PT98770B - Artigos moldados obtidos a partir de um material fundido termoplastico destinado a sua fabricacao - Google Patents

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Description

A presente invenção refere-se a um produto fundido termoplástico que inclui um meio de dispersão constituido por um produto fundido incluindo amido fundido, e uma fase dispersa incluindo pelo menos um material hidrofílico, de preferência, higroscópico. Os termos amido, fundido, fase dispersa, meio de dispersão, material hidrofílico e material higroscópico são definidos adiante.
É sabido que o amido natural que se encontra nos produtos vegetais pode ser tratado a temperatura elevadas para formar o produto fundido. Acredita-se que esse produto fundido se forma como uma consequência do
aquecimento do material amido a uma temperatura superior às temperaturas de transição do vidro e de fusão dos seus componentes. 0 material amido contém de preferência uma quantidade definida de água e a formação do produto fundido efectua-se a uma temperatura elevada num volume fechado e assim a uma pressão elevada. É, contudo, conhecida a formação de um produto fundido de amido num volume aberto, essencialmente na ausência de água, mas na presença de um líquido possuindo um ponto de ebulição superior ã temperatura de transição do vidro e de fusão do amido.
A formação do produto fundido de amido é conhecida.
pedido de patente Europeu 84300940,9 (Publicação N2 118240) e o pedido de patente PCT/ /CH89/00185 (Publicação NS WO 90/05161) descrevem processos de produção de produtos fundidos de amido. É feita também referência aos pedidos de patente Europeus 88810455,1 (Publicação NS 298920), 888105483 (Publicação Ne 304401) e 898100466 (Publicação Ns 326517) que descrevem produtos fundidos de amido, processos de fazer tais produtos fundidos e a utilização dos mesmos. Estes pedidos de patente são aqui incorporados como referência.
amido contido nos produtos de ami do e nos produtos feitos a partir deles é muitas vezes chamado amido desestruturizado ou amido desestruturado”. São possíveis diferentes graus de desestruturação que podem ser medidos por vários métodos. Um método, por exemplo, é medir a quantidade remanescente de estrutura granular que está contida no amido desestruturado. Isto pode determinar-se por métodos microscopicos conhecidos. É uma vantagem da presente invenção que os artigos possuindo excelentes propriedades físicas se possam formar a partir de amido que possui um grau relativamente fraco de desestruturação, isto é, em que a formulação per se do produto fundido termoplástico uniforme é suficiente.
É preferível que o amido desestruturado na presente invenção tenha sido aquecido a uma temperatura suficientemente elevada durante um período de tempo
suficiente de tal forma que a análise de transição endotérmica específica como representada pela calorimetria diferencial de varrimento indique que desapareceu um pico específico relativamente apertado antes da degração oxidativa e térmica, como está descrito no pedido de patente Europeu Ns 89810046 6 (Publicação Ne 326 517).
termo amido desestruturado” é utilizado adiante e é para ser considerado de acordo como anteriormente referido.
Uma propriedade importante do amido desestruturado é a sua capacidade para absorver água e como consequência desintegrar-se. Para muitos objectivos a velocidade de desintegração dos artigos feitos do amido desestruturado é insuficiente. Assim, por exemplo, os recipientes farmacêuticos que são fabricados a partir de tal amido desestruturado apresentam, em geral, uma velocidade de dissolução inferior à dos recipientes farmacêuticos na forma de cápsulas de gelatina dura moldadas por imersão.
A presente invenção proporciona uma solução para a insuficiência referida.
De acordo com a presente invenção proporcionam-se artigos moldados, como obtidos de um produto fundido termoplástico, produto fundido que inclui um meio e uma fase, funcionando o meio como um meio de dispersão relativamente à fase, e funcionando a fase de forma semelhante a uma fase dispersa relativamente ao meio, estando a fase presente no produto fundido termoplástico a uma concentração suficiente para efectuar um aumento na dissolução dos referidos artigos em comparação com a velocidade de dissolução dos artigos feitos de um produto fundido termoplástico sem a referida fase, consistindo o referido meio de um produto fun dido constituído por amido desestruturado incluindo a referida fase, pelo menos, um material hidrofilico.
Esta invenção proporciona particuiarmente artigos moldados na forma de um elemento selecícionado do grupo constituido por garrafas, folhas, películas, materiais de embalagem, tubos, barras, películas laminadas, sacos, espumas, grânulos e pós^__—
Esta invenção proporciona, mais particularmente, artigos moldados na forma de recipientes farmacêuticos, especialmente adaptados para utilização como um material veículo para compostos farmacêutica e veterinariamente activos assim como para numerosos produtos não farmacêuticos que são colocados em tais recipientes farmacêuticos .
Esta invenção proporciona ainda um processo__par_a a produção de um produto fundido termoplástico, produto fundido que inclui um meio e uma fase, funcionando o meio como um meio de dispersão relativamente à fase e, de forma semelhante, funcionando a fase como uma fase dispersa relativamente ao meio, estando a fase presente no produto fundido termoplástico a uma concentração suficien te para efectuar um aumento na dissolução de artigos feitos a partir dele em comparação com a velocidade de dissolução de artigos feitos de um produto fundido termoplástico sem a referida fase, consistindo o referido meio de um produto fun dido constituído por amido desestruturado e incluindo a fase pelo menos um material hidrofílico, processo que inclui o aquecimento do amido, eventualmente com aditivos, a uma temperatura superior à sua temperatura de transição do vidro e ao seu ponto de fusão, caracterizado pelo facto do material que forma a fase dispersa se adicionar do amido antes, durante ou depois da formação do produto fundido.
Esta invenção proporciona ainda o produto fundido termoplástico produzido pelo processo anterior, produto fundido que se poj^de utilizar num processo de moldagem de artigos moldados.
Esta invenção proporciona ainda um processo de moldagem de produtos fundidos termoplásticos para formar os referidos artigos moldados, processo que é seleccionado do grupo constituído por moldagem por injecção, moldagem de sopro, extrusão, co-extrusão, moldagem por compressão, moldagem por vácuo e termo-moldagem.
Os termos meio de dispersão e fa se dispersa no contexto desta invenção são para ser considerados de acordo com o seguinte: o produto fundido termo4
plástico da presente invenção é constituído por um material que inclui um meio e material constituído por uma fase. É uma exigência da presente invenção que a fase não seja completamente miscível com o meio quando estão os dois presentes no produto fundido termoplástico, isto é, que a fase esteja dispersa mas não dissolvida no material constituído pelo meio de dispersão. A fase pode, assim, incluir partículas grosseiras possuindo um tamanho de partícula compreendido aproximadamente entre 100 e 500 /zm, ou partículas de tamanho menor (aproximadamente entre 10 e 100 μιη) para formar sistemas colóidais, ou partículas maiores se se comportarem da mesma forma quando presentes no produto fundido termoplástico.
termo material hidrofílico no contexto desta invenção significa um material que é solúvel em água ou que se dilata na água, isto é, o material que é susceptível de absorver água à temperatura ambiente numa quantidade de pelo menos lOg por lOOg de material e, de preferência, numa quantidade de pelo menos 20g por lOOg de material.
termo material higroscõpico no contexto desta invenção é considerado de acordo com o seguin te: Um material higroscópico é um material que absorve e/ou adsorve e retém facilmente a humidade do ambiente à temperatura ambiente, mas que não se liquefaz devido à dissolução do referido material por absorção, adsorção e retenção de humidade. Tal material pode absorver e/ou adsorver e reter água numa quantidade até um máximo de 1000 vezes o seu próprio peso.
termo material hidrofílico como aqui utilizado inclui materiais higroscópicos.
A fase dispersa é, de preferência, constituída por um polímero fibroso seleccionado do grupo constituído por polivinilpirrolidona e poli-sacarídeos tais como celulose, citina, amido ou citosano, que são de preferência reticulados e em que alguns dos grupos hidroxilo dos grupos anidro-glucose são substituídos.
V ^SWmWBaBSM»^ •J·*· „X tamanho médio de partícula dos polímeros fibrosos da fase dispersa varia de preferência aproximadamente entre 10 e 500/xm. Mais preferivelmente o tamanho médio de partícula estã compreendido aproximadamente entre 20 e 300/zm e, mais preferivelmente tal tamanho está compreendido aproximadamente entre 20 e ΙΟΟμιη.
Esses polímeros foram anteriormente utilizados em concentrações compreendidas aproximadamente en tre 2% e 6% como um desintegrante em pastilhas feitas por compressão a frio de componentes secos. Quando utilizados num processamento húmido tal como moldagem por imersão de cápsulas de gelatina dura, tais materiais não promovem a desintegração da cápsula o que indica que quando processados na presença de humidade esses polímeros perdem essencialmente a sua capacidade para funcionarem como desintegrantes.
Quando se adiciona água ao amido misturado com essas fibras de poli-sacarídeos, admite-se que tais fibras absorvem quantidades suficientes de água para as tornar ineficazes como materiais desintegrantes. Além disso, o material da fase dispersa está presente numa concentração relativamente baixa e sob as condições de formação do produto fundido é envolvida completamente pelo meio de amido. O material da fase dispersa permanece nesta forma de envólucro depois do produto fundido ter arrefecido e solidificado. Verificou-se, assim, surpreendentemente que os produtos fundidos termoplásticos de amido solidificados incorporando tais materiais apresentam características excelentes de dissolução .
O material hidrofílico, que pode estar presente no produto fundido termoplástico a uma concentração até um máximo aproximado de 4%, de preferência até um máximo de 2%, em peso com base no peso do produto fundido termoplástico, pode incluir um polímero de celulose, quitina, quitosano e amido, que podem ser substituídos e/ou reticulados como atrás referido.
material hidrofílico pode também ser um polímero de polivinilpirrolidona.
X produto fundido termoplástico pode ainda incluir, pelo menos, um elemento do grupo constituído por agentes de enchimento, lubrificantes, agentes de libertação do molde, plastificantes, estabilizadores, e agen tes colorantes.
A presente invenção é ainda evidente a partir da descrição seguinte.
amido que é utilizado para formar o produto fundido de amido desestruturado inclui pelo menos um elemento do grupo constituído por amidos quimicamente não modificados de origem vegetal, amidos esses que são constituídos principalmente por amilose e/ou amilopectina e são derivados de batata, arroz, tapioca, milho, ervilhas, centeio, aveia e trigo. Tais amidos incluem amido pré-extrudidos; amido fisicamente modificado, amido irradiado; e amido em que os iões bivalentes associados com os grupos fosfato foram removidos, parcial ou completamente e eventualmente substituídos, parcial ou completamente por iões bivalentes diferentes ou por iões mono ou polivalentes.
Verificou-se que amidos com um conteúdo em água compreendido aproximadamente entre 5 e 40%, em peso, com base no peso da composição de amido e água, quando aquecidos a temperaturas elevadas e num recipiente fechado apresentam uma transição endotérmica estreita específica antes da transição endotérmica que caracteriza a sua degradação oxidativa e térmica. Uma tal transição endotérmica apertada específica pode ser determinada por análise calorimétrica diferencial de varrimenteo (DSC) e é indicada num diagrama de DSC por um pico específico relativamente apertado imediatamente antes da transição endotérmica característica da sua degradação oxidativa e térmica.
Este pico desaparece logo que a transição endotérmica tenha sido ultrapassada. 0 termo amido como aqui utilizado inclui, assim, amidos tratados de forma a terem ultrapassado esta transição endotérmica específica.
termo amido inclui ainda derivados de amido, isto é, amidos substituídos com um grau de
substituição até aproximadamente 1. Tais substituintes são, de preferência, os grupos hidroxi-alquilo taos como hidroxi-etilo ou hidroxi-propilo, e os referidos amidos são, de pre ferência, substituidos até um grau de 0,05 a 0,5 e, mais preferivelmente entre 0,05 e 0,25. Neste sentido, os amidos anteriormente descritos podem ser completa ou parcialmente substituidos pelos derivados de amido.
amido é de preferência desestruturado na presença de água que pode estar presente no produ to fundido termoplástico numa quantidade compreendida entre 5 e 40% aproximadamente e, de preferência, aproximadamente entre 5 e 30% em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
Para trabalhar com o material próximo do conteúdo de equilíbrio da ãgua que existe quando ele é exposto a uma atmosfera livre, o material amido possui um conteúdo em água compreendido aproximadamente entre 10 e 20% em peso e, de preferência, entre 14 e 18% aproximadamente em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
componente amido do produto fundido termoplástico inclui amido desestruturado preparado por outros processos, por exemplo, na ausência de água.
O material hidrofílico da fase dispersa possui de preferência um ponto de fusão que é superior à temperatura de transição do vidro do amido desestruturado e absorve de preferência até um máximo de 1000 vezes o seu próprio peso em água. A quantidade exacta de ãgua absorvida varia de acordo com a natureza do material hidrofílico e a força iónica do ambiente aquoso. Por exemplo, a quantidade da água absorvida pelo material hidrofílico é, em geral, reduzida quando se aumenta a força iónica na qual está localizada.
material inclui um polímero de radicais de glucose e, de preferência ê seleccionado do grupo constituido por celulose, quitina, amido e quitosano.
De preferência, pelo menos, alguns dos grupos hidroxilo dos radicais anidro-glucose incluídos no polímero são substituidos com, por exemplo, um elemento
do grupo constituído por carboxi-carboxi-alquilo, sulfo -alquilo e seus sais e di-alquil-amino-alquilo ou os seus derivados quaternários. Tais derivados são, por exemplo, carboxi-metil-celulose, di-etil-amino-etil-celulose, trietanol-amina-celulose, poli-etileno-imina-celulose e carboxi-metil-amido.
Numa forma de realização preferida, a fase dispersa é coonstituida pelos compostos anteriormente referidos que estão internamente reticulados. Estes polímeros são, de preferência, substituídos até um grau compreendido entre 0,5 e 1,2 e, de preferência, são substituídos até um grau aproximado de 0,7. De preferência tais materiais são do tipo fio os fibra, e possuem um comprimento médio de fio ou médio de fibra compreendido entre 10 e 500μπι aproximadamente. Mais preferivelmemte os tamanhos médios de fio ou fibra estão compreendidos aproximadamente entre 20 e 300μιη e, mais preferivelmente esses tamanhos estão compreendidos entre 20 e ΙΟΟμκι aproximadamente. Os referidos materiais são, de preferência, reticulados numa extensão tal que são essencialmente insolúveis em água. Os materiais reticulados preferidos incluem carboxi-metil-amido reticulado, carboxi-metil-celulose internamente reticulada e seus sais e aminas de celulose reticuladas possuindo grupos aminas terciárias ou quaternárias.
As carboxi-metil-celuloses de sódio internamente reticuladas estão listadas em US-National Formu lary como Croscarmelose de sódio tipo A como vendida por FMC Corporation (Filadélfia, EUA) sob a marca registada Ac-Di-Sol. O tamanho médio do fio ou fibra da referida carboxi-metil-celulose reticulada está compreendido aproximadamente entre 70 e 80μιη, e tem sido utilizada anteriormente em concentrações compreendidas entre 2 e 6% como um desintegrante em pastilhas e cápsulas feito por um processo de compressão a frio. Um sistema fundido incluindo amido desestruturado em que se utilizam temperaturas, em geral, compreendidas entre 160 e 1802C assim como pressões elevadas é consideravelmente diferente de uma pastilha farmacêutica convencional fabricada à temperatura ambiente.
Os amidos quimicamente modificados adequados que compõem o material, tais como carboxi-metil-amido ou amido glicolato de sódio estão disponíveis sob as marcas registadas de Explobat (Edward Mendell Company Incorporated Carmel, Nova York) e Primojel (Generichem Corp. Little Falis, Nova Jersey) . 0 tamanho da fibra ou fio de ami dos modificados é aproximadamente de 70 μια.
Um outro material adequado como um material hidrofílico da fase dispersa é celulose microcristalina como vendida sob a marca registada Avicel PH-101 por Fluka Chemie AG of industriestarss 25, CH-9470 Buchs, Suiça. 0 tamanho médio da fibra ou fio da referida celulose microcristalina está compreendido aproximadamente entre 20 e ΙΟΟμπι, dependendo da categoria utilizada.
Um outro material adequado como material hidrofílico da fase dispersa é uma polivinilpirrolidona reticulada como vendida sob a marca registada Polyplasdone XL (GAF Corp., Nova York), ou Kollidon. O tamanho médio da fibra ou fio da referida polivinilpirrolidona depende da categoria exacta utilizada mas varia normalmente entre 20 e 250μιη.
Pode utilizar-se pullulan, ou derivados de pullulan que são ou se tornaram essencialmente insolúveis em amido por reticulação ou acilação, como o material hidrofílico da fase dispersa.
pullulan ou seus derivados pode ser substituido num grau aproximado entre 0,5 e 1,0.
O material hidrofílico está presente no produto fundido termoplástico a uma concentração compreendida aproximadamente entre 0,1 e 4%, em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico. De preferência, o material está presente no produto fundido termoplástico a uma concentração inferior, compreendida aproximadamente entre 0,3 e 2%, em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico e, mais preferivelmente está presente no produto fundido termoplástico a uma concentração, compreendida aproximadamente entre 0,5 e 1%, em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
amido pode misturar-se com o mate rial hidrofllico e facultativamente com outros aditivos, como referido adiante, em qualquer sequência desejada. Por exemplo, o amido pode misturar-se com todos os aditivos utilizados para formar uma mistura, mistura que pode depois ser aquecida para formar um produto fundido termoplástico.
amido pode, contudo, ser misturado com aditivos facultativos, e amido desestruturado e granulado antes da adição do material hidrofílico, mistura que pode depois ser processada.
De preferência, contudo, o amido é misturado com aditivos em conjunto com o material hidrofílico para formar um pó de fluxo livre, que é adequado para processamento contínuo e desestruturado e granulado ou moldado directamente no artigo moldado, por exemplo, um recipiente farmacêutico.
Assim, o amido e todos os aditivos pretendidos podem misturar-se num misturador convencional, sendo o conteúdo em água do amido ajustado entre 5 e 40%. Passa-se a mistura assim formada através de um extrusor para produzir granulados ou grânulos como uma forma de artigos moldados adequados para posterior processamento. É contudo possível evitar o passo de granulação e processar o produto fundido obtido directamente utilizando equipamento de fluxo descendente para produzir cápsulas farmacêuticas, ou outros recipientes, películas (incluindo películas de soro), folhas, prefis, tubos, canos e outros artigos moldados. As folhas podem utilizar-se subsequentemente nos processos de termo-moldagem. Para desestruturar o amido e/ou formar um produto fundido termoplástico de acordo com esta invenção, o amido é adequadamente aquecido num tambor com parafuso de um extrusor durante um período de tempo suficiente para permitir a formação de um produto fundido uniforme do amido de tal forma que o amido é desestruturado. A temperatura varia, de preferência, entre 105SC e 240QC aproximadamente e, mais preferivelmente, entre 130 e 1902C, sendo a temperatura exac ta dependente do tipo e natureza do amido utilizado. É preferível utilizar batata ou amido de milho. Para a formação
do produto fundido termoplástico de acordo com esta invenção, a composição é, de preferência, aquecida num volume fechado, tal como um recipiente fechado, ou num volume finito criado pela acção de vedação do material alimentado não fundido, acção que é evidente no tambor de parafuso do equipamento de moldagem por injecção.
Assim, o tambor de parafuso de uma máquina de moldagem por injecção ou de um extrusor deve ser considerado como sendo um recipiente fechado. As pressões criadas num tal volume fechado correspondem à pressão de vapor da água à temperatura utilizada. Ê de notar que se podem aplicar ou gerar pressões como é conhecido ser possível na utilização do referido tambor com parafuso.
As pressões preferidas aplicadas e/ou geradas então no intervalo de pressões que ocorre na extrusão e são conhecidos per se, sendo de aproximadamente 150 x 105 N/m2, de preferência, até aproximadamente 75 x 105 N/m2 e, mais preferivel, até aproximadamente 50 x 105 N/m2. A composição de amido, desestruturado assim obtida é granulada e fica pronta para ser misturada com os outros com ponentes de acordo com um procedimento de mistura e processamento escolhido para se obter uma mistura granulada de material de partida amido desestruturado a ser introduzido no tambor de parafuso.
O produto fundido obtido no tambor de parafuso pode contudo, ser moldado por injecção directamente num molde adequado, isto é, directamente para processamento posterior de um produto final, se todos os componentes desejados estiverem já presentes.
Dentro do tambor de parafuso aquece -se a mistura granular a uma temperatura que está, em geral, compreendida aproximadamente entre 80 e 200SC, de preferência entre aproximadamente, 120 e 190^c e, mais preferivelmente, entre 130 e 1902C aproximadamente.
As pressões mínimas sob as quais se formam os produtos fundidos correspondem às pressões de vapor da água produzido às referidas temperaturas. 0 processo efectua-se num recipiente fechado, como anteriormente defi12
nido, e o intervalo de pressões adequado para o processo de extrusão ou moldagem por injecção varia de 0 a aproximadamente 150 x 105 N/m2, de preferência, de 0 a aproximadamente 75 x 105 N/m2 e mais preferivelmente de O a aproximadamente 50 x 10 N/m2.
Na formação de um artigo moldado por injecção com o produto fundido termoplástico da presente invenção o intervalo de pressões normalmente utilizado está compreendido entre 300 x 10^ N/m2 e 3000 x 10$ N/m2 aproximadamente. Contudo, é preferível que se utilizem pressões compreendidas aproximadamente entre 700 x 105 N/m2 e 2000 x x 105 N/m2 no processo de moldagem por injecção.
produto fundido termoplástico inclui, de preferência, pelo menos um elemento seleccionado do grupo constituído por agentes de enchimento, lubrificantes, agentes de libertação do molde, plastificantes estabilizadores e agentes colorantes.
Os agentes de enchimento adequados incluem, por exemplo, óxido de magnésio, alumínio, silício e titânio. Os agentes de enchimento estão presentes no produto fundido termoplástico a uma concentração até um máximo aproximado de 20% em peso e, de preferência, aproximadamente entre 3,0 e 4% em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
Os lubrificantes incluem estearato de alumínio, cálcio magnésio e estanho assim como silicato de magnésio, silicones e substâncias que funcionam de forma semelhante. Os lubrificantes estão presentes no produto fundido termoplástico em concentrações compreendidas aproximadamente entre 0,1 e 5% e, de preferência, entre 0,1 e 2% aproximadamente em peso, com base no peso do produto fundido.
Os plastificantes incluem poli (óxidos de alquileno) de baixo peso molecular tais como, por exemplo, poli(etileno glicóis), poli(propileno glicõis) poli (etileno-propileno glicóis), pastificantes orgânicos de baixa massa molecular tais como, por exemplo, glicerol; penta-eritritol; mono-acetato, di-acetato ou tri-acetato de
glicerol; propileno-glicol; sorbitol; di-etil-sulfo-succinato de sódio; citrato de tri-etilo e citrato de tributilo e outras substâncias com função semelhante.
Tais plastificantes estão, de prefe rência, presentes no produto termoplástico a uma concentração compreendida aproximadamente entre 0,5 e 25% e, mais preferivelmente, entre 0,5% e 10% aproximadamente em peso, com base no peso de todos os componentes, incluindo a água.
De preferência a soma do plastificante e do conteúdo em agua do produto fundido termoplástico não excede aproximadamente 25% e, mais preferivelmente não excede aproximadamente 20% em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
Os estabilizadores incluem anti-oxi dantes tais como tiobisfenóis, alquildeno-fenóis, aminas aro máticas secundárias; estabilizadores contra a foto-decomposição, tais como por exemplo absorvedores de UV e extintores; decomposidores de hidroperóxido; removedores de radicais livres, e agentes anti-microbianos.
Os agentes colorantes incluem os corantes azo conhecidos, pigmentos orgânicos ou inorgânicos ou agentes colorantes de origem natural. Os pigmentos inorgânicos são preferidos tais como os óxidos de ferro ou titânio, estando estes óxidos presentes no produto fundido ter moplástico a uma concentração compreendida aproximadamente entre 0,1 e 10% em peso e, de preferência, presente numa con centração compreendida aproximadamente entre 0,5 e 3% em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico.
Outras substâncias que se podem adicionar ao material amido do produto fundido termoplástico incluem gorduras animais ou vegetais, de preferência nas suas formas hidrogenadas, especialmente as que são sólidas à temperatura ambiente. Tais gorduras possuem, de preferência, um ponto de fusão de pelo menos 50^0 e incluem triglicéridos de ácidos gordos Cyy C^4, C-^θ e ci8’
As gorduras são adicionadas ao material que constitui o produto fundido termoplástico sozinhas sem extensores ou plastificantes ou ao produto fundido
em associação com mono- ou di-glicéridos ou fosfatídeos de que a lecitina é a preferida.
Os mono- e di-glicéridos são, de preferência, derivados de gorduras animais ou vegetais.
A concentração total das gorduras, mono-, di-glicéridos e fosfatídeos pode variar até um máximo de 5% em peso com base no peso do produto fundido ter moplãstico.
Os materiais anteriormente descritos foram produtos fundidos termoplásticos por aquecimento sob condições de conteúdo em água, temperatura e pressão controladas.
Tais produtos fundidos podem ser processados da forma utilizada para os materiais termoplásticos convencionais, tais como moldagem por injecção, moldagem de sopro, extrusão, co-extrusão, moldagem de compressão, moldagem por vácuo e termo-moldagem, para produzir artigos moldados.
Tais artigos incluem recipientes, frascos, folhas, películas, materiais de embalagem, tubos, barras, películas laminadas, sacos, espumas, grânulos e pós.
Os artigos particularmente preferidos são os recipientes farmacêuticos, na forma de cápsulas, especialmente quando são utilizados como um material veiculo para compostos farmacêutica e veterináriamente activos.
Tais compostos incluem biocidas, tais como insecticidas e pesticidas quando se deseja a libertação rápida de tais compostos.
Esta invenção é ainda evidente a partir de uma consideração dos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Prepararam-se recipientes de fãrmacos com e sem uma fase dispersa.
(a) Composição de recipientes de fãrmacos sem fase dispersa
Misturaram-se 81,0 partes de amido de batata natural, 1 parte de um lubrificante/agente de libertação de
molde (gordura hidrogenada), 0,5 partes de um acelarador de fluxo fundido (lecitina), 0,5 partes de um opacificante (dióxido de titânio) e 17 partes de água, num misturador de pó, durante 10 minutos para formar um pó de fluxo livre. 0 tri-glicérido hidrogenado continha os ácidos gordos C-^θ : C^g : C^4 na proporção de 65:31:4 respectívamente.
pó assim formado introduziu-se numa termonha e depois num tambor com parafuso possuindo uma temperatura entre 170 e 180sc e aplicou-se uma pressão de 55 a 75 bar que se manteve durante 7 minutos. Injectou-se depois a uma pressão de moldagem por injecção de 1400 bar num molde de injecção para a produção do corpo e partes de fecho da cápsula, mantendo a parede do molde a 40sc. Depois de arrefecimento e ejecção de molde, obtiveram-se o corpo e partes de fecho da cápsula dimensionalmente estáveis que se puderam processar fácilmente numa máquina de enchimen to.
(b) Composição de recipiente de fármacos contendo fase dispersa
Misturaram-se 80,25 partes de amido de batata natural, 1 parte de gordura hidrogenada, 0,5 partes de lecitina, 0,5 partes de dióxido de titânio, 0,75 partes de fase dispersa na forma de um pó seco e 17 partes de água, num misturador de pó durante 10 minutos para formar um pó de fluxo livre. O triglicérido hidrogenado continha os ácidos gordos Clg : c16 ' c14 na ProPorÇão de 65:31:4 respectívamente.
As fases dispersas, que estavam presentes a 0,75% em peso, com base no peso do produto fundido termoplástico eram (1) Croscarmelose de sódio;
(2) polivinilpirrolidona reticulada;
(3) carboxi-metil-celulose;
(4) carboxi-metil-amido; e (5) celulose microcristalina (Avicel).
Introduziu-se o pó assim formado numa termonha e de pois num tambor de parafuso a uma pressão aplicada de 55 a 75 bars que se manteve durante 7 minutos.
Para (D a temperatura do tambor era de 170
para (2) a temperatura era de 160 a 170SC;
para (3) a temperatura era de 155 a 165SC;
para (4) a temperatura era de 160 a 1702C e
para (5) a temperatura era de 150 a 160SC;.
Injectaram-se depois os produtos fundidos assim forma dos a uma pressão de moldagem por injecção de
1400 bar para (2) e (4);
1200 bar para (i);
1600 bar para (3); e
1500 bar para (5)
num molde de injecção para a produção do corpo e partes de fecho da cáplsula mantendo-se a parede do molde a 402C. Depois de arrefecimento a ejecção do molde, obtiveram-se o corpo e partes de fecho da cápsula dimensionalmente estáveis que se puderam processar fácilmente numa máquina de enchimento.
Os recipientes de (a) e (b) anteriores encheram-se com formulações idênticas de paracetamol em pó constituídos por 85,54 partes de paracetamol, 2,5 partes de amido de milho, 11,7 partes de celulose micro-cristalina (Avicel) e 0,26 partes de óleo de semente de algodão hidrogenado. Encheram-se os recipientes com a formulação de paracetamol utilizando uma máquina de enchimento Bosch (CAPPIL), máquina que adicionalmente vedou o corpo e as partes de fecho da cápsula.
As velocidades de dissolução de paracetamol das duas amostras produzidas como descrito em (a) e (b) anteriores foram determinadas utilizando procedimentos de ensaio padrão USP para cápsulas de paracetamol. Os resultados da determinação apresentam-se no quadro 1.
recipiente farmacêutico no quadro 1 é apresentado como CAPPIL (marca registada)
> 1.1,..
GUADRO 1
% Paracetamol dissolvido depois
15 min 30 min 45 min
CAPILL sem fase Dispersa 30 56 82
CAPILL com 0,75% de Croscarmelose de sódio como fase dispersa 84 96 100
CAPILL com 0,75% de polivinil-polipirrolidona reticulada como fase dispersa 71 89 94
CAPILL com 0,75% de carboxi-metil-celulose (não reticulado) como fase dispersa 83 95 99
CAPILL com 0,75% de carboxi-metil-amido como fase dispersa 97 100 100
CAPILL com 0.75% celulose microcristalina (Avicel) como fase dispersa 85 97 100
Exemplo 2
Repetiu-se o exemplo 1 com a finalidade de comparar uma cápsula feita sem a fase dispersa com a adição de croscarmelose de sódio como a fase dispersa para o produto fundido termoplástico do qual as paredes da cápsula são feitas.
Substituiram-se as 85,5 partes de paracetamol do exem pio 1 por 85,5 partes de aspirina e utilizou-se o procedimento de ensaio padrão USP para cápsulas de aspirina.
Os resultados apresentam-se no quadro 2
GUADRO 2
% de Aspirina dissolvida depois de
15 min 3 0 min 45 min
CAPILL sem Croscarmelose de sódio 4 9 17
CAPILL com 0,75% de Croscarmelose de sódio 57 74 85
Exemplo 3
Noutro ensaio, mediu-se a velocidade de dissolução da aspirina utilizando um procedimento de ensaio USP modificado em que se adicionou 0,5/ig de alfa-amilase ao meio de dissolução e se aumentou a velocidade de agitação de 100 para 150 rpm.
Os resultados obtidos apresentam-se no quadro 3.
GUADRO 3
% de Aspirina dissolvida depois de
15 min 30 min 45 min
CAPILL sem Croscarmelose de sódio 19 44 57
CAPILL com 0,7% de Croscarmelose de sódio 70 84 91
CAPILL com 1,0% de Croscarmelose de sódio 68 84 91
CAPILL com 1,5% de Croscarmelose de sódio 69 85 91
Exemplo 4
Repetiu-se o exemplo 3, mas o material da fase disper sa polivinilpolipirrolidona reticulada, presente numa concentração de 3% em peso da cápsula farmacêutica vazia. Os resultados apresentam-se no quadro 4.
GUADRO 4
% de Acetaminofeno dissolvido depois de
15 min 30 min 45 min
CAPILL sem Croscarmelose de sódio 38 82 93
CAPILL com 3,0% de Polivinilpolipirrolidona reticulada 70 95 100
A adição de materiais hidrofílicos, como aqui descrito, à composição de amido em forma de produto fundido de amido desestruturado em quantidades semelhantes às encontradas nas pastilhas, isto é em concentrações compreendidas entre 2 e 6% proporcionam um material que se comporta de uma forma relativamente fraca na formação do produto fundido e no processo de moldagem por injecção. A adição de quantidades relativamente menores, 0,75% por exemplo, de tais materiais à composição de amido que forma um produto fundido de amido desestruturado tem o efeito surpreendente de ser adequado no processo de formação do produto fundido assim como no aumento considerável da velocidade de dissolução de um fármaco adicionado a um recipiente assim produzido.
Ê de notar que os exemplos anteriores não podem ser considerados como limitantes da invenção, sendo assim possível a um especialista fazer muitas variações e modificações sem afastamento no seu âmbito.

Claims (1)

  1. - lã Artigos moldados tais como os que são obtidos a partir de um material fundido termoplástico, caracterizado pelo facto de o material fundido constituído por um meio e por uma fase, e desempenhando o meio a função de meio de dispersão em relação à fase e desempenhando a fase, de modo idêntico, a função de uma fase dispersa em relação ao meio, encontrando-se a fase presente no material fundido termoplástico numa concentração suficiente para proporcionar um acréscimo na dissolução dos referidos artigos tomando como termo de comparação a taxa de dissolução de artigos feitos a partir de um material fundido termoplástico ausente dessa fase, sendo o referido meio constituído por um material fundido à base de amido desestruturado e sendo a referida fase constituida pelo menos por uma substância hidrofílica.
    _ 2a Artigos moldados de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o material hiidrofílico ser um material higroscópico.
    _ 3a _
    Artigos moldados de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o amido do material fundido do amido desestruturado ser pelo menos um menbro seleccionado de entre o grupo constituído por amidos qui micamente não modificados de origem vegetal, os quais são compostos principalmente por amilose e/ou amilopectina e são derivados de batata, arroz, tapioca, milho, ervilha, centeio, aveia, trigo incluindo amido fisicamente modificado, amido irradiado, amido do qual se removeram iões divalentes associados a grupos fosfato, parcial ou totalmente, e opcionalmente substituídos, parcial ou totalmente, por iões divalentes diferentes com iões mono ou polivalentes; amidos pré-extrudados e amidos que foram aquecidos de modo a sofrerem a transição endotérmica específica que de forma caracteristica precede a degradação oxidativa e térmica.
    - 43 Artigos moldados de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o amido ser substituído e por possuir um grau de substituição de até cerca de 1, de preferência entre 0,05 e 0,5 e mais preferivelmente entre 0,05 e 0,25.
    _ 5a _
    Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material hidrofílico possuir um ponto de fusão superior à temperatura de transição vítrea do amido.
    - 6ã Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material hidrofílico estar presente no material fundido termoplástico numa concentraçãao compreendida entre cerca de 0,1 e 4% em peso, de preferência entre cerca de 0,3 e 2% em peso, e mais preferencialmente numa concentração compreendida entre cerca de 0,5 e 1% em peso, baseada no peso do material termoplástico.
    - 7ã Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material hidrofílico ser constituido por um polímero de açúcares de hexose ligados glicosidicamente, seleccionados de entre glicose e manose.
    - 83 Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o polímero ser seleccionado de entre o grupo constituido por celulose, quitina, amido e quitosamo.
    - 93 Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos alguns dos grupos hidroxilo dos radicais anidro-glicose do referido polímero serem substituidos por um membro seleccionado de entre o grupo constituido por carboxi-, car23 boxi-alquilo, sulfo-alquilo, e seus sais, e di-alquilamino-alquilo, e seus derivados quaternários.
    - 10a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o grau de substituição dos referidos grupos no referido polímero estar compreendido entre cerca de 0,5 e 1,2, e de preferência ser de cerca de 0,7.
    - lia _
    Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido polímero ser seleccionado de entre o grupo constituído por carboxi-metil-celulose e seus sais, di-etilamino -etil-celulose, poli-etilenimina-celulose e seus sais e carboxi-metil-amido e seus sais.
    - 12 a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por os polímeros serem encordoados ou fibrosos e possuírem um comprimento compreendido entre cerca de 10 e 500 μπι, de preferência entre cerca de 20 e 300, e mais preferêncialmente entre cerca de 20 e 100 μm.
    - 132 Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por os polímeros serem reticulados e serem seleccionados de entre o grupo constituído por carboxi-metil-amido reticulado e seus sais, carboxii-metil-celulose reticulado internamente e seus sais, e aminas de celulose possuindo grupos amino quaternários e terciários.
    - 142 Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o refe rido polímero ser um pululano ou um pululano substituído ou um derivado de pululano ou um derivado de pupulano substitui do, o qual é substancialmente insolúvel em amido.
    - 15ã Artigos moldados de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material hidrofílico ser constituído por poli-vinil-pirrolidona reticulado internamente e seus sais.
    - 16a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o amido desestruturado ser constituído por um conteúdo em água compreendido entre cerca de 5 e 40% em peso, de preferência entre cerca de 5 a 30% em peso, mais preferencialmente entre 10 e 20% em peso e mais preferencialmente ainda entre cerca de 14 e 18% em peso, baseado no peso do referido material fundido termoplástico.
    - 17a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido material fundido termoplástico compreender adicionalmente pelo menos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por agentes de enchimento, lubrificantes, agentes de libertação do molde, plastificantes, estabilizadores e agentes de coloração.
    - 18a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por os artigos moldados se apresentarem na forma de um membro seleccionado de entre o grupo constituído por recipientes farmacêuticos, garrafas, folhas, películas, materiais de embala gem, tubos, varas, películas laminadas, sacos, saquetas, espumas, grânulos e pós.
    - 19a Artigos moldados de acordo com qual quer das reivindicações anteriores, caracterizado por os artigos moldados, quando utilizados como um material veicular, compreenderem pelo menos um membro seleccionado entre o grupo constituído por compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico e veterinário, e compostos não adequados para serem utilizados em farmácia ou veterinária.
    - 20ã Processo para a preparação de um ma terial fundido termoplástico, caracterizado por o material fundido ser constituido por um meio e uma fase, funcionando aquele como um meio de dispersão relativamente à fase funcionando esta como fase dispersa relativamente ao meio, estando a fase presente no material fundido termoplástico numa concentração suficiente para efectuar um acréscimo na dissolução dos referidos artigos tomando como termo de comparação a taxa de dissolução de artigos feitos a partir de um material termoplástico sem a referida fase, consistindo o referido meio num material fundido constituindo por amido desestruturado e por a referida fase ser constituída pelo menos por um material hidrofilico.
    - 21- Processo para a moldagem do material fundido termoplástico preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um método de mol dagem seleccionado do grupo constituido por moldagem por injecção, moldagem por sopro, extrusão,co-extrusão, moldagem por compressão, moldagem por vácuo, espumificação e termomoldagem.
    * r
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 30 de Agosto de 1990, sob o número de série 575,464.
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