RO120636B1 - Derivaţi de bis(acridincarboxamidă) şi de bis(fenazincarboxamidă), ca agenţi antitumorali - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la compuşi care sunt derivaţi de bis(acridincarboxamidă) sau de bis(fenazincarboxamidă), cu formula (I): în care fiecare X, care poate fi acelaşi sau diferit într-o moleculă dată, este -CH= sau -N=;fiecare dintre R1 la R4, care pot fi aceiaşi sau diferiţi, este H, alchil C1-C4, OH, SH, NH2, alcoxi C1-C4, aril, ariloxi, NHR, N(R)2, SR sau SO2R în care R este alchil C1-C4, CF3, NO2 sau halogen, sau R1 şi R2 formează, împreună cu atomii de carbon la care sunt legaţi, o grupare metilendioxi;fiecare R5 sau R6, care pot fi aceiaşi sau diferiţi, este H, alchil C1-C4;Z este (CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, (CH-N(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)nN(R7)(CH2)n sau (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)nCONH(CH2)m sau (CH2)nCONH(CH2)nNHCO(CH2)n, în care R7 este H sau alchil C1-C4 şi n şi m, care pot fi aceiaşi sau diferiţi, sunt fiecare un întreg de la 1 la 4;sau o sare de adiţie de acid sau un N-oxid al acestuia, acceptabili farmaceutic, care au activitate ca agent antitumoral şi antibacterian. Invenţia se mai referă la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi, la procedeu de preparare a acestora şi la utilizarea lor în medicină.

Description

Invenția se referă la derivați de b/s(acridincarboxamidă) și de b/s(fenazincarboxamidă) ca agenți antitumorali, la producerea acestora, la compozițiile farmaceutice care îi conțin și la utilizarea medicală a acestor compuși.

Se cunoaște că mulți compuși care se leagă reversibil la DNA, prin intercalare, au proprietăți de antiproliferare celulară și efecte antitumorale in vivo, care sunt mediate, în principal, prin inhibarea pe care o exercită asupra enzimelor topoizomeraze. De exemplu, derivații de acridină, amsacridină (Issell, cancer Treat. Rev., 1991,7, 73), asulacrină (Harvey et al., Eur. 1, Cancer, 1991, 27, 1671) și acridincarboxamidă (Finlay et al., Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 708) sunt medicamente anticanceroase sau în testare clinică, iar9-azaacridinele înrudite (fenazine) au fost raportate ca având proprietăți antitumorale in vivo pe modelele animale (Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 643).

Brevetul EP 0172744 prezintă o clasă nouă de compuși fenazincarboxamidici, cu activitate antibacteriană și antitumorală.

Brevetul EP 0098098 prezintă compuși acridincarboxamidici care au, de asemenea, proprietăți antibacteriene și antitumorale. Structura de bază a compușilor descriși în aceste două documente este un sistem triciclic condensat.

Prezenta invenție se referă la un compus care este un derivat de b/s(acridincarboxamidă) sau o b/s(9-fenazincarboxamidă) cu formula I:

în care fiecare X, care poate fi identic sau diferit într-o moleculă dată, este -CH= sau -N=; fiecare dintre Ri la R₄, care pot fi identici sau diferiți, este H, alchil C,-^, OH, SH, NH₂, alcooxi C^O,. arii, ariloxi, NHR, N(R)₂, SR sau SO₂R, în care R este alchil C^C^ CF₃, NO₂ sau halogen, sau R, și R₂ formează, împreună cu atomii de carbon care sunt legați, o grupare metilendioxi; fiecare R₅ sau R₆, care pot fi identici sau diferiți, este H, alchil C_rC₄;

R₇ este H sau alchil C₅-C₄ și n și m, care pot fi identici sau diferiți, sunt fiecare un întreg de la 1 la 4, o sare de adiție acidă sau un N-oxid al acestuia, acceptabile farmaceutic; cu excepția compușilor în care fiecare X este N, fiecare R₁ la R₆ este H, gruparea carboxamidă este atașată la poziția 1 a fiecărui ciclu de fenazină și Z este (CH₂)₂NH(CH₂)₂, (CH₂)₃NH(CH₂)₃,

Compușii conform invenției se obțin printr-un procedeu care cuprinde reacția a doi moli de derivat de acid acridincarboxilic sau de acid 9-azaacridin carboxilic cu formula II:

(II) în care R_v R₂ și X sunt definiți ca în revendicarea 1 și A este OH, CI sau N- imidazolil, cu un mol de b/s(amină) cu formula III:

NHR₅ - Z - NHR₆ (HI)

RO 120636 Β1 în care R₅, R₆ și Z sunt definiți ca în revendicarea 1 și, dacă se dorește, conversia compu- 1 sului rezultat într-o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, sau un N-oxid al acestuia.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compoziția farmaceutică ce cuprinde 3 un compus cu formula I și un purtător sau un diluant acceptabil farmaceutic.

Un compus cu formula I este utilizat într-o metodă de tratament a unui organism 5 uman sau animal, prin terapie.

Un alt obiect al invenției este utilizarea unui compus cu formula I la fabricarea unui 7 medicament folosit ca agent antitumoral.

Spre deosebire de compușii descriși în EP 0172744 și EP 0098098, compușii prezen- 9 tei invenții au o structură constituită din două sisteme triciclice condendate fie acridinic, fie fenazinic, unite prin fragmente de legătură care conțin carboxamidă, compuși care au 11 demonstrat că pot fi utilizați ca agenți antitumorali.

în formula I, numerotarea ciclului la fiecare cromoform triciclic diferă, depinzând dacă 13 X este-CH= (derivați de acridină) sau -N= (derivați de fenazină). Numerotarea utilizată în fiecare caz, cu referire la un radical triciclic, este după cum urmează: 15

X este ) în formula I, substituenții R₃, R₂, R₃ și R₄ pot ocupa oricare dintre pozițiile libere din ciclu, în cromoforii lor triciclici respectivi. Astfel, atunci când X este într-un radical triciclic CH=, atunci R, și R₂ sau R₃ și R₄, dacă este cazul, pot fi legați fiecare la oricare dintre pozițiile libere din ciclu, de la 1 la 8, care nu sunt ocupate de radicalul de carboxamidă -C(O)N(R₅)-. Radicalul carboxamidă, la rândul său, poate fi legat la oricare dintre pozițiile din ciclu, 1, 2, 3 și 4, preferabil 1 sau 4. în mod obișnuit, atunci când X, într-un cromofor triciclic dat, este -CH=, unul dintre R_n R₂ și R₃ sau R₄, dacă este cazul, este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau un substituent, așa cum a fost definit mai sus pentru formula I, legat la oricare dintre pozițiile ciclului, de la 1 la 8, iar radicalul de carboxamidă este legat în poziția 1 sau 4.

Când într-un radical triciclic X este -N=, atunci R₁₍ R₂ și R₃ sau R₄, dacă este cazul, pot fi legați, fiecare, la oricare dintre pozițiile 1 la 4 și 6 la 9, libere din ciclu, care nu sunt ocupate de radicalul de carboxamidă, în particular, una dintre pozițiile de la 6 la 9. Radicalul carboxamidă, la rândul său, poate fi legat la oricare dintre pozițiile 1 și 2 din ciclu, preferabil 1. în mod obișnuit, atunci când, într-un cromofor triciclic dat, X este -N=, R_n R₂ și R₃ sau R₄, dacă este cazul, este hidrogen și celălalt este hidrogen sau un substituent, așa cum a fost definit mai sus pentru formula I, la oricare dintre pozițiile din ciclu, de la 1 la 4 sau de la 6 la 9, în special 6, 7, 8 sau 9, și radicalul carboxamidă este legat în poziția 1 sau 4.

RO 120636 Β1

Atunci când cromoforii triciclici din partea stângă sau dreaptă, din formula I, sunt identici, compușii sunt simetrici din punct de vedere structural. Atunci când cei doi cromofori diferă prin unul sau mai mulți substituenți, compușii sunt asimetrici din punct de vedere structural. într-un aspect preferat al invenției, compușii sunt simetrici din punct de vedere structural.

O grupare alchil C,-C₄ poate fi liniară sau ramificată, de exemplu, metil, etil, n-propil, 7-propil, n-butil, s-butil sau f-butil. O grupare alcoxi C,-C₄ poate fi, în mod similar, liniară sau ramificată, de exemplu metoxi, etoxi, n-propoxi, ί-propoxi, n-butoxi, s-butoxi sau t-butoxi. Un halogen este, de exemplu, fluor, clor, brom sau iod.

într-un aspect al invenției, compusul este un derivat de bis(acridincarboxamidă), cu formula la:

R. C-N-Z-N-C R, ¹ II I I II

OR* R, O în care fiecare R, și R₃, care sunt identici sau diferiți, este alcoxi C,-C₄, alchil C,-C₄ sau halogen, fiecare R₂ și R₄, care sunt identici sau diferiți, este hidrogen, alcoxi C,-C₄, alchil C,-C₄ sau halogen și fiecare R_s și R₆ este H, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic sau un N-oxid al acestuia.

într-un alt aspect, compusul din invenție este un derivat de b/s(fenazincarboxamidă), cu formula Ib:

OR» R» O ii t i n

R< C-N-ZN-C R.

în care fiecare R, și R₃, care sunt identici sau diferiți, este alcoxi 0,-04, alchil C,-C₄ sau halogen, fiecare R₂ și R₄, care sunt identici sau diferiți, este hidrogen, alcoxi C,-C₄, alchil 0,C₄ sau halogen și fiecare R₅ și R₆ este H, o sare acceptabilă farmaceutic sau un N-oxid al acestuia.

Exemple de compuși specifici ai invenției sunt prezentate în următorul tabel 1, prin intermediul modelelor lor de substituție. Compușii sunt toți simetrici, ceea ce înseamnă că cromoforul din partea stângă este identic cu cel din partea dreaptă. Astfel, în formula I, R, - R₃ și R₂ - R₄.

Tabelul 1

Nr.	R, R3	R2 R4	X	Z
1	1-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
2	1-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
3	2-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3

RO 120636 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Nr.	Ri R3	R2 - r4	X	Z
4	2-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
5	3-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
6	5-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
7	5-Et	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
8	5-iPr	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
9	5-Ph	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
10	5-OMe	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
11	5-F	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
12	5-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
13	5-Br	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
14	5-CF3	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
15	6-OMe	H	-CH=	(CH2)3MMe(CH2)3
16	6-F	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
17	6-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
18	6-Br	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
19	6-CF3	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
20	6-NMe2	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
21	7-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
22	7-Et	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
23	7-iPr	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
24	7-tBu	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
25	7-Ph	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
26	7-OMe	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
27	7-F	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
28	7-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
29	7-Br	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
30	8-Me	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
31	8-CI	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
32	5-Me	7-Me	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
33	H	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3

RO 120636 Β1

Tabelul 1 (continuare)

Nr.	Ri R3	R2 R4	X	Z
34	H	H	-CH=	(CH2)2NH(CH2)2
35	H	H	-CH=	(CH2)3NH(CH2)3
36	H	H	-CH=	(CH2)3NpipN(CH2)3
37	H	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
38	H	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
39*	H	H	-N=	(CH3)NMe(CH2)3
40	6-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
41	6-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
42	7-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
43	7-OMe	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
44	7-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
45	8-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
46	8-OMe	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
47	9-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
48	9-Me	H	-N=	(CH2)3NpipN(CH2)3
49	9-Me	H	-N=	(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
50	9-OM	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
51	9-OPh	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
52	9-F	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
53	9-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
54	9-NMe2	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
55	5-NMe2	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
56	7-NMe2	H	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
57	5-Me	8-Me	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
58	1-Me	5-Me	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
59	8-Cl	5-Me	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
60	1-CI	5-Me	-CH=	(CH2)3NMe(CH2)3
61	3-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
62	3-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
63	2-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3

RO 120636 Β1

Tabelul 1 (continuare) 1

Nr.	R, r3	R2 - r4	X	Z
64	8-CI	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
65	6-Me	9-Me	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
66	6-CI	9-Me	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
67	4-Me	H	-N=	(CH2)3NMe(CH2)3
68	9-Me	H	-N=	(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3
69	6-Me	9-Me	-N=	(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
70	9-Me	H	-N=	(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3
71	5-Me	H	-CH=	(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
72	H	H	-CH=	(CH2)2NH (CH2) 2NH(CH2)2
73	9-Me	H	-N=	(CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2
74	6-CI	9-Me	-N=	(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
74a	9-Me	H	-N=	(CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2

Nr.	Cromofor	Z	Cromofor
75	acridin-4-carboxamidă	(CH2)3NMe(CH2)3	fenazin-1 -carboxamidă
76	5-metilacridin-4carboxamidă	(CH2)3NMe(CH2)3	9-metilfenazin-1carboxamidă
77	fenazin-1 -carboxamidă	(CH2)3NMe(CH2)3	9-metilfenazin-1carboxamidă
78	5-metilacridin-4carboxamidă	(CH2)NH(CH2)2NH(CH2)2	9-metilfenazin-1carboxamidă
79	acridin-4-carboxamidă	(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2	fenazin-1 -carboxamidă

# denotă carboxamida la poziția 2 a acridinei sau fenazinei 25 în toate cazurile, carboxamida este la poziția 4 în acridină (X este-CH =) și în poziția 27 1 în fenazină (X este-N =).

Compușii cu formula I, sărurile lor acceptabile farmaceutic și N-oxizii sunt produși 29 printr-un procedeu care cuprinde reacționarea a doi moli dintr-un derivat de acid acridincarboxilic sau acid 9-azaacridincarboxilic (acid fenazincarboxilic), cu formula II: 31

în care R,, R₂ și X sunt definiți ca mai sus și A este OH, CI sau N-imidazolil, cu un mol de b/s(amină), cu formula III: 39

RO 120636 Β1 nhr₅-z-nhr₆ (Hi) în care R₅, R₆ și Z sunt definiți ca mai sus și, dacă se dorește, compusul rezultat se transformă într-o sare de adiție de acid, acceptabilă farmaceutic, sau un N-oxid al acestuia. Această reacție de cuplare este condusă, în mod obișnuit, într-un solvent nehidroxilic, preferabil THF. Reacția este realizată în mod convenabil la o temperatură de la -10 la 50°C.

Derivații cu formula I pot fi transformați în săruri de adiție de acid, acceptabile farmaceutic, și sărurile pot fi transformate în compus liber, prin metode convenționale. De exemplu, sărurile de adiție de acid pot fi preparate în manieră convențională, prin contactarea bazei libere cu o cantitate potrivită din acidul dorit. Sărurile adecvate includ săruri atât de acizi organici, cât și anorganici. Exemple de acizi adecvați sunt acid clorhidric, sulfuric, fosforic, acetic, citric, oxalic, malonic, salicilic, malic, fumărie, succinic, ascorbic, metansulfonic și alții asemenea. în funcție de structură și de condiții, compușii pot forma forme multicationice.

Transformarea opțională a unui compus cu formula I, într-un alt compus cu formula I poate fi realizată prin metode convenționale. De exemplu, o grupare fluor într-un compus cu această formulă poate fi substituită cu o grupare amino sau tiol, pentru a da o amină sau, respectiv, un tioeter; o grupare fenol sau tiol, într-un compus cu formula I, poate fi alchilată, pentru a da un eter sau, respectiv, un tioeter; o grupare amino poate fi acilată, pentru a da un derivat N-acetat, și o grupare nitro poate fi redusă, pentru a da o amină. Toate acestea sunt transformări de rutină în chimia organică.

Compușii cu formula I pot fi transformați în N-oxizii corespunzători, prin tehnici convenționale, de exemplu, prin dizolvarea lor în CH₂CI₂ și tratarea cu 2-(fenilsulfonil)-3-feniloxiacridină, timp de 15 min la 24 h, preferabil timp de 1 h, la o temperatură de la 0 la 60°C, preferabil 20°C.

Formele de bază liberă pot fi regenerate prin tratarea formei de sare cu o bază. Formele de bază liberă diferă de formele lor corespunzătoare, ca forma de sare, prin anumite proprietăți fizice, dar sunt, din toate celelalte puncte de vedere, echivalente formelor respective, de bază liberă, pentru scopurile invenției.

B/s(aminele) cu formula generală III sunt compuși cunoscuți și sunt accesibile comercial sau preparabile prin metode descrise în literatură. Exemple specifice de astfel de compuși includ: NH₂(CH₂)₆NH₂, NH₂(CH₂)₃O(CH₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₃NH(CH₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₃ NMe(CH₂)₃NH₂, NH₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂ și NH₂(CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂N(CH₂)₃NH₂.

Acizii acridinici substituiți cu formula II, în care X este CH și A este OH, pot fi preparați printr-un procedeu descris în Atwell et al., J. Med. Chem., 1984, 27,1481. Acesta implică reducerea acizilor acridon-4-carboxilici corespunzători cu formula IV, urmată de reoxidare cu FeCI₃ sau alt oxidant blând, potrivit, așa cum este prezentat în schema 1 de mai jos.

RO 120636 Β1

Acizii acridon-4-carboxilici cu formula IV pot fi, la rândul lor, preparați printr-o diversitate de metode cunoscute, incluzând cuplarea Jourdan-Ullman a acizilor antranilici și haloacizilor substituiți, așa cum este descris de Denny și colab. în J. Med. Chem., 1987,30, 658, cuplarea Jourdan-Ullman a acidului iodizoftalic cu aniline substituite, așa cum este descris de Rewcastle și Denny, Synthesis, 1985, 220, urmat de ciclizarea difenilamin diacizilor și difenilamin monoesterilor astfel formați, cu PPA sau PPE, pentru a da acridonele. Reacția acizilor acridin-4-carboxilici cu formula II, în care A este OH, cu 1:1 echivalenți de 1,1-carbonildiimidazol, în DMF, la 10-40’C, timp de 10 min la 24 h, dă derivații imidazolide corespunzători ai compușilor cu formula II. Aceștia pot fi izolați prin filtrare și reacționați cu 0,5 echivalenți de b/s-amină, cu formula III, pentru a da compușii cu formula I doriți.

Unii dintre acizii acridin-4-carboxilici substituiți cu formula II și derivații acestora, utili, ca intermediari, la prepararea compușilor cu formula generală I, sunt noi. în consecință, invenția se mai referă și la un compus cu formula lla:

(Ha) în care X, R, și R₂ sunt definiți ca pentru formula I și A este OH, CI, N-imidazolil sau OR, unde R este un alchil C_rC₄, liniar sau ramificat, saturat sau nesaturat, sau arii, cu excepția compușilor în care:

(i) X este CH, A este OH, unul dintre R., și R₂ este H și celălalt este H, CI, OMe sau Me și radicalul -COA este în poziția 4 a cromoforului triciclic; și (ii) X este N, A este OH, unul dintre R, și R₂ este H și celălalt este H, CI, OMe sau Me și radicalul COA este în poziția 1 a cromoforului triciclic.

Acești noi compuși cu formula Ha pot fi preparați prin procedeul care este descris în întregime în schema 2 de mai jos.

în consecință, invenția se mai referă și la un procedeu pentru producerea unui compus cu formula lla, procedeu care cuprinde ciclizarea unui compus cu formula X:

RO 120636 Β1 (X)

în care R, și R₂ sunt definiți ca mai sus. Ciclizarea este realizată, în mod obișnuit, în condiții acide, de exemplu utilizând acid trifluoracetic pur, pe o perioadă de 12 h, la o temperatură de la 20 la 60’C.

Compușii cu formula X sunt produși așa cum este indicat în schema 2 de mai jos.

în întreaga Schemă 2, R, și R₂ sunt definiți ca mai sus, pentru formula generală I. Acizii difenilamină substituiți (VII) sunt formați prin cuplarea acizilor antranilici substituiți (V) cu 2-halobenzoați de metil (VI), în mod obișnuit iodbenzoat, și un catalizator de cupru, într-un solvent polar, în mod obișnuit butan-2,3-diol. Aceasta este descrisă în Rewcastle și Denny, Synth. Comm., 1987,17,309. Reacția acizilor difenilamină substituiți cu 1, T-carbonildiimidazol (CDI) într-un solvent polar, în mod obișnuit THF, dă imidazolidele cu formula VIII, care sunt reduse in situ, cu exces de agent reducător, pe bază de metal, de preferință borohidrură de sodiu, la alcoolii cu formula IX.

Oxidarea alcoolilor cu MnO₂ solid, într-un solvent polar, de obicei acetat de etil sau acetonă, dă aldehidele corespunzătoare cu formula X, care sunt ciclizate, așa cum s-a indicat mai înainte, pentru a forma eterii substituiți ai acridinei, care sunt compuși cu formula II, în care A este OMe. Acești esteri pot fi hidrolizați, în condiții acide sau bazice, la acizii corespunzători, care sunt compuși cu formula II, în care A este OH. Aceștia, la rândul lor, pot fi activați prin reacție cu 1 ,Γ-carbonildiimidazol, într-un solvent polar (preferabil DMF anhidru), pentru a da derivatul imidazolidă corespunzător, care sunt compuși cu formula II, în care A este N-imidazolil, sau prin tratare cu clorură de tionil, într-un solvent inert, de obicei diclormetan, pentru a da clorurile acide corespunzătoare, care sunt compuși cu formula II, în care A este Cl.

Acești din urmă intermediari potfi cuplați cu b/s(aminele) cu formula III, așa cum s-a descris mai înainte, pentru a da compușii cu formula generală I, doriți. în mod alternativ, esterii substituiți ai acridinei cu formula II, în care A = OMe, pot fi reacționați direct cu b/s(aminele) cu formula generală III, într-un solvent polar, preferabil etanol sau izopropanol, pentru a da compușii cu formula generală I.

RO 120636 Β1

Acizii fenazinei, și anume compușii cu formula II, în care X este N și A este OH, pot 1 fi preparați prin metodele raportate în literatură. Exemplele includ J. Med. Chem., 1987, 30, 843; Synth. Comm., 1987, 17, 1171; EP-A-172 744 și Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p. 3

Aceștia pot fi transformați în compușii cu formula generală I, prin metodele prezentate mai înainte. 5

Mai mult, compușii cu formula generală I pot fi obținuți, de asemenea, prin metoda generală prezentată în schema 3, care urmează. în această abordare, reacția compușilor cu 7 formula II (unde A = imidazolidă) cu o amino monoprotejată, cu formula XI, dă un intermediar cu formula XII, scindarea grupării R₈ protectoare dă aminele cu formula XIII, care pot fi 9 cuplate cu încă un echivalent din compusul cu formula II (în care A = imidazolidă), pentru a da compușii cu formula I. în schema 3, R_rR₅, Z și R₆ sunt definiți ca mai înainte, pentru 11 formula I, cu excepția că R₇ poate fi, de asemenea, BOC, tritil, CO₂CF₃ sau altă grupare adecvată, de protejare a aminei, și R₈ este definit ca BOC, tritil, CO₂CF₃ sau altă grupare 13 adecvată, de protejare a aminei.

|-----A-OH

L—.

Schema 3

I-------R-N(R5}

I----►RFHptj)—27

RO 120636 Β1 în teste biologice, s-a descoperit cum compușii cu formula I și sărurile și N-oxizii acestora au activitate antitumorală. Rezultatele sunt prezentate în exemplul 78, care urmează. Compușii au o toxicitate neglijabilă și, prin urmare, pot fi utilizați ca agenți antitumorali. Astfel, un pacient uman sau animal, care are o tumoră, poate fi tratat printr-o metodă care cuprinde administrarea la acesta a unui compus cu formula I sau a unei sări sau N-oxid al acestuia. Prin aceasta, situația unui pacient care suferă de cancer poate fi îmbunătățită. Exemple de tumori pentru care se pot utiliza compușii cu formula I, pentru a le trata, includ tumori de plămân și colon, melanoame și tumori ale sistemului nervos central (CNS).

Prezenții compuși pot fi administrați într-o diversitate de forme de dozare, de exemplu oral, într-o formă cum ar fi tablete, capsule, tablete acoperite cu zahăr sau cu pelicule, soluții lichide sau suspensii, sau parenteral, de exemplu intramuscular, intravenos sau subcutanat. Prezenții compuși pot fi, prin urmare, administrați prin injectare sau infuzie.

Dozele depind de o multitudine de factori, incluzând vârsta, greutatea și starea pacientului și calea de administrare. în mod obișnuit, totuși, doza adoptată pentru fiecare cale de administrare, atunci când un compus conform invenției este administrat singur la adulți umani, este de 50 mg/m² la 5 g/m². O astfel de doză poate fi dată, de exemplu, de la 1 la 5 ori pe zi, prin infuzie bolus, de exemplu de 3 ori pe zi, infuzie pe parcursul mai multor ore, de exemplu 3 h și/sau administrare repetată.

Prezenții compuși cu formula I și sărurile și N-oxizii lor sunt formulați pentru utilizare drept compoziție farmaceutică, umană sau veterinară. Prin urmare, prezenta invenție se mai referă și la o compoziție farmaceutică, umană sau veterinară, ce cuprinde un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic sau pentru uz veterinar, ca ingredient activ, un compus cu formula I sau o sare sau un N-oxid al acestuia. Compozițiile sunt preparate, în mod tipic, urmând metode convenționale și sunt administrate în formă acceptabilă farmaceutic, uman sau veterinar.

De exemplu, formele orale solide pot conține, împreună cu ingredientul activ, diluanți, cum ar fi lactoză, dextroză, zaharoză, celuloză, amidon de porumb sau amidon de cartof; lubrifianți, cum arfi silice, talc, acid stearic, stearatde magneziu și calciu, și/sau polietilenglicoli, agenți lianți, cum arfi amidonuri, gumă arabică, gelatină, metilceluloză, carboximetilceluloză sau polivinil pirolidonă, agenți de dezintegrare, cum ar fi amidon, acid alginic, alginați sau sodiu glicolat de amidon, amestecuri efervescente, materiale de colorare, îndulcitori, agenți de umectare, cum arfi lecitină, polisorbați, laurilsulfați. Astfel de preparate pot fi fabricate în manieră cunoscută, de exemplu prin procedee de amestecare, granulare, tabletare, de acoperire cu zahăr sau cu pelicule.

Dispersiile lichide pentru administrare orală pot fi siropuri, emulsii sau suspensii. Siropurile pot conține drept purtător, de exemplu, zaharoză sau zaharoză cu glicerină și/sau manitol și/sau sorbitol. în particular, un sirop pentru pacienți diabetici poate conține drept purtător numai produsele (de exemplu, sorbitol) care nu se metabolizează în glucoză sau care se metabolizează numai într-o mică măsură în glucoză. Suspensiile și emulsiile pot conține drept purtător, de exemplu, o gumă naturală, agar, alginat de sodiu, pectină, metilceluloză, carboximetilceluloză sau alcool polivinilic.

Suspensiile și soluțiile pentru injecții intramusculare conțin, împreună cu ingredientul activ, un purtător acceptabil farmaceutic, cum arfi apă sterilă, ulei de măsline, oleat de etil, glicoli, cum ar fi propilenglicol și, dacă se dorește, o cantitate adecvată de clorhidrat de liocaină. în mod obișnuit, compușii cu formula I sunt formulați ca soluții apoase de clorhidrat sau alte săruri acceptabile farmaceutic. Soluțiile pentru injectare sau infuzie intravenoasă pot conține un purtător, de exemplu, apă sterilă, care este, în general, apă pentru injectare.

RO 120636 Β1

Invenția va fi ilustrată suplimentar în următoarele exemple, cu referire la figura însoți- 1 toare, în care aceasta reprezintă un grafic al volumului tumorii în mm³ (axa y), față de timp în zile (axa x), pentru amânarea dezvoltării tumorale la celulele de tumoră 38 de colon, la 3 testarea in vivo a șoarecilor, așa cum s-a descris în exemplul 80 care urmează.

Se dau, în continuare, 80 de exemple de realizare a prezentei invenții. 5

Exemplul 1. Prepararea compusului 22 din tabelul 1, prin metoda din schema 1.

Un amestec din 2,92 g (10 mmoli) de acid 2-iodizoftalic, 1,82 g (15 mmoli) de 4-etil- 7 anilină, 1 g CuCI, 12 ml de 2,3-butandiol și 10 ml de benzen se încălzește și se agită, în timp ce benzenul este lăsat să distileze. Atunci când temperatura internă a amestecului de reacție 9 atinge 100°C, se adaugă 6 ml de N-etilmorfolină și amestecul de reacție este agitat încă 4 h, la 120°C. Amestecul de reacție este apoi diluat cu 50 ml de NH₄OH 0,5 M, se tratează cu 11 cărbune și se filtrează prin Celită. Acidularea cu HCI 2M dă un precipitat care este extras cu 2 x 100 ml de AcOEt, se filtrează prin Celită și se extrage din nou, cu 100 ml de NH₄OH 13 0,5 M. Acidularea cu HCI concentrat și recristalizarea produsului izolat dau 2,36 g (83%) acid 2-[(4-etil) fenilaminojizoftalic, p.t. (AcOEt/eter de petrol) 194,0-195,4’C. 15 ¹HRMN [(CD₃)₂SO] δ 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH_Z), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H2' și H-6' sau H-3' și H-5'), 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5), 7,04 (d, J = 8,4 17

Hz, 2H, H-3’ și H-5‘ sau H-2' și H-6'), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H, H-4 și H-6), 9,65 (br s, 1 Η, NH), și 12,90 (br s, 2H, 2 x COOH). Anal. (C₁₆H₁₄NO₄) C, Η, N. 19

Reacția a 1,43 g (5 mmoli) din acidul de mai sus cu 38 g de acid polifosforic se realizează prin încălzirea amestecului la 120°C, timp de 2 h. Amestecul răcit se toarnă peste 21 250 ml de apă în fierbere, rezultând o suspensie de precipitat galben. Precipitatul este îndepărtat prin filtrare și este dizolvat într-un amestec din 100 ml MeOH și 100 ml de NaOH 1M, 23 care este încălzit și apoi filtrat cât este încă fierbinte. Acidularea acestui amestec, utilizând acid acetic glacial, dă un solid galben, care este recristalizat, pentru a da 1,14 g (89%) acid 25 7-etil-9-oxoacridan-4-carboxilic, p.t. (H₂O) 301°C (dese).

¹HRMN [(CD₃)₂SOJ δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₂), 7,33 27 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2),7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H, H-6), 8,04 (brs, 1H, H-8), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H, H-3), 8,52 (dd, J = 8,0, 17 Hz, H-1), 11,98 (s, 1 Η, NH), și 13,85 (br s, 1H, 29

COOH). Anal. (C₁₆H₁₃NO₃) C, Η, N.

O suspensie din 1,00 g (3,75 mmoli) de acid acridonic de mai sus în EtOH 50% apos 31 este agitată și încălzită, apoi se adaugă suficientă trietilamină, pentru a obține o soluție galbenă limpede. într-o soluție din 3 g HgCI₂ în EtOH, se amalgamează 0,83 g de folie de alumi- 33 niu în porțiuni, apoi se adaugă la soluția de mai sus, care fierbe puternic, pe o perioadă de 30 min. După ce se observă că reacția este completă prin CSS, amestecul de reacție este 35 filtrat și solidele colectate sunt spălate cu o soluție de KOH în EtOH apos. Filtratul este apoi acidulat puternic cu HCI concentrat și se tratează cu FeCI₃la reflux, timp de 45 min. Ames- 37 tecul de reacție este concentrat la presiune redusă și se adaugă suficient acetat de potasiu, până ce pH-ul devine neutru. Cristalizarea produsului are loc la răcire și filtrarea și recristali- 39 zarea solidului brun rezultat dă 0,77 g (82%) acid 7-etilacridin-4-carboxilic, p.t. (acetonă) 210211,5’C. 41 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz; 3H, CH₃), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 7,83 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 7,97 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-6), 8,09 (br s, 1 Η, H-8), 8,2643 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H.5), 8,54 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,71 (br d, J = 7,0 Hz, 1H, H-3), 9,43 (s, 1H, H-9), 17,09 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₆H₁₃NO₂) C, Η, N.45

O cantitate de 0,30 g (1,2 mmoli) de acid acridinic, preparat mai sus, se reacționează cu 0,38 g (2,39 mmoli) de CDI în 50 ml de DMF anhidru, timp de 4 h, la 50°C. DMF se47 îndepărtează la presiune redusă și uleiul rezultat se dizolvă în 20 ml de amestec 3:1 de eter

RO 120636 Β1 și CH₂CI₂. După răcire, cristalizează imidazolida și acest material brut se utilizează în următoarea reacție de cuplare. Cuplarea se realizează prin dizolvarea a 0,09 g de 3,3'-diamino-Nmetildipropilamină în 50 ml de THF, răcire la O’C (gheață/apă) și adăugarea, în porțiuni, a imidazolidei brute. Amestecul de reacție este lăsat să se agite peste noapte, la temperatura camerei, se îndepărtează THF și reziduul se diluează cu 100 ml de CH₂CI₂, care se spală ulterior cu 50 ml de Na₂CO₃1M. Stratul de CH₂CI₂ se usucă cu Na₂SO₄, solventul se îndepărtează la presiune redusă și uleiul brut rezultat se purifică prin cromatografie pe alumină (MeOH 0,5% în CH₂CI₂) pentru a da 0,17 g (47%) b/s[(1-etilacridin-4-carboxamido)-propil] metilamină (22), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCI₃] δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz; 6H,2x CH₃), 2,03-2,11 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CR₂), 2,40 (s, 3H, NCH₃), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₃), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,46 (br s, 2H, H-8), 7,48 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 2H, H-6), 7,56 (dd, J = 8,3, 7,2, 2H, H-2), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-5), 8,51 (s, 2H, H-9), 8,86 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,80 (brt, J = 5,0 Hz, 2H, COOH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₉H₄₂N₅O₂ 612,3339 (MH⁺), găsit 612,3333.

Exemplul 2. Prepararea compusului 1 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 1-metilacridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab., J. Med. Chem. 1987, 30, 664) dau b/s[(1-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (1) (91%), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCI3] δ 2,02-2,09 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75(t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 2,80 (d, J = 0,7 Hz, 6H, 2 CH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH2 NH), 7,36 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,9 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,43 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 2H, H-2), 7,66(ddd, J = 8,7,6,7,1,4, 2H, H-7 sau H-6), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-5 sau H-8), 7,99 (dd, J = 8,7,0,8 Hz, 2H, H-8 sau H-5), 8,78 (s, 2H, H-9), 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-3) și 11,77 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C^H^N^ 584,3026 (MH⁺), găsit 584,3041. Anal. (C37H₃₇N₅O₂.0,5 H₂O) C, N, O.

Exemplul 3. Prepararea compusului 2 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 1-cloracridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab., J. Med. Chem. 1987, 30, 664) dau bis[(1-cloracridin-4-carboxamido)propil]metilamina (2) (83%), p.t. (CH₂CI₂/n-hexan) 94-96’C.

¹H RMN [CDCI3] δ 2,02-2,09 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7,31 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,8 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,63 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,3, 2H, H-7 sau H-6), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H=-2), 7,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2H, H-5 sau H-8), 7,91 (br d, J-8,7, 2H, H-8 sau H-5), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3), 8,98 (s, 2H, H-9) și 11,45 (br t, J = 4,8 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C35H32³⁵CI2 N₅O₂ 624,1933 (MH⁺), găsit 624,1935. Anal. (C₃₅H₃₁CI₂N₅O₂) C, N, O.

Exemplul 4. Prepararea compusului 3 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 2-metilacridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell et al, J. Med Chem. 1987,30,664) dau b/s[(2-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamina (3) (90%), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCI3] δ 2,01-2,08 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,60 (s, 3H, 2 x CH3), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3,70-3,11 (m, 4H, 2 CH2NH), 7,38 (br t, J = 7,8 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,64 (ddd, J-8,6, 6,9,1,5, 2H, H-7 sau H-6), 7,76 (br s, 2H, H-1), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H-5 sau H-8), 8,00 (d, J = 8,2, 2H, H-8 sau H-5), 8,55 (s, 2H, H-9), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-3) și 11,79 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C37H38N5O2 584,3026 (MH⁺), găsit 584,3031. Anal. (C37H₃₇N₅O₂) C, N, O.

ROI 20636 Β1

Exemplul 5. Prepararea compusului 4 din tabelul I, prin metoda din schema 1.1

Activarea și cuplarea acidului 2-cloracridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab., J.

Med. Chem. 1987, 30, 664) dau b/s[(2-cloracridin-4-carboxamido)propil]metilamina (2)3 (54%), p.t. (CH₂CI₂/n-hexan) 175-176,5’C.

¹H RMN [CDCIJ δ 2,00-2,07 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃), 2,75 (t,5

J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,71 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,42 (ddd, J = 8,3, 6,6, 0,9 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,68 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,3, 2H, H-7 sau H-6), 7,74 (br d, J = 7,97

Hz, 2H, H-5 sau H-8), 7,93-7,96 (m, 4H, H-1 și H-8 sau H-5), 8,49 (s, 2H, H.9), 8,74 (d, J-2,5 Hz, 2H, H-3) și 11,52 (brt, J = 5,0 Hz, 2 x NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₅H₃₂ ³⁵CI₂9

N₅ O₂ 624,1993 (MH⁺), găsit 624,1900. Anal. (C₃₅H₃₁CI₂N₅O₂) C, N, O.

Exemplul 6. Prepararea compusului 5 din tabelul I, prin metoda din schema 1.11

Activarea și cuplarea acidului 3-metilacridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab.,

J. Med. Chem. 1987, 30, 664), urmată de purificarea pe alumină, urmată de cromatografie 13 pe silicagel, dau b/s[(3-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamina (5) (15%), sub forma unui clei galben.15

Ή RMN [CDCI₃] δ 1,78-1,84 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,18 (s, 3H, NCH₃), 2,48 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,67 (t, J = 6,5 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 CH₂NH), 7,1917 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,33 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0, 2H, H-6 sau H-7), 7,39 (brt, J = 5,3 Hz, 2H, 2 x NH), 7,58 (ddd, J = 8,8, 6,6,1,4 Hz, 2H, H-7 sau H=6), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 19 2H, H-2 sau H-1), 7,70 (br d, J = 7,9 Hz, 2H, H-5 sau H-8), 7,94 (d, J = 8,6,2H, H-8 sau H-5) și 8,37 (s, 2H, B-9). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (MH⁺), găsit 21 584,3016.

Exemplul 7. Prepararea compusului 6 din tabelul I, prin metoda din schema 1.23

Activarea și cuplarea acidului 5-metilacridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab.,

J. Med. Chem. 1987,30,664), urmat de purificarea pe alumină urmată de cromatografie pe 25 silicagel, dau b/'s[(5-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamina (6) (53%), sub forma unui ulei galben.27 ¹H RMN [CDCIJ δ 1,61 (s, 6H, 2 x CH₃), 1,97-2,00 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,30 (s, 3H, NCH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,70 (q, J-6,5 Hz, 4H, 2 x CH₂NH)), 7,3729 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,57 (br d, J = 6,7,1,4 Hz, 2H, H-8), 7,61 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74 (br d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5, 2H, H-1), 8,69 (s, 2H, H-9),31

8,94 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-3) și 11,79 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 x NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (MH⁺), găsit 584,3044.33

Exemplul 8. Prepararea compusului 7 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Reducerea similară a acidului 5-etil-9-oxoacridin-4-carboxilic (Rewcastle și Denny, 35 Synthesis, 1985,217), ca mai sus, dă acid 5-etilacridin4-carboxilic (79%), p.t. (acetonă) 239240,5’C.37

Ή RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃), 3,27-3,38 (m, 2H, CH₂-ecranat de H₂O), 7,73 (br t, J = 7,2 Hz, 1H, H-2), 7,87 (br t, J = 7,8 Hz, 1H, H-7) 7,93 (br d, J = 6,639

Hz, 1H, H-1), 8,19 (br d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 8,57 (br d, J - 8,1 Hz, 1 Hz, H-8), 8,76 (br d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3), 9,54 (s, 1H, H-9) și 17,44 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₆H₂₃NO₂) C, Η, N.41

Activarea și cuplarea acestuia ca mai sus dă b/s[(5-etilacridin-4-carboxamido)propil] metilamina (7) (57%), sub forma unui ulei galben.43 ¹H RMN [CDCI₃] δ 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2 x CH₃), 1,97-2,04 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,32 (s, 3H, NCH₃), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,24 (q, J = 7,5 Hz,45

4H, 2 x CH₂CH₃), 3,69 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x C₂NH)), 7,40 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,53 (dd, J = 6,7,1,0 Hz, 2H, 11 =6), 7,60 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,74 (dd, J = 8,2, 1,047

Hz, 2H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4,1,5, 2H, H-1), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3) și 11,77 (br t, J = 5,5 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₉H₄₂N₅O₂49

612,3339 (MH⁺), găsit 612,3343.

RO 120636 Β1

Exemplul 9. Prepararea compusului 8 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Similar, reacția acidului 2-iodizoftalic și a 2-izopropilanilinei dă acid 2-[(2-izopropil) fenilaminojizoftalic, p.t. (AcOEt/eter de petrol) 217-219°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3,22-3,29 (m, 1H, CH), 6,81 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1 Η, H-3’ sau H-6'), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η, H-2), 6,92-7,02 (m, 2H, H=4’ sau H-5'), 7,26 (dd, J = 7,1,2,2 Hz, 1H, H-6* sau H-3'), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H, H-4 sau H-6), 9,69 (s, 1H, NH), 12,93 (br s, 2H, 2 x COOH). Anal. (C,₇H₁₇NO₄) C, Η, N.

Ciclizarea acestuia ca mai sus dă acid 5-izopropil-9-oxoacridan-4-carboxilic (91%), p.t. (H₂O) 304°C (dese).

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3,29-3,41 (m, 1H, CH), 7,317,40 (m, 2H, H-2 sau H-7), 7,74 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, H-6), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H, H-8), 8,47 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 12,48 (s, 1H, NH), 14,07 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₇H₁₅NO₃) C, Η, N.

Reducerea acestuia ca mai sus dă acid 5-izopropilacridin-4-carbpxilic (70%), p.t. (acetonă) 238°C (dese).

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3,94-4,05 (m, 1H, CH), 7,75 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2 sau H-7), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-7 sau H-2), 7,95 (br d, J = 6,9 Hz, 1H.H-6), 8,18 (dd, J-8,4,1,0 Hz, 1H, H-8), 8,55 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, 1H, H-1), 8,75 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,52 (s, 1H, H-9), 17,35 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₇H₁₅NO₂) C, H, N.

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dă b/s[(5-izopropilacridin-4-carboxamido) propiljmetilamină (8) (70%), sub forma unei spume.

¹H RMN [CDCI3] δ 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 12H, 4 x CH3), 1,96-2,03 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3,70 (q, J = 7,1,6,3 Hz, 4H, 2 x CH2NH)), 4,15-4,18 (m, 2H, 2 x CH), 7,53 (dd, J = 8,4,6,9 Hz, 2H, H-7), 7,63 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (br d, J = 6,6 Hz, 2H, H-6), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,1, 2H, H-8), 8,07 (dd, J = 8,3,1,5 Hz, 2H, H-1), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J-7,1,1,6 Hz, 2H, H-3), 11,80 (br t, J = 5,6 Hz, 2H, 2 x NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C41H46N5O2640,3652 (MH⁺), găsit 640,3657. Anal (C41H₄₅N₅O₂) C, Η, N.

Exemplul 10. Prepararea compusului 9 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 5-fenil acridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987, 30,664] dau £»s[(5-fenilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (9) (64%), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCI₃] δ 1,24-1,26 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,04 (s, 3H, NCH₃), 2,06-2,10 (brt, J = 7,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 7,43-7,45 (m, 2H, H-4¹), 7,49-7,53 (m, 4H, H-3' și H-5'), 7,59-7,67 (m, 8H, H-2, H-2'.H-6', H-7), 7,75 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H, H-6), 7,99 (dd, J-8,5,

I, 3 Hz, 2H, H-8), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,88 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,06 (brt, J = 6,0 Hz, 2NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₄₇H₄₂N₅O₂ 708,3339 (MH⁺), găsit 708,3345.

Exemplul 11. Prepararea compusului 10 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 5-metoxiacridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab.,

J. Med. Chem., 1987,30,664] dau b/s[(5-metoxiacridin-4 carboxamido)propil]metilamină (10) (71%), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCIJ δ 1,99-2,06 (m, 4H, 2 x CH₂CH,CH₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,65 (q, J = 7,0, 5,2 Hz, 4H, CH₂NH), 3,87 (s, 6H, 2 x OCH₃), 6,67 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 2H, H-6), 7,10-7,16 (m, 4H, H-7 și H-8), 7,54 (dd, J= 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,3, 2H, H-1), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H=3), 12,04 (br t, J = 4,6 Hz, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₇H₃₈N₅O₄ 616,2924 (MH⁺), găsit 616,2943.

RO 120636 Β1

Exemplul 12. Prepararea compusului 11 din tabelul I, prin metoda din schema 1.1

Reducerea acidului 5-fluor-9-oxoacridan-4-carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny., Synthesis, 1985,217] dă acid 5-fluoracridin~4-carboxilic (90%), p.t. (MeOH/H₂O) 295-298°C3 (dese).

Ή RMN [(CD₃)₂SO] δ 7,74-7,80 (m, 1H, ArH), 7,90-7,96 (m, 2H, ArH), 8,19 (d, J =5

8,6 Hz, 1H, ArH), 8,61 (dd, J = 8,6,1,2 Hz, 1H, ArH), 8,81 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H, ArH), 9,65 (s, 1H, B-9). Anal. (C₁₄H₈FNO₂) C, Η, N.7

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(5-fluoracridin-4-carboxamido)propil]metilamină (11) (96%) p.t. (Sare HCI) 188”C (dese).9 ¹H RMN [CDCI₃] δ 2,06 (cvintet, J = 7,2 Hz, 5H, 2 x CH₂CH₂CH₂, 2,38 (s, 3H, CH₃),

2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,72 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,26-4,18 (m, 4H,11

ArH), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,99 (dd, J-8,4, 1,4, 2H, H-1), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,61 (t, J=4,57 Hz, 2H, CONH).13

Exemplul 13. Prepararea compusului 12 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 5-cloracridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., J. 15 Med. Chem., 1987, 30, 664] dau b/s[(5-cloracridin-4 carboxamido)propil]metilamină (12) (62%), sub forma unui ulei galben. 17 ¹H RMN [CDCI3] δ 2,01-2,05 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,33 (s, 3H, NCH₃), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,72 (q, J = 6,4 Hz, 4H, CH₂NH), 7,33 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2H,19

H-7), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74-7,77 (m, 4H, H-6 și H-8), 7,96 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 2H, H-4), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,3 Hz,21 x NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₅H₃ ³⁵CI₂N₅O₂ 624,1933 (MH⁺), găsit 624,1940.

Exemplul 14. Prepararea compusului 13 din tabelul I, prin metoda din schema 1.23

Reducerea acidului 5-brom-9-oxoacridan-4-carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny., Synthesis, 1985, 217] dă acid 5-bromacridin-4-carboxilic (70%), p.t. (MeOH/H₂O) 327°C25 (dese).

¹HRMN [(CD₃)₂SO] δ 7,71 (dd, J= 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H,27

H-7), 8,40 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H, ArH), 8,50 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H, ArH), 8,64 (dd, J =

8,3,1,3 Hz, 1H, ArH), 8,85 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H, ArH), 9,66 (s, 1H.H-9), 16,77 (brs, 1H,29

COOH). Anal. (C₁₄H₈BrNO₂) C, Η, N, Br.

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(5-bromacridin-4-carboxamido) 31 propil]metilamină (13) (80%), p.t. (Sare HCI) 212-214’C (dese).

¹H RMN [CDCI₃] δ 2,05 (cvintet, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,33 (s, 3H, CH₃),33

2,63 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,28 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,81 (dd, J = 8,5, 0,9, 2H, H-1), 7,91 (m,35

4H, ArH), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, J-7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CONH).37

Exemplul 15. Prepararea compusului 15 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 6-metoxiacridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., 39 J. Med. Chem., 1987,30,664] dau b/s[(6-metoxiacridin-4 carboxamido)propil]metilamină (15) (24%), p.t. (sare cu HCI) 204-206‘C. 41 ¹HRMN [(CD₃)₂ SO] δ 2,20 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,85 (d, J = 4,65 Hz, 3H, CH₃), 3,59-3,69 (m, 8H, 4 x CH₂), 3,95 (s, 6H, 2 x OCH₃), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH), 7,57 (br 43 s, 1H, ArH), 7,97 (d, J = 8,35 Hz, 1H, ArH), 8,25 (d, J = 8,35 Hz, 1), 8,63 (d, J = 6,55 Hz, 1H, ArH), 9,11 (s, 1H, H-9), 11,21 (br s, 2H, 2 x CONH), 14,43 (brs, 1H, NH). 45

Exemplul 16. Prepararea compusului 16 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Reducerea acidului 6-fluor-9-oxoacridan-4-carboxilic ca mai sus dă acid 6-fluoracri- 47 din-4-carboxilic (91%), p.t. (MeOH/H₂O) 268-270°C.

RO 120636 Β1 ¹H RMN [(CD₃)₂SOJ δ 7,76 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 Η, H-7), 7,86 (td, J = 8.9, 2,5 Hz, 1H, H-2), 8,21 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1H, H-6), 8,45 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H, H-1), 8,58 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,77 (dd, J-7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,60 (s, 1H, H-9), 16,67 (br s, 1H, COOH).

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(6-fluoracridin-4-carboxamido)propiljmetilamină (16) (57%), p.t. (sare cu HCI) 165,5°C (dese).

¹H RMN [CDCIJ δ 2,04 (cvintet, J = 7,31 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,39 (s, 3H, CH₃), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 x CH₂NCH₃), 3,45 (q, J-6,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,28 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2H, H-2), 7,62 (dd, J = 8,35, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,69 (dd, J = 7,6, 2,4, 2H, H-3), 7,89 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 2H, H-8), 8,05 (dd, J = 8,3,1,5 Hz, 2H, H-1), 8,74 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-5), 11,57 (t, J = 4,85 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₅H₃₁F₂N₅O₂ · HCI • H₂O)C, H, N.

Exemplul 17. Prepararea compusului 17 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 6-cloracridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] dau b/s[(6-cloracridin-4-carboxamido)propiljmetilamină (17) (76%), p.t. (sare cu HCI) 216-218’C.

¹H RMN ](CD₃)₂SO] δ 2,17 (cvintet, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3H, CH₃), 3,30 (m, 4H, 2 x CH₃), 3,63 (m, 4H, 2 x CH₃), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H, ArH), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz,

IH, ArH), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η, H-5), 8,64 (dd, J = 7,1,1,3 Hz, 1H, ArH), 9,16 (s, 1H, H-9), 10,17 (brs, 1H, NH), 11,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H, 2 x NH), 11,44 (brs, 2H,2xCONH).

Exemplul 18. Prepararea compusului 21 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 7-metilacridin-4-carboxilic cunoscut (Atwell și colab., J. Med. Chem. 1987,30,664) dau b/s[(7-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (21) (73%), sub forma unui ulei galben.

Ή RMN [CDCIJ δ 2,03-2,10 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,34 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,39 (s, 6H, 2 x NCH₃), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H, H-6), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-5), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,84 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C^N^ 584,3026 (MH⁺), găsit 584,3043.

Exemplul 19. Prepararea compusului 23 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Similar, reacția acidului 2-iodizoftalic și a 4-izopropilanilinei dau acid 2-[(4-izopropil)fenilaminojizoftalic (62%), p.t. (AcOEt/eter de petrol) 208°C (dese).

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 x CH₃), 2,78-2,82 (m, 1H, CH), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2' și H-6’ sau H-3' și H-5'), 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-3' și H-5' sau H-2' și H-6'), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H, H-4 și H-6), 9,66 (br s, 1H, NH), 12,89 (br s, 2H, 2 x COOH). Anal. (C₁₇H₁₇NO₄) C, Η, N.

Ciclizarea acestuia ca mai sus dă acid 7-izopropil-9-oxoacridan-4-carboxilic (95%), p.t. (H₂O/MeOH/TEA/AcOH) 289-291’C (dese).

¹H RMN ](CD₃)₂SO] δ 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3,03-3,07 (m, 1H, CH), 7,34 (t, J-7,7 Hz, 1H, H-2), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H, H-6), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, H-8), 8,43 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,54 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, H-1),

II, 93 (s, 1H, NH), 13,80 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₇H₁₅NO₃ H₂O) C, Η, N.

Reducerea acestuia ca mai sus dă acid 7-izopropilacridin-4-carboxilic (51%), p.t. (acetonă) 186-187°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 x CH₃), 3,15-3,25 (m, 1H, CH), 7,84 (dd, J-8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,03 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H, H-6), 8,11 (br s, 1H, H-8), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5,1,0 Hz, 1H, H-1), 8,73 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H, H-3), 9,45 (s, 1H, H-9), 17,10 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₇H₁₅NO₂) C, Η, N.

RO 120636 Β1

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(7-izopropilacridin-4-carboxamido) 1 propiljmetilamină (23) (73%) sub forma unui ulei galben.

Ή RMN [CDCI₃] δ 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 12H, 4 x CH₃), 2,04-2,08 (m, 4H, 2 x3

CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,03-3,06 (m, 2H, 2 x CH), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,58 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,60-7,665 (m, 4H, H-6 și H-8), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,5, 2H, H-1), 8,66 (s, 2H, H-9), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,85 (brt, J = 5,1 Hz, 2H, 2 x NH). HRMS.7 (FAB*) m/z calculat pentru C₄₁H₄₆N₅O₂ 640,3652 (MH⁺), găsit 640,3657.

Exemplul 20. Prepararea compusului 24 din tabelul I, prin metoda din schema 1.9 în mod similar, reacția acidului 2-iodizoftalic și a 4-terț-butilanilinei dă acid 2-[(4-ter/butil)fenilamino]izoftalic (93%), p.t. (AcOEt/eter de petrol) 221-222’C (dese).11 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,24 (s, 9H, 3 x CH₃), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-2' și H-6' sau

H-3' și H-5'), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η, H-5), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3' și H-5' sau H-2' și H-13

6’), 7,93 (d, J-7,8 Hz, 2H, H-4 și H-6), 9,65 (br s, 1H, NH) și 12,99 (br s, 2H, 2 x COOH).

Anal. (C₁₈H₁₃NO₂) C, Η, N.15

Ciclizarea acestuia ca mai sus dă acid 7-terf-butil-9-oxoacridan-4-carboxilic (79%),

p.t. (H₂O/MeOH) 326-327,5’C.17

Ή RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,37 (s, 9H, 34 x CH₃), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-2), 7,74 (d, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H, H-5), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H, H-6), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, H-8), 8,4319 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 11,96 (s, 1H, NH) și 13,85 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₈H₁₇NO₃) C, Η, N.21

Reducerea acestuia ca mai sus dă acid 7-terț-butilacridin-4-carboxilic (62%), p. t. (acetonă) 253-253,5°C.23 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 1,46 (s, 9H, 3 xCH₃), 7,83 (dd, J = 8,4,7,1 Hz, 1H, H-2), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-8), 8,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H, H-6), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5),25

8,52 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,72 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H, H-3), 9,46 (s, 1H, H-9) și

17,11 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₈H₁₇NO₂) C, Η, N.27

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(7-tert-butilacridin-4-carboxamido) propiljmetilamină (24) (82%), sub forma unui ulei galben.29 ¹H RMN [CDCI₃] δ 1,43 (s, 18H, 6 x CH₃), 2,04-2,07 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,74 (q, J = 6,8, 5,6 Hz, 4H, 2 x 31 CH₂NH), 7,59 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 2H, H-8), 7,88 (dd, J = 9,2,

2,1 Hz, 2H, H-6), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-5), 8,73 (s,33

2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) și 11,87 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₄₃H₅₀N₅O₂ 668,3965 (MH⁺), găsit 668,3963.35

Exemplul 21. Prepararea compusului 25 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Reducerea acidului 7-fenil-9-oxoacridan-4-carboxilic cunoscut [Denny și colab., 37 J. Med. Chem, 1987, 30, 658] dă acid 7-fenilacridin-4-carboxilic (69%), p.t. (acetonă) 239241 C.39 ¹H RMN f(CD₃)₂SO] δ 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H-4'), 7,60 (t, J = 7,3, 2H, H-3' și H-5'), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-2' și H-6'), 8,43 (br s, 1H, H-641 și H-8), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,64 (br s, 1H, H-5), 8,74 (br d, J = 7,1 Hz, 1H, H-3), 9,56 (s, 1H, H=9), 16,93 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₂₀H₁₃NO₂) C, Η, N.43

Activarea și cuplarea acestuia dau b/s[(7-fenilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (25) (90%), p.t. (CH₂CI₂/MeOH) 162-163“C.45

Ή RMN [CDCIJ δ 2,07-2,14 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,42 (s, 3H, NCH₃), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,77 (q, J = 6,5, 5,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,40-7,52 (m, 2H, H-247 și H-4' sau H-3’ și H-5'), 7,48-7,52 (m, 4H, H-3' și H-5' sau H-2 și H-4'), 7,63-7,65 (m, 4H, H-2

RO 120636 Β1 și H-6'), 7,82-7,84 (m, 4H, H-6 și H-8), 7,87 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, 2H, H-1), 7,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 8,54 (s, 2H, H-9), 8,80 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (brt, J = 5,2 Hz, 2NH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₄₇H₄₂N₅O₂ 708,3339 (MH⁺), găsit 708,3351.

Exemplul 22. Prepararea compusului 26 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 7-metoxiacridan-4-carboxiliccunoscut [Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987,30,664] dau b/s[(7-metoxiacridin-4 carboxamido)propil]metilamină (26) (93%), sub forma unui ulei galben.

Ή RMN [CDCIJ δ 2,02-2,06 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂, 2,37 (s, 3H, NCH₃), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,72 (q, J = 6,7, 5,6 Hz, 4H, CH₂NH), 3,88 (s, 6H, 2 x OCH₃), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 2H, H-8), 7,32 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 2H, H-6), 7,54 (dd, J= 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-5), 7,94 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 2H, H-1), 8,44 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,1 Hz, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₇H₃₈N₅O₄ 616,2924 (MH⁺), găsit 616,2927.

Exemplul 23. Prepararea compusului 27 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Reducerea acidului 7-fluor-9-oxoacridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987,30,658] dă acid 7-fluoracridin-4-carboxilic (95%), p.t. (MeOH/H₂O) 267268°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H, H-2), 8,01 (ddd, J = 9,5, 8,5,

2,3 Hz, 1H, H-6), 8,13 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H, H-8), 8,45 (dd, J = 9,6, 5,3 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5,1,3 Hz, 1H.H-1), 8,73 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,47 (s, 1H, H-9), 16,53 (br s, 1H, COOH). Anal (C₁₄H₈FNO₂) C,H,N,F.

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(7-fluoracridin-4-carboxamido) propiljmetilamină (27) (57%), p.t. (sare cu HCI) 173,5°C (dese).

¹H RMN [CDCI₃] δ 2,04 (cvintet, J = 7,07 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,32 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2H, H-8), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 2,7 Hz, 4H, H-6), 7,63 (dd, J = 7,7, 7,2, 2H, H-2), 7,96 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 2H, H-5), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,56 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,0,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,50 (t, J = 4,95Hz, 2H, 2 x CONH).

Exemplul 24. Prepararea compusului 28 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 7-cloracridan-4-carboxilic cunoscut [Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] dau b/s[(7-cloracridin-4 carboxamido)propil]metilamină (28) (75%), sub forma unui ulei galben.

¹H RMN [CDCIJ δ 2,03-2,07 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, CH2NH), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H, H-6), 7,63-7,67 (m, 4H, H-2 și H-8), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-5), 7,99 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,48 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J-7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,42 (br t, J = 5,0 Hz, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C35H32³⁵CI2N₅O₂ 624,1933 (MH⁺), găsit 624,1923.

Exemplul 25. Prepararea compusului 29 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Reducerea acidului 7-brom-9-oxoacridan-4-carboxilic ca mai sus dă acid 7-bromacridin-4-carboxilic (59%), p.t. (MeOH/H₂O) 304°C (dese).

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,13 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H, H-6), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,56 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H, H-1), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-8), 8,74 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,48 (s, 1H, H-9), 16,49 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₄H₈BrNO₂) C, Η, N, Br.

Activarea și ciclizarea acestuia ca mai sus dau b/s[(7-bromacridin-4-carboxamido) propiljmetilamină (29) (25%), p.t. (sare cu HCI) 138-142°C (dese).

¹H RMN [CDCI₃] δ 6 2,04 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H, CH₃), 2,75(t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH,), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,55 (dd, J = 9,1,

RO 120636 Β1

2.1 Hz, 2H, H-6), 7,66 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-5), 7,83 (d, 1

J = 2,1 Hz, 2H, H-8), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,46 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,0,

1,5 Hz, 2H, H-3), 11,41 (t, J = 4,9 Hz, 2H, CONH). 3

Exemplul 26. Prepararea compusului 30 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Activarea și cuplarea acidului 8-metil-9-oxoacridan-4-carboxilic cunoscut (Atwell și 5 colab., J. Med. Chem. 1987, 30, 664) dau b/s[(8-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamina (30) (61%), sub forma unui ulei galben. 7 ¹H RMN [CDCIJ δ 2,03-2,10 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,39 (s, 3H, NCH₃), 2,66 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NH),9

7,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H, H-5 sau H-7), 7,49 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2H, H-6), 7,62 (dd, J = 8,4,

7.1 Hz, 2H, H-2), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-7 sau H-5), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-l),11

8.74 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3) și 11,78 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x

CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₇H₃₈N₅O₂ 584,3026 (MH⁺), găsit 584,3033.13

Anal. (C₃₇H₃₇N₅O₂)C,H,N.

Exemplul 27. Prepararea compusului 31 din tabelul I, prin metoda din schema 1.15

Activarea și cuplarea acidului cloracridin-4-carboxilic cunoscut dau b/s[(8-cloracridin4-carboxamido)propil] metilamina (31) (88%), sub forma unui ulei galben.17 ¹H RMN [CDCI₃] δ 2,04-2,10 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,40 (s, 3H, NCH₃), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,74 (q, J = 6,1 Hz, 4H, CH₂NH), 7,10 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 2H,19

H-5 sau H-7), 7,33 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2H, H-2 sau H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-6 sau H-2), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-7 sau H-5), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,86 (s,21

2H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) și 11,36 (br t, J = 5,0 Hz, 2 x CONH). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C₃₅H₃ ³⁵CI₂N₅O₂ 624,1933 (MH*), găsit 624,1939. Anal.23 (C₃₅H₃₁CI₂N₅O₂) C, H, N.

Exemplul 28. Prepararea compusului 37 din tabelul I, prin metoda din schema 1.25

Activarea și cuplarea acidului acridin-2-carboxilic dau b/s[(acridin-2-carboxamido) propil]metilamina (37) (60%), p.t. (CHjCl^eter de petrol) 199-200°C.27

Ή RMN [CDCI₃] δ 1,85-1,91 (m, 4H, 2 x CH₂O/,CH₂), 2,36 (s, 3H, NCH₃), 2,59 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,65 (dd, J = 6,3, 5,9 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,41 (ddd, J = 8,4,29

6,6,1,0 Hz, 2H, H-6 sau H-7), 7,64 (br t, J = 5,3, 2H, 2 x NH), 7,70 (ddd, J = 8,9, 6,6,1,4 Hz, 2H, H-7 sau H-6), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-5 sau H-8), 8,06 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3),31

8,13 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2H, H-8 sau H-5), 8,20 (d, J-9,1 Hz, 2H, H-4), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 2H, H-1) și 8,52 (s, 2H, H-9). HRMS. (FAB*) m/z calculat pentru C^H^NA 556,2713 (MH⁺),33 găsit 556,2694. Anal. (C₃₅H₃₃N₅O₂) C, Η, N.

Exemplul 29. Prepararea compusului 33 din tabelul I, prin metoda din schema 2.35

O soluție constituită din 10 g (36,9 mmoli) de 2-[N-(2-carboxifenil)amino]-benzoat de metil [Rewcastle și Denny, Synth. Comm., 1987,17, 309], în 200 ml de THF anhidru, se tra- 37 tează cu 8,97 g (55,4 mmoli) de CDI. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare, la temperatura camerei, timp de 1 h, apoi se adaugă lent, la o suspensie constituită din 7,0 g NaBH₄ 39 în 200 ml H₂O, fără izolarea intermediarului imidazolidă. Atunci când se observă că reacția este completă (circa 10 min), amestecul de reacție este stins cu HCI concentrat și este distri- 41 buit între 200 ml de CH₂CI₂ și 200 ml de NaHCO₃, iar stratul organic se usucă pe Na₂SO₄. îndepărtarea solventului și filtrarea reziduului printr-un strat de silicagel de calitate rapidă, 43 în eter de petrol/AcOEt, dă 7,85 g (83%) 2-[N-(2-hidroximetil)fenilamino]benzoat de metil, p.t. (CH₂CI₂/eter de petrol) 69,0-71,0°C. 45 ¹H RMN (CDCI₃) δ 1,93 (br s, 1H, OH), 3,91 (s, 3H, COOCH₃), 4,72 (s, 2H, CH₂OH),

6.74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3', 4,4', 5', 6'), 7,97 (dd, J = 47

8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br s, 1H, NH). Anal. (C₁₅H₁₄ NO₃) C, Η, N.

RO 120636 Β1

O soluție agitată, constituită din 7,74 g (30 mmoli) din alcoolul de mai sus, în 200 ml de acetonă, se tratează cu o suspensie din 10 g de MnO₂, la temperatura camerei, timp de 3 zile, când toată materia primă este consumată. MnO₂ este îndepărtat prin filtrare (Celită) și acetona este îndepărtată la presiune redusă, pentru a da 7,70 g (100%) 2-[N-(2-formil) fenilaminojbenzoat de metil, sub forma unui solid galben strălucitor. O probă cristalizată din AcOEt/eter de petrol are un p.t. 110,0-112,0°C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 3,95 (s, 3H, COOCH₃), 6,95-7,03 (m, 2H, H-4’, 5), 7,41-7,45 (m, 2H, H-5', 6), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1 Η, H-3 sau H-6’), 7,61 (br d, J-8,2 Hz, 1 Η, H-6* sau H-3), 7,65 (dd, J = 7,7,1,7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1 Η, NH). Anal. (C₁₅H₁₃NO₃) C, Η, N.

O cantitate de 210 mg (0,8 mmoli) din aldehida obținută mai sus se introduce într-un balon cu două gâturi și apoi se purjează cu N₂, se adaugă 10 ml de acid trifluoracetic și soluția se agită timp de 15 min, la temperatura camerei, sub N₂. Acidul trifluoracetic este apoi îndepărtat la presiune redusă și balonul care conține acridin-4-carboxilatul de metil brut este spălat cu azot. Apoi se adaugă 35 ml de NaOH 2M în EtOH apos (1:1) și amestecul se agită timp de 3 h, la 50’C, sub N₂, până când se obține o soluție limpede, apoi se neutralizează cu AcOH glacial și se extrage cu 3 x 50 ml de AcOEt. Evaporarea stratului organic și cromatografia reziduului pe silicagel, eluând cu AcOEt/eter de petrol (1:4), dau 160 mg (87 %) acid acridin-4-carboxilic, p.t. (Me₂CO) 196-197°C (Atwell și colab., J. Med. Chem., 1987,30,664, îl notează la 202-204’C).

Diluarea reziduului în acest punct cu CH₂CI₂ și neutralizarea cu grijă a soluției cu Et₃N, urmată de îndepărtarea solventului la presiune redusă și de filtrarea reziduului printr-o coloană scurtă, rapidă, de silicagel, în AcOEt/ eter de petrol 1:3, au ca rezultat acridin-4-carboxilat de metil, sub forma unui ulei portocaliu.

Ή RMN (CDCI₃)64,12 (s, 3H, COOCH₃), 7,53-7,58 (m,2H, H-2 și H-6 sau H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 sau H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-1), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).

O suspensie din 4,00 g (17,9 mmol) de acid acridin-4-carboxilic în 75 ml de DMF este tratată cu 3,49 g (21,5 mmol) de CDI și este agitată la 30°C, timp de 2 h. După răcire, amestecul este diluat cu 25 ml de CH₂CI₂, urmat de 25 ml de eter de petrol, pentru a termina precipitarea produsului, care este colectat, spălat cu eter de petrol/ CH₂CI₂ 4 :1 și uscat, pentru a rezulta 3,81 g (78%) de imidazolidă sensibilă la umiditate. Aceasta reacționează cu N,Nb/s(3-aminopropil)-metilamină, conform procedeului descris mai sus. Produsul este purificat prin cromatografie pe alumină-90, eluând cu CH₂CI₂/MeOH (20:1), pentru a da b/s[(acridin-4carboxamido)propil]metilamină (33) (83%), sub forma unei spume.

¹H RMN [(CD₃)₂SOJ δ 9,06 (s, 2H, H-9), 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,00 (t, J = 9,5 Hz, 4H, ArH), 7,8-7,6 (m, 4H, ArH), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 3,58 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x NHCH₂), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,29 (s, 3H, CH₃), 1,91 (cvintet, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂). Cristalizarea din MeOH/ AcOEt / HCI dă sarea de triclorhidrat, p.t. 168-170°C. Anal. (C₃₅H₃₃N₅O₂ · 3HCI), C, Η, N, CI.

Exemplul 30. Prepararea compusului 34 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.

Reacția imidazolidei acidului acridin-4-carboxilic cu N,N-b/s(3-aminoetil)amină, ca mai sus, urmată de cristalizarea produsului brut din MeOH/ H₂O, dau b/s[2-(acridin-4-carboxamido)etil]amină (34) (84%).

¹H RMN [(CD₃)₂SOJ δ 11,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H_sArH), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H, ArH), 3,73 (q, J = 5,5 Hz, 4H, 2 x NHCH₂), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 4H, CH₂NHCH₂). Sarea de triclorhidrat este cristalizată din MeOH/AcOEt/HCI, p.t. 182-184°C. Anal. (C₃₂H₂₇N₅O₂ · 3HCI) C, Η, N, CI.

RO 120636 Β1

Exemplul 31. Prepararea compusului 35 din tabelul 1, prin metoda din schema 2. 1

Reacția similară a imidazolidei acidului acridin-4-carboxilic cu N,N-b/s(3-aminopropil) amină, ca mai sus, urmată de purificarea produsului prin cromatografie pe alumină-90, 3 eluând cu din Ch^CiyMeOH 20:1, dau b/s[3-(acridin-4-carboxamido)propil]amină (35) (80%), sub forma unui ulei. 5 ¹H RMN I(CD₃)₂SO] δ 11,40 (t, J = 5,4 Hz, 2H, 2 x CONH), 9,18 (s, 2H, H-9), 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,18-8,00 (m, 4H, ArH), 7,83-7,62 (m, 4H,7

ArH), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 x CONCH₂), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 4H, CH₂NHCH₂), 1,92 (cvintet, J = 6,5 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂). Cristalizarea din MeOH/9

AcOEt/HCI dă sarea de triclorhidrat, p.t. 171-173’C. Anal. (C^H^N^ · 2HCI · 2H₂O) C, H,

N, CI.11

Exemplul 32. Prepararea compusului 36 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.

Reacția similară a imidazolidei acidului acridin-4-carboxilic cu 1,4-b/s(3-aminopropil) 13 piperazină, ca mai sus, și cristalizarea produsului brut din C^CI^AcOEt/iP^O dau N¹,N-4b/s[(acridin-carboxamido)propil]piperazină (36) (91%). 15 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 11,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH), 9,33 (s, 2H, H-9), 8,73 (d, J = 7,0 Hz, 2H, H-3), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,32-8,20 (m, 4H, ArH), 7,97(1, J = 7,8 17

Hz, 2H, ArH), 7,82-7,63 (m, 4H, ArH), 3,57 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 x NHCH₂), 2,6-2,3 (m, 12H, H-piperazină, 2 x CH₂CH₂CH₂N), 1,85 (cvintet, J = 6,7 Hz, 4H, CH₂CH₂CH₂). Cristalizarea 19 din MeOH/ AcOEt / HCI dă sarea triclorhidrat, p.t. 248-253°C. Anal. (C^H^NgOj · 4HCI) C,

H, N,CI. 21

Exemplul 33. Prepararea compusului 18 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.

Reacția 2-iodbenzoatului de metil cu acidul 4-bromantranilic, prin metoda raportată 23 [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 309], dă acid 4-brom-2-[(2-metoxicarbonilfenil)amino]benzoic (70%), p.t. (MeOH/ H₂O) 218-219,5’C. 25 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,85 (s, 3H, 2 x COOCH₃), 7,08-7,12 (m, 2H, 2 x ArH), 7,50 (d,

J = 1,9 Hz, 1H, H-3), 7,57 (d, J = 3,8 Hz, 3H, 2 x ArH), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,9327 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 10,80 (s, 1H, NH), 13,33 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₅H₁₂BrNO₄)

C, Η, N.29

Formarea imidazolidei și reducerea acesteia ca mai sus dau 2-[N-(5-brom-2'-hidroximetil)fenil)amino]benzoat de metil (81%).31

Ή RMN i(CD₃)₂SO] δ 3,91 (s, 3H, COOCH₃), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H, CH₂), 6,79-6,84 (m, 1H, ArH), 7,40-7,43 (m, 2H, ArH), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η, H-6'), 9,66 (s, 1H, NH). Oxida- 33 rea acestuia ca mai sus dă 2-[N-(5'-brom-2'-formil)fenilamino]benzoatde metil (67%, în două etape), p.t. (MeOH/H₂O) 122-123’C. 35 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,95 (s, 3H, CO₂CH₃), 7,05-7,11 (m, 2H, ArH), 7,41-7,52 (m, 2H, 2 x ArH), 7,58-7,62 (m, 2H, 2 x ArH), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, ArH), 9,93 (s, 1H, 37

CH), 11,33 (br s, 1H, NH). Anal. (C₁₅H₁₂BrNO₃) C, Η, N.

Ciclizarea acestuia ca mai sus dă 6-bromacridin-4-carboxilat de metil brut, care este 39 hidrolizat imediat ca mai sus, pentru a da acid 6-bromacridin-4-carboxilic (100% pentru cele două etape), p.t. (MeOH/H₂O) 283-285’0. 41 ¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 7,87 (dd, J = 8,3, 7,15 Hz, 1H, H-2), 7,99 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz,

1H, H-7), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-8), 8,56 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, H-1), 8,70 (s, 1H, H-5),43

8,73 (dd, J = 7,06, 1,4 Hz, H-4), 9,57 (s, 1H, H-9), 16,44 (br s, 1H, COOH). Anal. (C₁₄H₈BrNO₂) C, Η, N.45

Activarea și cuplarea acestuia dau b/s[(6-bromacridin-4-carboxamido)propil] metilamină (18) (91%), p.t. (sare cu HCI) 218-221’C.47

RO 120636 Β1

Ή RMN (CDCI₃) δ 2,07 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,76 (t, J= 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,75 (q, J= 6,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,42 (dd, J = 8,95,1,8 Hz, 2H, ArH), 7,65 (m, 4H, ArH), 8,03 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 2H, ArH), 8,25 (d, J = 0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J= 7,15,1,5 Hz, 2H, ArH), 11,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H, CONH).

Exemplul 34. Prepararea compusului 14 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.

Reacția similară a 2-iodbenzoatului de metil cu acidul 2-amino-3-trifluormetilbenzoic, prin metoda descrisă [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,309], dă acidul 3-trifluormetil-2-[(2-metoxicarbonil)fenil)amino]benzoic (51%), p.t. (MeOH/H₂O) 113-115° C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,89 (s, 3H, 2 x CO₂CH₃), 6,35 (d,J= 8,5 Hz, 1H, ArH), 6,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,88 (dd, J-8,0, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 1H, ArH), 9,49 (s, 1H, NH), 13,15 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₆H₁₂F₃NO₂) C, Η, N, F.

Formarea imidazolidei și reducerea imediată a acesteia, ca mai sus, dau 2-[N-(2hidroximetil-6-trifluormetil)fenilamino]benzoat de metil (100%), sub forma unui ulei.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,94 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,50 (d, J = 14 Hz, 1H, CH), 4,72 (d, J= 14,0 Hz, 1H, CH), 6,18 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H, ArH), 6,72 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,23 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,70 (d, J =

7,1 Hz, 1H, ArH), 7,83 (d, J= 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, ArH), 9,25 (s, 1H, NH).

O soluție din esterul brut de mai sus este oxidată ca mai sus, pentru a da 2-[N-(6-trifluormetil-2-formil)fenilamino]benzoat de metil (100%), p.t. (MeOH/H₂O) 122-123°C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 3,96 (s, 3H, CO₂CH₃), 6,49 (dd, J = 8,3,0,8 Hz, 1H, ArH), 6,79 (td, J = 7,5 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,9 -8,01 (m, 2H, 2 x ArH), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH), 9,71 (br s, 1H, CHO), 10,09 (s, 1H, NH). Anal. (C₁₆H₁₂F₃NO₃) C, Η, N.

Ciclizarea acestuia, urmată de hidroliză, ca mai sus, dau acid 5-trifluormetilacrilidin-4carboxilic (52%), p.t. (MeOH/H₂O) 287-288,8°C.

¹H RMN δ 7,89-7,98 (m, 2H, 2 x ArH), 8,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H, ArH), 8,65 (td, J = 8,7,

1,3 Hz, 2H,2xArH), 8,86 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, ArH), 9,74 (s, 1H, H-9), 16,13 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₈F₃NO₄) C, Η, N.

Activarea și cuplarea acestuia ca mai sus dau b/s[(5-trifluormetilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (14) (52%), p.t. (AcOEt/MeOH) 231-233°C.

¹H RMN [(CD₃) SO₃] δ 1,81 (cvintet, J = 7,1 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,42 (s, 3H, NCH₃), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 4H, CH₂NCH₃), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 4H, NHCH₂CH₂), 7,73 (q, J = 7,4 Hz, 4H, 4 x ArH), 8,24-8,29 (m, 4H, 4 x ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 8,78 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,30 (s, 2H, H-9), 10,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CONH). Anal. (C₃₇H₃₁F₆N₅O₂)C, H, N.

Exemplul 35. Prepararea compusului 19 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.

Reacția 2-iodbenzoatului de metil cu acidul 4-trifluormetilantacrilic, prin metoda descrisă [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,309], dă acidul 4-trifluormetil-2-(2-metoxicarbonilfeniaminojbenzoic (43%), p.t. (MeOH/H₂O) 206-207°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,87 (s, 3H, CO₂CH₃), 7,12 (ddd, J = 8,0, 6,1,2,1 Hz, 1H, H-5'), 7,23 (dd, J = 8,3,1,0 Hz, 1H, ArH), 7,55-7,62 (m, 3H, 3 x ArH), 7,95 (dd, J = 8,0,1,3 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH).

Formarea imidazolidei corespunzătoare și reducerea imediată a acesteia, ca mai sus, dau 2-[N-(5'-trifluormetil-2'-hidroximetil)fenil·amino]benzoatde metil (86%), p.t. (hexan) 86-87°C.

RO 120636 Β1

Ή RMN (CDCI₃) δ 2,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H, OH), 3,92 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,78 (d, J =1

5,3 Hz, 2H, CH₂), 6,84 (td, 7 = 7,6, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,15 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H, ArH), 7,31-7,39 (m, 2H, 2 x ArH), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,70 (s, 1 Η, H-6'), 8,76 (dd, J = 8,0,3

1,6 Hz, 1H, ArH), 9,72 (s, 1H, NH).

Oxidarea acestuia ca mai sus dă 2-[N-(5'-trifluormetil-2'-formil)fenilamino]benzoat de 5 metil (85%), p.t. (MeOH/H₂O) 79,5-80,5’C.

Ή RMN [(CD₃)₂SO] δ 3,86 (s, 3H, CO₂CH₃), 7,20 (ddd, J = 8,0, 6,2,2,0 Hz, 1H, ArH),7

7,60-7,66 (m, 3H, 3 x ArH), 7,98 (dd,J = 8,0,1,4 Hz, 1H, ArH), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH), 10,09 (s, 1H.NH), 11,16 (s, 1H, CHO).9

Ciclizarea acestuia, urmată de hidroliza imediată a 6-trifluormetilacrilidin-4-carboxilatului de metil brut, ca mai sus, dau acid 6-trifluormetilacrilidin-4-carboxilic (81%), p.t. 11 (MeOH/H₂O) 244-246°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-3), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H,13

ArH), 8,60 (d.J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 8,79 (dd, J = 7,0,1,1 Hz, 1H, ArH), 8,86 (s, 1 Η, H-5), 9,66 (s, 1H, H-9).15

Activarea și cuplarea acestuia ca mai sus dau bis [(6-trifluormetilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (19) (60%), p.t. (hexan) 169-171°C.17

Ή RMN [(CD₃)SO₃] δ 1,89 (cvintet, J = 6,6 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,28 (s, 3H, NCH₃), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 4H, CH₂CH₃), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H, NHCH₂CH₂), 7,60 (dd, J =19

8,8, 1,5 Hz, 2H, H-7), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-8), 8,23 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, ArH), 8,38 (s, 2H, H-5), 8,55 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,13 (s,21

2H, H-9), 10,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CONH). Anal. (C₃₇ H₃₁F₆N₅O₂) C, Η, N.

Exemplul 36. Prepararea compusului 32 din tabelul 1, prin metoda din schema 2.23

Reacția iodbenzoatului de metil cu acidul 2-amino-3,5-dimetilbenzoic, prin metoda descrisă [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17, 309], și purificarea produsului brut 25 pe silicagel, eluând cu AcOEt/ eter de petrol 1:4, dau acidul 3,5-dimetil-2-[(2-metoxicarbonil) fenilamino benzoic (73%), p.t. (AcOEt/eter de petrol) 210-211,5“C. 27

Ή RMN (CDCI₃) δ 2,07 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 3,97 (s, 3H, COOCH₃), 6,40 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 Η, H-6'), 6,90-6,94 (m, 1 Η, H-4'), 7,28-7,32 (m, 2H, H-5' și H-4 sau H- 29 6), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-6 sau H-4), 8,03 (dd, J = 8,0 1,6 Hz, 1 Η, H-3'), 9,45 (br s, 1H, NH). 31

Reducerea acesteia ca mai sus, prin intermediul imidazolinei, dă 2-[N-(4,6-dimetil-2hidroximetil)fenil-amino]benzoat de metil (86%), p.t. (AcOEt/ eter de petrol) 105-106°C. 33

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,83 (br s, 1H, OH), 2,13 (s, 3H, CH₃), 2,36 (s, 3H, CH₃), 3,92 (s, 3H, COOCH₃), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H, CH₂OH), 4,63 (d, J = 12,9 Hz, 1H, CH₂OH), 6,22 (d, 35

J = 8,3 Hz, 1H, H-3), 6,65 (brt, J = 7,6 Hz, 1H, H-5), 7,07 (brs, 1H, H-3' sau H-5'), 7,16 (br s, 1H, H-5'sau H-3'), 7,16-7,22 (m, 1H, H-4), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H, H-6), 9,01 (brs, 37 1H, NH).

Oxidarea acestuia ca mai sus dă 2-[N-(4,6-dimetil-2-formil)fenilamino]benzoat de 39 metil (95%), p.t. (AcOEt/eter de petrol) 103-104°C.

Ή RMN (CDCI₃) δ 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s, 3H, CH₃), 3,95 (s, 3H, COOCH₃), 6,3141 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H, H-3), 6,69-6,73 (m, 1H, H-5), 7,20-7,24 (m, 1H, H-4), 7,37 (d, J =

1,6 Hz, 1H, H-3' sau H-5'), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-5' sau H-3'), 7,97 (dd, J= 8,0,1,6 Hz, 43 1H, H-6), 9,42 (br s, 1H, NH), 10,14 (s, 1H, CHO).

Ciclizarea acestuia ca mai sus dă 5,7-dimetilacridin-4-carboxilat de metil brut (99%).45

Ή RMN (CDCIj) δ 2,53 (s, 3H, CH₃), 2,88 (s, 3H, CH₃), 4,12 (s, 3H, COOCH₃), 7,49 (br s, 1H, H-6 sau H-7), 7,52 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1 Η, H-2), 7,57 (br s, 1 Η, H-8 sau H-6), 8,0347 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 1 Η, H-1 sau H-3), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H, H-3 sau H-1), 8,61 (s,

1H, H-9). Hidroliza acestuia este ca mai sus, pentru a da acid 5,7-dimetilacridin-4-carboxilic 49 (73%), p.t. (MeOH/TEA/AcOH) 312-315’C.

RO 120636 Β1 ¹H RMN [(CD₃)₂SO/NaOD] d 2,49 (s, obscurizat parțial de DMSO, 3H, CH₃), 7,39-7,45 (m, 2H, H-1 și H-2), 7,49 (br s, 1 Η, H-6 sau H-8), 7,67 (br s, 1 Η, H-8 sau H-6), 7,85 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H, H-3), și 8,76 (s, 1H, H-9). Anal. (C₁₆H₁₃NO₂) C, Η, N.

Activarea și cuplarea acestuia ca mai sus dau b/s[(5,7-dimetilacridin-4-carboxamido) propiljmetilamină (32) sub forma unui ulei portocaliu (56%).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,94-2,05 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,31 (s, 3H, NCH₃), 2,45 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,70 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,68 (dd, J = 7,2,

5,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,32 (br s, 2H, H-6 sau H-8), 7,41 (br s, 2H, H-8 sau H-6), 7,57 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,49 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) și 11,75 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, CONH). HRMS (FAET) m/z calc, pentru C₃₉H₄₂N₅O₂ 612,3339 (MH⁺) Anal. (C₃₉H₄₂N₅O₂) C, Η, N.

Exemplul 37. Prepararea compusului 20 din tabelul 1.

0,52 g (0,7 mmol) de triclorhidrat de b/s(6-fluor) (16) se încălzesc cu 10 ml de dimetilamină apoasă 40%, în 10 ml de MeOH, într-o bombă, la 100°C, timp de 1 săptămână. Solventul și reactantul în exces se evaporă la presiune redusă, se adaugă amoniac și se extrage amestecul cu CH₂CI₂. Evaporarea și cromatografia reziduului pe alumină, eluând cu un gradient de MeOH în CH₂CI₂, dau b/s[(6-(dimetilamino)acridin-4-carboxamido)propil)metilamină (20) (84%), p.t. (sare cu HCI din MeOH/AcOEt) 100°C (dese).

¹H RMN (bază liberă în CDCI₃) δ 2,03 (cvintet, 4H, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, NCH₃), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,85 (s, 12H, 2 x N(CH₃)₂), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-5), 6,67 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-8), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H-2), 7,86 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 2H, H-8), 8,21 (s, 2H, H-9), 8,81 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H, H-3), 12,15 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH).

Exemplul 38. Prepararea compusului 38 din tabelul 1.

O suspensie constituită din 1,30 g (5,8 mmol) de acid fenazin-1 -carboxilic [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,1171], în 8 ml de DMF, este tratată cu 1,13 g (7,0 mmol) de 1 ,T-carbonildiimidazol, iar amestecul se agită la 45°C, timp de 30 min. După răcire, amestecul este diluat cu CH₂CI₂/eter de petrol 1:1, pentru a finaliza precipitarea imidazolidei brute, care este colectată, spălată cu eter de petrol și uscată. 1,3 3 g (4,85 mmol) de imidazolidă brută se adaugă la o soluție rece ca gheața, constituită din 0,3 5 g (2,41 mmol) de N,N-b/s(3aminopropil)metilamină, în 15 ml de THF, și amestecul se agită la 20°C, timp de 4 h. Substanțele volatile sunt îndepărtate sub presiune redusă și reziduul este distribuit între CH₂CI₂ și Na₂CO₃ apos. Stratul organic este spălat cu apă, uscat și evaporat, iar reziduul este cromatografiat pe alumină-90. Eluarea cu CH₂CI₂/MeOH 20:1, urmată de cristalizarea din AcOEt/P-O, dă 1,02 g (63% din acid) de b/s[(fenazin-1-carboxamido)propil)metilamină (38), p.t. 153-154°C.

¹H RMN [(CD₃)SO₃] δ 1,87 (cvintet, J = 6,5 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,27 (s, 3H, CH₃), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,53(q, J = 5,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,5 -7,8 (m, 4H, ArH), 7,8 -8,1 (m, 6H, ArH), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H, ArH), 10,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x NH). Tratarea cu MeOH/AcOEt/HCI (1 echiv.) dă sarea de monoclorhidrat, p.t. (MeOH/AcOEt) 233-235°C. Anal. (C₃₃H₃₁N₇O₂ · HCI 0,5 H₂O) C, H, N,CI.

Exemplul 39. Prepararea compusului 39 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea acidului fenazin-2-carboxilic ca mai sus dau b/s[(fenazin-2-carboxamido)propil]metilarnină (39), sub forma unui solid galben (88%), p.t. 196-197,5°C.

¹H RMN [CDCIJ δ 1,90-1,96 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,34 (s, 3H, NCH₃), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,66 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,5 Hz, 2H, H-7 sau H-8), 7,72 (ddd, J = 8,7, 6,6,1,5 Hz, 2H, H-8 sau H-7), 7,99 (dd, J = 8,7,

RO 120636 Β1

1,3 Hz, 2H, H-6 sau H-9), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2H, H-9 sau H-6), 8,16 (m, 4H, H-4 și 1

NH), 8,21 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2H , H-3) și 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 2H, H-l). Anal. (C₃₃H₃₁N₇O₂)

C, Η, N. HRMS (FAB⁺) M/z calc pentru C₃₃H₃₂N₇O₂ 558,2617 (MH⁺), găsit 558,2599. 3

Exemplul 40. Prepararea compusului 40 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 6-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut 5 [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,30,843], dau b/s[(6-metilfenazin-1-carboxamido) propil]metilamină (40), (47%), p.t. (sare cu HCI) 228-230°C (MeOH/AcOEt). 7 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,06 (cvintet, J = 6,9 Hz , 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,39 (s, 3H, NCH₃), 2,79 (s, 6H, 2 x 2 x ArCH₃), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,75 (q, J = 6,19

Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H, H-8), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4H, H-3, 2 x ArH), 8,27 (dd, J = 8,7,1,5 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,0,1,5 Hz,11

2H, H-4), 10,93 (br s, 2H, 2 x CONH).

Exemplul 41. Prepararea compusului 41 din tabelul 1.13

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 6-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut, Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/s[(6-clorfenazin-1-carboxamido) 15 propil]metilamină (41) (56%), p.t. (CHjCiyMeOH) 198-200’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,01-2,06 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, NCH₃), 2,73 (t,17

J = 7,2 Hz , 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,72 (q, J = 6,2 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,62 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-8), 7,74 (dd, J = 7,2,1,2 Hz, 2H, H-7 sau H-9), 7,91 (dd, J = 8,8,1,2 Hz, 2H, H-919 sau H-7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,39 (dd, J = 8,7,1,6 Hz, 2H , H-4), 8,88 (dd, J = 7,1,1,6 Hz, 2H, H-2), 10,59 (br t, J = 5,14 Hz, 2H, 2 x CONH), HRMS (FAB⁺) m/z calc.21

Pentru C₃₃H₂₉CI₂N₇ O₄ 626,1838 (MH⁺), găsit 618,1840. Anal. (C₃₃H_2gCI₂N₇O₂) C, Η, N, CI.

Exemplul 42. Prepararea compusului 42 din tabelul 1.23

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 7-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,30,843], dau b/s[(7-metilfenazin-1 -carboxamido)25 propiljmetilamină (42), (63%), p.t. (sare cu HCI) 213-215‘C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,06 (cvintet, J = 6,9 Hz , 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H,27

NCH₃), 2,44 (s, 6H, 2 x ArCH₃), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,75 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,40 (dd, J = 8,9,1,6 Hz, 2H, H-8), 7,62 (br s, 2H, H-6), 7,77 (d, J = 8,9 Hz,29

2H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 2H , H-3), 8,22 (dd, 7= 8,6, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,86 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2, 10,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H, 2 x CONH) Anal. (C₃₅H₃₅N₇O₂ · HCI) C, H,31

N, CI.

Exemplul 43. Prepararea compusului 43 din tabelul 1.33

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 7-metoxifenazin-1 -carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/'s[(7-metoxifenazin-1-carbox- 35 amido)propil]metilamină (43), (60%), p.t. (sare cu HCI) 225-229°C (MeOH/AcOEt).

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,03 (cvintet, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, NCH₃), 37 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 3,93 (s, 6H, 2 x ArOCH₃), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 2H, H-6), 7,28 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 2H, 2 x ArH), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-9), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,5 39

Hz, 2H, 2 x ArH), 8,17 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,81 (J= 7,2 Hz, 2H, H-2), 10,77 (t,

J = 4,6Hz, 2H, 2xCONH) Anal. (C₃₅H₃₅N₇O₄. 2HCI - 3H₂O) C, Η, N. 41

Exemplul 44. Prepararea compusului 44 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 7-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut 43 [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/s[(7-clorfenazin-1-carboxamido) propiljmetilamină (44), (71%), p.t. (CH₂CI₂) 173-175°C. 45 ¹H RMN (CDCI₃) δ 1,99-2,06 (m, 4H, CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, NCH₃), 2,73 (t, J =

7,2 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,73 (q, J = 6,5, 5,8 Hz, 2H, CH₂NH), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 47

2H, H-8), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-9), 7,90 (d,J= 2,5 Hz, 2H, H-6), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz,

RO 120636 Β1

2H, H-3), 8,20 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, J-7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,54 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc pentru C39H2gCI2N7O4 626,1838 (MH⁺). Găsit 618,1844 Anal. (0ΜΗ_Μα₂Ν₇0₂) C, Η, N, CI.

Exemplul 45. Prepararea compusului 45 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 8-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,1171],daub/s[(8-metilfenazin-1-carboxamido) propiljmetilamină (45), (76%), p.t. (sare cu HCI) 215°C (dese.) (MeOH/AcOEt).

Ή RMN(CDCI₃) δ 2,16 (cvintet, J = 6,6 Hz, 4H, CH₂CH₂CH₂), 2,52 (s, 9H, NCH₃, 2 x Ar CH₃), 2,93 (m, 4H, 2 x CH₂ NCH₃), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,41 (d, J= 8,6 Hz, 2H, H-6), 7,77 (br s, 2H, H-9), 7,86 (dd, J= 8,5, 7,1 Hz, 4H, H-3,7), 8,26 (dd, J= 8,6,1,5 Hz, 2H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 11,00 (br t, 2H, 2 x CONH).

Exemplul 46. Prepararea compusului 46 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 8-metoxifenazin-1 -carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 1171], dau b/s[(8-metoxifenazin-1-carboxamido)propil]metilamină (46), (99%), p.t. 182-186’C (dese.) (MeOH/AcOEt).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,92 (m, 4H, 2 x CH₂), 2,30 (s, 3H, NCH₃), 2,71 (m, 4H, 2 x CH₂),

3.60 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 3,85 (s, 3H, 2 x ArOCH₃), 7,06 (s, 2H, H-9), 7,19 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 2H, H-6), 7,80 (dd, J= 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,5,1,4 Hz, 2H, H-4), 8,48 (J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-2), 10,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₅H₃₅N₇O₄) C, Η, N.

Exemplul 47. Prepararea compusului 47 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,1171], dau b/s[(9-metilfenazin-1-carboxamido) propiljmetilamină (47), (82%), p.t. (sare cu HCI) 262-264°C (MeOH/AcOEt).

¹H RMN(CDCI₃) δ 1,99 (cvintet, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,32 (s, 3H, NCH₃),

2.60 (t,J = 7,4 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,79 (s, 6H, 2 x ArCH₃), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,56 (d, J = 6,73 Hz, 2H, H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7,

7,2 Hz, 2H, H-3), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6), 8,27 (dd, J-8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (br s, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₅H₃₅N₇O₄HCI) C, Η, N, CI.

Exemplul 48. Prepararea compusului 48 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-metilfenazin-1-carboxilic, urmate de cuplarea cu 1,4-b/s(aminopropil)piperazină, dau un produs brut, care este dizolvat în MeOH/AcOH, este tratat cu cărbune/Celite și este filtrat, după care este alcalinizat cu Et₃N, pentru a da b/s[(9-metilfenazin-1-carboxamido)propil]-1,4-piperazină (48) (45%), sub formă de bază liberă, p.t. (MeOH) 252-253°C.

¹H RMN (sare clorhidrat în D₂O) δ 2,07 (cvintet, J = 7,5 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,89 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H, 3 x CH₂), 3,29 (brs, 6H, 2 x CH₂), 3,64 (t, J = 6,7 Hz, 6H, 3 x CH₂), 7,92-7,98 (m, 4H, 4 x ArH), 8,11 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,45 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H, H-2). Anal. (C₃₈H₄₀N₈O₂ 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 49. Prepararea compusului 49 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-metilfenazin-1 -carboxilic, urmate de cuplarea cu etilentriamină, dau un produs brut, care este dizolvat în MeOH/AcOH, este tratat cu cărbune/Celite și este filtrat, după care este alcalinizat cu Et₃N, pentru a da b/'s[(9-metilfenazin-1-carboxamido)etil]-1,4-etilendiamină (49) (33%), p.t. (sare cu HCI din MeOH/AcOEt) 28TC (dese).

¹H RMN (sare clorhidrat în D2O) δ 2,89 (s, 6H, 2 x CH3), 3,38 (m, 8H, 4 x CH2), 3,90 (q, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH2), 7,90 (m, 4H, 4 x ArH), 8,07 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,44 (dd, J = 8,7,1,4 Hz, 2H, 2 x ArH), 8,71 (dd, J = 7,1,1,4 Hz, 2H, H-2). Anal. HRMS (FAB⁺) m/z calc, pentru C34H₃₄N₈O₂ 586,61, găsit 587,29.

RO 120636 Β1

Exemplul 50. Prepararea compusului 50 din tabelul 1.1

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-metoxifenazin-1 -carboxilic cunoscut [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau £»s[(9-metoxifenazin-1-carbox- 3 amido)propil]metilamină (50) (86%), p.t. (CH₂CI₂/MeOH) 220-222°C.

Ή RMN [CDCIJ δ 1,99-2,05 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,39 (s, 3H, NCHJ, 2,73 (t,5

J = 7,6 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,66 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 3,90 (s, 6H, OCH₃), 6,60 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2H, H-6 sau H-8), 7,32-7,38 (m, 4H, H-7 și H-8 sau H-6), 7,84 (dd, J =7

8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,7,1,5 Hz, 2H, H^t), 8,83 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-2), 11,12 (br t, J = 4,7Hz, 2H, NH). HRMS (FAB J m/z calc, pentru C₃₅H₃₅N₇O₄ 618,2829 (MHJ, 9 găsit 618,2847. Anal. (C₃₅H₃₅N₇OJ C, Η, N.

Exemplul 51. Prepararea compusului 51 din tabelul 1.11

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-fenoxifenazin-1-carboxilic cunoscut [Atwellșicolab., Eur. Pat. Appl. EP 172744, Feb 1986; ChemAbstr. 1986,105,97496 p], dau 13 b/s[(9-fenoxifenazin-1-carboxamido)propil]metilamină (51) sub forma unui ulei portocaliu (51%). 15 ¹H RMN (CDCIJ δ 1,69-1,73 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 1,97 (s, 3H, NCH₃), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,43 (q, J = 6,4 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,11-7,14 (m, 6H, H-2,17

H-2' și H-6 sau H-8), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H-4'), 7,39 (t, J= 7,5 Hz, 4H, H-3' și H-5'), 7,69 (dd, J = 8,7, 7, 6 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2H, H-3, H-8 sau H-6), 8,26 (dd, J19 = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2) și 10,98 (brt, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH); HRMS (FABJ m/ z calc, pentru C₄₅H₄₅N₇O₄ 742,3142 (MH⁺), găsit 742,3147.21

Exemplul 52. Prepararea compusului 52 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-fluorfenazin-1-carboxilic cunoscut 23 [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987,17,1171 ], dau b/s[(9-fluorfenazin-1 -carboxamido) propil]metilamină (52) (87%), p.t. (CH₂CI₂ /MeOH) 186-187’C. 25 ¹H RMN (CDCIJ δ 2,00-2,04 (m, 4H, CH₂CH₂CHJ, 2,36 (s, 3H, NCHJ, 2,72 (t, J =

7,4 Hz, 4H, CH₂NCHJ, 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂NH), 7,30-7,35 (m, 2H, H-7 sau H-8),27

7,54-7,60 (m, 2H, H-8 sau H-7), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-6), 7,94 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2H, H-3), 8,25 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,95 (dd, J= 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (brt, J =29

5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FABJ ml z calc, pentru C₃₃H₂₉F₂N₇O₄ 594,2429 (MHJ, găsit 594,2403. Anal. (C₃₃H₂₉F₂N₇O₂.0,5 H₂O) C, Η, N.31

Exemplul 53. Prepararea compusului 53 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 9-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut 33 [Rewcastle și Denny, Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau h/s[(9-clorfenazin-1 -carboxamido) propiljmetilamină (53) (86%), p.t. (CH₂CI₂ /MeOH) 169-171,5°C. 35 ¹H RMN [CDCIJ δ 1,99-2,03 (m, 4H, CH₂CH₂CHJ, 2,32 (s, 3H, NCHJ, 2,62 (t, J = 7,4

Hz, 4H, CH₂NCHJ, 3,70 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂NH), 7,64 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H, H-7), 7,8037 (dd, J = 7,2,1,0 Hz, 2H, H-6 sau H-8), 7,95 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,01 (dd, J = 8,7,

1,0 Hz, 2H, H-8 sau H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,99 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H,39

H-2), 10,94 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FABJ m/z calc, pentru C₃₃H₂₉CI₂N₇O₂

626.1838 (MHJ, găsit 618,1848. Anal. (C^H^CI.NA · 0,5 H₂O) C, Η, N.41

Exemplul 54. Prepararea compusului 54 din tabelul 1.

O soluție constituită din 200 mg (0,8 mmol) de acid 9-fluorfenazin-1 -carboxilic43 [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987, 17, 1171], în 20 ml de Me₂NH (40% apoasă), este încălzită la 100°C, într-o bombă, timp de 3 h. Soluția purpuriu intens ce rezultă este45 diluată cu apă și apoi este neutralizată cu AcOH. Soluția apoasă se extrage apoi cu 3 x 50 ml de CHCI₃, până când se extrage toată culoarea. Stratul organic se spală apoi cu 1 x 150 ml47 de apă, se usucă pe Na₂SO₄ și solventul este îndepărtat la presiune redusă. Solidul purpuriu

RO 120636 Β1 ce rezultă este dizolvat într-o cantitate minimă de CH₂CI₂ și se adaugă eter de petrol, până când are loc cristalizarea, dând 210 g (95%) de acid 9-(dimetilamino)fenazin-1-carboxilic, sub forma unor ace purpuriu închis, p.t. 186-187,5°C.

¹H RMN(CDCI₃) δ 3,16 [s, 6H, N(CH₃)₂], 7,26 (dd, J=6,8,1,8 Hz, 1H, H-6 sauH-8), 7,81-7,88 (m, 2H, H-7 și H-8 sau H-6), 8,01 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 1H, H-3), 8,48 (dd, J = 8,7,

1.2 Hz, 1H, H-4)și 8,91 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H, H-2). Anal. (C₁₅H₁₃N₃O₂) C, Η, N.

Activarea și cuplarea acestora, ca mai sus, dau b/s[((9-dimetilamino)fenazin-1 -carboxamido)propil]metilamină (54), sub forma unui ulei roșu-purpuriu (78%).

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,91-2,00 (m, 4H, CH₂CH₂CH₂), 2,29 (s, 3H, NCH₃), 2,57 (t, J =

7.3 Hz, 4H, CH₂NCH₃), 3,05 (s, 12H, 2 x N (CH₃)₂), 3,68 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂NH), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 2H, H-6 sau H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2H, H-7), 8,27 (dd, J = 8,6,

1.4 Hz, 2H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H, H-2) și 10,99 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc, pentru C₃₇H₄₂N₉O₂ 644,3461 (MH⁺), găsit 644,3485.

Exemplul 55. Prepararea compusului 55 din tabelul 1.

Analogul b/s(5-fluor) (11) este încălzit la 100°C, în dimetilamină apoasă/MeOH 40% în exces, timp de 8 săptămâni, într-un vas sub presiune, solvenții sunt îndepărtați prin evaporare și reziduul este cromatografiat pe alumină, pentru a da b/s[3-(5-(dimetilamino)-acridin-4carboxamido)propil]metilamină (55) (60%) sub forma unei spume.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,97 (cvintet, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,30 (s, 3H, NCH₃), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 3,01 (s, 12H, 2 x N (CH₃)₂), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,12 (dd, J = 7,2,0,9 Hz, 2H, H-6), 7,39 (dd, J = 8,4,7,3 Hz, 2H, H-7), 7,51 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 2H, H-8), 7,62 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,70 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 2H, H-3), 11,94 (br s, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₉H₄₃N₇O₂. H₂O) C, H.

Exemplul 56. Prepararea compusului 56 din tabelul 1.

Analogul b/s(7-fluor) (11) este încălzit la 100°C, în dimetilamină apoasă/MeOH 40% în exces, timp de 6 săptămâni, într-un vas sub presiune, solvenții sunt îndepărtați prin evaporare și reziduul este cromatografiat pe alumină, pentru a da b/s[3-(7-(dimetilamino) acridin-4carboxamido)propil]metilamină (56) (89%) sub forma unei spume.

¹H RMN [CDCIJ δ 2,08 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,40 (s, 3H, NCH₃), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 2,99 (s, 12H, 2 x N (CH₃)₂), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 2H, H-8), 7,18 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 2H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 7,82 (dd, J = 8,5,1,4 Hz, 2H, H-1), 8,13 (s, 2H, H-9), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,84 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₉H₄₃N₇O₂ H₂O) C,H,N.

Exemplul 57. Prepararea compusului 57 din tabelul 1, prin metoda din schema 1.

Reacția 2,5-dimetilanilinei și a acidului 2-iodizoftalic, în condițiile descrise în exemplul 1, dă acid N-(2,5-dimetifenil)izoftalic. Acesta este ciclizat direct cu PPA, pentru a da acid 5,8dimetilacridon-4-carboxilic (46% în total): p.t. (MeOH/H₂O) 343-346°C;

¹H RMN [(CD₃)SO₃J δ 2,87 (s, 6H, 2 x CH₃), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H-6), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7), 8,41 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 Η, H-l), 8,46 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, H-3), 12,00 (brs, 1H, NH), 13,93 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₆H₁₃NO₃) C, Η, N.

Reducerea acidului 5,8-dimetilacridon-4-carboxilic, ca mai sus, dă acid 5,8-dimetilacridin-4-carboxilic (82%): p.t. (MeOH/H₂O) 239-24TC;

¹H RMN [(CD₃)SO₃J δ 2,78 (s, 3H, CH₃), 2,83 (s, 3H, CH₃), 7,50 (d,J= 6,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7), 7,88 (dd, J = 8,3 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,62 (dd, J = 8,4,1,4 Hz, 1H, H-1), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H, H-3), 8,61 (s, 1H, H-9), 17,48 (s, 1H, COOH). Anal. (C₁₆H₁₃NO₂) c, h, n.

RO 120636 Β1

Activarea și cuplarea acidului 5,8-dimetilacridin-4-carboxilic, ca mai sus, dau bis[3- 1 (5,8-dimetilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (57) (79%), p.t. (CH^I^hexan) 119124’C.3 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,00 (cvintet, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,31 (s, 3H, NCH₃),

2,60 (t, J = 7,4Hz, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 2,70 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,73 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,70 (q,5

J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 4H, 2 x CH₂ NH), 7,40 (d.J = 6,8 Hz, 2H, H7), 7,61 (dd, J = 8,1,7,3 Hz, 2H, H-2), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,81 (s, 2H, H-9),7

8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (br s, 2H, 2 x CONH). Anal. (C_3gH₄₁N₅O₂) C, Η, N.

Exemplul 58. Prepararea compusului 58 din tabelul 1, prin metoda din schema 1.9

Reacția acidului 3-metilantranilic și a acidului 2-brom-4-metilbenzoic, în condițiile descrise în exemplul 1, dă acid N-(2-meti-6-carboxifenil)-4-metilantranilic brut. Acesta este 11 ciclizat în PPA, pentru a da acid 1,5-dimetilacridon-4-carboxilic (46% în total), p.t. (MeOH) 317-318’C; 13 ¹H RMN [(CD₃)SO₃J δ 2,51 (s, 3H, CH₃), 2,91 (s, 3H, CH₃), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-2), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-2), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H, H-7), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-6),15

8,05 (d, J= 1,1 Hz, 1H, H-3), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-8), 12,45 (br s, 1H, CO₂H). Anal. (C₁₆H₁₃NO₃)C,H,N.17

Reducerea acidului 1,5-dimetilacridon-4-carboxilic ca mai sus dă acid 1,5-dimetilacridin-4-carboxilic (98%), p.t. (MeOH) 267°C (dese);19 ’H RMN [(CD₃)SO₃] δ 2,83 (s, 3H, CH₃), 2,93 (s, 3H, CH₃), 7,70 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 2H, H-2,7), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-6), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8), 8,67 (d, J = 7,3 Hz,21

IH, H-3), 9,63 (s, 1H, H-9), 17,55 (s, 1H, CO₂H). Anal. (C₁₆H₁₃NO₂) C, Η, N.

Activarea și cuplarea acidului 1,5-dimetilacridin-4-carboxilic ca mai sus dau bis[3-( 1,5-23 dimetilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (58) (82%), p.t. (CH^iyhexan) 110-116°C (dese.);25 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,01 (cvintet, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,34 (s, 3H, NCH₃), 2,64 (br t, 4H, CH₂N(CH₃)NCH₂), 2,77 (s, 12H, 4 x CH₃), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂NH),27

7,36 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H, H-7), 7,42 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2H, H-6), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-8), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3), 11,8029 (br s, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₉H₄₁N₅O₂ · 2H₂O) C, Η, N.

Exemplul 59. Prepararea compusului 59 din tabelul 1, prin metoda din schema 1.31

Reacția acidului 2-metil-5-cloranilinei și a acidului 2-iodizoftalic în condițiile descrise în exemplul 1 dă acid N-(2-metil-5-clorfenil) izoftalic brut. Acesta este ciclizat direct cu PPA, 33 pentru a da acid 8-clor-5-metilacridon-4-carboxilic (51% global), p.t. (MeOH) 325-330’C;

¹H RMN [(CD₃)O₂J δ 2,50 (s, 3H, CH₃; suprapus cu maximul pentru DMSO), 7,81 (d,35

J = 7,2 Hz, 1H, H-6), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-2), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 8,43-8,48 (m, 2H, H-1,3), 12,18 (brs, 1H,NH), 14,10 (s, 1H, CO₂H). Anal. (C₁₅H₁₀CINO₃) C, Η, N.37

Activarea și cuplarea acidului 8-clor-5-metilacridin-4-carboxilic ca mai sus dau bis-[3(8-clor-5-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (59) (81 %), p.t. (CH₂CI₂/hexan) 212-39

215°C);

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,98 (cvintet, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,02 (s, 3H, NCH₃), 41

2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 2,67 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,70 (q, 4H, 2 x CH₂NH), 7,28 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 2H, H-7), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H, H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-43

2), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 9,01 (s, 2H, H-9),

II, 41 (s, 2H, H-9). Anal. (C₃₇H₃₅CI₂ N₂O₅.0,5 H₂O) C, Η, N, CI.45

Exemplul 60. Prepararea compusului 60 din tabelul I, prin metoda din schema 1.

Un amestec din 7,6g (50 mmol) de acid 3-metilantranilic, 19,2 g (65 mmol)de4-clor- 47 2-iod benzoat de metil, Cu și Cui (catalitic) în 20 ml de 2,3-dibutanol, este încălzit cu 30 ml

RO 120636 Β1 de benzen, într-o baie de ulei. După ce benzenul a fost îndepărtat prin distilare, se adaugă 50 ml de N-etilmorfolină și amestecul agitat este încălzit la 110°C, timp de 18 h, după care este diluat cu HCI diluat, extras în AcOEt și filtrat, pentru a îndepărta sărurile de Cu. Stratul organic este separat și extras în NH₄OH diluat, după care sarea de amoniu a produsului precipită. Aceasta este colectată și agitată în HCI diluat, iar amestecul este filtrat și spălat cu apă, pentru a da 6,6 g (41 %) de acid 2-[[5-clor-2-metoxicarbonil)fenil]amino]-3-metilbenzoic, p.t. (MeOH) 187-188,5’C;

Ή RMN [(CD₃)₂SO] δ 2,10 (s,3H, CH₃), 3,87 (s, 3H, OCH₃), 6,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H, H-6'), 6,79 (dd,J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, H-4'), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H-5), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-6), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3'), 9,90 (br s, 1H, NH). Anal. (C₁₆H₁₄CINO₄) C, Η, N, CI.

O soluție constituită din 6,0 g (18,8 mmol) de acid 2-[[5-clor-2-metoxicarbonil)fenil] amino]-3-metilbenzoic în 100 ml de THF uscat este tratată cu 6,0 g (37,6 mmol) de CDI, la 20’C, timp de 18 h, iar soluția se adaugă apoi în picături, la o suspensie constituită din 0,69 g (5 echiv.) de NaBH₄ în 50 ml de H₂O. Atunci când reacția este completă (30 min, după cum s-a monitorizat prin CSS), amestecul se stinge cu HCI diluat și se extrage cu CH₂CI₂. Stratul filtrat de CH₂CI₂ este uscat, pentru a da un produs brut, care este cromatografiat pe silicagel, eluând cu un gradient de MeOH 1% în CH₂CI₂, pentru a da 1,0 g (17%) de 4-clor-2-[N-(2hidroximetil-6-metil)fenilamino]benzoat de metil, p.t. (CH₂CI₂/hexan) 114-115°C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,78 (br s, 1H, OH), 2,18 (s, 3H, CH₃), 3,92 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,54 (dd, 4H, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H, CHOH), 4,67 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H, CHOH), 6,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-3), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,24-7,29 (m, 2H, 2ArH), 7,35-7,39 (m, 1H, ArH), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-6), 9,22 (s, 1H, NH). Anal. (C₁₆H₁₆CINO₃) C, Η, N.

O soluție constituită din 0,72 g (2,35 mmol) de 4-clor-2-[N-(2-hidroximetil-6-metil)fenilamino]benzoat de metil în 100 ml de AcOEt este încălzită la reflux, timp de 7 h, cu 1 g de MnO₂. Amestecul este filtrat prin celită, pentru a îndepărta reziduurile de Mn, solventul este evaporat și reziduul este filtrat, printr-o coloană de silicagel, în CH₂CI₂, pentru a da 0,7 g (98%) de 4-clor-2-[N-(2-formil-6-metil)fenilamino] benzoat de metil, p.t. (MeOH/H₂O)81-82’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,23 (s, 3H, CH₃), 3,95 (s, 1H, CO₂CH₃), 6,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H, H-3), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H-4'), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H, H-3'), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-6), 9,68 (brs, 1H, NH), 10,15 (s, 1H, CHO). Analiza pentru 4-clor-2-[N-(2-formil-6-metil)fenilamino]benzoat de metil. Anal. (C₁₆H₁₄CINO₃) C, Η, N.

O soluție constituită din 0,65 g (2,1 mmol) de 4-clor-2-[N-(2-formil-6-metil)fenilamino] benzoat de metil în 8 ml de acid trifluoracetic se agită la 40°C, timp de 4 h, sub azot. Reactantul în exces este îndepărtat sub presiune redusă, la 40’C, și reziduul este suspendat în 25 ml de NaOH 2N și 18 ml de EtOH și este încălzit timp de 1 h, până când se obține o soluție limpede. Amestecul de reacție răcit este neutralizat cu AcOH și precipitatul care rezultă este colectat, spălat cu apă și uscat, pentru a da 0,56g (95%) de acid 1 -clor-5-metilacridin-4carboxilic, p.t. (MeOH/H₂O) 260°C (dese.);

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,93 (s, 3H, CH₃), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H, H-7), 7,83-7,86 (m, 2H, H-2 și H-6 sau H-8), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-8 sau H-6), 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3), 9,4 (br s, 1H, H-9), 17,26 (s, 1H, CO₂H). Anal. (C₁₅H₁₀CINO₂) C, Η, N.

Activarea și cuplarea acidului 1-clor-5-metilacridin-4-carboxilic, ca mai sus, dau b/'s[3(1 -clor-5-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (60) (84%), p.t. (CH₂CI₂/ hexan) 156158,5’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,85 (cvintet, J = 7,2 Hz, 4H, 2x CH₂CH₂), 2,32 (s, 3H, NCH₃), 2,60 (t, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 2,74 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂NH), 7,38

RO 120636 Β1 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-6), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-2),1

7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2H, H-8), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3), 9,04 (s, 2H, H-9), 11,50 (br s, 2H, x CONH). Analiza pentru b/s[3-(1-clor-5-metilacridin-4-carboxamido)propil]metilamină (60)3

Anal. (C₃₇H₃₅CI₂N₂O₅) C, Η, N, CI.

Exemplul 61. Prepararea compusului 61 din tabelul 1.5

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 3-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/'s[2-(3-metilfenazin-1-carbox- 7 amido)propil]metilamină (61) (84%), p.t. (CHjCiyn-hexan) 75-78°C, ca un solid galben.

Ή RMN (CDCI₃) δ 2,03 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,37 (s, 3H, NCH₃),9

2,67 (d, J = 0,9 Hz, 6H, 2 x CH₃), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, CH₂N(CH₃)CH₂), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,62-7,70 (m, 4H, H-7 și H-8), 7,98-8,03 (m, 6H, H-6, H-9 și H-2 sau H-4),11

8,73 (d, J= 2,1 Hz, 2H, H-2) și 10,88 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc, pentru C35H36N7O2 586,2930 (MH⁺), găsit 586,2931. Anal. (C35H₃₅N₇O₂) C, Η, N.13

Exemplul 62. Prepararea compusului 62 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 3-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut 15 [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987,30,843], dau b/s[(3-clorfenazin-1-carboxamido) propil]metilamină (62), sub forma unui solid galben (76%), p.t. (CH₂CI₂/n-hexan) 169-170’C. 17 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,02 (cvintet, J = 6,9 Hz, 4H, 2x CH₂CH₂CH₂), 2,36 (s, 3H, NCH₃), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,69-7,76 (m,19

4H, H-7 și H-8), 7,94-8,00 (m, 4H, H-6 și H-9), 8,20 (d, J= 2,5 Hz, 2H, H-4), 8,74(d, J = 2,5 Hz, 2H, H-2) și 10,65 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) val m/z calc, pentru21

C₃₅H₂₉ ³⁵CI2N7O2 626,1838 (MH⁺), găsit 626,1824. Anal. (C33H₂₉CI₂N₇O₂. H₂O) C, Η, N.

Exemplul 63. Prepararea compusului 63 din tabelul 1.23

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 2-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/s[3-(2-clorfenazin-1-car- 25 boxamido)propil]metilamină (63), sub forma unui solid galben (45%), p.t. (CH^ț/n-hexan) 206-207°C.27 ¹H RMN (CDCI₃) δ 1,83 (cvintet, J = 6,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,17 (s, 3H, NCH₃),

2.72 (t, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH₂N(CH₃) CH₂), 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 x CH₂NH), 7,03 (brt,29

J = 5,9 Hz, 2H, 2 x CONH), 7,47 (d, J = 9,4 Hz, 2H, H-3 sau H-4) 7,60-7,68 (m, 4H, H-7 și

H-8), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-4 sau H-3), 7,91-7,97 (m, 4H, H-6 și H-9). HRMS (FAB⁺) m/z31 calc, pentru C₃₃H₂₉ ³⁵CI2N7O2 626,1838 (MH⁺), găsit 626,1854. Anal. (C33H₂₉CI₂N₇O₂) C, Η, N.

Exemplul 64. Prepararea compusului 64 din tabelul 1.33

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 8-clorfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/s[3-(8-clorfenazin-1-carbox- 35 amido)propil]metilamină (64), sub forma unui solid galben pal (85%), p.t. (CH₂CI₂/n-hexan) 210-212’C.37 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,04 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,39 (s, 3H, NCH₃),

2.73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, 2 x CH₂N(CH₃) CH₂), 3,74 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,56 (dd, 39 J = 9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-6),

8,03 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-9), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz,41

2H, H-2) și 10,64 (br t, (dd, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc, pentru C33H30³⁵CI2N₇O₂ 626,1838 (MH⁺), găsit 626,1860. Anal. (C₃₃H₃₀CI₂N₇O₂) C, Η, N, CI.43

Exemplul 65. Prepararea compusului 65 din tabelul 1.

Reacția acidului 2-brom-3-nitrobenzoic și a 2,5-xilidinei dă acidul 2-(2,5-dimetil fenil-45 amino)-3-nitro benzoic (65%), p.t. (benzen/acetonă) 215-217°C.

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 2,10 (s, 3H, CH₃), 2,23 (s, 3H, CH₃), 6,53 (s, 1H, H-6'), 6,79 (d,47

J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3'), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, H-6), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H, H-4), 9,84 (br s, 1H, NH), 13,8 (brs,49

1H, CO₂H). Anal. (C₁₅H₁₄N₂O₄) C, Η, N.

RO 120636 Β1 închiderea reductivă a ciclului pentru acidul de mai sus, cu NaOC₂H₅/NaBH₄, dă acid 6,9-dimetil fenazin-1-carboxilic, p.t. (MeOH) 246-247‘C.

¹H RMN [(CD₃)₂SOj δ 2,78 (s, 3H, CH₃), 2,83 (s, 3H, CH₃), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7 sau H-8), 7,84 (s, d,J= 7,0 Hz, 1H, H-7 sau H-8), 8,12 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H, H-3), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-4), 8,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-2), 15,24 (br s, 1H, CO₂H). Anal. (C₁₅H₁₂N₂O₂) C, H, N.

Activarea și cuplarea acidului de mai sus dau b/s[3-(6,9-dimetilfenazin-1-carboxamido)propil]metilamină (65), sub forma unui solid galben deschis (53%), p.t. (CH^I^n-hexan) 97-101’C.

¹H RMN (CDCI3) δ 2,02 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,60-2,68 (br m, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,68 (s, 6H, 2 x ArCH3), 2,78 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3,70 (q, J = 6,6 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7,32-7,40 (m, 4H, H-7 și H-8), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,28 (dd,J= 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2) și 11,00 (br s, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc, pentru C37H₄₀N₇O₂ 614,3423 (MH⁺), găsit 614,3237. Anal. (C₃₇H₄₀N₇O₂. 0,5 H₂O) C, H, N.

Exemplul 66. Prepararea compusului 66 din tabelul 1.

Un amestec constituit din 8,63g (61,0 mmol) de 5-clor-2-metilanilină, 10,0 g (41,0 mmol) de acid 2-brom-3-nitrobenzoic, 0,5 g de CuCI, 0,1 g pulbere de cupru în 25 ml de butan-2,3-diol și 15 ml de N-etilmorfolină este agitat și încălzit la temperatura camerei, timp de 18 h, la 70’C. Amestecul de reacție este diluat cu 500 ml de 0,5M NH₄OH, iar apoi este filtrat prin Celite. Filtratul portocaliu se adaugă apoi încet, la o soluție agitată, de 2N HCI, și precipitatul galben ce rezultă este colectat prin filtrare, uscat și recristalizat, pentru a da acid 2-[(5-clor-2-metil)fenilamino]-3-benzoic, sub forma unui solid cristalin galben deschis (70%), p.t. (AcOEt/ n-hexan) 228-230’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,35 (s, 3H, CH₃), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-6'), 6,96-7,00 (m, 2H, H-4' și H-5'), 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 1H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H, H-4 sau H-6), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-4 sau H-6) și 9,51 (s, 1H, COOH). Anal. (C^H^CINA) C, H,N.

O soluție constituită din 3,59 g (11,7 mmol) de acid 2-[(5-clor-2-metil)fenilamino]-3benzoic și 2,62 g (68,8 mmol) de NaBH₄ în NaOH 2M este încălzită la reflux, timp de 8 h. Amestecul de reacție este apoi răcit și acidulat cu AcOH, pentru a precipita acidul de fenazină brut. Acest solid este colectat și recristalizat, pentru a da acidul 6-clor-9-metilfenazin-1carboxilic, sub forma unor ace de culoarea muștarului (45%), p.t. 255-257’0 (acetonă).

¹H RMN [(CD₃)₂SO] δ 2,86 (s, 3H, CH₃), 7,90 (dd, J = 7,4,1,1 Hz, 2H, ArH), 8,11-8,18 (m, 2H, ArH), 8,57-8,61 (m, 2H, ArH) și 14,52 (brs, 1H, COOH). Anal. (C₁₄H₉CIN₂O₂). C, H, N, CI.

Acidul 6-clor-9-metilfenazin-1 -carboxilic de mai sus este activat și cuplat, pentru a da b/s[(6-clor-9-metilfenazin-1 -carboxamido)propil]metilamină (66), sub forma unui solid verdegălbui (84%), p.t. 200-202’C (CH₂CI₂/n-hexan).

¹H RMN (CDCI3) δ 1,97 (cvintet, J = 7,2 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 4H, 2 x CH2N(CH3) CH2), 2,76 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H, H-8), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H-7), 7,93 (dd, J= 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,41 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4) și 10,72 (br s, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB*) ml z calc, pentru C35H34³⁵CI2N₇O₂ 654,2151 (MH⁺), găsit 654,2159. Anal. (C₃₃H₃₄CI₂N₇O₂. 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 67. Prepararea compusului 67 din tabelul 1.

Activarea și cuplarea, ca mai sus, a acidului 4-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987, 30, 843], dau b/s[(4-metilfenazin-1-carboxamido)propil]metilamină (67), sub forma unui solid galben deschis (78%), p.t. (CHjClj/n-hexan) 218-220°C.

RO 120636 Β1 ¹H RMN [CDCIJ δ 2,04 (cvintet, J = 7,0 Hz, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃), 1 2,75 (t,J= 7,3 Hz, 4H, 2 x CH₂N(CH₃) CH₂), 2,90 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 x CH₂NH), 7,58 (ddd, J = 8,6, 6,7,1,3 Hz, 2H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,4 Hz, 2H, ArH), 3

7,70 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H, ArH), 7,94 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 2H, ArH), 8,00 (d, J = 8,7 Hz,

H, ArH), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H, ArH) și 10,88 (br s, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB⁺) m/z calc. 5 pentru C35H36N7O2 586,2930 (MH⁺), găsit 586,2922. Anal. (C35H₃₆N₇O₂ · 2,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 68. Prepararea compusului 68 din tabelul 1.7

Activarea acidului 9-metilfenazin-1-carboxilic și cuplarea cu N,N'-b/s(3-aminopropil) tilendiamină dau b/s[3-(-9-metilfenazin-1-carboxamido)propil]-1,2-etilendiamină (68) sub 9 forma unui clei care este transformat în sare de clorhidrat (10%), p.t. (MeOH) 276’C.

¹H RMN (D₂O) δ 2,07 (cvintet, J = 6,7 Hz, 4H, 2x CH₂), 2,82 (s, 6H, 2 x ArCH₃), 3,1711 (m, 4H, 2 x CH₂), 3,31 (m, 4H, 2 x CH₂), 3,65 (t, J= 6,6 Hz, 4H, 2 x CH₂), 7,87 (m, 4H, 4 x ArH), 7,96-8,00 (m, 4H, 4 x ArH), 8,27-8,30 (m, 2H, 2 x ArH), 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H, 2 x13

ArH). HRMS(FAB) calc, pentru C^H^N^ 615,3196, găsit 615,3196.

Exemplul 69. Prepararea compusului 69 din tabelul 1.15

Activarea acidului 6,9-dimetilfenazin-1 -carboxilic și cuplarea cu trietilentetramină dau b/s[3-(6,9-dimetilfenazin-1 -carboxamido)etil]-1,2-etilendiamină (69) (99%), p.t. (sare diclorhi-17 drat din MeOH) 299’C (dese).

Ή RMN (CF₃CO₂D) δ 3,06 (s, 6H, 2 x CH₂), 3,09 (s, 6H, 2 x CH₃), 3,87 (br s, 4H, 2 x19

CH₂), 3,91 (br s, 4H, 2 x CH₂), 4,27 (br s, 4H, 2 x CH₂), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-7 sau H-8), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-7 sau H-8), 8,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H, H-3), 8,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H,21

H-4), 9,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-2). Anal. (C^CyijOJ C, Η, N.

Exemplul 70. Prepararea compusului 70 din tabelul 1.23

Activarea acidului 9-metilfenazin-1 -carboxilic și cuplarea cu N,N'-b/s(3-aminopropil) utandiamină dau £>/s[2-(9-metilfenazin-1 -carboxamido)propil]-1,4-butandiamină (70) (73%),25

p.t. (CH₂CI₂/hexan) 86-90,5°C.

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,53 (cvintet, J = 3,2 Hz, 4H, 2 x CH₂), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 227 x CH₂), 2,88 (s, 6H, 2 x CH₂), 3,74 (q, J = 6,6 Hz, 4H, 2 x CH₂), 7,71-7,78 (m, 4H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, J = 7,9, 0,8 Hz, 2H, ArH), 8,34 (dd, 7 = 8,7, 1,5 Hz,29

2H, H-4), 8,96 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₈H₄₂N₈O₂ · 1,5 H₂O) C, Η, N.31

Exemplul 71. Prepararea compusului 71 din tabelul 1.

Activarea acidului 5-metilacridin-4-carboxilic și cuplarea cu trietilenetramină dau bis[3-33 (5-metilacridin-4-carboxamido)etil]-1,2-etilendiamină (71) (76%), p.t. (CH^I^hexan) 167170°C.35 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,08 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,85(s, 4H, 2 x CH₂), 2,99 (t, J = 6,2 Hz, 4H, x CH₂), 3,74 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 x CH_Z), 7,39 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H, H-2), 7,57-7,61 (m,37

4H, H-6 și H-7), 7,75 (d,J = 8,7 Hz, 2H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 2H, H-1), 8,68 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (t, J = 5,5 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal.39 (C₃₆H₃₆N₆O₂) C, H, N.

Exemplul 72. Prepararea compusului 72 din tabelul 1.41

Activarea acidului acridin-4-carboxilic și cuplarea cu trietilenetramină dau bis[3(acridin-4-carboxamido)etil]-1,2-etilendiamină (72) (72%), p.t. (CH₂CI₂/hexan) 170-171^eC.43 ¹H RMN (CDCIJ δ 2,91 (s, 8H, 4 x CH₃), 3,53 (q, J = 5,4 Hz, 4H, 2 x CH₂), 7,53 (t, J=

7,4 Hz, 2H, ArH), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H, ArH), 7,81-7,85 (m, 2H, ArH), 8,03 (d, J = 8,345

Hz, 2H, ArH), 8,22 (d, J = 8,9, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,5,1,4 Hz, 2H, ArH), 8,64(dd, J = 7,1,

I, 6 Hz, 2H, H-3), 9,87 (s, 2H, H-9), 11,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 x CONH). Anal. (C₃₄H₃₂N₆O₂47 . 2H₂O) C, Η, N.

RO 120636 Β1

Exemplul 73. Prepararea compusului 73 din tabelul 1.

Activarea acidului 9-metilfenazin-1-carboxilic cunoscut, ca mai sus [Rewcastle și colab., J. Synth. Comm, 1987,30,843], și apoi cuplarea sa cu N,N'-b/s(2-aminoetil)-1,3-propandiamină, dau b/s[(9-metilfenazin-1-carboxamido)etil]-1,3-propandiamină (73), sub forma unui solid galben deschis (68%), p.t. (CH₂CI₂/n-hexan) 194-195°C.

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,73 (cvintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,79 (t, J = 6,9 Hz, 4H, 2 x CH₂), 2,88 (s, 6H, 2 x ArCH₃), 2,97 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 x CH₂), 3,75(q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 x CH₂), 7,64-7,69 (m, 2H, ArH), 7,72 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7,

7,2 Hz, 2H, ArH), 8,04 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2H, ArH), 8,33 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, ArH), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH) și 11,06 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB*) m/z calc, pentru C₃₅H₃₇N_eO₂ 601,3039 (MH*), găsit 601,3043. Anal. (C₃₅H₃₆N₈O₂ · 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 74. Prepararea compusului 74 din tabelul 1.

Activarea acidului 6-clor-9-metilfenazin-1-carboxilic ca mai sus și cuplarea cu trietilenetramină dau b/s[2-(6-clor-9-metilfenazin-1-carboxamido)etil]-1,2-etilendiamină (74), sub forma unui solid galben (6%), p.t. 301°C (dese.) (sare cu HCI).

¹H RMN (CF3CO2D) δ 3,87 (br s, 4H, 2 x CH2NH), 4,04 (br s, 4H, 2 x CH2NH), 4,09 (s, 6H, 2 x CH3), 4,29 (br s, 4H, 2 x CONHCHJ, 8,25 (br d,J = 7,9 Hz, 2H, ArH), 8,44 (br d,J= 7,7 Hz, 2H, ArH), 8,53 (br s, 2H, ArH), 9,03 (br d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH) și 9,09 (br s, 2H, ArH). HRMS (FAB*) m/z calc, pentru C34H33³⁵CI2N₈O₂ 655,2104 (MH*), găsit 655,2075.

Exemplul 74a. Prepararea compusului 74a din tabelul 1.

N, N'-dimetil-N,N'-b/s(cianometil)etilendiamină este sintetizată printr-o metodă raportată [Alcock și colab., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987,2463], 5,0 g (100 mmol), din acest compus se hidrogenează apoi pe nichel Raney în EtOH absolut, saturat cu amoniac uscat, timp de 5 zile, la 20“C (dacă este necesar se mai adaugă nichel Raney). Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de Celită și, după evaporarea solvenților, rezultă N,N'-dimetil-N,N'-b/s(2-aminoetil)etilendiamină esențial pură (4,6 g, 88%).

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,24 (s, 6H, 2 x CH₃), 2,43 (br s, 4H, 2 x CH₂), 2,49 (s, 2H, 2 x CH₂), 2,73 (br s, 2H, 2 x CH₂) care este folosit direct.

O cantitate de 1,0 g (4,2 mmol) de acid 9-metilfenazin-1-carboxilic și 1,36 g (8,4 mmol) de CDI în 10 ml de DMF se agită la 50-60°C, timp de 1 h, după care este răcit la 20’C. Se adaugă 20 ml de benzen uscat și 2 g de Sephadex LH-20 și amestecul se agită la 20°C, timp de 1 h, după care este filtrat printr-un strat de Celită, pentru a îndepărta Sephadex-ul. Filtratul este evaporat la sec, la presiune redusă, și reziduul este dizolvat în 15 ml de THF uscat și este răcit în gheață/sare. Se adaugă 0,36 g (2,1 mmol) de N, N'-dimetil-N,N'-b/s(2-aminoetil)etilendiamină și amestecul este agitat, în timp ce este lăsat să se încălzească la 20°C. Se adaugă 50 ml de apă, iar apoi THF-ul se evaporă la presiune redusă. Precipitatul care rezultă este filtrat și spălat cu 3 x 50 ml de Na₂CO₃ apos și apă, după care este dizolvat în 100 ml de CH₂CI₂ și se usucă pe Na₂SO₄. Evaporarea solvenților dă un produs brut, care este cromatografiat pe silicagel, eluând cu un gradient de 1 - 6% MeOH în CH₂CI₂, pentru a da compusul 74a, sub forma unui ulei (1,1 g, 78%).

¹H RMN [CDCI₃] δ 2,33 (s, 6H, 2 x NCH₃), 2,63 (br s, 4H, CH₃NCH₂, CH₂NCH₃), 2,74 (t, J = 6,5 Hz, 4H, CONH CH₂CH₂), 2,83 (s, 6H, 2 x ArCH₃), 3,73 (q, J= 6,2 Hz, 4H, 2 x CONHCH₂), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H, H-8), 7,68 (dd, J = 8,7 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7,

7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-6), 8,26 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,89 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 x CONH).

RO 120636 Β1

Exemplul 75. Prepararea compusului 75 din tabelul 1. 1

N-(te/t-butoxicarbonil)-3,3'-diamino-N-metildipropilamina este preparată după cum s-a raportat [Huang, T.L., Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. 3 Chem., 1992, 35, 2414-2418]. Se adaugă o soluție constituită din 2,51 g (11,5 mmol) de diterf-butildicarbonat în 15 ml de THF, pe parcursul a 1,5 h, la o soluție constituită din 5,00 g 5 (34,4 mmol) de 3,3'-diamino-N-metildipropilamină, în 15 ml de THF, care este menținută la 0’C (gheață/apă). Amestecul de reacție se agită timp de alte 18 h, la temperatura camerei, 7 după care solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul ce rezultă este distribuit între NaCI (sat.) (100 ml) și CH₂CI₂ (200 ml). Stratul de CH₂CI₂ este spălat cu încă o parte 9 de soluție de NaCI (100 ml), după care este uscat pe Na₂SO₄, iar solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da 2,58 g N-(te4-butoxicarbonil)-3,3'-diamino-N-metildipropil- 11 amină (46%), sub forma unui ulei limpede, vâscos.

¹H RMN [CDCIJ δ 1,44 [brs, 9H, C(CH₃)₃], 1,58-1,67 (m, 6H, 2 x CH₂CH₂CH₂ și NH₂), 13

2,22 (s, 3H, NCH₃), 2,34-2,40 (m, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,74 (t, J= 6,9 Hz, 2H, CH₂NH₂), 3,123,21 (br m, 2H, CH₂NHBOC) și 5,37 (br s, 1H, NHBOC). 15

494 g (2,24 mmol) de acid fenazin-1 -carboxilic se prepară conform metodei din literatură [Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] și apoi reacțio- 17 nează cu 544 mg (3,36 mmol) de CDI, în 15 ml de DMF uscat, timp de 2,5 h, la 30’C. DMF-ul este îndepărtat la presiune redusă și solidul galben rezultat este dizolvat într-un amestec de 19 eter de petrol și CH₂CI₂ (40 ml, 3:1). După răcire, imidazolida cristalizează și acest material brut este folosit în următoarea reacție de cuplare. Imidazolida brută este suspendată în 20 ml 21 de THF, răcită la 0°C (gheață/apă), după care se adaugă o soluție constituită din 659 mg (2,69 mmol) de N-(ferț-butoxicarbonil)-3,3'-diamino-N-metildipropilamină, în 20 ml de THF. 23 Amestecul de reacție este lăsat sub agitare timp de încă 2 h, la 0’C, după care solventul este îndepărtat la presiune redusă și uleiul galben ce rezultă este distribuit între 200 ml de CH₂CI₂ 25 și 200 ml de 1 M (Na₂CO₃). Stratul de CH₂CI₂ se usucă pe Na₂SO₄, solventul este îndepărtat la presiune redusă și uleiul galben-verzui rezultat este purificat prin cromatografie pe alumină 27 (0,25% MeOH în CH₂CI₂), pentru a da 992 mg N1-(3-{N-metil-N-[N-(te/f-butoxicarbonil)-3aminopropil]}aminopropil)fenazin-1 -carboxamidă (98%), sub forma unui ulei galben-verzui, 29 care este folosit direct.

Ή RMN [CDCIJ δ 1,41 (br s, 9H, C(CH₃)₃), 1,44 (br s, 2H, CH₂CH₂CH₂NHBOC), 1,95-31

2,04 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,18 (s, 3H, NCH₃), 2,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHBOC), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 3,20 (m, 2H,33

CH₂NHBOC), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂NHCOAr), 5,45 (brs, 1H, NHBOC), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,22-8,26 (m, 1H, ArH), 8,28-8,32 (m, 1H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,7,1,5 Hz, 1H, ArH),35

9,02 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) și 11,03 (brs, 1H, CONH).

La o soluție constituită din 545 mg (1,21 mmol) de amină, protejată cu BOC de mai 37 sus, în 8 ml de CH₂CI₂, se adaugă 8 ml de acid trifluoracetic. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 2 h, moment în care reacția este completată după cum indică CSS. 39 Toți solvenții sunt îndepărtați la presiune redusă și reziduul uleios este repartizat între 100 ml de CH₂CI₂ și 100 ml de 1M (Na₂CO₃). Stratul apos se extrage cu încă 4 x 100 ml de CH₂CI₂ 41 și toate extractele de CH₂CI₂ se reunesc și se usucă pe Na₂SO₄. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da 392 mg de N-1-{3-[N-metil-N-(3-aminopropil)]aminopropil} 43 fenazin-1-carboxamidă (92%), sub forma unui ulei verde-gălbui, care este folosit direct.

¹H RMN (CDCIJ δ 1,61-1,67 (m, 4H, CH₂CH₂CH₂NH₂), 2,00 (cvintet, J = 7,1 Hz, 2H,45

CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,29 (s, 3H.NCHJ, 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂NH₂), 3,72 (q, J =47

6,8 Hz, 2H, CH₂NHCOAr), 7,89-7,99 (m, 3H, ArH), 8,22-8,25 (m, 1H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,6,

1,5 Hz, 1H, ArH), 9,01 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,22-8,26 (m, 1H, ArH), 8,28-8,32 (m,49

1H, ArH), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) și 11,01 (brs, 1H, CONH).

RO 120636 Β1

O cantitate de 274 mg (1,23 mmol) din acidul acridin-4-carboxilic [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] reacționează cu 300 mg (1,85 mmol) de CDI, pentru a forma imidazolida care este izolată ca mai sus. Imidazolida este suspendată în 15 ml de THF, suspensia este răcită la 0*C (gheață/ apă), după care se adaugă încet o soluție constituită din 392 mg (1,12 mmol) din amina de mai sus, în 10 ml de THF. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, la 0‘C, și apoi 18 h, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este distribuit între 100 ml de CH₂CI₂ și 100 ml de 1M (Na₂CO₃). Stratul de CH₂CI₂ este uscat pe Na₂SO₄, solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da un solid portocaliu, care este purificat prin cromatografie pe alumină (0,5% MeOH în CH₂CI₂ ca eluant) și silice (1% MeOH și 0,25 % trietilamină în CH₂CI₂ ca eluant), pentru a da N-1-{3-[{3-[(acridinil-4-carbonil)amino]propil}(metil)amino]propil}fenazin-1-carboxamidă (75) (sub forma unui solid galben pal, p.t. 171-173’C (CH₂CI₂/n-hexan).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,88 (cvintet, J = 5,6 Hz, CH₂CH₂CH₂), 2,02 (cvintet, J = 6,0 Hz, CH₂CH₂CH₂), 2,38 (s, 3H,NCH₃), 2,65-2,70 (m, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 3,62-3,68 (m, 2H, CH₂NHCO), 3,76 (q, J= 6,5 Hz, 2H, CF₂NHCO), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,22-7,29 (m,

IH, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 6,9,1,5 Hz, 1H, ArH), 7,85-7,93 (m, 3H, ArH), 8,00 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H, ArH), 8,09-8,13 (m, 1H, ArH), 8,23-8,27 (m, 1H, ArH), 8,36 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 1H, ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH), 8,53 (dd, J = 8,0,1,2 Hz, 1H, ArH), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,15 (s, 1H, H-9), 11,03 [br s, 1H, NH(fenazin)] și 12,55 [br s, 1H, NH (acridină)]. Anal. (C^N^ · 2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 76. Prepararea compusului 76 din tabelul 1, prin metoda din schema 3.

Activarea și cuplarea acidului metilfenazin-1-carboxilic [Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] cu N-(terf-butoxicarbonil)-3,3'-diamino-N-metildipropilamină, ca în exemplul 75, dau N-1-(3-{N-metil-N-[N-(te/j-butoxicarbonil)-3aminopropil]}aminopropil)-9-metilfenazin-1-carboxamidă, sub forma unui ulei galben-verzui (89%), care este folosit direct.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,41 (br s, 9H, C(CH₃)₃), 1,65 (cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHBOC), 1,98 (cvintet, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,24 (s, 3H,NCH₃), 2,42 (t, J=6,7 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHBOC), 2,53 (t, J=7,3 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,94 (s, 3H, ArCH₃), 3,12-3,23 (brs, 2H, CH₂NHBOC), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂NHCOAr), 5,39 (brs, 1H, NHBOC), 7,77 (dt, J = 6,5, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 1H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH) și 11,13 (brt, J = 5,2 Hz, 1H, CONH).

Deprotejarea aminei protejate cu BOC de mai sus, ca în exemplul 75, dă N-1-{3-[Nmetil-N-(3-aminopropil)]aminopropil}-9-metilfenazin-1-carboxamidă (85%), sub forma unui ulei verde gălbui, care este folosit direct.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,62 (cvintet, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NH₂), 1,98 (cvintet, J=

7,3 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,26 (s, 3H, NCH₃), 2,43 (t,J=7,2 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NH₂), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOAr), 2,75 (m, 2H, CH₂NH₂), 2,93 (s, 3H, ArCH₃), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂NHCOAr), 7,76 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1H, ArH), 8,13 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H, ArH), 8,38 (dd, J-8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,00 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) și

II, 11 (brs, 1H, CONH).

Activarea și cuplarea acidului 5-metilacridin-4-carboxilic [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30,664-669] cu amina de mai sus, deprotejată ca în exemplul 75, dau N-1-{3-[{3-[(5-metilacridinil-4-carbonil)amino]propil}(metil)amino]propil}-9-metilfenazina-1-carboxamidă (76), sub forma unui solid galben pal (66%), p.t. 116-121’C; (CH₂CI₂/n-hexan).

RO 120636 Β1 ¹H RMN (CDCI₃) δ 1,94-2,02 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,32 (s, 3H, NCH₃), 2,58-2,631 (m, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,73 (s, 3H, ArCH₃), 2,80 (s, 3H, ArCH₃), 3,66-3,74 (m, 4H, 2 x CH₂NCH₃), 2,73 (s, 3H, ArCH₃), 2,80 (s, 3H, ArCH₃), 3,66-3,74 (m, 4H, 2 x CH₂NHCO), 7,313 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,63-7,69 (m, 2H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, H-9), 8,90-8,95 (m, 2H, ArH), 10,87 [br s, 1H, NH (fenazin)] și 11,78 [br s, 1H,5

NH (acridină)]. Analiza pentru N-1-(3-[{3-[(5-metilacridinil-4-carbonil)amino]propil}(metil) amino]propil}-9-metilfenazina-1-carboxamidă (76). Anal. (C₃₆H₃₆N₆O₂ · H₂O) C, Η, N.7

Exemplul 77. Prepararea compusului 77 din tabelul 1, prin metoda din schema 3.

Activarea și cuplarea acidului fenazin-1-carboxilic [Rewcastle, G.W., Baguley, B.C.,9

Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987,30,843-857] cu N-1-{3-[N-metil-N-(3-aminopropil)]aminopropil}-9-metilfenazin-1-carboxamidă, ca mai sus [vezi exemplul 76 pentru preparare), dau 11 N-1 -{3-[{3-[(f en azin i I -1 -carbonil)amino]propil}(metil)amino]propil}-9-metilfenazin-1 carboxamidă (77), sub forma unui solid galben (77%), p.t. 120’C (CH^I/n-hexan). 13

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,96-2,07 (m, 4H, 2 x CH₂CH₂CH₂), 2,36 (s, 3H, NCH₃), 2,65-2,73 (m, 4H, 2 x CH₂NCH₃ și ArCH₃), 3,68-3,78 (m, 4H, 2 x CH₂NHCO), 7,47 (dt, J = 6,9,1,1 Hz, 15 1H, ArH), 7,57 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,2 Hz, 1H, ArH), 7,63 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,71 (ddd, J = 8,7,6,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 17

Hz, 1H, ArH), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 8,21 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,89 (dd, 19

J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH) și 10,87 (br s, 2H, 2 x NH). Analiza pentru N-1-{3-[{3-[(fenazinil-1-carbonil)amino]propil}(metil)amino]propil}-9-metilfena- 21 zin-1-carboxamidă (77). Anal. (C^H^N^ · H₂O) C, Η, N.

Exemplul 78. Prepararea compusului 78 din tabelul 1 prin metoda din schema 3. 23

Trietilamină reacționează cu d/-ter/-butildicarbonat, conform metodei lui Blagbrough și colab., Pharm. Sciences, 1997), pentru a da, după purificarea prin cromatografie pe 25 coloană (20% MeOH în CH₂CI₂ ca eluant), N-aminoetil-N,N'-b/s(te/j-butoxicarbonil)-N-[(Nferț-butoxicarbonil)aminoetil]etilendiamină (59%), sub forma unui ulei vâscos, galben pal. 27 ¹H RMN (CDCI₃) δ 1,39-1,50 [m, 29H, 3 x C(CH₃)₃, NH₂], 3,00-3,62 (m, 12H, 6 x CH₂), 4,45 (brs, 1H, NHBOC). 29

O cantitate de 1,00 g (4,23 mmol) de acid 5-metilacridin-4-carboxilic reacționează cu 1,02 g (6,33 mmol) de CDI, pentru a forma imidazolida, așa cum este raportat mai sus. 31 Imidazolida este suspendată în 80 ml deTHF.

Amestecul de reacție este apoi agitat timp de 18 h, la 20°C. THF-ul este îndepărtat 33 sub presiune redusă și solidul galben rezultat este repartizat între 200 ml de CH₂CI₂ și 200 ml de 1M Na₂CO₃. Stratul de CH₂CI₂ este uscat pe Na₂SO₄ și solventul este îndepărtat la pre- 35 siune redusă, pentru a da un ulei galben, care este purificat prin cromatografie pe alumină (0,5% MeOH în CH₂CI₂ ca eluant), pentru a da analog triBOC de N-1-[2-(N-2-(N-(2-amino- 37 etil)]aminoetil-aminoetil]-5-metilacrilidin-4-carboxamidă, sub forma unei spume galbene (1,41g, 51%). 39 ¹H RMN [CDCI₃] δ 1,46 [m, 30H, 3 x C(CH₃)₃, ArCH₃], 3,13-3,65 (m, 12H, H-2 și 6 x CH₂),4,43 (brs, 1H, NHBOC), 7,48-7,94 (m, 1H, ArH), 8,12-8,19 (m, 2H, ArH), 8,85-8,90 (m, 41

1H, ArH), 8,93-9,00 (m, 1H, ArH), 12,23 (brs, 1H,NH).

O cantitate de 10 ml de acid trifluoracetic se adaugă la o soluție constituită dini ,00 g 43 (1,52 mmol) de tri-BOC amida de mai sus, în 10 ml de CH₂CI₂. Amestecul este agitat la 20°C, timp de 2 h, când reacția este finalizată, după cum indică CSS. Toți solvenții sunt îndepărtați 45 la presiune redusă și reziduul uleios este repartizat între 100 ml de CHCI₃ și 20 ml de Na₂CO₃. Stratul apos se extrage, în continuare, cu încă 11 x 100 ml de CHCI₃ și toate 47 extractele de CHCI₃ se combină și se usucă pe Na₂SO₄. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da N-1 -[2-(N-2-(N-(2-aminoetil)]aminoetil))aminoetil]-5-metilacrilidin-4-car- 49 boxamidă (533 mg, 98%), sub forma unui ulei.

RO 120636 Β1 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,58-2,68 (m, 2H, CH₂), 2,70-2,76 (m, 4H, 2 x CH₂), 2,82-2,86 (m, 2H, CH₂), 2,93 (s, 3H, ArCH₃), 3,03-3,07 (m, 2H, CH₂), 3,82-3,88 (m, 2H, CH₂), 7,49-7,55 (m, 1H, ArH), 7,65-7,75 (m, 2H, ArH), 7,89-7,94 (m, 1H, ArH), 8,13-8,18 (m, 1H, ArH), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1H, ArH), 8,98 (td, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 12,04 (brs, 1H, NH).

O cantitate de 1,00 g (4,20 mmol) de acid 9-metilfenazin-1-carboxilic reacționează cu 1,02 g (6,30 mmol) de CDI, pentru a forma imidazolida care este izolată ca mai sus. Această imidazolidă este suspendată în 20 ml de THF, suspensia este răcită până la 0°C (gheață/apă), după care se adaugă încet o soluție constituită din 529 mg (1,48 mmol) din poliamina de mai sus, în 20 ml de THF. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, la 0°C, și apoi 18 h, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este repartizat între 100 ml de CH₂CI₂ și 100 ml de Na₂CO₃ 1M. Stratul de CH₂CI₂ este uscat cu Na₂SO₄ și solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da 553 mg, (61%) dintr-un solid galben, care este purificat pe coloană de alumină (2% MeOH în CH₂CI₂ ca eluant), pentru a da N-1-(2-{[2-[{2-[(5-metilacridin-4-carbonil)amino]etil-amino)etil]amino)etil)-9-metilfenazin-1-carboxamidă (78), sub forma unui solid galben.

¹H RMN (CDCI₃) δ 2,77 (s, 3H, ArCH₃), 2,79 (s, 3H, ArCH₃), 2,82-2,88 (m, 4H, 2 x CH₂), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH₂), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH₂), 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 2H, CH₂), 3,79 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH₂), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,51-7,70 (m, 5H, ArH), 7,87 (dd,J= 8,5,7,1 Hz, 1H, ArH), 7,91-7,96 (m, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7,1,5 Hz, 1H, ArH), 8,57 [s, 1H, H-9 (acridină)], 8,85-8,91 (m, 2H, ArH), 10,83 [brt, J = 5,1 Hz, 1H, NH (fenazină)], 11,83 [br t,J= 5,4 Hz, 1H, NH (acridină)].

Exemplul 79. Prepararea compusului 79 din tabelul 1 prin metoda din schema 3.

Etilendiamina este alchilată cu un exces de cloracetonitril, conform metodei din Overman și Burk [Bradshaw și colab., Tetrahedron, 1992,48,4475], iar produsul este purificat prin filtrare rapidă printr-un strat de silice (1 % MeOH în CH₂CI₂ ca eluant), pentru a da N,N'-b/s(cianometil)etilendiamină, sub forma unui ulei galben, care este solidificat la răcire (88%), p.t. 41-42’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,58 (s, 2H, 2 x NH), 2,90 (s, 4H, 2 x CH₂), 3,63 (s, 4H, 2 x CH₂).

O cantitate de 3,00 g (21,7 mmol) din diamina de mai sus, într-un amestec din 90 ml THF, 10 ml de apă și 10 ml de trietilamină, este tratată cu 19,0g (87,0 mmol) de dZ-terf-butildicarbonat. Toți solvenții sunt îndepărtați la presiune redusă și reziduul rezultat este repartizat între 100 ml de apă și 2 x 100 ml de AcOEt. Straturile de AcOEt reunite se usucă pe Na₂SO₄, solventul este îndepărtat și solidul maro deschis rezultat este purificat prin cromatografie rapidă pe silice (AcOEt/PE 50% ca eluant), pentru a da 6,59 g (90%) N,N'-b/s(tertbutoxicarbonil)-N,N'-b/s(cianometil) etilendiamina, sub forma unui solid alb, p.t 112-113°C (AcOEt/eter de petrol).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,50 [s, 18H, 2 x C(CH₃)₃], 3,52 (s, 4H, 2 x CH₂), 4,13 (br s, 4H, 2 x CH₂).

Hidrogenarea compusului de mai sus cu nichel W-7, conform unei proceduri raportate [Ravikumar, Syn. Commun., 1994,24,1767], dă N,N'-ib/s(aminoetil)-N,N'-(terț-butoxicarbonil) etilendiamină, sub forma unui solid alb (100%), p.t. 81-82°C).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,46 [s, 18H, 2 x C(CH₃)₃], 1,57 (br s, 4H, 2 x NH₂), 2,83 (br s, 4H, 2 x CH₂), 3,30 (br m, 8H, 4 x CH₂).

Diamina de mai sus reacționează cu trifluoracetat de etil, conform metodei din Blagbrough și colab. (Pharm. Sciences, 1997, în presă; comunicare personală), pentru a da N-aminoetil-N,N'-(te/ț-butoxicarbonil)-N'-[(N-trifluoracetamido)aminoetil]- etilendiamină, sub forma unui ulei limpede (39%).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,46 [s, 18H, 2 x 1,95 (br s, 2H, NH₂), 2,84-2,96 (m, 2H,

CH₂), 3,20-3,48 (m, 10H, 5 x CH₂), 7,99, 8,21, 8,51 (toate brs, total 1H, NH).

RO 120636 Β1

212 mg (0,95 mmol) de acid fenazin-1-carboxilic reacționează cu 230 mg 1 (1,42 mmol), pentru a forma imidazolida, care este izolată ca mai sus. Imidazolida este apoi suspendată în 10 ml de THF, iar o soluție constituită din 416 g (0,95 mmol) din trifluoracet- 3 amida de mai sus se adaugă încet la soluție. Acest amestec este agitat la temperatura camerei, timp de 18 h, unde solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este repartizat 5 între 100 ml de CH₂CI₂ și 50 ml de Na₂CO₃1M. Stratul de CH₂CI₂ este apoi uscat pe Na₂SO₄ și solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da un reziduu care este purificat prin 7 cromatografie pe alumină (0,5% MeOH în CH₂CI₂ ca eluant), pentru a da 558 g de N-1 -{2-[N'ter'f-butoxicarbonil)-N’-(2-(N-fer|butoxicarbonil)-N-[2-(N-trifluoracetamido)amino- 9 etil]aminoetil)]aminoetil) fenazin-1-carboxamidă (91%), sub forma unui ulei galben.

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,39 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 1,43 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 3,31-3,89 (m, 11

10H, 5 x CH₂), 3,82-3,89 (m, 2H, CH₂), 7,90-8,44 [m, 7H, 6 x ArH, NHC(O)CF₃], 8,99 (br s,

IH, ArH), 11,13 (brs, 1H, CONH). 13

O soluție constituită din 548 mg (0,85 mmol) de acid trifluoracetic, într-un amestec din 30 ml de MeOH și 20 ml de H₂O, este tratată cu 548 mg (4,23 mmol) de K₂CO₃. Acest 15 amestec de reacție este agitat și încălzit la reflux, timp de 2 h, și apoi la temperatura camerei, timp de 18 h. Conversia completă a trifluoracetamidei la amină pură este observată prin 17 CSS. MeOH este îndepărtat la presiune redusă, după care se adaugă 20 ml de Na₂CO₃ la reziduu și porțiunea apoasă se extrage cu 2 x 50 ml de CHCI₃. Porțiunile de CHCI₃ reunite 19 se usucă pe Na₂SO₄, după care solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da 470 mg N-1-[2-(N-tert-butoxicarbonil)-N-{2-[N-(aminoetil)-N-tert-butoxicarbonil]-aminoetil}) 21 aminoetil]fenazin-1-carboxamidă (100%).

¹H RMN (CDCI₃) δ 1,38 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 1,43 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 2,78 (t, J = 23

6,5 Hz, 2H, NH₂), 3,18-3,70 (m, 10H, 5 x CH₂), 3,81-3,90 (m, 2H, CH₂), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,21-8,43 (m, 3H, ArH), 9,00 (br s, 1H, ArH), 11,08 (br s, 1H, CONH). 25

O cantitate de 192 mg (0,86 mmol) de acid acridin-4-carboxilic reacționează cu

210 mg (1,29 mmol) de CDI, pentru a forma imidazolidă, care este izolată ca mai sus. Imida- 27 zolida rezultată este apoi suspendată în 20 ml de THF, iar o soluție constituită din amina de mai sus în 10 ml de THF se adaugă încet la soluția agitată. Acest amestec este lăsat sub 29 agitare, la temperatura camerei, timp de 18 h, apoi solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este repartizat între 100 ml de CH₂CI₂ și 50 ml de Na₂CO₃1M. Stratul de 31 CH₂CI₂ este uscat pe Na₂SO₄ și solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru un reziduu care este purificat prin cromatografie pe coloană de alumină (0,5% MeOH în CH₂CI₂ ca 33 eluant), pentru a da 568 mg de N-1-(2-{[2-({2-[(acridinil-4-carbonil)amino]etil}-N-terț-butoxicarbonilamino}etil)-N'-tertbutoxicarbonilamino)etil)-fenazin-1-carboxamidă (89%), sub forma 35 unui ulei galben.

Ή RMN (CDCI₃) δ 1,42 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 1,46 [br s, 9H, C(CH₃)₃], 3,37-3,69 (m,37

10H, 5 x CH₂), 3,81-3,89 (m, 2H, CH₂), 7,09-7,15 (m, 1H, ArH), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,83-7,97 (m, 4H, ArH), 8,11-8,2739 (m, 3H, ArH), 8,31-8,45 (m, 2H, ArH), 8,53-8,61 (brs, 1H, ArH), 8,89-8,99 (brs, 1H, ArH),

II, 10 [s, 1H, CONH (fenazină)], 12,52 [s, 1H, CONH (acridină)].41

HCI gazos este introdus prin barbotare în MeOH, până când soluția devine foarte acidă pe hârtia de pH. Amina protejată de mai sus este dizolvată în 20 ml din această soluție 43 și este agitată la temperatura camerei, timp de 18 h. MeOH-ul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este dizolvat în 50 ml de Na₂CO₃, care este apoi extras cu 13 x 50 ml de 45 CHCIj. Extractele de CHCI₃ reunite se usucă pe Na₂SO₄, după care solventul este îndepărtat la presiune redusă, pentru a da 159 mg de N-1-(2-{[2-({2-[(acridinil-4-carbonil)amino]etil} 47 amino)etil]amino}etil)fenazin-1-carboxamidă (79) (96%), sub forma unui solid galben, p.t. 173-176°C (CH₂CI₂/MeOH). 49

RO 120636 Β1 ¹H RMN (CDCI₃) δ 2,83-2,96 (m, 6H, 3 x CH₂), 3,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH₂), 3,46 (q, J = 5,3 Hz, 2H, CH₂), 3,80 (q, J = 5,8 Hz, 2H, CH₂), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz, 1H, ArH), 7,79-7,90 (m, 4H, ArH), 8,12-8,16 (m, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,43 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 11,11 [s, 1H, CONH (fenazină)], 12,20 [s, 1H, CONH (acridină)].

Exemplul 80. Testarea biologică a compușilor din invenție. Testarea in vitro.

Citotoxicitatea in vitro a compușilor din prezenta invenție a fost testată prin studii pe leucemia P388 murin, linia LLTC de carcinom de plămân de murină Lewis, în stadiu final, și o linie de leucemie umană, de tip sălbatic (Jurkat; JLc). Celulele au fost cultivate așa cum au arătat Finlay și colab., în Oncol. Res. 1994,6,33-37 și în Eur. J. Cancer1996,32A, 708-714, și s-au făcut determinări de inhibare a creșterii celulelor cultivate la 4 x 10³ (P388), 10³ (LLTC) și 3,75 x 10³ (linii Jurkat), în alveole plăci de microcultură (150 pl per eprubetă), timp de 3 (P388) sau 4 zile, în prezența medicamentului. Creșterea celulelor a fost determinată prin preluarea de [H³] TdR (P388), așa cum s-au descris de către Marshall și colab. în J. Natl. Cancer Inst., 1992, 84, 340-345, sau test cu sulforodamină, așa cum s-a descris de Skehan și colab., J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 1107-1112. S-au făcut teste independente, în dublu exemplar, și coeficientul de variație a fost de 12% (P388), 12% (LLTC) și 6,3% (JL_C).

Nr.	Valorile IC20 (nM)
P388	LLTC	JLC
6		<6	11
7	170
8		738	1540
9		1086	2543
10	620	167	345
11		32	87
12		8	33
13	10	7	28
14	15	39	114
15	76	17	58
16	27	20	52
17	59	13	66
18	49	17	69
19		165	380
20		322	223
21	370	73	275

RO 120636 Β1

Tabel (continuare)

Nr.	Valorile IC20 (nM)
P388	LLTC	JLC
22	1370	795	1640
23	1500	2079	2079
24	1630	1620	1300
26		20	147
27	138	36	99
28	190	<24	137
29	220	36	226
31	1293	141	250
33	56	81	110
34	320	209	473
35	260	81	93
36	140	18	102
38	520	119	137
41		151	209
42		74	300
43	600	64	195
44		83	274
45		142	175
46		24	30
47		2,2	4,8
51	500	1310	1250
52		120	172
53		8,8	14
54	44	8,5	16
55	2130	671	1550
56	972	183	760
57	35	3,2	11
58	*	1,1	3,8
59	41	8,8	20,3

RO 120636 Β1

Tabel (continuare)

Nr.	Valorile IC20 (nM)
P388	LLTC	JLC
60	*	5,0	13
61	435	48	208
62	204	12	74
63	12300	8370	2370
64	94	43,5	42,3
65	26	5,3	21,3
66	33	5,2	9,8
67	★	17	85
68	★	33,6	1,2
69	*	3,9	0,55
70	il·	112	8,7
71	24	7,7	0,6
72	630	>50	6,9
73	<6,2	1,2	0,24
74	39	10,5	0,6
75	★	78	272
75	★	1,8	8,8
77	4t	19	31

Testarea in vivo

Compușii cu formula generală (I) selectați au arătat, de asemenea, activitate in vivo împotriva tumorilor 38, subcutanată, de colon, la șoareci. Aceste date sunt ilustrate în figura însoțitoare, pentru compusul 13 (la 60 mg/kg) și 17 (la 60 mg/kg). în acest test, tumorile de colon 38 au fost crescute subcutanat, din fragmente de 1 mm³, implantate pe o parte laterală, la șoarecii anesteziați (pentobarbitonă 90 mg/kg). Tratamentul a început o dată ce acestea au atins un diametru de aproximativ 4 mm (în mod normal, după 7 zile). Șoarecii au fost divizați în grupe de câte 5, pentru grupele de control și tratate cu medicament, cu volume medii ale tumorii, similare pentru fiecare grup.

Medicamentele au fost dizolvate fie în apă distilată, fie în etanol 15% apos, și s-au injectat într-un volum de 0,01 ml/g de greutate corporală, într-o doză divizată în două injecții egale, administrate la interval de 1 h. Șoarecii au fost monitorizați îndeaproape și au fost cântăriți după 7 zile, pentru a verifica pierderea de greutate indusă de medicament. Șoarecii au fost omorâți atunci când diametrul mediu al tumorii a depășit 20 mm. Au fost măsurate cu șublere diametrele tumorilor, de trei ori pe săptămână, și s-au calculat volumele tumorilor ca 0,52'a^2,b, unde a și b sunt axele minore și majore ale tumorii. Datele au fost reprezentate grafic, pe un grafic semilogaritmic (volumul mediu al tumorii în funcție de timp, după

RO 120636 Β1 tratament) și s-a calculat timpul necesar tumorilor pentru a atinge un volum mediu de patru ori mai mare decât volumul dinaintea tratamentului. Din aceasta, s-a calculat întârzierea relativă a creșterii tumorii față de șoarecii de control.

Claims (8)

1. Revendicări

   1. Compus care este un derivat de b/s(acridincarboxamidă) sau b/s(fenazincarboxamidă), cu formula I:

   în care fiecare X, care poate fi identic sau diferit într-o moleculă dată, este -CH= sau -N=, fiecare dintre R, la R₄, care poate fi identic sau diferit, este H, alchil C_rC₄, OH, SH, NH₂, alcoxi C,^, arii, ariloxi, NHR, N(R)₂, SR, SO₂R, în care R este alchil Ο₄-Ο₄, CF₃, NO₂ sau halogen, sau R₁ și R₂ formează, împreună, o grupă metilendioxi; fiecare dintre R_s și R₆, care pot fi identici sau diferiți, este H sau alchil C₄-C₄; Z este (CH₂)_n, (CH₂)_nO(CH₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n, (CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_mN(R₇)(CH₂)_n sau (CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n, (CH₂)_nCONH(CH₂)_m sau (CH₂)_nCONH(CH₂)_mNHCO(CH₂)_n, în care R₇ este H sau alchil C,-C₄ și n și m, care pot fi identici sau diferiți, sunt, fiecare, un număr întreg, de la 1 la 4; sau o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, sau un N-oxid al acestuia; cu excepția compușilor în care fiecare X este N, fiecare dintre R, la R₆ este H, gruparea carboxamidă este atașată la poziția 1 a fiecărui ciclu fenazinic și Z este (CH₂)₂NH(CH₂)₂, (CH₂)₃NH(CH₂)₃, (CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂N(CH₂)₃, (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂ sau (CH₂)₃NH(CH₂)₂NH(CH₂)₃.
2. 2. Compus conform revendicării 1, care este un derivat de b/s(acridincarbox-amidă) cu formula la:

   (la) în care fiecare dintre R₁ și R₃, care sunt identici sau diferiți, este alcoxi C,-C₄, alchil C,-C₄ sau halogen, fiecare dintre R₂ și R₄, care sunt identici sau diferiți, este hidrogen, alcoxi C_rC₄, alchil sau halogen și fiecare dintre R_s și R₆ este H, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un N-oxid al acestuia.
3. 3. Compus conform revendicării 1, care este un derivat de b/s(fenazincarboxamidă) cu formula Ib:

   RO 120636 Β1 în care fiecare dintre R, și R₃, care sunt identici sau diferiți, este alcoxi C,-C₄, alchil sau halogen, fiecare dintre R₂ și R₄, care sunt identici sau diferiți, este hidrogen, alcoxi C_rC₄, alchil C_rC₄ sau halogen și fiecare dintre R₅ și R₆ este H, sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un N-oxid al acestuia.
4. 4. Compus conform revendicării 1, care este ales dintre: b/s[(7-etilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(1-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/'s[(1-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(2-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(2-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(3-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-etilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-izopropilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-fenilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-metoxiacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-fluoracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-bromacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-metoxiacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-fluoracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-izopropilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-terf-butilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-fenilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-metoxiacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-fluoracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-bromacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/'s[(8-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(8-cloracridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(acridin-2-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(acridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[2-(acridin-4-carboxamido)-etil]amină; b/s[3-(acridin-4-carboxamido)-propil]amină; N¹,N⁴-bis[(acridin-4-carboxamido)-propil]piperazină; b/s[(6-bromacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5-trifluormetilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-trifluormetilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(5,7-dimetilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-(dimetilamino)acridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(fenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(fenazin-2-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(6-clorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(7-metoxifenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină;

   RO 120636 Β1 b/s[(7-clorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(8-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(8-metoxifenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(9-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(9-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]-1,4-piperazină; b/s[(9-metilfenazin-1 -carboxamido)etil]-1,4-etilendiamină; b/s[(9-metoxifenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(9-fenoxifenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(9-fluorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(9-clorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[((9-dimetilamino)fenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(5-(dimetilamino)acridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(7-(dimetilamino)acridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(5,8-dimetilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(1,5-dimetilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(8-clor-5-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(1-clor-5-metilacridin-4-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[2-(3-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(3-clorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(2-clorfenazin-1-carboxamido)propil]metilamină; b/s[3-(8-clorfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(6,9-dimetilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină;. bis[(6-clor-9-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[(4-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]metilamină; b/s[3-(9-metilfenazin-1 -carboxamido)-propil]-1,2-etilendiamină; b/s[2-(6-9-dimetilfenazin-1-carboxamido)etil]-1,2-etilendiamină; b/s[2-(9-metilfenazin-1-carboxamido)-propil]-1,4-butandiamină; b/s[3-(5-metil-acridin-4-carboxamido)-etil]-1,2-etilendiamină; b/s[3-(acridin-4-carboxamido)-etil]-1,2-etilendiamină; i>/s[(9-metilfenazin-1 -carboxamido)-etil]-1,3-propandiamină; b/s[2-(6-clor-9-metilfenazin-1-carboxamido)-etil]-1,2-etilendiamină; N-1-{3-[(3-[(acridinil-4-carbonil)amino]propil}fenazin-1-carboxamidă;

   N-1-{3-[{3-[(5-metilacridinil-4-carbonil)amino]propil}(metil)amino]propil}-9-metilfenazin-1carboxamidă;

   N.N'-b/sp-^-metilfenazin-l-carboxamidcOetilj-N.N'-dimetil-l^-etandiamină; N-1-{3-[{3-[(fenazinil-1-carbonil)amino]propil}(metil)amino]-propil]-9-metilfenazin-1carboxamidă;

   N-1-(2-{[2-({2-[(5-metilacridinil-4-carbonil)amino]etil}amino)}-etil)-amino]etil)-9-metilfenazin-1carboxamidă; și

   N-1-(2-{[2-({2-[(acridinil-4-carbonil)amino]etil}amino)etil]amino}etil)fenazin-1 -carboxamidă și sărurile de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, și N-oxizii acestora.
5. 5. Procedeu pentru prepararea unui compus definit ca în revendicarea 1, procedeu ce cuprinde reacția a doi moli de derivat de acid acridincarboxilic sau de acid 9-azaacridin carboxilic cu formula II:

   RO 120636 Β1

   1 în care R_1t R₂ și X sunt definiți ca în revendicarea 1 și A este OH, CI sau N-imidazolil, cu un mol de b/s(amină) cu formula III:

   NHR₅-Z-NHR₆ (III) în care R₅, R₆ și Z sunt definiți ca în revendicarea 1 și, dacă se dorește, conversia 7 compusului rezultat într-o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, sau un N-oxid al acestuia.
6. 9 6. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un purtător sau diluant acceptabil din punct de vedere farmaceutic și, ca ingredient activ, un compus definit ca în revendicarea 1.
7. 11 7. Compus definit ca în revendicarea 1, utilizat într-o metodă de tratament a unui organism uman sau animal, prin terapie.
8. 13 8. Compus conform revendicării 7, utilizat ca agent antitumoral.

   9. Utilizare a unui compus definit ca în revendicarea 1, în fabricarea unui medicament 15 utilizat ca agent antitumoral.