RS105004A - Metode za kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma i farmaceutski kompleti koji se koriste za te metode - Google Patents

Abstract

Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metodu kontrolisane hiperstimulacije jajnika kod ženki sisara, gde ova metoda obuhvata paralelno davanje supstance koja ima aktivnost folikulostimulirajućeg hormona (FSH) datoj ženki u količini koja je delotvorna da stimuliše multipli folikularni razvoj; antagonist hormona koji oslobadja gonadotropin (GnRH) u količini koja je ekvivalentna dnevnoj supkutanoj dozi od najmanje 0,5 mg ganireliksa da se spreči prerana plima LH; i supstance LH u količini koja je dovoljna da se spreče ili suprimiraju simptomi deficijencije luteinizirajuceg hormona do čega dolazi zbog davanja antagonista GnRH; posle čega sledi davanje supstance za indukciju mejoze i luteinizacije (supstanca ML) u količini koja je dovoljna da stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizacije, naznačeno time da se supstanca LH ne dobija iz urina žena. Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutski komplet za korišćenje u metodi kontrolisane ovarijalne hipestimulacije, gde ovaj komplet obuhvata: najmanje jednu parenteralnu ili oralnu jedinicu doziranja koja sadrži jednu ili više supstanci FSH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 50-1500 IU FSH, najmanje jednoj parenteralnoj jedinici doziranja koja sadrži jedan ili više antagonista GnRH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 0,5-25 mg ganireliksa; najmanje jednu parenteralnu jedinicu doziranja koja sadrži jednu ili više supstanci LH u kolicini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 50-3000 IU rekombinantnog LH naznaceno time da se supstanca LHG ne dobija iz urina žena.

Description

METODA KONTROLISANE OVARIJALNE HIPERSTIMULACIJE I

FARMACEUTSKI KOMPLET ZA UPOTREBU KOD TAKVE METODE

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak odnosi se na metodu kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma kod ženki sisara. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na metodu kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma za lečenje neplodnosti kod sisara, a ta metoda obuhvata davanje supstance koja poseduje aktivnost hormona za stimulaciju folikula (supstanca FSH) ženki sisara, i to u količini koja je delotvorna da stimuliše razvoj multiplih folikula i antagoniste hormona za oslobađanje gonadotropina (GnRH) u količinama dovoljnim da se spreči prerana plima LH, posle čega sledi davanje supstance za indukciju mejoze i luteinizacije (supstanca ML) u količini koja je dovoljna da se stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizacije.

Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutski komplet za upotrebu u ovoj metodi kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma.

STANJE TEHNIKE

Funkcija jajnika ženki sisara se reguliše pomoću hormona hipofize koji se nazivaju gonadotropinima. Najpoznatiji gonadotropini su hormon za stimulaciju folikula (FSH) i luteinizirajući hormon (LH), koji izazivaju ovulaciju.

Posle svake menstruacije ovarijume stimuliše FSH koji se oslobađa iz hipofize da gaji grupu folikula. Od ovih folikula svaki poseduje po jedan oocit (jajnu ćeliju) koja je obavijena omotačem od granuloza ćelija. Tokom rasta folikula, formira se nekoliko slojeva granuloza ćelija. Postepeno, jedan folikul postaje dominantan a drugi postaju atretični i degenerišu se apoptozom. Sazrevanje folikula tokom normalnog menstrualnog ciklus nastaje za 12 do 14 dana. Kako se broj granuloza ćelija povećava, luči se sve više estrogena od strane ovih ćelija.

Jednom kada predominantni folikul sazri, taj folikul puca (ovulira) pod dejstvom plime LH koji se oslobađa od strane hipofize kao odgovor na povećane nivoe estrogena u krvi (pozitivna povratna reakcija). Oocit se ispušta od strane folikula u ampulu Falopijeve 1 tube (jajovoda) u kome dolazi do oplodnje. Oocit ili embrion se transportuju u matericu u roku od 5-7 dana, gde do implantacije dolazi u srednjoj lutealnoj fazi.

Folikul koji se oslobađa u oocitu transformiše se u novi organ koji produkuje hormon, to je žuto telašce (corpus luteum). Ovo žuto telašce produkuje progesteron, zajedno sa estrogenom. Žuto telašce ima ograničeni vek trajanja od oko 12-14 dana. Posle ovog perioda, ono prestaje da funkcioniše, i kao rezultat toga, nivoi estrogena i progesterona u krvi opadaju. Ovaj pad progesterona dovodi do nekroze obloge uterusa, pa tako i menstruacije.

U posebnom polju indukcije ovulacije, protekle decenije su pokazale napredak i komercijalno uvođenje brojnih lekova koji pomažu lečenje fertiliteta neplodnih parova. Između ostalog, ovde spadaju anti-estrogeni (kao klomifen citrat i tamoksifen citrat), pulsatilni GnRH, prečišćeni i rekombinantni gonadotropini, kao i agonisti i antagonisti GnRH. Koji specifični lekovi će se koristiti i primenjivati uglavnom zavisi od cilja terapije, na pr. indukcija monoovulacije kod anovulatornih žena ili kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma (COH) da se indukuje razvoj multiplih folikula kao element u tehnologijama asistirane reprodukcije (ART). Primeri metoda ART se široko koriste za lečenje ženskog i/ili muškog faktora neplodnosti su sledeći: intrauterina inseminacija (IUI) i in vi tro fertilizacija (IVF). IVF može da se obavlja sa intracitoplazmičnim ubrizgavanje sperme (ICSI) ili bez njega i uključuje i korak naknadnog transfera sperme.

COH se sada široko koristi u ART. Prvi rezultati sa COH su bili razočarajavuj i

kao posledica pojave prevremene plime LH u oko 30% slučajeva. Ovakva prerana plima LH može da podstakne ovulaciju oocita koji još nisu dostigli zrelost i/ili mogu da otežaju ubiranje oocita za in vitro fertilizaciju (IVF). Utvrđeno je daje uvođenje agonista GnRH omogućilo sprečavanje prevremene plime LH kao i programiranje ciklusa tretmana. Do

danas se agonisti GnRH koriste u mnogim od ovih ciklusa. Međutim, agonisti GnRH nisu pogodni (dugotrajna terapija), mogu da izazovu ciste na jajnicima, veoma su skupi i nisu lišeni neželjenih dejstava (sporedna dejstva, povećana incidencija sindroma hiperstimulacije ovarijum - OHSS), itd.).

U novije vreme, uvode se antagonisti GnRH da se spreče prevremene plime LH i da se izbegnu problemi koji se odnose na korišćenje GnRH agonista. WO 98/58657 (AKZO NOBEL) govori da dnevna doza od između 0,125 mg i 1 mg ganireliksa sprečava nastajanje prevremenog porasta LH, i istovremeno održava dovoljne nivoe LH da se podrži sazrevanje folikula i biosinteza estrogena. Isto tako, CN 1 199 642 (ASTA Medica) opisuje dnevno supkutano davanje cetroreliksa u količini od 0,1 - 0,5 mg da se selektivno suprimira sekrecija LH.

Međutim, postoje razlozi za zabrinutost vezano za stope trudnoća zabeležene sa protokoilima u kojima se koriste antagonisti GnRH. U nekoliko ispitivanja ukazano je da su stope trudnoća za antagoniste GnRH niže od onih postignutih sa GnRH agonistima. WO 01/00227 (AKZO NOBEL) koji je objavljen nedavno, govori daje utvrđeno da nema međusobnog odnosa između nivoa LH i stope implantacije , ali da postoji odnos između nivoa agonista GnRH i stope implantacije. U pomenutoj aplikaciji se sugeriše da se daje agonist GnRH u količini koja zavisi od telesne težine. Preporučeni nivoi se kreću u rasponu između 128 i 264 \ xg na dan.

Iz gore pomenutog biće očigledno da uspešno korišćenje GnRH antagonista zavisi od tačnog utvrđivanja adekvatne doze da se delotvorno spreči plima LH a da se ne snize prekomerno endogeni nivoi LH. Budući da adekvatna doza u mnogome zavisi od individualnih fizioloških osobina, kao što su telesna težina, korišćenje fiksne doze za sve žene nužno dovodi do prerane plime LH kod jednih, a loše implantacije i niske stope trudnoće kod drugih. To znači da, ako želimo da postignemo visoku stopu uspeha ovog tretmana, neophodno je da podešavamo doze individualizovano. Međutim, individualizovano podešavanje doza kako se to preporučuje u WO 01/227 ima i taj nedostatak da samoubrizgavanje onda nije moguće, odnosno daje potreban širi spektar jedinica doziranja sa različitim količinama antagonista GnRH koje bi bile potrebne.

Prema tome, postoji potreba za jednom konkretnom metodom COH koja koristi antagoniste GnRH i koja je delotvorna bar kao i slične metode koje koriste agoniste GnRH u smislu prevencije plime LH i implantacije i stopa trudnoće.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

Pronalazači su utvrdili da gorepomenuti cilj može da se ostvari protokolom COH koji bi obuhvatio ko-administraciju supstance FSH da se stimuliše razvoj multiplih folikula, relativno visoku dozu antagonista GnRH (ekvivalentnu supkutanoj dozi od najmanje 0,5 mg ganireliksa) da se obezbedi sprečavanje prerane plime LH i supstanca LH. Utvrđeno je da ko-administracija supstance LH omogućava davanje antagonista GnRH pri povišenim doznim nivoima bez ikakvih neželjenih dej stava na primer na stope implantaije ili trudnoće. Uz to, davanje većih doza antagonista GnRH se pokazalo boljim za sprečavanje preranih plima LH.

Druga važna korist od kombinovanog davanja relativno visoke doze antagonista GnRH i supstance LH leći u činjenici daje moguće da se formuliše medikament koji će davati dobre rezultate kod žena veoma različitih fizioloških osobina. Zbog toga je i moguće proizvesti samo jedan farmaceutski komplet koji može pogodno da se koristi za efikasno lečenje neplodnosti, nezavisno od fizioloških osobina žene. Dok je poznato da COH protokoli koji koriste antagoniste GnRH nužno dovode do preprane plime LH kod nekih žena (na pr. koje su velike telesne težine), ili prevelike supresije endogenog LH kod drugih žena, ova metoda je daleko otpornija. Zbog toga, ova metoda daje bolje rezultate u smislu stopa ostvarenih trudnoća od postojećih protokola COH koje koriste antagoniste GnRH.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

U skladu sa gore navedenim, jedan aspekt ovog pronalaska bavi se metodom kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma kod ženki sisara, a ta metoda obuhvata paralelno davanje sledećih supstanci tim ženkama: • Supstance koja ima aktivnost hormona za stimulaciju folikula (supstanca FSH) u količini koja je delotvorna za stimulaciju mutliplog razvoja folikula. • Antagonista hormona za oslobađanje gonadotropina (GnRH ) u količini koja je ekvivalentna dnevnoj supkutanoj dozi od najmanje 0,5 mg ganireliksa da se spreči

prevremena plima LH; i

• Supstance LH u količini dovoljnoj da se spreče ili suprimiraju simptomi nedostatka luteinizirajućeg hormona (LH) do čega dolazi od primene antagonista GnRH.,

Posle čega se daje supstanca za indukciju mejoze i luteinizacije u količini delotvornoj za stimulaciju ponovne mejoze i luteinizacije, naznačeno time da se supstanca LH ne dobija iz urina žena.

Urin žena, pre svega postmenopauzalnih žena, sadrži povišene nivoe FSH i LH. FSH je izolovan uz urina žena za korišćenje u metodi COH U principu, i LH bi mogao da se izoluje i urina žena. Međutim LH iz urina nije pogodan za korišćenje u ovoj metodi jer se on metabolizuje izuzetno brzo. Zbog toga, supstanca LH koja se koristi u ovom metodi nije dobijena iz urina žena.

Izraz „supstanca FSH" u smislu u kome se ovde koristi, obuhvata supstance koje ispoljavaju sličnu funkcionalnost kao i FSH, kao i supstance koje su u stanju da pokrenu oslobađanje FSH iz hipofize. Isto tako, izraz „supstanca ML" obuhvata supstance koje pokazuju sličnu funkcionalnost kao i LH, kao i one supstance koje su u stanju da pokrenu oslobađanje LH iz hipofize. Izraz „supstanca LH" obuhvata supstance koje pokazuju sličnu funkcionalnost kao i LH. Zbog toga, grupa supstanci LH ne obuhvata supstance koje nemaju istu funkcionalnost kao i LH, ali obuhvata one koje su u stanju da pokrenu oslobađanje LH iz hipofize.

Izraz ženka, gde god da se ovde pominje odnosi se na ženke sisara. Prednost se daje ženkama sisara vrste homo sapiens. Ženke homo sapiensa obično su biološki sposobne za rađanje u uzrastu između 12 i 55 godina.

Ova metoda COH se korisno primenjuje kao deo protokola IVF. Zbog toga u preporučenom obliku ova metoda dodatno obuhvata sledeće uzastopne korake:

• Ubiranje jednog ili više jajašca iz zrelih ovarijalnih folikula,

• Fertilizaciju jednog ili više ovih jajnih ćelija in vitro,

• Prenos dobijenog embriona u uterus ženke sisara.

Embrion se može preneti u uterus ženke tokom istog ciklusa tokom koga se primenjuje i COH protokol, i tokom koga se ubere jedna ili više jajnih ćelija, ali je moguće i da se embrion prenese u narednom ciklusu. Zbog davanja supstance LH, međutim, ova metoda omogućuje visoku stopu implantacije kada se protokol COH i transfer embriona obavljaju u istom ciklusu. Otuda se u jednom posebno preporučenom obliku, kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma i prenos embriona obavljaju u jednom ciklusu.

Paralelna administracija supstance LH u skladu sa ovim pronalaskom služi svrsi sprečavanja deficijencije LH (manje od 1 I.U. na litru krvnog seruma) kod ženki koje se podvrgavaju tretmanu. Otuda su koristi od ovog pronalaska posebno važne kada se daju supstanca FSH i antagonista GnRH bez supstance LH, jer to dovodi do snižavanja nivoa LH u krvnom serumu ženke na nivo ispod 1 I.U. na litru seruma, a još bolje na ispod 0,5 I.U./litar.

U preporučenom obliku ovog pronalaska, supstanca LH se daje u količini dovoljnoj da se koncentracije supstance LH u krvnom serumu ženki (endogene i

egzogene koncentracije) održavaju na nivou koji je ekvivalentan ili veći od 1 I.U. LH na litru seruma, a još bolje na preko 1,2 I.U. LH/ litar. Supstance LH koje se mogu pogodno koristiti u ovom pronalasku i metodi uključuju rekombinanti LH (recLH), himerski ili na drugi način modifikovane gonadotropine sa LH aktivnošću, jedinjenja male molekulske težine i aktivnošću LH i njihove mešavine.

Da bi se sprečili simptomi deficijencije LH supstanca LH se primereno daje u

dnevnoj dozi koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od najmanje 1 I.U., po mogućstvu 1,4 I.U., još bolje od najmanje 1,7 I.U., i najbolje od najmanje 2 I.U. rekombinantnog LH na kg telesne težine. Uobičajeno je da maksimalna dnevna količina u kojoj se daje supstanca LH ne premašuje ekvivalent supkutane doze od 40 I.U. na kg telesne težine. Po mogućstvu, pomenuta maksimalna dnevna količina ne premašuje ekvivalent supkutane doze od 25 I.U. na kg telesne težine, još bolje je da ne premašuje ekvivalent supkutane doze od 15 I.U. na kg telesne težine.

Supstanca FSH se po mogućstvu daje u količini koja je ekvivalent dnevne doze od 1 do 15 I.U. FSH na kg telesne težine.

Najbolji rezultati se postižu sa ovom metodom ako se antagonista GnRH daje u dovoljno visokoj dozi da se postigne prevencija prerane plime LH kod praktično svih žena koje primaju terapiju. Prema tome, u preporučenom obliku, antagonsta GnRH se daje u količini koja je ekvivalentna dnevnoj supkutanpoj dozi od najmanje 0,6 mg ganireliksa, još bolje od najmanje 0,8 mg ganireliksa., i najbolje od najmanje 1,0 mg ganireliksa. Uopšteno govoreći, antagonista GnRH se daje u količini koja ne prekoračuje ekvivalent dnevne supkutane doze od od najmanje 3,0 kg, još bolje ne prekoračuje ekvivalent dnevne supkutane doze od najmanje 2,5 mg.

Ključno je da se sa administracijom antagonista GnRH počne dovoljno rano da se na najmanju meru svede verovatnoća od prerane plime LH. Pouzdani pokazatelj mogućnosti nastanka prerane plime LH jeste veličina razvijenog ovarijalnog folikula, a posebno veličina najvećeg od tih folikula u razvoju. Po mogućstvu, antagonista GnRH se daje najmanje tokom perioda koji počinje u trenutku kada najveći folikul u razvoju dostigne prosečni prečnik od 14 mm, po mogućstvu 12 mm, a najbolje 10 mm, i završava se jedan dan pre davanja supstance ML u količini koja je dovoljna da se stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizcije.

Da se postigne željeno dejstvo na histologiju endometrijuma, antagonista GnRH se daje najmanje tokom perioda koji počinje 6 dana po početku davanja supstance FSH, ili najmanje 4 dana po davanju supstance ML u količini koja je delotvorna da se stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizacija, šta god da krene ranije, i koja se završava jedan dan pre pomenutog davanja supstance ML.

Da bi se delotvorno kompenzovalo dejstvo snižavanja LH antagoniste GnRH, davanje supstance LH treba započeti odmah ili ubrzo po početku davanja antagonista GnRH i treba da nastaviti sve dok se daje i antagonista GnRH. Po mogućstvu, supstanca LH se daje najmanje tokom perioda koji počinje 2 dana po početku davanja antagonista GnRH i završava se sa prekidom davanja antagonista GnRH. Još je bolje ako se supstanca L daje istovremeno sa antagonistom GnRH tokom celog trajanja tretmana.

Supstanca FSH se primereno daje najmanje tokom perioda koji počinje 8 dana po spontanoj menstruaciji ženke sve do dan pred davanje supstance ML. Još je bolje da se davanje supstance FSH započne najkasnije 6 dana po menstruaciji ženke, a najbolje drugog dana po menstruaciji.

U principu, ova metoda se može korisno primenjivati na svakog poznatog antagonistu GnRH na ovom polju. U primere odgovarajućih antagonista GnRH spadaju ganireliks, cetroreliks, prekursor ganireliksa, prekuirsor cetroreliksa, analozi antagonističkog lienarnog peptida hormona za oslobađanje LH (na pr. kako je opisano u patentima SAD br. 5,140,835 i 5,171,835), derivati cikličnog heksapeptida (kao što je opisano u JP-A 61 191698) i derivati bicikličnog peptida (kako je objavljeno u J. Of Med. Chem. (1993), 36, 3265-73) ili njihove mešavine. Po mogućstvu, antagonista GnRH koji se koristi u ovoj metodi odabran je iz grupe koja se sastoji od ganireliksa, cetroreliksa i njihovih mešavina.

Ova metoda COH koristi supstancu LH da se spreče simptomu LH deficijencije, posle čega sledi visoka (pojedinačna) doza ML supstance da se stimulišu mejoza i luteinizacija postoje vodeći folikul dostigao zrelost i pošto se prekine sa davanjem FSH i antagonista GnRH. Cilj davanja supstance ML u ovom stadijumu ciklusa jeste da se oponaša plima LH do koje dolazi tokom normalnog menstrualnog ciklusa i koji indukuje ponovni početak mejoze, luteinizaciju i ovulaciju. Uz LH za pokretanje ovakvih odgovora može se koristiti široki spektar drugih farmaceutskih supstanci. Po mogućstvu, supstanca ML koja se koristi u ovoj metodi odabrana je iz grupe koja se sastoji od rekombinantog LH, urinarnog horionskog gonadotropina (uHG), rekombinanntog CG, hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH ), agonista GnRH i drugih supstanci koje su u stanju da stimulišu oslobađanje LH od strane hipofize, himerne i na drugi način modifikovane gonadotropine koji imaju i aktivnost LH, jedinjenja niske molekulske težćne koji imaju i aktivnost LH i njihove mešavine. Još je bolje da se supstanca ML odabere iz rekombinantnog LH, urinarnog horionskog gonadotropina (uHG), rekombinantnog CG, hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH ) i njihovih mešavina. Najbolje je da supstanca ML koja se koristi da stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizaciju bude recLH ili uCG.

Količina supstanca ML koja se daju u skladu sa ovim pronalaskom po mogućstvu treba da bude veća od količine koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od najmanje 2.000 I.U. urinarnog horionskog humanog gonadotropina (uhCG), još bolje ova količina je ekvivalentna supkutanoj dozi 5.000 -10.000 I.U. uhCG. Po mogućstvu, supstanca ML se daje u vidu pojedinačne oralne ili parenteralne doze. Najbolje je da se supstanca ML daje supkutano ili oralno.

U ćelom ovom dokumentu, izraz „parenteralna administracija" obuhvata sve načine davanja koji iziskuju injekciju odnosno ubrizgavanje, implantaciju ili površinsku primenu, osim oralno/intestinalnog načina davanja. U odgovarajuće primere parenteralnog davanja spadaju intramuskularni, intravenski, supkutani, intravaginalni, transdermalni i intranazalni način davanja.

Kao što je ovde i ranije primećeno, dobro je poznato da se i FSH i LH mogu izolovati iz urina žena. LH izolovan iz urina je manje pogodan za korišćenje u ovoj metodu jer ima veoma kratak polu-život (ti/2: 10-20 minuta) i veoma se brzo metabolizuje. LH koji se dobija iz rekombinantne ćelijske linije (recLH) je daleko stabilniji (ti/2: 12-13 časova). Zbog toga, u posebno preporučenom obliku, supstanca LH koja se koristi da se spreče ili suprimiraju simptomi deficijencije LH dobija se iz rekombinantne ćelijske linije.

Supstanca FSH koja se koristi u ovoj metodu je primereno odabrana iz grupe koja se sastoji od rekombinantnog FSH (recFSH), urinarnog FSH (uFSH), agonističnih FSH muteina i/ili heterocikličnih jedinjenja niske molekulske težine (manje od 600 daltona) koji pokazuju FSH agonističku aktivnost. Po mogućstvu, supstanca FSH je recFSH ili uFSH. Iako FSH urinarnog porekla deluje skoro jednako dobro kao i recFSH, zabeleženo je daje izolovanje aktivnog principa iz telesnih tečnosti skopčano sa lošijom čistoćom, manjom konzistencijom proizvoda i rizikom od prenošenja bolesti. Zbog toga u jednom preporučeni]em obliku, supstanca FSH jeste FSH dobijen iz rekombinantne ćelijske linije.

Osnovni cilj paralelnog davanja supstance LH u ovoj metodi jeste da se spreči deficijencija LH, pre svega sa ciljem da se postigne visoka stopa implantacije, t.j. stope implantacije koje su bar onoliko dobre koliko i one dobijene sa agonistima GnRH.

Zbog toga, u preporučenom obliku ova metoda se koristi da se leče žene, naznačeno time da LH deficijencija bude takva da nepovoljno deluje na implantaciju embriona.

Najbolji rezultati se dobijaju sa ovom COH metodom ako se supstanca FSH i supstanca LH primenjuju najmanje jednom dnevno. Isto tako, GnRH antagonista se po mogućstvu daje najmanje jednom dnevno. Preporučeni način davanja je parenteralni, a još bolje supkutani.

Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutski komplet koji se koristi u metodi kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma, a ovaj komplet uključuje sledeće:

• Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno ili oralno davanje sa sadržajem jedne ili više supstanci FSH u količini koja je dovoljna za supkutanu dozu od 50-1500 I.U.FSH;

• Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno davanje sa sadržajem jednog ili više GnRH antagonista u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 0,5-25 mg

ganireliksa;

• Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno davanje sa sadržajem jedne ili više supstanci LH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 50-3000 mg

rekombinantog LH;

Naznačeno time da se supstanca LH ne dobija iz urina žena. Gore pomenute jedinice doziranja koje sadrže supstancu FSH, antagonist GnRH ili supstancu LH mogu se pakovati kao posebne jedinice doziranja, ili se mogu kombinovati u 2 ili čak samo jednu jedinicu doziranja.

U preporučenom obliku, jedinice doziranja u ovom kompletu su osmišljene za davanje najmanje jednom dnevno, sa sadržajem jedne ili više supstanci FSH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 100-1200 I.U. FSH, jedan ili više agonista GnRH u u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 0,5-25 mg ganireliksa, ijednu ili više supstanci LH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 50-3000 mg rekombinantog LH. Najbolje je da ovaj komplet sadrži jedinicu doziranja koja sadrži jedan ili više antagonista GnRH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od najmanje 0,6 mg ganireliksa, još bolje od najmanje 0,8 mg ganireliksa, još bolje od najmanje 1,0 mg ganireliksa, a najbolje od najmanje 1,1 mg ganireliksa. Ova poslednja jedinica doziranja po mogućstvu sadrži jedan ili više antagonista GnRH u količini koja ne premašuje ekvivalent supkutane doze od 3 mg ganireliksa, još bolje količinu koja ne prekoračuje ekvivalent supkutane doze od 2,5 mg ganireliksa.

Ovaj komplet može dodatno da sadrži pojedinačnu jedinicu za parenterano ili oralno doziranje sa sadržajem jedne ili više supstanci ML u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od najmanje 2000 I.U. uCG, po mogućstvu je ekvivalentna supkutanoj dozi od najmanje 5000 -10.000 I.U.uCG. U drugom preporučenom obliku ovog kompleta, jedinica doziranja sa sadržajem jedne ili više supstanci FSH, jedinica doziranja sa sadržaj em jednog ili više antagonista GnRH i jedinica doziranja sa sadržajem jedne ili više supstanci LH kombinuju se u punjenje za samoprimenu jednom dnevno.

Po mogućstvu, sve jedinice doziranja u ovom kompletu su jedinice za parenteralno davanje. Štaviše, parenteralne jedinice doziranja u kompletu su po mogućstvu primerene za intramuskularno ili supkutano davanje.

Ovaj pronalazak se dalje ilustruje sledećim primerima, koji međutim, ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. Osobine koje su otkrivene u ovom opisu i sledećim primerima i zahtevima koji slede, mogu odvojeno i kombinovano biti materijal za realizaciju različitih oblika ovog pronalaska.

PRIMERI

Primer 1.

Jedno kontrolisano otvoreno kliničko ispitivanje obavljeno je u cilju ispitivanja efikasnosti, bezbednosti i podnošljivoti prevencije prerane plime LH kod 90 žena podvrgnutih COH i supkutanoj IVF i transferu embriona (ET) korišćenjem svakodnevnih supkutanih injekcija od šestog dana tretmana FS sve do, uključujući i dan tretmana urinarnim hCG, sa 0,25 mg cetroreliksa (30 ispitanica), 2 mg cetroreliksa (30 ispitanica) ili 2 mg cetroreliksa kombinovano sa 400 I.U. recLH (30 ispitanica).

Iako je ovaj tretman pogodan za sve vrste IVF pacijentkinja (na pr. u rasponu između 18 i 45 godina starosti), koje mogu, ali ne moraju, imati sindrom policističnih jajnika i redovan menstrualni ciklus); sledeći kriterijumi za izbor su navedeni u istraživanju: zdrave žene u neplodnom parovima, godine starosti na kontroli između 20 i 39, redovni menstrualni ciklus, i dobrovoljni pristanak.Međutim, nisu preduzimane nikakve posebne mere predostrožnosti koje se odnose na telesnu težinu ili indeks telesne mase.

Pre prvog davanja rekombinantnog FSH, uzet je uzorak krvi za hormonsku analizu (estradiol i LH) i urađen je standardni esej hCG da se isključi trudnoća. Tretman rekombinantnim FSH započet je drugog ili trećeg dana menstruacije svakodnevnim supkutanim injekcijama sve do dana davanja hCG. Tokom prvih pet dana tretmana rekombinantnim FSH, dnevna doza je fiksirana na 150 I.U. Od šestog dana, uzorci krvi za hormonsku analizu uzimani su jednom svaki drugi dan pre davanja leka, a ultraosonografsko praćenje folikularnog rasta obavljano je da se podesi, ako je potrebno, dnevna doza rekombinantnog FSH koja se ubrizgava u injekciji.

Davana je supkutana injekcija hCH (10.000 I.U.), kada su najmanje tri folikula prešla prečnik od 17 mm mereno ultrazvučnim aparatom i potom je ubrana jajna ćelija što je rađeno tipično 30-36 sati kasnije.

Svakodnevno supkutano doziranje 2,0 mg cetroreliksa (sa ili bez 400 I.U. recLH) pokazalo se efikasnijim za sprečavanje prevremene plime LH od supkutane doze od 0,25 mg. Ova delotvornost je posebno vidljiva kod pacijenakinja za IVF koje su podvrgnute COH koje imaju telesnu težinu od preko 75 kg. Uz to, svakodnevno supkutano davanje cetroreliksa pri dnevnoj dozi od 2,0 mg (sa ili bez 400 I.U. recLH) su pacijentkinje dobro podnosile i nisu manifestovale neželjena dejstva kada su podvrgavane COH i potom IVF i ET.

Primer 2.

Jajne ćelije su ubirane iz žena koje su podvrgnute COH kako je to ilustrovano u Primeru 1, gore. Oociti su potom fertilizovani in vitro, a dva dana kasnije najviše dva oocita su prenošena u uterus pacijentkinje. U redu veličine, najveće stope implantacije i trudnoće dobij ene su kod IVF pacijentkinja, kod kojih je prevremena plima LH sprečavana dnevnim doziranjem kombinacije od 2,0 mg cetroreliksa i 400 I.U. recLH. Niže stope implantacije i trudnoće zabeležene su kod IVF pacijentinja kod kojih je prevremena plima LH sprečavana dnevnim doziranjem kombinacije od 0,25 mg cetroreliksa. I na kraju, najniže stope implantacije i trudnoće dobijene su kod IVF pacijentkinja, kod kojih je prevremena plima LH sprečavana dnevnim doziranjem kombinacije od 2,0 mg cetroreliksa (bez paralelnog davanja recLH).

Primer 3.

Primeri 1 i 2 su ponovljeni korišćenjem 2,0 mg ganireliksa umesto 2,0 mg cetroreliksa. Dobijeni su veoma slični rezultati onima koji su opisani u Primerima 1 i 2.

Claims (15)

1. Korišćenje supstance koja poseduje aktivnost luteinizirajućeg hormona (supstanca LH) za proizvodnju farmaceutskog sastava za upotrebu u metodi kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma kod ženki sisara, gde ta metoda obuhvata paralelno davanje sledećih pomenutim ženkama: • Supstance koja ima aktivnost hormona za stimulaciju folikula (supstanca FSH) u količini koja je delotvorna za stimulaciju mutliplog razvoja folikula. • Antagonista hormona za oslobađanje gonadotropina (GnRH ) u količini koja je ekvivalentna dnevnoj supkutanoj dozi od najmanje 0,5 mg ganireliksa da se spreči prevremena plima LH; i • Supstance LH u količini dovoljnoj da se spreče ili suprimiraju simptomi nedostatka luteinizirajućeg hormona (LH) do čega dolazi od primene antagonista GnRH., Posle čega se daje supstanca za indukciju mejoze i luteinizacije u količini delotvornoj za stimulaciju ponovne mejoze i luteinizacije, naznačeno time da se supstanca LH ne dobija iz urina žena.

2. Upotreba u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da ova metoda dodatno obuhvata i sledeće uzastopne korake: • Ubiranje jednog ili više jajašca iz zrelih ovarijalnih folikula, • Fertilizacij u jednog ili više ovih jajnih ćelija in vitro, • Prenos dobij enog embriona u uterus ženke sisara.

3. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 i 2, naznačeno time da se supstanca LH daje u količini koja je delotvorna za održavanje koncentracije supstance LH u krvnom serumu žena na nivou koji je ekvivalentan nivou od preko 1 I.U. LH/litru, po mogućstvu preko 1,2 I.U. LH/litru.

4. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -3, naznačeno time da se supstanca LH daje u dnevnoj dozi koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od između 1 i 40 I.U., po mogućstvu između 2 i 15 I.U. rekombinantog LH po kg telesne težine.

5. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -4, naznačeno time da se antagonista GnRH daje najmanje tokom perioda koji počinje od trenutka kada najveći ovarijalni folikul dostigne prosečni prečnik od 14 mm, po mogućstvu 12 mm, a najbolje 10 mm i završava se jedan dan pre davanja supstance ML u količini koja je dovoljna da se stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizacija.

6. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -5, naznačeno time da se antagonista GnRH daje najmanje tokom perioda koji počinje bilo 6 dana po početku davanja supstance FSH, ili najmanje 4 dana pre davanja supstance ML u količini koja je dovoljna da se stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizacija, šta god da se desi ranije, i koji se završava jedan dan pre pomenutog davanja supstance ML.

7. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -6, naznačeno time da se supstanca LH daje najmanje tokom perioda koji počinje 2 dana po početku davanja antagonista GnRH i koji se završava s prekidom davanja antagonista GnRH .

8. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -7, naznačeno time da se supstanca FSH daje najmanje tokom perioda koji počinje 8 dana, po mogućstvu 6 dana po spontanoj menstruaciji žene sve do dana pred davanje supstance ML u količini moja je delotvorna da stimuliše ponovni početak mejoze i luteinizaciju.

9. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -8, naznačeno time da se antagonista GnRH odabira iz grupe koja se sastoji od ganireliksa, cetroreliksa, prekursora ganireliksa, prekursora cetroreliksa ili njihovih mešavina.

10. Upotreba u skladu sa zahtevima 1 -9, naznačeno time da se antagonista GnRH daje u količini koja je ekvivalentna dnevnoj supkutanoj dozi od 0,8 - 4,0 mg ganireliksa.

11. Upotreba u skladu sa zahtevima 1-10, naznačeno time da se supstanca LH odabira iz grupe koja se sastoji od rekombinantnog LH, himerskih ili na drugi načlin modifikovanih gonadotropina sa aktivnošću LH, jedinjenja male molekulske težine sa aktivnošću LH i njihovih mešavina.

12. Upotreba u skladu sa zahtevima 1-11, naznačeno time daje supstanca LH koja se koristi da se spreče ili suprimiraju simptomi deficijencije LH dobijena iz rekombinantne ćelijske linije.

13. Upotreba u skladu sa zahtevima 1-11, naznačeno time daje supstanca FSH, antagonista GnRH i supstanca LH daju najmanje jednom dnevno, po mogućstvu parenteralno.

14. Farmaceutski komplet koji uključuje: • Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno ili oralno davanje sa sadržajem jedne ili više supstanci FSH u količini koja je dovoljna za supkutanu dozu od 50-1500 I.U.FSH; • Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno davanje sa sadržajem jednog ili više GnRH antagonista u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 0,5-25 mg ganireliksa; • Najmanje jednu jedinicu doziranja za parenteralno davanje sa sadržajem jedne ili više supstanci LH u količini koja je ekvivalentna supkutanoj dozi od 50-3000 mg rekombinantog LH; Naznačeno time da se LH supstanca ne dobija iz urina žena.

15. Farmaceutski komplet u skladu sa zahtevom 14 naznačen time da ova jedinica doziranja koja sadrži jednu ili više supstanci FSH, jedinica doziranja koja sadrži jedan ili više antagonista GnRH i ova jedinica doziranja koja sadrži jednu ili više supstanci LH budu kombinovane ujedno punjenje za supkutano samoubrizgavanje jednom dnevno.