RS108504A - Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents

Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena

Info

Publication number
RS108504A
RS108504A YUP-1085/04A YUP108504A RS108504A RS 108504 A RS108504 A RS 108504A YU P108504 A YUP108504 A YU P108504A RS 108504 A RS108504 A RS 108504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
phenyl
residue
substituted
Prior art date
Application number
YUP-1085/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Wendelin FRICK
Stefanie Flohr
Andreas Lindenschmidt
Heiner GLOMBIK
Werner Kramer
Hubert HEUER
Hans Ludwig Schaefer
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of RS108504A publication Critical patent/RS108504A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Zaštićeni su difenil-azetidinoni supstituisani prstenom formule I, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje hiperlipidemije, isto tako za lečenje arterioskleroze i hiperholesterinemije.

Description

Difenil-azetidinoni supstituisani prstenom, postupak za njihovu
proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
Pronalazak se odnosi na difenil-azetidinone supstituisane prstenom, na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.
Već su opisani difenil-azetidinoni (kao na primer ezetimib), kao i njihova primena
za lečenje hiperlipidemije kao i arterioskleroze i hiperholesterinemije [uporediti Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679 - 685 i US 5,756,470].
Osnovni zadatak pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje još neka jedinjenja, koja poseduju terapeutski cenjeno hipolipidemijsko dejstvo. Naročito se sastojao zadatak u tome, da se nađu nova jedinjenja, koja u odnosu na jedinjenja koja su opisana na sadašnjem tehničkom nivou treba da imaju neznatnu sposobnost resorbovanja. Pod neznatna sposobnost resorbovanja podrazumeva se intestinalna resorpcija manja od 10 %, prvenstveno manja ili jednaka 5 %.
Nova jedinjenja treba da pokazuju naročito manju resorpciju u odnosu na
ezetimibe.
Pri manjoj resorpciji farmaceutske aktivne supstance po pravilu vidno manje ispoljavaju sporedna dejstva.
Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima znače
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog (Ci-C30)-alkilen-(LAG)n, pri tome je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili sa (C3-Cio)-cikloalkilnim ostacima ili
heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do 4 puta supstituisani sa R7, ijedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu supstituisani sa -S(0)n-, u kojem je n - 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-,-CH=CH-, -OC-, - N((C,-C6)-alkil)-, -N(fenil), -N((C,-C6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)i-i0-COOH)- ili - NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-CCj-^-alkil, CONH2;
R7 F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2,
CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fiuora;
P03H2, S03H, S02-NH2, SO^C^^-alkU, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, i fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C!-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, C0NH2;
(LAG)nostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak tetramernog šećera, šećerne kiseline, aminošećeri;
ostatak aminokiselina, ostatak oligopeptida koji se sastoji od 2 do 9 aminokiselina;
aciklični, mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak;
aciklični, mono-, bi ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak,
-0-(S02)-OH; -(CH2)0.10-SO3H; -(CH2)0.i0-P(O)(OH)2, -(CH2)0.10-O-P(0)(OH)2, -(CH2)0.io-COOH, -(CH2)0.io-C(=NH)(NH2); -(CH2)0.i0-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11); pri tome je n = 1 - 5 i
R8, R9, RIO i Rl 1 nezavisno jedan ostatak od drugog mogu da budu H, (Ci-C6)-aM, fenil, (C,-C6)-alkil-fenil, (C3-C6)-cikloalkil,
i pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (Ci-C30)-alkilen-(LAG)n, pri čemu je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili su zamenjeni sa (C3-Ci0)-cikloalkilnim ostacima ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do 4 puta supstituisani sa R7, ijedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-;
isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima najmanje jedan od ostataka Rl do R6 ima značenje (CrC30)-alkilen-(LAG)n, pri čemu je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili su zamenjeni sa (C3-Ci0)-cikloalkilnim ostacima ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do 4 puta supstituisani sa R7, i jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, - C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), -N((C1-C6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M(r COOH)- ili -NH-.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje (CrC30)-alkilen-(LAG), i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili sa (C3-C10)-cikloalkilnim ostacima ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, i jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)„-, u kojem je n = 0 - 2, -O-,
-(C=0)-, N(CH3)-, -N(fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima najmanje jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje -(CH2)o-i-NH-(C=0)o.i-(Co-C25)-alkilen-(C=0)o.i-N(R13)0.i-(LAG) ili -(CH2)o.i-(C=0)0.1-NH-(C0-C25)-alkilen-(C=0)o.i-N(R13)o.1-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili su zamenjeni sa (C3-Ci0)-cikloalkilnim ostacima ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ijedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa O-atomom, -NH-, N(CH3)- ili S02, i pri čemu R13 može da označava H ili CH3.
Nadalje prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima grupa LAG je neki ostatak monomera šećera, neki aciklični, mono-, bi- ili trialkilamonijumalkilni ostatak, neka sulfonska kiselina ili jedna karboksilna kiselina.
Pod pojmom jedan arilni ostatak podrazumeva se fenilni, naftilni, bifenilni, tetrahidronaftilni, alfa- ili beta- tetralon-, indanil- ili indan-l-on-yl- ostatak.
Pod pojmom jedan heteroarilni ostatak podrazumeva se piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, piridazin-3-on-il-, pirolil, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,4-triazolil-, indolil-, benzimidazolil-, tienil-, furil-, tiazolil-, oksazolil-, izoksazolil ili izotiazolil- ostatak.
Pod heterocikloalkilni ostaci podrazumevaju se (C3-C10)-cikloalkilni ostaci, kod kojih je najmanje jedan pa sve do tri atoma ugljenika nezavisno jedan od drugog zamenjen sa NR8, O ili S(0)n, pri čemu je n = 0 - 2. Primeri za to su azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil, morfolinil-, 1,4-dioksanil-, tetrahidrofuril-, piperazinil- ili tiepanil- ostatak.
Pod pojmom jedan aciklični trialkilamonijumov ostatak podrazumeva se sledeća grupa
u kojoj može da bude n = 0 - 10 i Alkti Alk2nezavisno jedan ostatak od drugog svaki put označava jedan linearan ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 20 atoma ugljenika. Pod pojmom jedan aciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak podrazumeva se sledeća grupa u kojoj može da bude n = 0 do 10, i Alkl5Alk2, Alk3nezavisno jedan ostatak od drugog označava svaki put neki linearni ili neki razgranati alkilni ostatak sa 1 do 20 atoma ugljenika. Pod pojmom jedan mono- ili bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak podrazumevaju se na primer ostaci, kao što su pri čemu n, m i p nezavisno jedan od drugog može da bude 0 - 10 i jedna ili više CH2-grupa nezavisno jedna od druge mogu da budu zamenjene sa O, S(0)n, pri tome može da bude n = 0 - 2, NH, N-(CrC10)-alkil, N-fenil ili N-CH2-fenil. Pod pojmom jedan mono- ili biciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak podrazumevaju se na primer ostaci kao što su
pri čemu n, m i p nezavisno jedan od drugog može da bude 0-10 ijedna ili više CH2-grupa nezavisno jedna od druge mogu da budu zamenjene sa O, S(0)n, pri tome može da bude n = 0 - 2, NH, N-(CrC10)-alkil, N-fenil ili N-CH2-fenil i Alkioznačava jedan linearan ili razgranat alkilni ostatak sa 1 do 20 atoma ugljenika..
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna, odnosno na bazna jedinjenja, naročito su pogodne za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, definisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselina, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske potrebe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive alkalne soli su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim na primer in vitro primenama.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, na primer neki ester, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.
Još jedan aspekt ovog pronalaska su prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja definisana prema ovom pronalasku mogu da se nalaze u različitim polimorfnim oblicima, na primer u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.
Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, naročito za lečenje hiperlipidemije. Jedinjenja formule I pogodna su isto tako da se primene za regulisnje nivoa holesterola u krvi, kao i za prevenciju i lečenje arteriosklerotičnih pojava.
Jedinjenja formule I mogu da se koriste i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,1 mg do 100 mg (uobičajeno od 0,1 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, naprimer 0,1 - 10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule, primera radi, mogu da sadrže od 0,01 do 100 mg, uobičajeno od 0,02 mg do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu jona difenil-azetidinona koji potiče iz te soli. U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli (I) samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u obliku pojedinačne doze, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 mas. % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno i peroralno (naprimer ispod jezika) ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudačni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksi-propilmetil-ftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilester metakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno davanje pacijentu mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Generalno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogeniziraj ućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim ili više površinski aktivnih ili dispergujućih sredstava. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralnu primenu (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir da se koriste: svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim prema ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu.
Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao naprimer Lantus<®>ili HMR 1964, GLP-l-derivate, kao na primer što su oni koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno.
Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja, koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze, kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se bolesnicima jedinjenja
formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je na primer GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I
u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što su na primer Bay 13-9952, BMS-201038,R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentima jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline, kao što je na primer HMR 1453.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom kao na primer sa Bay 194789.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su holestiramin, colesolvam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom, kao na primer HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim AC AT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP - citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer BMS-188494. Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I koriste se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I se koriste u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili gliklazid.
Pri jednom načinu izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što je na primer metformin.
Opet pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se daju pacijentu u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što je na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.
U jednom obliku izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, naprimer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U još jednom obliku izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - agonistima, NPY- agonistima, MC3- i MC4 - agonistima, Orexin-agonistima, H3 - agonistima, TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF BP - antagonistima, Urocortin- agonistima, /B- agonistima, MCH (melanin-koncentrirajući hormon) - agonistima, CCK - agonistima, inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina, mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonistima, bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta, jedinjenjima koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonistima, 2-ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima, DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima, PPAR- modulatorima, RXR - modulatorima ili TR-/? - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca.
U nekom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.
Pri jednom obliku izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deks fenfluramin.
Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca. U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama, kao što je na primer Caromax<®>. Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u keksu ili u muslima. Kombinacija jedinjenja formule I sa supstancom Caromax<®>u odnosu na pojedinačne aktivne supstance odlikuje se, kako boljim dejstvom, naročito u pogledu sniženja LDL-holesterola, tako i boljom podnošljivošću.
Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija pojedinih jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Predmet ovog pronalaska su nadalje kako smeše stereoizomera formule I, tako isto i čista stereoizomerna jedinjenja formule I, kako smeše diastereomera formule I isto tako i čisti diastereomeri. Razdvajanje komponenata smeše izvodi se primenom hromatografske tehnike.
Prioritet imaju racemati, ali i čista enantiomerna jedinjenja formule I sa sledećom strukturom:
Pod ostaci šećera podrazumevaju se jedinjenja, koja se dobijaju od aldoza i ketoza sa 3 do 7 atoma ugljenika, koja mogu da pripadaju kako D- tako isto i L-nizu; tu spadaju i aminošećeri, šećerni alkoholi ili šećerne kiseline. Primera radi pomenuti bi bili glukoza, manoza, fruktoza, galaktoza, riboza, eritroza, glicerin-aldehid, sedoheptuloza, glukozamin, galaktozamin, glukuronska kiselina, galakturonska kiselina, glukonska kiselina, galaktonska kiselina, manonska kiselina, glukamin, 3-amino-l,2-propandiol, glukarna kiselina i galaktarna kiselina.
Pri upotrebi pojma dimer šećara misli se na saharide, koji se sastoje od dva monosaharida. Di-, tri-, ili tetrasaharidi nastaju stvaranjem acetalne veze dva ili više monosaharida. Veze mogu pri tome da nastanu u a- ili (5-obliku. Primera radi bili bi navedeni laktoza, maltoza i celobioza.
Ako je šećer supstituisan, onda se odigrava supstitucija prvenstveno na vodoničnom atomu neke OH-grupe šećera.
Za hidroksilne grupe šećera dolaze u obzir, uglavnom, da se koriste sledeće zaštitne grupe: benzil-, acetil-, benzoil-, pivaloil-, tritil-, t.-butildimetil-silil-, benziliden-, cikloheksiliden- ili izopropiliden- zaštitne grupe.
Pod pojmom aminokiseline odnosno ostaci aminokiselina mislilo se na primer na stereoizomerne oblike, t.j. D- ili L -oblike sledećih jedinjenja:
Način skraćenog pisanja za nazive aminokiselina sledi prema opšte prihvaćenom načinu pisanja (uporediti Schroeder, Luebke, The Peptides, Band I, New York 1965, stranice XXII - XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 i 2, Stutgart 1974). Amino kiselina pGlu stoji na mestu za piroglutamin, Nal za 3-(2-naftil)-alanin, Azagly-NH2za jedinjenje formule NH2NH-CONH2i D-Asp za D-oblik asparaginske kiseline. Peptidi su po svojoj hemijskoj prirodi amidi kiselina i pri hidrolizi razlažu se u aminokiseline.
Pod pojmom oligopeptid podrazumevaju se peptidi, koji su sastavljeni od 2 do 9 gore navedenih aminokiselina.
Zaštitne grupe (videti naprimer T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Svntesis") koje dolaze u obzir da budu primenjene za aminokiseline u prvom redu su: Arg(Tos). Arg(Mts), ArgCMtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trp), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) ili Tyr(But).
U svojstvu zaštitnih grupa amina prvenstveno se koriste:
ostatak benziloksikarbonil- (Z-) koji se lako odcepljuje pri katalitičkom hidriranju, ostatak koji se lako otcepljuje pod dejstvom slabih kiselina kao što je 2-(3,5-dimetiloksi-fenil)propil(2)oksikarbonil (Ddz-) ili Trityl- (Trt)-ostatak, ostatak t-butilkarbamat (BOC)- ostatak koji može da se otcepi pod dejstvom kiselina kao što je 3M sona kiselina i 9-fluorenilmetiloksikarbonil- (Fmoc)- ostatak koji može da se otcepi dejstvom sekundarnih amina.
Predmet ovog pronalaska odnosi se nadalje na jedan postupak za proizvodnju derivata difenilazetidinona formule I,
Y može da znači S, O, (C=0), (C=S), C=CH, C=C, N((CrC6)-alkil), N(fenil), N((CrC6)-alkil-fenil), N(CO-(CH2)M0-COOH) ili NH; R12 može da bude H ili u slučaju da je Y = (C=0) ili (C=S), onda je OH; W može, nezavisno od Y, da znači do tri puta supstituisani arilni ili heteroarilni ostatak ili do četiri puta supstituisani (C3-Ci0)-cikloalkilni ili heterocikloalkilni ostatak ili -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S>, -CH=CH-, C=C, -N((CrC6)-alkil), -N(fenil), -N((CrC6)-alkil- fenil), -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH- ili jednu vezu;
v, x, y i z mogu nezavisno jedan od drugog da znače 0 do 10.
Povezivanje supstituenta -(CH2)X-Y-R12 ujedinjenje II može da bude alternativno odnosno najednom od ostala dva fenilna prstena.
Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I je naznačen time, što na primer jedno amino jedinjenje formule II se konvertuje primenom jednog reagensa za alkilovanje ili jednog reagensa za acilovanje, koji prvenstveno u omega-poziciji ima još jednu funkcionalnu grupu - eventualno u zaštićenom obliku. Ova se (posle uklanjanja zaštite) koristi za povezivanje grupe (LAG), primera radi uz stvaranje etarske, amino ili amidne veze.
Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali se pronalazak ne ograničava samo na produkte i oblike izvođenja koji su opisani u primerima.
Primer I
2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- ( 4- fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-2- (4- metoksi- fenil)-4- okso- azetidin-l-il]- benzilkarbamoil} -fenoksi)-benzoeve kiseline (7)
a) 3-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor -fenil)- pentanoil]- 4- fenil-oksazolidin-2-on (1)
Rastvore se 27 g jedinjenja 3-[5- (4- fluor- fenil)-5- hidroksi- pentanoil]-4- fenil-oksazolidin-2-on sa 13,6 g t.-butil-dimetilsilil-hlorida i 10,2 g imidazola u 36 mL dimetilformamida i meša se u toku 90 minuta pri temperaturi 60 °C. Posle završetka reakcije rastvori se reakciona smeša u etilestru-sirćetne kiseline i dva puta se izmućka sa vodom. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, profiltrira i ugusti se u vakuumu. Dobija se 3-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4-fluor -fenil)- pentanoil]- 4- fenil-oksazolidin-2-on (1) sa molarnom masom 471,65 (C26H34FN04Si); MS (ESI): 340,28 (MH<+->HOSi(CH3)2C(CH3)3).
b) 4-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)- l-(4- metoksi -fenil)-2- (2-okso-4- fenil- oksazolidin-3- karbonil)- pentilamino]- benzonitril
(2): Rastvori se 16,2 g 3-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor -fenil)-pentanoil]-4- fenil- oksazolidin-2-on (1) u 350 mL dihlormetana. U rastvor se doda 19,8 mL N-etildiizopropilamina i 10,14 g 4-[(4- metoksi- fenilamino)-metil]-benzonitrila i ohladi se rastvor na temperaturu -10 °C. U ohlađeni rastvor doda se 8,52 mL trimetilsililtriflata i meša se u toku 30 min pri temperaturi -10 °C. Tada se rastvor ohladi na temperaturu -30 °C i doda se 44 mL rastvora titan-tetrahlorida. Reakciona smeša se meša u toku 2 h pri temperaturi -30 °C do -40 °C. Onda se pusti da se rastvor zagreje na sobnu temperaturu, opere se reakcioni rastvor jedno za drugim primenom 200 mL 2N sumporne kiseline, 300 mL rastvora 20 % natrijumhidro-sulfita i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, ugusti se u vakuumu i ostatak se prečisti preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 3:1. Dobija se 4-[5-(t-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)-1-(4- metoksi- fenil)-2- (2-okso-4-fenil- oksazolidin-3- karbonil)- pentilamino]-benzonitril (2) sa molarnom masom 707,93 (C4iH46FN305Si); MS (ESI): 590,51 (MH<+>- C7H5N2). c) 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (3): Rastvori se 13,2 g 4-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)-l-(4-metoksi- fenil)-2- (2-okso-4- fenil- oksazolidin-3- karbonil)- pentilamino]-benzonitrila u 380 mL metil-t.-butiletra. Tom rastvoru se doda 18,6 mL N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida i 1,86 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se u to 10 mL sirćetne kiseline, ugusti se reakciona smeša u vakuumu i prečisti se ostatak preko silika-gela sa smešom toluen/ etilestar-sirćetne kiseline 50 l\. Dobija se 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-
metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (3) sa molamom masom 544,75 (C32H37FN203Si); MS (ESI): 545,56 (M + H<+>). d) 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- "4-okso- azetidin-l-il]- benzo-nitril (4): Rastvori se 3,5 g 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]-benzonitrilau 65 mL tetrahidrofurana, doda se tome 0,74 mL sirćetne kiseline i 8,03 mL rastvora 1 M tetrabutil-amonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i reakciona smeša se meša u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 4,82 mL rastvora tetrabutil-amonijum-fluorida i meša se još u toku 3 h pri temperaturi refluksa. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 2/1. Dobija se 4-[3-[3-(4- fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (4) sa molarnom masom 430,48 (C26H23FN203); MS (ESI): 431,24 (M + H<+>). e) l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on (5): Rastvori se 1,22 g 4-[3-[3- (4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi-fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]-benzonitrila u 90 mL etanola, tome se doda 10 mL konc. rastvora amonijaka i u jednom višku Raney-nikl i meša se u toku 8 h pri temperaturi 60 °C i pritisku vodonika od 10 bar. Reakciona smeša se preko noći ohladi na sobnu temperaturu; drugog dana se odvoji od katalizatora, filtrat se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski preko silika-gela uz rastvor dihlormetan/ metanol/ amonijak 10/1/0,1. Dobija se l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)-azetidin-2-on (5) sa molarnom masom 434,51 (C26H27FN203); MS (ESI): 418,2 (MH<+->NH3). f) 2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamid4,4-oksibisbenzoeve kiseline (6): Napravi se pri sobnoj temperaturi suspenzija koja sadrži 0,52 g 4,4'-oksibisbenzoeve kiseline i 0,36 g D-glukamina u 10 mL osušenog dimetilformamida, u nju se doda 0,31 g HOBt i 0,39 g EDC i meša se~u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se potpuno ugusti i osuši se u visokom vakuumu. Ostatak se potpuno izmeša sa vodom, stvorena suspenzija se profiltrira, ostatak se izmeša sa metanolom i ponovo profiltrira. Filtrat se na rotacionom odparivaču koncentriše na polovinu zapremine i rastvor se ohladi u ledenom kupatilu. Stvoreni talog se odvoji filtriranjem pri vakuumu, opere se primenom malo metanola koji je ohlađen ledom i osuši se u vakuumu. Dobija se 2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamid 4,4'-oksibisbenzoeve kiseline (6) sa molarnom masom 421,40 (C2oH23N09); MS (ESI): 422,28 (MH<+>). g) 2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- ( 4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-2- (4- metoksi- fenil)-4-okso- azetidin-l-il]-benzilkarbamoil} -fenoksi)-benzoeve kiseline (7): 87 mg jedinjenja koje je proizvedeno kao pod e) i 90 mg jedinjenja koje je proizvedeno kao pod f) rastvori se pri sobnoj temperaturi u 3 mL suvog dimetilformamida, u to se doda 31 mg HOBt i 39 mg EDC i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se potpuno ugusti u visokom vakuumu, i ostatak se izmeša u dihlormetanu, profiltrira se u vakuumu, opere se sa dihlormetanom i osuši se u vakuumu. Dobija se 2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- (4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-2- (4- metoksi-fenil)-4-okso- azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- fenoksi)-benzoeve kiseline (7) sa molarnom masom 837,90 (C46H48FN3O11); MS (ESI): 838,39 (MH<+>).
Primer II
2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- (3- hidroksi-3- fenil- propil)-2-okso- 4- fenil- azetidin-l-il]-benzilkarbamoil}- fenoksi)-benzoeve kiseline (9):
a) l-(4-aminometil- fenil)-3-(3-hidroksi-3- fenil-propil)-4-fenil-azetidin-2-on (8):
Ovo jedinjenje se proizvodi na isti način kako je napred opisano za jedinjenje l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)-azetidin-2-on, sa tom razlikom što se koriste kao polazna jedinjenja 3-[5-(t.-butil-dimetil- silaniloksi)-5-fenil- pentanoil]- 4-fenil- oksazolidin-2-on i 4-(benziliden-amino)-benzonitril. Dobija se l-(4-aminometil- fenil)-3-(3-hidroksi-3- fenil-propil)-4-fenil- azetidin-2-on (8) sa molarnom masom 386,50 (C25H26N2O2); MS (ESI): 370,2 (MH<+>- NH3).
b) 2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- ( 3-hidroksi-3- fenil-propil)-2-okso-4- fenil- azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- fenoksi)-benzoeve
kiseline (9):
Jedinjenje benzilamin iz Ha reaguje sa 2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamidom 4,4'-oksibisbenzoeve kiseline iz If na način kako je opisano u primeru I. Dobija se 2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- ( 3-hidroksi-3- fenil-propil)-2-okso- 4- fenil- azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- fenoksi)-benzoeve kiseline (9) sa molarnom masom 789,89 (C45H47N3Oio); MS (ESI): 790,26 (MH<+>).
Primer III
2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3- (4- fluor- fenil)-3-hidroksi-propil)-2-(4-metoksi- fenil)-4-okso- azetidin-l-il]- benzilkarbamoil} - benzil)-benzoeve kiseline (10):
Jedinjenje primera III dobija se analogno načinu postupanja za primer I, sa tom razlikom što se polazi od 2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksilamida difenilmetan-4-4'-dikarboksilne kiseline. Dobija se 2,3,4,5,6-pentahidroksi - heksilamid 4-(4-{4 -[3-[3-( 4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil)-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso- azetidin-l-il]-benzilkarbamoil}- benzil)-benzoeve kiseline (10) sa molarnom masom 835,93 (C47H50FN3O10); MS (ESI): 836,18 (MH<+>).
Primer IV
1- [4-(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2- il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (13):
a) 4-[4-(4- brommetil- benziloksi)- fenil]-l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)- 3- hidroksi- propil] -azetidin-2-on (12):
3,0 g l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-(4- hidroksi-fenil) -azetidin-2-on (11) zajedno sa 7,0 g 1,4-bis-brommetil-benzena i 5,0 g kalijum-karbonata se rastvori u 100 mL dimetilformamida i u toku 90 min se meša pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije rastvori se reakciona smeša u etilestru-sirćetne kiseline i dva puta izmućka sa vodom. Organska faza se osuši pomoću magnesijum-sulfata, profiltrira se i ugusti se u vakuumu. Ostatak se prečisti primenom flash-hromatofrafije (n-heptan/ etilacetat). Prinos 3,2 g bezbojnih kristala (12) sa molarnom masom 592,49 ^itL^BrFjl^); MS (ESI): 592,2 (MH<+>).
b) l-[4-(4-{ l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia- biciklo[2.2.2]oktan
bromid (13):
180 mg jedinjenja (12) sa 300 mg 1,4-diaza- biciklo[2.2.2]oktana (DABCO) rastvori se u 5 mL toluena i meša se u toku 90 min pri temperaturi od 80 °C. Po završetku reakcije pusti se da se reakciona smeša ohladi i čvrsta bezbojna supstanca se odvoji filtriranjem u vakuumu. Dobija se 195 mg produkta (13) sa molarnom masom 704,66 (C38H4oBrF2N303); MS (ESI): 624,30 (MH<+>).
Primer V
l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fiuor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-(4-{4-[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamin)- metil]- benziloksi}- fenil)-azetidin-2-on (14):
Rastvori se 60 mg jedinjenja (12) sa 150 mg glukamina u 5 mL dimetilformamida i meša se u toku 90 min pri temperaturi od 80 °C. Po završetku reakcije rastvori se reakciona smeša u etilestru-sirćetne kiseline i dva puta izmućka sa vodom. Organska faza se osuši pomoću magnesijum-sulfata, profiltrira se i ugusti se u vakuumu. Ostatak se prečisti primenom flash-hromatofrafije (metilen-hlorid/ metanol/ konc. amonijak 30/10 /3). Prinos 33 mg čvrste bezbojne supstance (14) sa molarnom masom 692,76 (C38H42F2N208); MS (ESI): 693,5 (MH<+>).
Primer VI
1- [2-(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2- il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (16):
a) 4-[4-(2-brommetil- benziloksi)- fenil]-l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)- 3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on (15) :
Jedinjenje l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil] -4-(4-hidroksi- fenil)-azetidin-2-on (11) reaguje sa 1,2-bis-brommetil-benzenom i kalijum-karbonatom na isti način kao za primer IV i dobija se čvrsta bezbojna supstanca (15) sa molarnom masom 592,49 (C32H28BrF2N03); MS (ESI) : 592,2
(MH<+>).
b) l-[4-(4-{ l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan
bromid (16):
Jedinjenje (15) se rastvori sa DABCO u toluenu i reakcija se odvija na isti način kao za primer IV i dobija se produkt (16) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 704,66 (C38H4oBrF2N303); MS (ESI): 624,30 (MH<+>).
Primer VII
l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-(4-{2-[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamin)- metil]- benziloksi}- fenil)-azetidin-2-on (17):
Jedinjenje (15) rastvori se sa glukaminom u dimetilformamidu i reakcija se odvija na isti način kao za primer V. Dobija se produkt (17) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 692,76 (C38H42F2N208); MS (ESI): 693,5 (MH<+>).
Primer VIII
l_[3_(4_{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (19):
a) 4-[4-(3-brommetil- benziloksi)- fenil]-l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor-fenil)-3- hidroksi- propil] -azetidin-2-on (18):
Jedinjenje l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil] -4-(4-hidroksi- fenil)-azetidin-2-on (11) reaguje sa 1,3-bis-brommetil-benzenom i kalijum-karbonatom na isti način kao za primer IV i dobija se čvrsta bezbojna
-supstanca (18) sa molarnom masom 592,49 (C32H28BrF2N03); MS (ESI): 592,2
(MH<+>).
b) l-[3-(4-{ l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}-fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan
bromid (19):
Jedinjenje (18) se rastvori sa DABCO u toluenu i reakcija se odvija na isti način kao za primer IV i dobija se produkt (19) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 704,66 (C38H4oBrF2N303); MS (ESI): 624,30 (MH<+>).
Primer IX
l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-(4-{3-[( 2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamin)- metil]- benziloksi}- fenil)-azetidin-2-on (20):
Jedinjenje (18) se rastvori sa glukaminom u dimetilformamidu i analogno primeru
V se konvertuje i dobija se produkt (20) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 692,76 (C38H42F2N208); MS (ESI): 693,5 (MH<+>).
Primer X
l-[4'- (4-{l-(4 - fluor-Jfenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin -2 -il}- fenoksimetil)- bifenil-4-ilmetil]-4-aza- biciklo[2.2.2]oktan bromid (22): a) 4-[4- (4'-brommetil- bifenil-4- ilmetoksi)- fenil]-l-(4 - fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin -2-on (21):
Jedinjenje l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-(4-hidroksi- fenil)- azetidin-2-on (11) reaguje sa 4, 4' -bis-brommetil-bifenilom i kalijum-karbonatom slično primeru IV i dobija se jedna čvrsta bezbojna supstanca (21) sa molarnom masom 668,54 (C38H32BrF2N03); MS (ESI): 668,1 (MH<+>).
b) l-[4'- (4-{ l-(4 - fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin -2 -il}- fenoksimetil)- bifenil-4-ilmetil]-4-aza-biciklo[2.2.2]oktan bromid (22): Jedinjenje (21) se rastvori sa DABCO u toluenu i izvrši se knverzija prema primera IV i dobija se produkt (22) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 780,76 ^H^B^NsC-s); MS (ESI): 700,3 (MH<+>). Primer XI ? l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-(4-{4' -[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamin)- metil]- bifenil-4-ilmetoksi}- fenil)-azetidin-2-on (23):
Jedinjenje (21) se rastvori sa glukaminom u dimetilformamidu i izvrši se konverzija prema primera V i dobije se produkt (23) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 768,86 (C44H46F2N20g); MS (ESI): 669,3 (MH<+>).
Primer XII
l-(4-{4-[3- [3- (4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]- 2-(4- metoksi- fenil)-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (26): a) 3- [3- (4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- l-(4- hidroksi- fenil)-4-(4-metoksi- fenil)-azetidin-2-on (24):
Ovo jedinjenje se proizvodi na način kako je napred opisano za l-(4-aminometil-fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)-azetidin-2-on (stupnjevi a, b, c i d), sa tom razlikom što se koristi kao polazno jedinjenje 4-[(4-metoksi- benziliden)- amino]-fenol. Dobija se 3-[3- (4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]- l-(4- hidroksi- fenil)-4-(4- metoksi- fenil)-azetidin-2-on (24) sa molarnom masom 421,47 (C25H24FN04); MS (ESI): 422,2 (MH<+>).
b) l-[4-(4-brommetil- benziloksi)- fenil]-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]- 4-(metoksi- fenil)-azetidin-2-on (25):
3-[3- (4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-l-(4- hidroksi- fenil)-4 -(4- metoksi-fenil)- azetidin-2-on reaguje sa 1,4-bis-brommetil-benzenom i kalijum-karbonatom
na način kao u primeru IV i dobija se čvrsta bezbojna supstanca (25) sa molarnom masom 604,52 (C33H3iBrFN04); MS (ESI): 605,2 (MH<+>). c) l-(4-{4-[3- [3- (4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 2-(4- metoksi- fenil)-4-okso-azetidin-2-il}- fenoksimetil)- benzil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (26): Jedinjenje (25) se rastvori sa DABCO u toluenu i izvrši se konverzija prema primeru IV i dobija se produkt (26) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 716,70 (C39H43BrFN304); MS (ESI): 636,3 (MH<+>).
Primer XIII
3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-(4-metoksi- fenil)-l-(4-{4-[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamin)- metil]- benziloksi}- fenil)-azetidin-2-on (27):
Jedinjenje (25) se rastvori sa glukaminom u dimetilformamidu i izvrši se konverzija na način prema primeru V i dobija se produkt (27) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 704,80 (C^FL^F^Oc,); MS (ESI): 705,31
(MH<+>).
Primer XIV
l-[4- (4-{3-[l-(4 - fluor- fenil)-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso- azetidin -2-il]-l-hidroksi- propil}- fenoksimetil)- benzil ]-4-aza-l-azonia- biciklo[2.2.2]oktan bromid (30)
a) l-(4- fluor- fenil)- 3-[3-hidroksi-3-(4- hidroksi- fenil)- propil]-4-(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on (28):
Ovo jedinjenje se proizvodi na način koji je opisan za jedinjenje l-(4-aminometil - fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on, sa tom razlikom, što se kao polazna jedinjenja koriste 3-[5-(4-hidroksi- fenil)-5-hidroksi- pentanoil]-4-fenil- azetidin-2-on i (4-fluorfenil)-(4-metoksi -benziliden)-amin. Dobija se l-(4- fluor -fenil)- 3-[3- hidroksi-3-(4- hidroksi- fenil)- propil]-4-(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on (28) sa molarnom masom 421,47 (C25H24FNO4); MS (ESI): 422,2 (MH<+>).
b) 3 - {3 - [4-(4-brommetil- benziloksi)- fenil] -3 - hidroksi- propil} - 1 -(4-fluor-fenil)-4-(4- metoksi- fenil) -azetidin-2-on (29):
Jedinjenje l-(4-fluor -fenil)- 3-[3-hidroksi- 3-(4- hidroksi- fenil)- propil]-4-(4-metoksi- fenil)- azetidin-2-on reaguje sa 1,4-brommetil-benzenom i kalijum-karbonatom na način prema primeru IV i dobija se čvrsta bezbojna supstanca (29) sa molarnom masom 604,52 (C33H31BrFN04); MS (ESI): 605,2 (MH<+>).
c) l-[4- (4-{3-[l-(4 - fluor- fenil)-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso-azetidin -2-il]-1-hidroksi- propil}- fenoksimetil)- benzil]-4- aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan bromid (30)
Jedinjenje (29) se rastvori sa DABCO u toluenu i izvši se konverzija prema primeru IV i dobija se produkt (30) u obliku čvrste bezbojne supstance sa molarnom masom 716,70 (C^FL^BrFNsCM); MS (ESI): 636,3 (MH<+>).
Primer XV
l-{4-[(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)-metil]-benzil}-4-aza-l-azonia- biciklo[2.2.2]oktan trufluor - acetat (35): a) l-(4-karboksimetil- benzil) -4-aza-l-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; bromid (31): Ujedan rastvor koji sadrži 1,5 g 1,4-diaza- biciklo[2.2.2]oktana u 10 mL dimetil-sulfoksida pri temperaturi od 70 °C doda se 1,0 g (3- brommetil- fenil)-sirćetne kiseline u 5 mL dimetil-sulfoksida. Posle jednog sata doda se 100 mL vode i osuši se postupkom liofilizacije. Ostatak se izdvoji pomoću acetona. Ostatak sadrži produkt sa molarnom masom od 261,35 (katjon: Ci5H2iN202<+>); MS (ESI): 261,1 (M<+>). b) 4-[5-(4- fluor- fenil)-1-(4- fluor- fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin -3- karbonil)- pentil]-benzolnitril (32): Rastvori se 2,5 g jedinjenja 3-[5-(4- fluor -fenil)-5- hidroksi- pentanoil]- 4- fenil-oksazolidin-2-on u 30 mL dihlormetana u atmosferi argona, u to se doda 3,9 g 4-[(4- fluor- fenilamino)- metil]-benzolnitrila i ohladi se na -10 °C. U ovu smešu se doda 6,4 mL diizopropiletilamina i u toku od 30 min 4,05 mL trimetilsilil-hlorida tako, da temperatura ne pređe -5 °C. Pri ovoj temperaturi meša se još u toku jednog sata i onda se ohladi na temperaturu -25 °C. Onda se polako doda 0,8 mL rastvora titan-tetrahlorida. Tamna reakciona smeša se preko noći meša pri temperaturi -25 °C do -30 °C, potom se deluje na ovu smešu sa 35 mL 7 % rastvora vinske kiseline i u toku jednog sata meša se još pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 15 mL 20 % rastvora natrijumhidro-karbonata i ponovo se meša u toku 1 sata. Posle razdvajanja faza opere se organska faza sa 30 mL vode i osuši se pomoću magnezijum-sulfata, potom se ugusti u vakuumu na zapreminu od oko 10 mL. Posle dodavanja 2 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida zagreva se u toku 30 min na temperaturi refluksa i potom se ugusti u vakuumu. Ostatak iskristališe iz smeše etil-acetat / heptan. Odvoji se vakuum-filtracijom i osuši u vakuumu. Dobija se produkt sa molarnom masom 653,81 (C37H37F2N304Si); MS (ESI): 654,3 (M + H<+>), 582,2 (M + H<+>- Si(CH3)3). c) {l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}- benzonitril (33): Rastvori se 2 g 4-[5-(4- fluor- fenil)-1-(4- fluor- fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4-fenil- oksazo.lidin -3-karbonil)- pentil]-benzolnitrila u 20 mL metil-t.-butiletra i zagreva se sa 100 mg tetrabutil-amonijum-fluorida- trihidrata i 1,3 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida u toku 1 h pri temperaturi 40 °C. Odvijanje reakcije se prati pomoću tankoslojne hromatografije. Po završetku reakcije doda se u to najpre 0,2 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se u toku 30 min i ugusti se. Ostatak se
izmeša sa 20 mL jedne smeše sastava izopropanol /2N sumporna kiselina = 10 : 1 i meša se u toku 1 sata. Posle dodavanja čvrstog natrijumhidro-karbonata u količini koja stane na vrhu špatule, ugusti se ponovo u vakuumu, pomeša se sa etil-acetatom, opere se organska faza sa vodom, osuši se i posle odstranjenja rastvarača prečišćava se ostatak primenom hromatografije na koloni (Si02, CH2C12/ metanol = 100 : 1). Dobija se produkt sa molarnom masom 418,45 (C25H20F2N2O2); MS (DCI+): 419 (M + H<+>).
d) 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]- azetidin-2-on (34)
Rastvori se 200 mg {l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}-benzonitrila u 20 mL etanola, tome se doda 0,5 mL konc. rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu Raney-nikla u toku 30 sati pri temperaturi 25 °C i pri pritisku vodonika od 75 bar. Odvoji se reakciona smeša od katalizatora filtriranjem u vakuumu, ugusti se u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski kroz kolonu ( Si02, CH2C12/ metanol/ konc. NH3= 100 : 10 : 1). Dobija se produkt sa molarnom masom 422,5 (C25H22F2N202); MS (DCI+): 423 (M + H+), 405 (M + H+ - H20).
e) l-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil }-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan trufluor - acetat (35): Ujedan rastvor koji sadrži 84 mg l-(4-karboksimetil- benzil) -4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan; bromida, 64 uL diizopropilkarbodiimida, 56 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetilfarmamida doda se jedan rastvor koji sadrži 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on, 23 uL trietilamina u 0,5 mL dimetilformamida i u toku 12 sati se meša pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se potom ugusti i razdvoji se primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -» 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom 665,81 (kafjon: C40H43F2N4O3); MS (ESI) : 665,33 (M<+>).
Primer XVI
l-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan trufluot- acetat (37): a) l-(4-karboksimetil- benzil) -1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; bromid (36): Sinteza se odvija prema primeru XVa) ali se polazi od 1,67 g 1-aza-biciklo[2.2.2]oktana. Dobija se produkt sa molarnom masom od 260,36 (katjon: C16H22F2N102<+>); MS (ESI): 260,1 (M<4>). b) l-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-1-azonia-biciklo[2.2.2]oktan trufluor - acetat (37): Sinteza se odvija prema primeru XVe) polazeći od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-1-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on i 85 mg l-(4-karbokslmetil- benzil) -1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; bromida. Dobija se produkt sa molarnom masom od 664,82 (katjon: C41H44F2N303<+>); MS (ESI): 664,33 (M1-).
Primer XVII
l-{4-[(4-{l-(4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-l,4-dimetil- piperazin-l-ium; trufluor - acetat (39): a) 1 -(4-karboksimetil- benzil)-1,4- dimetil- piperazin-1 -ium; bromid (3 8): Sinteza se odvija prema primeru XVa) polazeći od 1,02 mL 1,4-dimetil-piperazina.
Dobija se produkt sa molarnom masom od 263,36 (katjon: C15H23N202<+>); MS (ESI): 263,1 (M<+>).
b) l-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-l,4-dimetil-piperazin-l-ium; trufluor - acetat (39): Sinteza se odvija isto kao za primer XVe) ali polazeći od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-1-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on i 85 mg l-(4-karboksimetil- benzil) -1,4- dimetil-piperazin-1 - ium; bromida. Dobija se produkt sa molarnom masom od 667,82 (katjon: C4oH45F2N403<+>); MS (ESI): 667,34 (M4).
Primer XVIII
4-{4-[(4-{l- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-4-metil- morfolin-l-ium; trufluor- acetat (41):
a) 4-(4-karboksimetil - benzil)-4- metil- morfolin-4-ium; bromid (40): Sinteza se odvija prema primeru XVa) polazeći od 1,65 mL N-metil-morfolina.
Dobija se produkt sa molarnom masom od 250,32 (katjon: C14H2oNi03<+>); MS (ESI): 250,1 (M+).
b) 4-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2- il} - benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-4-metil- morfolin-1-ium; trufluor- acetat (41): Sinteza se odvija na isti način kao za primer XVe) ali se polazi od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]- azetidin-2-on i 82 mg 4-(4-karboksimetil- benzil) -4- metil-morfolin-4 -ium; bromida. Dobija se produkt sa molarnom masom od 654,78 ( katjon: C39H42F2N3O/); MS (ESI): 654,31 (M<+>).
Primer XIX
l-{4-[(4-{l - (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-l,4,7-trimetil- [l,4,7]triazonan-1-ium; trufluor- acetat (43): a) 1,4,7-trimetil-1 - [4-(2- okso- propil)- benzil] - [ 1,4,7]triazonan-1 -ium;
bromid (42):
Sinteza se odvija prema primeru XVa) polazeći od 500 mg jedinjenja 1,4,7-trimetil -[l,4,7]triazonan. Dobija se produkt sa molarnom masom od 321,47 (katjon: Ci8H31N302<+>); MS (ESI) : 321,2 (M4). b) l-{4-[(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2- il}- benzilkarbamoil)- metil]- benzil}-l,4,7-trimetil-[l,4,7]triazonan-l-ium; trufluor- acetat (43): Sinteza se odvija isto kao za primer XVe) ali polazeći od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-1-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-azetidin-2-on i 200 mg 1,4,7-trimetil-1- [4-(2- okso- propil)- benzil] -
[l,4,7]triazonan-l-ium; bromida. Dobija se produkt sa molarnom masom od 724,92 (katjon: C40H45F2N4O/); MS (ESI): 724,40 (M<+>).
Primer XX
l-[4-({4-[3-(3- hidroksi- 3- fenil- propil) - 2- okso- 4- fenil- azetidin-2- il]-benzilkarbamoil}- metil) - benzil]-4-aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; trufluor - acetat (44):
Sinteza se odvija prema primeru XVe) polazeći od 60 mg jedinjenja l-(4-aminometil- fenil)-3-(3- hidroksi-3- fenil- propil)-4-fenil- azetidin-2-on (8) i 82 mg l-(4-karboksimetil- benzil) -4- aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; bromida. Dobija se produkt sa molarnom masom od 629,83 (katjon: C40H45F2N4O3<+>); MS (ESI): 629,35 (M<+>).
Primer XXI
N-(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzil)-2-{4-[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamino)- metil]-fenil}-acetamid (46):
a) {4-[(2,3,4,5,6 -pentahidroksi- heksilamino)- metil]- fenil}-sirćetna kiselina (45): Sinteza se odvija prema primeru XVa) polazeći od 989 mg 6-amino- heksan-1,2,3,4,5-pentanola. Dobija se produkt sa molarnom masom od 329,35 ( katjon: C15H23Ni07<+>); MS (ESI): 330,2 (M + H<+>). b) N-(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzil)-2-{4-[(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksilamino)-metil]- fenil}-acetamid (46): Sinteza se odvija na isti način kao kod primera XVe), polazeći od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-
azetidin-2-on i 110 mg {4-[(2,3,4,5,6 -pentahidroksi- heksilamino)- metil]- fenil}-sirćetne kiseline. Dobija se produkt sa molarnom masom od 733,82 (katjon: C4oH45F2N308<+>); MS (ESI): 734,325 (M + H<+>).
Primer XXII
N-(4-{l- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzil)-2- (4-{[metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)- amino]-metil}-fenil)-acetamid (48):
a) (4-{[(metil- (2,3,4,5,6 -pentahidroksi- heksil)- amino]- metil}- fenil)- sirćetna kiselina (47): Sinteza se odvija prema primeru XVa) polazeći od 1,06 g 6-metilamino- heksan-1,2,3,4,5-pentanola. Dobija se produkt sa molarnom masom od 343,38 ( C^NA); MS (ESI) : 344,2 (M + H<+>). b) N-(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2- il}- benzil)-2- (4-{[metil- (2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil-amino]- metil}-fenil)-acetamid (48): Sinteza se odvija isto kao kod primera XVe), polazeći od 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-
azetidin-2-on i 114 mg (4-{[(metil- (2,3,4,5,6 -pentahidroksi- heksil)- amino]-metil}- fenil)- sirćetne kiseline. Dobija se produkt sa molarnom masom od 747,84 (C4,H47F2N308<+>); MS (ESI): 748,35 (M + H<+>).
Dejstvo jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, ispitano je primenom metoda čiji opis sledi:
Uticaj na absorpciju holesterola + izlučivanje H-tauroholne kiseline
na osnovu fekalnih izlučevina kod miševa,pacova i hrčkova
NMRI-miševi, Wistar-pacovi, ili zlatni sirijski hrčkovi (u grupi od n = 4 - 5) držani su u uslovima standardne dijete (altromin, položaj (usta)) u kavezu za razmenu materija. Po podne uoči davanja radioaktivnog markera (<14>C-holesterol) ostavljene su životinje da gladuju i da se adaptiraju na rešetke.
Dodatno su životinje 24 sata pre peroralne aplikacije testirajućeg obroka (<14>C-holesterol u Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) markirane sa H-TCA (taurožučna kiselina) (naprimer 1 |iCI/ mišu do 5 u€i/ pacovu).
Test absorpcije holesterola: 0,25 mL /mišu Intralipid® 20 (Pharmacia- Upjohn)
(Dodato 0,25LiCi<14>C-holesterola u 0,1 mg holesterola) daje se peroralno pomoću sonde.
Supstance koje se testiraju stavljane su odvojeno u 0,5 % /metilceluloza (Sigma) / 5 % Solutol (BASF, Ludwigshafen) ili u pogodno sredstvo za rastvaranje. Zapremina supstance koja se testira iznosi pri doziranju 0,5 mL / mišu. Ispitivana supstanca se dozira neposredno pre testirajućeg obroka (Intralipid sa 14C-holesterol- markerom) (test za ispitivanje absorpcije holesterola).
Izmet se sakupljaa tokom 24 h: fekalna eliminacija<14>C-holesterola i<3>H tauroholne kiseline (TCA) se ispituje posle 24 sata.
Izvade se jetre, homogenizuju i odgovarajući deo se sagori u uređaju za sagorevanje (Model 307, Pakard) kako bi se odredila količina vezanog / resorbovanog<14>C- holesterola.
Obrada rezultata:
Uzorci izmeta:
Odrediti ukupnu masu, sa vodom dopuniti do određene zapremine, onda homogenizovati, određenu zapreminu homogenizata osušiti i sagoreti u uređaju za sagorevanje (Model 307, Packard za sagorevanje radioaktivno markiranih uzoraka).
Količina radioaktivnog<3>H- H20 i<14>C- C02izračunava se u odnosu na izlučenu količinu<3>H -tauroholne kiseline odnosno14C-holesterola (tehnika Dual-izotopa). Vrednosti ED20ointerpolisane su iz jedne krive koja pokazuje zavisnost doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje udvostručavaju izlučivanje tauroholne kiseline odnosno holesterola, u odnosu na kontrolnu grupu koja se obrađuje tokom istog perioda vremena.
Uzorci jetre:
Količina 14C-holesterola koja je vezana u jetri obračunava se u odnosu na primenjenu dozu. Vrednosti ED50interpoliraju se iz krive zavisnosti doza-dejstvo,
i predstavljaju one doze, koje vezivanje<14>C-holesterola u jetri smanjuju na polovinu (50 %) u odnosu na kontrolnu grupu.
Sledeće vrednosti ED50obeležavaju aktivnost jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom
Vrednosti prikazane u tabeli pokazuju, da jedinjenja formule I poseduju vrlo dobru aktivnost za smanjivanje sadržaja holesterina.
Mogućnost resorpcije:
Mogućnost resorpcije jedinjenja formule I ispitina je modelom Caco-ćelija (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolavers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Iz podataka merenja može se sagledati, da jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, u odnosu na jedinjenja opisana na sadašnjem tehničkom nivou (referentna struktura) pokazuju znatno manju resorpciju:

Claims (14)

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače Rl, R2, R3, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog (Ci-C3o)-alkilen- (LAG)n, pri tome je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostatkom, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili sa (C3-Cio)-cikloalkilnim ostatkom ili heterocikloalkilnim ostatkom, koji su sve do 4 puta supstituisani sa R7, ijedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(CO)-, -(C=S>, -CH=CH-, -C^C-, - N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili - NH-; H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N^Cj-C^-alkiOz, NH(C,-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R7 F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, - CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, i fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; (LAG)nostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak tetramernog šećera, šećerne kiseline, aminošećeri; ostatak aminokiselina, ostatak oligopeptida koji se sastoji od 2 do 9 aminokiselina; aciklični, mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak; aciklični, mono-, bi ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -0-(S02)-OH; -(CH2)0.,o-S03H; -(CH2)0.i0-P(O)(OH)2, -(CH2)0.io-0-P(0)(OH)2, -(CH2)o.10-COOH, -(CH2)0.io-C(=NH)(NH2); -(CH^-io-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11); pri tome je n = 1 - 5 i R8, R9, RIO i Rl 1 nezavisno jedan ostatak od drugog mogu da budu H, (CrC6)-alkii, fenil, (CrC6)-alkil-fenil, (C3-C6)-cikloalkil, i pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (Ci-C30)-alkilen-(LAG)n, pri tome je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa do tri puta supstituisanim arilnim ili heteroarilnim ostatkom, ili su zamenjeni sa do četiri puta supstituisanim (C3-Ci0)-cikloalkilnim ostatkom ili heterocikloalkilnim ostatkom, i dodatno mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -0-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, - C=C-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)i.10-COOH)- ili -NH-; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog (Ci-C30)-alkilen-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili sa (C3-Ci0)-cikloalkilnim ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do 4 puta supstituisani sa R7, i jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH-CH-, -C=C-, - N((C!-C6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-; H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (C^-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(Ci-C6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, SOrCCpCe^alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R7 F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; P03H2, S03H, S02--NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, i fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; (LAG) ostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak tetramernog šećera, šećerne kiseline, aminošećeri; ostatak aminokiselina, ostatak oligopeptida koji se sastoji od 2 do 9 aminokiselina; aciklični, mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak; aciklični, mono-, bi ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -0-(S02)-OH; -(CH2)0.io-S03H; -(CH2)0.,0-P(O)(OH)2, -(CH2)0.10-O-P(0)(OH)2, -(CH2)0.,o-COOH, -(CH2)o.10-C(=NH)(NH2); -(CH2)o-i<r C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11); pri tome je n = 1 - 5 i R8, R9, RIO i Rl 1 nezavisno jedan ostatak od drugog mogu da budu H, (CrC6)-alkil, fenil, (CrC6)-alkil-fenil, (C3-C6)-cikloalkil, i pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R3 mora da ima značenje (Ci-C3o)-alkilen-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa do tri puta supstituisanim arilnim ili heteroarilnim ostacima, ili su zamenjeni sa do tri puta supstituisanim (C3-Ci0)-cikloalkilnim ili heterocikloalkilnim ostacima, i dodatno mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -N(CH3)-, -N(fenil), -N(CO-(CH2)1.10-COOH)-ili -NH-; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(d-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(C,-C6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((Ci-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2; Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog (CH2)0.i-NH-(C=0)o-r(C0-C25)- alkilen-(C=0)o.i-N(R13)0.r(LAG) ili (CH2)0.i-(C=0)o.i-NH-(Co-C25)-alkilen-(C=0)0.rN(R13)o-i-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa arilnim ili heteroarilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, ili sa (C3-Ci0)-cikloalkilnim ili heterocikloalkilnim ostacima, koji su sve do tri puta supstituisani sa R7, i jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa O-atomima; H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(C!-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkil, S02N[(Ci-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC^-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R7 F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, i fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; (LAG)nostatak šećera, ostatak dimera šećera, ostatak trimera šećera, ostatak tetramernog šećera, šećerne kiseline, aminošećeri; ostatak aminokiselina, ostatak oligopeptida koji se sastoji od 2 do 9 aminokiselina; aciklični, mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak; aciklični, mono-, bi ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -0-(S02)-OH; -(CH2)0.10-SO3H; -(CH2)0.io-P(0)(OH)2, -(CH2)0.10-O-P(0)(OH)2, -(CH2)0.io-COOH, -(CH2)0.10-C(=NH)(NH2); -(CH2)0.10-C(=NH)(NHOH); -NR8-C(=NR9)(NR10R11); pri tome je n = 1 - 5 i R8, R9, RIO i Rl 1 nezavisno jedan ostatak od drugog mogu da budu H, (CrC6)-alkil, fenil, (C,-C6)-alkil-fenil, (C3-C6)-cikloalkil, R13 HiliCH3; i pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R3 mora da ima značenje (CH2)o.i-NH-(C=0)o-i-(Co-C25)-alkilen-(C=0)o.rN(R13)o.1-(LAG) ili(CH2)0.,-(C=0)o.i-NH-(C0-C25)-alkilen-(C=0)o.i-N(R13)o.i-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka su zamenjeni sa do tri puta supstituisanim arilnim ili heteroarilnim ostacima, ili su zamenjeni sa do tri puta supstituisanim (C3-C]0)-cikloalkilnim ili heterocikloalkilnim ostacima, i dodatno mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -N(CH3)-, -N(fenil) ili -NH-; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što u njima znače (LAG) ostatak-monomera šećera, neki aciklični, mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, jednu sulfonsku kiselinu ili jednu karboksilnu kiselinu, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4.
6. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 i najmanje jednu od drugih aktivnh supstanci.
7. Lek, definisan prema patentnom zahtevu 6, naznačeni time, što on kao drugu aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja, koja normalizuju metabolizam lipida.
8. Lek, definisan prema zahtevu patentnom 6 ili 7, naznačen time, što on u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jednu ili više antidiabetičkih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterina, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa / gama agonista, fibrata, MTP-inhibitora, inhibitora reresorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP - citrat - liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin - agonista, H3 - agonista, TNF-agonista, CRF - agonista, CRF BP - antagonista, Urocortin - agonista,( 35-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući -hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT - agonista, bombezin - agonista, galanin-antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR - modulatora, RXR- modulatora iliTR-/?-agonista ili amfetamina.
9. Jedinjenja, definisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 4, za primenu u svojstvu medikamenta za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.
10. Postupak za proizvodnju nekog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u formu pogodnu za doziranje leka pacijentima.
11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje hiperlipidemije.
12. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa holesterina u krvi.
13. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
14. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje rezistencije na insulin.
YUP-1085/04A 2002-06-19 2003-06-04 Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena RS108504A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10227506A DE10227506A1 (de) 2002-06-19 2002-06-19 Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PCT/EP2003/005815 WO2004000804A1 (de) 2002-06-19 2003-06-04 Ringsubstituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS108504A true RS108504A (sr) 2007-02-05

Family

ID=29719281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1085/04A RS108504A (sr) 2002-06-19 2003-06-04 Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1517892B1 (sr)
JP (1) JP2005533072A (sr)
CN (1) CN1662493A (sr)
AR (1) AR039689A1 (sr)
AT (1) ATE478842T1 (sr)
AU (1) AU2003242616B2 (sr)
BR (1) BR0311940A (sr)
CA (1) CA2490109A1 (sr)
DE (2) DE10227506A1 (sr)
EC (1) ECSP045498A (sr)
HN (1) HN2003000183A (sr)
HR (1) HRP20041203A2 (sr)
IL (1) IL165791A0 (sr)
MA (1) MA27252A1 (sr)
MX (1) MXPA04012236A (sr)
MY (1) MY135850A (sr)
NO (1) NO20050073L (sr)
NZ (1) NZ537304A (sr)
OA (1) OA12868A (sr)
PA (1) PA8576001A1 (sr)
PE (1) PE20040577A1 (sr)
PL (1) PL372690A1 (sr)
RS (1) RS108504A (sr)
RU (1) RU2315754C2 (sr)
SV (1) SV2004001549A (sr)
TN (1) TNSN04255A1 (sr)
TW (1) TW200404774A (sr)
UY (1) UY27851A1 (sr)
WO (1) WO2004000804A1 (sr)
ZA (1) ZA200409381B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7447226B2 (en) * 2003-10-31 2008-11-04 International Business Machines Corporation Methods and apparatus for continuous connectivity between mobile device and network using dynamic connection spreading
ATE485267T1 (de) 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
BRPI0609614A2 (pt) 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
TW200738676A (en) 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2008052658A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues mit piperazin-1-sulfonsäure substituiertes diphenylazetidinon mit verbesserten pharmakologischen eigenschaften
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
EP0877750B1 (en) * 1995-10-31 2002-06-19 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports

Also Published As

Publication number Publication date
TW200404774A (en) 2004-04-01
SV2004001549A (es) 2004-03-19
ECSP045498A (es) 2005-03-10
RU2315754C2 (ru) 2008-01-27
ATE478842T1 (de) 2010-09-15
AR039689A1 (es) 2005-03-09
ZA200409381B (en) 2006-05-31
PL372690A1 (en) 2005-07-25
WO2004000804A1 (de) 2003-12-31
AU2003242616B2 (en) 2008-12-11
CA2490109A1 (en) 2003-12-31
MXPA04012236A (es) 2005-02-25
RU2005101091A (ru) 2005-07-10
HRP20041203A2 (en) 2005-06-30
HN2003000183A (es) 2003-08-01
MA27252A1 (fr) 2005-03-01
DE10227506A1 (de) 2004-01-08
NZ537304A (en) 2005-10-28
TNSN04255A1 (en) 2007-03-12
PA8576001A1 (es) 2004-02-07
MY135850A (en) 2008-07-31
UY27851A1 (es) 2003-12-31
AU2003242616A1 (en) 2004-01-06
EP1517892A1 (de) 2005-03-30
BR0311940A (pt) 2005-04-05
EP1517892B1 (de) 2010-08-25
PE20040577A1 (es) 2004-10-11
CN1662493A (zh) 2005-08-31
OA12868A (en) 2006-09-15
IL165791A0 (en) 2006-01-15
DE50313017D1 (de) 2010-10-07
NO20050073L (no) 2005-01-06
JP2005533072A (ja) 2005-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS108504A (sr) Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
RS50864B (sr) Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida
RS108404A (sr) Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
RS108604A (sr) Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
US7390790B2 (en) Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US20070123506A1 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
NZ537303A (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
KR20050016583A (ko) 환 치환된 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이를함유하는 약제 및 이의 용도
HK1079511B (en) Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof