RO115877B1 - Taxoide, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţie farmaceutică care le conţine - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la noi taxoide cu formula generală (I):în care Z este hidrogen sau un radical cu formula generală (II):în care Rreprezintă un radical benzoil, eventual substituit sau un radical tenoil sau furoil, un radical R-O-CO- în care Reste alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, bicicloalchil, fenil eventual substituit sau heterociclil, Reste alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, fenil, naftil sau heterociclu aromatic, Reste un alcoxi, alcheniloxi, alchiniloxi, eventual substituit sau un radical cicloalcoxi sau cicloalcheniloxi, şi Reste un radical alcoxi, alcheniloxi, alchiniloxi, eventual substituit, sau un radical cicloalcoxi sau cicloalcheniloxi, compuşi cu proprietăţi antitumorale, la procedee pentru prepararea acestora şi compoziţii farmaceutice care îi conţin.

Description

Prezenta invenție se referă la taxoide care prezintă proprietăți antitumorale și antiîeucemice remarcabile, la procedeu pentru prepararea acestora și la compoziție farmaceutică care îi conține.

Sunt cunoscuți eteri fosfonooximetilici sau metiltiometilici derivați de taxan, ca agenți antitumorali (EP A 639577], De asemenea, se cunoaște prepararea unor derivați de taxan, folosind ca intermediari β-lactame [WO 94/18164],

Sunt cunoscute, de asemenea, taxoide cu formula generală:

în care Ar reprezintă un radical arii, R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, R_q este un radical benzoil sau un radical R_a-O-CO, în care R_a este alchil, alchenil, alchinil inferiori, cicloalchil, cicloalchenil cu 6...10 atomi de carbon, sau un radical fenil, eventual substituit sau heterociclu, compuși cu activitate antitumorală, precum și procedee pentru prepararea acestora (RO 11281],

Invenția lărgește gama derivaților de taxol cu formula generală I:

cu compuși în care Z este hidrogen sau un radical cu formula generală ll:

R,NH O

OH (ll) în care R_n reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unulsau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R₂-0-C0-în care R₂ reprezintă:

- un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, bicicloalchil cu 7 până la 1D atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai multi substituenț, aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino la care fiecare parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, 'cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon,

RO 115877 B

- un radical fenil sau a- sau β-naftîl, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali,aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 membri,aleși, de preferință, dintre radicali furii și tienil sau 50

-un radical heterociclic saturat cu 4 până la 5 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon ;

R₃ reprezintă un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, 55 fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali,aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralcfiil, alcoxi, alchitio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxiaîchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoii, alchilcarbamoii, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau 60 un heterociclu aromatic cu 5 membri și cu unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoii, alchilcarbamoii, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în 65 cadrul substituenților radicalilor fenil, a- sau β-naftil și heterociclurilor aromatice, radicalii alchil și porțiunile alchil conțin de la 1 până la 4 atomi de carbon și radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil, a- sau β-naftil;

R₄ reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de 7 o carbon, alcheniloxi liniar sau ramificat, cu 3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi liniar sau ramificat, cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcoxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 4 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alcoxicarbonil, a cărui parte alchil 75 conține de la 1 la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoii, N-alchilcarbamoil sau N,Ndialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot de care este legat un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri și,eventual,un al doilea heteroatom.ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau 80 un radical fenil sau un radical fenilachil, a cărui parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon,

R₅ reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, eventual substituit cu un radical alcoxi cu Ί până la 4 atomi de carbon, alcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, 85 cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 2 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil, a cărui parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoii, N-alchilcarbamoil sau N,N-dialchilcarbamoil, 90 a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează «împreună cu atomul de azot la care sunt legați,un radical heterociclic saturat,

RO 115877 B cu 5 sau 6 membri și un heteroatom,eventual ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui parte alchil are 1 până la 4 atomi de carbon.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II,și anume un compus cu formula generală III:

R_s

HO ··< X 1 Jl

HO Y ococh.

OCOC.H, o 5 (IU) în care R₄ și R₅ sunt definiți mai sus, se esterifică cu un acid cu formula generală IV:

o-r₇ (IV) în care R₁ și R₃ sunt definiți mai sus, iar R₆ reprezintă un atom de hidrogen și R ₇ reprezintă o grupare de protecție a grupei hidroxi sau R_B și R₇ formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri sau cu un derivat al acestui acid, pentru a se obține un ester cu formula generală V:

ococ₆h_s (V) în care R,, R₃, R₄, R₅, !% și R? au semnificațiile sus-menționate, în care se înlocuiesc grupările protectoare reprezentate prin R₇ și/sau R_s și R₇ cu atomi de hidrogen.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală l, în care Z reprezintă un atom de hidrogen, R₄ și R₅ au semnificațiile susmenționate, prin tratarea 1O-desacetil-baccatinei III cu formula generală IX:

cu o halogenură de silii cu formula generală X:

[R)₃ - Si - Hal

[X]

RO 115877 B în care simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual substituiți cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs cu formula 140 generală XI:

145 în care R este definit ca mai sus, care se tratează cu un compus cu formula generală

XII:

R'₄ Λ [XII]

150 în care R'₄ reprezintă un radical,cum ar fi R’ ₄-0,ce este identic cu R ^definit mai sus, și X_q reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un produs cu formula generală XIII:

(XIII)

155 în care R și R₄ sunt definiți mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare silii cu 160 atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală XIV:

165 în care R₄ este definit mai sus, care este eterificat selectiv în poziția 7 prin acțiunea unui produs cu formula generală XV:

170

R'_s - X_s (XV) în care R'₅ reprezintă un radical,cum ar fi R'₅ -□ care este identic cu R₅, definit mai sus și X_a reprezintă un rest de ester reactiv sau un atom de halogen, pentru a se obține un produs de formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen. 175 Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula II, R₄ și R₅ au semnificațiile susmenționate, prin tratarea unui produs cu formula generală XVI:

<xvi) iso

RO 115877 B în care R₁₍ R₃ și R₇ sunt definiți mai sus, cu un compus cu formula generală X:

185 (R)₃ - Si - Hal (X) în care simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la B atomi de carbon, eventual substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până 190 la B atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs cu formula generală XVII: _R^ _r< ho o o-w)₃ ¹ y ⁶° \ / XL·o ‘ \ X JT >L δ-R,

HO Y OCOCHj

195 0coc₆h‘ (XVII) în care R, Rp R₃, Rg și R? sunt definiți mai sus, în care este funcționalizată poziția 10 cu ajutorul unui compus cu formula generală XII:

200

R'₄ - Xn

[XII] în care R’₄ reprezintă un radical,cum ar fi R’₄ -0,ce este identic cu R₄, definit mai sus,și Χ_ή reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un compus cu formula generală XVIII:

205

N ° O-SHRJj

o ococh₃

210 ococ₆h₅ (XVIII) în care R, Rp R₃, R₄, R₆ și R₇ sunt definiți anterior, în care gruparea protectoare silii este înlocuită cu un atom de hidrogen pentru a se obține un compus cu formula generală XIX:

215

care,prin acțiunea unui produs cu formula generală XV,conduce la un compus cu 220 formula generală V, ale cărui grupări protectoare sunt înlocuite cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală l,în care Z este reprezentat de un radical cu formula generală II.

Invenția constă, de asemenea, dintr-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula I, prin aducerea în reacție, în prezență de nichel Raney activat și un alcool 225 cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un eter, a unui compus cu formula generală XXI:

230

RO 115877 B în care R₄ este definit anterior, R și R, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la atomi de carbon sau cicloalchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon, eventual 235 substituit sau R și R formează .împreună cu atomul de carbon la care sunt legați,un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon,și Z, formula generală XXII:

reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu

(XXII)

240 în care R₁ și R₃ sunt definiți mai sus, obținându-se un compus cu formula generală

OCOC_tH_s (XXIII)

245

250 urmat, când 7_y reprezintă un radical cu formula generală XXII, de înlocuirea grupărilor R_b și R₇ cu atomi de hidrogen, în prezența unui acid mineral sau organic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, în mediu de solvent organic,ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 6O°C, 255 de preferință între 15 și 3O°C.

Invenția constă șiîntr-un procedeu pentru prepararea compusului (2R,3S]-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4oc-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il,și anume,într-o primă etapă are loc reacția dintre dimetilsulfoxid și (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4- 260 fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxî-5p,2O-epoxi-1 β,7β,10βtrihidroxi-9-oxo-13a-taxen-11-il, într-o a doua etapă are loc reacția dintre produsul din prima etapă,constituit din [2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-[4-metoxifenil]-4-fenil-1,3oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-b/s (metiltiometoxi]-9-oxo-13a-taxen-11 -îl, și o suspensie metanolică de nichel Raney, într-o 265 a treia etapă are loc reacția dintre produsul din a doua etapă, constituit din [2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il și o soluție etanolică de acid clorhidric.

Invenția constă, de asemenea, dintr-o compoziție farmaceutică care conține cel 270 puțin un compus cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și,eventual,unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu proprietăți 27 5 antitumorale superioare.

RO 115877 B

In compușii cu formula generală I, de preferință, radicalii arii reprezentați de R_a sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, aleși dintre atomide halogen: fluor, clor, brom sau iod și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, alchilaril, alcoxi, tioalchil, ariloxi, tioaril, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoii, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, iar radicalii alchil și porțiunile alchil ale altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, iar radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil .

De preferință, radicalii heterociclici reprezentați de R₃ sunt radicali heterociclici aromatici cu 5 membri și conținând unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși’ dintre azot, oxigen sau sulf, eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen: fluor, clor, brom sau iod și radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon, arii cu 6 până la 1D atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino,cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, acilamino cu fiecare parte acil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, acil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil a cărui parte arii conține 6 până la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoii, alchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxicarbonil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon.

De preferință, radicalii R₄ și R₅, identici sau diferiți, reprezintă radicali alcoxi, liniari sau ramificați, cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual substituiți cu un radical metoxi, etoxi, tioalchil, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, ciano, carbamoii, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, Ν,Ν-dimetilcarbamoil, N,l\l-dietilcarbamoil, N-pirolidinocarbonil sau N-piperidinocarbonil.

In mod special, prezenta invenție se referă la compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II,în care R_q reprezintă un radical benzoil sau un radical R> -O-CO-,Ϊη care β reprezintă un radical terț-butil și R₃ reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen:fluor, clor și radicali alchil ca,metil, alcoxi ca metoxi, dialchilamino ca,dimetilamino, acilamino ca.acetilamino, alcoxicarbonilamino ca.terț-butoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau 2- sau 4- sau 5-tiazolil și R₄ și R₅, identici sau diferiți, reprezintă fiecare un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon.

In mod și mai special, prezenta invenție se referă la compușii cu formula generală l,în careZ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II,în care R_q reprezintă un radical benzoil sau un radical R_e-D-CO-,în care R₂ reprezintă un radical terț-butil și R₃ reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, R₄ și R₅, identici sau diferiți, reprezintă fiecare un radical metoxi, etoxi sau propoxi.

RO 115877 B

In special,compușii cu formula generală l.încare Z reprezintă un radical cu formula generalăll, prezintă proprietățiantitumorale și antileucemice remarcabile.

In ceea ce privește prepararea compușilor cu formula generală I prin esterificare, această se realizează cu un acid cu formula generală IV în prezența unui 325 agent de condensare,cum ar fi carbodiimidă sau carbonat reactiv și un agent de activare ca aminopiridine, într-un solvent organic: eter, ester, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -1 □ și 9D°C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată,utilizând acidul de formula 330 generală IV sub formă de anhidridă simetrică,operând în prezența unui agent de activare ca,aminopiridine, într-un solvent organic ca,eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între □ și 9D°C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată, utilizând acidul cu formula gene- 335 rală IV sub formă de halogenură sau sub formă de anhidridă mixtă, cu un acid alifatic sau aromatic, eventual preparat in situ, în prezența unei baze ca,amină alifatică terțiară, operând într-un solvent organic ca,eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între O și 8O°C. 34o

De preferință, R_s reprezintă un atom de hidrogen și R₇ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxilice sau mai bine R_B și R₇ formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri.

In cazul în care R₆ reprezintă un atom de hidrogen, R₇ reprezintă, de preferință, un radical metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, trimetilsilil, trietilsilil, β-tri- 34 5 metilsilil-etoximetil, benziloxicarbonil sau tetrahidropiranil.

In cazul în care R_B și R₇ formează împreună un heterociclu, acesta este, de preferință, un ciclu oxazolidinic, eventual monosubstituit sau gem-substituit în poziția 2.

înlocuirea grupărilor protectoare R₇ și/sau R_e și R₇ cu atomi de hidrogen poate 350 fi efectuată, în funcție de natura lor, în modul următor:

] în cazul în care R₈ reprezintă un atom de hidrogen și R₇ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxilice, înlocuirea grupărilor protectoare cu atomii de hidrogen se efectuează cu ajutorul unui acid mineral ca acid clorhidric, acid sulfuric, acid fluorhidric sau a unui acid organic ca,acid acetic, acid metansulfonic, acid 355 trifluorometansulfonic, acid p- toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, operând într-un solvent organic,ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate sau nitrili, la o temperatură cuprinsă între -1D și BO°C sau cu ajutorul unei surse de ioni de fluarură, cum ar fi complexul acid fluorhidric-trietilamină sau prin hidrogenare catalitică; 360

2}în cazul în care R_e și R₇ formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri și în special un ciclu oxazolidinic cu formula generală VI:

365

R_e R₉ (VI)

RO 115877 B

Τη care A.] este definit mai sus, R_a și R_g, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical aralchil în care partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon și partea arii reprezintă, de preferință, un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical arii reprezentat, de preferință, de un radical fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau mai bine A₈ reprezintă un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi triclorometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil.cum ar fi triclorometil și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau,mai bine, A_s și R_g formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, înlocuirea grupării protectoare formată din R₆ și R/ cu atomii de hidrogen putând fi efectuată, după semnificațiile lui Α_η R_a și R_aîn modul următor:

a] în cazul în care R-, reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R _ași R _a identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil sau un radical aralchil ca,benzii sau arii ca,fenil sau, mai bine,R_a reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau,mai bine, R _ași R _g formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri,tratarea esterului cu formula generală V cu un acid mineral sau organic, eventual Tntr-un solvent organic,cum ar fi un alcool,conduce la un produs cu formula generală VII: _{R o}

OCOCH

OCOC„H (VII) în care R₃, R₄ și R₅ sunt definiți anterior, care este acilat cu ajutorul clorurii de benzoil în care nucleul fenil este eventual substituit, clorurii de tenoil, clorurii de furoil sau unui compus cu formula generală VIII:

R_s - O - CO - X (VIII] în care R_P este definit mai sus și X reprezintă un atom de halogen ca.fluor, clor sau un rest-O-R_a sau -0-C0-0-R₂, pentru a se obține un compus cu formula generală l,Tn care Z reprezintă un radical cu formula generală II.

De preferință, compusul cu formula generală V este tratat cu acid formic, la o temperatură de circa 2D°C, pentru a se obține compusul cu formula generală VII.

De preferință, acilarea campusului cu formula generală VII cu ajutorul clorurii de benzoil în care radicalul fenil este eventual substituit, a clorurii de tenoil sau clorurii de furoil sau a unui compus cu formula generală VIII este efectuată în solvent organic inert,ales dintre esteri.cum ar fi acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil și al hidrocarburilor alifatice halogenate.cum ar fi diclorometanul sau 1,2dicloretanul, în prezența unei baze minerale,cum ar fi bicarbonatul de sodiu sau a unei baze organice,cum ar fi trietilamina. Reacția este efectuată la o temperatură de circa 2O°C;

RO 115877 B

b] în cazul în care reprezintă un radical benzoil eventual substituit, tenoil sau furcii sau un radical R₂0-C0-în care R₂ este definit mai sus, R Reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil 415 substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon și R₉ reprezintă un atom de hidrogen, înlocuirea grupării protectoare formate de către R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen se efectuează în prezența unui acid acid mineral,ca acidul clorhidric, acidul sulfuric sau a unui acid organic ca,acidul acetic,acidulmetansulfonic, acidul trifluorometansulfonic, acidul p-toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, în 420 cantitate stoichiometrică sau catalitică, într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 60°C, de preferință, între 15 și 30°C.

In procedeul conform invenției, în care compușii cu formula generală III, adică compușii cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen, plecând de 425 la 1-desacetilbaccatină III cu formula IX, cu protejare selectivă a funcțiilor hidroxilice din pozițiile 7 și 13 cu dietersilil, în mod general, acțiunea unui derivat silii cu formula generală X asupra 10-desacetil-baccatinei III este efectuată în piridină sau trietilamină, eventual, în prezență unui solvent organic, cum ar fi o hidrocabură aromatică ca benzenul, toluenul sau xilenii, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura de 430 reflux a amestecului de reacție.

In general, acțiunea produsului cu formula generală XII asupra compusului cu formula generală XI este efectuată, după metalarea funcției hidroxilice în poziția 10,cu ajutorul unei hidruri de metal alcalin,cum ar fi hidrura de sodiu, a unei amiduri de metal alcalin,cum ar fi amidura de litiu sau a unei alchil-metal alcalin,cum ar fi butillitiu, 435 operând într-un solvent organic,cum ar fi dimetilformamida sau tetrahidrofuranul, la o temperatură cuprinsă între O și 50°C.

In general, înlocuirea grupărilor protectoare sililice ale compusului cu formula generală XIII cu atomi de hidrogen se efectuează cu ajutorul unui acid,cum ar fi acidul fluorhidric sau acidul trifluoroacetic, în prezența unei baze, cum ar fi trietilamina sau 440 piridină, eventual substituită cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual asociat cu un solvent organic inert,cum ar fi nitrilul, respectiv acetonitrilul sau o hidrocarbură alifatică halogenată.cum ar fi diclormetanul, ia o temperatură cuprinsă între O și 80°C.

In general, acțiunea unui compus cu formula generală XV asupra unui compus 4 45 cu formula generală XIV se efectuează în condiții identice celor precedente pentru acțiunea unui compus cu formula generală XII asupra unui compus cu formula generală XI.

In procedeul conform invenției de obținere a compușilor cu formula |,în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, plecând de la un compus cu formula 450 generală XVI, reacțiile de sililare, de funcționalizare și de înlocuire a grupărilor protectoare cu atomi de hidrogen sunt efectuate în condiții analoge celor descrise mai sus.

RO 115877 B

Compușii cu formula generală XVI pot fi obținuți în condiții cunoscute (EP 0336841; PCT WO 92/09589 și WO 94/07878) sau pornind de la compușii cu formula generală XX:

în care R₁ și R₃ sunt definiți ca mai sus, conform metodelor cunoscute de protejare a funcției hidroxilice din catena laterală, fără a afecta restul moleculei.

In procedeul conform invenției de obținere a compușilor cu formula generală I în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II,prin acțiunea nichelului Raney, în prezența unui alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau a unui eter,cum ar fi tetrahidrofuranul sau dioxanul, se operează la o temperatură cuprinsă între -10 și 6O°C.

Compusul cu formula generală XXI,în care Ζ_ή și R₄ sunt definiți anterior, pot fi obținuți prin acțiunea sulfoxidului de formula generală XXIV:

R' R’

R---J---R

SO'

[XXIV] în care R¹ și R sunt definiți anterior, asupra unui produs cu formula generală XIX.

In general, reacția sulfoxidului cu formula generală XXIV, de preferință, dimetilsulfoxidul, asupra campusului cu formula generală XIX se efectuează în prezența unui amestec de acid acetic și anhidridă acetică sau a unui derivat al acidului acetic,cum ar fi acidul halogenacetic, la o temperatură cuprinsă între O și 5O°C, de preferință, în jurul temperaturii de 25 °C.

Compușii cu formula generală I obținuți prin aplicarea procedeelor conform invenției pot fi purificați conform metodelor cunoscute,cum ar fi cristalizarea sau cele cromatografice.

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției.

Exemplul 1.La o suspensie ce conține 218,8 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi5p,2O-epoxi-1 β,13a-dihidroxi-7p,1Op-dimetoxi-9-oxo-11-taxen, 200 mg de acid (2R, 4S, 5R) -3-terț- butoxicarbonil - 2 -(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilic și 50 mg site moleculare 4Â, sub formă de pulbere, în 2 cm³ de acetat de etil, se adaugăsuccesiv, la o temperaturăîn jur de 2O°C, 126 mg de diciclohexilcarbodiimidă, apoi 14 mg de N,N’-dimetilamino-4-piridină. Suspensia obținutăse agită la o temperatură în jur de 20°C, sub atmosferă de argon, timp de 16 h, după care se concentreazăla sec, sub presiune redusă[0,27 kPa), la o temperaturăîn jur de 4(TC. Reziduul obținut se purifică prin cromatografiere la presiunea atmosferică, peste 50 g silice [0,063mm ... 0,2 mm], într-o coloană cu diametrul de 2 cm (gradientul de eluare: acetat de etil - diclormetan de 10...90 până la 40...60în volume], colectând fracțiuni de 10 cm³. Fracțiunile ce conțin numai produsul cercetat sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă [0,27 kPa], la 40°C, timp de 2h. Se obțin astfel 271,8 mg

RO 115877 B de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1 ,3-oxazolidin-5-carboxilat 500 de4cc-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 1Op-dimetoxi-9-oxo-1 3a-taxen-11 il, sub formă de solid alb, ale cărui caracteristici sunt următoarele:

¹H RMN [400 MHz; CDCI₃ cu câteva picături de CDJ3D d4; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare Jîn Hz): 1,02 (s, 9H:C(CH₃]₃]; 1,10 [s, 3H: CH₃); 1,17 (s, 3H: CH₃); 1,63 (s, 3H: CH₃); 1,65-1,85 și 2,60 [2 mts, 1H fiecare: 2 în 6]; 1,78 505 (mf, 3H: CH₃); 2,02 și 2,15 [2 dd, J=14 și 9, 1H fiecare: CH ^n 14]; 2,14 (s, 3H:CH_a); 3,22 și 3,35 (2s, 3H fiecare: 0CH₃); 3,64 (d, J=7, 1H:Hîn 3]; 3,73 [mt, 1H: Hîn 7); 3,76 (s, 3H:ArOCH₃); 4,06 și 4,16 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂în 20];

4,53 (d, J=5, 1H: Hîn 2’]; 4,67 (s, 1H: Hîn 10); 4,85 (d larg, J=10, 1H: Hîn 5];

5,36 (mt, 1H: H3'); 5,52 (d, Jîn 7, 1H: Hîn 2); 6,07 (mt, 1H: Hîn 13]; 6,33 (mf, 510

1H: H în 5'); 6,88 (d, J=8, 2H: H aromatici în orto față de 0CH₃]; 7,25-7,40 (mt, 7H: H aromatici în 3' și H aromatici în mata față de OCH_a); 7,43 (t, J=7,5, 2H: OCOC_bH₅ H în meta]; 7,58 (t, 7,5, 1H: OCOC jH₅H în para]’, 7,96 (d, J=7,5, 2H: 0C0C_BH₅ H în orto].

□ soluție de 446,3 de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-[4-metoxifenil]-4-fenil- 515 1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10pdimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-ilîn 11,6 cm³ de soluție 0,1N de acid clorhidricîn etanol este menținută sub agitare, la o temperatură în jur de 0°C, timp de 16 h, sub atmosferă de argon. Amestecul de reacție se diluează apoi cu 40 cm³ de diclormetan și 5 cm³ de apă distilată. După decantare, faza apoasă este extrasă cu 5 cm³ de 520 diclormetan. Fazele organice se reunesc, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată, după care se concentrează la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la o temperatură în jur de 40°C. In acest mod se obțin 424,2 mg de produs solid galben-pal, care se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire [12 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, grosime 1 mm, depozit în soluție într- 525 un amestec metanol-diclormetan(5:95 în volume), eluând cu un amestec metanoldiclormetan (5:95 în volume)]. După eluarea zonei corespunzând produsului principal cu un amestec metanol - diclormetan [15:85 în volume), se filtrează pe sticlă iritată, apoi se evaporă solvenții sub presiune redusă [0,27 kPa), la o temperatură în jur de 40°C, se obțin 126 mg de (2R,3S]-3-te/Î-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat 530 de4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7 β, 1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11 il, sub iormă de spumă, de culoarea fildeșului, cu următoarele caracteristici: [α)°₂₀ = -32,9 (c=0,5; metanol) ¹H RMN [400 MHz; CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare Jîn Hz]: 1,23 (s, 3H: CH₃); 1,25 (s, 3H: CH₃); 1,39 (s,9H: C[CH₃)₃); 1,70 (s, 1H: OH în 1 ]; 535

1,75 [s, 3H: CH₃]; 1,82 și 2,72 [2 mts, 1H fiecare: CH_aîn 6]; 1,91 (s, 3H: CH₃);

2,31 (AB limită, 2H: CH_gîn 14]; 2,39 (s, 3H: C0CH₃); 3,33 și 3,48 (2s, 3H fiecare: 0CH₃); 3,48 (mt, 1H: OH în 2¹); 3,85 [d, J=7,1H: H 3]; 3,88 [dd, J=11 și 7, 1H: H7); 4,20 și 4,33 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH_a în 20]; 4,65 (mt, 1 Η: H în 2']; 4,83 (s, 1H: Hîn 10); 5,00 (d larg, J=10, 1H: Hîn 5); 5,30 (d larg, J=10, 1H: Hîn 3']; 540

5,47 [d, J=10, 1H: CONH]; 5,66 [d, J=7, 1H: Hîn 2); 6,24 [t larg, J=9, 1H: Hîn 13); 7,30-7,50 (mt, 5H: H aromatici în 3'); 7,52 (t, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ H în meta);

7,63 (t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ H în para)·. 8,12 (d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn orto].

RO 115877 B

4a-acetoxi-2cc-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 β, 13a-dihidroxi-7p, 1 □p-dimetoxi-S-oxo-l 1 taxen sau 7p,1Op-dimetoxi-1O-desacetoxibaccatină III poate fi preparat în modul următor:

La o soluție de 5OO mg de 4α-θϋβίοχι-2α^βηζοΐΙοχΐ-5β,2Ο-βροχί-1β,7β,13αtrihidroxi-l □p-metoxi-9-oxo-11 -taxen în 5 cm³ de iodmetan și 0,5 cm³ de dimetilformamidă, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de O’C, se adaugă, în porțiuni, 86 mg de hidrură de sodiu repartizată ca 50% în ulei de vaselină. După 45 min la o temperatură în jur de D°C, amestecul de reacție se diluează cu 50 cm³ acetat de etil și 8 cm³ de apă distilată. După decantare, faza organică se spală de două ori cu câte 8 cm³ apă distilată, apoi cu 8 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează prin sticlă fritată și’ se concentrează la sec, sub presiune redusă [0,27 kPa], la o temperatură în jur de 40°C. Se obțin astfel 57D mg de produs solid galben-pal, care se purifică prin cromatografiere la presiune atmosferică, peste 50 g silice [0,063 mm ... 0,2 mm) într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm și se eluează cu un amestec metanol-diclormetan (2: 98 în volume], recuperând fracțiuni de câte 10 cm³. Fracțiunile ce conțin numai produsul căutat se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°0, timp de 2 h. Astfel se obțin 380 mg de 4a-acetoxi-2cc-benzoiloxi5β,2Ο-βροχί-1β,13α^Μηοχί-7β,1Οβ<ΙίπΊ6ΐοχΐ-9-οχο-11 -taxen sub formă de solid de culoare galben-pal, care prezintă următoarele caracteristici:

¹H RMN [400 MHz; CDCI₃ cu câteva picături de CD₃0D d4; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 1,03 [s, 3H: CH₃]; 1,11 (s, 3H: CH₃]; 1,65 [s, 3H; (CH₃); 1,72 și 2,67 [2 mts, 1H fiecare: CH_aîn 6]; 2,05 [s, 3H: CH₃); 2,21 (AB limită, J=14 și 9,2H: CH_aîn 14]; 2,25 (s, 3H: COCHJ; 3,26 și 3,40 [2s, 3H fiecare: 0CH₃]; 3,85 [d, J=7,1H: Hîn 3); 3,89 [dd, J=11 și 6,5; 1H: Hîn 7]; 4,12 și 4,25 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂, în 20]; 4,78 [t larg, J=9, 1 Η: H în 13); 4,83 (s, 1 Η: H în 10]; 4,98 (d larg, J = 10, 1H: Hîn 5]; 5,53 [d, J=7, 1H: Hîn 2]; 7,43 [t, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn meta); 7,65 [t, J=7,5, 1H: OCOCgHs Hîn para]', 8,05 (d, J=7,5, 2H: 0C0C_bH₅ H în orto).

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β, 7β, 13α-ίΓΪΙϊ^Γθχί-1Οβ-ηηβίοχΐ-9-οχο-11taxen [sau 10β-metoxi-l O-desacetoxi-beccatină III) se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 3,62 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,2O-epoxi-1 β-(^Γθχΐ-1Οβιτ!θΙοχί-9-οχο-7β, 13a-bistrietilsililoxi-11 -taxen în 30 cm³ de diclormetan care se menține sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 0°C, se adaugă lent 50 cm³ de complex acid fluorhidric-trietilamină [3HF.Et₃N]. După 48 h, la o temperatură de aproximativ 20°C, amestecul de reacție se toarnă într-o suspensie de 100 cm³ de soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, menținută la o temperatură în jur de 0°C. După decantare, faza apoasă este reextrasă cu de 3 ori câte 80 cm³ de diclormetan, apoi de două ori cu câte 80 cm³ acetat de etil. Fazele organice sunt reunite, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate peste sulfat de magneziu și concentrate la sec sub presiune redusă (0,27 kPa] la o temperatură în jur de 40^DC. Se obțin astfel 3,45 g de produs sub formă de spumă galbenă, care se purifică prin cromatografiere atmosferică peste 150 g silice [0,063 mm ... 0,2 mm] într-o coloană cu diametrul de 3,5 cm, eluând cu un amestec de metanol-diclormeta (5...95 în volume) recoltând fracțiuni de 35 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (0,27 kPa)

RO 115877 B la 40°C, timp de 2 h. Astfel se obțin 1,97 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi- 590 1β, 7p,13a-trihidroxi-1Op-metoxi-9-oxo-11-taxen sub formă de solid alb, care are următoarele caracteristici:

¹H RMN (400 MHz; C0CI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,10(3, 3H: CH₃); 1,19 (s, 3H: CH₃]; 1,48 (d, J=8,5, 1H: OH în 13]; 1,70 (s, 3H: CH₃); 1,81 și 2,61 [2 mts, 1H fiecare: CH_a în 6); 2,09 [d, J=5, 1H: OH în 7]; 2,11 595 (s, 3H: CH₃); 2,30 (s, 3H: C0CH₃); 2,32 (d, J=9, 2H: CH_aîn 14]; 3,48 [s,3H: 0CH₃); 3,97 (d, J=7,1 H: Hîn 3]; 4,18 și 4,33 (2d, J=8,5 1Hîn fiecare: CH₂în 20); 4,31 (mt, 1H: Hîn 7); 4,93 [mt, 1H: HÎn13); 4,99 [s, 1H: Hîn 10); 5,01 (d larg, J=10, 1H: H în 5); 5,66 (d, J=7, 1H: Hîn 2]; 7,49 [t, J=7,5, 2H: 0C0C_BH₅ H în mata);

7,63 [t, J=7,5, 1H: 0C0C_BH₅ H în para]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: OCOC_BH₅ H în ortb). eoo 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β-hidroxi-l Op-metoxi-9-oxo-7p, 13αbistrietilsililoxi-11-taxen sau 10β-ιτιβίοχΐ-10^θΖ3θβίοχΐ-7,13-Νείπβύΐ5ΪΙίΙ4ΐθοοθίίη3 III poate fi preparată după cum urmează:

La o soluție de 5 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi^,1Op-epoxi-^,1Op-dihidroxi-9οχο-7β, 13a-bistrietilsililoxi-11-taxen în 25 cm³ de iodmetan, menținută sub atmosferă 605 de argon, la o temperatură apropiată de 0°C, se adaugă, în porțiuni, 375 mg de hidrură de sodiu ca 50%, în greutate, în ulei de vaselină. Soluția este menținută sub agitare timp de 45 min, la o temperatură în jur de 0°C, apoi timp de 5 h și 30 min, la o temperatură în jur de 20°0. Amestecul de reacție este din nou răcit la o temperatură în jur de 0°C și i se adaugă porțiuni de 125 mg de hidrură de sodiu, sub 610 formă de 50%, în greutate, în ulei de vaselină. După 1 h la 20°C, apoi 18 h la 5°C, amestecul de reacție se diluează prin adăugarea a 50 cm³ de diclormetan, se toarnă peste 50 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și se decantează. Faza apoasă se extrage de 2 ori cu câte 30 cm³ de diclormetan, apoi fazele organice sunt reunite, spălate cu 10 cm³ de apă distilată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate 615 pe sticlă fritată și concentrate la sec, sub presiune redusă [0,27 kPa] la o temperatură în jur de 40°0. Se obțin astfel 5,15 g de compus ca o spumă galbenă care se purifică prin cromatografiere la presiunea atmosferică, pe 300 g silice [0,063 mm ... 0,2 mm] într-o coloană cu diametrul de 5 cm (gradientul de eluție acetat de etil diclormetan de O...100 până la 10...90în volume), culegând fracțiunile de câte 620 30 cm³. Fracțiunile ce conțin produsul dorit sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă [0,27 kPa] la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 3,62 g de 4αacetoxi-2a-benzoiloxi^,2O-epoxi-1 β-hidroxi-l 0β-ιτιβίοχί-9-οχο-7β, 13a-bistrietilsililoxi-11 taxen sub formă de spumă galben-pal, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN [600 MHz: CDCI₃ ; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în 625 Hz): 0,58 și 0,69 (2 mts, 6H fiecare: CH_a etil); 1,15 [s, 3H: ChL,]; 1,18 [s, 3H: CHJ; 1,58 [s, 1H; OH în 1]; 1,68 [s, 3H: CH₃); 1,89 și 2,48 [2 mts, 1H fiecare CH₃ în 6];

2,04 [s, 3H: CH₃); 2,15 și 2,23 [2dd, J=16 și 9, 1H fiecare: CH₂în 14); 2,29 [s, 3H: C0CH₃); 3,40 (s, 3H: 0CH₃); 3,83 (d, J=7,1H: Hîn 3); 3,83 [d, J=7, 1H: Hîn 3]; 4,15 și 4,30 [2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂ în 20); 4,42 [dd, J=11 și 7, 1 Η: H în 630 7]; 4,91 (s. 1H: Hîn 10]; 4,96 [d larg, J=10, 1H:Hîn 5); 5,01 [t larg, J=9, 1H: H în 13]; 5,62 [d, J=7, 1H:Hîn 2]; 7,46 (t, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn mata]; 7,60 [t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ Hîn para]; 8,09 (d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn orto).

RO 115877 B

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β, 1 Op-dihidroxi-9-oxo-7p, 1 3αbistrietilsililoxi-11-taxen sau 1O-desacetil-7,13 bistrietilsilil-baccatina II! poate fi preparată astfel:

La o soluție de 14 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1p,7p,1Op,13atetrahidroxi-9-oxo-11-taxen (10-desacetilbaccatină III] în 50 cm³ piridină anhidră, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură în jur de 2O°C, se adaugă 10,8 cm³ de clorură de trietilsilil. După 17 h la o temperatură în jur de 2O°C, amestecul de reacție se aduce la temperatura de aproximativ 115°C, apoi se adaugă 10,8 cm³ de clorură de trietilsilil. După 3 h și 15 min la o temperatură de aproximativ 115°C, amestecul de reacție se reduce la temperatura de aproximativ 2O°C, se diluează cu 30 cm³ de acetat de etil și 100 cm³ de apă distilată. După decantare,’ faza apoasă este extrasă cu de 2 ori câte 50 cm³ de acetat de etil. Fazele organice sunt reunite, spălate cu 50 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate pe sticlă fritată, apoi concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la o temperatură în jur de 4O°C. Se obțin astfel 63,1 g de ulei brun, care se purifică prin cromatografiere la presiune atmosferică pe 800 g silice (0,063 mm ... 0,2 mm] conținută într-o coloană cu diametrul de 7 cm [gradientul de eluție: acetat de etil - diclormetan de O... 100 până la 5,95 în volume] recoltând fracțiunile de 60 cm³ . Fracțiunile ce conțin numai produsul dorit sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă (0,27 kPa], la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 9,77 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-ip,10p-dihidroxi-9-oxo7p,13a-bistrietilsililoxi-11-taxen sub formă de spumă crem, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN [400 MHz: CDCI₃ ; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 0,55 și 0,68 (2 mts, 6H fiecare: CH_a etil]; 0,94 și 1,03 (2t, J=7,5, 9H fiecare: CH₃ etil]; 1,08 [s, 3H: CH₃); 1,17 (s, 3H: CH₃); 1,58 (s, 1H: OH în 1]; 1,73 (s, 3H: CH₃]; 1,91 și 2,57 (2 mts, 1H fiecare CH₂în 6]; 2,04 (s, 3H: CH₃); 2,12 și 2,23 (2dd, J=16 și 9, 1H fiecare: CH₂în 14]; 2,30 (s, 3H: COCH₃]; 3,88 (d, J=7,1H: H în 3]; 4,16 și 4,32 (2d, J=8,5, IHfiecare: CH₂în 20]; 4,27 (d, J=1, 1H:0Hîn 10]; 4,40 (dd, J=11 și 7, 1H: Hîn 7); 4,95 [d larg, J=10, 1H: Hîn 5]; 4,95 [mt, 1H: H în 13); 5,16 [d, J=1, 1H:Hîn 10]; 5,60 (d, J=7, 1H: Hîn 2); 7,46 (t, J=7,5, 2H: OCOCgHș Hîn mata); 7,60 [t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ Hîn para); 8,09 [d, J=7,5, 2H: □COC₆H₅ H în arta).

Exemplul 2.Se dizolvă 340 mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi1 p-hidroxi-7p,1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il în 8 cm³ soluție etanolică 0,1N de acid clorhidric cu 1% apă. Soluția astfel obținută se agită timp de 13 h la temperatura de aproximativ 20°C, apoi timp de 80 h la temperatura de 4°C, adăugându-se 20 cm³ de diclormetan. Faza organică se separă prin decantare și se spală succesiv de 3 până la 5 ori cu o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, se usucă peste sulfat de amoniu, se filtrează și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 300 mg de produs ca o spumă albă, care se purifică prin cromatogtafiere pe gel de silice depus pe o placă [[gel de grosime 1 mm, placă de 20 cm x 20 cm, eluent: diclormetan-metanol [95-5 în volume)] prin fracțiuni de 80 mg (4 plăci). După localizarea cu raze UV a zonei corespunzând produsului dorit absorbit, această zonă este răzuită de silice și aceasta spălată pe sticlă fritată cu de

RO 115877 B ori câte 5 cm³ de acetat de etil. Filtratele sunt reunite și concentrate sub presiune 68o redusă [2,7 kPa), la 40°C. Se obține o spumă albă care se purifică prin aceeași metodă ca cea anterioară [(3 plăci cu gel de grosime 1 mm, plăcile de 20 cm x 20 cm; eluent: diclormetan-acetat de etil [90-10 în volume)]. Se obțin astfel 205 mg de 3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-3-propionat [2R,3S] de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il sub formă de 685 spumă albă cu următoarele caracteristici: [a]°₂₀ = -33 [c=0,5 metanol) ¹H RMN [400 MHz: CDCI₃ ; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,23 [s, 3H: -CH₃); 1,25 [s, 3H: -CH₃); 1,39 [s, 9H: -C(CH₃)₃]; 1,70 [s, 1H: -OH în 1); 1,75 [s, 3H:- CH₃); 1,82 și 2,72 [2mts, 1H fiecare: -CH₃ în 6]; 1,91 [s, 2Ή: 690

-CH₃); 2,31 (A0 limită, 2H: -CH₂în 14); 2,39 [s, 3H:- C0H₃); 3,33 și 3,48 [2s, 3H fiecare: -OCH₃); 3,48 [mt, 1H: OH 2'); 3,85 [d, J=7, 1H: -Hîn 3]; 3,88 [dd, J=11 și 7, 1H: -Hîn 7); 4,20 și 4,33 [2d, J=8,5, 1H fiecare ; -CH₃în 20); 4,65 [mt, 1H: -H în 2'); 4,83 [s, 1H: -Hîn 10); 5,00 [d larg, J=10, 1H: -Hîn 5); 5,30 (d larg: J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,47 [d, J=10, 1H: -CONH-]; 5,66 (d, J=7, 1H: -Hîn 2); 6,24 [t larg, 695 J=9, 1H: -Hîn 13); 7,30-7,50 [mt, 5H: -C₆H₅în 3'); 7,52 [t, J=7,5, 2H: -0C0C_BH₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: -0C0C_BH₅ [-H în 4)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ (-H în 2 și H în 6)].

(2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4a-acetoxi-2ct-benzoiîoxi-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-7p,10p-dimetoxi-9-oxo- 700 13a-taxen-11-il se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 1 g de (2R,4S,5R)-3 -terț-butoxicarbonil-2-[4-metoxifenil)-4-fenil1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoil-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 1Opb/s(metiltiometoxil-9-oxo-13ot-taxen-11-il în 100 cm³ etanol anhidru, menținută sub atmosferă de argon sub agitare, se adaugă, la o temperatură de aproximativ 20°C, 705

100 cm³ de suspensie etanolică de nichel Raney activat (obținut plecând de la 80 crh suspensie apoasă comercială de circa 50% prin spălări succesive, până la un pH de de aproximativ 7, de 15 ori cu câte 100 cm³ apă distilată și 5 ori câte 100 ml etanol). Mediul de reacție este menținut sub agitare timp de 24 h la o temperatură de aproximativ 20°C, apoi se filtrează pe sticlă iritată. Filtrul de sticlă iritată se spală 710 de 4 ori cu câte 80 cm³ etanol, filtratele se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă [2,7 kPa], la 40°C. Se obțin 710 mg de produs sub formă de spumă galbenă care se purifică prin cromatografie pe 60 g silice (0,063 mm ... 0,2 mm) conținută într-o coloană de 2,5 cm diametru [eluant; diclormetan-acetat de etil (90-10 în volume]] colectând fracțiunile de 6 cm³. Fracțiunile ce conțin produsul dorit se 715 reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 350 mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbanil-2-[4-metoxifenil)-4-ienil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-dimetoxi9-oxo-13a-taxen-11-il sub formă de spumă albă.

(2R,4S,5R]-3-Terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5- 72 o carboxilatde 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1p-hidroxi-7p,10p-bis[metiltiometoxi]9-oxo-13a-taxen-11-il se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 3,1 g de [2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p,7p, 10ptrihidroxi-9-oxo-13a-taxen-11-il în soluție în 102 cm³ de dimetilsulfoxid, menținută sub 725

RO 115877 B atmosferă de argon și agitare, se adaugă, la o temperatură de aproximativ 2O°C, 2,3 cm³ de acid acetic și 7,55 cm³ de anhidridă acetică. Amestecul de reacție se menține sub agitare timp de 7 zile la o temperatură de aproximativ 2O^DC, apoi se toarnă peste un amestec de 5OO cm³ de apă distilată și 250 cm³ de diclormetan. Se adaugă, în sfârșit, sub o bună agitare, 30 cm³ de soluție apoasă saturată de carbonat de potasiu până la un pH de aproximativ 7. După 10 min de agitare, faza organică se separă prin decantare și se reextrage faza apoasă de 2 ori cu câte 250 cm³ apă distilată, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 5,2 g ulei galben-pal care se purifică prin cromatografie peste 200 g de silice [0,063 ... 0,4 mm) conținută într-o coloană cu diametrul de 3 cm [eluent: diclormetan-metanol (99-1 în volume)] culegând fracțiuni’ de 50 cm³ .

Fracțiunile conținând numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 1,25 g de (2R,4S,5R]-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-13a-taxen-11-il sub formă de spumă albă.

[2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4cc-acetoxi- 2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1p,7p,1Op-trihidroxi-9-oxo-13ataxen-11-il se poate prepara în modul următor:

O soluție de 51 g de (2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-2-fenil1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 1Οβ-jb/s (tricloro-2,2,2-etoxi)carboniloxi-9-oxo-13a-taxen-11-il într-un amestec de 100 cm³ de metanol și 100 cm³ acid acetic se încălzește, sub agitare și sub atmosferă de argon, până la temperatură de aproximativ 60°C, apoi se adaugă 10 g zinc sub formă de pulbere. Amestecul de reacție se agită din nou, timp de 15 min la 60°C, apoi se răcește la temperatura de aproximativ 20°C și se filtrează pe sticlă fritată prevăzută cu celit. Sticla fritată se spală de 2 ori cu câte 15 cm³ de metanol. Filtratul se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la o temperatură de aproximativ 40°C. Reziduul se reia cu 50 cm³ de acetat de etil și 25 cm³ de soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Faza organică se separă prin decantare și se spală succesiv cu 25 cm³ soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și cu 25 cm³ de apă distilată apoi se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 3,1 g de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin5-carboxilat de 4ci-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p,7p,1Op-trihidroxi-9-oxo-13ataxen-11-il sub formă de spumă albă.

(2R ,4S, 5 R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-2-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4a-acetoxi-2oc-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,1Op-bis(tricloro-2,2,2etoxi)-9-oxo-13a-taxen-11-il se poate prepara în condițiile descrise în WO 94/07878.

Exemplul 3. La o suspensie ce conține 135 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi5p,20-epoxi-10p-etoxi-1p,13oc-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen, 120 mg de acid (2R,4S, 5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilic și 50 mg de site moleculare 4 Â sub formă de pulbere în 1 cm³ toluen anhidru se adaugă succesiv, la o temperatură de aproximativ 20°C, 76 mg de diciclohexilcarbodiimidă, apoi 8,5 mg de N,N’-dimetilamino-4-piridină. Suspensia obținută se agită

RO 115877 B la o temperatură de aproximativ 2O°C, sub atmosferă de argon, timp de 1h, apoi se purifică prin depunere direct pe o coloană de cromatografiere la presiunea atmosferică, pe 50 g silice (0,063 ... 0,2 mm] conținută într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm (gradientul de eluție: acetat de etil - diclormetan de 2-98 până la 10-90 775 în volume] colectând fracțiuni de 10 cm³. Fracțiunile ce conțin numai compusul dorit sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă (2,7 kPa] la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 320,6 mg de produs solid alb, care se purifică prin cromatografie preparativă pe strat subțire: 10 plăci preparative Merck, Kieselgel 60 F254, grosime

0,5 mm, depunere în soluție de diclormetan, eluare cu amestec de metanol- 780 diclormetan (3-7 în volume). După eluarea zonelor corespunzătoare compușilor principali cu un amestec de metanol-diclormetan (15-85 în volume], filtrarea pe bumbac [vată], apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa], la temperatura de aproximativ 40°C, se obțin 47,7 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoil-5p,2Oepoxi-1 Οβ-etoxi-l β, 13a-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen sub formă de cremă solidă 785 și 37 mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4a-acetoxi-2cc-benzoil-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen11-il sub formă de spumă albă, cu următoarele caracteristici: :¹H RMN (600 MHz: C0CI3 ; la o temperatură de 333°K (50^DC) deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 1,09 (s, 9H: C(CH3)₃]; 1,19 [s, 3H: CH₃); 1,21 (s, 3H: CH₃); 1,27 790 (t, J=7, 3H: CH₃ al etilului]; 1,43 (s, 1H: OH în 1]; 1,62 (s, 3H: CH₃]; 1,68 (s, 3H: CH₃]; 1,77 și 2,63 (2mts, 1H fiecare: CH₂în 6]; 1,86 (s, 3H: C0CH₃]; 2,13 și 2,22 (2dd, J=16 și 9, 1H fiecare: în CH₂în 14]; 3,27 (s, 3H: 0CH₃); 3,45 și 3,68 [2mts, 1H fiecare: CH_a de etil]; 3,76 (d, J=7, 1H: H 3]; 3,81 (s, 3H: ArOCH₃); 3,85 (dd,

J=11 și 7, 1H: H în 7); 4,13 și 4,23 (2d, J=8,5, 1H fiecare:CH_a în 20]; 4,58 (d, 795

J=4,5, 1H: Hîn 2'); 4,83 (s, 1H:Hîn 10]; 4,90 (d larg, J=10, 1H: Hîn 5); 5,46 (d, J=4,5, 1H: H în 3'); 5,60 (d, J=7 Hz, 1H: HJ; 6,13 (t larg, J=9, 1H: Hîn 13]; 6,38 [s, 1H, H5'J; 6,92 (d, J=8,5, 2H: H aromatic în orto față de 0CH₃); 7,30-7,50 (mt, 9H:H aromatic în 3'-H aromatic în meta al 0CH₃ și 0C0C₆H₅ H în meta]; 7,59 (t, J=7,5, 1H: -OCOC_bH₅ Hîn para]; 8,03 [d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn orto]. 800

O soluție de 48 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-10p-etoxi-1 β-hidroxi7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il în 0,5 cm³ de acetat de etil și 0,004 cm³ de soluție concentrată de acid clorhidric de 37% se menține sub agitare la o temperatură de aproximativ 20°C timp de 1,5 h, sub atmosferă de argon. Amestecul de reacție este 805 apoi purificat prin cromatografie preparativă în strat subțire: depunerea amestecului de reacție brut pe 5 plăci preparative Merck, Kieselgel 60 F254, grosime 0,5 mm, eluând cu un amestec de metanol-diclormetan (4-96 în volume].

După eluarea zonei corespunzând produsului principal cu un amestec de metanol-diclormetan (15-85 în volume), filtrarea prin vată, apoi evaporarea solvenților 810 sub presiune redusă (2,7 kPa], la o temperatură apropiată de 40°C, se obțin 28,5 mg de (2R,3S]-3 -terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4αacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 Οβ-etoxi-l p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen-11 -il sub formă de spumă de culoarea fildeșului, care prezintă următoarele caracteristici: ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃ ; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în 815 Hz): 1,22 [s, 3H: CH₃); 1,25 [s, 3H: 1,32 (t, J=7, 3H: CH₃ etil)]; 1,38 (s, 9H:

RO 115877 B

C(CH₃)₃) ; 1,64 [s, 1H: OH în 1); 1,73 (s, 3H : CH₃ ); 1,80 și 2,70 (2mts, 1H fiecare: CH₂în6]; 1,88 (s, 3H: CHJ; 2,30 (mt, 2H: în 14); 2,38 (s, 3H: COCHJ; 3,31 [s, 3H: -0CH₃); 3,44 (mf, 1H: OH în 2'); 3,50 și 3,70(2 mts,1H fiecare:DCH_a al etilului); 3,84 (d, J=7,5, 1H: Hîn 3); 3,87 (dd, J=11 și 6,5, 1H:Hîn 7); 4,18 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂în 20); 4,64 (mt,1H:H în 2’); 4,90 (s, 1H:Hîn 10); 4,98 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: Hîn 3'); 5,42 (d, J=10, 1H: CONH ]; 5,64 [t, J=7,5, 1H: Hîn 2); 6,22 (t larg, J=9, 1H: Hîn13); 7,25-7,45 (mt, 5H:H aromatic în 3‘); 7,50 (t, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ H în meta]; 7,62 (t, J=7,5, 1H: -0CCC₆H₅ Hîn para]·, 8,12 (d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn orto).

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 Op-etoxi-1 β, 13ct-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo11-taxen (sau 10p-etoxi-7p-metoxi-10-desacetoxi baccatina III) poate fi preparată în’ modul următor:

O soluție de 235 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-ip,7p,13p-trihidroxi-1Op-etoxi-9-oxo-11-taxen în 2,5 cm³ de iodmetan și 1 cm³ de dimetilformamidă se menține sub o atmosferă de argon, la o temperatură de aproximativ O°C, și se adaugă în porțiuni 43 mg de hidrură de sodiu, sub formă de 50% în greutate în ulei de vaselină. După 30 min, la o temperatură de aproximativ 0°C, amestecul de reacție se diluează cu 40 cm³ de acetat de etil, 6 cm³ de apă distilată și 8 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. După decantare, faza organică se spală cu de trei ori câte 8 cm³ de apă distilată, apoi 8 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată, se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la o temperatură de aproximativ 40°C. Astfel se obțin 268 mg de solid galben care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică, pe 30 g silice [0,063 mm ... 0,2 mm) conținută într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm (gradientul de eluție: acetat de etil-dicîormetan de 0-100 până la 15-85 în volume] colectând fracțiuni de 10 cm³ .

Fracțiunile ce conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°0, timp de 2 h. Astfel se obțin 380 mg de 4ccacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1p,13p-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen sub forma unei pulberi albe cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (300 MHz: C0CI₃ cu adăugarea câtorva picături de CD30D d4; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,99 (s, 3H: CH₃); 1,09 (s, 3H: CH₃); 1,22 [t, J=7, 3H: CH₃ etil); 1,62 [ s, 3H: CH₃) ; 1,68 și 2,66 (2mts, 1H fiecare: CH₂în 6]; 2,03 (s, 3H: CHgl; 2,13 și 2,22 (2dd, J=10 și 9, 1H fiecare: CH_a în 14]; 2,23 [s, 3H: C0CH₃); 3,23 [s, 3H: OCHgl; 3,40-3,65 [mt, 2H:CH_aal etilului]; 3,84 [d, J=7,5, 1H: Hîn 3]; 3,88 (dd, J=10 și 6,5, 1H:Hîn 7]; 4,10 și 4,23 [2d, J=8,5, 1H fiecare: CH_aîn20]; 4,75 (t larg,J=9, 1H: Hîn 13); 4,90 (s, 1H: Hîn 10]; 4,97 (d larg, J=10, 1H: Hîn 5 ); 5,51 (d, J=7,5, 1H: Hîn 2]; 7,42 (t, J=7,5, 2H; 0C0C_BH₅ Hîn meta); 7,53 (t, J=7,5, 1H: -□COCgHg Hîn para]; 8,03 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ H în orto].

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p,7p,13p-trihidroxi-10p-etoxi-9-oxo-11taxen (sau 10p-etoxi-10-desacetoxibaccatina III) se prepară în modul următor:

O soluție de 591 mg de 4(x-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1p-hidroxi-1Opetoxi-9-oxo-7p,13a-bistrietilsililoxi-11-taxen în 6 cm³ de diclormetan se menține sub atmosferă de argon, la o temperatură de aproximativ 20°C, se adaugă 9 cm³ de

RO 115877 B complex de acid fluorhidric-trietilamină (3HF . Et₃N], După 21 h la o temperatură de aproximativ 2O^DC, amestecul de reacție se diluează cu diclormetan și se toarnă într-o suspensie de 40 cm³ de soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, menținută la o temperatură de aproximativ 0°C. După diluarea cu 10 cm³ de apă distilată și 865 decantare, faza apoasă este reextrasă de două ori cu câte 20 cm³ de dietileter. Fazele organice sunt reunite, spălate cu 20 cm³ apă distilată, 20 cm³ soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate pe sulfat de magneziu și concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa], la temperatura de aproximativ 40°C. Se obțin astfel 370 mg de spumă de culoare galben-pal, care se gvo purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 35 g silice (0,063 ... 0,2 mm] conținută într-o coloană cu diametrul 2,5 cm și se eluează cu un amestec de metanol-diclormetan (2-98 în volume], colectând fracțiuni de câte 15 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa], la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 236,2 mg de 4α- 875 acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β,7β, 13β-trihidroxi-1Oβ-etoxi-9-oxo-11-taxen sub formă solidă, de culoare albă, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 1,08 (s, 3H: CH₃); 1,19 [s, 3H: CHg); 1,29 [t, J=7, 3H: CH₃etil]; 1,38 (d, J=9, 1H:0H în 7]; 1,59 ( s, 1H: OH în 1]; 1,69 (s, 3H: CH₃); 1,82 și 2,62 (2 mts, 1H 880 fiecare: CH₂ în 6]; 2,02 [d, J=5, 1H: OH în 13]; 2,08 (s, 3H: CH₃); 2,30 (s, 3H: C0CH₃); 2,32 (d, J=9, 2H: CH_g în 14]; 3,56 și 3,67 (2 mts, 1H fiecare: OCH₂al etilului]; 3,98 (d, J=7, 1H: Hîn 3]; 4,18 și 4,33 (2d, J=8,5 Hz, 1H fiecare:CH₂ 20);

4,30 (mt, 1H: H7); 4,90 [mt, 1H:Hîn 13]; 4,99 [d,J=10 și 1,5, 1H:Hîn 5]; 5,05 (s, 1H: H în 10); 5,66 (d, J=7, 1H: H în 2 ); 7,49 (t, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ H în 885 meta); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC₆H₅ H în para); 8,12 (d, J=7,5, 2H: 0C0C_BH₅ H în orto).

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β-hidroxi-l Οβ-θίοχί-9-οχο-7β, 13αbistrietilsililoxi-11-taxen (sau 1Οβ-βίοχί-1Ο^β53θβίοχί-7,13-bistrietilsililbaccatina III] se prepară în modul următor: 890

La o soluție de 1 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β,ΙΟβ-dihidroxi7β, 13a-bistrietilsililoxi-9-oxo-11-taxen în 3 cm³ de iodmetan și 4 cm³ de dimetilformamidă menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură de aproximativ 20°C, se adaugă în porțiuni 93 mg de hidrură de sodiu sub formă de 50% în greutate în ulei de vaselină. Soluția se menține sub agitare 17 h la o temperatură de aproximativ 895 20°C, apoi se adaugă în porțiuni 93 mg hidrură de sodiu sub forma de 50% în greutate în ulei de vaselină. După 50 min la o temperatură de aproximativ 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 100 cm³ de acetat de etil, 10 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu.

Faza organică decantată se spală de 6 ori cu câte 10 cm³ de apă distilată, apoi 900 cu 10 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă fritată și se concentrează la presiune redusă (2,7 kPa], la temperatura de aproximativ 40°C. Se obțin astfel 1,2 g de spumă de culoare galbenă, care se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 150 g silice [0,063 ... 0,2 mm] conținută într-o coloană cu diametrul 3,5 cm și se 905 eluează cu un amestec de acetat de etil-diclormetan (2-98 apoi 5-95 în volume), colectând fracțiuni de câte 15 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit se

RO 115877 B reunesc și se concentrează sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 379,2 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-ip_>1Op-dihidroxi-9-oxo7β, 13p-bistrietilsililoxi-11-taxen sub formă de spumă, de culoare galben-pal și 430 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-1 □p-etoxi-9-oxo-7p, 13p-bistrietilsililoxi-11-taxen, sub formă de spumă albă, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,57 și 0,70 (2 mts, 6H fiecare: CH₂ etil); 0,97 și 1,03 (2t, J=7,5, 9H fiecare: CH₃ al etilului]: 1,13 [s, 3H: CH₃); 1,20 (s, 3H: CH₃); 1,29 (t, J=7,5, 3H: CH₃ al etoxi în 10); 1,58 (s, 1H: OH în 1); 1,66 [s, 3H: CH₃); 1,89 și 2,58 (2 mts, 1H fiecare: CH₂ în 6); 2,03 (s, 3H: CH₃); 2,13 și 2,23 (2dd, J=16 și 9, 1H fiecare:CH_aîn 14); 2,30 (s, 3H: C0CH₃); 3,53 ( mt, 2H : CH₂ al etoxi în 10); 3,84 (d, J=7, 1H: Hîn 3); 4,15' și 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H fiecare:CH₂ 20]; 4,43 (dd, J=11 și 6,5, 1H: H în 7); 4,90-5,00 (mt, 2H: Hîn 13 și Hîn 5]; 5,01 [s, 1H: Hîn 10); 5,61 [d, J=7, 1H; H în 2 ]; 7,48 (t, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ H în mata); 7,61 [t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ H în para); 8,10 (d, J=7,5, 2H: OCOC₆H₅ Hîn orto).

Exemplul 4.La o suspensie conținând 115 mg de 4cc-acetoxi-2a-benzoiloxi5p,20-epoxi-10p-(1-propiloxi]-1p,13a-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11-taxen, 100 mg de acid (2R,4S,5R)-3- torț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilic în 1 cm³ de toluen anhidru se adaugă succesiv, la temperatura de aproximativ 20°C, 65 mg de diciclohexilcarbodiimidă, apoi 7 mg de N,N’-dimetilamino-4-piridină. Suspensia obținută se agită la o temperatură de aproximativ 20°C sub atmosferă de argon, timp de 1 h, apoi se purifică prin depunere directă pe o coloană cromatografică, la presiune atmosferică, peste 30 g silice (0,063 ... 0,2 mm) conținută într-o coloană cu diamterul de 2,5 cm (gradientul de eluare: acetat de etil-diclormetan și 2-98 până la 10-90 în volume) colectând fracțiuni de 10 cm³ . Fracțiunile conținând numai produsul se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa) la 4D°C, timp de 2 h. Se obțin astfel 276,2 mg de produs solid alb care se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire: 10 plăci preparative Merck, Kieselgel 60 F254, grosime 0,5 mm, depus în soluție în diclormetan, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (3-97 în volume). După eluarea zonelor corespunzând produselor principale cu un amestec de metanol-diclormetan (15-85 în volume), filtrare pe vată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură de aproximativ 40°C, se obțin 84,8 mg de (2R,4S,5R)-3-torț-butoxicarbonil-2-(4metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi10β-( 1 -propiloxi]-1 β-Ι^Γθχί-7β-ΠΊβίοχΐ-9-οχο-13a-taxen11-il, sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (300 MHz: C0CI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 0,97 (t, J=7, 3H: CH₃ al propilului); 1,07 (s, 9H: C(CH₃)₃); 1,19 (s, 6H: CH₃); 1,501,80 (mt, 3H: OH în 1 și CH₃ central al propilului); 1,60 (s, 3H: CH₃); 1,70 [s, 3H: CH₃]; 1,78 și 2,63 (2 mts, 1H fiecare: CH₂în 6); 1,82 (mf, 3H: C0CCH₃]; 2,07 și 2,19 (2 dd. J=16 și 9, 1H fiecare: CH₃în 14); 3,26 [s, 3H:0CH₃); 3,30 și 3,58 (2 mts, 1H fiecare:0CH₂ al propilului); 3,73 [d, J=7,5, 1H:H în 3]; 3,81 (s, 3H: ArOCH₃); 3,81 (mt, 1H:H în 7); 4,09 și 4,23 [2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂în 20]; 4,57 [d, J=4,5, 1H:Hîn 2'); 4,79 [s, 1H:Hîn 10]; 4,90 [d larg, J=10, 1H:Hîn 5); 5,40 (mf, 1H:Hîn 3']; 5,58 (d, J=7,5, 1H: Hîn 2]; 6,13 [t larg, J=9, 1H: Hîn 13); 6,40 [mf etalat, 1H : H în 5'); 6,92 (d, J=8,5, 2H :H aromatic în orto a

RO 115877 B

OCHg]; 7,30-7,60 [mt, 9H: H aromatici în 3'-H aromatici în meta al OCHj și OCOQH, H în meta]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ H în para]; 8,03 (d, J=7,5, 2H: 0CDC₆H₅ 955 H în orto].

(2R,3S]-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 Οβ-[ 1 -propiloxi]-1 p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen-11 -il se poate prepara în modul următor:

□ soluție de 84 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil- 960 1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1Op-[1-propiloxi]-1 βhidroxi-7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il în 0,84 cm³ de acetat de etil și 0,0071 cm³ de soluție concentrată de acid clorhidric 37% se menține sub agitare la o temperatură de aproximativ 20°C timp de 1 h sub atmosferă de argon. Amestecul ’de reacție se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire: depunerea 965 amestecului de reacție brut pe 6 plăci preparative Merck, Kieselgel 60F254, grosime 0,5 mm, eluând cu un amestec metanol-acetonitril-diclormetan (3:7:90 în volume]. După eluarea zonei corespunzând produsului în principal cu un amestec de metanoldiclormetan (15-85 în volume), filtrarea prin vată, apoi evaporarea solvenților sub presiune redusă [2,7 kPa] la o temperatură de aproximativ 40°C, se obțin 27 mg de 97o (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4ct-acetoxi-2a-benzoiloxi5p,20-epoxi-10p-(1-propiloxi)-1p-hidroxi-7p-metoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il sub forma de spumă albă, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 0,99 (t, J=7, 3H: CH₃ al propilului); 1,22 (s, 3H: CH₃); 1,25 (s, 3H: CH₃); 1,38 (s, 975

9H: C(CH₃]₃); 1,64 (s, 6H: OH în 1]; 1,69 (mt, 2H: CH₃ central al propilului]; 1,73 [s, 3H: CH₃]; 1,80 și 2,70 (2 mts, 1H fiecare: CH_aîn 6); 1,88 (s, 3H: CHg]; 2,30 (mt, 2H: CH_aîn 14); 2,38 (s, 3H: C0CH₃]; 3,31 [s, 3H:0CH₃]; 3,36 și 3,64 (2 mts, 1H fiecare:OCH₂ al propilului]; 3,44 (mf, 1H: OH în 2']; 3,84 [d, J=7,5, 1H:H în 3];

3,87 (dd, J=11 și 6,5, 1H: Hîn 7); 4,18 și 4,30 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH_aîn 20]; 980

4,64 (mt, 1H:Hîn 2'); 4,89 (s, 1H:Hîn 10); 4,98 [d larg, J=10, 1H:Hîn 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: Hîn 3']; 5,42 (d, J=10, 1H: CONH); 5,64 (d, J=7,5, 1H: Hîn 2);

6,22 (t larg, J=9, 1H: Hîn 13]; 7,25-7,45 [mt, 9H: H aromatici în 3']; 7,50 [t, J=7,5, 2H:0C0C₆H₅ Hîn meta); 7,61 [t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ Hîn para]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ H în orto]. 985

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 Οβ-(1-ρΓορϊΙοχΐ]-1 β, 13a-dihidroxi-7p-metoxi9-oxo-11-taxen sau 1Οβ-(1-ρΓορϋοχί)-7β-πιβίοχί-1Ο<Ιβ33θβίοχί4)3θ3ίίη3 III se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 165 mg de 4α-3θΒΐοχί-2α^βηζοίΙοχί-5β,20-6ροχΐ-10β-(1-ρΓθpiloxi)-1 β,7β,13α-ίπΙηίάΓθχί-9-οχο-11-taxenîn 1,7 cm³ de iodmetan și 1 cm³ de dimetil- 990 formamidă, menținută sub atmosferă de argon, la temperatura de aproximativ 0°C, se adaugă în porțiuni 30 mg de hidrură de sodiu sub forma de 50% în greutate în ulei de vaselină. După aproximativ 30 min la temperatura de aproximativ 0°C,amestecul se diluează cu 40 cm³ de acetat de etil, 5 cm³ de apă distilată și 7 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. După decantare, faza organică se spală de trei 995 ori cu câte 7 cm³ de apă distilată, apoi 7 cm³ de apă distilată, apoi 7 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată, se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la o temperatură de aproximativ 40^DC. Se obțin astfel 224 mg de produs solid galben, care

RO 115877 B se purifică prin cromatografie la presiune atmosferică pe 20 g silice (0,063 ....0,2 mm] conținută într-o coloană cu diametrul de 2,5 cm (gradient de eluție: acetat de etil-diclormetan de O-1OO până la 15-85 în volume) culegând fracțiuni de 10 cm³ . Fracțiunile ce conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă [0,27 kPa) la 40°C timp de 2 h. Se obțin astfel 117,5 mg de 4αacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 Οβ-[1 -propiloxi]-1 β, 13a-dihidroxi-7p-metoxi-9-oxo-11 taxen sub formă de spumă de culoare albă, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (3OD MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,98 (t, J=7, 3H: CH₃ al propilului]; 1,05 (s, 3H: CH₃); 1,19 (s, 3H: CH₃); 1,60-1,80 (mt, 2H: CH₂ central al propilului]; 1,65-1,85 și 2,66 [2 mts, 1H fiecare: CH₂în 6); 1,72 (s, 3H: CH₃); 2,10 (s, 3H: CH₃); 2,05-2,35 (mt, 2H: CH₂în 14]; 2,28 (s, 3H:’ COCCHJ; 3,32 [s, SHOCHJ; 3,45 și 3,65 (2 mts, 1H fiecare: OCH ₂ al propilului]; 3,92 (d, J=7,5, 1H:Hîn 3]; 3,93 (dd, J=11 și 6, 1H: H în 7); 4,16 și 4,32 [2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂în2O); 4,90 (mt, 1H:Hîn 13]; 4,94 (s, 1H:Hîn 10]; 5,03 (d larg, J=1O, 1H:H în 5); 5,60 [d larg, J=7,5, 1H: H în 3]; 7,48 (t, J=7,5, 2H:0C0C₆H₅ Hîn meta]; 7,62 (t, J=7,5, 1H: 0C0CgH₅ Hîn para]; 8,11 (d, J=7,5, 2H: 0C0C_bH₅ H în orto).

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 β,7β, 13a-trihidroxi-1 Οβ-(1-propiloxi)-9-oxo11-taxen sau 10β-(1-ρΓορίΙοχί)-10<Ιβ33θβίοχ^θθθ3ύηθ III se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 585 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-1O3[1-propiloxi)-9-oxo-7p, 13cc-bistrietilsililoxi-11 -taxen în 6 cm³ de diclormetan, menținută sub atmosferă de argon, la o temperatură de aproximativ 20°C, se adaugă 8,75 cm³ de complex acid fluorhidric-trietilamină (3HF.Et3N). După 24 h la o temperatură de aproximativ 2O°C,amestecul de reacție se diluează cu 30 cm³ de diclormetan și se toarnă peste o suspensie de 30 cm³ de soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, menținută la o temperatură de aproximativ 0°C . După diluarea cu 10 cm³ de apă distilată și decantare, faza apoasă este reextrasă cu de două ori câte 20 cm³ de dietileter. Fazele organice sunt reunite, spălate cu 20 cm³ de apă distilată, 20 cm³ soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează peste sulfat de magneziu și se concentrează la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la o temperatură de aproximativ 40°C. Se obțin astfel 500 mg de produs sub formă de spumă galben pal care se purifică prin cromatografie la presiunea atmosferică pe 40 g silice [0,063 ... 0,2 mm] conținută într-o coloană de 2,5 cm diametru, eluând cu un amestec metanol-diclormetan (2-98 în volume) recoltând fracțiuni de 15 cm³. Fracțiunile conținând numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la o temperatură de 40°C, timp de 2 h.Se obțin astfel 373,8 mg de 4α-θθθίοχΐ-2α^βηζοίΙαχί-5β,2Ο-βροχΐ-1β,7β,13α-ίΓΪΚΐΰΓθχί-1Οβ-(1-ρΓθpiloxi)-9-oxo-11-taxen sub formă solidă, de culoare albă, cu următoarele caracteristici: ¹H RMN (300 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,95 (t, J=7, 3H: CH₃ al propilului); 1,06 (s, 3H: CH₃); 1,22 (s, 3H: CH₃); 1,45 [d, J=7,5, 1H: OH în 7); 1,60-1,80 (mt, 2H: CH_a central al propilului]; 1,67 [s, 3H: CH₃]; 1,83 și 2,62 (2 mts, 1H fiecare: CH₂în 6); 2,05 [s, 3H: CH₃); 2,05 [mt, 1H: □Hîn 13); 2,27 [AB limită, 2H: CH₂; 14]; 2,28 (s, SKCOCHJ; 3,40 și 3,57 [2 mts, 1H fiecare:0CH₂ al propilului]; 3,97 (d, J=7,5, 1H:Hîn 3]; 4,15 și 4,30 (2d, J=8,5, 1H fiecare: CH₂în 20]; 4,28 (mt, 1H:Hîn 7); 4,90 (mt, 1H:Hîn

RO 115877 B

13]; 4,98 (d larg, >10, 1H:Hîn 5); 5,03 (s, 1H: H în 10); 5,65 (d, >7,5, 1H: H în 2]; 7,50 [t, >7,5, 2H:0C0C_BH₅ H în meta); 7,60 [d, >7,5, 1H: 0C0C₆H₅ H în para); 8,00 [d, >7,5, 2H: 0C0C₆H₅ Hîn orto).

4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-1 Οβ-(1-ρηορΐΙοχΐ]-9-οχο-7β, 13αbistrietilsililoxi-11 -taxen sau 10β-(1-ρηορϊΙοχί)-10<Ιθ53θβίοχί-7,13-^3ίπβίίΐ3ΪΙίΙ433θθ3ίίηθ 1050 III se poate prepara în modul următor:

La o soluție de 1 g de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 β,ΙΟβ-dihidroxi7β,13a-bistrietilsililoxi-11-taxen în 3 cm³ de iodmetan și 4 cm³ de dimetilformamidă, care se menține sub atmosferă de argon, la o temperatură de aproximativ 20°C, și se adaugă în porțiuni 93 mg de hidrură de sodiu sub formă de 50% în greutate în ulei 1055 de vaselină. Soluția se menține sub agitare timp de 19 h, la o temperatură de aproximativ 20°0, apoi se adaugă în porțiuni 93 mg de hidrură de sodiu sub formă de 50% în greutate în ulei de vaselină. După 3 h la o temperatură de aproximativ 20°C, amestecul de reacție se diluează cu 100 cm³ de acetat de etil, 10 cm ³ de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. 1O6O

Faza organică decantată se spală cu de șase ori câte 10 cm³ de apă distilată, apoi cu 10 cm³ de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează pe sticlă iritată și se concentrează la sec, sub presiune redusă [0,27 kPa), la o temperatură de aproximativ 40°C. Se obțin astfel 1,32 g de produs sub formă de spumă galben-pal, care se purifică prin cromatografie la 1065 presiunea atmosferică pe 150 g silice (0,063 ... 0,2 mm) conținutăîntr-o coloană de 3,5 cm diametru, eluând cu un amestec acetat de etil-diclormetan [2-98 apoi 5-95 în volume) și recoltând fracțiuni de 15 cm³ . Fracțiunile ce conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la o temperatură de 40°C, timp de 2 h.Se obțin astfel 376,3 mg de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi- io?o 5β,ΞΟ-εροχϊ-1 β, 10β-άΐΙ-^Γθχΐ-9-οχο-7β, 13a-bistrietildililoxi-11-taxen sub formă de spumă, de culoare galben pal și 395,3 mg de 4α-θοβίοχϊ-2α-όβηζοίΙοχί-5β,2Ο-θροχί-1βhidroxi-1 Οβ-(1-ρΓορΐΙοχϊ]-9-οχο-7β, 13a-bistrietildililoxi-11 -taxen,sub formă de spumă, de culoare galben-pal, cu următoarele caracteristici:

¹H RMN (400 MHz: COCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1075 0,57 și 0,70 (2mts, 6H fiecare: CH₂ al etilului); 0,94 și 1,03 [2t, J=7,5, 9H fiecare: CH₃al etilului]; 0,94 (t, J=7, 3H: CH₃ al propilului); 1,14 (s, 3H: CH₃); 1,21 (s, 3H: CH₃]; 1,67 [s, 3H: CHgl; 1,69 [mt, 2H: CH₂ central al propilului]; 1,88 și 2,48 [2 mts, 1H fiecare: CH₂ în 6]; 2,03 [s, 3H: CH₃]; 2,13 și 2,23 [2dd, J=16 și 9, 1H fiecare: CH₂în 14]; 2,30 (s, 3H:C0CH₃); 3,40 ( mt, 2H:0CH₂ al propilului); 3,84 [d, 1080 >7,5, 1H:Hîn3); 4,16 și 4,30 (2d, >8,5, 1H fiecare: CH₂în 20]; 4,44 (dd, >11 și 6,5, 1H:Hîn 7]; 4,96 [d larg, >10, 1H:Hîn 5]; 4,97 (s, 1H: Hîn 10]; 4,99 (t larg, >9, 1H: Hîn 13]; 5,62 (d, >7,5, 1H:Hîn 2]; 7,48 (t, >7,5, 2H:QCQC₆H₅ Hîn meta); 7,60 (t, >7,5, 1H: 0C0C₆H₅ Hîn para); 8,10 (d, >7,5, 2H: OCOC₆H₅

H în orto). 1085

Compușii cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, prezintă proprietăți biologice remarcabile.

In vitro, măsurarea activității biologice este efectuată asupra tubulinei extrase din creier de porc prin metoda M.L.Shelanski și colectiv, Proc. Natl,, Acad. Sci. USA, 70,765-768(1973). 1090

RO 115877 B

Studiul depolimerizării microtubilor în tubulină este efectuat conform metodei G. Chauviere și col., GR Acad. Sci., 293, serie II, 501-503 (1981). In acest studiu, compușii cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, s-au arătat cel puțin la fel de active ca taxolul sau taxoterul.

In vivo, compușii cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, s-au arătat activi față de șoareci cărora le-a fost grefat melanom 816, la doze cuprinse între 1 și 30 mg/kg pe cale intraperitoneală, cât și asupra altor tumori lichide sau solide. In mod mai particular, in vivo, pe melanom 816, produsul cu formula generală I, pentru care R_q reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R₃ reprezintă un radical fenil și R₄ și 1¾ reprezintă fiecare un radical metoxi, prezintă un etalon de omorâre a celulei de 2,9, în timp ce produsul de formula generală Γ pentru care R.j reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R₃ reprezintă un radical fenil și R₄ reprezintă un radical metoxi și R ₅ reprezintă un radical hidroxi (Tetrahedron Letters, 35, 5543 (1994) prezintă un etalon de omorâre a celulei de 0,7.

Compușii conform invenției au proprietăți antitumorale și, în plus, în mod special, o activitate asupra tumorilor ce sunt rezistente la taxol sau taxoter. Astfel de tumori cuprind tumorile colonului care au expresie ridicată a genei rezistenței la medicamente multiple (mdr). Rezistența la medicamente multiple este un termen obișnuit care se referă la rezistența unei tumori la diferite produse cu structuri și mecanisme de acțiune diferite. Taxoidele sunt în general cunoscute ca fiind puternic recunoscute de tumorile experimentale, cum ar fi P388/00X, o linie celulară selecționată pentru rezistența sa față de doxorubicină (DOX) care exprimă mdr 1.

Compușii conform invenției cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II,manifestă o activitate inhibitoare semnificativă a proliferării celulare anormale și posedă proprietăți terapeutice, permițând tratamentul bolnavilor având condiții patologice asociate unei proliferări celulare anormale. Condițiile patologice includ proliferarea celulară anormală a celulelor maligne sau nemaligne din diferite țesuturi și/sau organe, cuprinzând,în mod nelimitativ, țesuturile musculare, osoase sau conjuctive, pielea, creierul, plămânii, organele sexuale, sistemele limfatice sau renale, celulele mamare și sanguine, ficatul, aparatul digestiv, pancreasul și glandele tiroidă și suprarenale. Aceste condiții patologice pot include în egală măsură psoriazisul, tumorile solide, cancerele ovariene, cancerul la sân, al creierului, prostatei, colonului, stomacului, rinichiului sau testiculelor, sarcomul Kaposi, colangiocarcinomul, coriocarcinomul, neuroblastom, tumoarea Wilms, maladia Hodgkin, melanoamele mielomul multiplu, leucemiile, limfocitare cronice, limfoanele granulocitare acute și cronice. Compușii conform invenției sunt în mod special utili pentru tratarea cancerului ovarian. Compușii conform invenției sunt utilizați pentru prevenirea sau întârzierea apariției sau reapariției condițiilor patologice sau pentru tratarea acestor condiții patologice.

Compușii conform invenției pot fi administrați unui bolnav după diferitele forme adaptate căilor de administrare alese, una din ele, de preferință, fiind cea parenterală. Administrarea parenterală cuprinde administrările intravenoasă, intraperitoneală, intramuscuîară sau subcutanată. In mod mai particular,este preferată administrarea intraperitoneală sau intravenoasă.

Prezenta invenție cuprinde și compozițiile farmaceutice care conțin cel puțin un compus cu formula generală I într-o cantitate suficientă adaptată utilizării terapeutice

RO 115877 B umane sau veterinare. Compozițiile pot fi preparate conform metodelor convenționale, utilizând unul sau mai mulți adjuvanți, materiale de suport sau excipienți, din punct de vedere farmaceutic. Materialele de suport convenabile includ diluanți, medii apoase sterile și solvenți netoxici. De preferință, compozițiile se prezintă sub formă de soluții 1140 sau suspensii apoase, de soluții injectabile care pot conține agenți emulgatori, colorând, substanțe de conservare sau stabilizanți. Totodată, compozițiile pot să fie prezentate la fel de bine sub formă de comprimate, de pilule, de pulberi sau de granule, administrabile pe cale orală.

Alegerea adjuvanților sau excipienților poate fi determinată de solubilitatea și 1145 proprietățile chimice ale produsului, de modul particular de administrare conform practicii farmaceutice.

Pentru administrarea parenterală, se utilizează soluții sau suspensii sterile apoase sau neapoase. Pentru prepararea soluțiilor sau suspensiilor neapoase se pot utiliza uleiuri vegetale naturale, cum ar fi uleiul de măsline, uleiul de sesam sau uleiul 1150 de parafină sau esterii organici injectabili, cum ar fi oleatul de etil. Soluțiile sterile apoase pot fi constituite dintr-o soluție a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în soluție în apă. Soluțiile apoase sunt convenabile pentru administrarea intravenoasă în măsura în care pH-ul este convenabil corectat și când este realizată izotonicitatea, de exemplu, cu o cantitate suficientă de clorură de sodiu sau de 1155 glucoza. Sterilizarea poate fi realizată prin încălzire sau prin oricare alt mijloc care nu alterează compoziția. Se înțelege că toate produsele ce intră în compoziție, conform prezentei invenții, trebuie să fie pure și netoxice în cantitățile utilizate.

Compozițiile pot conține cel puțin 0,01% produs terapeutic activ. Cantitatea de produs activ într-o compoziție este cea care poate fi prescrisă unei posologii con- 1160 venabile. De preferință, compozițiile sunt preparate astfel încât o doză unitară conține □,O1 până la 1ODD mg, aproximativ, produs activ pentru administrarea pe cale parenterală.

Tratamentul terapeutic poate fi efectuat în concurență cu alte tratamente terapeutice,incluzând medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, terapii 1165 imunologice sau radioterapii sau modificatori ai răspunsurilor biologice. Modificatorii de răspuns includ, în mod nelimitativ, limfokinele și citokinele, cum ar fi interleukina, interferonii (α, β sau δ) și TNF. Alți agenți cimioterapeutici utili în tratamentul tulburărilor datorate proliferării anormale a celulelor includ, în mod nelimitativ, agenții alchilanți, cum ar fi muștarurile cu azot ca la mecloetamină, ciclofosfamidă, melfalan 1170 și clorambucil, sulfonați de alchil, cum ar fi busulfan, nitrozoureele, cum ar fi carmustin, lomustin, semustin și streptozecin, triazinele, cum ar fi dacarbazina, antimetaboliții, ca analogii acidului folie, cum ar fi metotrexatul, analogii pirimidinei, cum ar fi fluorouracil și citarabin, analogii purinelor, cum ar fi mercaptopurina și tioguanina, produsele naturale, cum ar fi alcaloizii de vinca de tipul vinblastină, vincristină și 1175 vindesină, epipodofilotoxine de tipul etoposid și teniposid, antibiotice, cum ar fi dactinomicina, daunorubicina, bleomicina, plicamicina și mitomicina, enzime, cum ar fi Lasparaginaza, agenți diverși, cum ar fi complecșii de coordinare cu platina de tipul cisplatina, ureele substituite, cum ar fi hidroxiureea, derivații metilhidrazinei, cum ar fi procarbazina, supresorii adrenocorticoizi, cum ar fi mitotan și aminoglutetimid, nso hormonii și antagoniștii, cum ar fi adrenocorticosteroizii de tipul prednison, progestine, cum ar fi caproat de hidroxiprogesteron, acetat de metoxipragesteron și acetat de

RO 115877 B megastrol, estrogeni, cum ar fi dietilstilbestrol și etinilestradiol, antiestrogene, cum ar fi tamaxifen, androgeni, cum ar fi propionatul de testosteron și fluoximesteron.

Dozele utilizate pentru aplicarea metodelor conform prezentei invenții sunt cele care permit un tratament profilactic sau un maxim de răspuns terapeutic. Dozele variază conform formei de administrare, produsul particular selecționat și caracteristicelor proprii ale subiectului de tratat. In general, dozele sunt cele care sunt eficiente terapeutic pentru tratamentul tulburărilor datorate unei proliferări celulare anormale. Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați atât de des cât este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit. Anumite maladii pot răspunde rapid la doze relativ mari sau mici, urmând apoi a a avea nevoie de doze de întreținere slabe sau deloc. In general, dozele slabe se utilizează la debutul tratamentului și, dacă este’ necesar, doze din ce în ce mai mari vor fi administrate până la obținerea unui efect optim. In cazul altor bolnavi poate fi necesară administrarea dozelor de întrețâinere de la 1 până la 8 ori pe zi, de preferință, de la 1 până la 4 ori pe zi, funcție de necesitățile fiziologice ale bolnavului în cauză. Este posibil, de asemenea, ca pentru anumiți bolnavi să nu fie nevoie decât administrarea zilnică.

In cazul subiecților umani, dozele sunt, în general, cuprinse între 0,01 și 200 mg/kg. Pe cale intraperitoneală, dozele vor fi, în general, cuprinse între 0,1 și 100 mg/kg și, de preferință, între 0,5 și 50 mg/kg și, încă și mai preferabil, între 1 și 10 mg/kg. Pe cale intravenoasă, dozele sunt, în general, cuprinse între 0,1 și 50 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 5 mg/kg și, încă mai specific, între 1 și 2 mg/kg. Se înțelege că, pentru a alege doza cea mai corespunzătoare, trebuie să se ia în considerare calea de administrare, greutatea bolnavului, vârsta și starea generală de sănătate, vârsta și toți factorii care pot influența asupra eficienței tratamentului.

Se dă în continuare un exemplu care ilustrează compoziția conform invenției.

Exemplul 5. Se dizolvă 40 mg de compus obținut în condițiile exemplului 1, în 1 cm³ de Emulphor EL 620 și 1 cm³ de etanol, apoi soluția se diluează prin adăugarea a 18 cm³ de ser fiziologic. Compoziția se administrează prin perfuzie timp de 1 h, prin introducerea sa într-o soluție fiziologică.

Claims (23)

1. Revendicări

   1 .Taxoide, cu formula generală I:

   CU caracterizate prin aceea că Z este hidrogen sau un radical cu formula generală II:

   RO 115877 B în care R_q reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul au mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 1230 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical Rp-O-CO-, în care R_P reprezintă:

   - un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, bicicloalchil cu 7 până la 10 1235 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai multi substituenți, aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4. atomi de carbon, dialchilamino, la care fiecare parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui parte 1240 alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, 1245

   - un radical fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 membri, aleși, de preferință, dintre radicali furii și tienil, sau

   - un radical heterociclic saturat cu 4 până la 6 atomi de carbon, eventual sub- 1250 stituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon ;

   R₃ reprezintă un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, 1255 aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoii, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, sau un heterociclu aromatic cu 5 membri și cu unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau 12 60 diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoii, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în cadrul substituenților radicalilor fenil, a- sau β-naftil și heterociclurilor aromatice, radicalii 1265 alchil și porțiunile alchil conțin de la 1 până la 4 atomi de carbon și radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil, a- sau β-naftil;

   R₄ reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon, alcheniloxi liniar sau ramificat, cu 3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi liniar 1270 sau ramificat, cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 4 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi,

   RO 115877 B alchîloxi carbonil, a cărui parte alchii conține de la 1 la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchii conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot de care este legat un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri și eventual un al doilea heteroatom, ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual substituit cu un radical alchii cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilachil, a cărui parte alchii conține 1 până la 4 atomi de carbon,

   R_s reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de’ carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai multi atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 2 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil, a cărui parte alchii conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau N,N-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchii conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot la care sunt legați un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri, și eventual un heteroatom, ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual substituit cu un radical alchii cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui parte alchii are 1 până la 4 atomi de carbon,
2. 2. Taxoide, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R., reprezintă benzoil sau un radical R_a -O-CO-, în care R_e reprezintă un radical terț-butil și R₃ reprezintă un radical alchii cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre halogen, alchii, alcoxi, diaichilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau 2-, 4- sau 5-tiazolil și R₄ și R₅, identici sau diferiți, reprezintă fiecare un radical alchiloxi liniar sau ramificat cu 1 până la 6 atomi de carbon.
3. 3. Taxoide, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R_q reprezintă un radical benzoil sau un radical R_e -O-CQ-,în care R_a reprezintă un radical terț-butil și R₃ reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau 2-, 4- sau 5-tiazolil și R₄ și R₅, identici sau diferiți, reprezintă fiecare un radical metoxi, etoxi sau propoxi.
4. 4. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R,3S]-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5ț},20epoxi-1 p-hidroxi-7p, 10p-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11 -il.
5. 5. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R,33)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-1 β-hidroxi- 5p,20-epoxi-7p-metoxi-10p-etoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il.
6. 6. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este [2R,3S]-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4a-acetoxi-2«-benzoiloxi-1 β-hidroxi- 5β,2Ο-6ροχί-7β-ΓΠθίοχί-1 Op-(1-propil)oxi-9-oxo-13a-taxen-11-il.

   RO 115877 B
7. 7. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R, 48, 1320

   5R] -3-terț-butoxicarbonil-2-[4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4αacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi-7p, 1 □p-bis(metiltiometoxi)-9-oxo-13a-taxen11-il.
8. 8. Procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, definite în revendicările 1, 2 sau 3, 1325 caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală III:

   ococ₆h_s (111)

   1330 în care R₄ și R₅ sunt definiți mai sus, se esterifică cu un acid cu formula generală IV:

   (iv) în care R₁ și R₃ sunt definiți mai sus, iar R _Breprezintă un atom de hidrogen și R ₇ reprezintă o grupare de protecție a grupei hidroxi sau R_B și R₇ formează împreună un 1340 heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri sau cu un derivat al acestui acid, pentru a se obține un ester cu formula generală V:

   în care R_v R₃, R₄, F%, 1¾ și R₇ au semnificațiile sus-menționate, în care se înlocuiesc grupările protectoare reprezentate prin R₇ și/sau R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen. 1350
9. 9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu un acid cu formula generală IV, în prezența unui agent de condensare și a unui agent de activare, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între -10 și 9O°C.
10. 10. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, esterifi- 1355 carea este efectuată cu un acid cu formula generală IV, sub formă de anhidridă simetrică, în prezența unui agent de activare, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O și 90°C.
11. 11. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că esterificarea este efectuată cu un acid cu formula generală IV, sub formă de halogenură 1360 sau sub formă de anhidridă mixtă cu un acid alifatic sau aromatic, eventual preparat in situ, în prezența unei baze, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O șii 8O°C.

    RO 115877 B
12. 12. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că,atunci când R_B reprezintă un atom de hidrogen și R₇ reprezintă o grupare de protecție a funcției hidroxi, se înlocuiesc grupările de protecție cu atomi de hidrogen, cu ajutorul unui acid mineral sau acid organic, utilizat singur sau în amestec, într-un solvent organic, ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice sau nitrili, la o temperatură cuprinsă între -10 și 6O°C sau cu ajutorul unei surse de ioni de fluoruri, cum ar fi complexul acid fluorhidric-trietilamină sau prin hidrogenate catalitică.
13. 13. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, atunci când Rg și R₇ formează un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri de formula generală VI:

    R_rNx^,° R_e R₉ (VI) în care R₁ are aceleași semnificații ca mai sus, 1¾ și 1¾. identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon sau aralchil în care alchilul conține 1 ...4 atomi de carbon și arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical arii reprezentând, de preferință, un radical fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau R₈ reprezintă un radical alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi triclorometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi triclormetil, și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau R₈ și R_g formează, împreună cu atomul de carbon la care sunt legați, un ciclu cu 4 până la 7 membri, înlocuindu-se gruparea protectoare formată de R_B și R₇ cu atomi de hidrogen, și în cazul în care R₁ reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R_a și R_g, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil sau aralchil sau arii sau R_e reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau R_B și R_g formează împreună un ciclu cu 4...7 membri, se tratează esterul cu formula generală V cu un acid mineral sau organic, eventual într-un solvent organic, ca alcool, pentru a se obține compusul cu formula generală VII:

    ococ₄h_s (VII) în care R₃, R₄ și R₅ sunt definiți anterior, apoi se acilează cu ajutorul clorurii de benzoil, în care nucleul fenil este eventual substituit, clorurii de tenoil, clorurii de furoil sau a unui compus cu formula generală VIII:

    R₂ -O -CO - X (VIII) în care R₂ este definit anterior și X reprezintă un atom de halogen sau un rest - O -R₂ sau -O-CO-O-Rg, pentru a se obține un compus cu formula generală în care Z reprezintă un radical cu formula generală II.

    RO 115877 B
14. 14. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, atunci când R_B și R ₇ formează un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri de formula generală VI:

    R_rN\^,° R_e R₉ (VI) în care R_q are aceleași semnificații ca mai sus, R_g și R_g, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, sau aralchil, în care alchilul conține 1...4 atomi de carbon și arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau R_s reprezintă un radical alcoxi cu 1...4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi triclorometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi triclormetil, și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau R_θ și R_g formează, împreună cu atomul de carbon la care sunt legați, un ciclu cu 4 până la 7 membri, înlocuindu-se gruparea protectoare formată de R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen și în cazul în care R_q reprezintă un radical benzoil eventual substituit, tenoil sau furoil sau un radical R₂-O-CQ-în care R_g este definit anterior, R_g reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical fenil substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1... 4 atomi de carbon și R_g reprezintă un atom de hidrogen, se înlocuiesc grupările protectoare formate de R_g și R ₇ cu atomi de hidrogen, în prezența unui acid mineral sau organic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, într-un solvent organic, ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă între -10 și 60°C, de preferință între 15 și 3D^DC.
15. 15. Procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen, R₄ și R₅ au semnificațiile sus-menționate, caracterizat prin aceea că se tratează 10-desacetil-baccatina III cu formula generală IX:

    cu o halogenură de silii cu formula generală X:

    (R)₃ - Si - Hal (X) în care simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la B atomi de carbon, eventual substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs cu formula generală XI:

    1410

    1415

    1420

    1425

    1430

    1435

    1440

    1445

    1450

    RO 115877 B

    OCOC₆H₅ (XIII)

    14 60 în care R este definit ca mai sus, care se tratează cu un compus cu formula generală XII:

    R'₄ -X! (XII) în care R'₄ reprezintă un radical, cum ar fi R₄ -O ce este identic cu Rj, definit mai sus, 14 65 și X₁ reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un produs cu formula generală XIII:

    OCOC₆H₅ (XIII) în care R și R₄ sunt definiți mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare silii cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală XIV:

    1475

    OCOC,H, (XIV)

    1480 în care R₄ este definit mai sus, care este eterificat selectiv în poziția 7 prin acțiunea unui produs cu formula generală XV:

    R'₅ - X₂ [XV]

    1485 în care R'₅ reprezintă un radical, cum ar fi R'₅ -O care este identic cu R₅, definit mai sus, și X₂ reprezintă un rest de ester reactiv sau un atom de halogen, pentru a se obține un produs de formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen.
16. 16. Procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z

    14 90 reprezintă un radical cu formula generală II, R₄ și R₅ au semnificațiile sus-menționate, caracterizat prin aceea că se tratează un produs cu formula generală XVI:

    1495

    în care R_v R₃, R_e și R₇ sunt definiți mai sus, cu un compus cu formula generală X:

    1500 (R)₃ - Si - Hal (X)

    RO 115877 B în care simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs cu formula generală XVII:

    (XVII)

    1505 în care R, R_p R₃, R₆ și R7 sunt definiți mai sus, în care este funcționalizată poziția 10 1510 cu ajutorul unui compus cu formula generală XII:

    R'₄ - X_q

    [XII) în care R’₄ reprezintă un radical, cum ar fi R₄ -0 ce este identic cu 1¾ , definit mai sus, și X₁ reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un compus cu formula generală XVIII:

    1515

    OCOC₆H_ț (XVIII)

    1520 în care R, R₃, R₄, (¾ și R? sunt definiți anterior, în care gruparea protectoare silii este înlocuită cu un atom de hidrogen, pentru a se obține un compus cu formula generală XIX:

    1525

    1530 care, prin acțiunea unui produs cu formula generală XV, conduce la un compus cu formula generală V, ale cărui grupări protectoare sunt înlocuite cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală I, în care Z este reprezentat de un radical cu formula generală II.
17. 17. Procedeu pentru prepararea unui taxoid cu formula generală I, definit în revendicările 1,2 și 3, caracterizat prin aceea că se aduce în reacție, în prezență de nichel Raney activ, un alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un eter, cu un compus cu formula generală XXI:

    1535

    1540

    RO 115877 B în care R₄ este definit anterior, R¹ și R, identici sau diferiți, reprezintă, un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau cicloalchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit sau R' și R formează, împreună cu atomul de carbon la care sunt legați, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon și Z_n reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală XXII:

    O-R, (XXI!) în care și R₃ sunt definiți mai sus, obținându-se un compus cu formula generală

    (XXIII) urmat, când Z. reprezintă un radical cu formula generală XXII, de înlocuirea grupărilor R_b și/sau R₃ și R₇ cu atomi de hidrogen, în condiții sus-menționate.
18. 18. Procedeu, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că se operează la o temperatură cuprinsă între -10 și 6O°C.
19. 19. Procedeu pentru prepararea compusului (2R,3S]-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2C-epoxi-1 β-hidroxi7p,1Op-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il definit în revendicarea 4, caracterizat prin aceea că, într-o primă etapă are loc reacția dintre dimetilsulfoxid și [2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5p,2O-epoxi-1p,7p,1Op-trihidroxi-9-oxo-13a-taxen-11-il, Tntr-o a doua etapă are loc reacția dintre produsul din prima etapă, constituit din (2R,4S,5R)-3-teri;butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2ccbenzoiloxi-5p,2O-epoxi-ip-hidroxi-7p,1Op-b/s(metiltiometoxi)“9-oxo-13a-taxen-11-il, și o suspensie etanolică de nichel Raney, într-o a treia etapă are loc reacția dintre produsul din a doua etapă, constituit din [2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-[4-metoxifenil]4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi7p,10p-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il și o soluție etanolică de acid clorhidric.
20. 20. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din cel puțin un compus cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
21. 21. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din cel puțin un compus cu formula generală I, și anume (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p, 2O-epoxi-1 p-hidroxi7p,10p-dimetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau

    1590 adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți

    RO 115877 B compuși compatibili și farmacologic activi.
22. 22. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din cel puțin un compus cu formula generală I, și anume (2R,3S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,2O-epoxi-1 p-hidroxi7p-metoxi-1Op-etoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il, Tn asociere cu unul sau mai mulți diluanți 1595 sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
23. 23. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din cel puțin un compus cu formula generală I, și anume (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionatde 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-1 p-hidroxi-5p,2O-epoxi- ΐβοο 7p-metoxi-1Op-(1-propil]oxi-9-oxo-13cc-taxen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.