PT99878A

PT99878A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo psilio e colestiramina mais agradavel ao paladar destinadas ao tratamento de hipercolesterolemia

Info

Publication number: PT99878A
Application number: PT99878A
Authority: PT
Inventors: John Andrew Colliopoulos; Nabil George Kardouche
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1992-12-31
Also published as: NO932273D0; MX9102722A; NO932273L; BR9107174A; AU663693B2; AU9139691A; KR100221396B1; IE914464A1; WO1992011019A1; SA92120385B1; US5601837A; CA2098199C; FI932843L; JPH06504281A; EP0574404A1; FI932843A7; CA2098199A1; NZ241066A; FI932843A0

Description

% 5 10 15 64209 Case: 4318

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U ; 1 u u £0. .'iAR.il % "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO PSÍLIO E COLESTIRAMINA MAIS AGRÂDÃVEL'AO PALADAR, ‘ DES TINADAS AO TRATAMENTO DE HIPERCÓLESTEROLEMIA"

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25 30 ANTECEDENTES Este invento refere-se a composições farmacêuticas compreendendo casca de psílio com pequeno tamanho de partícula (tão pequeno como cerca de 80 mesh, padrão dos E.U.A.) e colestiramina tendo estética melhorada de colesti-ramina e a um processo de tratamento de hipercolesterolémis por administração da dita composição farmacêutica. Níveis elevados de colestrol no sangue estão associados com doenças cardíacas potencialmente letais. Um farmaco de eleição no tratamento de tais distúrbios é a resina de colestiramina que é conhecida como uma resina de permuta anionica básica. A colestiramina ajuda a baixar os níveis de colestrol no sangue aparentemente por ligação a ácidos biliares no intestino. Acredita-se que isto por sua vez causa um aumento no metabolismo hepático do colestrol para reabastecer os ácidos biliares perdidos para complexação com a colestiramina. A colestiramina é doseada usualmente usando de quatro a trinta e duas gramas, dada uma vez diarimante ou dividida em dois, três ou quatro intervalos iguais. Aatual-mente um produto de colestiramina comercial, Questran^ (produzido pelo departamento Mead Johnson de Bristol-Myers Company), é vendido numa dose unitária de quatro gramas dé po em pacotes ou em pó a granel e como Cholybars (produzida por Parke Davis) no qual uma barra mastigável contém quatro gramas de colestiramina. (Physicians Desk Reference, 44-Edição, página 726-729 e 1595-1597 (1990)). Embora os benefícios da colestiramina sejam bem conhecidos e apreciados, a estética (p.ex., sensação bucal; gosto; agarramento à garganta) é considerada muito desagradável por muitos utilizadores de colestiramina. Obvia-mente, a estética pobre levanta preocupações no que respeita ao facto dos pacientes aderirem a qualquer regime de trata- 2 35 J 10 15

Mod. 71 - 20.000 e*. 20 J 25 30 64209 Case: 4318 ή (\ /V! φΜ ]ψ I fl % mento usando colestiramina. A sensação bucal desagradável da colestiramina é frequente descrita como uma textura saibrosa arenosa, que tende a colar-se à parte posterior da boca e garganta na ingestão e que deixa na boca um gosto a peixe desagradável. Fizeram-se várias tentativas para melhorar a palatabilidade da colestiramina. Patentes que revelam essas tentativas incluem: Patente da Alemanha de Este DD 249.634 publicada a 16 de Setembro de 1987 por V&B Chemukombinat Bitterfeld (revela moagem de um permutador anionico básico tal como colestiramina num estado húmido e pulverização numa solução aquosa de pectina durante a secagem); Patente da Grã-Bretanha Especificação Número 1.446.352, publicada a 18 de Agosto de 1976 por Merck & Co., Inc. (revela uma composição farmacêutica oral na forma líquida compreendendo um aglomerado de um colúide hidrofílico de um derivado da celulose, tal como carboximetilcelulose de sódio, e colestiramina); Patente Medica Francesa 6.888 M publicada a 4 de Junho de 1964 por Mead Johnoson & Company (revela uma mistura seca de goma de acácia com resina de colestiramina para ajudar a fazer desaparecer a extrema adstringência da colestiramina); Patente dos Estados Unidos 4.895.723, concedida a Amer et al., 23 de Janeiro de 1990 (descreve composições de ingestão oral para redução dos níveis de colestrol no sangue compreendendo colestiramina e um xarope carbo-hidratado solúvel em água, tal como xarope de milho rico em frutose, ou um álcool poliol líquido que retém humidade, tal como glicerina); Patente dos Estados Unidos 4.843.098, concedida a Shaw et al., 27 de Junho de 1989, Patente dos Estados Unidos 4.818.539, concedida a Shaw et al., 4 de Abril de 1989, Patente dos Estados Unidos 4.790.991, concedida a Shaw et al., 13 de Dezembro de 1989, secções da Patente dos Estados Unidos 4.747.881, concedida a Shaw et al., 31 de Maio de 1988 (referindo-se a um agregado hidrocolóide substancialmente anidro pré-inchado tal como carboximetilcelulose com uma gama de tamanhos de cerca de 4 a cerca de 70 mesh dos E.U., 3 35 1 5

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e um substrato compreendendo fibra dietética e/ou fármaco, tal como colestiramina); Patente dos Estados Unidos 4.778.676, concedida a Yang et al., 18 de Outubro de 1988 (revela um sistema de fornecimento de activos mastigável compreendendo um activo, tal como colestiramina, pré-revestido com pelo menos um material seleccionado do grupo consistindo em lecitina, polioxialquilenos tendo comprimentos de cadeia de cerca de quatro carbonos ou menos, glicéridos tendo um ponto de fusão de 100 °C ou menos, polialquileno-glicois tendo um peso molecular de 3.700 ou menos, ceras naturais e sintéticas e suas misturas e uma rnatrix de confeitaria compreendendo um sistema ligante de gelatina e de um material que retém humidade); Patente dos Estados Unidos 3.974.272, concedida a Poli et al., 10 de Agosto de 1976, (revela uma composição oral saborosa de aglomerado contendo colestiramina e uma Goma Modificada seleccionada do grupo consistindo em colóide hidrofílico de material celuloso e goma anionica carregada num meio aquoso); e Patente dos Estados Unidos 3.499.960, concedida a Macek et al., (revela o revestimento de partículas de colestiramina com um polímero acrílico reticulado com alilsucrose) . Outras publicações relativas ao uso terapêutico de colestiramina ou psílio incluem o seguinte: Publicação de Pedido de Patente Europeia N2 323.666, publicado em 12 de Julho de 1989 por The Procter & Gamble Company. Esta patente descreve processos e composições para reduzir os níveis de colestrol no sangue por administração de psílio e colestiramina, opcionalmente em combinação com poliésteres de poliol. E também aí estabelecido que ' 'resina de colestiramina, administrada oralmente, tem por vezes sido associada com obstipação e preparações contendo colestiramina têm frequentemente uma qualidade arenosa ou saibrosa. Vantajosamente, estes problemas associados com colestiramina são minorados quando se utilizam com ela o psílio e/ou psílio mais poliésteres de poliol opcional1'. 4 35 t 5 J 10 15

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A patente dos Estados Unidos 4.824.672, concedida a Day et al. em 25 de Abril de 1989, revela uma composição farmacêutica utilizável oralmente compreendendo fibra de formação de gel (como goma de guar, semente de psílio, pectina, glucomanano, aveia e cevada) e um sal mineral (tal como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio ou carbonato de potássio) dita para ser administrada a humanos para reduzir os .níveis de colestrol no soro. Management of Hypercholesterolemia, Approach to Diet and Drug Therapy, Stein, The American Jounal of Medicine, Vol. 87(4A)(1989) aconselha os pacientes que experimentem obstipação a partir do uso de colestiramina ou colestipol (sequestrantes de ácido biliar usados para diminuir os níveis de colestrol no sangue) que tomem laxante de volume, tal como fibra de psílio, com a dose vespertina de sequestrante se outras mudanças dietéticas não minorarem o problema da obstipação. The Effect of Psylium Hydrocolloid e^ Cholesty-ramine on Hepatic Bile Lipid Composition in Man, Beher et al., Henry Ford Hospital Medicai Journal, Vol. 21(1)(1973), examinou os efeitos do hidrocoldide de psílio e da colestiramina nas concentrações do colestrol total, fosfolípido total, sal biliar total, colato, cenodeoxicolato e deoxicolato de 6 pacientes pós-colecistectomia. Apesar de ter havido muita pesquisa dedicada a colestiramina e a melhorar a estética da colestiramina, continua a haver uma necessidade de produtos melhorados contendo colestiramina. No presente invento, constatou-se surpreendentemente que casca de psílio de pequeno tamanho de partícula, menor do que anteriormente disponível comercialmente em certos produtos laxantes, quando usada em combinação com colestiramina melhora a estética da colestiramina. 0 objectivo do presente invento é portanto proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina com estética 5 35 1 5 > 10 15

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* melhorada, incluindo palatabilidade e/ou sensação bucal. Ainda um objectivo do presente invento é proporcionar um processo para melhorar a palatabilidade e sensação bucal globa] de colestiramina e um processo para reforçar aderência e conveniência com um regime de tratamento para tratar hiperco-lesterolémia, por administração a humanos de uma composiçãc farmacêutica compreendendo casca de psílio de pequeno tamanhc de partícula e colestiramina. Um objectivo do presente invento é ainda proporcionar um processo para tratamento de hiper-colesterolemia por administração a humanos de uma composiçãc farmacêutica compreendendo casca de psílio de pequeno tamanhc de partícula e colestiramina. Um outro objectivo do presente invento é proporcionar um benefício de normalização intestinal a pacientes a serem tratados para hipercolesterolémie através da administração de uma composição farmacêutica compreendendo casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina. Estes e outros objectivos do presente invento tornar-se-ão facilmente manifestos da descrição detalhada que se segue . Todas as percentagens e razões aqui usadas são por peso e todas as medições são feitas a 25 °C a menos que seja especificado de outro modo. Os tamanhos mesh de peneiro utilizados aqui baseiam-se nos padrões dos E.U.. SUMARIO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a uma composiçãc farmacêutica compreendendo: (a) colestiramina; e (b) casca de psílio com pequeno tamanho de partícula (i .e., menor do que um peneiro de cerca de 80 mesh) na qual a razão de casca de psílio com pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina é de cerca de 3:1 para cerca de 1:2. 0 presente invento refere-se ainda a um pro- 6 30 1 5

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Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 35 64209 Case: 4318 - ^ iÍBW$ \ ,y cesso para melhorar a estética da colestiramina, compreendendo o dito processo misturar colestiramina com casca de psílic com pequeno tamanho de partícula e um líquido numa razão de casca de psílio com pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina de cerca de 3:1 para cerca de 1:2. Adicionalmente o presente invento refere-se a um processo de tratamento de hipercolesterolémia em humanos, compreendendo o dito processo na administração a um humano necessitado de tal tratamento de uma quantidade segura e eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO Composições Farmacêuticas Constatou-se surpreendentemente que a combina ção de casca de pílio com pequeno tamanho de partícula com colestiramina reduz grandemente a estética desagradável da resina de colestiramina, mesmo em relação a composições esteticamente melhoradas compreendendo colestiramina e casca de psílio de maior tamanho de partícula (disponível comercialmente, p.ex., Metamucil(R) , vendido por The Procter & Gamble Company) explicadas para uso no Pedido de Publicação da Patente Europeia N2 323.666, publicada em 12 de Julho de 1989 por The Procter & Gamble Company. A combinação de casca de psílio com pequeno tamanho de partícula com colestiramina pode ser consumada através de simples mistura (p.ex., por um processo de mistura a seco), preferivelmente por formação de uma composição seca de mistura bebível ou por mistura num líquido (p.ex., água), de uma composição compreendendo casca de psílio com pequeno tamanho de partícula e de uma composição compreendendo colestiramina, como descrito em maior detalhe aqui a seguir. A. Casca de Psílio de Pequeno Tamanho de Partícula 7 1 5 > 10 15

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A casca de psílio com pequeno tamanho de pa-tícula usada no presente invento é de sementes de psílio, de plantas do género Plantago. Conhecem-se várias espécies tais como Plantago lanceolate, P. rugelii, e major. A casca de psílio comercial inclui a Francesa (preta; Plantago indica) a Espanhola (P. psylium) e a Indiana (loura; Pj_ ova ta). Prefere-se para usar aqui a casca de psílio indiana (loura) . Também preferida é a casca de psílio que é pelo menos 85% pura, mais preferivelmente pelo menos 90% pura e aindá mais preferivelmente pelo menos 95% pura. Obtém-se a casca de psílio a partir do revestimento de semente da semente de psílio. Ê típico remover o revestimento de semente do resto da semente por, por exemplo, pressão mecânica ligeira, e depois usar apenas o revestimento de semente. Preferivelmente o revestimento de semente é removido e saneado por métodos conhecidos na arte (p.ex., saneamento com óxido de etileno ou saneamento com vapor sobre-aquecido como explicado no Pedido de Publicação da Patente Europeia Ns 308.003, publicado em 22 de Março de 1989 por The Procter & Gamble Company, cujas revelações são aqui incorporadas por referência na sua integridade) antes de reduzir o tamanho de partícula para o descrito aqui. Conhecem-se na arte métodos para reduzir o tamanho de partícula de psílio aos do presente invento, preferivelmente pode ser reduzido pelo uso de um moinho de perno (também conhecido como ''moinho de pino'') sob condições que reduzam selec-tivamente o tamanho da casca de psílio relativamente às impurezas que não são casca, tendo em conta desse modo purificação adicional se desejada, como descrito em maior detalhe no Pedido de Patente Europeia N9 362.926, publicado em 11 de Abril de 1990 por The Procter & Gamble company. 1'Casca de psílio de pequeno tamanho de partícula'1, como aqui usado significa que essencialmente toda a casca de psílio é menor do que um peneiro de cerca de 80 mesh. 0 tamanho de partícula preferido compreende casca de 8 35 1 5 ) 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 64209 Case: 4318 í> A t ·.! •í ΐ ; ;^7ήι/ ^MÉaiè? & psílio de partícula pequena na qual maís do que 97% é menor do que cerca de 100 mesh e menos do que cerca de 40% é menor do que cerca de 200 mesh. Os tamanhos de partícula podem determinar-se facilmente por um dos vulgares peritos na arte, por exemplo por peneiração usando um Alpine Laboratory Air Jet Sieve, Type, 200 LS (vendido por Alpine American Corporation, Natick, Mass). Embora não seja essencial, prefere-se que o psílio de pequeno tamanho de partícula usado no presente invento esteja aglomerado e que estes aglomerados compreendam também colestiramina. 0 psílio aglomerado é bem conhecido. A aglomeração da casca de psílio surge para melhorar a capacidade de mistura e suspensão da casca de psílio de pequeno tamanho de partícula em líquidos, especialmente água. Os processos de aglomeração podem ser escolhidos por um dos vulgares peritos na arte como os apropiados para a casca de psílio de pequeno tamanho de partícula no presente invento. Um exemplo de um equipamento de aglomeração de leito fluido no processo de aglomeração é o Granulador-Seca-Jfor de Ar Fluido, Inc. Modelo 0300. A casca de psílio de pequeno tamanho de partícula no presente invento compreende de cerca de 1% a cerca de 75% por peso da composição farmacêutica do presente invento e mais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 65%. Mais preferido é que a casca de psílio de pequeno tamanho de partícula compreenda de cerca de 30% a cerca de 65% por peso da composição farmacêutica do presente invento. A razão de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina é de cerca de 3:1 a cerca de 1:2, preferivelmente de cerca de 2:1 a cerca de 1:1. B. Colestiramina A resina de colestiramina usada no presente invento é uma resina de permuta aniónica fortemente básica que contém grupos funcionais amónio quaternário ligados a um copolímero estireno-divinilbenzeno. f The Merck Index, 10ã 9 35 1 5 ) 10 15

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Edição, publicado por Merck & Co., Ne 2182 (1983)]. As composições contendo resina de colestiramina estão comercialmente disponíveis na forma de pó sob as designações comerciais Cuemid(R) (Merck, Sharp & Dome) e Questran(R) (departamento Briltol Myers de Mead Johnson) . A colestiramina está disponível comercialmente como resina Duolite AP-143 (Rohm & Hass Co.). A resina de colestiramina no presente invento compreende de cerca de 1% a cerca de 65% por peso da composição farmacêutica do presente invento e rnais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 50%. Mais preferivelmente é a resina de colestiramina no presente invento que compreende de cerca de 25% a cerca de 50% por peso da composição farmacêutica do presente invento. C. Componentes Opcionais As composições do presente invento compreendem ainda, opcionalmente, materiais transportadores de grau alimentar adequados para consumo humano. Os materiais transportadores úteis no presente invento incluem o grupo consistindo em agentes aromatizantes, agentes adoçantes, agentes aglomerantes (tal como maltodextrina) e/ou agentes corantes. Se opcionalmente escolhidos, os agentes aroma-tizantes incluem certos dleos voláteis, líquidos ou agentes de secagem que são farmacêuticamente aceitáveis para ingestão interna por humanos. Exemplos de tais agentes aromati-zantes incluem aromas cítricos (tais como laranja e toranja), aromas de morango e cereja. Um outro componente do presente invento, como referido acima, é um agente adoçante. Exemplos de agentes adoçantes adequados incluem, mas não lhes estão limitados, sacáridos, dissacáridos e polissacáridos tais como xilose, ribose, glucose, manose, galactose, frutose, dextrose, sucro se, maltose, amido parcialmente hidrolizado ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar. Adicionalmente, podem 10 35 1 5 J ,0 15

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usar-se no presente invento agentes adoçantes de baixas calorias incluindo, mas não lhes estando limitados, asparta-mo, sacarina, ciclamato, acesulfamo (American Roechst), doce gema (Cumberland Packing Corp.), açúcares L-(Lev-0-Cal Biospherics), Rernandulcin (Universidade de Illinois), Ali-tame (Pfizer), Thaumatins, sucrose triclorada, Rebaudiose A, éster aspartil-D-valina-isopropílico, aspartilaminomalona-tos, dialquilaspatil-aspartados, stevio side, glicirrizina, p-fenetilureia, 5-nitro-2-propoxianilina e neo-esperidinadi--hidrocalcone. Adoçantes artificiais preferidos são sacarina, ciclamato, ausulfamo K e, especialmente, aspartamo vendido como Nutrasweet(R) por G.D.Searle. Os materiais de grau alimentar compreendem de cerca de 0% a cerca de 98%, por peso da composição farmacêutica do presente invento e, mais preferivelmente de cerca de 5% a 80%. Mais preferidos são os materiais de grau alimentar que compreendem de cerca de 10% a cerca de 50% por peso da composição farmacêutica do presente invento. A combinação no presente invento de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina pode alcançar-se por mistura seca destes materiais por quaisquer meios conhecidos de um perito na arte e, preferivelmente, por um método que alcançará uma mistura uniforme de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina. Exemplos de aparelhagens que podem ser úteis na obtenção de tal uniformidade são o misturador Hobart (número de modelo N-50), o misturador Glen e o misturador de concha dupla de Patterson-Kelly. As composições do presente invento podem também formar-se em suspensões líquidas (tipicamente, pelo consumidor imediatamente antes da ingestão) por mistura de uma composição compreendendo a casca de psílio de pequeno tamanho de partícula com uma composição compreendendo colestiramina num líquido, tipicamente água. Por consequência o presente invento refere-se ainda a processos para 11 35 1 5 J 10 15

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melhorar a estética de colestiramina por um processo compreendendo misturar colestiramina com casca de psílio de pequeno tamanho de partícula num líquido numa razão de psílio de pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina de cerca de 3:1 a cerca de 1:2. Preferivelmente, a composição farmacêutica compreendendo a casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina ou cada componente separadamente é dispersa em pelo menos um copo de 248,824 g (oito onças) de agua ou sumos de frutas e bebida. Processo de Tratamento 0 processo de tratamento aqui usado compreende a administração oral, a um paciente necessitado de ter um nível de colestrol no sangue diminuído, de uma quantidade segura e eficaz de uma mistura de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina. A razão de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina deve ser de cerca de 3:1 a cerca de 1:2 e, preferivelmente de cerca de 2:1 a cerca de 1:1, na qual um paciente necessitado de tal tratamento recebe de lg a 30g da casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e de cerca de 4g a cerca de 30g de colestiramina, diariamente. No entanto, isto pode variar com o tamanho e condição do paciente e os níveis de colestrol no sangue do paciente. Tais assuntos serão, claro, manifestos para o médico assistente. Além disso, uma vez que os materiais de psílio e colestiramina não são tóxicos, podem usar-se mesmo níveis de ingestão superiores sem efeitos secundários indevidos. 0 tratamento do paciente compreende administração contínua de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e colestiramina com vista a baixar e manter baixoí os niveis de colestrol no sangue. Gomo aqui usado 1'administração contínua'' significa ingestão por um humano necessitado do dito tratamento de uma ou mais doses diárias de psílic de pequeno tamanho de partícula e colestiramina por dois ov 12 35 1 5 ) 10 16

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mais dias. A ingestão diária das composições do presente invento compreende preferivelmente de cerca de 5g a cerca de 15g de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e de cerca de 4g a cerca de 24g de colestiramina tomadas oralmente, sendo a dita ingestão uma vez por dia ou em dois, três ou quatro intervalos regularmente espaçados através do dia. Pode ainda ser benefico administrar a dita dose juntamente com as refeições, preferivelmente antes das refeições, e ao deitar. É essencial ao presente invento que casca de psílio de pequeno tamanho de partícula e a colestiramina sejam combinadas antes da administração. Preferivelmente os ditos materiais, na forma de pó, são combinados antes do uso por um processo de mistura seca, descrito em detalhe acima, e então misturados com uma bebida líquida, preferivelmente 248,824g (oito onças), tais como sumos de fruta e água, e bebidos.

Os seguintes exemplos descrevem e demonstram ainda concretizações dentro do âmbito de presente invento. Os exemplos são dados somente para fins de ilustração e não constituem limitações do presente invento na medida em são possíveis várias variações suas sem se afastar do seu espírito e âmbito. Exemplo 1^

Componente g/dose % £/£ Mucilóide de psílio de pequeno tamanho de partículaa^3,400g 47,600 Acido cítrico 0,900 12,600 Citrato de potássio 0,090 1,260 Aspartamo^) 0,060 0,840 Amarelo 6 FD&C 0,0003 0,004 Amarelo 10D&C 0,001 0,014 Aroma de Toranja Artificial F57364/AP0551C) 0 ,011 0,154 Naringin^) 0 ,011 0,154 13 35 1 5 J 10 15

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Resina de colestiramina e) 2,67 37,374 a) 0 mucilóide psílio de pequeno tamanho de partícula é preparado e aglomerado pelo seguinte processo: aglomera-se uma mistura seca contendo psílio (85,42 partes por peso) compreendendo 62,96 partes por peso de cascas de psílio saneadas com vapor sobre-aquecido (tamanho de partícula de no mínimo 98% através de um peneiro de 100 mesh) e 24,28 partes por peso de Maltin M100 (maltodextrina tendo um D.E. de cerca de 10; vendido por Grain Processing Corporation; Muscatine, lowa) por pulverização da mistura seca com uma solução de ácido cítrico (11,83 partes por peso) compreendendo 3,64 partes por peso de ácido cítrico e 8,19 partes por peso de água usando um Bepex Tutboflex Modelo NQ TFX-4 (vendido por Bepex Corporation; Minneapolis, Minnesota) e depois secagem usando um secador de leito fluido estacionário com um leito de 0,5574 m2 (seis pés quadrados) (vendido por Bepex Corporation; Minneapolis, Minnesota). b) Nutrasweet .D. Searle) c) Firmenich, Inc. (Princeton, N.J.) d) agente aromatizante produzido por Baromatic Corporation (Great Neck, NY). e) Resina Duolite AP-143 (Rohm & Haas Co., Philadelphia, PA). 0 processo de produção é como se segue: (1) Coloca-se o ácido cítrico, citrato de potássio, asparta-mo, amarelo #6 FD&C, amarelo #10 D&C, aroma artificial F57364/AP0551 e Naringin na concavidade do misturador Hobart (número de modelo N-50) . (2) Mistura-se durante 5 minutos usando velocidade #1. (3) Adiciona-se o mucilóide de psílio de pequeno tamanho de partícula e mistura-se durante 5 minutos usando velocidade #1. 14 35 1 A Μβϊι : yaíiS.sfe

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\S (4) Adiciona-se a colestiramina e mistura-se na velocidade #1 durante 5 minutos ou até se obter uma mistura homogénea. 5 64209 Case: 4318

Prepara-se uma bebida contendo psílio de pequeno tamanho de partícula colestiramina aromatizado, de acordo com o presente invento, por dispersão de 7,143 gramas da composição farmacêutica acima de acordo com o presente invento, enl 248,824g (8 onças) de água que pode depois ser bebida por um humano necessitado de tal tratamento para hipercolesterolímia. J 10

Exemplo II

Componente g/dose %p/p Metamucil(R) Homogéneo Sunrise Livre de Açúcar aroma de laranja3) 8,775 49,367 Questran^R)k) 9,000 50,633 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 J 25 30 a) vendido por The Procter & Gamble Co. (Cincinnati, Ohio) no qual 8,775g de mistura em po proporciona 5,lg de psílio de pequeno tamanho de partícula, 100% através de um peneiro de 80 mesh. b) vendido pelo departamento The Bristol Myers de Mead Johnson (Evansville, Indiana), no qual 9g de mistura em põ proporciona 4 ,0g de resina de colestiramina.

Um paciente necessitado de um agente de diminuição do colestrol pode dispersar 8 ,775g de Metamuc.iL^ Ho mogéneo Sunrise Livre de Açúcar, aroma de laranja, e 9,0g de Questran(R) num copo de 248,824g (oito onças) de água, agitar a mistura para proporcionar uniformidade e beber uma vez todos os dias ou mais de acordo com as ordens do seu médico.

Um paciente necessitado de 8g de colestiramina por dia pode combinar 18,Og de Questran(R) com 8,775g de Metamucil^®·) Homogéneo Sunrise Livre de Açúcar, aroma de la- 15 35 64209

Case: 4318 ranja, divididos igualmente entre dois copos de 248,824g (oito onças) de água.

Lisboa, 20

Por THE PROCTER & GAMBLE C0MPANY ) 10 15

eng.· i/anuelM^Íz pereira Adjunto do ΔΟΡΙ Eng.· Vasco Leite Arco de Conceição, 3-].“ . UOO LISBOA

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

J 25 30 16 35

Claims

1 I 10 15 Mod. 71 -20.000 ex. 20 > 25 30 64209 Case: 4318 /

% REIVINDICAÇÕES 1- . - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de hipercolesterole-mia, caracterizado por se combinar: (a) de 1% a 75% de psílio de pequeno tamanho de partícula tendo mais de 97% da casca de psílio de pequeno tamanho de partícula menor do que um peneiro de 100 mesh. (b) de 1% a 65% de colestiramina; e (c) de 0% a 98% de materiais transportadores de grau alimentar adequados para a ingestão humana; e em que a razão de casca de psílio de pequeno tamanho de partícula em relação ε colestiramina é de 3:1 a 1:2.

2- , - Processo de acordo com a reivindicaçãc 1, caracterizado por a composição compreender: (a) de 10% a 65% de psílio de pequeno tamanho de partícule tendo mais de 97% da casca de psílio de pequeno tamanho de partícula menor do que um peneiro de 100 mesh; (b) de 10% a 50% de colestiramina; e (c) de 5% a 80% de materiais transportadores de grau alimentar adequados para a ingestão humana; e em que a razão da casca de psílio de pequeno tamanho de partícula em relação à colestiramina é de 2:1 a 1:1. 35 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a casca de psílio de pequeno tamanho de partícula estar aglomerada. 4§. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, caracterizado por os materiais transportadores de grau alimentar adequados para o consumo humano serem seleccionados do grupo consistindo em agentes aromati-zantes, adoçantes, conservantes, agentes de coloração, li-gantes e suas combinações. 17 35 64209Case: 4318 Mod. 71 - 20.000 β*. - 90f08 1 Lisboa, 20 .'iAS. I99d Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY 5 / //i J 10 ENG.° MANUEL -MONIZ PEREIRA Adjunto do ΔΟΡ1 Eng.° Vasco Leite Arco da Conceição, 3-1.° - 1100 LISBOA 15 20 1 V 25 30 35 18