anidra. A 166 - reacção é deixada eai agitação ao refluxo de um dia para o outra? a concentração in vacuo dá origem ao material bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep~5@$ft) dá origem á hidrazida do ácido 5-acético puro.

Passo 5s Preparação de ácido N-acetil-L-giutãmico. 5--C2-butil-4--claro-l~IIC2' ~< lH-tetragol-5-.il) Cl, 1'•-bifenil3~4-il3metil3~lH-~imidaaol~5~iliacetil-hidrazida A uma solução de i,7€* g <5,6 mmol) de éster de ít-terc- -butilo do ácido N-Boc-L-glutSmico (BACHEH) em 5Ô ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados SSô mg (2,8 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (ECO sólida. A reacção é deixada em agitação durante 2 h e é filtrada sob azoto. A solução de anidri-do é em seguida adicionada a uma. solução de 1,0 g (2,4 mmol) de hidrazida a partir do passo 4 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção é agitada de um dia para o outro, é concentrada até um volume de 25 ml, é arrefecida até 0°C, e é tratada com 25 ml de TFft sob azoto. A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro e é concentrada in vacuo. 0 produto bruto ê dissolvido em 1Θ0 ml de acetonitri-Χα/água (líl) e o pH é ajustado até Θ com K^CO^ 1 Μ. A solução é arrefecida até 0°C e são adicionados Ô,23 ml <2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de Κ,-,ΟΟ^ 1 M, de trinta em trinta minutos, durante 5 horas? o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção é mantida abaixo de 5'"’C. Depois da última adição, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro» 0 pH é ajustado até 4 com HC1 3 M e a reacção é concentrada até 1ΘΘ ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters-Del taprep-30$€í) deu origem ao produto puro. 167 -

Exemplo 712

Sc ido N-acetilHL-glutgmxcD, 5-£2-butil--5~clDrQ"-Í~E E2' -(IH-tetra-zal-5-il)11,11-bifenil3-4-il 3metil 3-lH“imidazol-4—il 3acetil--hi— drazida

Passo 1g Preparação de 2-buti1-4-cianometi1-5-eloro-1-í<2*-<ÍH-—tetrazol-5-il)bifenil-4-metillimidasole é adicionado gota a gota, lentamente, cloreto de tionilo <7,2 ml, 98 motol) a uma solução de 8,45 g (2$,ô mrool) do composto do Exemplo 79 numa quantidade mínima de clorofórmio. ft mistura é agitada durante 2 h à temperatura ambiente e o solvente é removido in. vácuo. 0 cloreto é dissolvido em dimetilsulfóxida (DMSO) e é adicionado a uma solução de 5,8© g (118 mmol) de cianeto de sódio em ml de DMSO» A solução ê agitada de um dia para o outro sob azoto à temperatura ambiente; é adicionada água e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos são combinados, são secos (MgSD^), e são concentrados in vácuo d® modo a obter-se o poduto bruto. A purificação por meio de croma-tografia sobre gel de sílica (Waters Prep-5©6A) deu origem ao derivado 4-cianometilo puro.

Passo 2 L Preparação da 2~butil-4-carbaximef i l-Pr-claro-l-C <2' 1H~ -tetragoi-S-ii)bifenil-4-metil-iifflidazoie

Uma solução de 6,5 g <15 mmol) de derivada 4-cianometilo proveniente do passo i em 150 ml de ácido clorídrico concen— trado/ácido acético <1s1> é agitado ao refluxo de um dia para o outro. Qs solventes são removidos in. vacuo de modo a obter-se o poduto bruto. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa <Waters Deltaprep-3000) deu origem ao derivada ácido 4-acético.

Passo 3; Preparação de 2-butil-5-cloro-4~ffietpxicarbonilmetii~l-—í(2’—í 1H—tetrazol—5—il) bifenil~4~metillimidazole

Uma solução de 4,5 g <10 mmol) do derivado ácido 4-acético proveniente do passo 2 em 150 ml de etanol absoluto é arrefecida até -10C’C e é tratada com 1,5 ml <20 mmol) de cloreto de tionilo sob azoto» A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada ao refluxo de um dia para o outro. 0 metanol é removido in vacuo e o produto bruto é dissolvido em água. 0 pH é ajustado até pH 4 com NaOH IN e a solução é extraída com acetato de etilo» Os extractos são combinados, são secos CMgSO,), e são concentrados in. vacuo de modo a obtev—se o poduto bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica íWaters Prep~50€*A) deu órigem ao derivado 4-acetato de metilo puro.

Passo 4 s Freparacão de 2-bufcil~5-cloro~4~h.ídrazinilcarhonilmeti 1-— 1~C (2J --( iH-tet.razol-5~iI>bifenil-4~metillimidazole

Sob azoto, 2,: 32 g (5,0 mmol) do derivado 4-acetato de metilo, proveniente do passo 3, são dissolvidos em 5€* ml de metanol e tratados com 5 ml <160 mmol) de hidrazina anidra. A 169 reacção é deitada em agitação ao refluxo de um dia para o outro; a concentração in vacuo dá origem ao material bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep—5©©A> dá origem à hidrazida do ácido 4-acético puro.

Passo 5; Preparação de ácido N-acetil—L-qlutclmicp» 5~C2-butil~5--cloro~l-CC2' -·(lH-tetrazol-5-il)tl.1'—bifenil3—4-il3flietil3—lH--imidazpI-4—il3acetil-hidrazida A uma solução de 1,70 g (5,6 mmol) de éster de a-terc- -butilo do ácido N-Boc-L-g1utamico (BACHEM) em 5© ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados 58© mg <2,8 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (BCC) sólida. A reacçSo é deixada em agitação durante 2 h e é filtrada sob azoto. A solução de anidri- do é em seguida adicionada a uma solução de 1,© g (2,4 mmol) de hidrazida a partir do passo 4 em 75 mi de cloreto de metileno sob azoto. A reacçSo é agitada de um dia para o outro, é concentrada até um volume de 25 ml, é arrefecida até ©*C, e é tratada com 25 ml de TFA sob azoto. A reacção agitada é deixada aquecer até á temperatura ambiente de um dia para α outra e é concentrada in vacuo. 0 produto bruto é dissolvido em 1©© ml de acetonitri- lo/égua (1:1) e o pH é ajustado até 8 com í<oC0T 1 Μ. A solução é <£* *«? arrefecida até ©°C e são adicionados ©,23 ml (2,4 mmol) de anidrido acético e 2,4 ml (2,4 mmol) de K^CO^ 1 M, de trinta em trinta minutos, durante 5 horas; o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção é mantida abaixo de 5°C. Depois da última adição, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH é ajustada até 4 com HCi 3 M e a reacção é concentrada até 1©€* ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters-De1taprep-3©©©) deu origem ao produto puro» 170

TABELA VII R1

R2 I CHg

O B O C02E II I II I x= a-c-l-n-c-ch2ch2ch Ί N-H I D

Ex. # Rl R2 A L B E P 713 Cl X ligação simples -NH- H H COCH3 714 Cl X ligação simples -NH- H H COCH2CI 715 Cl X ligação simples -NH- H H CCC4H9 716 Cl X ligação simples -NH- H CH3 COCH3 717 Cl X ligação simples -NH- H C2H5 COCH3 718 Cl X ligação simples -NH- <H H H 719 Cl X ligação -simples -NH- H CH3 H 720 Cl X ligação simples -NH- H c2h5 H 171

Ex. # R1 R2 A L B E P 1 721 Cl X t ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH3 ) 722 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH2C1 723 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H H COC4H9 724 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 725 Cl ' X ligação simples -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 726 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H H H 727 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H ch3 • H 728 Cl X ligação simples -NHCH2CH2- H C2H5 H J 729 Cl X ligação simples /—< *N N- * \_! H COCH3 730 Cl X ligação simples /—^ -N N- H \_/ H COCH2CI Εχ. # R1 R2

A

L

B E

P 731 Cl

X ligação simples *N N- Η H COC4H9 732 · Cl X ' is ligação simples N N- H CH3 COCH3 733 Cl /-\ ^ ligação simples "^v ^ ^2^5 COCH3 734 Cl X ligação simples ‘H ^

H 735 Cl , /—\ ligação simples -N N- M··/ H CH3

H 736 Cl X ligação simpJLes -N N- \_! H C2H5

H 737 Cl

X CH2 -NH- Η H C0CH2C1 738 Cl

CH2 - "NH- Η H COC4H9 Εχ. # R1 R2

A

L

B E

P

t / 739 Cl X CH2 -NH- H CH3 COCH3 740 Cl X CH2 -NH- H C2H5 COCH3 741 ‘ Cl X CH2 -NH- H H H 742 Cl X CH2 -NH- H ch3 H 743 Cl X CH2 -NH- H C2H5 H 744 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H H COCH3 745 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H H COCH2C1 746 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H H COC4H9 747 Cl X CH2 -NHCH2CH2" H i CH3 COCH3 748 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 749 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H H H 174

Εχ. # R1 R2 A L B E P 750 Cl 1 X CH2 -NHCH2CH2- H CH3 H 751 Cl X CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 H 752 Cl X CH2 /—s. -N N-\_( * H COCH3 753 Cl X CH2 /—^ -N^_^N- Η H C0CH2C1 754 Cl X CH2 i—^ -N N-V-/ Η H COC4H9 755 Cl X CH2 J—V -N N-\_( H CH3 COCH3 756 Cl X CH2 r~\ -N N-\_f ' H C2H5 COCH3 757 Cl X CH2 /—\ -N N-\_l * H H -175- Εχ. # R1 R2 A L B E P 758 Cl í X CH2 -N N-\_t H CH3 H 759 Cl X CH2 /—\ -N N- \_y H C2H5 H 760 Cl X CH2CH2 -NH- Η H COCH3 761 Cl X CH2CH2 -NH- Η H COCH2C1 762 Cl X CH2CH2 -NH- Η H COC4H9 763 Cl X CH2CH2 -NH- H CH3 COCH3 764 Cl X CH2CH2 -NH- H C2H5 COCH3 765 Cl X CH2CH2 -NH- Η H H 766 Cl X CH2CH2 -NH- H CH3 H 767 Cl •X CH2CH2 -NH- H C2H5 H 768 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2 - Η H COCH3

Εχ. # Rl R2 A L BE P f 769 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- Η H C0CH2C1 770 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- Η H COC4H9 771 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 772 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 773 Cl' X CH2CH2 -NHCH2CH2- Η H H 774 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- H CH3 H 775 Cl X CH2CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 ‘ H 776 Cl X CH2CH2 /—\ -N N-\_f * H · COCH3 777 Cl X CH2CH2 n -N N-V_( i Η H COCH2C1 778 Cl X CH2CH2 /—\ -N N-\_! Η H COC4H9 Εχ. # Rl R2

A

L

B E

P Γ~Λ 779 Cl X CH2CH2 -N N-\_/ H CH3 COCH3 780 Cl X CH2CH2 /—^ -N N-\_f H C2H5 COCH3 781 Cl X CH2CH2 /—^ -N N-\_( * H H 782 Cl X CH2CH2 r-\ -N ΝΑ—/ H CH3 H 783 Cl X CH2CH2 r~\ -N N-N_t H C2H5 H • 784 Cl X C3H6 (n) -NH- Η H t COCH3 785 Cl X C3H6 (n) -NH- Η H COCH2C1 786 Cl X C3H6 (n) -NH- Η H COC4H9 Ϊ78 -

Εχ. # R1 R2 A L B E P 787 Cl X , C3H6 (n) -NH- H CH3 COCH3 788 Cl X C3H6 (n) -NH- H C2H5 COCH3 789 Cl X C3H6 (n) -NH- Η H H 790 Cl X C3H6 (n) -NH- H CH3 H 791 Cl X C3H6 (n) -NH- H C2H5 H 792 Cl X C 3H5 (n) -NHCH2CH2- Η H COCH3 793 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2- • Η H COCH2C1 794 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2- • Η H COC4H9 795 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2- - H CH3 COCH3 796 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2- 1 " H C2H5 COCH3 797 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2· - Η H H 798 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2 “ H CH3 H 179

Εχ. # R1 R2 A L BE P

799 Cl X C3H6 (n) -NHCH2CH2- H C2H5 H 800 Cl 4 X C3H6 (n) /—V -N N-\__/ * H COCH3 801 Cl X C3H6 (n) /—\ -N N-\_f Η H COCH2a 802 Cl' X C 3H6 (n) r~\ -N N-\_l Η H COC4H9 803 Cl X C3H6 (n) t—\ -N N-N_f H CH3 COCH3 804 Cl X C3H6 (n) f—\ -N N-\_( H C2H5 COCH3 805 Cl X C 3H6 (n) / \ -N N-\_! * * H H 806 Cl X C3H6 (n) ΓΛ -N N-N_( H CH3 H 180

Εχ. # R1 R2 A L BE P

I /—^ 807 Cl X C3H6 (n) -N N-\_t H C2H5 H 808 Cl X C4H8 (n) -NH- Η H COCH3 809 Cl X C4H8 (n) -NH- Η H COCH2C1 810 Cl X C4H8 (n) -NH- Η H COC4H9 811 Cl X C4H8 (n) -NH- H CH3 COCH3 812 Cl X C4H8 (n) -NH- H C2H5 COCH3 813 Cl X C4H8 (n) -NH- Η H H ‘ 814 Cl X C4H8 (n) -NH- H CH3 H 815 Cl X C4H8 (n) -NH- ' H C2H5 H 816 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- Η H COCH3 817 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- Η H COCH2C1 181 Εχ. # Rl R* A L B E P 818 Cl r X C4H8 (n) -NHCH2CH2- Η H COC4H9 819 Cl X C 4H8 (n) -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 820 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 821 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- Η H H 822 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- H CH3 H 823 Cl X C4H8 (n) -NHCH2CH2- • H C2H5 H 824 Cl X C4H8 (n) /—\ -N_N- * H COCH3 825 Cl X C4H8 (n) /—\ -N_N- Η H t COCH2C1 82β Cl X C4H8 (n) -N\ ^N-\_f Η H COC4H9 Εχ. # Rl R2

A

L

B E

P /—S, 827 Cl X C4H8 (n) -N N- \_! H CH3 COCH3 828 Cl X C4H8 (n) r~\ -N N-\_( H C2H5 COCH3 829 Cl X C4H8 (n) /—\ -N N-\_( * H H 830 Cl X C4H8 (n) ΓΛ -N N-N_! H CH3 H 831 Cl X C4H8 (n) /—\ -N N-\_f H C2H5 • H 832 Cl X ~0“ -NH- Η H i COCH3 833 Cl X ~çy~ -NH- Η H COCH2C1

Εχ. # R1 R2 A L BE P t sj 834 Cl X -o- -NH- Η H COC4H9 ► *^e»r 835 Cl X -O -NH- H CH3 C0CH3 836 Cl X -o -NH- H C2H5 ccx:h3 837 Cl X -NH- Η H H 838 Cl X ~Q~ -NH- H CH3 Ή J 839 Cl X O- -NH- H C2H5 i H 840 Cl X O- -NHCH2CH2- Η H COCH3 184

Εχ. # Rl R2 A L BE P t

^ 1 841 Cl X ~\J~ -NHCH2CH2- Η H C0CH2C1 J 842 Cl X ~o~ -NHCH2CH2- Η H COC4H9 \ 843 Cl X O- -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 844 Cl X “O" -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 1 845 Cl X ”C/ -NHCH2CH2- Η H ' H J 846 Cl X Ό- -NHCH2CH2- H CH3 i H 847 Cl X ~çy~ -NHCH2CH2- H C2H5 H 185

Εχ. # Rl R2 A L BE P

848 Cl X Λ_/ -N N-\_( * H COCH3 849 Cl X -Q- /—V -N N-\_t Η H COCH2CI 850 Cl X -o- /—^ -N N-\_f Η H COC4H9 851 Cl X ~0~ /—V -N N-\_/ H CH3 COCH3 - 852 Cl X o /—\ *N N-N_f H C2H5 COCH3 853 Cl X -o- /—\ -N N-\_f * H t H 854 Cl X -o- í—S. -N N-\_f H CH3 H

Εχ. # Rl R2 A L BE P f

855 Cl X Ό- O H C2H5 H 856 Cl X —CHt—-^~~~^— -NH- Η H COCH3 857 Cl X ~ CH2—— -NH- Η H C0CH2C1 858 Cl X —CH2—^— -NH- Η H COC4H9 859 Cl X —CH2—^ H CH3 COCH3 860 Cl X -ch2—Ç~^~~ _NH_ H C2H5 COCH3 861 Cl X “CH2—-nh~ 1 Η H H 862 Cl X —CH2—^ ^— -NH- H CH3 H 1Β7 Εχ. # R1 R2 A L BE P 863 Cl t X — CH'2—^ -NH- H C2H5 H 864 ' Cl X _CH2—-NHCH2CH2- Η H COCH3 865 Cl X -NHCH2CH2- Η H C0CH2C1 866 Cl X -NHCH2CH2- Η H COC4H9 867 Cl X _CHr-^^— -NHCH2CH2- H CH3 COCH3

868 Cl X -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 f 869 Cl X -NHCH2CH2- Η Η H

188Εχ. # Rl R2 A L BE

P 870 Cl

X 871 Cl

X 872 Cl

X 873 Cl

X 874 Cl 875 Cl 876 Cl 877 Cl

X X X X

-NHCH2CH2- -NHCH2CH2- i—V -N N-\_/ /—\ -N N-\_! /—\ -N N- n_r /—^ -N N-\_/ r~\ -N N- v_y

H CH3 H C2H5

* H

Η H

Η H H CH3 H C2H5

* H

H

H COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H 189

Εχ. # R1 R2 A L BE P 878 Cl X ”ch*“0” -nwn- H CH3 H 879 4 Cl X “ch^O~ 'nwn' H C2H5 H 880 Cl X —CH2CH2—-NH- Η H COCH3 881 Cl X —CH2CH2—— ~NH“ Η H C0CH2C1 882 Cl X —CH2CH2-^^- -nh- Η H COC4H9 883 Cl X —CH2CH2—-NH- H CH3 í COCH3 884 Cl X —CHzCHj-^^- -NH- H C2H5 COCH3 -190-

Εχ. # Rl R2 A L B E P ) 885 Cl

Η H

H 886 Cl

X ch2ch

-NH- H CH3

H 887 Cl

X

H C2H5 H

Ex.# R1

R2 A 888 Cl ,i-0“ 889 Cl 890 Cl 891 Cl 892 Cl 893 Cl 894 Cl 895 Cl

L B E P X —CH2CH2—& -NHCH2CH2- Η H COCH3

X — CH2CH2—- -NHCH2CH2- Η H m COCH2C1 X — CH2CH?-Q>- -NHCH2CH2- Η H COC4H9 X —CH2CHz—-NHCH2CH2- H CH3 COCH3 X — CH2CH2—— -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

X —CH2CH 2-0- -NHCH2CH2- Η H X — CH2CH2-—^ ^—* NHCH2 CH2_ H CH3

X

H

H

CH2CHr-Q>- -NHCH2CH2- H C2H5 H

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P 896 Cl X — CH2CH2— /—\ -N N- * H N_f COCH3 897 Cl X — CH2CHr— / V -N N- Η H \_!

COCH2CI 898 Cl X — CH2CH: r~0- VyN-

Η H CX4H9 r~\ 899 Cl X — CH2CH2—'N^_^N* H CH3 COCH3 900 Cl X — CH2CH: K>

/ \ -N N- H C2H5 \_f Δ D COCH3 901 Cl X — ch2ch: '*-Q- /—\ -N N- * H \_f

H 902 Cl X — CH2CH2—£ 1 Γ~Λ ( -N N- * H CH3\_( ô

H 903 Cl

X •CH2CH2—d > ΓΛ -N_N- H C2H5

H

Ex.# RI R2

A

L

B E

P

904 Cl X 1 -Ο>-0ΗΓ -NH- H H coch3 905 Cl X -Q-ch2- -NH- H H COCH2C1 906 Cl X -NH- H H COC4H9 907 Cl X -0“cHr -NH- H ch3 coch3 908 Cl X ~O~CHr -NH- H C2H5 COCH3 · 909 Cl X “O-CH2- -NH- H H H 910 Cl X -O~ch2- -NH- ch3 H 911 Cl X 0CHr -NH- H C2H5 H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

912 Cl X ^ >-CHr

-NHCH2CH2- H

H COCH3

913 Cl X £ CHr -NHCH2CH2- h h C0CH2C1

914 Cl X

-NHCH2CH2- H

H COC4H9

915 Cl X 1 y-zwr -nhch2ch2- h CH3 C0CH3

916 Cl X

917 Cl X

918 Cl X

919 Cl X -0~CHr ”0“ch?·"0"cHr

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

Η H

CH3 H c2h5 h

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P 920 Cl x 921 Cl

X 922 Cl

X 923 Cl

X 924 Cl

X 925 Cl

X 926 Cl

X 927 Cl

X

/—V -N N- * H r~\ -N N- Η H \_f r~\ -N N- Η H -N N- H CH3 v_/ -N^N- H C2H5 J-\ -N N- * H \_l r~\ -N N- H CHo \_y J -N N- COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H H C2H5

H 1%Ex.# Rl

R2 A L B E

P 928 Cl x 929 Cl

X 930 Cl

X 931 Cl

X

-NH- -NH- -NH- -NH-

H H

Η H

Η H H CH3 COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 932 Cl

X

H2-CHr- -NH- H C2H5 COCH3 ' 933 Cl

X λ CH2-CHr- -NH-

H H

H 934 Cl x -NH- * H CH3

H 935 Cl X —v ff—CH^-CHg-· “NH” H C2H5

H

Ex.# Rl R2 A L B E P 936 Cl X —CH^—CH^“ -NHCH2 CH2 ~ Η H COCH3 I 937 Cl X CHf CHf -NHCH2CH2- Η H COCH2 Cl 938 Cl X —ÇHg-ÇHg- -NHCH2CH2- Η H COC4H9 939 Cl X -^^-CHg-CHjT -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 940 Cl x -^)-CHr-CH^ -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

941 Cl X H^)—CH2-CH2- -NHCH2CH2- Η Η H 942 Cl X -^-CH2-CH2- -NHCH2CH2- H CH3 H 943 Cl X -Q^CH2-CH2- -NHCH2CH2- H C2H5 H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

944 Cl X -N N- \_f

* H COCH3

945 Cl X -O-0 /-\ -N N- \_(

Η H

COCH2CI 946 Cl X —£ >-CH2-CH2- -N N-v_v

Η H COC4H9

947 Cl X

Hg-CHf /-\ -N N- N_! H CH3 COCH3 948 Cl X ——CHz-CHg— /—\ -N N-\_! H C2H5 COCH3 949 Cl X —d à-CHf-CHf- /-\ -N N-

H

H

950 Cl X -N N- H CH3v_y

H

951 Cl X — >—CHf-CHír /—V •N_N- H C2H5

H 199

Ex.# Ri R2 A L B E P

952 Cl X -CH2-<0>-CHr -NH- Η H coch3 953 Cl X -CH2.<0>-CHr -NH- Η H C0CH2C1 954 Cl X -CH2Q-CH2- -NH- Η H COC4H9 955 Cl X •cH20'CHr -NH- H CH3 COCH3 956 Cl X -NH- H C2H5 coch3 * 957 Cl X -ch2^Q>-ch2. -NH- Η H H 958 Cl X -ch^Q>.ch2- -NH- H CH3 i H 959 Cl X -ch2Q-ch2. -NH- H C2H5 H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

960 Cl X -CH2~^~^-CH2- -NHCH2CH2- Η H COCH3

O

961 Cl X -CH2-£ >CHr -NHCH2CH2- Η H

COCH 2CI

962 Cl X -CH2^~^-CH2- -NHCH2CH2- Η H COC4H9 963 Cl X -CH2^}-CH2- -NHCH2CH2- H CH3 COCH 3 zO‘ 964 Cl X -CH2^ >CH2- -NHCH2CH2- H C2H5 COCH 3

O

965 Cl X -CH2-/ }-CH2- -NHCH2CH2- Η H

H 966 Cl X -CH2Q-CH2- -NHCH2CH2- H CH3

H 967 Cl X. -CH2-^~~^-CH2- -NHCH2CH2- H C2H5

H 2Θ1

Ex.# Rl

R2 A L B E P 968 Cl

H COCH3 969 Cl

COCH2C1 970 Cl

COC4H9 971 Cl

H CH3 COCH3 972 Cl

H C2H5 COCH3 973 Cl

H 974 Cl

H CH3

H 975 Cl

/ \ -N N- \_f H C2H5

H -202-

Ex.# R1 R2 A L B E P 976 Cl X 1 -NH- Η H COCH3 977 Cl X -NH- Η H COCH2C1 978 Cl X j^r -NH- Η H COC4H9 979 Cl X j^r -NH- H CH3 COCH3 980 Cl X J^T -NH- H C2H5 COCH3 981 Cl X j^r -NH- Η H H 982 Cl X -pzr -NH- H CH3 H 983 Cl X j^r -NH- H C2H5 H 984 Cl X -NHCH2CH2- - Η H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

985 Cl X

986 Cl X

987 Cl X

988 Cl X

989 Cl X

990 Cl X

991 Cl X -P^r j^r-P=cr J^r

-NHCH2CH2- Η H

COCH2CI

-NHCH2CH2- Η H -NHCH2CH2- H CH3 -NHCH2CH2- H C2H5

-NHCH2CH2- Η H -NHCH2CH2- H CH3 -NHCH2CH2- H C2H5 COC 4H9 COCH3 COCH3

H

H

H

992 Cl X

/ \ -N N- * H COCH3 993 Cl

X / ^ -N N- \_f

Η H COCH2C1

Ex.# R1 R2 A L B E P

994 Cl X

995 Cl X

996 Cl X

997 Cl X

998 Cl X

999 Cl X -P^T J^Tj?cr j^r /—v -N N- Η H v_y /—\ *N N- H CH3

H C2H5 y—v -N N- * H \_y r~~\ -N N- H CH-3\_/ 6 /—\ -N_N- H C2H5 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H

1000 H

Cl X H COCH3

-CH -NH-

Ex.# R1 R2 A L B E P 1001 Cl Η H 0±H2C1

-CH -NH-

1002 Cl X

-CH -NH- Η H COC4H9

1003 Cl X

-CH -NH- H CH3 COCH3 1004 Cl X -NH- H C2H5 COCH3

1005 Cl X CHí L—-NH- Η Η H

1006 Cl X

-CH

-NH- H CH3 H

1007 Cl X

-CH

-NH- H C2H5 H

1008 Cl X

-CH

-NHCH2CH2- Η H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

1009 Cl X

-CH

-NHCH2CH2- Η H

COCH2CI

1010 Cl X -NHCH2CH2- Η H COC4H9 1011 Cl X -NHCH2CH2- H CH3 COCH3

1012 Cl X _CH/^--NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

1013 Cl X -NHCH2CH2- Η H

H

1014 Cl X -NHCH2CH2- H CH3

H

1015 Cl X

-CH

-NHCH2CH2- H C2H5

H

1016 Cl X

-CH f~\ -N N-

* H COCH3 -207-

Ex.# R1 R2 A L B E P 1017 Cl X r~\ -N ΝΑ-/ Η H COCH2 Cl 1018 Cl X -f/ ^N-\_/ Η H COC4H9 1019 Cl X /—\ -N N-\_f H CH3 COCH3 1020 Cl X /-\ -N N-V_/ H C2H5 COCH3 1021 Cl X !—\ -N N-\-J * H H 1022 Cl X r~\ -N N-\_f H CH3 H 1023 Cl X -CH r~\ -N N- \_y 1 H C2H5 H 1024 Cl X Γ^Τ -CHaCHã^—^ -NH- Η H COCH3

Ex.# Rl 1025 Cl 1026 Cl 1027 Cl 1028 Cl 1029 Cl 1030 Cl 1031 Cl R2 A L B E X 'm- H H X *· H H X ·ΟΗ£ϋϊ^~~~7~ -NH- H CH3 x «wpzr h c2h5 x íh2ch^7" H H X -CHaCHí^T’ H ^3 X -CHaCHã^^’ -1®- H C3H3

P COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H

I

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P 1032 Cl X ^Ηζ0ήϊ/^Τ -NHCH2CH2- Η H COCH3 1033 Cl X _CH2CH_^X7” -NHCH2CH2- Η H COCH2C1 1034 Cl X .CH2CHr^^" "NHGH2CH2- Η H COC4H9 1035 Cl - X _CH2CH_£^CT -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1036 Cl X -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

1037 Cl X _cH2CH_/XC7" -NHCH2CH2- Η Η H í

1038 Cl X ,^-P^T -NHCH2CH2- H CH3 H

1039 Cl X _CH2CHf/^X7" -NHCH2CH2- H C2H5 H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

1040 α x -ch2oh^· -O' * H COCH3

1041 Cl X ... -N^N- HH -CH2CH2" C0CH2C1

1042 Cl X _/^c7~ ^N- -ch2ch2-^ ^ \_/

Η H COC4H9

1043 Cl X _P^f -Nf ^N- -CH2CH2-^ ^ v_y H CH3 COCH3 1044 Cl X ou 'ΝΓ^Ν· H C2h5 -CH2CH2-' \_/ COCH3

1045 Cl X r~\ -CHj.CHr^C7" ’NWN‘

H

H 1046 Cl

X -ch2ch: _PzT <> 2 >_f H CH3

H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P 1047 Cl X Ό H C2H5

H 1048 Cl

X 1049 Cl

X 1050 Cl

X 1051 Cl

X 1052 Cl

X 1053 Cl

X

r -NH- 2' -NH- CH2- -NH- 2* -NH- CH2- -NH- CH2- -nh-

Η H

Η H

Η H H CH3 H C2H5

Η H COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 . COCH3

H 1054 Cl

X CH2* -NH- H CH3

H

019 Ex.# RI

R2 A

L B E P 1055 Cl CHp- -NH- H C2H5

H 1056 Cl CHo-

-NHCH2CH2- Η H COCH3 1057 Cl

X

-NH- Η H C0CH2C1 1058 Cl ch2-

-NH- Η H COC4H9 1059 Cl ch3- -NH- H CH3 COCH3 1060 Cl CH,- -NH- H C2H5 COCH3 1061 Cl -pzr CHo-

-NHCH2CH2" Η H

H 1062 Cl

X -p=cr CHo- -NHCH2 CH2 - H CH3

H 1063 Cl

X CHo- -NHCH2CH2- H C2H5 Η

1064 Cl x -N N-N_f * H COCH3 1065 Cl x /—\ -N N-\-J Η H C0CH2C1 1066 Cl x /-\ -N N- v_v Η H COC4H9 1067 Cl x /—\ -N N-\_/ H CH3 COCH3 1068 Cl X /—\ -N N-\_/ C2H5 COCH3 1069 Cl x CHr ΓΛ -N_^N- í * H H 1070 Cl x ch2* i-\ -N N-\_f H CH3 H 214 Ex.# Rl

R2 A

L BE 1071 Cl

X CH,- /—V -N^_^N- H C2H5

H 1072 Cl CH2CH2- -nh- h h COCH3 1073 Cl

X

JPPT CH2CH2- -nh- h h COCH2C1 1074 Cl

JPCT

CH2CH2- -νπ- Η H COC4H9 1075 Cl X CH2CH2- -NH- H CH3 COCH3 1076 Cl x -NH- H C2H5 COCH3 1077 Cl

X

£^T

CH2CH2- -nh- * Η H

H 1078 Cl CH2CH2‘ -NH-

X H CH3

H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P 1079 Cl X 2CH2- -nh- h c2H5

H

1080 Cl X -NHCH2CH2- Η H COCH3 1081 Cl

x j^r CH2CH2- -NHCH2CH2- Η H

COCH2CI 1082 Cl

x -ΡΖΓ CH2CH2- -NHCH2CH2- Η H COC4H9 1083 Cl X CH2CH2· -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1084 Cl X CH2CHr -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 1085

Cl X CH2CH2- -nhcH2CH2- , Η H

H 1086 Cl

X CH2CH2- -NHCH2CH2- H CH3

H

J

I

Ex.# Rl R2 A L B E P

1087 Cl X

1088 Cl X 1089 Cl. 1090 Cl 1091 Cl 1092 Cl 1093 Cl

CH2CH2- -NHCH2CH2- H C2H5 H -p=cr CH2CH2* n.\_/ H COCH3 x p——7“ ch2ch2- \i- x p-----7" CH2CH2- 4/ \l- jzzr' /—\ X p^^p CH2CH2- ^N- jzcr' Η H COCH2C1 Η H COC4H9 H CH3 COCH3 H C2H5 COCH3

* Η H 1094 Cl X C^CHg- V V H CH3

H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P 1095 Cl X /----- CH2CH2- -C, -PzT' H C2H5

H

1096 Cl X -NH- Η H * "vHo COCH3 1101 Cl

1098 Cl X 1099 Cl X X

-NH- Η H -NE- Η H -NH- H CH3 -NH- C0CH2C1 COC4H9 COCH3 H C2H5 COCH3

H H

H 218 Ex.# R1

R2 A L B E

P 1102 Cl 1103 Cl 1104 Cl 1105 Cl · 1106 Cl 1107 Cl X ~m~ H CH3 x -NH- H C2H5 X r w CH2 CH2 - Η H -uh2 X ru^ÍX7"CH2-NHCH2CH2- Η H -ch2 X °Hr-NHCH2CH2- Η H x "*2 -NHCH2CH2- H CH3 *vr*2

H

H COCH3 C0CH2C1 COC4H9 COCH3 1108 Cl 1109 Cl ch2* X ----/ -nhch2ch2- h c2h5 -Un2 CHj^r CHz-nhch2ch2- COCH3

X

Η H

H 219Ex.# R1

R2 A L B E P 1110 Cl x r^-P^T HZ -NHCH2CH2" H CH3 -CH2

H 1111 Cl x -NHCH2CH2- H C2H5 H •CHg 1112 Cl

CH2- Γ~\ X -N N- * H -CHd \_/ COCH3 1113 Cl ch2- / \ X _/Zr/ -N N--CH2 J \_t Η H COCH2C1 1114 Cl CH2- / \ X -CH^ -NWN' » « COC4H9 1115 Cl CH2- /““Λ X JZZJ -N N- H CH3 COCH3 1116 Cl /—CH2- / \ _TZZj -N N-

X H C2H5 COCH3

Ex.# R1 R2 1117 Cl 1118 Cl 1119 Cl

1120 X

1121 X

1122 X

1123 X 1124 X

1125 X 1126 X

1127 X

/*------- CH2- / \ X -N N- -CHf^ ^ \_f CH2- / \ X -N N- -CHí \—/ CH2- / \ X J^z7 -N N--CH2-^ ^ \_/

Cl ligação simples -NH- C1 ligação simples -NH- C1 ligação simples -NH- C1 ligação simples -NH- C1 ligação simples -NH- C1 ligação simples -NH-

Cl· ligação simples -NH-

Cl ligação simples -NH- B E P * Η H H CH3 H H C2H5 H Η H COCH3 Η H COCH2C1 Η H COC4H9 H CH3 COCH3 H C2H5 COCH3 l Η Η H H CH3 H H C2H5

H

Ex.# RI R2 A L B E P

Ex.# RI R2 A L B E P 1137 X Cl 'ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH3 ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH2C1 ligação simples -NHCH2CH2- H H COC4H9 ligação simples -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 ligação simples -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 ligação simples -NHCH2CH2- H H H ligação simples -NHCH2CH2- H ^3 H ligação simples -NHCH2CH2- H C2H5 H r~\ ligação simples -N^_N- * H COCH3 /-V ligação simples -N^ Ji- H H COCH2C1 1128 X Cl 1129 X Cl 1130 - X Cl 1131 X Cl 1132 X Cl 1133 X Cl 1134 X Cl 1135 X Cl 1136 X Cl

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P

1138 X

Cl ligação simples

Η H COC4H9

1139 X

Cl ligação simples

Γ~Λ -N N-Y_V H CH3 COCH3

1140 X

Cl ligação simples /-\ -N N- N_t H C2H5 COCH3 1141 • Cl ligação simples /~"λ -N N-v_y * H.

H 1142

ΓΛ ci ligação simples -N N- H CH^v_y J

H 1143 1144 1145

Cl Cl Cl ligação s-imples /-\ -N N- v__/ H C2H5

H CH2 -NH-

Ά H

COCH2CI CH2 -NH-

Η H COC4H9

1146 X

Cl ch2 -NH-

H CH3 COCH3

Εχ.# Rl R2 A L B E P 1147 X Cl » CH2 -m- h C2H5 COCH3 1148 X Cl CH2 -NH- H H H 1149 X Cl CH2 -NH- H ch3 H 1150 X Cl CH2 -NH- H C2H5 H 1151 X Cl CH2 -NHCH2CH2" H H COCH3 1152 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H H COCH2C1 1153 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H H COC4H9 1154 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1155 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H t C2H5 COCH3 1156 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H H H 1157 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H CH3 H

24Ex.# Ri R2 A

L B E P

1158 X Cl CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 H 1159 X Cl CH2 /—\ N N-\_/ * H COCH3 1160 X Cl CH2 -N N- \_y

Η H COCH2CI 1161 X Cl CH2 r~\ N Μ Η H COC4H9 1162 X Cl CH2 r~\ -N N- v_y H CH3 COCH3 1163 X α CH2 ΓΛ -N N-V-/ H C2H5 COCH3

1164 X Cl ΟΪ2 -N N- ‘ * Η H 1165 X Cl CH2 -N N- \_y

H CH3 H

Εχ.# Rl R2 A L B E P 1166 X Cl CH2 t /—\ -N N- \_y H ¢2¾ H 1167 X Cl CH2CH2 -NH- H H COCH3 1168 X Cl CH2CH2 -NH- H H COCH2C1 1169 X Cl CH2CH2 -NH- H H COC4H9 1170 X Cl CH2CH2 -NH- H CH3 coch3 1171 X Cl CH2CH2 -NH- H C2H5 COCH3 1172 X Cl CH2CH2 -NH- H H Η 1173 X Cl CH2CH2 -NH- H CH3 Η . 1174 X Cl CH2CH2 -NH- H ^2^5 Η 1175 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- 1 H H coch3 1176 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H H COCH2C1 1177 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H H COC4H9

ifc.A*.UfEx.# Rl R2 A L B E

P

1 1178 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H CH3 1179 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 1180 -X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H H 1181 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H ch3 1182 X Cl CH2CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 1183 X Cl CH2CH2 J—^ -N N-N_l * H 1184 X Cl CH2CH2 r~\ -N N- H H COCH3 COCH3 H H H COCH3 C0CH2C1 1185 X Cl CH2CH2 -N N- Η H\_y COC4H9 1186 X Cl CH2CH2 r~\ -N N-\_f H CH3 COCH3

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P

1187 X Cl CH2CH2 f -N^_^N- H C2H5 COCH3 1188 X Cl CH2CH2 -N N-N_t * H H • r~\ 1189 X Cl CH2CH2 -N_^N- H Oí3 H ' / \ 1190 X Cl CH2CH2 -N_^N- H C2H5 H 1191 X Cl C3H6 (n) -NH- H H COCH3 1192 X Cl C3H6 (n) -NH- H H COCH2C1 1193 X Cl C3H6 (n) -NH- H H COC4H9 1194 X Cl C3H6 (n) -NH- <H CH3 COCH3 1195 X Cl C3H6 (n) -NH- H C2H5 COCH3 1196 X Cl C3H6 (n) ' -NH- H H H

Εχ.# Rl R2 A L B E P 1197 X Cl C3H6 (n) f -NH- H CH3 H 1198 X Cl C3H6 (n) -NH- H C2H5 H 1199 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H H COCH3 I * 1200 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H H COCH2C1 1201 X Cl C3H5 (n) -NHCH2CH2- H H COC4H9 1202 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H ch3 COCH3 1203 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H C2H5 coch3 , 1204 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H H H 1205 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H ch3 H 1206 X Cl C3H6 (n) -NHCH2CH2- H i C2H5 H 1207 X Cl C3H6 (n) r~\ -N N- v_y * H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P /—\ H H COCH2C1 1208 X Cl f C3H6 (n) -N^_^N- 1209 X Cl /-\ C3H6 (n) -N^_Μ η H COC4H9 1210 X Cl r~\ C3H6 (n) -N^^N- H CH3 COCH3 1211 X · Cl C3H5 (n) / \ -N N-\_/ H C2H5 COCH3 1212 X Cl C3H6 (n) }—\ -N N-\_y

Η H t—\ 1213 X Cl C3H6 (n) -N N* \_f H ch3 H r~\ ( 1214 X Cl C3H6 (n) -N N- H C2H5 H 1215 X Cl C4H8 (n) -NH- H H COCH3 23Θ Εχ.# Rl R2 A L B E P 1216 X Cl C4H8 (n) 1 -NH- H H COCH2CI 1217 X Cl C4H8 (n) -NH- H H COC4H9 1218 X Cl C4H8 (n) -NH- H ΟΪ3 COCH3 1219 cx Cl C4H8 (n) -NH- H C2H5 COCH3 1220 X Cl C4H8 (n) -NH- H H H 1221 X Cl C4H8 (n) -NH- H ch3 H 1222 X Cl C4H8 (n) -NH- H C2H5 H 1223 X Cl C4H8 (n) -NHCH2CH2- H H COCH3 1224 X Cl C4H8 (n) -NHCH2CH2- H H COCH2C1 1225 X Cl C4H8 (n) -NHCH2CH2- *H H COC4H9 1226 X Cl C4H8 (n) -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1227 X Cl C4H8 (n) ' -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 231Εχ.#

RI R2 A L B E p 1228 1229 X Cl X Cl

' C4H8(n) -NHCH2CH2- Η H

H C4H8 (n) -NHCH2CH2- H CH3

H 1230 C4H8 (n) -NHCH2CH2- H C2H5

H 1231 X Cl C4H8 (n) /\ -N N- * Hv_y COCH3 1232 X Cl C4H8 (n)

i—V -N N- Η H \—J COCH2C1 1233 X Cl C4H8 (n) i—\ -N N-V_/

Η H COC4H9 1234 X Cl C4H8 (n) r~\ -N N- H CH3 COCH3 1235 X Cl C4H8 (n) I—\ -N N-v_y H C2H5 COCH3

Ex.# Rl R2 A L B E P 1236 X Cl C4K8 (n) -N N-\_f * H H 1 1237 X Cl C4H8 (n) i—^ -N N- H ®3 H 1238 X Cl C4H8 (n) r\ -N N-\_f H C2K5 H 1239 X Cl /—\ -N N-\_/ -NH- H H COCH3 1 1240 X Cl O- -NH- H H COCH2C1 ) 1241 X Cl ~çy~ -NH- H H COC4H9 1242 X Cl

~\-T -NH- H ΟΪ3 COCH3 i i 1243 X Cl

\ // -NH- H C2H5 COCH3 1244 X Cl -O- -NH- H H 1245 X Cl “O* -NH- H ch3 1246 X Cl 0 -NH- H C2H5 1247 X Cl -0- -NHCH2CH2- H H 1248 X Cl -0 -NHCH2CH2- H i H 1249 X Cl “O- -NHCH2CH2- H H H H H COCH3 C0CH2C1 CCC4H9

Ex.# R1 R2 A_L_B E P

1250 X Cl ~S\ ò— -NHCH2CH2- H CH3 COCH3

1251 X Cl ·—W /)— -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 1252 X Cl

-NHCK2 CH2 - Η Η H

1253 X Cl \ // -NHCH2CH2- H CH3 H

1254 X Cl × -NHCH2CH2- H C2H5 H 1255 X Cl

\ // -N N-\_f * H COCH3 1256 X Cl

\ // /-^ -N N-\_/

H

H COCH2C1

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

f 1257 X 1258 X

COC4H9 COCH3

1259 X

Cl

W i—\ -N N- H C2H5 COCH3

1260 X

Cl

/-\ -N N- * H \_f

H 1261

Cl /—\ -N N- H Oi3 \_/ 6

H 1262

Cl -N N- Hv_y C2H5

H 1263

Cl -CHr-\ a— -NH~ H H COCH3 1264

Cl

-CHr-\ A

-NH- Η H COCH2C1

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

I 1268 1269 1270

I 1265 X 1266 *X 1267 X Cl -OTz-^- -NH- H H CCC4H9 Cl _ch2“0“ -NH- H CH3 COCH3 Cl -CH^-Q- -NH- H C2H5 COCH3 Cl -rar-Q- -NH- H H H Cl -oj^Qk -NH- H ch3 H Cl -CHr-Q- -NH- H C2H5 H I 1271 X Cl -CH· rXJr"

-NHCH2 CH2 - H

H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

-NHCH2CH2- Η H coch2ci

1273 X -NHCH2CH2- Η H 1274 X -NHCH2CH2- H CH3 1275 X · Cl -CHr-d Λ--NHCH2CH2- H C2H5

-NHCH2CH2- Η H 1277 X Cl —CHz—(v >- -NHCH2CH2- H CH3 1278 X Cl -CHτ-\ }--NHCH2CH2 H C2H5 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H 1279 X Cl -CH·

^ / -N N- *

H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

I 1284 1285 1286

1280 X 1281 ·X 1282 X 1283 X

/—\ -N N- j—V -N N-\_( /—\ -N N-\_f -N N-N_/ /—\ -N N-V-/ i—\ -N N- r~\ -N N-v_y

Η H

Η H H CH3 H C2H5

* H fi ch3 H C2H5 coch2ci CCC4H9 COCH3 COCH3

H

H 239 -

Ex.# R1 R2 A L B E P 1287 X Cl — } ch2ch2—_NH~ H H COCH3 1288 X Cl - -ch2ch2—--NH- H H COCH2CI 1289 X Cl - _CH2CH2-(}--NH- H H . COC4H9 1290 X Cl —CHzCHr-^^- -NH- H CH3 COCH3 1291 X Cl -CH2CH r-Ç)- ~m- H c2h5 coch3 - 1292 X Cl -CE2CEr-Çy- "NH" H H H 1293 X Cl -CH2CHH^“ i H ch3 H 1294 X Cl -ch2chT-^y~ ~m~ H C2H5 H

Ex.# RI R2 A L B E P 1295 X Cl —CE2CEr-Çy- -NHCH2CH2- Η H COCH3 t 1296 x α -CI^CHr-^- -NHCH2CH2- Η H C0CH2C1 1297 X Cl —CH2CH2-^^— -NHCH2CH2- Η H CCC4H9 1298 X Cl —CH2CH-NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1299 X Cl -ch2chhQ>- -nhch2ch2“ h c2h5 coch3 1300 X Cl -CHzCHr-^- -NHCH2CH2- Η Η H 1301 X Cl -CmCEr-Çy- -NHCH2CH2- H CH3 H 1 1302 X Cl -CH2CH^Qy- -NHCH2CH2- H C2HS H - 241 -Ex.# Rl

R2 A L B E p

1303 X

Cl

CHaCHr-^^- ‘NV_yN' * H C0CH3

1304 X

Cl

-N N- Η H \_! coch2ci

1305 X

r~\ •N N- Η H\_/ COC4H9

1306 X

Cl

/—\ -N N- H \_/ CH3 C0CH3

1307 X

Cl —ch2ch

/—\ -N N- H \_( C2H5 C0CH3

1308 X

H

1309 X

Cl

r~\ -N N-N_f

H CH3

H 1310 X Cl

C2H5 H

Ex.# Rl R2 A L B E P 1311 X Cl I -NH- H H C0CH3 1312 X Cl -NH- H H C0CH2C1 1313 X Cl -O~^Hr -NH- H H CCC4H9 1314 X Cl "O^Hr -NH- H CH3 COCH3 1315 X Cl “Ο~°ηγ -NH- H c2h5 COCH3 1316 X Cl “0“°Η:Γ -NH- H H Η 1317 X Cl -çy-cHr -NH- 1 H ch3 Η 1318 X Cl -çy~cH?- -NH- H c2h5 Η

Ex.# R1 R2 A L B E P

1319 X Cl / -NHCH2CH2- H H COCH3 1320 X Cl -NHCH2CH2- H K COCH2C1 1321 X Cl -NHCH2CH2- H H COC4H9 1322 X Cl -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 1323 X Cl "O-082" -NHCH2CH2- H c2h5 COCK3 1324 X Cl ~0~°Η2- -NKCH2CH2- H H H 1325 X Cl -NHCH2CH2- H l ch3 H 1326 X Cl ~çy~°Hr -NHCH2CH2- H c2h5 H 244 -

Ex.# Rl R2 A L B E P

1327 X Cl 1 w /—\ -N N-\_f * H COCH3 1328 X Cl /—V -N N-\_f H H COCH2C1 1329 X Cl Γ"\ -N N- v_y H H COC4H9 1330 X Cl /—\ -N N-\_/ 1 H CH3 COCH3 1331 X Cl -O^Hr y—s, -N N-\_f H coch3 1332 X Cl -Q-CHr /—\ -N N- w * H H 1333 X Cl /—\ -N N-\_f ( H ch3 H 1334 X Cl -Çy~c^ - i-\ -N N- H c2h5 H 2.45-=

Ex.# Rl R2 A L B E P 1335 X Cl "NH" ! H H COCH3 1336 X Cl —^ CHg-CHg— -NH- H H COCH2CI 1337 X Cl -NH- H H COC4H9 1338 X Cl —ζ^—CHg-CHg- -NH- H CH3 CCCH3 1339 X Cl -O-ow ~m~ H C2H5 coch3 1340 X Cl —^ CHg—CHg- “NH“ H H H 1341 X Cl -Q-CHrCHr H ch3 H 1342 X Cl —CHg-CHg- -NH- í H C2H5 H

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P

1343 X

Cl '"O-1 CH2—CH2— -NHCH2 CH2 - Η H COCH3

1344 X

1345 X

Cl CHg—CH^~ ~NHCH2 CH2 ** Η H COCH2CI

Cl λ CHj-CH^“—NHCH2 CH2 Η H CCC 4^9

1346 X

Cl O- CH2-CH2— -NHCH2 CH2 - H CH3 COCH3

1347 X CL _^^_oH2-CH2--NHCH2CH2- H C2H5 COCH3

1348 X

Cl O-1

CH2-CH2--NHCH2CH2- Η Η H

1349 X

Cl

-^^-CHr-CH2--NHCH2CH2-( H CH3 H 1350 X Cl

—^ CHg—CHg- ^HCH2 CH2 H c2h5 h

1351 X Cl ’ /=\ r-\ r\_/"CH2-CH2- *nn_^N- •k H COCH3 1352 X Cl /=v /"“λ ~"\ CHg-CHg- *N^_^N' H H C0CH2C1 * 1353 X Cl /-v Γ“\ H H CCC4H9 1354 X Cl /=\ ^ -\J-CH^-CHg- -N^N- H CH3 COCH3 1355 X Cl /=^ r-λ -\J-CH2-CHJ- •NV_VN· H C2H5 COCH3 1356 X Cl CHg-ÇHg- ~nn 7n' * H H 1357 X Cl “O-CHg-CHg- -N^N- i H ch3 H 1358 X Cl H C2H5 H - 248 -

Ex.# R1 R2 A L B E P

1359 X Cl ;CH0CHr -NH- H H COCH3 1360 X Cl -CH2-^-CHr NH- H H C0CH2C1 1361 X Cl -CHj-^-CHr -NH- H H COC4H9 1362 X Cl -CH2-<0-CH2- -NH- H CH3 COCH3 1363 X Cl -ch2-^-ch2- -NH- H c2h5 COCH3 1364 X Cl -ch2-Q>-ch2- -NH- H H H 1365 X Cl -ch2Q-ch2- -NH- H i ch3 H 1366 X Cl -ch2-^-ch2- -NH- H C2H5 H - 249 ~

Ex.# R1 R2_A L BE P

1367 X Cl ^CH2-(Ç~^-CH2- -NHCH2CH2- H r H COCH3 1368 X Cl -CÍMQ-CH2- -NHCH2CH2- H H coch2ci 1369 X Cl -CH2-^^-CH2- -NHCH2CH2- H H CCC4H9 1370 X Cl -CH2<Q-CHr -nhch2ch2- h CH3 COCH3 1371 X Cl -CH2Q-CH2. -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 1372 X Cl -CH2^Q-CH2- -NHCH2CH2- H H H 1373 X Cl -CH2^Q-CH2- -NHCH2CH2- H CH3 H 1374 X Cl

c2H5 h Εχ.# R1 R2 A L B E 1375 X C1 -,CH2-^-CHr -Ν^Ν- ★ H 137 β X C1 -CH2-T^-CHr -Ν^Λι· H H 1377 X C1 -CHj-Q-CHj- φ H H 1378 X C1 -ch2-^-ch2- -ν^Λ- H CH3 1379 X C1 -CH2-Q-CHr ^ H c2h5 1380 X C1 -ch2-^-ch2- -n^Jn- ★ H 1381 X C1 -ch2^Q-ch2- * H ch3 1382 X C1 -CH2-<0-CHr -n^Jn- H C2H5 Ρ C0CH3 C0CH2C1 CCC4H9 C0CH3 coch3 Η Η Η 251

Ex.# R1 R2 A L B E P 1383 X Cl -NH- H H COCH3 1384 X Cl J^T -NH- H H COCH2C1 1385 X Cl j^r -NH- H H CCC4H9 1386 X Cl JPPT -NH- H CH3 COCH3 1387 X Cl j^r -NH- H c2h5 COCH3 1388 X Cl JP^T -NH- H H H 1389 X Cl -NH- H ch3 H 1390 X Cl JPCT -NH- t H c2h5 H 1391 X Cl JPZT- -NHCH2CH2- H Η COCH3 2 52 -

Ex.# Rl R2 A L B E P 1392 X Cl : Jppt -NHCH2CH2- H H COCH2CI 1393 X Cl jppt -NHCH2CH2- H H CCC4H9 1394 X Cl j^r -NHCH2CH2- H ch3 coch3 1395 X Cl s=cr -NHCH2CH2- H c2h5 coch3 1396 X Cl j^r -NHCH2CH2- H H H 1397 X Cl jppt -NHCH2CH2- H ch3 H 1398 X Cl j^r -NHCH2CH2- H c2h5 H 1399 X Cl s=cr i -Η ^N- * \_f H coch3 1400 X Cl JPPT r~\ -N N- H \_/ H COCH2C1

Ex.# Rl R2 A L B E P t r~\ 1401 X Cl j^r -N N- H v_y H COC4H9 1402 X % Cl /—^ -N N- H v__/ CH3 COCH3 1403 X Cl J^T r~\ -N N- H C2H5 COCH3 1404 X Cl j^r i—\ -N N- * v_y H H 1405 X Cl r~\ -N N· H \__/ ch3 H 1406 X CL i-V -N N- H v_/ i C2H5 H 1407 X Cl -ch -NH- H H COCH3

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P 1408 X 1409 X 1410 X 1411 X 1412 X 1413 X 1414 X Cl í -NH- H H COCH2C1 Cl -CH -NH- H H COC4H9 Cl -ch2-^ -NH- H ch3 coch3 Cl -c -NH- H ¢2¾ COCH3 Cl -NH- H H H Cl -NH- H ch3 H Cl -NH- H C2H5 H < 1415 X Cl -NHCH2CH2-

H

H COCH3 - 255

Ex.# R1 R2 A L B E P 1416 X Cl , _jC^7"-nhch2CH2- Η H COCH2C1 “"wri2 1 1417 X Cl -/-^7"_NHCH2CH2- η H COC4H9 “CH2 1418 X Cl OLJ _P^T-NHCH2CH2- H CH3 COCH3 "Cr»2 1419 X Cl -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 •OH2 1420 X Cl ^ J^T-mCK2CZ.2- Η Η H "CH2 * 1421 X Cl J^T _nhch2 CH2 - H CH3 H "CH2 1422 X Cl ^ ~mai2CE2- H C2H5 η *νΠ2 1 1423 X Cl Γ^Τ -d ^N- * H COCH3 -ZW-i ^ \_J 5 6

Ex.# Rl R2 Β Ε 1424 X Cl

, -CH / \ -Ν Ν-Ν_f Η Η C0CH2C1 1425 X C1

-CH /—V -Ν Ν-\_/ Η Η CCC4H9 1426 X C1

-CH -ΡΖΤ Γ~\ -Ν Ν-\_! Η CH3 C0CH3 1427 X C1 * Η C2H5 COCH3 1428 X C1 Η 1429 X C1 -CH. Ο - Η CH3 Η 1430 X C1 ,η^ Ό' ·Η C2Hs Η 1431 χ C1 -ΝΗ- Η Η C0CH3

Ex.# R1 R2

A

L

B E

P

1432 X Cl -m- H H C0CH2C1 1433 X Cl -NH- H H CCC4H9 1434 X Cl r^r -CH2CH2-/---- -NH- H CH3 COCH3 1435 X Cl Γ^Τ -ch2ch2-^ v -NH- H C2H5 COCH3 1436 X Cl -ch2ch2·^^^” -NH- H H H 1437 X Cl -NH- H ch3 H 1438 X Cl -ch2ch^^^~ -NH- H £2¾ H 1439 X Cl

H

H COCH3 i 1440 X Cl f -ch2ch -PZT -NHCH2CH2-2 Η Η COCH2C1 1441 X Cl -KHCH2CH2- B H COC4H9 1442 X Cl -mcH2CH2-H CH3 COCH3 1443 X •Cl COCH3 1444 X Cl -ΟΗ,ΟΗ,-^^ H H H 1445 X Cl -mH2C82-H CH3 H 1446 X Cl C2H5 H 1447 X Cl _£^7~ -u V * -ch2ch2-^^/ \_/ H COCH3

Ex.# R1 R2 A L B E P 1 í

1448 X Cl Γ —'/” , -CH2CH2----- /—\ N N- v_y H H COCH2C1 1449 X Cl -chzch?^~^~ /—^ N N-\_! H H COC4H9 1450 X Cl r~\ •N N-\_f H CH3 COCH3 1451 X Cl Γ^Τ -ch2ch2·^ /—\ -N N-V_7 H C2H5 COCH3 1452 X Cl -ch2ch2-^"^~ /—\ -N N-\_/ k H H 1453 X CL -CHzCHg-^^” /—\ -N N-\_/ H 1 ch3 H 1454 X Cl -CH2CHf^^” /—S •N N-\_! H C2H5 H

Ex.# Rl R2 A L B E P )

1455 X Cl -NH- H H COCH3 1456 X Cl -NH- H H COCH2C1 1457 X Cl -NH- H H CCC4H9 1458 X Cl -NH- H CH3 COCH3 1459 X Cl j^r^· -NH- H C2H5 COCH3 1460 X Cl S^T^' -NH- H H H 1461 X Cl -NH- H i ch3 H 1462 X Cl -NH- H C2H5 H

I

Ex.# Rl R2 A L B E P

I 1463 X Cl -NHCH2CH2- H H COCH3 1464 X Cl -NH- H H COCH2C1 1465 X Cl -NH- H H COC4H9 1466 X Cl -NH- H ch3 COCH3 1467 X Cl -NH- H C2H5 COCH3 1468 X Cl jzcr™* -NHCH2CH2- H H H 1469 X Cl j^rWr -NHCH2CH2- H ch3 Η 1470 X Cl j^crWr i -NHCH2CH2- H C2H5 H 1471 X Cl _p^rCH\ /—\ N N- * \_! H COCH3 -262-

Ex.# R1 R2 A L BE

I

i f 1472 X Cl /—s -N N-\_t H H 1473 .X θ .pzr™* / \ -N N-\_/ H H 1474 X α i—\ -N N-\_/ H CH3 1475 X Cl /—S -N N-\_t h’ C2H5 1476 X Cl j^rr^ /—\ N N-\_l * H 1477 X Cl /—\ -N _^N- H ( ch3 1478 X Cl _p^TCHe 1—V •N N-\_f H C2H5 C0CH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3 H H H

Ex.# Rl R2

A

L

B E

P

f 1479 X 1480 X 1481 X Cl CHgCHg" -NH- H H COCH3 Cl CH2CH2* -NH- H H COCH2CI Cl -NH- H H COC4H9 I t AVALIAÇÃO BIOLóSICft

Os compostos dos Exemplos 1-30 são antagonistas de ançjiotensina ΙΣ adequados para utilização como primeiro componente dos conjugados do invento* A actividade de ligação a recepto-res de AII de muitas dos compostos dos Exemplos #Í-#80, por exemplo, é descrito na EP #253 31®, publicada em 20 de Janeiro de 1988« 0 composto do Exemplo #5 foi posteriormente avaliado em tris ensaios biológicos (Ensaios "ft", "B" e ”C‘*> relativamente às propriedades antagonistas de AII e de abaixamento da pressão sanguínea. Em outros dois ensaios, foram avaliados os efeitos de abaixamento da pressão sanguínea do conjugado do Exemplo #81 (Ensaios "D” e “E").

Ensaio A; Actividade de Ligação a Anaiotensina II 0 composto do Exemplo #5 foi testado relativamente à capacidade de se ligar ao receptor de angiotensina II dos músculos lisos utilizando uma preparação de membrana uterina de ratazana. A angiotensina II (AID foi adquirida a partir de 105

Península Labs. ft “ I-angiotensina II (actividade específica de 220Θ Ci/mfflol) foi adquirida a partir de Du Pont-New England Nuclear. Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma Chemical Co. Este ensaio foi levado a cabo de acordo com d método de Douglas et, al_ CEndocrinoioav. 10ó. 120-124 (1980)3. As membranas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente. Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4*C. Os úteros foram despojadas de gordura e homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 contendo EDTA 5 ®M. 0 homogenato foi centrifugado a 1 500 x g durante 20 min, e o sobrenadante foi recentrífugado a 100 000 x g durante 60 min. A peiete foi ressuspensa em tampão constituído por EBTA 2 mM e

Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) até uma concentração finai de proteína ds 4 mg/ml. Os tubos de ensaio foram carregados com 0,23 ml de uma solução contendo MgCl2 5 nM, EDTA 2 mM, 0,5% de albumina de soro bovina, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e ^‘'"“'l-AI I laproximadamente 10 cpm) na ausência ou na presença de ligando não marcado. A reacção foi iniciada por meio da adição de proteína de membrana e a mistura foi incubada a 25°C durante 6® min. A incubação foi terminada com Tris-HCl 5® mM <pH 7,5) arrefecido por gelo e a mistura foi filtrada para separar o peptídeo marcado ligado à membrana do ligando livre» 0 tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo. Os filtros foram ensaiados relativamente à radioactividade num contador gamma Micro-medic» ft ligação não especifica foi definida como sendo a ligação na presença de 10 μΜ de ΑΪΓ não marcado» A ligação especifica foi calculada como sendo a ligação total menos a ligação não específica» A afinidade de ligação ao receptor de um composta antagonista de AII foi indicada pela concentração (CI^) do antagonista 'Jv 1 ^5 de AII testado, o qual originou 50% de deslocamento do *" Ι-ΑΣΙ total especificamente ligado do receptor de AII de alta afinidade. Os dados de ligação foram analisados por meio de um programa de ajustamento da curva não linear dos mínimos quadrados. Os resultados são apresentados na Tabela VIII.

Ensaio Bs Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In Vitro rela-tivamente à AII 0 composto do Exemplo #5 foi testado relativamente à actividade antagonista em anéis sórticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentabarbital e sangrados através das artérias carótidas. A aorta torácica foi removida, limpa da gordura aderente e do tecido conjuntivo e em seguida

cartada em segmentos anelares de 3 mm» 0 endotélio foi removida dos anéis por meio de deslizamento suave de um pedaço de papel de filtro enrolada dentro do lúroen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvido com água, mantido a 37 °C, entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a eKtremida.de móvel ligada a um transdutor Srass FT©3 acoplado a um polígrafo Grass Madel 7D para se registar as respostas de forças isomêtricas» 0 banho foi cheio com 2© ml de solução de K.rebs oxigenada <95% de oxigénio/5% de díóxido de carbono) com a seguinte composição (mH): 13© NaCl, 15 NaHCO^, 15 KC1, 1,2 Nat^PQ^j 1,2 MgSO^, 2,5 CaGl0, e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante aproximadamente uma hora antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva. As curvas de concentração de angiotensina II-resposta foram em — 1 v4- —5 seguida registadas <3 x 1© " a 1 x 1© M). Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracção máxima, e em seguida a AII foi removida por lavagem repetidamente durante 3© minutos antes do re-desafio cum uma concentração mais elevada de AII. Os - —5 anéis da aorta foram expostos ao antagonista dde teste a 1© M durante 5 minutos antes do desafio com AII. Foram utilizadas segmentos adjacentes do mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentração-resposta na presença ou na ausência do antagonista de teste. A eficácia do composta de teste foi expressa em termos de valores de pA,, e foram calculados de acordo com H.O. Schild CBr. J. Pharmacpl. Chemother.. 2, 189-2Θ0 <1947)3. 0 valor de pft^ é a concentração do antagonista que aumenta o valor da ΟΕ,_φ para a AII de um factor de dois. Cada antagonista de teste foi avaliado em anéis de aorta provenientes de dois coelhos. Os resultados são apresentados na Tabela VIII.

TftBELA VIXX ftctividade de Compostos de Fórmula I sobre a Anaiotensina II In Vitro 1

Ensaio A 2

En saio

B

Composto de Teste CI5© PA2

CnM)

Ex. #5 216 ± 45 7,13 ± ©,16 1

Ensaio Aí Ensaio Bs

Actividade de ligação a angiotensina II Ijn Vitro Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In, Vitro

Ensaio Cs Resposta ao Ensaio Pressor Intraduodenal e Intravenoso Ir» Vivo reiativamente aos antagonistas de AU A actividade antagonista de receptores de AII in vivo do composto do Exemplo #5 foi examinada em ratazanas macho Sprague-Dawley bloquadas nos gãnglios íHarlan Sprague-Dawley, Inc»), pesando 3©€ν-4€ιβ g, anestesiadas com 1Θ© mg/kg i.p. de Inactina. Foram implantados cateteres <ΡΕ-5Θ) numa artéria e numa veia femorais de modo a medir a pressão arterial média e a administrar compostos, respectivamente» Um cateter traqueal manteve o impedimento das vias respiratórias» Relativamente às experiências intravenosas, a neurotransmissão autonômica foi bloqueada por meio de tratamento com mecamilamina Í3 mg/kg .i,v»> e atropina (4Θ0 pg/kg i=v»), A ΑΙΣ <38 ng/kg i.v», 28-25 μΐ de volume) foi administrada quatro vezes com intervalos de 268

10 minutos de modo a restabelecer uma resposta pressora de controlo reproduzível» 0 composto da Exemplo #5 -foi em seguida administrado a 1, 3 a 10 mg/kg em grupas separados de ratazanas sob a forma de um "bolus" intravenoso (0,2 ml de volume) antes de serem novamente desafiadas com AII (30 ng/kg, 20—25 μΐ de volume), durante as duas horas seguintes» Relativamente às experiências intraduodenais, as ratazanas foram anestesiadas como ante-riormente, mas o bloqueamento dos gãnglios não foi realizado» A AII foi administrada a 100 ng/kg i»v« í20-25 μΐ de volume), e foi administrada a 10, 30 a 100 mg/kg em grupos separados de ratazanas sob a forma de de um "bolus" iritraduodenal (0,2 ml de volume)» Ai» injecções de angiotensina II foram em seguida dadas 5, 1Θ, 20, 30, 45, 60, 75, 90, e 120 minutos depois da administração do composto de teste e a resposta da pressão arterial foi monitorizada. A resposta à AII foi calculada sob a forma de uma percentagem da resposta de contrlo e, em seguida, foi calculada a pírecentagem de inibição como sendo 1©@ menos a percentagem da resposta de controlo. A duração da acção do composto de teste foi definida como o tempo desde a percentagem de inbição no pico até 50% do pico» 0 composto de teste foi testado em duas ratazanas e foi feita a média dos valores para as duas ratazanas» Os resultados são apresentados nas Tabelas IX e X sob a forma de percentagem do controlo da resposta pressora a AII, onde "controlo" é definida como senda a resposta pressora antes do composto de teste antagonista de AII ser administrado.

TABELft IX ftctividade Intravenosa do Composto do Exemplo #5 sobre a finaiotensina II In Vivo {'Á Relativamente ao Controlo da Resposta Pressora a ftll)

Dose Tempa ímin) (mg/kg) 1 5 10 20 30 40 50 60 75 90 120 i 80 85 92 90 88 86 86 89 93 95 100 n-4 +3 ±4 ±5 ±5 ±6 ±5 ±3 ±5 ±0 39 55 63 68 74 75 75 81 88 92 98 n-4 ±5 ±7 ±8 ±6 ±7 ±5 í3 ±7 ±7 ±5 ±1 10 4 16 23 31 40 47 51 60 71 80 96 n-6 4*^ 4**? ±2 ±2 ±3 ±4 i4 ±6 ±7 ±8 ±6 )

TABELA X

Actividade Intraduodenal do Composto do Exemplo #5 sobre a Anaiotensina II In Vivo (V. Relativamente ao Controlo da Resposta Pressora a AID

Dose Tempo (min) (mg/kg) 1 5 10 20 30 40 50 60 75 10 100 94 99 85 91 91 95 93 95 n=3 í@ ±4 ±1 ±11 ±9 ±9 ±5 ±7 ±5 30 48 48 44 28 34 42 41 53 74 n=4 ±4 ±7 ±11 ±5 ±4 ±6 ±0 ±2 ±7 100 28 19 15 14 9 5 13 10 13 n=4 ±3 ±4 ±3 ±S ±5 ±2 ±6 ±4 ±5

Ensaio Ds Efeitos In Vivo de Infusão Crónica de Conjugado do Invento

Um conjugado do invento., como sintetizado no Exemplo 813 foi avaliado biológicamente por meio de um ensaio in. vivo para determinar a capacidade do conjugado para inibir selectiva-mente a acção renal e deste modo controlar a pressão sanguínea. Esta experiência in vivo foi conduzida para caracterizar os efeitos do conjugado do Exemplo 8í sobre ratazanas espontaneamente hipertensas (REH) por meio de administração aguda i.v. e por meio de administração crónica i.v, 0 composto de Exemplo 81 ou o 271 veículo salino foi infundido continuamente durante quatro dias em REH» Foi medida a pressão arterial média CSould Chart Recorder, modelo 38©0>j transdutor de pressão Statham F’23Db) através um cateter colocado na artéria femoral entre as ΙΦϊΦΦ A.M» e as 2s@0 F’»!i, de cada dia» 0 conjugado do Exemplo 81 ¢10 mg/h) ou a I solução salina foi infundido através de um cateter na veia jugular com uma bamba de infusão Harvard. Depois da administração do conjugado do Exemplo 81, foi ent-ao observado um abaixamento da pressão arterial média quando comparada com o controlo de véiculo salino como referido na Tabela XI e também na Figura 1« I Foi conduzido um teste para determinar se o conjugada da Exemplo 81 antagonizaria os reaceptores de angiotensina II vasculares, não renais» Neste teste, a AII foi administrada por meio de injecção ,!bolus” (10© ng/kg) às ratazanas REH (como anteriomente descrito) no dia de controlo e nos dias 1, 2 e 3, durante a infusão de conjugado.. Não foi observada nenhuma prova no que diz respeito ao antagonismo relativamente aos receptores de angioten-sina II., em virtude de seterem observado respostas pressoras semelhantes às injecções de angiotensina II no dia de controlo e nos dias 1, 2 e 3 da infusão do conjugado do Exemplo 81, como se mostra na Tabela XII e também na Figura 2»

TABELft XI

I

Efeito do Conjugado do Exemplo #81 sobre a Pressão Arterial Média: Administração Crónica

Tempo (dias): RAM í mm Hg):

Controlo 163 1 148 135 140

TABELA XIX

Efeito do Conjugado do Exemplo #81 sobre a Resposta Pressora a AII

Tempo (dias)s Controlo 123 PAM (mm Hg); 44 45 65 60

Ensaio Es Efeitos In Vivo de infusão Crónica de Conjugado do Invento

Neste ensaio, foi feita uma comparação entre um composto antagonista de angiotensina ΙΣ <Ex. #5) e um conjugado de qlutamilo (Εκ. #81) do composto antagonista de AII do Ex. #5 a fim de determinar a selectividade renal do conjugado. Em ratazanas macho Sprague-Dawley (300-350 g de peso corporal) foram implantados cateteres nas artéria e veia femorais sob anestesia com hidrato de cloral (400 mg/kg, i.p.). Depois de 2 a 4 dias de recuperação, no dia da experiência, foi implantado um cateter na bexiga urinária sob anestesia com meto—hexital (50 mg/kg, i,p.>. As ratazanas foram colocadas num dispositivo de internamento para permitir a recolha de urina e as medidas da pressão arterial média. Depois de 1-2 horas de recuperação, em ratazanas conscientes, iniciou-se uma infusão de solução salina isotónica (50 μΐ/kg) e continuou-se durante a duração da experiência. Depois de uma hora para equilibrar a infusão de solução salina, foram obtidas recolhas de urina de controlo de 20 minutos e da pressão arterial média. Em seguida, foi infundida angiotensina II a 20 ng/min durante 25 minutos. Depois de 5 minutos de infusão de angiotensina II, foi feita uma recolha experimental de 20 minutos. Finalmente, 5 minutos após o fim da infusão de angiotensina II, foi obtida uma recolha de recuperação de 20 minutos. Em

grupos separados de ratazanas, foram administradas veículo <Ô,3 ml de soluçãa salina isotónica, "bolus" i»v»>, composto antagonista de angiotensina II do Exemplo #5 (1Θ0 mg/kg, “bolus” i«v.>, ou conjugado do Exemplo #81 (100 mg/kg, “bolus” i»v«>, 1-2 minutos antes da aplicação da infusão de angiotensina II. A I infusão de angiotensina II aumentou a pressão arterial média e diminuiu a excreção urinária de sódio. 0 composto antagonista de ΑΣΙ do Exemplo #5 evitou ambas as respostas à angiotensina II. O conjugado do Exemplo #Si não teve efeito sobre a resposta da pressão arterial média mas evitou a resposta antinatriurética à ^ angiotensina li- A infusão de angiotensina II a seguir à adminis tração do conjugado do Exemplo #81 aumentou realmente a excreção urinária de sódio, provavelmente devido à natriurese de pressão. Os resultados são mostrados nas Tabelas XII e XIV e também nas Figuras 3 e 4. 0 dados são apresentados sob a forma de mé dia ± DP. Foi utilizada análise de variância das medidas repetidas relativamente aos efeitos e interacçSes principais e foi utilizado o teste HSD de Turkey para comparações aos pares <"pairwise") entre médias. A significância estatística foi definida como p < 0,05. )

ΊΓ ftBELft XIII

Efeito do Conjugado do Exemplo #81 sobre a Excreção Urinária (»EQ/roin/100 O PC

Controlo AII Recuperação Veiculo 1,9 ± 0,8 0,8 ± 0,3* 1,7 ± 0,5 Ex. #5 2,4 ± 0,5 2,5 ± 1,1 2,6 ± 0,7 Ex. #81 1,3 ± 0,3 4,1 ± 1,3* 1,8 ± 0,4 TABELA XIV Efeito do Conjuaado do Exemplo #81 sobre a Pressão Arterial Média (mm Hq>; Administração Aouda Controlo AII Recuperação Veículo <n=6) 121 ± 3 155 ± 3* 123 ± 4 Ex- #5 í n~6) 123 ± 5 125 ± 7 124 ± 7 Ex. #81 ín«6) 117 ± 3 151 ± 4* 121 ± 4 έ também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais conjugados que compreendem um primeiro componente seleccionado a partir de compostos antagonistas de angiotensina II com a Fórmula I, ligados a um segundo componente fornecido por uma porção clivável por enzima. Tais composições farmacêuticas compreendem ainda um ou mais veiculas e/ou diluentes e/ou adjuvantes ícolectivamente aqui referidos como materiais "veículo"1 farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. Os conjugados do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para ¢3 tratamento pire tendido. Doses terapeuticamente eficazes de um conjucado do presente invento requeridas para evitar ou fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica» Os comjugados e composição podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitQnealmente, subcutaneamerite, intramuscularmente ou topicamente»

Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar—se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência preparada, sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do conjugado. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de conjugado variando entre cerca de 1 e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 150 mg» Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores» Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3 000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e 1Θ0 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. 276

0 conjugado pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou água podem ser usadas coma um veículo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de §,1 e 1®® mg/kg do peso corporal .injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida poderá variar entre cerca de í e 3® mg/kg do peso corporal. Os conjugados indicados para a terapia, profiláctica serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca da ®,1 mg e cerca de 1Θ® mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 1Θ® mg por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de 1 e cerca de 5® mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de í®€* mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá de cerca de 2 mg a cerca de 5® mg do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem. 0 regime de dosagem para o tratamento de uma situação de doença com os conjugados e/ou composições deste invento é seleccionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o conjugado particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.

Para fins terapêuticos, os conjugados deste inventa são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pá de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alquí-licos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivi.-nilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e em seguida prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do conjugado em hidroKipropilmetil-celulose. As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou. grânulos estéreis tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulações para administração oral. Os conjugados podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidas na técnica farmacêutica.

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a modelos de realização específicos, os pormenores destes modelos de realização não devem ser entendidos como limitações. Vários equivalentes, variações e modificações podem ser feitas sem se afastarem do espírito e do âmbito do presente invento, e deve ser compreendido que tais modelos de realização equivalentes fazem parte deste invento.

I

Claims (8)

1. Reivindicações iã. - Processo para a preparação de um conjugado compreendendo um resíduo de um composto antagonista de angioten-sina II, em que o referido conjugado é selectivo renal, em especial um conjugado compreendendo um primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o segundo resíduos estão ligados um ao outro por meio de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II, e em que o referido segundo resíduo Φ. capas de ser clivado a partir da selectividade do primeiro resíduo no rim, particularmente um conjugado em que os referidos primeiro e segundo resíduos são fornecidos por compostos precursores, em que cj composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção ãcido carboxílico que pode reagir e o precursor do outro de entre os referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível rmrna porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção aminop caracterisado por se levar a cabo uma reacção entre os precursores dos primeiro e segundo resíduos, em que um dos precursores deve conter uma porção ácido reactiva, e o outro precursor deve conter uma porção amino reactiva, de modo a obter-se um conjugado que possui uma ligação clivável, em que qualquer dos precursores dos primeiro e segundo resíduos pode conter tais porções ácido ou amino reactivas. 2§» - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carácter isado por se preparar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina II que fornece o referido primeiro 279 - reeiduo é seleccionado a partir de compostos bifenilmetil-íH--substituído-1 ?3-imidã20la„ 3ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terxzado por se preparar um conjugado em que o referido composto antagonista de angioterisina II é seleccionado a partir de uma classe de compostos definidos pela Fórmula Is

   (I) em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; Çi 1 j em que cada um de entre R‘ até R ‘ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carfaoxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonxloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, arai-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalqu.il tio, alquiltíocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alqui1tiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltip, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-bon iloxi, ari1tiocarboniltio, ari1tiotiocarboni1o, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbanilo, aral- quilcarbaniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonila, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsulfxnilo, alquilsulfonila, aralquilsulfinilo, aralquil- sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfortilo, ftalimido, ftalimido- alquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo—heteroalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que conttm heteroarilo e ciclo-hetero, t'i'm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio* enxofre e azoto, e em que cada um a li de entre R* até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amíno e amido da fórmulas 14 c,i2 X R / “ / ~4CH24l_ N ^ 13 R1* S -XCHLJ— CN 2 n * R1S χ R19 X ! } " / / —— 2 n N — C — N , R OCN 2 n N ! R 22 X II , NC-R ’ 2 n 17 16 .21 R23 X e —N - COR* 2 n em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? λ: 24 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal- quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo: de entre 12 R e d13 tomados conjuntamente. e em que cada um 15 ,-14 R e R tomados 1 A i "7 19 O0 conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R e R tomados

   -7J. 22 conjuntamente e R"- e R tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical asnirto ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre Π 14 15 19 e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R e R*" tomados conjuntamente e e R^** tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de acata do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre? e em que cada um de entre R'-’ até R^ pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independente-mente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cieloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R** , Y e A, anterior mente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído

   par um au roais grupas seleccianadas a partir de hidroxi, alquila, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluororoetilo, difluoroalquilo, οκο, alcoxi, arxioxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, ciclaalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenila, ciana, cianaaroina, nitra, alquilcarbonilaxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbanila, alcoxicarfoonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonila, alquiltia, ariltia, alquiltiocar-bonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonila, heteroarila tenda um au mais átomos de anel seleccianadas a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asata, e radicais aroina ou amido da fórmulas X R .26 -C-R25 -N R 27 -NC-R ^29 28 em que X é seleccionada a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; ero que R£""í é seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR30 e R31 / -N \ R' ©m que D é seleccionada a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R"^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R , R , R*" , R , R , R01 e R'"'^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo.

   haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonílo, arai- 6 R27, R28, R29, cícloalquilalquila, alcaxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbo-nilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfanilo. „3J n quilo e arilo, e em que cada um de entre R 3*5 e R *" é também independentemente seleciionatío a partir de radicais amino e amido da fórmulas em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre$ ,38 em que cada um de entra R 34 R , TC, *7i R , R-è, R e R’~ é indepen -N r33 X R'JJ X / " / ÍZ í J -CN e -NC-R \,34 \,3ò 1,38 ,37 dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcaxialquilo,, haloalquilsulfinilo. haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre tomados conjuntamente e cada um de entre e R^ „26 j-,27 R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturada ou i er .,31 parcialmente insaturado; em que cada um de entre R^ e tomados conjuntamente e cada um de entre R'"‘* e R'”'*” tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo α átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofrej com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 *?4 R até R*" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção converiivel numa porção amino terminal primário ou secundário; ou de um seu tautómero ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ; 4ã, - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R® até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alccxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, slquinilo, ciclDalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carbon i 1 oxi , a 1 qui 1 carboni 1 oxial qui lo, alcoxicarfoorti 1 al qui 1 o, ara Icoxicarbonil-al quilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carboriilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarbani-loxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcar-boniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltio™ tiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarbon.il tio, aril tiocarboniloxi, ariltiocarbonil tio, aril-tiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquil-tiocarboni lo, ara 1 qui 1 carbon i 1 tio, ara 1 qui 1 tiocarborii loxi, araiqui1tlocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, ara1quiItiotio-carboniltio, mercapto, alquilsulfirtilo, alquíIsulfonilo, arai-quilsulfinilo, aralquilsulfonilo, ari1sulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-hetero-alquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroaiquilcarbonil-alquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo fê'm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e 285 S 11 em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais a/nino e amido da fórmulas R12 X R14 X ^ Π / N \ " / CN , Π V n —CCH„4_ NC-R16 2 n , R13 R1S ^17 R18 X R19 X R21 R^ X z n í " 7 N - C - N , \ “ / OCN e n \ 22 R -4CH„i- k -2 π « 24 COR R20 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? n pc*4 em que cada um de entre R *" até — é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? t 11 e em que cada u.m de entre R“ até R ' pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porçSes acidicas da fórmulas em que n representa um número seleccionado a partir de zero até trts, inclusive? e em que A representa um grupo acídico selec-cionada a partir de ácidos contendo um ou mais átomos

   s& 1 eccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acidicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, araiquilo e heteroari-lo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto? 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R*" , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquila, alquenilo, araiquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-la, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, s radicais amino ou. amido da fórmula: R 26 X -N \ R 27 NC-R 9 .28 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um f-jcr átomo de enxofre? em que R é seleccionado a partir de Hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, araiquilo, arilo, e DR30 e R31 / -N .32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um ..30 átomo de; enxofre, e R'·" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo & arilo? em que carJa um de entre R""7, R^3, R*·7, R’"'^ e RV>J“ é independen temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquila, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquil-sulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R4- , R-*" , R , R~ , R“ e R" é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula; -N r33 35 X ROJ X / “ / XI I 9 -CN e -NC-R V4 ^ 71 RJÒ i38 .37 em que X á seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre5 Oi. em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 74 R até R- , Y e ft contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5ã* - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carácter izado por se preparar um conjugado em que m representa um; em 289 -

   que cada uni de entre Fr até R é independentemente seleccionada a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloal-· quilo, cicloalquilalquila, alcoxij aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, araicoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo- nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, csrboxilo, carboxialquilo, alquil- carboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarbo- niloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarbonilaxialquilo, alquiltiD, cicloalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralqu.iltiocarboniltio, roercapto, alquilsulfinilo, alquilsuifonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, aril~ sulfiniio, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, betero- arilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroal- quilalquilo e ciclo-beteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contim beteroariio s ciclo-heteroalquilo t§m um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de 0 átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R li até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas R12 X R14 X / 2 n . 9 / cn , 2 n \ 11 __tCH_4— NC-R16 2 n I R13 R15 R1S χ r19 X R21 R23 X i " ' —ÍCH„4— N - C - N , 2 π x / OCN e Z O . j ” 24 N - COR R20 % oo R““ em qu.e X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? em que cada π representa um número independentemente seleccionado de entre sero até seis, inclusive? i"7 74 em que cada um de entre R J" até R” é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalqu.ilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? 3 11 e em que cada um de entre R até R poda ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -YnA em que n representa um número seleccionado a partir de sero até trê‘s, inc 1 usive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carbo>;ílico seleccionados a partir de: H W W w W 1U39, II as Sf It -C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH, -P-NH e -P-WH t40 i41 lljR42 em que cada W é independentements seleccionado a partir de um 43 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 4Λ 41 42 4^ entre R ,R ,R ,R e R “ é independer» temente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e 39 4 çi 4i A'? aralquilo? em que cada um de entre R R R e R ~~ pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: 44 em que cada um de entre R e R ' é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquila, alcaxialquilo, aralquilo 44 4=1 e arilo, e em que R e R w tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccíonados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 4g saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados cdojuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo c átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccíonados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 4¾ 41 que cada um de entre R ' e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquíltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisástero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligada numa posição única seleccionada a partir de R~’ até R1* ou pode ser ligado a quaisquer duas posições γ i i adjacentes seleccionadas a partir de RJ até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula 1? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídi-cos heterocíciicos? em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aiquenilo, ariio e aralquilo? 1 04 e em que qualquer dos grupos R até R“~ , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um du mais grupos seleccionadas a partir de alquilo, difluo-roalquilo, aiquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluarometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbor/ilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alqu.iltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais asnino ou amido da fórmula; 2Λ X R X -C-R25 , -N ε -NC-R28 \27 i29 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre? em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, "^0 ariio e DR" e R31 / -N em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, em que R- é seleccionado a partir de

   hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquila e ariloj! “7 A 77 7‘Ά OQ TI 7T> em que cada um de entre R*“ , R" , R'" , R"- , R’“ e R'"" ê indepen™ dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarfaonilo, carboxilo, haloal- quilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amxno terminal primário qu secundário ou uma porção convertível numa porção amxno terminal primário ou secundário? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6ã. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac- terisado por se preparar um conjugado em que m representa um; em *1 o que cada um de entre R , R e R*" é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arχία, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarboriilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboriiloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquila, aralquilcarbaniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoni-lo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, aril-sulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, ciclo—heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo--heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo ttm um ou mais

   heteroátomos de anel selecclanados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R^ até R** podem adicional mente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R12 14 X R ^ X / “ / It -_ 1 Λ ÍCH„j— N 2 n V 9 —Í-CH„-1~ CN 2 n \ » -£CH-X- NC-R JL. Π | V3 ~ V5 ki7 > r18 χ r19 X R21 0*7 R X 1 ’ f _4CH_i_ H - C - H , 2 n . ' R2® / —— OCN e jZm Π 1 x 22 R j ” 24 N - COR 2 n em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 10 04 em que cada um de entre R " até R*" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamirso, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; •7· 4 ·« em que cada um de entre R° até R1 é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarhonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, mercs-ptos alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo de átomos de um ou mais átomos de anel se!ecctonados a partir oxigénio, enxofre e asoto? 3 li e em que cada um de entre R' até R’ pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acidicas da fórmula; -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tr'ês, inclusive? em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxíiico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de; H W W W -Jw39, IX m SI -C-WH, -S-WH, -S-WH e -P-WH em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 43 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR ’ , em cada um de 39 43 43 entre R~ , R * e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e arai- 39 43- quilo? em qu.e cada um de entre R~ e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical aminD da fórmula; 44 R* / -N \ R45 295 - 44 45 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccio-nada a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, cicloalquilalquílo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteraátamos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que e tornados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteraátamos cama átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupas acídicos; em que o referido bioiséstero de ácido carfeoxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicas heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocí-clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R‘"' até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen™ yt j| tes seleccionadas a partir de Rw até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heteroc íc1icos;

   em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou. mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; i 04 e em que qualquer dos grupos R até R" , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, dí-ío, trif luorometilo, dxfluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aral-coxi ; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R até R“" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautóroero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 7ã« - Processo de acordo com a REávindicaçSo è, carac- terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em 0 1 *> que cada um de entre R', R e R*“ é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, henzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, arai-cokx, alcoxialquilo, alquxlcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinxlo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercsptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloaiquiltio, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hete-roarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos

   grupas que contêm heteraarila e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroâtomos de anel seleccionados a partir de átomos de 0 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e aniido da fórmulas l R12 14 X R X / N £ Π , 5 “ / —í-CH-3— CN , 2 n . . ,4€Ή^Χ·- 2 Π il NC-R16 1 R13 X 15 R13 k17 1 R18 X R19 X R21 R23 X 1 " -4CH«·)— N - C - 2 n / - N , " / —· QCN e 2 π χ -Í-Cf-L··!— li -2 n 11 24 COR^ '20 R 22 Ri em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 1 o em que cada um de entre R *" até R*- é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; T 11 em que cada um de entre R’-’ até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alqu.ilcarbonilo, alcoxicarhonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto;

   τζ j 1 e em que cada um de entre R'“ até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porçoes acídi-cas da fórmulas ~Ynft > em que n representa um número seleccionada a partir de zera até dois, inclusive? e em que A é seleccionada a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir des > HW W W í II tt ts ? 39 -QH, -SH, -NR , —C-WH, -S-WH, -S-WH e -P-WH ã L*2 em que cada W é independenteroente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR ", em cada um de entre R"* , R e R é independentemente seleccionada a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloaiquilsulfonilo, haloal-quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo? em que cada um de entre R“' e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas ) R44 / -N \ R45 44 45 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionada a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos?

   em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heteroc íc1i cos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionada a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em I que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que α anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R'~‘ até R*1 ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- ·?, ii tes seleccionadas a partir de R~ até R de modo a formar um ) sistema de anel condensada com um dos aneis fenilo da prçSo bifenilo de Fórmula Is e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionada a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, ciclo— alquila, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, . * haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcaxi, ariloxi e aral-coxi ; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amirio terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 81. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac- terizado por se preparar um conjugado em que m representa um? em 0 que R é seleccionado a partir de alquilo5 alquenilo, fenilo? alquiltio? cicloalquilo, cicloalquilalquilo e cicloalquiltio; em 1 2 que cada um de entre R e 8a" ê independentemente seleccionado a partir de alquilo? aminoalquilo? hidroxialquilo? halo? haloal-quilo? cicloalquilo? cicloalquilalquilo? alcoxi? aralquilo? arilo? benzDilo? fenoxi? fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio? fenalqu.ilt.io, aralcoxi? alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo? alquenilo? cicloalquenilo? alquinilo? ciano? nitro? carboxilo? carboxialquilo? alquilcarboniloxi? mercaptoalquilo? mercaptocar-bonilo? alcoxicarboniloxi? alquilcarboniloxialquila? alcoxicar-bonilalquilo, araIcoxicarbonilalquilo, araIquiIcarboniloxia1quilo? ftalimido, ftalimidoalquilo? tetrazole? tetrazolealquilo? alquiltio, cicloalquiltio? e radicais amino e amido da fórmulas R12 X R14 / “ / —ÍCH„A_ N 2 n . j -4CH„4- CN , π * R13 R15 R18 X R19 X R21 j " / " / _ÍCH_A_ N - C - k 2 n N , \ --OCN e 2 η . J R20 ' 22 R N - COR 2 n 16 —4CH_-J-~ NC-R 2 n , 17 R23 X 24 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? J em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis? inclusive? 501 ίο 04 em que cada um de entre R *” até R-1" é independentemente selec— cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amirto, hidroiíialquilo, alcoKialquilo, fenalquilo e fenilo? em que cada um de entre R° até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroKi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoKi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboKilo, õlquiltio e mercapto; e em que cada um de entre R'~' até R1 pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porçSes ací-dicas consistindo em CO^H, CO^CH-,., SH, CH0SH, C^H^SH, PO^H^, NHSO^CF^, NHS0?C6F5, S03H, C0NHNHo, C0NHNHS02CF3, C0NH0CH3, CONHOC^U, CQNHCF-,, OH, CR_,GH, C^H.OH, OPCLJ-U, OSG^H, jí %j o* ' jL *ύ ó .ti i - ^»lVA>·

   em que cada um de entre R46, R47 e R48 é independentementemente seleccionado a partir de H, Cl, CN, NCL,, CF^ C^F-, C^F7, 4· w ·** i CHFr CO^C-^H^, SQ^CH.T? id £ J <iL - SO^CF-, e S0oC Fc; em que Z é «2 3 2 ó J 49 , NR e CR,? em que R CH^F, CCRCH.. >' £.£.>}' -i siá ·-> ^ w ΛΡ é seleccionado a partir de hidrogénio, CHT e e em que a refe rida porção acídica pode ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a χ \ \ partir de R" até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção hifenilo de Fórmula

   I, sendo o referida sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

   e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas? com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes í 04 R até ? Y e ft contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário du secundário? ou um seu tautómero au um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9®« - Processo de acordo com a Reivindicação 8, carac-terisado por se preparar um conjugada em que m representa um? em que R® é seleccionado a partir de C_H_(n), CH,CR-,CH=CH, CJ-L(n), SC3H7, SC4H9/ /^-7—ch2 C2H5/ C5H11 (n), C6H13 (n) / D^—CH2S f CH3CH=CH and CH3CH2CH2CH=CH-; em que cada °π·γβ κ e f? a partir de amino, amlnomet.iia, CHjOCOCHj, CH2C1, ci, CH^OCH(CH ^ independentemente seleccionado «minoetila, aminapropila, CH^OH, >Ξ5 I, CHO, CH2C02H, CH(CH3)C02H, N02, Cl, -CH2OCOCH2CH2 -o , -C02CH3/ N-N CH2—^ N N' I H , -CONH2/ -CONHCH3, CON (CH3) 2f -CH2-NHCO2C2H5, -CHaNHCOr-T^ -CH2NHCO2CH3, -CH2NHCO2C3H7, ~CH2lN}HC02CH2(CH3)„., -CH^,NHC0o-( 1-naf til) -€K?NHCONHC3H7, -ch2nhco2c4h9, t -CH^NHCONHCH-,, -CH^HCO^-adaman til, -CHoNHC0NHC^K_, •CH^HC0NHC4H9, -CH,_,NHCONHCH < CH-,), CHgNHCONH U-naf t i1}, -CH^NHCONH < 1 -atíamar, til), CCUH, Λ 2 * -CH2CH2-CO—H 'o, -CH2CH2CO-rT), -CH2CH2CH2C02H, -CH2CH2F, -CH20C0NHCH3, -CH2OCSNHCH3, -CH2NHCSOC3H7, . -CH2CH2CH2F, -CH2ON02, <JH2-N^Oi , H ch2sh, -ch2o

   H, Cl, Ν0ο, CF~, CHo0H, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, di ·-* -*í- isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tila, isopentilo, neapentilo, fenilD, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, l~axaetila, l-axaprapilo, i-oxobu~ tilo, i-axopentilo, 1,I-dimetoxiprDpilQ, 1,i-dimetoxibutilo, I, 1-dimetoKÍpentila, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,i~difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 1.1- difluoropentilo; e em que cada um de entre R'"' até R^* é S A hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R , R , 8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de C0oH, SHs S03H, CONHNH^, COWHNHSO^CF^, OH,

   em que cada um de entre e R47 é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, NQ2, CF3, C02CH3 e 80^; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R* , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário5 ou um seu tautemera ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. i©ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, carac- terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em fs que R é seleccionado a partir de C^H^<n>, CH_.CH0CH=CH,

   SC3H7, Λ~7~0Η2 /^_ r J ' . C2H5, CsHn(n), C6Hi3(n), CHZS . CH3CH*ch gjyj CH3CH2CH2CH=CH-; amino- “ qUS Rl 4 s^lonado . Ba „. etilOj aminopropi^Q P rtir de amino, aminometilo,, CH20H, CH2OC0CH3, CH2CI, Cl, CH20CH3, CH20CE(CH3) 2, I, CHO, CH2CO2H, CH(CH3)C02H, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON (CH3) 2, - CH2-NHCO2C2H5, -CH2NHC02 -CH2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C3H7, - isCH^NHCO^CH^tCa.) O 9 -CHJMHCO -ch7mhco.,c4h9! -CH7NHCO„-adamantil„ •k· £ 2 U-naftil >, CH2NHCQNHCHT, -CH^NHCONHCJHe-, -CH.7NHC0NHCTH , -CH-NHCONHCΛ H ^ / Z ft - 4' v!
3. 2 -CH,NHCONHCH(CH,>. -CH2NHC0NHa-naftil >, -CH2NHC0NH( 1-adamantil), CO^H, -CH2CH2-CO _Of ~CH2CH2CH2C02H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, -CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20-^Õ); CH^DH j Br, sec-butiloy neopentilo, he;;ilmetilo, 1,l-dimeto-hidroKial-difluoropro-que cada um 3’ em que RA é seleccionado a partir de H, Cl s ^2* ^ F, I, metilo, etilo, n-prapilo? isopropilo., n-butilo, isobutilo? terc-butiloj, n-pentilos isopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-i-oxoetilo, 1-OKoprapilD, 1-oxobutilo, ι-οχορβη*Πο, xipropiln, 1,1-dimetoxxbatilo, 1,l-dl»»toxlpentilo, quilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-pilo, 1,1-dinuorobutilo e 1,1-difluoropentilos e em

   coma a condição de que pelo representa um grupo aeídico SH, P0THo, SOTH, CONHNH^, jL. O de entre R'“' até é hidrogénio? S „6 ,.8 r-,9 menos um de entre R , R , R e n, seleccionado a partir de CO^H? CONHNHSQ^CF^, OH, I I

   H

   independen temen temen te C0oCHT e S0oCF,s iL »»* <L ·«* 46 47 em que cada um de entre R e R é seleccionado a partir de Cl, CN, NO^, CF^, cjom a condição de que pelo menos um dos referidos suhstituintes 1 24 R até R““ , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? χ-λλ um seu tautuiBef d ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Fr.ceaso de acordo com a Reivindicação 9, carácter isado por se preparar um conjueju * t em que m representa um; em que R é seleccionado a partir de n ,, C4H9tn), CH^CH2CH-CH, C^ín), 3 Ί' C2H5f CsHu(n), C6Hi3(n), ‘CH2S / CH3Ch=Ch ajyj CH3CH2CH2CHCH-; em que R é seleccionado a parti * ds« F, I, meti lo, etilo, rrpropilo ^ C1 ? CF35 Br* isobutilo, terc-butil o, n-pen^jjQ °Propiio, n-butilo, sec—butilo, isopentilo, neopentilo,

   fenilo, bensilGj fenetilo, cicIo-he>;i.la? cicla-heMilmetilo, i—o;íoetiloj 1-oKopropilOj i-oxobutilo,, l-oKopentilo, 1,í-dimeto-xiprapilo, t,l-dimetaxibutila, í,1-dimetoKipentila, hidraxial-quilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, i,i~difluoropro-pilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentilo; em que R* é I seleccionado a partir de airdnoj, aminometilo, aminoetilOj, amino- propi1o ? CH,-,ΟΗ, CH2OCOCH3/ CH2CI, Cl, CH2OCH3, CH20CH(CH3)2, I, CHO, CH2CO2H, CH(CH3)C02H/ , -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, C0N(CH3)2, -CH2-NHC02C2H5/ -ch2nhco2· -Q -CH2NHC02CH3, -CH2NHCO2C3H7, ( ch3 ), -CJ-CnHCO^-í l~naf til >, 2 £. -CH^NHCCuC,, H. CH^NHCO^-adamantil, -CH„NHCONHC,H. 7 J 2,Η· ““2 4 9 ' CH^NHCOMHCH^, -CH^HCONHC^Hg, CHrjNHCONHCH < CHT() ^, O-LNHCONH < 1 -adaman t i 1), CO^H, -ch?nhconhc4h9, -CH^NHCONH<1-naftil), Λ /—^ -CH2CH2-CO—N O, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, - CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20-^Õ^; em que cada um de entre R3 até R11 é hidrogénio, com a a condição ¢./0 de que pelo menos um de entre RJ5 R $ R e R representa um grupo I acídico seleccionado a partir de CO?H? SH, PO^H^, SO^H, CONHNH^, CQNHNHSO^CF-j., OH, W ** 309

   em que cada um de entre R^~ e R^7 é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, NQ„, CF_, CO^CH.*. e SO^CF^j com a condição de que pelo menos um dos referidos sufastituintes 1 *?4 R até R*“ ·, Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? Qi.i um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12ê„ - Processo de acordo com a Reivindicação i, caracterizado por se preparar um conjugado em que α referido segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com a resíduo do referido composto antagonista de angioten-sina II» 13ã. — Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado par se preparar um conjugado em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula IIs O li > O CH3 6CCH_CH„CH R r ^13 «t\ / 50 CII) N \ R 51

   5# 51 em que cada um de entre R e R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar— bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo? e em que G è ΙΓΓ*~5 cr-y seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -0R , -SR e ,54 NR ΕΓΠ CT"T ST Λ em que cada um de entre R,J“’ e é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; com a condição de que o referido composto da Fórmula. II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II, 14§« - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por se preparar um conjugada em que cada substi-tuinte B é hidroxi. 15â. - Processo de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada su.bs-ti™ tuinte 8 é hidroxi; em qu.e RD0 è hidrogénio; e em que R51 é seleccionado a partir de 0 -CR55 n-pen- em que R5j é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, tilo, neopentilo, n-hexiio e clorometilo. lòê. " Processo de caracterisado por se preparar segunda resíduo és acordo com a Reivindicação 15, um conjugado em que o referido COOH -CCH„CH„CHNHCCH^ Γ 2|3 α J I7ã. - Processa de acordo com a Reivindicação 1, caracterisado por se preparar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção terminal amino primário ou secundário selec-cionado a partir de amino e de porções aminoalquilo linear ou ramificado contendos grupos alquilo linear ou ramificado selec-cianadas a partir de aminoroetilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, aminobutilo, amino—sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neo-pentilo» 18ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterisado por se preparar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 19ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterisado por se preparar um conjugado em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carboxílico de um composto que

   fornece o referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisâvel. 20ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminada em diamino é um radical divalente de Fórmula III: r20® r20Í i (III) —Íl—(-CH„·)—líl— 2 n . , , - 200 _.2Θ 1 . , em que cada um de entre R e R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoKialquilo, hidroKialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamíno, carhoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilop e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de trts até sete, inclusive.
4. 211. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de entre R**"^ e R-4"^ representa hidrogénio. 221. “ Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula IV: >13 - >13 - (IV) -N N- em que cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de ' r202 1 Ϊ203 L Γ R204 R205! em que cada um de entre até pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo,, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo. 23ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminada em diamino é um radical divalente de Fórmula Vx I

   2&2 2&3 em qu.e cada um de entre R-““ e R é independentemente selec— cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenaiquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroKialquilo, halo, amino, monoalqui.lamino, dialquilamino, carboxi, carboxial- quilo e alcanoilos e em que cada um de entre ρ e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, 20o xnclusivejs com a condição de que quando cada um de entre R e 2A3 R ' é seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal- 3 quilamino e dialquilamino, então o carbono ao qual R"" ou R está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V» 24ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de entre R·*·"4, e R*"'~ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo? e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive» 25â. - Processo de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado por se preparar um conjugada em que cada um de 203 entre R'’"""1" e R ’ ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir dos números dois e três. 2é>§. - Processo de acordo com a Reivindicação 25, caracterizado por se preparar um conjugada em que cada um de entre R^*- e representa hidrogénio? e em que cada um de entre p e q representa dois. 27â« - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterisado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula VIí ,214 Γ r216‘ u R21' l217 (VI) ^14 OIT em que cada um de entre R** até R-1" ' é independentemente selec-ciDnado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquílo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilD? e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive. 28é. - Processo de acordo com a Reivindicação 27, caracterisado por se preparar um conjugado em que cada um de T14 tjs entre R** e R"- representa hidrogénio? em que cada um de entre ^17 R*- e R*" é independentemente seleccionado a partir de 316 hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidro-xialquilo, haloalquilo e carbaxiaiquilo? e em que p representa dois ou tris. 291» - Processo de acordo com a Reivindicação 28, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de entre representa hidrogénio? em que cada um de entre hidrogénio e alquila? e em que p representa dois. e tr *·?* y R“~ e R-*" é independentemente seleccionado a partir de 3®§» - Processo de acordo com a Reivind icação 29, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de ^ _214 _215 entre R , R , representa dois» 0216 α217 R e R representa hidrogénio? e em que P 311. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1®, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido antagonista de angiotensina II é d ácido 4'-E2-butiI-5-clora-4--íhxdroximetil J-iH-imidazal-l-ilmetil3C1,1 *--bifenii3~2~carboxí-lico»
5. 321. - Processo de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se preparar um conjugado que é a 5-EC4'-ΕΞ-“-butil-5~clorO“4-<hidroKÍmetilI-iH-imidazol—l~ilmetil3EÍ,1 --bifenxl 3-2~il3carbanil3hídrazida do ácido N-acetil-L-glutãmico. 331. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se preparar um conjugado que é a N^-acetil-N--CC2-butil-5-cloro-l-EE2'-<lH-tetrazol-5-il> EI,1'-bifenil3-4-il3-metil3-ÍH~imidaeaI~4~il3metil3-L-glutamina. 341» - Processo de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se preparar um conjugado que é a 317 - 5~E2--butil~5~cloro“l~CC2' -(í H—t e t. r a z α 1 -5-i 1) Cl, 1' -bifertil3~4-il3-metiI-iH-iffiidazal-4-il3acetiI-hidrazida do ácido N-acetil-L-glu-tSmico. 35ã« - Processo de acordo com a Reivindicação 11» caracterizado por se preparar um conjugado em que α referido antagonista de angiotensina II é o ácido 4'-C2-butil~4-cloro-5~ -Chidroxiroetil>-lH-imidazaI~i~ilmetil3t i,i'-bifenil3~2~carbaxí-lico* 36ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado par se preparar um conjugado que é a 5-t[4'-C2-bu-tii~4-cloro-5--<hidroKiffletil )-lH-imidazol—l-ilmetil3EI , i' -bife-n.í 13-2-il 3carbonil 3hidrazida do ácido N-acefcil-L-glutSmico. 37ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 35, 2 caracterizado por se preparar um conjugado que é a N -acetil-N--CC2-butil-4-clorD-l-CE2'-(iH-tetrazol-5-il)EI,i'-bifenil3-4-i!3-metil 3-lH-imidazol-5-il 3met.il 3-L-glutamina. 38â« - Processo de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por se preparar um conjugado que é a 5-C2-butil-4--cloro-i-EE2' -UH-tetrazol-5-il m,1 *-bifenil3-4-il3metil-iH— ímidazol-5-il3acetil~hidrazida do ácido N-acetil-L-glutlmico, 39é« - Processo para a preparação de uma composição -farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição farmacêutica um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuticamente eficaz um conjugado selectivo renal, em que o referido conjugado compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II, em especial um conjugado compreendendo um primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o segundo resíduos estão ligados um ao outro 318 por meie? de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II, e em que o referido segundo resíduo é capaz de ser clivada a partir da selectividade do primeiro resídua no rim;, particular-mente um conjugado em que os referidos primeiro e segunda resíduos sSo fornecidos por compostos precursores, em que o composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduas tem ume. porção ácido carfaoxílico que pode reagir e d precursor do outro de entre os referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção amino. 40ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar uma composição em que α referido composto antagonista de angiotensina II que fornece o referido primeira resíduo é seleccionada a partir de compostos bifenil-meti1-1H-substi tuido-1,3-imidazole« 41ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composta antagonista de angiotensina II έ seleccionada a partir de uma classe de compostos definidos pela Fórmula Is

   ! (I)

   em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive? 0 11 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcaxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoKialquilo, alquilcarhonilo, alquilcarhonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarhoniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquil carboniloxial quilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alqui.1 tiocarboniltio, alquil tio tiocarbonilo, alquil tio tiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar— bonilaxi, aril tiocarbonil tio, aril tiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloKi, aralquilfciocarboniltio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsul— finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidas grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetera, ttm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de á.tomos de & 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 14 —ÍGHL-S— H 2 Π . 9 CN 2 n R 13 ft 15 X II 1A NC-R 2 nk17 320 - 320 - ......C CHf'-)·— 2 n R18 X R19 71 X R J ' ' “ / N - C - N , ~-t.Ci-L.i_ OCN e 2 n V0 \ ' 22 R -jCCH„X- N - COR 2 n 24 em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independer»temente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 3.0 04 em que cada um de entre R "" até R“" é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquila, ciclaalquila, ciana, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroKialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um . *· _ r tomados conjuntamente, R e R tomados íè T7 1*7 e R ' tomados conjuntamente, R e R*-* tomados de entre R ” e conj un tamen te, conjuntamente e R~ e R"^ tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o gru.po heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais hete- roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 1 ^ saturado ou. parcialmente insaturado; em que cada um de entre R 13 14 15 19 e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R 20 91 °9 e R ‘ tomados conjuntamente e R e R~** tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre?

   em que n representa um número seleccionada a partir de sero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acidico seleccionada de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acidico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel selec-cionados a partir da átomos oxigénio, enxofre e azoto? i 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitra, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniIokí, alquilcarbonilo, alcoxicarbcnilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbo-nilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmula; R X It

   / -N e \ R ,27 X IX

   em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre? em que é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR'·'^ e R 31 -N R ,32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R"'® é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R .26 R“', R~“, R , R -το e R'""·" é inde— pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquil— alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xílo, alquilsulfinilo, alquílsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R* , , R* , R1*" , R e R',“' é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: -N r33 X i / " / í 3 -CN \,34 \ R" .36 R e X II -NC-R L38 37 em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; "T n «ye· em que cada um de entre R_!'"‘, R'"‘ , , R dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, .,36 R’"*' e R"‘ é indepen-

   haloalquilsulfonilo, araiquila e arila? em que cada um de entre R** e R"" tomados conjuntamente e cada um de entre R*" e R^ tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo α átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou roais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturada au 2é> parcialmente insaturado? em que cada um de entre R e R"“ 30 tomados conjuntamente e cada um de entre R“ e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou. amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofres com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundários ou de um seu tautómero ou de um seu sal farmaceuticamente acei~ tável; 42â. — Processo de acordo com a Reivindicação 41, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa ç% 11 um; em que cada um de entre R‘ até R é independemtemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, araiquila, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo,

   alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarboniialquilo, aralquilcarbo- niloxialquilo, mercaptocarhonilo, mercaptotiocarbonilo, mercapto- alquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquil- tiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquil— tlocarbon i1tio, alquiltiotiocarbon i 1 o, alquiltiotiocarbon i11 io, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquil- tiocarboniloxi, aralqui1tiocarboni1tio, aralqui1tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsul- fonilo, aralquilsulfinilo, aralquílsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroal- quilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquila têm um ou mais hetero- átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, 0 11 enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas > R18 X R19 21 X R^1 R23 X J " 1 / J " -íCH2Jl_ A - c - n , OCN e 2 n % A - COR z n 'r20 ' 22 R 24 R12 X R14 X / “ / tl -443HU·}— N ^ n \ 9 CN NC-R 2 n , 16 V3 V= i17 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre?

   em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? em que cada um de entre R até ^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquílo e ariloj e em que cada um de entre R'"‘ até R** pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmulas -Y A π em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; e em que A representa um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico ê seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivadas amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que V representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou. mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormertte referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alque-riilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, slcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbanilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmulas X R26 X II 25 C-R , / -H Rfc/ e If -NC-R' Â29 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxxgénio e de um átomo de enxofre; em que R"“ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR3® e R 31 -N R ,32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, e R'“ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em Oi 77 oo *? i que cada um de entre R , R , R , R*~ , R' e R~ é independen-temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquil-sulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R*~ , R*" , R , R^ , R'- e R'^ è também independente-mente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmulas R33 X R0vj / " / N 5 -CN e > > X 1« ,37 -NC-R k3B 327

   em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada um de R' até R’" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalqui-lo, alconialquilo, haloaiquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidas substituintes 1 04 R até R- , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautémero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 43ã. - Processo de acordo cdo a Reivindicação 42, caracterisado por se preparar uma composição em que m representa a 11 um; em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarhoniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcDxicarfaonilalquilo, aralcoxicarbo-nilalquilo, aralquilcarboniloxialqu.í lo, alquiltio, cicloalquil-tio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquil-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoal-quílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo—heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroal quilo têm um ou ma is heteroá tomos de anel selec-cionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto* e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser inde-pendentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula? R12 14 X R^ / ” / N . jL. Π . CN , 2 n . R13 R15 R18 X R19 21 X R 1 * 7 “ / -4CH0J- N - C - N , 2 n v —tCH„i— OCN e 2 n , R20 22 R e —N — COR' X «« ló _tCH„A_ NC-R 2 n , 17 R*-° X 24 em que X ê seleccionado a partir de u.m átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? em que cada um de entre R ** até R*" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? t; ii e em que cada um de entre R" até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmulas -V A n 529 -

   em que n representa um número seleccionado a pàrtir de zero até trfs, inclusive;; em que A é seleccionado a partir de um ácido carfaoxílico e de bioisósteros de ácido carboxílica seleccíonados a partir de: H W W W W 1 II m m It -OH, -SH, -NR39, -C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH, -P-NH e -P-WH IS I40 141 ,l_42 w R R WR em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de en; xofre e NR^'% em cada um de το Λ0 4i 42 43 entre R'“ , R *, R , R e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloaiquilalquilo, arilo e 39 4@ 4 ± 40 aralquilo; em que cada um de entre R~ , R „ R e R *" pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas R44 / -N V5 44 4*5 em que cada um de entre R e R ’ é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloaiquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser - 330

   satu.ra.do ou parcialmente insaturado; em que R - e R *' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 40 41 que cada um de entre R e R" pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílica pode ser também seleccionado a partir de grupos acidicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R“ at : R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R~~ até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula Σ; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos heteroc íc1icos; era que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou. mais de entre alquilo, cicloaiquilo, clcloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo,

   aicoxi, ariloxi, alcoxicarbonila, qui1tiocarbon i lo, aralcoxi, alcoxialquild, alquilcarbonilo, carboKilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, βίε radicais amino ou amido da fórmula; X II -C-R 25

   e X -NC-R28

   em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; em que R" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo» aralquilo» arilo e DR‘ e

   / -H R em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, em que R'~,fcS é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R"", RJ-/, R'4'55, R^7, e R’-'^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloal-quilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 *?4 R até R" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu. sal farmaceufcicaroènte aceitável 44ã« - Processo cie acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa Ά 1 um; em que cada um de entre R , Re R-*" é independen temente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal- quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, arailo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciclaalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial- quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarhoniloxialquilo, alcoxicarbo-·· nilalquilo, araIcoxicarbonilalquilo, aralquiIcarboniloxia1quilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquil- sulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hetero- arilalquxlo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou roais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de €* 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas *12 X R " / 14 —CCHi^ 3 — N , i n .V3 CN 2 n ,15 X tf —£CH„-i— NC-R 2 n ’ 17 ló R18 X R19 *?1 X R'- 23 Rr1 X ! H / ·· f N - z n C - \ OCN e 2 n . N - COR24 2 n ' 22

   em que X é seleccionado a partir de um átomo dè oxigénio ou um átomo de enxofre? em que cada n representa um número indspendentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? i 1 *54 em que cada um de entre R *" até R*" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquila, cicloal-quilalquilo, alcoxxalquilo, aralquilo e arilo; I y, n eiis que cada um de entre R“ até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxíalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsu.lfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e beteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto? y 11 e em que cada um de entre R" até R pode ser também seleccionado I independentemente a partir de porções acídicas da fórmulas -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até J trts, inclusive? em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir des \à Η Η W I » η e —P-UIH l 42 -OH, -SH, -NR39, -C-WH, -S-WH, -5-WH II Μ em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR ', em cada um de entre R'“‘ , R e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal-quilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e arai- ^9 quilop em que cada um de entre R" e pendentemente seleccionado a partir fórmulas R44 / -SM R “* pode ser também inde™ de um radical amino da em que cada um de entre R~r"T e RT'"‘ è independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que α grupo heterocíclico pode ser 44 4¾ saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados cDnjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto da referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel

   seleccionadas a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre? e os derivados amida? éster e sal dos referidos grupos acidicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acidicos heterociclicos > consistindo em aneis heterociclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocí- > clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de T" 4 -t R^ até R* ou pode ser ligado a quaisquer duas posiçSes adjacen- 1 1 tes seleccionadas a partir de R" até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos heterocíc1icos; em que ¥ representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alqueniio, arilo e aralquilo; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriDrmente referidos, tenda uma posiçlo substituível, pode ser substituído } por um ou mais grupos seleccionadas a partir de alquilo, ciclo- alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trífluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ara.lqu.ilo, alcoxi, ariloxi e ara 1cοχ x; J com a condição de que pelo menos um dos referidos suhstituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 45§» - Processo de acordo com a Reivindicação 44, caracteri.2a.d0 par se preparar uma composição em que m representa um; em que cada um de entre R , R e R*" é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquiio, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arai quilo, arilo, bensoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalqu.iltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxi--carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarhonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ftalimido, ftalimi-doalqu.ilo, heteroarilo, beteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que confim heteroarilo e ciclo--heteroalquilo fim um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um % 11 de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas 2 n 2 n 12 R X R14 / " / N V3 9 CN , 2 π * R15 R1S X R19 X RZÍ { * / “ / N - C - - N , ^ 2Θ R _ÍCH„4— OCN e 2 n \ R22 X It 16 _ςθΗ„4_ NC-R í n 17 .24 '2 n em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada π representa uai número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R * até R"~ é independentemente selec— cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, «mino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; em que cada um de entre R'* até R** é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquila, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, henzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada um de entre R0, até R11 pode ser uma porção acídica também independentemente seleccíonada a partir de porções acidi-cas da fórmula: -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive; e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: -SH, H W W W I II m II NR , -C-WH, -S-WH, -S-WH e -P-WH sz 1 42 w WR -OH, partir de um em cada um de em que cada W é independentemente seleccionado a átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR^’~‘,

   entre R"1', R ^ e R ê independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal-quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e faensilo? em que cada um de 4*? entre R" e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas 44 R / -N V5 44 45 em que cada um de entre R e R ê independentemente seleccio-nada a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxiai-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hensiio e fenilo? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos? em que o referido hioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acidicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátoma, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R“‘ até R** de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acidicos heterocíclicos? em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionada a partir de um ou ma.is de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 339

   1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e fí, anteriormente referidas, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou roais grupos seleccionados a. partir de alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, qko, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aral-cokí i com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou • secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 46§„ - Processo de acordo com a Reivindicação 45, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 0 um; em que R é seleccionado a partir de alquilo, alquenilo, fenilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e cicloal- i o quiltio; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroKialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoKialquilo, fenalcoxi, 1 feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alca™ xicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquínilo, ciano, nitro, carboxilo, carbo>tialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, aIcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarbo-^ nilOKialquilo, ftalimido, ftalimidoaiquilo, tetrazole, tetrazo— lealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmulas R 12 R 13 R1S X -4CH. Í_. ii - n

   C - N 14 X p* X y a / —íCH^-1—· CN , n 1 I! _XCH„4~ NC-R16 2 n . R15 k17 R19 X R21 R23 X / i , \ / _CCH„-J— OCN e 2 n . ! * 24 N - COR^ 2 n r20 x 22 JR: em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre5 em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? 1 *? 04 em que cada um de entre R até R“" é independentemente selec— cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo? 3 11 em que cada um de entre R'~ até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alqueniló, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mercapto? acídíca 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção a partir de porçoes ací-SH, 0HoSH, C^H.SH, PO^H^, CONHNHSO^CF^, CONHOCH,, a!· ’«* -Jl» OPO^H?, 050_,H, também independentemente seleccionada dicas consistindo em CO^H, CO^CH^, NHSO^CF^, NHSO^C.F^, SCuH, CONHWH^, zL W i O J* O * i COWHOC^H^, CONHCF,, OH, CH^OH, C„H_OH, £ J O i ' £ 4 '

   Η Η

   R Λ

   47 „ é independentementemente CN. Ν Ortf CF -?? C*^F 1—5 C-^Fy , CHF„ seleccionado a partir de H, Cl, CH„F, CO„CH,, CO,C„H„, SO„CH,, S0.,CF3 e S02C6F55 ™ qUe Z é seteccioíado' a paítir^de 0, S, NR4<? * CH2’ “* que R é selec“ cionado a partir de hidrogénio, CH7 ô 6 em ^ue 3 refe rida porção acídica pode ser um grupo acxdico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a -T, 11 partir de R'“ até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula

   I, sendo o referida sistema de anel condensada com bifenilo seleccionado a partir de

   e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e ft contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou. uma porção convertível numa porção amina terminal primário ou secundário? ou um seu. tautóroero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ) 47â. - Processo de acordo com a Reivindicação 46, caracterisado por se preparar uma composição em que m representa um? em que R é seleccionado a partir de C,H_(n>, CH-.CH-CH=CH, *7 7 O Z C-rH-, < n), C» / SC3H7, SC4H9, C^y~CH\D^~ch9s C2H5, CsHuín), C6Hi3(n), CH3CH=CH and CH3CH2CH2CH=CH-; em que cada um de entre j-, c,2 UB & H é mdependen temente seleccionado a partir du amina, aminometila, aminoetiloj aminaprapilo, CHr,QH5 C^OCOCRj, CH^Cl, Cl, ChLOCH(CH^) , 1, CHO, N-N N I H CH2—( N CH2CO2H, CH(CH3)C02H, NO2, Cl, -CH2OCOCH2CH2 -o , -CO2CH3, -C0NH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -<H2-NHC02C2H5, -CH2NHC02—-CH2HHC02CH3,-CH2NHC02C3H7, -CK,NHCa,CH0<CH,)„ -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adaoiantil, -CH,NHCO^-(i-naftIl>, H^NHCONHCHj, H^NHCONHC^, -CH^NHCQNHC^7, -CH,NHC0NHC4H9, -CH^IHCONHCHÍCHjjj,, -CH^HCONHll-naftil), HMjNHCONH! i-adanantil >, CO.H, / \ /-V •CH2CH2'CO—_pt -CH2CH2CO-N_p -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH20C0NHCH3, -CH2OCSNHCH3, -CH2NHCSOC3H7, -ÓD 1 0 , -CH2SH, *CH20 -<õ>. -CH2- -CH2CH2CH2F, -CH2ONO2, 344 H, Cl, ΝΟ^, CF-y, CHo0H, Br, F, I, mefcilo, etilo, n-propilo, •d *«' X. isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentila, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilroetilo, l-oxoetilo, l-oxopropilo, i-oxobuti-1p, í-Dííopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, i,l-dimetoxibutilo, I, i-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, í,i-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 1.1- difluoropentilop e em que cada um de entre R'~’ até R ê hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre RJ, R6, 8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de CCW-i, SH, ΡΟ-,Η,,, SG^H, C0NHNHo, CONHNHSO^CF^, OH, d O d d d

   46 47 em que cada um de entre R e R é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, NO^, CF.,,, CO^CH^, e SO^CF^n com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 *?4 R até R*" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundários ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 48ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 0 um5 em que R ê seleccionado a partir de C-hUín), CH^CH-CH~CH, C^Hy < n), SC3H7, SC4H9/ C2H5/ C5Hn(n), CgH^fn), CH2S / CH3CH^CH and CH3CH2CH2CH=CH-; em que R1 é seleccionado etilo, aminopropiio^ a partir de amino aminomatilo. amino- CH2OCOCH3, CH2CI, Cl, CH2CCH3, CH20CH(CH3)2r 1/ CHO, CH2CO2H, CH(CH3)C02H, , -C02CH3, -CONH2, -CONHCH3, C0N(CH3)2/ -CH 2“NHC02C 2H 5, -CH2NHC02· -O -CH 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2G3H7, -j>UNHCD^CH„ < CH, > „, * & z ύ 2? -CH^NHCtL·-· (i-nafti I) ώ. x. -CH2NHC0NHC^H , -CH? -CH^NHCOiMH í 1 -naf ti 1) 5 ~CH2NHC02C4H9 , -CHoMHC00-adamanti1 , -ch2nhconhch^, ~ch0nhconhc2h5, NHC0í\ÍHC4H9 , -CH2NHC0NHCH (CH^) ,, 5 ~CH2SMHC0íMH {1 -adamanti 1), CO.-jH, r~\ •CH2CH2-CQ—N^JD, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH20C0NHCH3, -CH2CH2CH2F, _CH2SH and -CH20-^Õ); em que R-1" è seleccionado a partir de H5 Cl, NCL,, CF?, CH^DH, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc—butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, i-oaoetilo, i-oKopropxlo, i-QKObutilo, l-oxopentilo, i,l-rfimeto-xipropila, 1,1-dimetoxibutilo, i,i-dimetoxipentilo, hidroxial-quilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, í,1-difluoropro-pilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentiloj e em que cada um 346 dp entre R3 até r** é hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R5, R6, R8 ® R9 representa um grupo acídico seleccionado a partir de > SH, FQ^Hg» SO-d-f, CQNHNHg, CDNHNHSO^CF-,., OH,

   em que cada um de entre R4^* e R^ é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N0„, CF-,, CO^CH-, e SCuCF_; i i ύ · com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes I . ,24 R até R , Y e fi contem uma porção amino terminal primário ou secundária ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; farmaceuticamente aceitável. ou um seu tautómero ou um seu «ai 49ã. caracterizado um; em que R· C7H7<n), Processo de acordo com a Reivindicação 47, por se preparar uma composição em que m representa è seleccionado a partir de C^ín), CH^CH7CH=CH, SC3H7 ^ V/ t c2H5» C5H11 (n), C6H13 (n), SCíHa, SCH and CH3CH2CH2CH=CH-; L lh2s · CH3CH==r em que F, I, seleccionado metilo, etilo, n-pn r de H, Cl, isopropilo, MO,-, 5 CF7, CH„DH, Br, jL ‘-J j£m π-butilo, sec-foutilo,

   isobutilo, terc-bLitilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilD, benzilD, fenetilo, cicla-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoet.ilo, 1-oxopropilo, l-axobutilo, í-oxopentilo, 1,1-dimeto--xipropiio, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dimetoxipentilo, hidroxial-quiios halo, difluorometilo, i,i-difluoroetilo, 1,i-difluoropro-piio? 1?1-d i f1uorobu tilo e 1,i-difluoropentile; em que R2 é seleccionado a partir de amino, aminomstilo, aminoetilo, amino-propilo, CH^OH, -CH -CHnNHCO^CH- í CH-r) ^, ·£. jC. JÍ -Jf ií, -CH^NHC0^C4H9, -CHoNH00o-( í-naf til), -OUNHCDNHDH •-ch?nhconhc3h7, “CHgNHCO^-adaman ti1, —CH^NHCDNHC^Hj-, ** *·· jtm -CH2HHC0NHC4H9, •CHoNHC0NH<1-naftil), -CHJMHCONHC1-adamantil) *· ' £. 'CH^NHCONHCH í CH^) „, " . *« .·’ * CD^H, -CHzCHz-CO-N^JD, -CH2CH2CH2C02H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3/ -CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20-^o); em que cada um de entre R^ até R** é hidrogénio, com a a condição de que pelo menos um de entre RJ, R6, R8 s R9 representa um grupo acídico seleccionado a partir de CO^H, 5Ή, PO^Hr., SO,H, CONHNH^, C0NHNHS0oCF^, OH, ^ A 4hi

   46 47 effi que cada um de entre R e R é independentementemente s-aleccionado a partir de Cl, CN, N0„, CF-,, CO^CH_ e S0„CF™3 & 'i' í. ύ j£ 6' com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? pu um seu tautómero ou. um seu sal farmaceuticamente aceitável. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar uma composição sm que o referido segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com o resíduo do referido composto antagonista de angioten-sína II. 51ã« ~ Processo de acordo com a Reivindicação 5Θ, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula II s o c-e « / BCCH„CH„CH ΨΓ* Γ p a\ / N

   (II)

   50 51 ' ' em que cada um de entre R e R' pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar-bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo? e em que B é seleccionado a partir de hidraxilo, halo, mercapto, -OR"* , ~SR""’ e > \ NR ,54 / 50 55 54 em que cada um de entre R R e R’ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo? com a condição de que o referida composto da Fórmula II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II. 52ã« ~ Processo de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado por se preparar uma composição em que cada substi-tuinte S é hidroxi» 53â. - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por se preparar uma composição em que cada substi- 50 51 tuinte 8 é hidroxi? em que R é hidrogénio? e em que R é seleccionado a partir de O -CR55 cr cr em que RU,J é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo. 54â, - Processo de acorda com a caracterizado por se preparar uma composição segunda resíduo és O COOH -CCH-CH-ÍhNHCCH-, Γ 2β 2a 3 0 55ã. ™ Processo de acordo com a caracterizado por se preparar uma composição Reivindicação 53, em que o referido Reivindicação 39, em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista tíe angiotensina II contendo uma porção terminai amino primário ou secundário selec-cionado a partir de amino e de porções aminoalquila linear ou ramificado contendas grupos alquilo linear ou ramificado selec-cionatías a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, aminobutilo, amino-sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-bu.tilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neo-pentilo. S6ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 57ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 56, caracterizado por se preparar uma composição em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carbojíílico de u.m composto que •fornece α referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisável» 58®« - Processo de acordo com a Reivindicação 57, caracterízado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligatíor terminado em diamino é um radical dívalente de Fórmula IIIϊ r200 r2@1 —Jl——lll— C111) 2 n 200 *?01 em que cada um de entre R e R" pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoKialquilo, hidroKialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo? e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de tr'ê's até sete, inclusive. 59®. - Processo de acorda com a Reivindicação 58, csracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 200 o©i entre R e R representa hidrogénio. óôâ. - Processa de acorda com a Reivindicação 57, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de -Ν

   K.,J Ν-

   (IV) em que cada um de entre Q ε T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de

   e

   seleccionado a partir de hidrogénio* hidroKi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoKi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroKialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboMialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo. ólâ. - Processo de acordo com a Reivindicação óõ, caracteriaado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligador terminada em diamino é um radical divalente de Fórmula Vs ) “ 353 -

   em que ceda um de entre *" e é independentemente selec- cionada a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, balo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxi-alquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R202 e '•y&T, R^"" é seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal- 202 20^ quilamino e dialquilamino, então o carbono ao qual R ou R*" está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V. 62ã. - Processo de acordo com a Reivindicação èl, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 2g? entre R e è independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carbo5íialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre ρ e q representa um número indepertdentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive. 63ã, - Processo de acordo com a Reivindicação 62, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de

   002 203 entre R*" e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amina, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccio-nado a partir dos números dois e tris. 641 « - Processo de acordo com a Reivindicação 63, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de entre d202 R e _203 R representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois* 65â * - Processo de acordo com a Reivindicação 57, caracterizado por se preparar uma composição em que 0 referido grupo ligsdor terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula VI: ,214 R 216] 215 CVI) —N- Á217 L J em que cada um de entre R"- até R** é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsu.ltinilo e arilsultonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive. óòã. - Processo de acordo com a Reivindicação 65, entre R r,2ió R e caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 015 e R representa hidrogénio; em que cada um de entre 217 R“ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoKialquilo, hidro>;i~ alquilo, haloalquilo e carfooKialquilo? e em que p representa dois ou tri's. 67 3„ - Processo de acordo com a Reivindicação 66, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 014 015 entre R** e R"~ representa hidrogénio; em que cada um de entre Π| y e é independentemente seleccionado a partir de hidro génio e alquilo? e em que p representa dois. 68ã. Processo de caracterizado por se preparar 214 „215 „216 „217 entre R" ΡΓ R e R acordo com a Reivindicação 67, uma composição em que cada um de representa hidrogénio? e em que p representa dois. 69§. - Processo de acordo com a Fieivindicação 48, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido antagonista de angiotensina II é o ácido 4'-E2-foutil-5-cloro-4-— í hidroximetil) -IH-imidazol—i-ilmetil 3 E1,1 * ~hifenil 3“2-carbo>;i-licOu 70au ~ Processo de acordo com a Reivindicação 69, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugado é a 5-E E4'-E2-butil~5“Cloro~4-(hidro;<imetiI )-lH-imi-dazol-l-ilmetil3CÍ,1'-foifenil3-2-il3carbonil2hidrazida do ácido N-acetil-L-glutãmico. 71ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 69, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido 7 conjugado é a NJ"-acetil-N~EE2-butil-5-cloro~l-EE2'-ílH-tetrazol--5-il)EI,1'-bifenil3-4-il3roetil3-IH-imidazol-4-il3ffletil3-L-gluta-mina. 72d» - Processo de acordo com a Reivindicação 69, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugada é a 5-C2-butil~5-clDro--Í“CC2'-<lH-tetrazol-5-i1)C1,i'--bifenil3-4-il3metil-lH-imidazol-4-iljacetil-hidrazitía do ácido N-aceti1-L-g1u fãmico. 73®. — Processo de s,cordo com a Reivindicação 49, caracterizado por se preparar uma composição em que o referida antagonista de angiotensina II ê o ácido 4'-C2-butil-4-cIoro-5- hidroKimetil )-lH-imidazol-l~ii{netiI Η1,1' -bifenil 3-2-carboxí- lico. 74â. - Processo de acordo com a Reivindicação 73, caracterizado por ss preparar uma composição em que o referido conjugado é a 5-EE4'-E2~butil-4-cloro-5“<hidroKimetil >-lH-imi-dazol-í-ilmetil3 C1,1'-bifenil3-2-il3carboniI3hidrazida do ácido N-ac e t i1-L-g1utSmico, 75ã« - Processa de acordo com a Reivindicação 73, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugado é a N^-acetil-N-C£2—tautil—4-cloro-l—CC2'-íIH-tetrazol--5-il) Ei, i ' -bifenil3--4-il 3metil 3-lH-ifflidazol-S-il 3metil 3-L-gluta- (ΠΧΠά a 7óã. - Processo de acordo CDm a Reivindicação 73, caracterizado por se preparar uma composição em qu.e o referido conjugado é a 5-E2-foutil~4-cloro~Í-EE2'-ClH-tetrazol~5~il)E1,i'--faifen.il 3-4-il 3metil~íH-imidazol-5~il 3acetil-hidrazida do ácido N-aceti 1 -L-g 1 u tãmi co.. 77ã« - Método para o tratamento de uma perturbação relacionada com a hipertensão, em especial hipertensão crónica, ou de uma perturbação devida à retenção de sódio, em especial insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e nefrose, caracteri-zado por compreender a administração a um paciente afectado peia, ou susceptível à, referida perturbação, de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um conjugado selectivo renal, em que α referido conjugado compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II, em especial um conjugado compreendendo u.m primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o segundo resíduos estão ligados um ao outro por meio de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II, e em que o referido segundo resíduo é capaz de ser clivado a partir da selectividade do primeiro resíduo no rim, particularmente um conjugado em que os referidos primeiro e segundo resíduos são fornecidos por compostos precursores, em que o composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção ácido carboxílico que pode reagir e d precursor do outro de entre os referidos primeira e segundo resíduos tem ume. porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção amino§ sendo a gama de dosagem de conjugado de ¢,1 a Ζ&Θ& mg por quilograma de peso corporal por dia, particularmente de cerca de 1 a cerca de 1Φ0 mg/kg/dia, por via oral, ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia por meio de injecção. 78ã. - Método de acorda com a Reivindicação 77, carac-tsrizado por se utilizar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina II que fornece o referido primeiro resíduo é seleccionado a partir de compostos bifenilmetil-iH-—substituído-1,3-imidazole. 791. Método de acordo com a Reivindicação 7B, carac terizado por se utilizar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina XI é seleccionado a partir de uma classe de compostos definidos pela Fórmula Is H H H

   em que m .representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive;

   mercapto, nado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilcs, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbanilo, alquilcarbonilalquilo, aicoxi-carbonilo, alquenilo, cicioalquenilo, alquinilo, ciana, nitra, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarhonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alqui1tiocarboni1tio, alqui1tiotiocarbonilo, alqui1tiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboni1tio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio.

   alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquil-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimido-alquilo, heteroarilo, heteroarilaiquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, ε-m que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetero, têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um 0 1 t de entre R" até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino © amido da fórmulaí 12 R X R14 / " / --tCHrji"' 2. n N \ CN , 2 n » R13 V5 R1S χ r19 X R21 1 " f * / —Í-CH 2 n N - C - N , \ -~CCH0i— OCN e 2 n 22 R R20 -4£Η„·ϊ- N - COR" 2 n 16 -4£H„X- NC-R 2 n , 1,17 R23 X em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre.? em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? 17 04 em que cada um de entre R""- até é independentemente selec cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? e em que cada um jo 14 15 de entre R ** e R tomados conjuntamente, R e R tomados lò 1"^ | '“j0 conjuntamente, R1 e R1' tomados conjuntamente, R* e tomados conjuntamente e e tomados conjuntament© podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o

   grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R 14 15 19 e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R nfj 01 e R tomados conjuntamente e R*" e tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou. amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; 3 11 e em que cada um de entre R até R“ pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porçSes acídicas da fórmulas ~YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tr'ês, inclusive, e em que A representa um grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independente-) mente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel selec-cionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; l 1 04 ' e em que qualquer dos grupos R até R*" , Y e A, anteriormertte referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio. cicloalquilalquilo, arilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxxcarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbanilo, carboxilo, mercapto, fnercaptDcarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbo-nilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de* oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmulas C.2Ó -C-R 25 -N R 27 NO-R .29 k em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um *—»gr átomo de enxofre; em que é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR3® e R31 / -N \ * R32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R , R , R“ , R , R , R e R'"'1" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo™ xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo,

   arilsulfanilo, haloalquilsuifinilo, haloalquilsulfonilo, arai- 7^ 28 7^ quilo e arilo, e em que cada um de entre , R-*- , R , R*- , R'~ e R"""1" é também independentemente seleccionado a partir de radi” cais amino e amido da fórmulas V í R X RJJ / " / * -CN V4 átomo de oxigénio ou .33 X II -NC-R' ^38 ,37 IIJU U C wl I Λ w I { C ^ 34 _35 „36 e37 -38 , . . R „ R , R e R é indepen··· em que cada um de entre Rv , ^ , dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e ariloj em que cada um de entre 29 R Ύ 7i 77 20 R*· e R·5" tomados conjuntamente e cada um de entre R e tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalroente um ou mais heteroâtoroos como membros de anel selecctonados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou . _26 _27 um de entre R e R ..31 parcialmente insaturado5 em que cada tomados conjuntamente e cada um de entre R'"'* e tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção araina terminal primário ou secundário? ou de um seu tautómero ou. de um seu sal farmaceuticamente aceitável ?
6. 801. - Método de acordo com a Reivindicação 79, carac- ierizado por se utilizar um conjugada em que m representa um? em A i 1 que cada um de entre R até R é independentemente seleccianado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, aicoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboni1ox i, alquilcarboni1ox ia1quilo, a 1 cox icarboni1a1qui1o, ara1c ox i ca r bon i1a1qui1o, ara1qui1c arbon i1ox ia1quilo, mercapto— carbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarbo-nxloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquil-carfooniltio, alquilliocarboníloxi, alquiltiocarboniltia, alquil-tiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltio-carbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarbonil-tio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, arai qui 1 tiocarbonilo, arai qui Icarborsil tio, arai qui 1 tiocarboni loxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, aralquil-tiotiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfo-nilo, ftalimidoalquilo, beteroarilo, heteroarilalquíla, ciclo--heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquil-carfoonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm beteroarilo e ciclo-heteroalquilo t'§m um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e 0 i 1 azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente

   ser independentemente seleccionados a partir de_radicais amino e amido da fórmulas 12 R 14 X R X / " / fl | 2 π , 9 -ICHryX- CN , —tCH^i- NC-R16 2 Π . V3 R15 1 ^17 R18 X R19 X R21 X { / * / } II N - C - , 2 π - N , \ OCN e 2 n x -4-CH„l— N -2 n 24 COR ) R20 x 22 R em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis* inclusive; em que cada um de entre R até *" ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilc· e arilo; e em que cada um de entre R’-' até R* pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio a haloalquilo, e de porções acidicas da fórmulas em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tris, inclusive; e em que A representa um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e

   em que o referido grupo acídico é seleccionado-dé'mddo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas? em que Y representa um grupo espaçador indepenrientemente seleccionado a partir de um ou ma is de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalqu.ilalqu.ilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto? 1 r?4 s em que qualquer das grupas R até R*" , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, slcoxicartaonilo, carboxílo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmulas X e -NC-R28ή29 -C-R 25 -N ..26 R 27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre? em que R*" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR e R 31 -N R 32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 3Ô átomo de enxofre, e R‘ é seleccionado a partir de hidrogénio,

   alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arai quilo e arilo; etn >A *?7 or 7,1 τζ*> que cada um de entre R*“ , R , R*" , R-1" , R“ e R-*" é independen-temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quila, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarhonilo, carbosilo, haloalquil-sulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquila e arilo, e ero que cada OA 77 7Ώ 09 71 -19 um de entre R , R , R , R** , R e R'“L“ έ também independente-mente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: 37, "Ter X X / H / II N 9 -CN e -NC-R ^ 34 i38 em que X â seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 71 em que cada um de R- até R° é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal— quilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; I com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R até R" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; I ou. um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Slã. - Método de acordo com a Reivindicação 80, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em 0 í 1 que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo,

   cicloalquilo, ciclaalquiialquila, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquil- carbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinila, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil- carboniloxi, mercap tocarboni 1 o, alcoxicarboniloxi, alquilcarba- niloxialquilo, alcoxicarbonilaiquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquiltio, ariltia, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquiIsulfonilo, aralquilsulfinila, aralquilsulfonila, aril~ sulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalisnidoalquilo, hetero- arilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroal- quilalquilo e ciclo-heieroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo tim um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de & átomos de oxigénio, enxofre e a2oto, e em que cada um de entre R" i í até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas IO Rij- 14 X R X / " / «1 —íCH„4— N B —CCH_t·}— CN —iO-L-i— NC-R -4 n \ 7 y n 7 2 n , \l3 \l5 r!7 R18 X R19 21 X R vr* X i f " / f II -XCHL·}— N - C - N , 2 n . p —4CH„i— QCN e 2 π ' ?? R _XCN -jz. n COR x_20 R em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive;

   em que cada um de entre R até R*" é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio,, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? yt 11 e em que cada um de entre R~' até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula; -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico selecclanadas a partir de; H W W w W | 39 OH, -5H, -NR , K * n n ~C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH, -P-NH e -P-WH IS w k™ l·1 L42 em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 43 I átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de entre R'",R ,R ,R"eR’ê independen temente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e , , , _39 „4$ „41 „42 aralquilo; em que cada um de entre R , R , R e R pode ser ) também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula;

   44 4!Fi em que cada um de entre R e R è independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquila, alcaxislquila, aralquila 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo l o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado? em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclícd aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre? em 41 que cada um de entre R ‘ e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arillio, aralquiltio e aralcoxi? e os derivados amida, éster e 1 sal dos referidos grupos acidicas? em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterociclicos consistindo em aneis heterociclicos de quatro até cerca de nove ) membros de anel, eni qu.e o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heteroci-clieo pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R“ até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições

   *7 | 4. adjacentes seleccionadas a partir de até R de modo a formar um sistema de anel condensada com um dos aneis fenilo de Fórmula 1} e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídi~ cos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 1 04 e em que qualquer dos grupos R até , Y e ft, anteriormente referidos, tenda uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionadas a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmulas X II e -NC-R28i29 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; em que R*" é seleccionado a partir de hidro-génio, alquilo, cicloalquilo, cicloaiquiialquilo, aralquilo, arilo e DR0® e -C-R ,25 R -N 26 ,27 R ,31 -N R 32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um^.0 átomo de enxofre, em que R~ é seleccionado a partir de 371

   hidrogénio, alquilo, cioloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; •‘?é> 07 og 09 3 j 3*5 em que cada um de entre FT" , FT" , FT* , R*“ , R~ e R *" ê indepen-dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquílo, cicloalquilalquilo, alcoxialquiXo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloal-quilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo ε arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R24, V e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundária; ou um seu tautcmero ou um seu sal farmaceuticaroente aceitável. S2ã. - Método de acordo com a Reivindicação Si, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em 0 1 2 que cada um de entre R , R e R" é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcDxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, cnercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoni-lo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, aril-sulfonilo, ftalimido, ftalimidaalquilo, heteroarilo, heteroaril— alquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-beteroalquilalquila e ciclo--heteroalquilcarbonilalquila, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais

   heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigé- • SJ -J i mo, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmulas 12 R 14 X X / “ / 11 —N , jí n . ’ —tCH^i— CN , 2 n . 9 NC-R 2 n , R13 R15 R18 X R19 X R21 R23 X j / " / J " —íCHL-i— 2 n H - C - N , \ —Í-CH-.1— QCN e 2 η χ —í-CH_-)— N - COR 2 n R20 R22 em que X ê seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre? em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive? I"7 04 em que cada um de entre R até R"- é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo? em que cada um de entre R~' até R è seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, mer— capto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, ara1qui1su1fon ilo, ari1su1f in i1o, arilsulfonilo e heteroarilo

   tendo um ou. roais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto? **** í i e em que cada um de entre R’J até F% pode ser também seleccionado independenteroente a partir de porções acídicas da fórmulas -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até tr'ê"s, inclusive? em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir de; H -OH, 1 39 SH, -NR , W II -C-WH, W B -S-HH, -S-WH W e W -P-WH Ir42 em que cada W é independenteroente seleccionado a partir de um 43 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR ", em cada um de 39 47 43 entre R’“ , R ** e R é independenteroente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbcnilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aral- 39 42 quilo? era que cada um de entre R" e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas R 44 -N R 45

   44 45 em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a se te membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturados; em que R e R tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterociclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos? em que o referido bioisóstero de ácido carboxilico pode ser também seleccionado a partir de grupas acidicas heteracíclicas consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocí- clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de y, j i R~ até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- li tes seleccionadas a partir de R‘"' até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenílo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heteracíc1icos; 375

   em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo* cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 1 ^4 e em que qualquer das grupas R até R * V e A* anteriarmente referidas* tenda uma posição substituível, pode ser substituída por um au mais grupos seleccianados a partir de alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, dkd, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo* aralquilo* alcoxi, ariloxi e aral-coxi 5 com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 R até R*" , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário5 ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 83§. - Método de acordo com a Reivindicação 82* carac- terizado par se utilizar um conjugado em que m representa um; em 0 1 o que cada um de entre R , R e R** é independentemente seleccianada a partir de alquilo* hidroxialquilo, halo* halaalquilo* eicloal-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio* fenalquiltio* aral-coxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo* alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo* alquiniio, ciano, nitro* carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi* alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo* mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalqu.iltio, ftalimido* ftalimidoalquilo* heteroarilo, hete-roarilalquilo, ciclo-heteroalquilo* ciclo-beteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos 376 -

   grupas que contêm heteraarilo e ciclo-heteroalquilo t®'m um ou mais heteroátomos de anel seieccionados a partir de átomos de 0 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seieccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 12 R X R14 X f PH J_ -«-«2 n / M \ “ / CN , 2 n . ti —í-CHL-1— NC-R16 2 π R13 R15 kí7 R18 X R19 X R21 R23 X i " / / í " 24 — Z n M - C - N , \ —4-CHrj·}— OCN e 2 n . —— N - COR 2 n R20 \ ™ R em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2Δ em que cada um de entre R até R é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; em que cada um de entre R'"' até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcioxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seieccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; τ; 11 e em que cada um de entre R'“ até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porçoes acídi-cas da fórmulas em que n representa um número seleccionada a partir de zero até dois, inclusive? e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir des H -OH, -SH, -lU39, W It -C-WH, w u -S-WH, -S-WH IIw w -P-WHJlR42 em que cada W é independentemente seleccionada a partir de um 43 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR ea cada um de 39 40 43 entre R , R -- e R ' é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, halaalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo? em que cada um de 39 40 entre R“ e R *“ pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas 44 P* / -N 44 45 em que cada um de entre R e R ' é independentemente seleccio— nado a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo? e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos?

   em que o referido bioisástero de ácido carboxílico pode ser tambêm seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroétomo, seleccionada a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que α anel heterocí— clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R'“’ até ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 —11 tes seleccionadas a partir de R‘~' até κ de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicosi; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionada a partir de um ou mais de entre alquila, cicloalquila, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 1 04 e em que qualquer dos grupos R até R"~ , Y e A, anteriormente referidas, tendo uma posição substituível, pode ser substituída por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquila, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e arai-cokí ; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R atá R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário? ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   34á. - Método de acordo com a Reivindicação 83, carac- tsrizado por se utilizar um conjugado em que m representa um? em que Ry é seleccionado a partir de alquilo., alquenilo, fenilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e cicloalquiltio; em 1 2 que cada um de entre R & R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, slcoxi, aralquilo, arilo, faenzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltiD, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitra, carbaxilo, carfooxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptoaiquilo, mercapto- carbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxial-quilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalqu.iltio, e radicais amino e amido da fórmulas R12 X R14 X / “ / tx _4CH„i- N , 2 π . CN , 2 n » —C.CH„4- NC-R 2 n * r13 R13 à17 RÍS χ r19 X R21 R2 - X J " / " / J " —ÍQHL··}— N - C - N , 2 n . x 20 R _4jCH„í— GCN e 2 π x_22 R -4rCH_i_. N - COR JL n em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive;

   1 Ο Ίΰ. em que cada um de entre R "" até R-" é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcDxxaiquilo, fenalquilo e fenilo? 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, bensoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcaxialquilo, acetilo, alcDxicarbcnilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mereapto; pode ser uma porçãíci acídica a partir de porçoes ací-SH, CH^SH, PO^H„, *f Ο» «*£. , conhnhso^cf3, conhoch^, , OPO^H-,, OSO_H, T J J e em que cada um de entre R'*’ até R também independentemente seleccionada dicas consistindo em CO^H, CO^CH^, NHS0f?CF3, NHSQ.^C^g, S03H, CONHNH.-, CONHOC^Hc-, CONHCF^, OH, CH^OH, C^H.OH iii ·«* j£, ui. Ή* \ II Η Ο

   ,47 S-I ch2ch3 β R CN 48

   CH2C6H5

   independentementemente tV,F^, ΠΓ , CHF_., 2 D ’ -Ϊ'/ i CH„F, CO„CH,, CO^C^Hc-, sa,CH, SO CF e BO C F ; em que Z é seleccionado a partir d© 0? NR ® CH^| ©cri qu© R é bbI©C“ cionado a partir de hidrogénio, CH3 e CH2CÓH55 e em que a referida porção acidica pode ser um grupo acídico heterociclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a 3 11 partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

   e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituir·tes 1 . . . R até R“ , Ϊ e ft contem uma porção amino terminal primârxo ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário du secundário; ou um seu tautómero au. um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 851. - Método de acordo com a Reivindicação 84, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em que é seleccionado a partir de CH<n), CH^CH^CH=CH, C^.H_(n), ** 7 «J» / SCjHt, SC4H3' ~m ^ue c*da um tíea partir de amir.à, ch2ococh3? CH^Cl/

   C2H5, C5H11 (n), CgHi3 (n) / CH3cH=CH and CH3CH2CH2CH=CH-; sntre r* n e r*·aminomstiiQ CI» cH20CH(CH. ê independentemente seleccionado aminoetiloj aminopropilo,, CH^OHj I, CHO, N-N --ch2-£ M CH2CO2H, CH(CH3)C02H, N02f Cl, , -CH2OCOCH2CH2 -o , -CO2CH3, -C0NH2, -CONHCH3, CON(CH3)21 -CH2-NHC02C2H5, -CH2NHC02 “O. -CH 2NHC0 2CH3, -CH 2NHCO 2C3H71 N'I H ~CH2NHC02CH2<CH3)2, -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adamantil, ~CH2NHC02~(1~naf ti1> 3 -CHgNHCONHCH^, -CHgNHCONHC^Hg, ~ch2nhconhc3h7? -ch2nhconhc4h9;i ~ch2nhconhchích^T^; ~€H2NHC0NHC1-naftil), ~QH2NHC0NH(1-adernaπ ti1), CO^H, -CH2CH2.CO-N^O, -CH2CH2CO-í/ \, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, -CH2OCSNHCH3, -CH2NHCSOC3H7, O -O^O^O^F, -CH2®2, -CHz-N^O CH2SH, -CH20

   H, Cl, CF^, CH^OH, Br, F, I, meiilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobuiilo, ierc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzi lo, fenetilo, ciclo-—hexilo, ciclo-hexilmetilo, l-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobu-tilo, i-oxopentilo, i,l-dimetoKipropiio, 1,i—dimetoxibutilo, I, i-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e x 1 í 1.1- difluoropentilo; e em que cada um de entre R~ até R é 5 6 hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R , R , R 9 R~ e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de

   em que cada um de entre R^ e R42 é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N0„, CF^, CQ^CH^ e SO.-JDF-^; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R* até R2\ Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou. uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundários ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8&a. - Método de acordo com a Reivindicação 85, carsc-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa umj em que R® é seleccionado a partir de C^H^(n>, CH^CH^CB-CH, C^H-^ín), SC3H7, SC^g, í--5"·—'CH,S α30ι=01 and CH3CH2CH2CH=CH-; c2H5f CsHiiín), CgHi3(n)f em que R1 é seleccionado etilo, aminopropilo, a Partir pe amino, aminometilo, ctnii.nO CH2OCOCH3, CH2C1, Cl, CH2CCH3, CH20CH(CH3) 2i 1/ CHQ, CH2CO2H, CH(CH3)C02Hf , -C02CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CH2-NHCO2C2H5, *ch2nhco2

   -CH 2NHC0 2CH3, ~CH 2NHCO 2C 3H7, -CH^NHCO^C „ H, -CH^NHCO -adamanti1, -CH2l\!HC02“í 1 -naftil >, -CH2NHC0WHCH3, -CH^NHC0NHC2Hg, -CHjNHCONHC^, -CHgNHCONH^Hç, -CH^NHCQNHGH (CH3) ,7, -CH^HCONH< ϊ-naf ti 1) , -CH,NHCONH (1 -adamanti 1), CO~H, *· r~\ •CH2CH2-CO— N O, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3, -CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20-^Õ^; um em que R*- é seleccionado a partir de H, Cl, NO,,, CF3, CH^OH, tír, F, I, metiloj, etilo, n-propilo, isopropilo, n~butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, cicla-hexilmetilo, l-oxoetilo, i—oxoprapilo, l—oxobutilo, i—oxopentilo, 1,1—dxme— ioxxpropilo, 1,1-diraetoxibutilo, 1, l“dimetoxipentilo, hidroxial-quilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, i,1-difluoropro-pilc, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentiloj e em que cada coma a condição de que pelo representa um grupo acídico 8H, ΡΟ-,Η.-,, SO,H, C0NHNHo, ·-* ιώ. *··.* de entre R“ até R é hidrogénio, 5 6 _S menos um de entre R' , R , R e n seleccionado a partir de C02H> CONHNHS00CF^, OH, £» ·«?

   -i ^ , 46 47 em que cada um de entre R e R é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N0„, CF-, CO-,CH- e SQ-CF-; ·-·' ai 0> ai -· ‘ com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 c.24 R ate R , Y e ft contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou u.ma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou. secundário; farmaceuticamente aceitável» ou um seu tautémero ou um seu SjH-> terizado (Ά que R' é
8. 87 . Método d© acordo com a Reivindicação 85, carac- por se utilizar u» . , , m conjugado em que m representa um; em seleccionado a na»·*· Partir de C,H0ín>, CH,CH«CH=CH, C-H-,.ín>, 4 Y · O 2 o 7 SC3H7, c^r^· sc4H9, [>w_CH2S ' C2H5, C5H11 (n), CgHi3 (n), ^SCH^CH and CH3CH2CH2CH=CH-; em que Rl é r- T . .„ ~ partir de H, Cl, F, I, meta.lo, etilo, η~ρΓθΒ., isopropilo, n-bu xsobutilo, terc-butilo, n~Pentilo, isopentá seleccionado « ^ a Partir de H, Cl, > a i _ — · WU O! CHgOH, Br, sec-butilo, neopentilo.

   fanilo, beriiilo, fenetilo, ciclo—hexilo, ciclo—hexilmetilo, 1-oKoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 1,1-dime-toKiprapilo, 1,1-dijnetoxibutila, 1,1-dimetaxipentilo, hidraxi-alquilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoro- propilo, 1,1-dif lua rafc.su ti lo e í , l~tíif luorapentilop em que R£ é seleccionado a partir de amino, aminometiIa, aminoetilo, amino-propilo, C-H^OH, CH2OCOCH3, CH2CI, Cl, CH2OCH3, CH20CH{CH3) 2, 1/ CHO, CH2CO2H, CH (CH3) CO 2H, , -CO2CH3, -C0NH2, -CONHCH 3, CON (CH3) 2/ -CH2-NHCO2C2H5, -CH2NHC02· -D, -CH 2NHC0 2CH3, -CH 2NHC0 2C 3H7 r jSp» j£. -CH.-iNHCD^,-(l-naf til), -CH^NHCONHC^H '3 7’ €H2WHC02C4H95 -CH^NHCONHCH CHnNHCONHC4H9, C-H^NHCO^-ad aman til -ch2nhconhc?h5, CH^NHCONHCH í CH^T. -CH„NHCONH< 1-rvaf til) , — CH^NHCONH(1—adamantil > COJ-U -CH2CH2-CO—N^JD, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH20C0NHCH3, -CH2CH2CH2F, -CH2SH and -CH20“^5); em que uada um ds entre R'~' até é hidrogénio, com a a condição de que pelo menos um ds entre R5, R6, RB e R9 representa um grupo acidico seleccionado a partir de CO^H, SH, ΡΟ,Η-,, SO^H, CONHNH^, CONHNHSO-CF,, OH,

   áí /17 em que cada um de entre R* ε κ é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, MO,-,, CF-,,, CO^CH^ e SO^CF-^? com a condição de que pelo menos um dos referidos substituinies i ΟΛ R até R1^ ϊ Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa. porção amino terminal primário ou secundário? ®u um seu tautóroero ou um seu sal farmaceuticamerite aceitável. S8ã. - Método de acordo com a Reivindicaçã'o 77, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referida segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com o resíduo do referido composto antagonista de angiotensina II. S9é. - Método da acordo com a Reivindicação 88, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula IIs O t$ O C-8 ,5Ô BCCH^CH^CH R Γ *a\ / N \ R (II) 51

   em que cada um de entre RvJ' e R'"3 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquiicarbonilo, alcoxicar-honiloj, alcoxialquilo, hidroKialquilo e haloalquilo; e em que B ê seleccionado a partir de hidroxilo, halo» mercapto, ~0R ^, -SR e I ^ 54 NR'D / 50 t^Tt 54 em que cada um de entre R’~-, Rw'“ e R á independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo? com a condição de que o referido composto da Fórmula II έ seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II» 90Ê. - Hétodo de acordo com a Reivindicação 89, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que cada substituinte 8 é hidroxi» 91ã» - Hétodo de acordo com a Reivindicação 90, carac— terizado por se utilizar um conjugado em que cada substituinte G 50 51 é hidroxi; em que R' " é hidrogénio; e em que R é seleccionado a partir de O II __55 -CR CT CT em que ê seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, π-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo. carac- 92ã. - Hétodo de acordo cera a Reivindicação 91, terizado por se utilizar um conjugado em que o referido segundo resíduo é: O COOH " I -CCH^CH„ÈHNHCCH, Γ o 93ã. - Hétodo de acordo com a Reivindicação 77, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção terminal amino primário ou secundário seleccionado a partir de amino e de porções aminoalquilo linear ou ramificado contendos grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopro-pilo, aminobutilo, amino-sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc--butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neopentila. 94ã« - Hétodo de acordo com a Reivindicação 77, carácter izada por se utilizar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é u.m composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 95ã. - Hétodo de acordo com a Reivindicação 94, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carbosílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carboxílico de um composto que fornece o referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisá-vel. 391 9óâ« - Método de acordo cora a Reivindicação 95, carac-terizado por se utilizar ura conjugado era que o referido grupo ligador terminado em diamino è um radical divalente de Fórmula IIIs R2©e R2©i CII1) Jl—Í-CH_4--Jl— 2 n ,_2ΘΘ _2Θ1 , . era que cada ura de entre R e R pode ser mdependen temente seleccioriâdo a partir de hidrogénio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquilo, alcDxialquilo, hidroxialquiio, aralquilo, arilo, haloalquilo, assino, monoalqui lamino, dialquilamino, cianoansino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de três até sete, inclusive. 97â. - Método de acordo cora a Reivindicação 96, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre ,.201 . ... , , R e R representa hidrogénio. 98ã. ~ Método de acordo com a Reivindicação 95, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula IVs I (IV) -N N-

   em que cada um de entre De T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de r20z1 ,_L. ^203 L j" r204 r2®5 li_4__ 70*·? 705 em que cada um de entre Ff"'"’- até R*-"' pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino., dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, aicanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo* 99ã. - Método de acordo com a Reivindicação 98, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula Vs

   em que cada um de entre R *" e R" έ independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, bidroxia 1 quilo» halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboKi, carboxial- quilo e alcanoilo? e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R & 703 R** é seleccionado a partir de halo, hidroKi, amino, monoal-quilamino e dialquilamino, então o carbono ao qual R" - ou R*-está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azotD da Fórmula V» 1001« - Método de acordo com a Reivindicação 99, caracterizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre R*" *" e R ' é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamina, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive» 1011* - Método de acordo com a Reivindicação 100, caracterizado por se utilizar um conjugado em que cada um de 707 703 entre R ‘e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir dos números dois e tris. Reivindicação 101, em que cada um de em que cada um de 1021» - Método de acordo com a caracterizado por se utilizar um conjugado 202 2Λ3 entre R**‘ e R'""’- representa hidrogénio? e entre p e q representa dois. 1031» - Método de acordo com a Reivindicação 95, caracterizado por se utilizar um conjugado em que o referido diamino é um radical divalente de ÍVI) grupo ligador terminado em Fórmula VI:

   P r214' s —ti-- L 214 217 em que cada um de entre R até R é independentemente selec— cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, bidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive» l@4ã. - Método de acordo com a Reivindicação ΪΘ3, caracterizado por se utilizar um conjugada em que cada um de *>14 *>i=·, entre R" e R representa hidrogénio; em que cada um de entre R4" e R4- é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidroxialqui-lo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou trfs. 1051« - Método de acordo com a FieivinriicaçSo 104, caracterizado por se utilizar um conjugado em que cada um de 214 215 entre R"~ e representa hidrogénio; em que cada um de entre 21ó *?17 R4" e R4" é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; e em que p representa dois» l€íóa» - Método de acordo com a Reivindicação 105, caracterizado por se utilizar um conjugada em que cada um de . -,214 c,215 entre R , R representa dois» 9 R 216 e R' .,217 representa hidrogénios e em que p 107§. - Método de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se utilizar um conjugada em que o referido antagonista de angiotensina Π é o ácido 4'~E2-butil-5-cloro-4~ — (hidroximetil )-lH-imidazol-l-ilmetil 3 E1,1s -bif snil 3-2--carboxx-lico» 108ã« - Método de acordo com a Reivindicação 107, caracterizado por se utilizar um conjugado gu.e é a 5-CC4'-C2-bu~ til-5-clorO""4-C hidroKirtietí 1 >-ÍH-iffiidazol-Í-ilmetil 3C1,1' -bif e-nil3-2-il3carbonilIhidrazida do ácido N-acetil-L-glutSfflica. 109S. - Método de acordo com a Reivindicação 107, caracterizado por se utilizar um conjugado que é a N**-acetil-N— -E E2-buti1-5-cloro-i-CE2' - <tH-tetrazol-5~ilíE1,1'-bifenil3-4-il3-me ti13-1H-imidazo1-4-i13 me ti1]-L-g1utamina. 1101. - Método de acordo com a Reivindicação 107, caracterizado por se utilizar um conjugado que é a 5-E2~butil-5-—cloro-Í-EE2' — <lH-tetrazol-5-ii)e i,i'-bifenil3-4—il3metil-ÍH— imidazol-4-il3acetil-hidrazida do ácido N-acetil-L-glutãmica. 111§. - Método de acordo com a Reivindicação 87, caracterizado por se uti!iz&r uro conjugado em que o referido antagonista de angiotensina π é D ácido 4'~E2-butil-4-cloro-5--í hidroximetil )-lH-imidazol-i~ilíIieti 13 C1 ,ΐ'-bif enil3-2-carboxi-lico. Í12ã caracterizado por Método se de acordo com a Reivindicação u~ilizar um conjugado que 111, é a 396 - 5-EC4' “•C2“-butil“4-cloro-5“-(hidroKÍmetil )~iH~imidazol~Í-"ilmetil 3 C-151'-bifenil3-2-iIicarbonilDhirirazida do ácido N-acetil-L-glutã-mico, 1131» “ Método de acordo com a Reivindicação 111, caracterisado por se utilizar um conjugado que é a N^-acetil-N--tC2-butir~4“ClorO“l-CC2'-( IH-tetrazol-S-il ) tl, 1 '-bifenil3~4-il3-metil 3-iH~imidazal-5-.il 3«netil 3— L-glutarnina. 1141» - Método de acordo com a Reivindicação 111, caracterizado por se utilizar um conjugado que é a 5-E2-butil~ -4~cloro~i-EE2'-< lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il'Ímetil-IH— imidazol-S-il3acetil~hidrazida do ácido N—acetil-L—glutâmico. Lisboa, 12 de Agosto de 1991

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