DE69715230T2 - Bis(acridinecarboxamide) und bis(phenazinecarboxamide) als antikrebsmittel - Google Patents

Bis(acridinecarboxamide) und bis(phenazinecarboxamide) als antikrebsmittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft als Antitumormittel geeignete Verbindungen, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Zahlreiche Verbindungen, die reversibel durch Interkalation an DNA binden, weisen bekanntlich anti-proliferative Zelleigenschaften und in vivo-Antitumorwirkungen auf, die vorwiegend über die Hemmung von Topoisomerase-Enzymen vermittelt werden. Beispielsweise stellen die Acridin-Derivate Amsacrin (Issell, Cancer Treat. Rev., Bd. 7 (1980), S. 73), Asulacrin (Harvey et al., Eur. J. Cancer, Bd. 27 (1991), S. 1617) und Acridincarboxamid (Finlay et al., Eur. J. Cancer, Bd. 32A (1996), S. 708) in der Klinik oder in klinischen Versuchen eingesetzte Antikrebs-Arzneistoffe dar. Von verwandten 9-Azaacridinen (Phenazinen) wurde berichtet, dass sie in vivo Antitumoreigenschaften im Tiermodell zeigen (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843).
  • Es wurde nunmehr festgestellt, dass eine Reihe von Bis(acridincarboxamid)- und Bis-(9-phenazincarboxamid)-Derivaten Antitumoreigenschaften besitzen. Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Verbindung bereit, bei der es sich um ein Bis-(acridincarboxamid)- oder Bis-(phenazincarboxamid)-Derivat der Formel (I) handelt:
    Figure 00010001
    wobei X, das in einem gegebenen Molekül gleich oder verschieden sein kann, jeweils -CH= oder -N= ist, R1 bis R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, C1-C4-Alkyl, OH, SH, NH2, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, NHR, N(R)2, SR oder SO2R sind, wobei R C1-C4-Alkyl, CF3, NO2 oder Halogen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Methylendioxygruppe bilden, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H oder C1-C4-Alkyl sind; Z (CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)nCONH(CH2)m oder (CH2)nCONH(CH2)mNHC0(CH2)n ist, wobei R7 H oder C1-C4 Alkyl ist und n und m, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ganze Zahlen von 1 bis 4 sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder N-Oxid hiervon; mit Ausnahme von Verbindungen, wobei X jeweils N ist, R1 bis R6 jeweils H ist, die Carboxamid-Gruppierung in Position 1 jedes Phenazinrings angeknüpft ist und Z(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 oder (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3 ist.
  • In der Formel (I) unterscheidet sich die Ringnummerierung in den einzelnen tricyclischen Chromophoren je nach dem, ob X die Bedeutung -CH= (Acridin-derivate) oder -N= (Phenazin-Derivate) hat. Die im jeweiligen Fall herangezogene Nummerierung (unter Bezug auf einen einzigen tricyclischen Rest) wird nachstehend wiedergegeben:
    Figure 00020001
  • In der Formel (I) können die Substituenten R1 und R2 sowie R3 und R4 jede beliebige Ringposition in den jeweiligen tricyclischen Chromophoren einnehmen. Wenn somit X in einem tricyclischen Rest die Bedeutung -CH= hat, können R1 und R2 oder gegebenenfalls R3 und R4 jeweils an eine der verfügbaren Ringpositionen 1 bis 8, die nicht durch den Carboxamidrest -C(O)-N(R5)- besetzt ist, gebunden sein. Der Carboxamidrest kann seinerseits an eine beliebige der Ringpositionen 1, 2, 3 und 4 und vorzugsweise 1 oder 4 gebunden sein. Typischerweise bedeutet dann, wenn X in einem gegebenen tricyclischen Chromophor -CH= bedeutet, einer der Reste R1 und R2 oder gegebenenfalls R3 und R4 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder einen Substituenten gemäß der Definition für die vorstehende Formel (I) unter Bindung an eine beliebige der Ringpositionen 1 bis 8, wobei der Carboxamidrest in Position 1 oder 4 gebunden ist.
  • Wenn X in einem tricyclischen Rest die Bedeutung -N= hat, so können R1 und R2 oder gegebenenfalls R3 und R4 jeweils an einer der verfügbaren Ringpositionen 1 bis 4 und 6 bis 9, die nicht durch den Carboxamidrest besetzt ist, insbesondere an einer der Positionen 6 bis 9 gebunden sein. Der Carboxamidrest kann wiederum an einer der Ringpositionen 1 und 2 und vorzugsweise 1 gebunden sein. Typischerweise bedeutet dann, wenn X in einem gegebenen tricyclischen Chromophor die Bedeutung -N= hat, einer der Reste R1 und R2 oder gegebenenfalls R3 und R4 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder einen Substituenten gemäß der vorstehenden Definition für die Formel (I) in einer beliebigen Ringposition 1 bis 4 oder 6 bis 9 und insbesondere 6, 7, 8 oder 9, wobei der Carboxamidrest in Position 1 oder 4 gebunden ist.
  • Wenn der linke und rechte tricyclische Chromophor in der Formel (I) identisch sind, so sind die Verbindungen strukturell symmetrisch. Wenn die beiden Chromophoren sich bezüglich der Definition von einem oder mehreren Substituenten unterscheiden, so sind die Verbindungen strukturell asymmetrisch. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen strukturell symmetrisch.
  • Eine C1-C4-Alkylgruppe kann linear oder verzweigt sein. Beispielsweise handelt es sich um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Eine C1-C4-Alkoxygruppe kann gleichermaßen linear oder verzweigt sein. Beispielsweise handelt es sich um Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Halogen bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung handelt es sich bei der Verbindung um ein Bis-(acridincarboxamid)-Derivat der Formel (Ia)
    Figure 00030001
    worin R1 und R3, die gleich oder verschieden sind, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen bedeuten, R2 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen bedeuten und jeder der Reste R5 und R6 H bedeutet; oder um ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder N-Oxid davon.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung handelt es sich bei der Verbindung um ein Bis-(phenazincarboxamid)-Derivat der Formel (Ib):
    Figure 00040001
    worin R1 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen bedeuten, R2 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen bedeuten und jeder der Reste R5 und R6 H bedeutet; oder um ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder N-Oxid davon.
  • Beispiele für spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle I mittels ihrer Substitutionsmuster dargestellt.
  • Die Verbindungen sind durchweg symmetrisch, was bedeutet, dass der linke tricyclische Chromophor identisch mit dem rechten ist. Somit gelten in der Formel (I) R1 = R3 und R2 = R4. Tabelle I
    Nr. R1 = R3 R2 = R4 X Z
    1 1-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    2 1-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    3 2-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    4 2-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    5 3-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    6 5-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    7 5-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    8 5-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    9 5-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    10 5-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    11 5-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    12 5-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    13 5-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    14 5-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    15 6-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    16 6-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    17 6-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    18 6-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    19 6-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    20 6-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    21 7-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    22 7-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    23 7-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    24 7-tBu H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    25 7-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    26 7-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    27 7-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    28 7-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    29 7-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    30 8-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    31 8-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    32 5-Me 7-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    33 H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    34 H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    35 H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    36 H H -CH= (CH2)3NpipN(CH2)3
    37* H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    38 H H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    39# H H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    40 6-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    41 6-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    42 7-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    43 7-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    44 7-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    45 8-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    46 8-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    47 9-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    48 9-Me H -N= (CH2)3NpipN(CH2)3
    49 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
    50 9-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    51 9-OPh H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    52 9-F H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    53 9-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    54 9-NMe2 H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    55 5-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    56 7-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    57 5-Me 8-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    58 1-Me 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    59 8-Cl 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    60 1-Cl 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
    61 3-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    62 3-Cl H N= (CH2)3NMe(CH2)3
    63 2-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    64 8-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    65 6-Me 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    66 6-Cl 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    67 4-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
    68 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3
    69 6-Me 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
    70 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3
    71 5-Me H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
    72 H H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
    73 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2
    74 6-Cl 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
    74a 9-Me H -N= (CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2
    Nr. Chromophor Z Chromophor
    75 Acridin-4-carboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 Phenazin-1-carboxamid
    76 5-Methylacridin-4-carboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-Methylphenazin-1-carboxamid
    77 Phenazin-1-carboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-Methylphenazin-1-carboxamid
    78 5-Methylacridin-4-carboxamid (CH2)NH(CH2)2-NH(CH2)2 9-Methylphenazin-1-carboxamid
    79 Acridin-4-carboxamid (CH2)2NH(CH2)2-NH(CH2)2 Phenazin-1-carboxamid
  • # bedeutet Carboxamid in der 2-Stellung von Acridin oder Phenazin. In sämtlichen übrigen Fällen befindet sich das Carboxamid in der 4-Stellung in den Acridinen (X bedeutet -CH=) und in der 1-Stellung in den Phenazinen (X bedeutet -N=).
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und N-Oxide werden durch ein Verfahren gebildet, das die Umsetzung von 2 Mol eines Acridincarbonsäure- oder 9-Azaacridincarbonsäure-(Phenazincarbonsäure-)-Derivats der Formel (II)
    Figure 00070001
    worin R1, R2 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben und A die Bedeutung OH, Cl oder N-Imidazolyl hat, mit 1 Mol eines Bis-(amins) der Formel (III): NHR5-Z-NHR6 (III)worin R5, R6 und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls die Umwandlung der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder N-Oxid davon umfasst. Diese Kupplungsreaktion wird typischerweise in einem Nicht-Hydroxyllösungsmittel, vorzugsweise THF, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von –10 bis 50°C durchgeführt.
  • Die Derivate der Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahren in die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und die Salze in die freie Verbindung umgewandelt werden. Beispielsweise lassen sich die Säureadditionssalze herstellen, indem man die freie Base auf herkömmliche Weise mit einer geeigneten Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt. Zu geeigneten Salzen gehören Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergl. Je nach der Struktur und je nach den Bedingungen können die Verbindungen multikationische Formen bilden.
  • Die fakultative Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Fluorgruppe in einer Verbindung der Formel durch eine Amino- oder Thiolgruppe ersetzt werden, wodurch man ein Amin bzw. einen Thioether erhält. Eine Phenol- oder Thiolgruppe in einer Verbindung der Formel (I) kann unter Bildung eines Ethers bzw. Thioethers alkyliert werden. Eine Aminogruppe kann unter Bildung eines N-Acetats acyliert werden. Eine Nitrogruppe kann zu einem Amin reduziert werden. Hierbei handelt es sich durchweg um in der organischen Chemie routinemäßige Umwandlungen.
  • Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach herkömmlichen Techniken in die entsprechenden N-Oxide umwandeln, indem man sie beispielsweise in CH2Cl2 löst und 15 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C und vorzugsweise 20°C mit 2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaridin behandelt.
  • Die freien Basen können durch Behandlung der Salzform mit einer Base regeneriert werden. Die freien Basen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, jedoch sind ansonsten für die Zwecke der Erfindung die Salze gleichwertig mit den entsprechenden freien Basen.
  • Bei den Bis-(aminen) der allgemeinen Formel (III) handelt es sich um bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Zu speziellen Beispielen für derartige Verbindungen gehören NH2(CH2)6NH2, NH2(CH2)3O(CH2)3NH2, NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2, NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2, NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 und NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2.
  • Die substituierten Acridinsäuren der Formel II, worin X die Bedeutung CH hat und A die Bedeutung OH hat, lassen sich nach einem von Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 27 (1984), S. 1481, beschriebenen Verfahren herstellen. Dieses Verfahren beinhaltet die Al/Hg-Reduktion der entsprechenden Acridon-4-carbonsäuren der Formel IV unter anschließender Reoxidation mit FeCl3 oder einem anderen geeigneten milden Oxidationsmittel gemäß der Darstellung im nachstehenden Schema 1. Schema 1
    Figure 00090001
  • Die Acridon-4-carbonsäuren der Formel IV können ihrerseits nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, wozu folgende Verfahren gehören: die Jourdan-Ullman-Kupplung von substituierten Anthranilsäuren und Halogensäuren gemäß der Beschreibung von Denny et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 658; die Jourdan-Ullman-Kupplung von Iodisophthalsäure mit substituierten Anilinen gemäß der Beschreibung von Rewcastle und Denny, Synthesis (1985), S. 217; oder die Umsetzung von substituierten Diphenyliodoniumcarboxylaten mit substituierten Anilinen gemäß der Beschreibung von Rewcastle und Denny, Synthesis (1985), S. 220, unter anschließender Cyclisierung der auf diese Weise gebildeten Diphenylamindisäuren und Diphenylaminmonoester mit PPA oder PPE unter Bildung der Acridone. Die Umsetzung der Acridin-4-carbonsäuren der Formel II, worin A die Bedeutung OH hat, mit 1,1 Äquivalenten 1,1'-Carbonyldiimidazol in DMF bei 10–40°C für 10 Minuten bis 24 Stunden ergibt die entsprechenden Imidazolid-Derivate der Verbindungen der Formel II. Diese lassen sich durch Filtration und Umsetzung mit 0,5 Äquivalenten eines Eisamins der Formel III unter Bildung der erforderlichen Verbindungen der Formel I isolieren.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden die substituierten Acridin-4-carbonsäuren der Formel (II) und ihre Derivate, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen, unter Verbindungen der Formel (IIa) ausgewählt:
    Figure 00100001
    worin X, R1 und R2 die vorstehend für die Formel (I) definierten Bedeutungen haben und A die Bedeutung OH, Cl, N-Imidazolyl oder OR hat, worin R verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C1-C6-Alkyl oder Aryl bedeutet, mit der Ausnahme, von Verbindungen, bei denen
    • (i) X CH bedeutet, A OH bedeutet, einer der Reste R1 und R2 H bedeutet und der andere H, Cl, OMe oder Me bedeutet und der -COA-Rest sich in der 4-Stellung des tricyclischen Chromophors befindet; und
    • (ii) X N bedeutet, A OH bedeutet, einer der Reste R1 und R2 H bedeutet und der andere H, Cl, OMe oder Me bedeutet und der COA-Rest sich in der 1-Stellung des tricyclischen Chromophors befindet.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa) lassen sich nach dem Verfahren herstellen, das im nachstehenden Schema 2 vollständig dargestellt ist. Demgemäß umfasst das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIa) die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00110001
    worin R1 und R2 die vorstehend definierten Bedeutungen haben. Die Cyclisierung wird typischerweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von reiner Trifluoressigsäure für eine Zeitspanne von 12 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 60°C.
  • Wie angedeutet, werden die Verbindungen der Formel (X) gemäß dem nachstehenden Schema 2 hergestellt. Schema 2
    Figure 00110002
  • Im gesamten Schema 2 haben R1 und R2 die vorstehend für die allgemeine Formel (I) definierten Bedeutungen. Die substituierten Diphenylaminsäuren (VII) werden gebildet, indem man substituierte Anthranilsäuren (V) mit Methyl-2-halogenbenzoat (VI), typischerweise dem Iodbenzoat, und einem Kupferkatalysator in einem polaren Lösungsmittel, typischerweise Butan-2,3-diol, kuppelt. Dieses Verfahren wird von Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309, beschrieben. Die Umsetzung der substituierten Diphenylaminsäuren mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) in einem polaren Lösungsmittel, typischerweise THF, ergibt die Imidazolide der Formel (VIII), die in situ mit einem Überschuss eines Reduktionsmittel auf Metallbasis, geeigneterweise Natriumborhydrid, zu den Alkoholen der Formel (IX) reduziert werden.
  • Die Oxidation der Alkohole mit festem MnO2 in einem polaren Lösungsmittel, typischerweise Essigsäureethylester oder Aceton, ergibt die entsprechenden Aldehyde der Formel (X), die gemäß den vorstehenden Angaben unter Bildung von substituierten Acridinestern, bei denen es sich um Verbindungen der Formel (II), in der A die Bedeutung OMe hat, handelt, cyclisiert werden. Diese Ester lassen sich unter sauren oder basischen Bedingungen zu den entsprechenden Säuren, bei denen es sich um Verbindungen der Formel (II), worin A die Bedeutung OH hat, handelt, hydrolysieren. Diese lassen sich ihrerseits durch Umsetzung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise trockenes DMF) unter Bildung der entsprechenden Imidazolid-Derivate, bei denen es sich um Verbindungen der Formel (IIa), worin A die Bedeutung N-Imidazolyl hat, handelt, oder durch Behandlung mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, typischerweise Dichlorethan, unter Bildung der entsprechenden Säurechloride, bei denen es sich um Verbindungen der Formel (II), worin A die Bedeutung Cl hat, handelt, aktivieren.
  • Diese letztgenannten Zwischenprodukte können mit Bis-(aminen) der Formel (III) gemäß den vorstehenden Angaben gekuppelt werden, wodurch man die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält. Alternativ können die substituierten Acridinester der Formel (II), worin A die Bedeutung OMe hat, direkt mit Bis-(aminen) der allgemeinen Formel (III) in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
  • Die Phenazinsäuren, nämlich Verbindungen der Formel (II), worin X N bedeutet und A OH bedeutet, lassen sich nach in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. Zu Beispielen hierfür gehören J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843; Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171; EP-A-172 744 ; und Chem. Abstr., Bd. 105 (1986), S. 97496p. Diese lassen sich nach den vorstehend skizzierten Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln.
  • Ferner lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch nach dem im nachstehenden Schema 3 skizzierten allgemeinen Verfahren herstellen. Gemäß dieser Möglichkeit ergibt eine Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) (worin A Imidazolid bedeutet) mit einem einfach geschützten Amin der Formel (XI) ein Zwischenprodukt der Formel (XII). Die Entfernung der R8-Schutzgruppen ergibt Amine der Formel (XIII), die mit einem weiteren Äquivalent einer Verbindung der Formel (II) (worin A Imidazolid bedeutet) unter Bildung von Verbindungen der Formel (I) gekuppelt werden können. Im Schema 3 haben R1-R5, Z und R6 die vorstehend für die Formel (I) definierten Bedeutungen, mit der Ausnahme, dass R7 auch BOC, Trityl, CO2CF3 oder eine andere geeignete Aminoschutzgruppe bedeuten kann und R8 BOC, Trityl, CO2CF3 oder eine andere geeignete Aminoschutzgruppe bedeutet. Schema 3
    Figure 00130001
  • Für die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und N-Oxide wurden bei biologischen Tests eine Antitumoraktivität festgestellt. Die Ergebnisse sind im nachstehenden Beispiel 78 dargelegt. Die Verbindungen besitzen eine vernachlässigbare Toxizität und können daher als Antitumormittel verwendet werden. Ein menschlicher oder tierischer Patient, der einen Tumor aufweist, kann somit nach einem Verfahren behandelt werden, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder N-Oxids davon umfasst. Dadurch lässt sich der Zustand eines an Krebs leidenden Patienten bessern. Zu Beispielen für Tumoren, zu deren Behandlung die Verbindungen der Formel (I) herangezogen werden können, gehören Lungen- und Kolontumore, Melanome und Tumore des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Die vorliegenden Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral, wie in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral, beispielsweise intramuskulär, intravenös oder subkutan. Die vorliegenden Verbindungen können somit durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.
  • Die Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wozu das Alter, das Gewicht und der Zustand des Patienten und der Verabreichungsweg gehören. Typischerweise beträgt jedoch die für jeden Verabreichungsweg herangezogene Dosis bei alleiniger Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung an Erwachsene 50 mg/m2 bis 5 g/m2. Eine derartige Dosierung kann beispielsweise 1- bis 5-mal täglich durch Bolus-Infusion, z. B. 3-mal täglich, durch Infusion über mehrere Stunden hinweg, z. B. 3 Stunden, und/oder durch wiederholte Verabreichung gegeben werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze und N-Oxide werden zum Einsatz als pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung zubereitet. Somit wird erfindungsgemäß ferner eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder N-Oxid davon enthält. Die Zusammensetzungen werden typischerweise nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zwecke geeigneten Form verabreicht.
  • Beispielsweise können feste orale Formen neben dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, wie Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; und Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, enthalten. Derartige Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Flüssige Dispersionen für die orale Verabreichung können in Form von Sirups, Emulsionen und Suspensionen vorliegen. Die Sirups können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein Sirup als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Insbesondere kann ein Sirup für Diabetiker als Träger ausschließlich Produkte, wie Sorbit, enthalten, die nicht unter Bildung von Glucose metabolisiert werden oder die nur in geringem Umfang zu Glucose metabolisiert werden. Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocain-hydrochlorid enthalten. Typischerweise werden die Verbindungen der Formel (I) in Form von wässrigen Lösungen von Hydrochloriden oder anderen pharmazeutisch verträglichen Salzen zubereitet. Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können einen Träger, z. B. steriles Wasser, enthalten, wobei es sich im allgemeinen um Wasser für Injektionszwecke handelt.
  • Nachstehend wird die Erfindung in den folgenden Beispielen, die auf die beigefügte Figur Bezug nehmen, näher beschrieben.
  • 1 ist ein Diagramm des Tumorvolumens in mm3 (y-Achse) gegen die Zeit in Tagen (x-Achse) für die Wachstumsverzögerung von Kolon 38-Tumorzellen beim in vivo-Test bei Mäusen gemäß den Angaben von Beispiel 80.
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Verbindung 22 von Tabelle I gemäß dem Verfahren von Schema 1
  • Ein Gemisch aus 2-Iodisophthalsäure (2,92 g, 10 mmol), 4-Ethylanilin (1,82 g, 15 mmol), CuCl (1 g), 2,3-Butandiol (12 ml) und Benzol (10 ml) wurde erwärmt und gerührt, wobei man das Benzol abdestillieren ließ. Nachdem die Innentemperatur des Reaktionsgemisches 100°C erreicht hatte, wurde N-Ethylmorpholin (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden bei 120°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 M NH4OH (50 ml) verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Durch Ansäuern mit 2 M HCl erhielt man einen Niederschlag, der in EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, durch Celite filtriert und weiter mit 0,5 M NH3 (100 ml) extrahiert wurde. Durch Ansäuern mit konzentrierter HCl und Umkristallisation des isolierten Produkts erhielt man 2-[(4-Ethyl)-phenylamino]-isophthalsäure (2,36 g, 83%). F. (EtOAc/Petrolether) 194,0–195,4°C. 1H-NMR [(CD3)2SO], δ 1,15 (t, J = 7,6, 3H, CH3), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2' und H-6' oder H-3' und H-5'), 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-3' und H-5' oder H-2' und H-6'), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H, H-4 und H-6), 9,65 (br s, 1H, NH) und 12,90 (br s, 2H, 2 × COOH). Anal. (C16H14NO4) C, H, N.
  • Eine Umsetzung der vorstehenden Disäure (1,43 g, 5 mmol) mit Polyphosphorsäure (38 g) wurde durch 2-stündiges Erwärmen des Gemisches auf 120°C erreicht. Das abgekühlte Gemisch wurde in siedendes Wasser (250 ml) gegossen, wodurch man eine Suspension eines gelben Niederschlags erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und in einem Gemisch aus MeOH (100 ml) und 1 M NaOH (100 ml) gelöst, sodann erwärmt und in heißem Zustand filtriert. Durch Ansäuern des Gemisches mit Eisessig erhielt man einen gelben Feststoff, der umkristallisiert wurde. Man erhielt 7-Ethyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure (1,14 g, 89%). F. (H2O) 301°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H, H-6), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,04 (br s, 1H, H-8), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H, H-3), 8,52 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H, H-1), 11,98 (s, 1H, NH) und 13,85 (br s, 1H, COOH). Anal. (C16H13NO3) C, H, N.
  • Eine Suspension der vorstehenden Acridonsäure (1,00 g, 3,75 mmol) in 50%igem wässrigen EtOH wurde gerührt und erwärmt und anschließend zur Bildung einer klaren gelben Lösung mit einer ausreichenden Menge an Triethylamin versetzt. Eine Aluminiumfolie (0,83 g) wurde portionsweise in einer Lösung von HgCl2 (3 g) in EtOH amalgamiert und anschließend innerhalb von 30 Minuten zu der vorstehenden, heftig siedenden Lösung gegeben. Nach dünnschichtchromatographischer Feststellung der vollständigen Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die gewonnenen Feststoffe wurden mit einer Lösung von KOH in wässrigem EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde sodann mit konzentrierter HCl stark angesäuert und mit FeCl3 unter 45-minütigem Erwärmen unter Rückfluss behandelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und mit einer ausreichenden Menge an Kaliumacetat bis zum Erreichen eines neutralen pH-Wertes versetzt. Die Kristallisation des Produktes erfolgte beim Abkühlen. Durch Filtrieren und Umkristallisation des erhaltenen braunen Feststoffes erhielt man 7-Ethylacridin-4-carbonsäure (0,77 g, 82%). F. (Aceton) 210–211,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 7,83 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 7,97 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-6), 8,09 (br s, 1H, H-8), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,71 (br d, J = 7,0 Hz, 1H, H-3), 9,43 (s, 1H, H-9), 17,09 (br s, 1H, COOH). Anal. (C16H13NO2) C, H, N.
  • Die vorstehende Acridinsäure (0,30 g, 1,2 mmol) wurde mit CDI (0,38 g, 2,39 mmol) 4 Stunden bei 50°C in trockenem DMF (50 ml) umgesetzt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Öl wurde in einem Gemisch aus Petrolether und CH2Cl2 (20 ml, 3:1) gelöst. Nach Abkühlen kristallisierte das Imidazolid aus. Dieses Rohmaterial wurde bei der folgenden Kupplungsreaktion verwendet. Die Kupplung wurde durchgeführt, indem man 3,3'-Diamino-N-methyldipropylamin (0,09 g) in THF (50 ml) löste, die Lösung auf 0°C (Eis/Wasser) abkühlte und portionsweise das rohe Imidazolid zugab. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und anschließend mit 1 M Na2CO3 (50 ml) gewaschen. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene braune Öl wurde chromatographisch an Aluminiumoxid (0,5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt Bis-[(7-ethylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (22) (0,17 g, 47%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2 × CH3), 2,03-2,11 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2CH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,46 (br s, 2H, H-8), 7,48 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 2H, H-6), 7,56 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-5), 7,98 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,51 (s, 2H, H-9), 8,86 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,80 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, CONH). HRMS. (FAB+) m/z ber. für C39H42N5O2 612,3339 (MH+), gef. 612,3333.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Verbindung 1 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 1-Methylacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(1-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (1) in Form eines gelben Öls (91%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,02-2,09 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,80 (d, J = 0,7 Hz, 6H, 2CH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,36 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,9 Hz, 2H, H-6 oder H-7), 7,43 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 2H, H-2), 7,66 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,4 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 7,99 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 2H, H-8 oder H-5), 8,78 (s, 2H, H-9), 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-3) und 11,77 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+) gef. 584,3041. Anal. (C37H37N5O2·0,5 H2O) C, H, N.
  • Beispiel 3
  • Herstellung der Verbindung 2 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Die Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 1-Chloracridin-4-carbonsäure ergab Bis-[(1-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (2) (83%). F. (CH2Cl2/n-Hexan) 94–96°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,02-2,09 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,31 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,8 Hz, 2H, H-6 oder H-7), 7,63 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,3 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H-2), 7,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 7,91 (br d, J = 8,7 Hz, 2H, H-8 oder H-5), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3), 8,98 (s, 2H, H-9), 11,45 (br t, J = 4,8 Hz, 2H, 2 × CONH). HRMS(FAB+) m/z ber. für C35H32 35Cl2N5O2 624,1933 (MH+), gef. 624,1935 Anal. (C35H31N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 4
  • Herstellung der Verbindung 3 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 2-Methylacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(2-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (3) in Form eines gelben Öls (90%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,01-2,08 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,60 (s, 3H, 2 × CH3), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,70-3,77 (m, 4H, 2CH2NH), 7,38 (br t, J = 7,8 Hz, 2H, H-6 oder H-7) 7,64 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,5 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,76 (br s, 2H, H-1), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-8 oder H-5), 8,55 (s, 2H, H-9), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-3) und 11,79 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+), gef. 584,3031. Anal. (C37H37N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 5
  • Herstellung der Verbindung 4 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 2-Chloracridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(2-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (4) in Form eines gelben Feststoffes (54%). F. (CH2Cl2/n-Hexan) 175,5–176,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,00-2,07 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,42 (ddd, J = 8,3, 6,6, 0,9 Hz, 2H, H-6 oder H-7), 7,68 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,3 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,74 (br d, J = 7,9 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 7,93-7,96 (m, 4H, H-1 und H-8 oder H-5), 8,49 (s, 2H, H-9), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H, H-3) und 11,52 (br t, J = 5,0 Hz, 2 × NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H32 35Cl2N5O2 624,1993 (MH+), gef. 624,1900. Anal. (C35H31N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 6
  • Herstellung der Verbindung 5 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 3-Methylacridin-4-carbonsäure und anschließende Reinigung an Aluminiumoxid und Chromatographie an Kieselgel erhielt man Bis-[(3-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (5) in Form eines blassgelben kautschukartigen Produkts (15%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,78-1,84 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,18 (s, 3H, NCH3), 2,48 (s, 6H, 2 × CH3), 2,67 (t, J = 6,5 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-1 oder H-2), 7,33 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0 Hz, 2H, H-6 oder H-7), 7,39 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × NH), 7,58 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, H-2 oder H-1), 7,70 (br d, J = 7,9 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-8 oder H-5) und 8,37 (s, 2H, H-9). HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+), gef. 584,3016.
  • Beispiel 7
  • Herstellung der Verbindung 6 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 5-Methylacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(5-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (6) (53%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,61 (s, 6H, 2 × CH3), 1,97-2,00 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,30 (s, 3H, NCH3), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,70 (q, J = 6,5 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,37 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,57 (br d, J = 6,7 Hz, 2H, H-8), 7,61 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74 (br d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,79 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+), gef. 584,3044.
  • Beispiel 8
  • Herstellung der Verbindung 7 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch ähnliche Reduktion der bekannten (Rewcastle und Denny, Synthesis, (1985), S. 217) 5-Ethyl-9-oxoacridon-4-carbonsäure wie oben erhielt man 5-Ethylacridin-4-carbonsäure (79%). F. (Aceton) 239–240,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), 3,27-3,38 (m, 2H, CH2-verdeckt durch H2O), 7,73 (br t, J = 7,2 Hz, 1H, H-2), 7,87 (br t, J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,93 (br d, J = 6,6 Hz, 1H, H-1), 8,19 (br d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 8,57 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-8), 8,76 (br d, J = 6,9 Hz, 1H, H-3), 9,54 (s, 1H, H-9) und 17,44 (br s, 1, COOH). Anal. (C16H13NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5-ethylacridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (7) (57%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR [CDCl3] δ 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 6H, 2 × CH3), 1,97-2,04 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,24 (q, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2CH3), 3,69 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,40 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,53 (dd, J = 6,7 Hz, 1,0, 2H, H-6), 7,60 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,74 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 2H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3) und 11,77 (br t, J = 5,5 Hz, 2 × CONH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C39H42N5O2 612,3339 (MH+), gef. 612,3343).
  • Beispiel 9
  • Herstellung der Verbindung 8 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von 2-Iodisophthalsäure und 2-Isopropylanilin erhielt man 2-[(2-Isopropyl)-phenylamino]-isophthalsäure (38%). F. (EtOAC/Petrolether) 217–219°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 × CH3), 3,22-3,29 (m, 1H, CH), 6,81 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H, H-3' oder H-6'), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 6,92-7,02 (m, 2H, H-4' und H-5'), 7,26 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H, H-6' oder H-3'), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2H, H-4 und H-6), 9,69 (s, 1H, NH), 12,93 (br s, 2H, 2 × COOH). Anal. (C17H17NO4) C, H, N.
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5-Isopropyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure (91%). F. (H2O) 304°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 × CH3), 3,29-3,41 (m, 1H, CH), 7,31-7,40 (m, 2H, H-2 und H-7), 7,74 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, H-6), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H, H-8), 8,47 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 12,48 (s, 1H, NH), 14,07 (br s, 1H, COOH). Anal. (C17H15NO3·0,25 H2O). C, H, N.
  • Durch Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5-Isopropylacridin-4-carbonsäure (70%). F. (Aceton) 238°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2 × CH3), 3,94-4,05 (m, 1H; CH), 7,75 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2 oder H-7), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-7 oder H-2), 7,95 (br d, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H, H-8), 8,55 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, H-1), 8,75 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,52 (s, 1H, H-9), 17,39 (br s, 1H, COOH). Anal. (C17H15NO2). C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5-isopropylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (8) (70%) in Form eines Schaums. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 12H, 4 × CH3), 1,96-2,03 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,70 (q, J = 7,1, 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 4,15-4,18 (m, 2H, 2 × CH), 7,53 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H, H-7), 7,63 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (br d, J = 6,6 Hz, 2H, H-6), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H, H-8), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3), 11,80 (br t, J = 5,6 Hz, 2NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C41H46N5O2 640,3652 (MH+), gef. 640,3657. Anal. (C41H45N5O2). C, H, N.
  • Beispiel 10
  • Herstellung der Verbindung 9 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 5-Phenylacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(5-phenylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (9) (64%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,24-1,26 (m, 4HH, 2 × CH2CH2CH2), 2,04 (s, 3H, NCH3), 2,06-2,10 (br t, J = 7,7 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,13 (q, J = 7,0, 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,43-7,45 (m, 2H, H-4'), 7,49-7,53 (m, 4H, H-3 und H-5'), 7,59-7,67 (m, 8H, H-2, H-2', H6', H-7), 7,75 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H, H-6), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2H, H-8), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,88 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,06 (br t, J = 6,0 Hz, 2NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C47H42N5O2 708,3339 (MH+), gef. 708,3345.
  • Beispiel 11
  • Herstellung der Verbindung 10 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 5-Methoxyacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(5-methoxyacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (10) (71%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99-2,06 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,65 (q, J = 7,0, 5,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 3,87 (s, 6H, 2 × OCH3), 6,67 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 2H, H-6), 7,10-7,16 (m, 4H, H-7 und H-8), 7,54 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 23, H-2), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2H, H-1), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 12,04 (br t, J = 4,6 Hz, 23, 2 × CONH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O4 616,2924 (MH+), gef. 616,2943.
  • Beispiel 12
  • Herstellung der Verbindung 11 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion der bekannten (Rewcastle und Denny, Synthesis, (1985), S. 217) 5-Fluor-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5-Fluoracridin-4-carbonsäure (90%). F. (MeOH/H2O) 295–298°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,74-7,80 (m, 1H, ArH), 7,90-7,96 (m, 2H, ArH), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H, ArH), 8,81 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H, ArH), 9,65 (s, 13, H-9). Anal. (C14H8FNO2) C, H, N, F.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5-fluoracridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (11) (96%). F. (HCl-Salz) 188°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,06 (quin, J = 7,2 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 33, CH3), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,26 (m, 4H, ArH), 7,56 (m, 2H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,99 (dd, J = 8,4 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,61 (t, J = 4,57 Hz, 2H CONH).
  • Beispiel 13
  • Herstellung der Verbindung 12 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 5-Chloracridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(5-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (12) (62%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,01-2,05 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,33 (s, 3H, NCH3), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,4, Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,33 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74-7,77 (m, 4H, H-6 und H-8), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H32 35N5O2 624,1933 (MH+), gef. 624,1940.
  • Beispiel 14
  • Herstellung der Verbindung 13 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion der bekannten (Rewcastle und Denny, Synthesis, (1985), S. 217) 5-Brom-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5-Bromacridin-4-carbonsäure (70%). F. (MeOH/H2O) 327°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,71 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H, H-2), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-7), 8,40 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H, ArH), 8,50 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H, ArH), 8,64 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,85 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H, ArH), 9,66 (s, 1H, H-9), 16,77 (br s, 1H, COOH). Anal. (C14H8BrNO2) C, H, N, Br.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5-bromacridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (13) (80%). F. (HCl-Salz) 212–214°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,05 (quin, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,28 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,81 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 2H, H-1), 7,91 (m, 4H, ArH), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 15
  • Herstellung der Verbindung 15 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 6-Methoxyacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(6-methoxyacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (15) (24%). F. (HCl-Salz) 204–206°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,20 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2) 2,85 (d, J = 4,65 Hz, 3H, CH3), 3,59-3,69 (m, 8H, 4 × CH2), 3,95 (s, 6H, 2 × OCH3), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH), 7,57 (br s, 1H, ArH), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H, H-5), 7,97 (d, J = 8,35 Hz, 1H, ArH), 8,25 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,55 Hz, 1H, ArH), 9,11 (s, 1H, H-9), 10,74 (br s, 1H, NH), 11,21 (br s, 2H, 2 × CONH), 14,43 (br s, 1H, NH).
  • Beispiel 16
  • Herstellung der Verbindung 16 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion von 6-Fluor-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 6-Fluoracridin-4-carbonsäure (91%). F. (MeOH/H2O) 268–270°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,76 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H, H-7), 7,86 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H, H-2), 8,21 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1H, H-6), 8,45 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H, H-1), 8,58 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,77 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,60 (s, 1H, H-9), 16,67 (br s, 1H, COOH).
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(6-fluoracridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (16) (57%). F. (HCl-Salz) 165,5°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,04 (quin, J = 7,1 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, CH3) 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 6H, 2 × CH2NCH3), 3,45 (q, J = 6,4 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,28 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,4 Hz, 2H, H-2), 7,62 (dd, J = 8,35, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,69 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 2H, H-3), 7,89 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 2H, H-8), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,74 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-5), 11,57 (t, J = 4,85 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C35H31F2N5O2·HCl·4H2O) C, H, N.
  • Beispiel 17
  • Herstellung der Verbindung 17 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 6-Chloracridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(6-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (17) (76%). F. (HCl-Salz) 216–218°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,17 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3H, CH3), 3,30 (m, 4H, 2 × CH2), 3,63 (m, 4H, 2 × CH2), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H, ArH), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-5), 8,64 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H, ArH) 9,16 (s, 1H, H-9), 10,17 (br s, 1H, NH), 11,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H, 2 × NH), 11,44 (br s, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 18
  • Herstellung der Verbindung 21 von Tabelle 2 nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 7-Methylacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(7-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (21) (73%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,03-2,10 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,34 (s, 6H, 2 × CH3), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,30 (br s, 2H, H-8), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H, H-6), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-5), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,36 (s, 2H, H-9), 8,84 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH. HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+), gef. 584,3043.
  • Beispiel 19
  • Herstellung der Verbindung 23 von Tabelle 2 nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von 2-Iodisophthalsäure und 4-Isopropylanilin erhielt man 2-[(4-Isopropyl)-phenylamino]-isophthalsäure (62%). F. (EtOAc/Petrolether) 208°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 × CH3), 2,78-2,82 (m, 1H, CH), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2' und H-6' oder H-3' und H-5'; 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-3' und H-5' oder H-2' und H-6'), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H, H-4 und H-6), 9,66 (br s, 1H, NH), 12,89 (br s, 2H, 2 × COOH). Anal. (C17H17NO4) C, H, N.
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-Isopropyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure (95%). F. (H2O/MeOH/TEA/AcOH) 289–291°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 × CH3), 3,03-3,07 (m, 1H, CH), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H, H-6), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, H-8), 8,43 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,54 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, H- 1), 11,93 (s, 1H, NH), 13,80 (br s, 1H, COOH). Anal. (C17H15NO3·0,25 H2O) C, H, N.
  • Durch Reduktion der Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-Isopropylacridin-4-carbonsäure (51%). F. (Aceton) 186–187°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H, 2 × CH3), 3,15-3,25 (m, 1H, CH), 7,84 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,03 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H, H-6), 8,11 (br s, 1H, H-8), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H, H-1), 8,73 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H, H-3), 9,45 (s, 1H, H-9), 17,10 (br s, 1H COOH). Anal. (C17H15NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-isopropylacridin-4-carboxamido)propyl]-methylamin (23) (73%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 12H, 4 × CH3), 2,04-2,08 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,03-3,06 (m, 2H, 2 × CH), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,58 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,60-7,66 (m, 4H, H-6 und H-8), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,66 (s, 2H, H-9), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,85 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × NH). HRMS (FAB+) m/z ber. für C41H46N5O2 640,3652 (MH+), gef. 640,3657.
  • Beispiel 20
  • Herstellung der Verbindung 24 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von 2-Iodisophthalsäure und 4-tert.-Butylanilin erhielt man 2-[(4-tert.-Butyl)-phenylamino]-isophthalsäure (93%). F. (EtOAc/Petrolether) 221–222°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,24 (s, 9H, 3 × CH3), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-2' und H-6' oder H-3' und H-5'), 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3' und H-5 oder H-2' und H-6'), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H, H-4 und H-6), 9,65 (br s, 1H, NH) und 12,99 (br s, 2H, 2 × COOH. Anal. (C18H13NO2) C, H, N.
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-tert.-Butyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure (79%). F. (H2O/MeOH) 326–327,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (s, 9H, 3 × CH3), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-2), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H, H-6), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-8), 8,43 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-1), 11,96 (s, 1H, NH) und 13,85 (br s, 1H, COOH). Anal. (C18H17NO3) C, H, N.
  • Durch Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-tert.-Butylacridin-4-carbonsäure (62%). F. (Aceton) 253–253,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,46 (s, 9H, 3 × CH3), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-8), 8,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H, H-6), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,72 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H, H-3), 9,46 (s, 1H, H-9) und 17,11 (br s, 1H, COOH). Anal. (C18H17NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-tert.-butylacridin-4-carboxamido)propyl]-methylamin (24) (82%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,43 (s, 18 H, 6 × CH3), 2,04-2,07 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,8, 5,6 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,59 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 2H, H-8), 7,88 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 2H, H-6), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-5), 8,73 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) und 11,87 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × (CONH)). HRMS (FAB+) m/z ber. für C43H50N5O2 668,3965 (MH+), gef. 668,3963.
  • Beispiel 21
  • Herstellung der Verbindung 25 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion der bekanten (Denny et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 658) 7-Phenyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-Phenylacridin-4-carbonsäure (69%). F. (Aceton) 239–241°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H-4'), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H, H-3' und H-5'), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H, H-2), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-2' und H-6'), 8,43 (br s, 2H, H-6 und H-8), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H, H-1), 8,64 (br s, 1H, H-5), 8,74 (br d, J = 7,1 Hz, 1H, H-3), 9,56 (s, 1H, H-9), 16,93 (br s, 1H, COOH). Anal. (C20H13NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-phenylacridin-4-carboxamido)propyl)-methylamin (25) (90%). F. (CH2Cl2/MeOH) 162–163°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,07-2,14 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,77 (q, J = 6,5, 5,6 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,40-7,52 (m, 4H, H-2 und H-4' oder H-3' und H-5'), 7,48-7,52 (m, 4H, H-3' und H-5' oder H-2 und H-4'), 7,63-7,65 (m, 4H, H-2' und H-6'), 7,82-7,84 (m, 4H, H-6 und H-8), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, H-1), 7,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 8,54 (s, 2H, H-9), 8,80 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2NH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C47H42N5O2 708,3339 (MH+), gef. 708,3351.
  • Beispiel 22
  • Herstellung der Verbindung 26 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 7-Methoxyacridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(7-methoxyacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (26) (93%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,02-2,06 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,7, 5,6 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 3,88 (s, 6H, OCH3), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 2H, H-8), 7,32 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 2H, H-6), 7,54 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-5), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,44 (s, 2H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,1 Hz, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O4 616,2924 (MH+), gef. 616,2927.
  • Beispiel 23
  • Herstellung der Verbindung 27 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 658) 7-Fluor-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-Fluoracridin-4-carbonsäure (95%). F. (MeOH/H2O) 267–268°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H, H-2), 8,01 (ddd, J = 9,5, 8,5, 2,3 Hz, 1H, H-6), 8,13 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H, H-8), 8,45 (dd, J = 9,6, 5,3 Hz, 1H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H, H-1), 8,73 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,47 (s, 1H, H-9), 16,53 (br s, 1H, COOH). Anal. (C14H8FNO2) C, H, N, F.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-fluoracridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (27) (57%). F. (HCl-Salz) 173,5°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,04 (quin, J = 7,07 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2 NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,32 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2H, H-8), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 2,7 Hz, 4H, H-6), 7,63 (dd, J = 7,7, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,96 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 2H, H-5), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,56 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,50 (t, J = 4,95 Hz, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 24
  • Herstellung der Verbindung 28 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 7-Chloracridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(7-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (28) (75%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,03-2,07 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1, Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H, H-6), 7,63-7,67 (m, 4H, H-2 und H-8), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-5), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,48 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,42 (br t, J = 5,0 Hz, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für (MH+) C35H32 35Cl2N5O2 624,1933, gef. 624,1923.
  • Beispiel 25
  • Herstellung der Verbindung 29 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Reduktion von 7-Brom-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 7-Bromacridin-4-carbonsäure (59%). F. (MeOH/H2O) 304°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,13 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H, H-6), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,56 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H, H-1), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-8), 8,74 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1H, H-3), 9,48 (s, 1H, H-9), 16,49 (s, 1H, COOH). Anal. (C14H8BrNO2) C, H, N, Br.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-bromacridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (29) (25%). F. (HCl-Salz) 138–142°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,06, (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,55 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 2H, H-6), 7,66 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-5), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 2H, H-8), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,46 (s, 2H, H-9), 8,94 (dd, 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,41 (t, J = 4,9 Hz, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 26
  • Herstellung der Verbindung 3.0 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664) 8-Methyl-9-oxoacridan-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(8-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (30) in Form eines gelben Öls (61%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,03-2,10 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,66 (s, 6H, 2 × CH3), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H, H-5 oder H-7), 7,49 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2H, H-6), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H, H-2), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-7 oder H-5), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,74 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3) und 11,78 (br t, J = 4,8 Hz, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H38N5O2 584,3026 (MH+), gef. 584,3033. Anal. (C37H37N5O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 27
  • Herstellung der Verbindung 31 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten Chloracridin-4-carbonsäure erhielt man Bis-[(8-chloracridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (31) in Form eines gelben Öls (88%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,04-2,10 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CHNCH3), 3,74 (q, J = 6,1, Hz, 4H, 2CH2NH), 7,10 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 2H, H-5 oder H-7), 7,33 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2H, H-2 oder H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-6 oder H-2), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-7 oder H-5), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,86 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) und 11,36 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H32 35Cl2N5O2 624,1933 (MH+), gef. 624,1939. Anal. (C35H31Cl2N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 28
  • Herstellung der Verbindung 37 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Aktivierung und Kupplung von Acridin-2-carbonsäure erhielt man Bis-[(acridin-2-carboxamido)-propyl]-methylamin (37) (60%). F. (CH2Cl2/Petrolether) 199–200°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,85-1,91 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,65 (dd, J = 6,3, 5,9 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,41 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0 Hz, 2H, H-6 oder H-7), 7,64 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × NH), 7,70 (ddd, J = 8,9, 6,6, 1,4 Hz, 2H, H-7 oder H-6), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-5 oder H-8), 8,06 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3), 8,13 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2H, H-8 oder H-5), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-4), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 2H, H-1) und 8,52 (s, 2H, H-9); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H34N5O2 556,2713 (MH+), gef. 556,2694. Anal. (C35H33N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 29
  • Herstellung der Verbindung 33 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(2-carboxyphenyl)-amino]-benzoat [Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309) (10 g, 36,9 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde mit CDI (8,97 g, 55,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam zu einer Suspension von NaBH4 (7,00 g) in H2O (200 ml) ohne Isolierung des Imidazolid-Zwischenprodukts gegeben. Nach dünnschichtchromatographischer Feststellung, dass die Umsetzung beendet war (etwa 30 Minuten) wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure abgeschreckt und mit CH2Cl2 (200 ml) und NaHCO3 (200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Filtration des Rückstands durch einen Pfropfen aus Kieselgel von Flash-Qualität in Petrolether/EtOAc (4:1) erhielt man Methyl-2-[N-(2-hydroxymethyl)-phenylamino]-benzoat (7,85 g, 83%). F. (CH2Cl2/Petrolether) 69,0–71,0°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,93 (br s, 1H, OH), 3,91 (s, 3H, COOCH3), 4,72 (s, 2H, CH2OH), 6,74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6H, H-3,3,4,4',5,6'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,59 (br s, 1H, NH). Anal. (C15H14NO3) C, H, N.
  • Eine gerührte Lösung des vorstehenden Alkohols (7,74 g, 30 mmol) in Aceton (200 ml) wurde mit einer Suspension von MnO2 (10 g) 3 Tage bei Raumtemperatur behandelt, nachdem das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (Dünnschichtchromatographie). Das MnO2 wurde abfiltriert (Celite) und das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt Methyl-2-[N-(2-formyl)-phenylamino]-benzoat in Form eines hellgelben Feststoffes (7,70 g, 100%). Eine aus EtOAc/Petrolether kristallisierte Probe wies einen F. von 110,0–112,0°C auf. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 3H, COOCH3), 6,95-7,03 (m, 2H, H-4',5), 7,41-7,45 (m, 2H, H-5',6), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3 oder H-6'), 7,61 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6 oder H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1, 7 Hz, 1H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,26 (br s, 1H, NH). Anal. (C15H13NO3) C, H, N.
  • Der vorstehende Aldehyd (210 mg, 0,8 mmol) wurde in einen Zweihalskolben gegeben, der sodann mit N2 gespült wurde. Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde 15 Stunden unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Kolben, der das erhaltene rohe Methyl-acridin-4-carboxylat enthielt, wurde mit Stickstoff gespült.# Eine entgaste 2 M Lösung von NaOH in wässrigem EtOH (1:1) (35 ml) wurde sodann zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50°C unter N2 gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Sodann wurde mit Eisessig neutralisiert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Phase und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Elution mit EtOAc/Petrolether (1:4) erhielt man Acridin- 4-carbonsäure (160 mg, 87%). F. (Me2CO) 196–197°C (Atwell et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664: F. 202–204°C).
  • #Durch Verdünnung des Rückstands an dieser Stelle mit CH2Cl2 und sorgfältige Neutralisation der Lösung mit Et3N unter anschließender Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Filtration des Rückstands durch eine kurze Flash-Kieselgelsäule in EtOAc/Petrolether (1:3) erhielt man reines Methyl-acridin-4-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 4,12 (s, 3H, COOCH3), 7,53-7,58 (m, 2H, H-2 und H-6 oder H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H, H-7 oder H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-1), 8,12-8,14 (m, 2H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H, H-3), 8,80 (s, 1H, H-9).
  • Eine Suspension von Acridin-4-carbonsäure (4,00 g, 17,9 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit CDI (3,49 g, 21,5 mmol) behandelt und 2 Stunden bei 30°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (25 ml) und anschließend mit Petrolether (75 ml) verdünnt, um die Fällung des Produkts zu vervollständigen. Das Produkt wurde gewonnen, mit Petrolether/CH2Cl2 (4:1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt das feuchtigkeitsempfindliche Imidazolid (3,81 g, 78%). Diese Verbindung wurde auf die vorstehend beschriebene Weise mit N,N-Bis-(3-aminopropyl)methylamin umgesetzt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid-90 unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (20:1) gereinigt. Man erhielt Bis-[(acridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (33) (83%) in Form eines Schaums. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,06 (s, 2H, H-9), 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,00 (t, J = 9,5 Hz, 4H, ArH), 7,8-7,6 (m, 4H, ArH), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 3,58 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × NHCH2), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,29 (s, 3H, CH3), 1,91 (quint. J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2). Durch Kristallisation aus MeOH/EtOAc/HCl erhielt man das Trihydrochloridsalz. F. 168–170°C. Anal. (C35H33N5O2·3HCl) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 30
  • Herstellung der Verbindung 34 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch Umsetzung von Acridin-4-carbonsäureimidazolid mit N,N-Bis-(2-aminoethyl)-armin auf die vorstehend angegebene Weise unter anschließender Kristallisation des Rohprodukts aus MeOH/H2O erhielt man Bis-[2-(acridin-4-carboxamido)-ethyl]-amin (34) (84%). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 11,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H, ArH), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H, ArH), 3,73 (q, J = 5,5 Hz, 4H, 2 × NHCH2), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 4H, CH2NHCH2). Das Trihydrochloridsalz kristallisierte aus MeOH/EtOAc/HCl. F. 182–184°C. Anal. (C32H27N5O2·3HCl) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 31
  • Herstellung der Verbindung 35 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von Acridin-4-carbonsäureimidazolid mit N,N-Bis-(3-aminopropyl)-amin auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man nach Reinigung des Produkts durch Chromatographie an Aluminiumoxid-90 unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (20:1) Bis-[3-(acridin-4-carboxamido)-propyl]-amin (35) (80%) in Form eines Öls. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 11,40 (t, J = 5,4 Hz, 2H, 2 × CONH), 9,19 (s, 2H, H-9), 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,18-8,00 (m, 4H, ArH), 7,83-7,62 (m, 4H, ArH), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 × CONHCH2) 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 4H, CH2NHCH2) 1,92 (quint, J = 6,5 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2). Durch Kristallisation aus MeOH/EtOAc/HCl erhielt man das Trihydrochloridsalz. F. 171–173°C. Anal. (C34H31N5O2·2HCl·2H2O) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 32
  • Herstellung der Verbindung 36 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von Acridin-4-carbonsäureimidazolid mit 1,4-Bis-(3-aminopropyl)-piperazin auf die vorstehend angegebene Weise und Kristallisation des Rohprodukts aus CH2Cl2/EtOAc/iPr2O erhielt man N1,N4-Bis-[(acridin-4-carboxamido)-propyl]-piperazin (36) (91%). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 11,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH), 9,33 (s, 2H, H-9), 8,73 (d, J = 7,0 Hz, 2H, H-3), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH), 8,32-8,20 (m, 4H, ArH), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H, ArH), 7,82-7,63 (m, 4H, ArH), 3,57 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 × NHCH2), 2,6-2,3 t (m, 12H, H-Piperazin, 2 × CH2CH2CH2N), 1,85 (quint, J = 6,7 Hz, 4H, CH2CH2CH2). Durch Kristallisation aus MeOH/EtOAc/HCl erhielt man das Tetrahydrochloridsalz. F. 248–253°C. Anal. (C38H38N6O2·4HCl) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 33
  • Herstellung der Verbindung 18 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch Umsetzung von Methyl-2-iodbenzoat und 4-Bromanthranilsäure nach dem Verfahren von Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309, erhielt man 4-Brom-2-[(2-methoxycarbonylphenyl)-amino]benzoesäure (70%). F. (MeOH/H2O) 218–219,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,85 (s, 3H, COOCH3), 7,08-7,12 (m, 2H, 2 × ArH), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-3), 7,57 (d, J = 3,8 Hz, 3H, 2 × ArH), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 10,80 (s, 1H, NH), 13,33 (br s, 1H, COOH). Anal. (C15H12BrNO4) C, H, N.
  • Durch Umsetzung des Imidazolids und durch Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man rohes Methyl-2-[N-(5-brom-2'-hydroxymethyl)-phenylamino]-benzoat (81%). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,91 (s, 3H, COOCH3), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H, CH2), 6,79-6,84 (m, 1H, ArH), 7,17-7,21 (m, 2H, 2 × ArH), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 7,40-7,43 (m, 2H, ArH), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-6'), 9,66 (s, 1H, NH). Durch Oxidation dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Methyl-2-[N-(5'-brom-2'-formyl)-phenylamino]-benzoat (67% über 2 Stufen). F. (MeOH/H2O) 122–123°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,95 (s, 3H, CO2CH3), 7,05-7,11 (m, 2H, ArH), 7,41-7,52 (m, 2H, 2 × ArH), 7,58-7,62 (m, 2H, 2 × ArH), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, ArH), 9,93 (s, 1H, CH), 11,33 (br s, 1H, NH). Anal. (C15H12BrNO3) C, H, N.
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man rohes Methyl-6-bromacridin-4-carboxylat, das sofort auf die vorstehend angegebene Weise zu 6-Bromacridin-4-carbonsäure hydrolysiert wurde (100% über 2 Stufen). F. (MeOH/H2O) 283–285°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,3, 7,15 Hz, 1H, H-2), 7,99 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H-7), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-8), 8,56 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, H-1), 8,70 (s, 1H, H-5), 8,73 (dd, J = 7,06, 1,4 Hz, H-4), 9,57 (s, 1H, H-9), 16,44 (br s, 1H, COOH). Anal. (C14H8BrNO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(6-bromacridin-4-carboxamido)-propyl]methylamin (18) (91%). F. (HCl-Salz) 218–221°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,07 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,41 (s, 3H, CH3), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,4 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,42 (dd, J = 8,95, 1,8 Hz, 2H, ArH), 7,65 (m, 4H, ArH), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, ArH), 8,25 (d, J = 0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,15, 1,5 Hz, 2H, ArH), 11,45 (t, J = 5,0 Hz, 2H, CONH).
  • Beispiel 34
  • Herstellung der Verbindung 14 von Tabelle 1 nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch eine ähnliche Umsetzung von 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure und Methyl-2-iodbenzoat nach dem Verfahren von Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309, erhielt man 3-Trifluormethyl-2-[(2-methoxycarbonyl)-phenylamino]-benzoesäure (51%). F. (MeOH/H2O) 113–115°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,89 (s, 3H, CO2CH3), 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH), 7,30 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H, ArH), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,88 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 1H, ArH), 9,49 (s, 1H, NH), 13,15 (br s, 1H, COOH). Anal. (C16H12F3NO2) C, H, N, F.
  • Durch Bildung des entsprechenden Imidazolids und sofortige Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man rohes Methyl-2-[N-(2-hydroxymethyl-6-trifluormethyl)-phenylamino]-benzoat (100%) in Form eines Öls. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,94 (s, 3H, CO2CH3), 4,50 (d, J = 14,0 Hz, 1H, CH), 4,72 (d, J = 14,0 Hz, 1H, CH), 6,18 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H, ArH), 6,72 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,23 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H, ArH), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, ArH), 9,25 (s, 1H, NH).
  • Eine Lösung des vorstehenden rohen Esters wurde auf die vorstehend angegebene Weise oxidiert. Man erhielt Methyl-2-[N-(6-trifluormethyl-2-formyl)-phenylamino]-benzoat (100%). F. (MeOH/H2O) 122–123°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,96 (s, 3H, CO2CH3), 6,49 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H, ArH), 6,79 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,3, 6,5, 1,6 Hz, 1H, ArH), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,9-8,01 (m, 2H, 2 × ArH), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH), 9,71 (br s, 1H, CHO), 10,09 (s, 1H, NH). Anal. (C16H12F3NO3) C, H, N.
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung unter anschließender Hydrolyse auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5-Trifluormethylacridin-4-carbonsäure (76%). F. (MeOH/H2O) 287–288,5°C. 1H-NMR δ 7,89-7,98 (m, 2H, 2 × ArH), 8,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H, ArH), 8,65 (td, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,86 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, ArH), 9,74 (s, 1H, H-9), 16,13 (br s, 1H, COOH). Anal. (C18H8F3NO4) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5-trifluormethylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (14) (52%). F. (EtOAc/MeOH) 231–233°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,81 (quin, J = 7,1 Hz, 4H, CH2CH2CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 4H, CH2NH3), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 4H, NHCH2CH2), 7,73 (q, J = 7,4 Hz, 4H, 4 × ArH), 8,24-8,29 (m, 4H, 4 × ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH), 8,78 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,30 (s, 2H, H-9), 10,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CONH). Anal. (C37H31F6N5O2·3HCl·2H2O) C, H, N.
  • Beispiel 35
  • Herstellung der Verbindung 19 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch Umsetzung von 4-Trifluormethylanthranilsäure und Methyl-2-iodbenzoat gemäß dem Verfahren von Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309, erhielt man 4-Trifluormethyl-2-(2-methoxycarbonylphenylamino)-benzoesäure (43%). F. (MeOH/H2O) 206–207°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,87 (s, 3H, CO2CH3), 7,12 (ddd, J = 8,0, 6,1, 2,1 Hz, 1H, H-5'), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H, ArH), 7,55-7,62 (m, 3H, 3 × ArH), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH). Durch Bildung des entsprechenden Imidazolids und sofortige Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Methyl-2-[N-(5'-trifluormethyl-2'-hydroxymethyl)-phenylamino]-benzoat (86%). F. (Hexan) 86–87°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H, OH), 3,92 (s, 3H, CO2CH3), 4,78 (d, J = 5,3 Hz, 2H, CH2), 6,84 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,15 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H, ArH), 7,31-7,39 (m, 2H, 2 × ArH), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,70 (s, 1H, H-6'), 8,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, ArH), 9,72 (s, 1H, NH).
  • Durch Oxidation dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Methyl-2-[N-(5'-trifluormethyl-2'-formyl)-phenylamino]benzoat (85%). F. (MeOH/H2O) 79,5–80,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 3,86 (s, 3H, CO2CH3), 7,20 (ddd, J = 8,0, 6,2, 2,0 Hz, 1H, ArH), 7,34 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H, ArH), 7,60-7,66 (m, 3H, 3 × ArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H, ArH), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH), 10,09 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, CHO).
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung unter anschließender sofortiger Hydrolyse des rohen Methyl-o-trifluormethylacridin-4-carboxylats erhielt man 6-Trifluormethylacridin-4-carbonsäure (81%). F. (MeOH/H2O) 244–246°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-3), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH), 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 8,79 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H, ArH), 8,86 (s, 1H, H-5), 9,66 (s, 1H, H-9).
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(6-trifluormethylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (19) (60%). F. (Hexan) 169–171°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,89 (quin, J = 6,6 Hz, 4H, CH2CH2CH2), 2,28 (s, 3H, NCH3), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 4H, CH2CH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H, NHCH2CH2), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H, H-7), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-8), 8,23 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, ArH), 8,38 (s, 2H, H-5), 8,55 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH), 9,13 (s, 2H, H-9), 10,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CONH). Anal. (C37H31F6N5O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 36
  • Herstellung der Verbindung 32 von Tabelle 2 nach dem Verfahren von Schema 2
  • Durch Umsetzung von 2-Amino-3,5-dimethylbenzoesäure und Methyliodbenzoat gemäß Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 309, und Reinigung des Produkts an Kieselgel unter Elution mit EtOAc/Petrolether (1:4) erhielt man 3,5-Dimethyl-2-[(2-methoxycarbonyl)phenylaminobenzoesäure (73%). F. (EtOAc/Petrolether) 210–211,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,07 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, COOCH3) 6,40 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H, H-6'), 6,90-6,94 (m, 1H, H-4'), 7,28-7,32 (m, 2H, H-5' und H-4 oder H-6), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H-6 oder H-4), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-3'), 9,45 (br s, 1H, NH).
  • Durch Reduktion dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man über das Imidazolid Methyl-2-[N-(4,6-dimethyl-2-hydroxymethyl)-phenylamino]-benzoat (86%). F. (EtOAc/Petrolether) 105–106°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,83 (br s, 1H, OH), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, COOCH3), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1H, CH2OH), 4,63 (d, J = 12,8 Hz, 1H, CH2OH), 6,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-3), 6,65 (br t, J = 7,6 Hz, 1H, H-5), 7,07 (br s, 1H, H-3' oder H-5'), 7,16 (br s, 1H, H-5' oder H-3'), 7,16-7,22 (m, 1H, H-4), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H, H-6), 9,01 (br s, 1H, NH).
  • Durch Oxidation dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Methyl-2-[N-(4,6-dimethyl-2-formyl)-phenylamino]benzoat (95%). F. (EtOAc/Petrolether) 103–104°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,19 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, COOCH3), 6,31 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H, H-3), 6,69-6,73 (m, 1H, H-5), 7,20-7,24 (m, 1H, H-4), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H, H-3' oder H-5'), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-5' oder H-3'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H, H-6), 9,42 (br s, 1H, NH), 10,14 (s, 1H, CHO).
  • Durch Cyclisierung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man rohes Methyl-5,7-dimethylacridin-4-carboxylat (99%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,53 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, COOCH3), 7,49 (br s, 1H, H-6 oder H-8), 7,52 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H, H-2), 7,57 (br s, 1H, H-8 oder H-6), 8,03 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H, H-1 oder H-3), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H, H-3 oder H-1), 8,61 (s, 1H, H-9). Durch Hydrolyse dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5,7-Dimethylacridin-4-carbonsäure (73%). F. (MeOH/TEA/AcOH) 312–315°C. 1H-NMR [(CD3)2SO/NaOD] δ 2,49 [s, teilweise verdeckt durch DMSO, 3H, CH3), 7,39-7,45 (m, 2H, H-1 und H-2), 7,49 (br s, 1H, H-6 oder H-8), 7,67 (br s, 1H, H-8 oder H-6), 7,85 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H, H-3) und 8,76 (s, 1H, H-9). Anal. (C16H13NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(5,7-dimethylacridin-4-carboxamido)propyl]-methylamin (32) in Form eines orangefarbenen Öls (56%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,94-2,05 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,45 (s, 6H, 2 × CH3), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,70 (s, 6H, 2 × CH3), 3,68 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 4H, 2 × CHNH), 7,32 (br s, 2H, H-6 oder H-8) 7,41 (br s, 2H, H-8 oder H-6), 7,57 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,49 (s, 2H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3) und 11,75 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C39H42N5O2 612,3339 (MH+), gef. 612,3330. Anal. (C39H41N5O20,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 37
  • Herstellung der Verbindung 20 von Tabelle I
  • Das Bis-(6-fluor)-trihydrochlorid (16) (0,52 g, 0,7 mmol) wurde mit 40%igem wässrige Dimethylamin (10 ml) in MeOH (10 ml) in einer Bombe 1 Woche auf 100°C erwärmt. Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Zugabe von Ammoniak wurde das Gemisch mit CH2Cl2 extrahiert. Durch Eindampfen und Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Elution mit einem Gradienten von MeOH in CH2Cl2 erhielt man Bis-[(6-(dimethylamino)-acridin-4-carboxamido)propyl]-methylamin (20) (84%). F. (HCl-Salz aus MeOH/EtOAc) 100°C (Zers.). 1H-NMR (freie Base in CDCl3) δ 2,03 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,85 (s, 12H, 2 × N(CH3)2), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-5), 6,67 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-8), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H-2), 7,86 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2H, H-1), 8,21 (s, 2H, H-9), 8,81 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H, H-3), 12,15 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 38
  • Herstellung der Verbindung 38 von Tabelle I
  • Eine Suspension von Phenazin-1-carbonsäure (Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171) (1,30 g, 5,8 mmol) in DMF (8 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,13 g, 7,0 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 45°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit CH2Cl2/Petrolether (1:1) verdünnt, um die Fällung des rohen Imidazolids zu vervollständigen. Das Produkt wurde gewonnen, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Das rohe Imidazolid (1,33 g, 4,85 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung von N,N-Bis-(3-aminopropyl)methylamin (0,35 g, 2,41 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 20°C gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 und wässrigem Na2CO3 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid-90 chromatographiert. Durch Elution mit CH2Cl2/MeOH (20:1) und anschließende Kristallisation aus EtOAc/iPr2O erhielt man Bis-[(phenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (38). (1,02 g, 63% bezogen auf die Säure). F. 153–154°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,87 (quin, J = 6,5 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,53 (q, J = 5,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,5-7,8 (m, 4H, ArH), 7,8-8,1 (m, 6H, ArH), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H, ArH), 10,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × NH). Durch Behandlung mit MeOH/EtOAc/HCl (1 Äquivalent) erhielt man das Monohydrochloridsalz. F. (MeOH/EtOAc) 233–235°C. Anal. (C33H31N7O2·HCl, 0,5H2O) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 39
  • Herstellung der Verbindung 39 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung von Phenazin-2-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(phenazin-2-carboxamido)propyl]-methylamin (39) in Form eines gelben Feststoffes (88%). F. 196–197,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,90-1,96 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,66 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,5 Hz, 2H, H-7 oder H-8), 7,72 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,5 Hz, 2H, H-8 oder H-7), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H, H-6 oder H-9), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2H, H-9 oder H-6), 8,16, (m, 4H, H-4 und NH), 8,21 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3) und 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 2H, H-1). Anal. (C33H31N7O2) C, H, N. HRMS (FAB+) M/z ber. für C33H32N7O2 558,2617 (MH+), gef. 558,2599.
  • Beispiel 40
  • Herstellung der Verbindung 40 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 6-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(6-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (40) (47%). F. (HCl-Salz) 228–230°C (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,06 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, N CH3), 2,79 (s, 6H, 2 × ArCH3), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H, H-8), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 2 × ArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4H, H-3, 2 × ArH), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,93 (br s, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 41
  • Herstellung der Verbindung 41 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 6-Chlorphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(6-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (41) (56%). F. (CH2Cl2/MeOH) 198–200°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,01-2,06 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,2 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,62 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-8), 7,74 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2H, H-7 oder H-9), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2H, H-9 oder H-7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,39 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H, H-2), 10,59 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29Cl2N7O4 626,1838 (MH+), gef. 618,1840. Anal. (C33H29Cl2N7O2) C, H, N, Cl).
  • Beispiel 42
  • Herstellung der Verbindung 42 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 7-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (42) (63%). F. (HCl-Salz) 213–215°C (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,06 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,44 (s, 6H, 2 × ArCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,40 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 2H, H-8), 7,62 (br s, 2H, H-6), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,22 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,86 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C35H35N7O2·HCl) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 43
  • Herstellung der Verbindung 43 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 7-Methoxyphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-methoxyphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (43) (60%). F. (HCl-Salz) 225–229°C (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,03 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 3,93 (s, 6H, 2 × ArOCH3), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 2H, H-6), 7,28 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 2H, 2 × ArH), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-9), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-8), 8,17 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,81 (J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,77 (t, J = 4,6 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C35H35N7O4·2HCl·3H2O) C, H, N.
  • Beispiel 44
  • Herstellung der Verbindung 44 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 7-Chlorphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(7-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (44) (71%). F. (CH2Cl2/MeOH) 173–175°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99-2,06 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,5, 5,8 Hz, 2H, CH2NH), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 2H, H-8), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-9), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 2H, H-6), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,20 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,54 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29Cl2N7O4 626,1838 (MH+), gef. 618,1844. Anal. (C33H29Cl2N7O2) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 45
  • Herstellung der Verbindung 45 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171) 8-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(8-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (45) (76%). F. (HCl-Salz) 215°C (Zers.) (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,16 (quin, J = 6,6 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,52 (s, 9H, NCH3, 2 × ArCH3), 2,93 (m, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6), 7,77 (br s, 2H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4H, H-3,7), 8,26 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,00 (br s, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 46
  • Herstellung der Verbindung 46 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle und Denny, Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171) 8-Methoxyphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(8-methoxyphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (46) (99%). F. 182–186°C (Zers.) (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,92 (m, 4H, 2 × CH2), 2,30 (s, 3H, NCH3), 2,71 (m, 4H, 2 × CH2), 3,60 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 3,85 (s, 6H, 2 × ArOCH3), 7,06 (s, 2H, H-9), 7,19 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 2H, H-6), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H, H-4), 8,48 (J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C35H35N7O4) C, H, N.
  • Beispiel 47
  • Herstellung der Verbindung 47 von Tabelle 2
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 9-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[(9-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (47) (82%). F. (HCl-Salz) 262–264°C (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99 (quin, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,79 (s, 6H, 2 × ArCH3), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,56 (d, J = 6,73 Hz, 2H, H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (br s, 2H, 2 × CONH). Anal. (C35H35N7O2HCl) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 48
  • Herstellung der Verbindung 48 von Tabelle 2
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 9-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise und durch anschließende Kupplung mit 1,4-Bis-(aminopropyl)-piperazin erhielt man ein Rohprodukt, das in MeOH/AcOH gelöst, mit Aktivkohle/Celite behandelt und filtriert wurde. Anschließend wurde das Produkt mit Et3N alkalisch gemacht. Man erhielt Bis-[(9-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-1,4-piperazin (48) (45%) in Form der freien Base. F. (MeOH) 252–253°C. 1H-NMR (Hydrochloridsalz in D2O) δ 2,07 (quin, J = 7,5 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,89 (s, 6H, 2 × CH3), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H, 3 × CH2), 3,29 (br s, 6H, 3 × CH2), 3,64 (t, J = 6,7 Hz, 6H, 3 × CH2), 7,92-7,98 (m, 4H, 4 × ArH), 8,11 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,45 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H, H-2). Anal. (C38H40N8O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 49
  • Herstellung der Verbindung 49 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 9-Methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise und anschließende Kupplung mit Ethylentriamin erhielt man ein Rohprodukt, das in MeOH/AcOH gelöst, mit Aktivkohle/Celite behandelt und filtriert wurde. Anschließend wurde das Produkt mit Et3N alkalisch gemacht. Man erhielt Bis-[(9-methylphenazin-1-carboxamido)-ethyl]-1,4-ethylendiamin (49) (33%) F. (HCl-Salz aus MeOH/EtOAc) 281°C (Zers.). 1H-NMR (Hydrochloridsalz in D2O) δ 2,89 (s, 6H, 2 × CH3), 3,38 (m, 8H, 4 × CH2), 3,90 (q, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,90 (m, 4H, 4 × ArH), 8,07 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,44 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 2H, 2 × ArH), 8,71 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H, H-2). Anal. HRMS (FAB+) m/z ber. für C34H34N8O2 586,61, gef. 587,29.
  • Beispiel 50
  • Herstellung der Verbindung 50 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 9-Methoxyphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise erhielt man Bis-[(9-methoxyphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (50) (86%). F. (CH2Cl2/MeOH) 220–222°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99-2,05 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,66 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 3,90 (s, 6H, OCH3), 6,60 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2H, H-6 oder H-8), 7,32-7,38 (m, 4H, H-7 und H-8 oder H-6), 7,84 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,83 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,12 (br t, J = 4,7 Hz, 2H, NH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H35N7O4 618,2829 (MH+), gef. 618,2847. Anal. (C35H35N7O4) C, H, N.
  • Beispiel 51
  • Herstellung der Verbindung 51 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Atwell et al., Europäische Patentanmeldung EP 172 744 , Februar 1986; Chem. Abstr., Bd. 105 (1986), S. 97469p) 9-Phenoxyphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise erhielt man Bis-[(9-phenoxyphenazin-1-carboxamido)propyl]-methylamin (51) in Form eines orangefarbenen Öls (51%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,69-1,73 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 1,97 (s, 3H, NCH3), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,43 (q, J = 6,4 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,11-7,14 (m, 6H, H-2', H-6' und H-6 oder H-8), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H-4'), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 4H, H-3' und H-5'), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2H, H-3, H-8 oder H-6), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2) und 10,98 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C45H40N7O4 742,3142 (MH+), gef. 742,3147.
  • Beispiel 52
  • Herstellung der Verbindung 52 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171) 9-Fluorphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise erhielt man Bis-[(9-fluorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (52) (87%). F. (CH2Cl2/MeOH) 186–187°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,00-2,04 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH2NH), 7,30-7,35 (m, 2H, H-7 oder H-8), 7,54-7,60 (m, 2H, H-8 oder H-7), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-6), 7,94 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2H, H-3), 8,25 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,95 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29F2N7O4 594,2429 (MH+), gef. 594,2403. Anal. (C33H29F2N7O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 53
  • Herstellung der Verbindung 53 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 9-Chlorphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend beschriebene Weise erhielt man Bis-[(9-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (53) (86%). F. (CH2Cl2/MeOH) 169–171,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99-2,03 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,70 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH2NH), 7,64 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H, H-7), 7,80 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H, H-6 oder H-8), 7,95 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2H, H-8 oder H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,99 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,94 (br t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29Cl2N7O4 626,1838 (MH+), gef. 618,1848. Anal. (C33H29Cl2N7O2) C, H, N.
  • Beispiel 54
  • Herstellung der Verbindung 54 von Tabelle I
  • Eine Lösung von 9-Fluorphenazin-1-carbonsäure (Rewcastle et al., Synth. Comm., Bd. 17 (1987), S. 1171) (200 mg, 0,8 mmol) in Me2NH (40% wässrige Lösung, 20 ml) wurde in einer Bombe 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Die erhaltene, intensiv purpurfarbene Lösung wurde mit Wasser verdünnt und sodann mit AcOH neutralisiert. Anschließend wurde die wässrige Lösung mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert, bis die gesamte Farbe extrahiert war. Die organische Phase wurde ferner mit Wasser (1 × 150 ml) gewaschen und sodann über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene purpurfarbene Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 gelöst. Petrolether wurde bis zur Kristallisation zugesetzt. Man erhielt 9-(Dimethylamino)-phenazin-1-carbonsäure in Form von dunkel purpurfarbenen Nadeln (210 g, 95%). F. 186–187,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,16 [s, 6H, N(CH3)2], 7,26 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H, H-6 oder H-8), 7,81-7,88 (m, 2H, H-7 und H-8 oder H-6), 8,01 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 1H, H-3), 8,48 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H, H-4) und 8,91 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H, H-2). Anal. (C15H13N3O2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung dieser Verbindung auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[((9-dimethylamino)-phenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (54) in Form eines rot-purpurfarbenen Öls (78%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,91-2,00 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4H, CH2NCH3), 3,05 (s, 12H, 2 × N(CH3)2, 3,68 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CH2 NH), 7,07 (dd, J t 7,2, 1,3 Hz, 2H, H-6 oder H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,70 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2H, H-8 oder H-6), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 2H, H-3), 8,27 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 211, H-4), 8,87 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H, H-2) und 10,99 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H42N9O2 644,3461 (MH+), gef. 644,3485.
  • Beispiel 55
  • Herstellung der Verbindung 55 von Tabelle I
  • Das Bis-(5-fluor)-Analoge (11) wurde in einem Überschuss von 40%igem wässrigen Dimethylamin/MeOH 8 Wochen in einem Druckgefäß auf 100°C erwärmt. Sodann wurden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt Bis-[3-(5-(dimethylamino)-acridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (55) (60%) in Form eines Schaums. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,97 (quin, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,30 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3,01 (s, 12H, 2 × N(CH3)2), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,12 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 2H, H-6), 7,39 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,51 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 2H, H-8), 7,62 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,70 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,94 (br s, 2H, 2 × CONH), Anal. (C39H43N7O2·H2O) C, H.
  • Beispiel 56
  • Herstellung der Verbindung 56 von Tabelle I
  • Das Bis-(7-fluor)-Analoge (27) wurde in einem Überschuss von 40%igem wässrigem Dimethylamin/MeOH 6 Wochen in einem Druckgefäß auf 100°C erwärmt. Sodann wurden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhielt Bis-[3-(7-(dimethylamino)-acridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (56) (89%) in Form eines Schaums. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,08 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,99 (s, 12H, 2 × N(CH3)2), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 2H, H-8), 7,18 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 2H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2H, H-5), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,13 (s, 2H, H-9), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,84 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C39H43N7O2·H2O) C, H, N.
  • Beispiel 57
  • Herstellung der Verbindung 57 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Umsetzung von 2,5-Dimethylanilin und 2-Iodisophthalsäure unter den Bedingungen von Beispiel 1 erhielt man rohe N-(2,5-Dimethylphenyl)isophthalsäure. Diese Verbindung wurde direkt mit PPA unter Bildung von 5,8-Dimethylacridon-4-carbonsäure (insgesamt 46%) cyclisiert. F. (MeOH/H2O) 343–346°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,87 (s, 6H, 2 × CH3), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-6), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-2), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7), 8,41 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, H-1), 8,46 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H, H-3), 12,00 (br s, 1H, NH), 13,93 (br s, 1H, COOH). Anal. (C16H13NO3) C, H, N.
  • Durch Reduktion von 5,8-Dimethylacridon-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 5,8-Dimethylacridin-4-carbonsäure (82%). F. (MeOH/H2O) 239–241°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,78 (s, 3H, CH3), 2,83 (s, 3H, CH3), 7,50 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-6), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7), 7,88 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H, H-2), 8,62 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, H-1), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H, H-3), 8,61 (s, 1H, H-9) 17,48 (s, 1H, COOH). Anal. (C16H13NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 5,8-Dimethylacridin-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[3-(5,8-dimethylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (57) (79%). F. (CH2Cl2/Hexan) 119–124°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,00 (quin, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,70 (s, 6H, 2 × CH3), 2,73 (s, 6H, 2 × CH3), 3,70 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2 NH), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2H, H-6), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,61 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 2H, H-2), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H, H-1), 8,81 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (br s, 2H, 2 × CONH). Anal. (C39H41N5O2) C, H, N.
  • Beispiel 58
  • Herstellung der Verbindung 58 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Umsetzung von 3-Methylanthranilsäure und 2-Brom-4-methylbenzoesäure unter den Bedingungen von Beispiel 1 erhielt man rohe N-(2-Methyl-6-carboxyphenyl)-4-methylanthranilsäure. Diese Verbindung wurde auf die vorstehend angegebene Weise in PPA cyclisiert. Man erhielt 1,5-Dimethylacridon-4-carbonsäure (insgesamt 49%). F. (MeOH) 317–318°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,51 (s, 3H, CH3), 2,91 (s, 3H, CH3), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-2), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H, H-7), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-8), 12,45 (br s, 1H, CO2H). Anal. (C16H13NO3) C, H, N.
  • Durch Reduktion von 1,5-Dimethylacridon-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 1,5-Dimethylacridin-4-carbonsäure (98%). F. (MeOH) 267°C (Zers.). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,83 (s, 3H, CH3), 2,93 (s, 3H, CH3), 7,70 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H, H-2,7), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H-6), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8), 8,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-3), 9,63 (s, 1H, H-9), 17,55 (s, 1H, CO2H). Anal. (C16H13NO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 1,5-Dimethylacridin-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[3-(1,5-dimethylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (58) (82%). F. (CH2Cl2/Hexan) 110–116°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,01 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,64 (br t, 4H, CH2N(CH3)NCH2), 2,77 (s, 12H, 4 × CH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,36 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H, H-7), 7,42 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2H, H-6), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-8), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2), 8,80 (s, 2H, H-9), 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3), 11,80 (br s, 2H, 2 × CONH). Anal. (C39H41N5O2·2H2O) C, H, N.
  • Beispiel 59
  • Herstellung der Verbindung 59 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 1
  • Durch Umsetzung von 2-Methyl-5-chloranilin und 2-Iodisophthalsäure unter den Bedingungen von Beispiel 1 erhielt man rohe N-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-isophthalsäure. Diese Verbindung wurde direkt mit PPA cyclisiert. Man erhielt 8-Chlor-5-methylacridon-4-carbonsäure (insgesamt 51%). F. (MeOH) 325–330°C. 1H-NMR [(CD3)2O] δ 2,50 (s, 3H, CH3; überlappt mit DMSO-Peak), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-6), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-2), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 8,43-8,48 (m, 2H, H-1,3), 12,18 (br s, 1H, NH), 14,10 (s, 1H, CO2H). Anal. (C15H10ClNO3) C, H, N.
  • Durch Reduktion von 8-Chlor-5-methylacridon-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man 8-Chlor-5-methylacridin-4-carbonsäure (84%). F. (MeOH) 259–260°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,81 (s, 3H, CH3), 7,86-7,95 (m, 3H, H-1,2,3), 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 8,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7), 9,70 (s, 1H, H-9), 16,83 (s, 1H, CO2H). Anal. (C15H10ClNO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 8-Chlor-5-methylacridin-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[3-(8-Chlor-5-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (59) (81%). F. (CH2Cl2/Hexan) 212–215°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,98 (quin, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,02 (s, 3H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4H, CH2N (CH3)CH2), 2,67 (s, 6H, 2 × CH3), 3,70 (q, 4H, 2 × CH2NH), 7,28 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 2H, H-7), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 2H, H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 9,01 (s, 2H, H-9), 11,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C37H35Cl2N2O5·0,5H2O) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 60
  • Herstellung der Verbindung 60 von Tabelle 2 nach dem Verfahren von Schema 2
  • Ein Gemisch aus 3-Methylanthranilsäure (7,6 g, 50 mmol), Methyl-4-chlor-2-iodbenzoat (19,2 g, 65 mmol), Cu und CuI (katalytisch) in 2,3-Dibutanol (20 ml) wurde mit Benzol (30 ml) auf einem Ölbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Benzols wurde N-Ethylmorpholin (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Stunden auf 110°C erwärmt, sodann mit verdünnter HCl verdünnt, in EtOAc extrahiert und zur Entfernung von Cu-Salzen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und in verdünntes NH4OH extrahiert. Anschließend wurde das Ammoniumsalz des Produkts gefällt. Dieses Produkt wurde gewonnen und in verdünnter HCl gerührt. Sodann wurde das Gemisch filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 2-[[(5-Chlor-2-methoxycarbonyl)-phenyl]-amino]-3-methylbenzoesäure (6,6 g, 41%). F. (MeOH) 187–188,5°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,10 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 6,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-6'), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, H-4'), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H-5), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-6), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3'), 9,90 (br s, 1H, NH). Anal. (C16H14ClNO4) C, H, N, Cl.
  • Eine Lösung von 2-[[(5-Chlor-2-methoxycarbonyl)-phenyl]-amino]-3-methylbenzoesäure (6,0 g, 18,8 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde mit CDI (6,0 g, 37,6 mmol) 18 Stunden bei 20°C behandelt. Sodann wurde die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von NaBH4 (0,69 g, 5 Äquivalente) in H2O (50 ml) gegeben. Nach beendeter Umsetzung (30 Minuten, dünnschichtchromatographisch überwacht) wurde das Gemisch mit verdünnter HCl abgeschreckt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die filtrierte CH2Cl2-Phase wurde getrocknet. Man erhielt ein Rohprodukt, das an Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten aus 1% MeOH in CH2Cl2 chromatographiert wurde. Man erhielt Methyl-4-chlor-2-[N-(2-hydroxymethyl-o-methyl)phenylamino]-benzoat (1,0 g, 17%). F. (CH2Cl2/Hexan) 114–115°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,78 (br s, 1H, OH), 2,18 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, CO2CH3), 4,54 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H, CHOH), 4,67 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H, CHOH), 6,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-3), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,24-7,29 (m, 2H, 2ArH), 7,35-7,39 (m, 1H, ArH), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-6), 9,22 (s, 1H, NH). Anal. (C16H16ClNO3) C, H, N.
  • Eine Lösung von Methyl-4-chlor-2-[N-(2-hydroxymethyl-6-methyl)phenylamino)-benzoat (0,72 g, 2,35 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde 7 Stunden mit MnO2 (1 g) unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch zur Entfernung von Mn-Rückständen durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch eine Säule von Kieselgel in CH2Cl2 filtriert. Man erhielt Methyl-4-chlor-2-[N-(2-formyl-6-methyl)-phenylamino]-benzoat (0,7 g, 98%). F. (MeOH/H2O) 81–82°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,23 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 1H, CO2CH3), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-3), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H-4'), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H, H-3'), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-6), 9,68 (br s, 1H, NH), 10,15 (s, 1H, CHO). Analyse für Methyl-4-chlor-2-[N-(2-formyl-o-methyl)-phenylamino]-benzoat. Anal. (C16H14ClNO3) C, H, N.
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-[N-(2-formyl-6-methyl)-phenylamino]benzoat (0,65 g, 2,1 mmol) in Trifluoressigsäure (8 ml) wurde 4 Stunden unter Stickstoff bei 40°C gerührt. überschüssiges Reagenz wurde unter vermindertem Druck bei 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in 2 N NaOH (25 ml) und EtOH (18 ml) suspendiert und 1 Stunde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit AcOH neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1-Chlor-5-methylacridin-4-carbonsäure (0,56 g, 96%). F. (MeOH/H2O) 260°C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,93 (s, 3H, CH3), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H, H-7), 7,83-7,86 (m, 2H, H-2 & H-6 oder H-8), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-8 oder H-6), 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-3), 9,4 (s, 1H, H-9), 17,26 (s, 1H, CO2H). Anal. (C15H10ClNO2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 1-Chlor-5-methylacridin-4-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man Bis-[3-(1-chlor-5-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (60) (84%). F. (CH2Cl2/Hexan) 156–158,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 8 1,85 (quin, J = 7,2 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,60 (t, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,74 (s, 6H, 2 × CH3), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,38 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-6), 7,65 (d, L = 8,0 Hz, 2H, H-2), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-8), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3), 9,04 (s, 2H, H-9), 11,50 (br s, 2H, 2 × CONH). Analyse für Bis-[3-(1-chlor-5-methylacridin-4-carboxamido)-propyl]-methylamin (60). Anal. (C37H35N5O2) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 61
  • Herstellung der Verbindung 61 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 3-Methylphenazin-1-carbonsäure erhielt man Bis-[2-(3-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (61) in Form eines gelben Feststoffes (84%). F. 75–78°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,03 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 6H, 2 × CH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,62-7,70 (m, 4H, H-7 und H-8), 7,98-8,03 (m, 6H, H-6, H-9 und H-2 oder H-4), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 2H, H-2) und 10,88 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H36N7O2 586,2930 (MH+), gef. 586,2931. Anal. (C35H35N7O2·H2O) C, H, N.
  • Beispiel 62
  • Herstellung der Verbindung 62 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 3-Chlorphenazin-1-carbonsäure erhielt man Bis-[(3-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (62) in Form eines gelben Feststoffes (76%). F. 169–170°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,02 (quin, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,69-7,76 (m, 4H, H-7 und H-8), 7,94-8,00 (m, 4H, H-6 und H-9), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 2H, H-4), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H, H-2) und 10,65 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29 35Cl2N7O2 626,1838 (MH+), gef. 626,1824. Anal. C33H29Cl2N7O2·H2O) C, H, N.
  • Beispiel 63
  • Herstellung der Verbindung 63 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 2-Chlorphenazin-1-carbonsäure erhielt man Bis-[3-(2-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (63) in Form eines gelben Feststoffes (45%). F. 206–207°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,83 (quin, J = 6,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,17 (s, 3H, NCH3), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2H, 2 × CH2NH), 7,03 (br t, J = 5,9 Hz, 2H, 2 × CONH), 7,47 (d, J = 9,4 Hz, 2H, H-3 oder H-4), 7,60-7,68 (m, 4H, H-7 und H-8), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-4 oder H-3) 7,91-7,97 (m, 4H, H-6 und H-9); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H29 35ClN2N7O2 626,1838 (MH+), gef. 626,1854. Anal. (C33H29Cl2N7O2) C, H, N.
  • Beispiel 64
  • Herstellung der Verbindung 64 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 8-Chlorphenazin-1-carbonsäure erhielt man Bis-[3-(8-chlorphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (64) in Form eines blassgelben Feststoffes (85%). F. 210–212°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,04 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,39 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3,74 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H, H-7), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, J = 9,2, 2H, H-6), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 2H, H-9), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-2) und 10,64 (br t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C33H30 35Cl2N7O2 626,1838 (MH+), gef. 626,1860. Anal. (C33H30Cl2N7O2) C, H, N, Cl.
  • Beispiel 65
  • Herstellung der Verbindung 65 von Tabelle I
  • Durch Umsetzung von 2-Brom-3-nitrobenzoesäure und 2,5-Xylidin erhielt man 2-(2,5-Dimethylphenylamino)-3-nitrobenzoesäure (65%). F. (Benzol/Aceton) 215–217°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,10 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 6,53 (s, 1H, H-6'), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3'), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, H-6), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H, H-4), 9,84 (br s, 1H, NH), 13,8 (br s, 1H, CO2H). Anal. (C15H14N2O4) C, H, N.
  • Durch reduktiven Ringschluss der vorstehenden Säure mit NaOC2H5/NaBH4 erhielt man 6,9-Dimethylphenazin-1-carbonsäure (64%). F. (MeOH) 246–247°C. 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,78 (s, 3H, CH3), 2,83 (s, 3H, CH3), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7 oder H-8), 7,84 (s, d, J = 7,0 Hz, 1H, H-7 oder H-8), 8,12 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H, H-3), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H- 4), 8,66, (d, J = 7,0 Hz, 1H, H-2), 15,24 (br s, 1H, CO2H), Anal. (C15H12N2O2) C, H, N.
  • Durch Aktivierung und Kupplung der vorstehenden Säure erhielt man Bis-[3-(6,9-dimethylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (65) in Form eines hellgelben Feststoffes (53%). F. 97–101°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,02 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,60-2,68 (br m, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,68 (s, 6H, 2 × ArCH3), 2,78 (s, 6H, 2 × ArCH3), 3,70 (q, J = 6,6 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,32-7,40 (m, 4H, H-7 und H-8), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2) und 11,00 (br s, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C37H40N7O2 614,3243 (MH+), gef. 614,3237. Anal. (C37H40N7O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 66
  • Herstellung der Verbindung 66 von Tabelle I
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-methylanilin (8,63 g, 61,0 mmol), 2-Brom-3-nitrobenzoesäure (10,0 g, 41,0 mmol), CuCl (0,5 g) und Kupferpulver (0,1 g) in Butan-2,3-diol (25 ml) und N-Ethylmorpholin (15 ml) wurde 18 Stunden gerührt und auf 70°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 M NH4OH (500 ml) verdünnt und anschließend durch Celite filtriert. Das orangefarbene Filtrat wurde sodann langsam zu einer gerührten Lösung von 2 N HCl gegeben. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. Man erhielt 2-[(5-Chlor-2-methyl)-phenylamino]-3-benzoesäure in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffes (70%). F. 228–230°C (EtOAc/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 3H, CH3), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-6'), 6,96-7,00 (m, 2H, H-4' und H-5'), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H, H-4 oder H-6), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H, H-6 oder H-4) und 9,51 (s, 1H, COOH). Anal. (C14H11ClN2O4) C, H, N.
  • Eine Lösung von 2-[(5-Chlor-2-methyl)-phenylamino]-3-benzoesäure (3,59 g, 11,7 mmol) und NaBH4 (2,62 g, 68,8 mmol) in 2 M NaOH wurde 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit AcOH angesäuert, wodurch rohe Phenazinsäure ausgefällt wurde. Dieser Feststoff wurde gewonnen und umkristallisiert. Man erhielt 6-Chlor-9-methylphenazin-1-carbonsäure in Form von senfgelben Nadeln (45%). F. 255–257°C (Aceton). 1H-NMR [(CD3)2SO] δ 2,86 (s, 3H, CH3), 7,90 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H, ArH), 8,11-8,18 (m, 2H, ArH), 8,57-8,61 (m, 2H, ArH) und 14,52 (br s, 1H, COOH). Anal. (C14H9ClN2O2) C, H, N, Cl.
  • Die vorstehende 6-Chlor-9-methylphenazin-1-carbonsäure wurde aktiviert und gekuppelt. Man erhielt Bis-[(6-chlor-9-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (66) in Form eines grüngelben Feststoffes (84%). F. 200–202°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,97 (quin, J = 7,2 Hz, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,76 (s, 6H, 2 × ArCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H, H-8), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H-7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,41 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-2), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-4), und 10,72 (br s, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H34 35Cl2N7O2 654,2151 (MH+), gef. 654,2159. Anal. (C31H34Cl2N7O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 67
  • Herstellung der Verbindung 67 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung und Kupplung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 4-Methylphenazin-1-carbonsäure erhielt man Bis-[(4-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-methylamin (67) in Form eines kräftig gelben Feststoffes (78%). F. 218–220°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,04 (quin, J = 7,0 Hz, 2H, 2 × CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2,90 (s, 6H, 2 × CH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 4H, 2 × CH2NH), 7,58 (ddd, J = 8,6, 6,7, 1,3 Hz, 2H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,4 Hz, 2H, ArH), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H, ArH), 7,94 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 2H, ArH), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H, ArH) und 10,88 (br s, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H36N7 O2 586,2930 (MH+), gef. 586,2922. Anal. (C35H36N7O2·2,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 68
  • Herstellung der Verbindung 68 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von 9-Methylphenazin-1-carbonsäure und Kupplung mit N,N'-Bis-(3-aminopropyl)-ethylendiamin erhielt man Bis-[3-(9-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-1,2-ethylendiamin (68) in Form eines kautschukartigen Produkts, das in das Dihydrochloridsalz (10%) umgewandelt wurde. F. (MeOH) 276°C. 1H-NMR (D2O) δ 2,07 (quin, J = 6,7 Hz, 4H, 2 × CH2), 2,82 (s, 6H, 2 × ArCH3), 3,17 (m, 4H, 2 × CH2), 3,31 (br s, 4H, 2 × CH2), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,87 (m, 4H, 4 × ArH), 7,96-8,00 (m, 4H, 4 × ArH), 8,27-8,30 (m, 2H, 2 × ArH), 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H, 2 × ArH); HRMS (FAB); ber. für C36H38N8O2 615,3196, gef. 615,3196.
  • Beispiel 69
  • Herstellung der Verbindung 69 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von 6,9-Dimethylphenazin-1-carbonsäure und Kupplung mit Triethylentetramin erhielt man Bis-[2-(6,9-dimethylphenazin-1-carboxamido)-ethyl]-1,2-ethylendiamin (69) (99%). F. (Dihydrochloridsalz aus MeOH) 299°C (Zers.). 1H-NMR (CF3CO2D) δ 3,06 (s, 6H, 2 × CH3), 3,09 (s, 6H, 2 × CH3), 3,87 (br s, 4H, 2 × CH2), 3,91 (br s, 4H, 2 × CH2), 4,27 (br s, 4H, 2 × CH2), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-7 oder H-8), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-7 oder H-8), 8,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H, H-3), 8,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-4), 9,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, H-2). Anal. (C36H40Cl2N8O2) C, H, N.
  • Beispiel 70
  • Herstellung der Verbindung 70 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von 9-Methylphenazin-1-carbonsäure und Kupplung mit N,N'-Bis-(3-aminopropyl)-butandiamin erhielt man Bis-[2-(9-methylphenazin-1-carboxamido)-propyl]-1,4-butandiamin (70) (73%). F. (CH2Cl2/Hexan) 86–90,5°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,53 (quin, J = 3,2 Hz, 4H, 2 × CH2), 1,97 (quin, J = 7,0 Hz, 4H, CH2), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 4H, 2 × CH2), 2,88 (s, 6H, 2 × CH3), 3,74 (q, J = 6,6 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,71-7,78 (m, 4H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,08 (d, J = 7,9, 0,8 Hz, 2H, ArH), 8,34 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,96 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-2), 11,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C38H42N8O2·1,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 71
  • Herstellung der Verbindung 71 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von 5-Methylacridin-4-carbonsäure und Kupplung mit Triethylentetramin erhielt man Bis-[3-(5-methylacridin-4-carboxamido)ethyl]-1,2-ethylendiamin (71) (76%). F. (CH2Cl2/Hexan) 167–170°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,08 (s, 6H, 2 × CH3), 2,85 (s, 4H, 2 × CH2), 2,99 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2), 3,74 (q, J = 6,1 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,39 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H, H-2), 7,57-7,61 (m, 4H, H-6 & H-7), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H, H-1), 8,68 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,81 (t, J = 5,5 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C36H36N6O2) C, H, N.
  • Beispiel 72
  • Herstellung der Verbindung 72 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von Acridin-4-carbonsäure und Kupplung mit Triethylentetramin erhielt man Bis-[3-(acridin-4-carboxamido)-ethyl]-1,2-ethylendiamin (72) (72%). F. (CH2Cl2/Hexan) 170–171°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,91 (s, 8H, 4 × CH2), 3,53 (q, J = 5,4 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H, ArH), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H, ArH), 7,81-7,85 (m, 2H, ArH), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H, ArH), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H, ArH), 8,64 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2H, H-3), 9,87 (s, 2H, H-9), 11,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H, 2 × CONH). Anal. (C34H32N6O2·2H2O) C, H, N.
  • Beispiel 73
  • Herstellung der Verbindung 73 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung der bekannten (Rewcastle et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843) 9-Methylphenazin-1-carbonsäure und anschließende Kupplung mit N,N'-Bis-(2-aminoethyl)-1,3-propandiamin erhielt man Bis[(9-methylphenazin-1-carboxamido)-ethyl]-1,3-propandiamin (73) in Form eines gelben Feststoffes (68%). F. 194–195°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,73 (quin, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,79 (t, J = 6,9 Hz, 4H, 2 × CH2), 2,88 (s, 6H, 2 × ArCH3), 2,97 (t, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CH2), 3,75 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2 × CH2), 7,64-7,69 (m, 2H, ArH), 7,72 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, ArH), 8,04 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2H, ArH), 8,33 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H, ArH), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, ArH) und 11,06 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2 × CONH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C35H37N8O2 601,3039 (MH+), gef. 601,3043, Anal. (C35H36N8O2·0,5H2O) C, H, N.
  • Beispiel 74
  • Herstellung der Verbindung 74 von Tabelle I
  • Durch Aktivierung von 6-Chlor-9-methylphenazin-1-carbonsäure auf die vorstehend angegebene Weise und anschließende Kupplung mit Triethylentetramin erhielt man Bis-[2-(6-chlor-9-methylphenazin-1-carboxamido)-ethyl]-1,2-ethylendiamin (74) in Form eines gelben Feststoffes (6%). F. 301°C (Zers.) (HCl-Salz) (MeOH/EtOAc). 1H-NMR (CF3CO2D) δ 3,87 (br s, 4H, 2 × CH2NH), 4,04 (br s, 4H, 2 × CH2NH), 4,09 (s, 6H, 2 × CH3), 4,29 (br s, 4H, 2 × CONHCH2), 8,25 (br d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH), 8,44 (br d, J = 7,7 Hz, 2H, ArH), 8,53 (br s, 2H, ArH), 9,03 (br d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH) und 9,09 (br s, 2H, ArH); HRMS (FAB+) m/z ber. für C34H33 35Cl2N8O2 655,2104 (MH+), gef. 655,2075.
  • Beispiel 74a
  • Herstellung der Verbindung 74a von Tabelle I
  • N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(cyanomethyl)-ethylendiamin wurde nach einem bekannten Verfahren hergestellt (Alcock et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., (1987), S. 2643). Diese Verbindung (5,0 g, 100 mmol) wurde sodann über Raney-Nickel in absolutem EtOH, das mit trockenem Ammoniak gesättigt war, 5 Tage bei 20°C hydriert (zusätzliches Raney-Nickel wurde nach Bedarf zugegeben). Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Celite-Schicht entfernt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man im wesentlichen reines N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(2-aminoethyl)-ethylendiamin (4,6 g, 88%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,24 (s, 6H, 2 × CH3), 2,43 (br s, 4H, 2 × CH2), 2,49 (s, 2H, 2 × CH2) 2,73 (br s, 2H, 2 × CH2). Die Verbindung wurde direkt verwendet.
  • 9-Methylphenazin-1-carbonsäure (1,0 g, 4,2 mmol) und CDI (1,36 g, 8,4 mmol) in DMF (10 ml) wurden 1 Stunde bei 50–60°C gerührt und sodann auf 20°C abgekühlt. Trockenes Benzol (20 ml) und Sephadex LH-20 (2 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20°C gerührt und sodann zur Entfernung des Sephadex durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem THF (15 ml) gelöst und in Eis/Salz gekühlt. N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(2-aminoethyl)-ethylendiamin (0,36 g, 2,1 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, wobei man es auf 20°C erwärmen ließ. Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das THF wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit wässrigem Na2CO3 (3 × 50 ml) und Wasser gewaschen, anschließend in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und getrocknet (Na2SO4). Durch Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man ein rohes Produkt, das an Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten von 1–6% MeOH in CH2Cl2 eluiert wurde. Man erhielt die Verbindung 74a in Form eines Öls (1,1 g, 78%). 1H-NMR (CDCl3) 2,33 (s, 6H, 2 × NCH3), 2,63 (br s, 4H, CH3NCH2CH2NCH3), 2,74 (t, J = 6,5 Hz, 4H, CONHCH2CH2), 2,83 (s, 6H, 2 × ArCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 4H, 2 × CONHCH2), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H, H-8), 7,68 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 2H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2H, H-3), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-6), 8,26 (dd, J = 8,, 1,5 Hz, 2H, H-4), 8,89 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H, H-2), 10,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H, 2 × CONH).
  • Beispiel 75
  • Herstellung der Verbindung 75 von Tabelle 2
  • N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamin wurde gemäß Literaturangaben hergestellt (T. L. Huang, S. A. Dredar, V. A. Manneh, J. W. Blankenship, D. S. Fries, J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 2414–2418). Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (2,51 g, 11,5 mmol) in THF (15 ml) wurde innerhalb von 1,5 Stunden zu einer Lösung von 3,3'-Diamino-N-methyldipropylamin (5,00 g, 34,4 mmol) in THF (15 ml), die auf 0°C (Eis/Wasser) gehalten wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit NaCl (gesättigt) (100 ml) und CH2Cl2 (200 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit einer weiteren Portion einer NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen und sodann getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamin (2,58 g, 46%) in Form eines klaren, viskosen Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,44 (br s, 9H, C(CH3)3], 1,58-1,67 (m, 6H, 2 × CH2CH2CH2 und NH2), 2,22 (s, 3H, NCH3), 2,34-2,40 (m, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2NH2), 3,12-3,21 (br m, 2H, CH2NHBOC) und 5,37 (br s, 1H, NHBOC).
  • Phenazin-1-carbonsäure (494 mg, 2,24 mmol) wurde gemäß Literaturangaben (G. W. Rewcastle, W. A. Denny, B. C. Baguley, J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843–857) hergestellt und anschließend mit CDI (544 mg, 3,36 mmol) in trockenem DMF (15 ml) 2,5 Stunden bei 30°C umgesetzt. Sodann wurde das DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde in einem Gemisch aus Petrolether und CH2Cl2 (40 ml, 3:1) gelöst. Nach Abkühlen kristallisierte das Imidazolid aus. Dieses rohe Material wurde bei der folgenden Kupplungsreaktion verwendet. Das rohe Imidazolid wurde in THF (20 ml) suspendiert, auf 0°C (Eis/Wasser) abgekühlt und sodann mit einer THF-Lösung (20 ml) des vorstehenden N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamins (659 mg, 2,69 mmol) versetzt. Man rührte das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 0°C. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene gelbe Öl wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und 1 M (Na2CO3) (200 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene gelbgrüne Öl wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid (0,25% MeOH in CH2Cl2) gereinigt. Man erhielt N-1-(3-{N-Methyl-N-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-aminopropyl]}-aminopropyl)-phenazin-1-carboxamid (992 mg, 98%) in Form eines gelbgrünen Öls, das direkt verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,41 (br s, 9H, C(CH3)3), 1,44 (br s, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,95-2,04 (m, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,18 (s, 3H, NCH3), 2,46 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 3,20 (m, 2H, CH2NHBOC), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 5,45 (br s, 1H, NHBOC), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,22-8,26 (m, 1H, ArH), 8,28-8,32 (m, 1H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) und 11,03 (br s, 1H, CONH).
  • Eine Lösung des vorstehenden, BOC-geschützten Amins (545 mg, 1,21 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (8 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt durch Dünnschichtchromatographie die Vollständigkeit der Reaktion festgestellt wurde. Sämtliche Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und 1 M (Na2CO3) (100 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit zusätzlichem CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Sämtliche CH2Cl2-Extrakte wurden vereinigt und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt N-1-{3-[N-Methyl-N-(3-aminopropyl)]-aminopropyl}-phenazin-1-carboxamid (392 mg, 92%) in Form eines grüngelben Öls, das direkt verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,61-1,67 (m, 4H, CH2CH2CH2NH2), 2,00 (quin, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2NH2), 3,72 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 7,89-7,99 (m, 3H, ArH), 8,22-8,25 (m, 1H, ArH), 8,28-8,32 (m, 1H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,01 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) und 11,01 (br s, 1H, CONH).
  • Die bekannte (G. J. Atwell, G. W. Rewcastle, B. C. Baguley, W. A. Denny, J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664-669) Acridin-4-carbonsäure (274 mg, 1,23 mmol) wurde mit CDI (300 mg, 1,85 mmol) umgesetzt. Das gebildete Imidazolid wurde auf die vorstehend angegebene Weise isoliert. Sodann wurde das Imidazolid in THF (15 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 0°C (Eis/Wasser) gekühlt und sodann langsam mit einer Lösung des vorstehenden Amins (392 mg, 1,12 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und 1 M (Na2CO3) (100 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen orangefarbenen Feststoff, der chromatographisch an Aluminiumoxid (0,5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) und Siliciumdioxid (1% MeOH und 0,25% Triethylamin in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt wurde. Man erhielt N-1-{3-[{3-[(Acridinyl-4-carbonyl)-amino]-propyl}-(methyl)amino]-propyl}-phenazin-1-carboxamid (75) in Form eines blassgelben Feststoffes. F. 171–173°C, (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,88 (quin, J = 5,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,02 (quin, J = 6,0 Hz, CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,65-2,70 (m, 4H, 2 × CH2NCH3), 3,62-3,68 (m, 2H, CH2NHCO), 3,76 (q, J = 6,5 Hz, 2H, CH2NHCO), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 7,22-7,29 (m, 1H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,85-7,93 (m, 3H, ArH), 8,00 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H, ArH), 8,09-8,13 (m, 1H, ArH), 8,23-8,27 (m, 1H, ArH), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H, ArH), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,15 (s, 1H, H-9), 11,03 [br s, 1H, NH (Phenazin)] und 12,55 [br s, 1H, NH (Acridin)]). Anal. (C34H32N6O2·2H2O) C, H, N.
  • Beispiel 76
  • Herstellung der Verbindung 76 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 3
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 9-Methylphenazin-1-carbonsäure (G. W. Rewcastle, W. A. Denny, B. C. Baguley, J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843–857) mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamin wie in Beispiel 75 erhielt man N-1-(3-{(N-Methyl-N-[N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-aminopropyl]}-aminopropyl)-9-methylphenazin-1-carboxamid in Form eines gelbgrünen Öls (89%), das direkt verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,41 (br s, 9H, C(CH3)3), 1,65 (quin, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,98 (quin, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr) 2,24 (s, 3H, NCH3), 2,42 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr) 2,94 (s, 3H, ArCH3), 3,12-3,23 (br s, 2H, CH2NHBOC), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 5,39 (br s, 1H, NHBOC), 7,77 (dt, J = 6,5, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH) und 11,13 (br t, J = 5,2 Hz, 1H, CONH).
  • Durch Entfernung der Schutzgruppe des vorstehenden BOC-geschützten Amins wie in Beispiel 75 erhielt man N-1-{3-[N-Methyl-N-(3-aminopropyl)]aminopropyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid in Form eines grüngelben Öls (85%), das direkt verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,62 (quin, J = 7,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 1,98 (quin, J = 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,26 (s, 3H, NCH3), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (m, 2H, CH2NH2), 2,93 (s, 3H, ArCH3), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 7,76 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H, ArH) N, 7,81 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1H, ArH), 8,13 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H, ArH), 8,38 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 9,00 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH) und 11,11 (br s, 1H, CONH).
  • Durch Aktivierung und Kupplung von 5-Methylacridin-4-carbonsäure (G. J. Atwell, G. W. Rewcastle, B. C. Baguley, W. A. Denny, J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 664–669) mit dem vorstehenden von Schutzgruppen befreiten Amin wie in Beispiel 75 erhielt man N-1-{3-[{3-[(5-Methylacridinyl-4-carbonyl)-amino]-propyl}-(methyl)-amino]-propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid (76) in Form eines blassgelben Feststoffes (66%). F. 116–121°C (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,94-2,02 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,58-2,63 (m, 4H, 2 × CH2NCH3), 2,73 (s, 3H, ArCH3), 2,80 (s, 3H, ArCH3), 3,66-3,74 (m, 4H, 2 × CH2NHCO), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,52 (m, 2H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,63-7,69 (m, 2H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,95-8,00 (m, 2H, ArH), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, H-9), 8,90-8,95 (m, 2H, ArH), 10,87 [br s, 1H, NH (Phenazin)] und 11,78 [br s, 1H, NH (Acridin)]. Analyse für N-1-{3-[{3-[(5-Methylacridinyl-4-carbonyl)-amino]-propyl}-(methyl)-amino]-propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid (76). Anal. (C36H36N6O2·H2O) C, H, N.
  • Beispiel 77
  • Herstellung der Verbindung 77 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 3
  • Durch Aktivierung und Kupplung von Phenazin-1-carbonsäure (G. W. Rewcastle, W. A. Denny, B. C. Baguley, J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 843–857) mit N-1-{3-[N-Methyl-N-(3-aminopropyl)]-aminopropyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid (vergl. Beispiel 76 bezüglich der Herstellung) auf die vorstehend angegebene Weise erhielt man [(Phenazinyl-1-carbonyl)-amino]-propyl}-(methyl)-amino]-propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid (77) in Form eines gelben Feststoffes 77%. F. 120°C (Zers.) (CH2Cl2/n-Hexan). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,96-2,07 (m, 4H, 2 × CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,65-2,73 (m, 7H, 2 × CH2NCH3 und ArCH3), 3,68-3,78 (m, 4H, 2 × CH2NHCO), 7,47 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H, ArH), 7,57 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,2 Hz, 1H, ArH), 7,63 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,71 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1H, ArH), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH), 8,21 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H, ArH) und 10,87 (br s, 2H, 2 × NH), Analyse für N-1-{3-[{3-[(Phenazinyl-1-carbonyl)-amino]-propyl}(methyl)-amino]-propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid (77). Anal. (C34H33N7O2·H2O) C, H, N.
  • Beispiel 78
  • Herstellung der Verbindung 78 von Tabelle I nach dem Verfahren von Schema 3
  • Triethylentetramin wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat gemäß dem Verfahren von Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, (1997), im Druck, persönliche Mitteilung) umgesetzt. Man erhielt nach säulenchromatographischer Reinigung (20% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) N-Aminoethyl-N,N'-bis (tert.-butoxycarbonyl)-N-[(N-tert.-butoxycarbonyl)-aminoethyl]-ethylendiamin in Form eines blassgelben viskosen Öls (59%). 1H-NMR (CDCl3) ? 1,39-1,50 [m, 29H, 3 × C(CH3)3, NH2], 3,00-3,62 (m, 12H, 6 × CH2), 4,45 (br s, 1H, NHBOC).
  • 5-Methylacridin-4-carbonsäure (1,00 g, 4,23 mmol) wurde mit CDI (1,02 g, 6,33 mmol) unter Bildung des vorstehend genannten Imidazolids umgesetzt. Das Imidazolid wurde in THF (80 ml) bei Raumtemperatur suspendiert und langsam mit einer Lösung des vorgenannten Amins (2,04 g, 4,65 mmol) in THF (20 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und 1 N Na2CO3 (200 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt ein gelbes Öl, das säulenchromatographisch an Aluminiumoxid (0,5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt wurde. Man erhielt das triBOC-Analoge von N-1-[2-(N-{2-[N-(2-Aminoethyl)]-aminoethyl})aminoethyl]-5-methylacridin-4-carboxamid in Form eines gelben Schaums (1,41 g, 51%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,46 {m, 30H, 3 × C(CH3)3, ArCH3], 3,13-3,65 (m, 12H, 6 × CH2), 4,43 (br s, 1H, NHBOC), 7,48-7,55 (m, 1H, ArH), 7,64-7,74 (m, 2H, ArH), 7,88-7,94 (m, 1H, ArH), 8,12-8,19 (m, 1H, ArH), 8,85-8,90 (m, 1H, ArH), 8,93-9,00 (m, 1H, ArH), 12,23 (br s, 1H, NH).
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung des vorstehenden tri-BOC-Amids (1,00 g, 1,52 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt, wonach dünnschichtchromatographisch eine vollständige Umsetzung festgestellt wurde. Sämtliche Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit CHCl3 (100 ml) und gesättigtem Na2CO3 (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde ferner mit weiterem CHCl3 (11 × 100 ml) extrahiert. Sämtliche CHCl3-Extrakte wurden vereinigt und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt N-1-[2-(N-{2-[N-(2-Aminoethyl)]-aminoethyl})-aminoethyl]-5-methylacridin-4-carboxamid (533 mg, 98%) in Form eines gelben Öls. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,58-2,68 (m, 2H, CH2), 2,70-2,76 (m, 4H, 2 × CH2), 2,82-2,86 (m, 2H, CH2), 2,93 (s, 3H, ArCH3), 3,03-3,07 (m, 2H, CH2), 3,82-3,88 (m, 2H, CH2), 7,49-7,55 (m, 1H, ArH), 7,65-7,75 (m, 2H, ArH), 7,89-7,94 (m, 1H, ArH), 8,13-8,18 (m, 1H, ArH), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1H, ArH), 8,98 (td, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 12,04 (br s, 1H, NH).
  • 9-Methylphenazin-1-carbonsäure (1,00 g, 4,20 mmol) wurde mit CDI (1,02 g, 6,30 mmol) umgesetzt. Das gebildete Imidazolid wurde auf die vorstehend angegebene Weise isoliert. Sodann wurde das Imidazolid in THF (20 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 0°C (Eis/Wasser) abgekühlt und sodann langsam mit einer Lösung des vorstehenden Polyamins (529 mg, 1,48 mmol) in THF (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und 1 M Na2CO3 (100 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen gelben Feststoff (553 mg, 61%), der säulenchromatographisch an Aluminiumoxid (2% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt wurde. Man erhielt N-1-(2-{[2-({2-[(5-Methylacridinyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-amino)-ethyl]-amino}-ethyl)-9-methylphenazin-1-carboxamid (78) in Form eines gelben Feststoffes. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,77 (s, 3H, ArCH3), 2,79 (s, 3H, ArCH3) 2,82-2,88 (m, 4H, 2 × CH2), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 3,79 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,51-7,70 (m, 5H ArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H, ArH), 7,91-7,96 (m, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 15 Hz, 1H, ArH), 8,57 [s, 1H, H-9 (Acridin)], 8,85-8,91 (m, 2H, ArH), 10,83 [br t, J = 5,1 Hz, 1H, NH (Phenazin)], 11,83 [br t, J = 5,4 Hz, 1H, NH (Acridin)].
  • Beispiel 79
  • Herstellung der Verbindung 79 von Tabelle 2 nach dem Verfahren von Schema 3
  • Ethylendiamin wurde mit einem Überschuss an Chloracetonitril gemäß dem Verfahren von Overman und Burk (Bradshaw et al., Tetrahedron, Bd. 48 (1992), S. 4475) alkyliert. Das Produkt wurde unter Filtration durch eine Schicht von Flash-Siliciumdioxid (1% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt N,N'-Bis-(cyanomethyl)-ethylendiamin in Form eines gelben Öls, das beim Abkühlen erstarrte (88%). F. 41–42°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,58 (s, 2H, 2 × NH), 2,90 (s, 4H, 2 × CH2), 3,63 (s, 4H, 2 × CH2).
  • Das vorstehende Diamin (3,00 g, 21,7 mmol) in einem Gemisch aus THF (90 ml), Wasser (10 ml) und Triethylamin (10 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (19,0 g, 87,0 mmol) behandelt. Sämtliche Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und EtOAc (2 × 100 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der erhaltene blassbraune Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (50% EtOAc/PE als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt N,N'-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-N,N'-bis(cyanomethyl)-ethylendiamin in Form eines weißen Feststoffes (6,59 g, 90%). F. 112–113°C (EtOAc/Petrolether). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,50 [s, 18H, 2 × C(CH3)3], 3,52 (s, 4H, 2 × CH2), 4,13 (br s, 4H, 2 × CH2).
  • Durch Hydrieren der vorstehenden Verbindung mit W-7-Raney-Nickel gemäß dem Verfahren von Ravikumar, Syn. Commun., Bd. 24 (1994), S. 1767, erhielt man N,N'-Bis-(aminoethyl)-N,N'-bis-(tert.-butoxycarbonyl)ethylendiamin in Form eines weißen Feststoffes (100%). F. 81–82°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,46 [s, 18H, 2 × C(CH3)3], 1,57 (br s, 4H, 2 × NH2), 2,33 (br s, 4H, 2 × CH2), 3,30 (br m, 8H, 4 × CH2).
  • Das vorstehende Diamin wurde mit Ethyltrifluoracetat gemäß dem Verfahren von Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, (1997), im Druck, persönliche Mitteilung) umgesetzt. Man erhielt N-Aminoethyl-N,N'-bis(tert.-butoxycarbonyl)-N'-[(N-trifluoracetamido)-aminoethyl]ethylendiamin in Form eines klaren Öls. (39%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,46 [s, 18H, 2 × C(CH3)3], 1,95 (br s, 2H, NH2), 2,84-2,96 (m, 2H, CH2), 3,20-3,48 (m, 10H, 5 × CH2), 7,99, 8,21, 8,51 (alle br s, gesamt 1H, NH).
  • Phenazin-1-carbonsäure (212 mg, 0,95 mmol) wurde mit CDI (230 mg, 1,42 mmol) umgesetzt. Das gebildete Imidazolid wurde auf die vorstehend angegebene Weise isoliert. Sodann wurde das Imidazolid in THF (10 ml) suspendiert und langsam mit einer THF-Lösung (10 ml) des vorstehenden Monotrifluoracetamids (416 mg, 0,95 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und 1 M Na2CO3 (50 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde sodann mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch an Aluminiumoxid (0,5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt N-1-{2-[N'-tert.-Butoxycarbonyl-N'-(2-{N-tert.-butoxycarbonyl-N-[2-(N-trifluoracetamido)-aminoethyl]-aminoethyl)]-aminoethyl)-Phenazin-1-carboxamid in Form eines gelben Öls (558 mg, 91%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,39 [br s, 9H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9H, C(CH3)3], 3,31-3,68 (m, 10H, 5 × CH2), 3,82-3,89 (m, 2H, CH2), 7,90-8,44 [m, 7H, 6 × ArH, NHC(O)CH3], 8,99 (br s, 1H, ArH), 11,13 (br s, 1H, CONH).
  • Eine Lösung des vorstehenden Trifluoracetamids (548 mg, 0,85 mmol) in einem Gemisch aus MeOH (30 ml) und H2O (20 ml) wurde mit K2CO3 (584 mg, 4,23 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographisch wurde eine glatte Umwandlung des Trifluoracetamids in das freie Amin festgestellt. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde anschließend mit gesättigtem Na2CO3 (20 ml) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit CHCl3 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt N-1-[2-(N'-tert.-Butoxycarbonyl-N'-{2-[N-(aminoethyl)-N-tert.-butoxycarbonyl]-aminoethyl})-aminoethyl]phenazin-1-carboxamid (470 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,38 [br s, 9H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9H, C(CH3)3], 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H, NH2), 3,18-3,70 (m, 10H, 5 × CH2), 3,81-3,90 (m, 2H, CH2), 7,89-8,00 (m, 3H, ArH), 8,21-8,43 (m, 3H, ArH), 9,00 (br s, 1H, ArH), 11,08 (br s, 1H, CONH).
  • Acridin-4-carbonsäure (192 mg, 0,86 mmol) wurde mit CDI (210 mg, 1,29 mmol) umgesetzt. Das gebildete Imidazolid wurde auf die vorstehend angegebene Weise isoliert. Sodann wurde das Imidazolid in THF (20 ml) suspendiert. Eine THF-Lösung (10 ml) des vorstehenden Amins (470 mg, 0,86 mmol) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und 1 M Na2CO3 (50 ml) ausgeschüttelt. Die CH2Cl2-Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch an Aluminiumoxid (0,5% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt N-1-(2-{[2-({2-[(Acridinyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}-N-tert.-butoxycarbonylamino)-ethyl-N'-tert.-butoxycarbonylamino}-ethyl)-phenazin-1-carboxamid in Form eines gelben Öls (568 mg, 89%). 1H-NMR (CDCl3) δ 142 [br s, 9H, C(CH3)3], 1,46 [br s, 9H, C(CH3)3] 3,37-3,69 (m, 10H, 5 × CH2), 3,81-3,89 (m, 2H, CH2), 7,09-7,15 (m, 1H, ArH), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Arh), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H, ArH), 7,83-7,97 (m, 4H, ArH), 8,11-8,27 (m, 3H, ArH), 8,31-8,45 (m, 2H, ArH), 8,53-8,61 (br s, 1H, ArH), 8,89-8,99 (br s, 1H, ArH), 11,10 [s, 1H, CONH (Phenazin)], 12,52 [s, 1H, CONH (Acridin)].
  • Gasförmiges HCl wurde durch MeOH geleitet, bis die Lösung mit pH-Papier stark sauer reagierte. Das vorstehende geschützte Amin wurde in dieser Lösung (20 ml) gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das MeOH unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigtem Na2CO3 (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit CHCl3 (13 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten CHCl3-Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt N-1-(2-{[2-({2-Acridinyl-4-carbonyl)-amino]-ethyl}amino)-ethyl]-amino}-ethyl)-phenazin-1-carboxamid (79) in Form eines gelben Feststoffes (159 mg, 96%). F. 173–176°C (CH2Cl2/MeOH). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,83-2,96 (m, 6H, 3 × CH2), 3,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 3,46 (q, J = 5,3 Hz, 2H, CH2), 3,80 (q, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz, 1H, ArH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH), 7,55 (br s, 1H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,5 Hz, 1H, ArN), 7,79-7,90 (m, 4H, ArH), 8,12-8,16 (m, 2H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H, ArH), 8,43 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 11,11 [s, 1H, CONH (Phenazin)], 12,20 [s, 1H, CONH (Acridin)].
  • Beispiel 80
  • Biologische Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • In vitro-Test
  • Die in vitro-Zytotoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Untersuchungen an der Mäuse-P388-Leukämie-Linie, der Mäuse-Lewis-Lungenkarzinom-Linie LLTC (späte Passage) und der Wildtyp-Human-Leukämie-Linie (Jurkat, JLc) bewertet. Die Zellen wurden gemäß den Angaben von Finlay et al., Oncol. Res., Bd. 6 (1994), S. 33–37, und Eur. J. Cancer, Bd. 32A (1996), S. 708–714, gezüchtet. Die Wachstumshemmung wurde durch Züchtung von Zellen mit 4 × 103 (P388), 103 (LLTC) und 3,75 × 103 (Jurkat-Linie) Zellen pro Vertiefung in Mikrokulturplatten (150 μl pro Vertiefung) für 3 Tage (P388) oder 4 Tage in Gegenwart von Arzneistoff durchgeführt. Das Zellwachstum wurde durch die [3H]TdR-Aufnahme (P388) gemäß den Angaben von Marshall et al., J. Natl. Cancer Inst., Bd. 84 (1992), S. 340–345, oder durch den Sulforhodamin-Test gemäß den Angaben von Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., Bd. 82 (1990), S. 1107–1112, bestimmt. Unabhängige Tests wurden im Doppelversuch durchgeführt. Die Variationskoeffizienten betrugen 12% (P388), 12% (LLTC) und 6,3% (JLc). Tabelle II Biologische Aktivität ausgewählter Verbindungen der Formel (I) von Tabelle I
    Nr. IC50-Werte (nM)
    P388 LLTC JLc
    6 < 6 11
    7 170
    8 738 1540
    9 1086 2543
    10 620 167 345
    11 32 87
    12 8 33
    13 10 7 28
    14 15 39 114
    15 76 17 58
    16 27 20 52
    17 59 13 66
    18 49 17 69
    19 165 380
    20 322 223
    21 370 73 275
    22 1370 795 1640
    23 1500 2079 2079
    24 1630 1620 1300
    26 20 147
    27 138 36 99
    28 190 <24 137
    29 220 36 226
    31 1293 141 250
    33 56 81 110
    34 320 209 473
    35 260 81 93
    36 140 18 102
    38 520 119 137
    41 151 209
    42 74 300
    43 600 64 195
    44 83 274
    45 142 175
    46 24 30
    47 2,2 4,8
    51 500 1310 1250
    52 120 172
    53 8,8 14
    54 44 8,5 16
    55 2130 671 1550
    56 972 183 760
    57 35 3,2 11
    58 * 1,1 3,8
    59 41 8,8 20,3
    60 * 5,0 13
    61 435 48 208
    62 204 12 74
    63 12 300 8370 2370
    64 94 43,5 42,3
    65 26 5,3 21,3
    66 33 5,2 9,8
    67 * 17 85
    68 * 33,6 1,2
    69 * 3,9 0,55
    70 * 112 8,7
    71 24 7,7 0,6
    72 630 > 50 6,9
    73 < 6,2 1,2 0,24
    74 39 10,5 0,6
    75 * 78 272
    76 * 1,8 8,8
    77 * 19 31
  • In vivo-Test
  • Ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigten auch eine in vivo-Aktivität gegen subkutane Kolon 38-Tumoren bei Mäusen. Diese Daten werden durch die beigefügte 1 für die Verbindungen 13 (mit 60 mg/kg) und 17 (mit 90 mg/kg) dargestellt. Bei diesem Test wurden Kolon 38-Tumoren subkutan aus 1 mm3-Fragmenten, die subkutan in eine Flanke von betäubten Mäusen (Pentobarbiton 90 mg/kg) implantiert worden waren, gezüchtet. Die Behandlung begann, nachdem die Tumoren einen Durchmesser von etwa 4 mm erreicht hatten (normalerweise nach 7 Tagen). Die Mäuse wurden in Gruppen von 5 Kontrolltieren und 5 mit Arzneistoff behandelten Tieren eingeteilt. Die durchschnittlichen Tumorvolumina waren für die beiden Gruppen ähnlich. Die Arzneistoffe wurden entweder in destilliertem Wasser oder in 15%igem wässrigem Ethanol gelöst und in einem Volumen von 0,01 ml pro Gramm Körpergewicht in einer unterteilten Dosis von zwei gleichen Injektionen, die im Abstand von 1 Stunde gegeben wurden, injiziert. Die Mäuse wurden genau überwacht und nach 7 Tagen gewogen, um den durch den Arzneistoff herbeigeführten Gewichtsverlust zu prüfen. Die Mäuse wurden getötet, nachdem der durchschnittliche Tumordurchmesser 20 mm überstieg. Die Tumordurchmesser wurden mit Tastzirkeln 3-mal wöchentlich gemessen. Die Tumorvolumina wurden berechnet als 0,52'a2'b, wobei a und b die Nebenachse bzw. Hauptachse des Tumors bedeuten. Die Daten wurden halblogarithmisch aufgetragen (durchschnittliches Tumorvolumen gegen die Zeitspanne nach der Behandlung). Die Zeitspanne, bis die Tumoren ein durchschnittliches Volumen, das dem 4-fachen Wert vor der Behandlung entsprach, erreichte, wurde berechnet. Daraus wurde die Verzögerung des Tumorwachstums relativ zu den Kontrollmäusen berechnet.

Claims (9)

  1. Eine Verbindung, die ein Bis(acridincarboxamid)- oder ein Bis(phenazincarboxamid)-Derivat der Formel (I)
    Figure 00690001
    ist, wobei X, das in einem gegebenen Molekül gleich oder verschieden sein kann, jeweils -CH= oder -N= ist, R1 bis R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, C1-C4-Alkyl, OH, SH, NH2, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, NHR, N(R)2, SR, SO2R sind, wobei R C1-C4-Alkyl, CF3, NO2 oder Halogen ist oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H oder C1-C4-Alkyl sind; Z(CH2), (CH2)nO(CH2)n, (CH2)n(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)nCONH(CH2)m oder (CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n ist, wobei R7 H oder C1-C4-Alkyl ist und n und m, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ganze Zahlen von 1 bis 4 sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder N-Oxid hiervon; mit Ausnahme von Verbindungen, wobei X jeweils N ist, R1 bis R6 jeweils H ist, die Carboxamid-Gruppierung in Position 1 jedes Phenazinrings angeknüpft ist und Z(CH2)2NH(CH2)2, (CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 oder (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3 ist.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die ein Bis(acridincarboxamid)-Derivat der Formel (Ia)
    Figure 00700001
    ist, wobei R1 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen sind, R2 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen sind und R5 und R6 jeweils H sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder N-Oxid hiervon.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die ein Bis(phenazincarboxamid)-Derivat der Formel (Ib)
    Figure 00700002
    ist, wobei R1 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen sind, R2 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Halogen sind und R5 und R6 jeweils H sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder N-Oxid hiervon.
  4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung von 2 mol einer Acridincarbonsäure oder eines 9-Azaacridincarbonsäure-Derivats der Formel (II)
    Figure 00710001
    wobei R1, R2 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und A OH, Cl oder N-Imidazolyl ist, mit 1 mol eines Bis(amin)s der Formel (III): NHR5Z-NHR6 (III)wobei R5, R6 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind; und, falls gewünscht, Umwandlung der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder N-Oxid hiervon umfaßt.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus Bis[(7-ethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(1-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(1-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(2-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(2-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(3-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-ethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-isopropylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-phenylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-methoxyacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-fluoracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-bromacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-methoxyacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-fluoracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-isopropylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-tert.-butylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-phenylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-methoxyacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-fluoracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-bromacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(8-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(8-chloracridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(acridin-2-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(acridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[2-(acridin-4-carboxamido)ethyl]amin; Bis[3(acridin-4-carboxamido)propyl]amin; N',N''-Bis[(acridin-4-carboxamido)propyl]piperazin; Bis[(6-bromacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5-trifluormethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-trifluormethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(5,7-dimethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-(dimethylamino)acridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(phenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(phenazin-2-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methytamin; Bis[(7-methy)phenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-rnethoxyphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(7-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(8-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(8-methoxyphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(9-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(9-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]-1,4-piperazin; Bis[(9-methylphenazin-1-carboxamido)ethyl]-1‚4-ethylendiamin; Bis[(9-methoxyphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(9-phenoxyphenazin-1-carboxamido)propyl]methylmin; Bis[(9-fluorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(9-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[((9-dimethylamino)phenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(5-(dimethylamino)acridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(7-(dimethylamino)acridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(5,8-dimethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(1,5-dimethylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(8-chlor-5-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(1-chlor-5-methylacridin-4-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[2-(3-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(3-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(2-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(8-chlorphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(6,9-dimethylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(6-chlor-9-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[(4-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]methylamin; Bis[3-(9-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]-1,2-ethylendiamin; Bis[2-(6,9-dimethylphenazin-1-carboxamido)ethyl]-1,2-ethylendiamin; Bis[2-(9-methylphenazin-1-carboxamido)propyl]-1,4-butandiamin; Bis[3-(5-methylacridinin-4-carboxamido)ethyl]-1,2-ethylendiamin; Bis[3-(acridin-4-carboxamido)ethyl]-1,2-ethylendiamin; Bis[(9-methylaphenazin-1-carboxamido)ethyl]-1,3-propandiamin; Bis[2-(6-chlor-9-methylphenazin-1-carboxamido)ethyl]-1,2-ethylendiamin; N-1-{3-[{3-[Acridinyl-4-carbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}phenazin-1-carboxamid; N-1-{3-[{3-[(5-Methylacridinyl-4-carbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid; N,N'-Bis[2-(9-methylphenazin-1-carboxamido)ethyl]-N,N'-dimethyl-1,2-ethandiamin; N-1-{3-[{3-[(phenazinyl-1-carbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}-9-methylphenazin-1-carboxamid; N-1-(2-{[2-({2-[(5-Methylacridinyl-4-carbonyl)amino]ethyl}amino)ethyl]amino}ethyl)-9-tnethylphenazin-1-carboxamid; und N-1-(2-{[2-({2-[(Acridinyl-4-carbonyl)amino]ethyl}amino)ethyl]amino}ethyl)phenazin-1-carboxamid; und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und N-Oxide hiervon.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 7 zur Verwendung als Antitumormittel.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Antitumormittel.
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