RS108604A - Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents
Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primenaInfo
- Publication number
- RS108604A RS108604A YUP-1086/04A YUP108604A RS108604A RS 108604 A RS108604 A RS 108604A YU P108604 A YUP108604 A YU P108604A RS 108604 A RS108604 A RS 108604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- crc6
- phenyl
- compounds
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), u kojima R1, R2, R3, R4, R5 i R6 imaju navedena značenja, isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli. Ova jedinjenja pogodna su da se koriste na primer, kao hipolipidemici.
Description
Katjonskisupstituisani difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena
Pronalazak se odnosi na katjonski supstituisane difenil-azetidinone, na njihove fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.
Već su opisani difenil-azetidinoni (kao na primer ezetimib), kao i njihova primena za lečenje hiperlipidemije kao i arterioskleroze i hiperholesterinemije [uporediti Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679 - 685 i US 5,756,470].
Osnovni zadatak pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje još neka jedinjenja, koja poseduju terapeutski cenjeno hipolipidemijsko dejstvo. Naročito se sastojao zadatak u tome, da se nađu nova jedinjenja, koja u odnosu na jedinjenja koja su opisana na sadašnjem tehničkom nivou treba da imaju neznatnu sposobnost resorbovanja. Pod neznatna sposobnost resorbovanja podrazumeva se intestinalna resorpcija manja od 10 %, prvenstveno manja ili jednaka 5 %.
Nova jedinjenja treba da pokazuju naročito manju resorpciju u odnosu na
ezetimibe.
Pri manjoj resorpciji farmaceutske aktivne supstance po pravilu vidno manje ispoljavaju sporedna dejstva.
Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima znače
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog (C0-C30)-alkilen-(LAG)n, pri tome može da bude n = 1 - 5, i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-,-CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil>, -N(fenil), - N((Ci-C6)-alkil-fenil>, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili - NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(Ci-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2;
(LAG)nmono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak,
mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak,
-(CH2)0.io-C(=NH)(NH2), -(CH2)0.io-C(=NH)(NHOH) ili -NR7-C(=NR8)-(NR9R10) i R7, R8, R9 i RIO nezavisno jedan ostatak od drugog mogu da budu H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil-fenil, fenil,_(C3-C8)-cikloalkil i pri tome može da bude n = 1 - 5 ;
i pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (C0-C3o)-alkilen-(LAG)n, pri čemu je n = 1 - 5 i pri tome jedan-ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -OC-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-;
isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima najmanje jedan od ostataka Rl do R6 ima značenje (Co-C30)-alkilen-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-.
Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje (C0-C30)-alkilen-(LAG), i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, N(CH3)-, ili -NH-.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima najmanje jedan od ostataka Rl ili R3 ima značenje -(CH2)o.i-Y-W-(C0-C25)-alkilen-Y' -W -(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa O-atomom, i pri čemu Y i W nezavisno jedan od drugog mogu da budu NH, NCH3, C=0, O, neka veza ili -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, i pri čemu Y' i W nezavisno jedan od drugog mogu da budu NH, NCH3, C=0, O, neka veza ili S(0)n, u kojem je n = 0 - 2, i Y-W ili Y' -W svaki put uzeti za sebe zajedno može da bude jedna veza.
Nadalje prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima grupa LAG je neki biciklični trialkilamonijumalkilni ostatak.
Pod pojmom jedan mono- ili bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak podrazumevaju se na primer ostaci, kao što su
pri čemu n, m i p nezavisno jedan od drugog može da bude 0-10 i jedna ili više CH2-grupa nezavisno jedna od druge mogu da budu zamenjene sa O, S(0)„, pri tome može da bude n = 0 - 2, NH, N-(CrC10)-alkil, N-fenil ili N-CH2-fenil.
Pod pojmom jedan mono- ili biciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak podrazumevaju se na primer ostaci kao što su pri čemu n, m i p nezavisno jedan od drugog može da bude 0 - 10 i jedna ili više CH2-grupa nezavisno jedna od druge mogu da budu zamenjene sa O, S(0)n, pri tome može da bude n = 0 - 2, NH, N-(Ci-Ci0)-alkil, N-fenil ili N-CH2-fenil i Alkjoznačava jedan linearan ili razgranat alkilni ostatak sa 1 do 20 atoma ugljenika..
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna, odnosno na bazna jedinjenja, naročito su pogodne za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, definisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselina, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske potrebe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive alkalne soli su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim na primer in vitro primenama.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, na primer neki ester, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.
Još jedan aspekt ovog pronalaska su prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja" "koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja definisana prema ovom pronalasku mogu da se nalaze i u različitim polimorfnim oblicima, na primer u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.
Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati predstavljaju idealne lekove za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, naročito za lečenje hiperlipidemije. Jedinjenja formule I pogodna su isto tako da se primene za regulisnje nivoa holesterola u krvi, kao i za prevenciju i lečenje arteriosklerotičnih pojava.
Jedinjenja formule I mogu da se koriste i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,1 mg do 100 mg (uobičajeno od 0,1 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, naprimer 0,1 - 10 mg/kg/dan. Tablete ili kapsule, primera radi, mogu da sadrže od 0,01 do 100 mg, uobičajeno od 0,02 mg do 50 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu jona difenil-azetidinona koji se dobija iz te soli. U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli (I) samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u obliku pojedinačne doze, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 mas. % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da se nalaze u preparatu, uključujući ostala jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno i peroralno (na primer ispod jezika) ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudačni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksi-propilmetil-ftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilester metakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno davanje pacijentu mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Generalno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim ili više površinski aktivnih ili dispergujućih sredstava. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralnu primenu (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir da se koriste: svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, definisanim prema ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja đejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu.
Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao naprimer Lantus<®>ili HMR 1964, GLP-1-derivate, kao na primer što su oni koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno.
Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja, koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze, kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se bolesnicima jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je na primer GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što su na primer Bay 13-9952, BMS-201038,R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije žučne kiseline, kao što je na primer HMR 1453.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom kao na primer sa Bay 194789.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su holestiramin, colesolvam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom, kao na primer HMR1171, HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib. Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP - citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I koriste se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I se koriste u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili gliklazid.
Pri jednom načinu izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što je na primer metformin.
Opet pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se daju pacijentu u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose.
Tokom jednog oblika izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji
sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što je na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.
U jednom obliku izvođenja koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, naprimer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U još jednom obliku izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji
sa CART - agonistima, NPY- agonistima, MC3- ili MC4 - agonistima, Orexin-agonistima, H3 - agonistima, TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF BP - antagonistima, Urocortin- agonistima, /8- agonistima, MCH (melanin-koncentrirajući hormon) - antegonistima, CCK - agonistima, inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina, mešavinom serotonin- i
noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT- agonistima, bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta, jedinjenjima koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonistima, 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima, DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima, PPAR- modulatorima, RXR - modulatorima iliTR-/?-agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca. U jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili
amfetamin.
Pri jednom obliku izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin.
Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca. U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama, kao što je na primer Caromax<®.>Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u keksu ili u muslima. Kombinacija jedinjenja formule I sa supstancom Caromax<®>u odnosu na pojedinačne aktivne supstance odlikuje se, kako boljim dejstvom, naročito u pogledu sniženja LDL-holesterola, tako i boljom podnošljivošću.
Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija pojedinih jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Predmet ovog pronalaska su nadalje kako smeše stereoizomera formule I, tako isto i čista stereoizomerna jedinjenja formule I, kako smeše diastereomera formule I isto tako i čisti diastereomeri. Razdvajanje komponenata smeše izvodi se primenom hromatografske tehnike.
Prioritet imaju racemati, ali i čista enantiomerna jedinjenja formule I sa sledećom strukturom:
U svojstvu zaštitnih grupa amina prvenstveno se koriste:
ostatak benziloksikarbonil- (Z-) koji se lako odcepljuje pri katalitičkom hidriranju, ostatak koji se lako otcepljuje pod dejstvom slabih kiselina kao što je 2-(3,5-dimetiloksi-fenil)propil(2)oksikarbonil (Ddz-) ili Tritvl- (Trt)- ostatak, ostatak t-butilkarbamat (BOC)- ostatak koji može da se otcepi pod dejstvom kiselina kao što je 3M sona kiselina i 9-fluorenilmetiloksikarbonil- (Fmoc)- ostatak koji može da se otcepi pod dejstvom sekundarnih amina. Predmet ovog pronalaska odnosi se nadalje na jedan postupak za proizvodnju derivata difenilazetidinona formule I,
Y može da znači S, O, (OO), (C=S), CH=CH, C=C, N((CrC6)-alkil), N(fenil), N((CrC6)-alkil-fenil), N(CO-(CH2)mo-COOH) iliNH;
Rl 1 može da bude H ili u slučaju kada je Y = (C=0) ili (C=S), onda znači OH; W, Y' i W mogu nezavisno jedan od drugog i od Y, da znače -S(0)n-, u kojem je n = 0-2, -O-, -(OO)-, -(C=S)-, -CH=CH-, OC, -N((CrC6)-alkil), -N(fenil), - N((CrC6)-alkil- fenil), -N(CO-(CH2)i.io-COOH)- ili -NH- ili jednu vezu;
v, x, y i z mogu nezavisno jedan od drugog da znače 0 do 10.
Povezivanje supstituenta -(CH2)x-Y-Rl 1 ujedinjenje II može da bude alternativno odnosno najednom od ostala dva fenilna prstena.
Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I je naznačen time, što na primer neki amin ili neko hidroksi-jedinjenje formule II se konvertuje primenom jednog reagensa za alkilovanje ili jednog reagensa za acilovanje, koji prvenstveno u omega-poziciji ima još jednu funkcionalnu grupu - eventualno u zaštićenom obliku. Ova se (posle uklanjanja zaštite) koristi za povezivanje grupe (LAG), primera radi uz stvaranje etarske, amino ili amidne veze.
Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali se pronalazak ne ograničava samo na produkte i oblike izvođenja koji su opisani u primerima.
Primer I
4-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}-N- hidroksi- benzamidin (3)
a) 4-[5-(4- fluor- fenil)-l-(4- fluor- fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4- fenil-
oksazolidin -3- karbonil)- pentil]-benzonitril (1): Rastvori se 2,5 g jedinjenja 3-[5-(4- fluor -fenil)-5- hidroksi- pentanoil]- 4- fenil-oksazolidin-2-on u 30 mL dihlormetana u atmosferi argona, u to se doda 3,9 g 4-[(4- fluor- fenilamino)- metil]-benzolnitrila i ohladi se na -10 °C. U ovu smešu se doda 6,4 mL diizopropiletilamina i u okviru od 30 min 4,05 mL trimetilsilil-hlorida tako, da temperatura ne pređe -5 °C. Pri ovoj temperaturi meša se još u toku jednog sata i onda se ohladi na temperaturu -25 °C. Tada se polako doda 0,8 mL rastvora titan-tetrahlorida. Tamna reakciona smeša se meša preko noći pri temperaturi -25 °C do -30 °C, potom se deluje na ovu smešu sa 35 mL 7 % rastvora vinske kiseline i u toku jednog sata meša se još pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 15 mL 20 % rastvora natrijumhidro-karbonata i ponovo se meša u toku 1 sata. Posle razdvajanja faza opere se organska faza sa 30 mL vode i osuši se pomoću magnezijum-sulfata, potom se ugusti u vakuumu na zapreminu od oko 10 mL. Posle dodavanja 2 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida zagreva se u toku 30 min na temperaturi refluksa i potom se ugusti u vakuumu. Ostatak iskristališe iz smeše etil-acetat / heptan. Odvoji se vakuum-filtracijom i osuši u vakuumu. Dobija se
produkt sa molarnom masom 653,81 (C37H37F2N304Si); MS (ESI): 654,3 (M + H<+>), 582,2 (M + H<+>- Si(CH3)3). b) {l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-
azetidin-2-il}- benzonitril (2): Rastvori se 2 g 4-[5-(4- fluor- fenil)-l-(4- fluor- fenilamino)-5- hidroksi-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin -3-karbonil)- pentil]-benzolnitrila (1) u 20 mL metil-t-butiletra i sa 100 mg tetrabutil-amonijum-fluorida- trihidrata i 1,3 mL bis-(trimetilsilil)-acetamida zagreva se u toku 1 h pri temperaturi 40 °C. Odvijanje reakcije se prati pomoću tankoslojne hromatografije. Po završetku reakcije doda se u to najpre 0,2 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se u toku 30 min i ugusti se. Ostatak se izmeša sa 20 mL jedne smeše od izopropanol /2N sumporna kiselina = 10 : 1 i meša se u toku 1 sata. Posle dodavanja čvrstog natrijumhidro-karbonata u količini koja stane na vrhu špatule, ugusti se ponovo u vakuumu, pomeša se sa etil-acetatom, opere se organska faza sa vodom, osuši se i posle odstranjenja rastvarača prečišćava se ostatak primenom hromatografije na koloni (Si02, CH2C12/ metanol = 100 : 1). Dobija se produkt sa molarnom masom 418,45 (C25H20F2N2O2); MS (DCI+): 419 (M + H<+>).
c) 4-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}-N- hidroksi- benzamidin (3)
U rastvor koji sadrži 200 mg {l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi-propil]-4-okso- azetidin-2-il}-benzonitrila, 0,45 mL trietilamina u 15 mL izopropanola doda se 199 mg hidroksilamonijumhidro-hlorida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se dva puta ekstrahuje primenom smeše etilestar-sirćetne kiseline /voda. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata i ugusti se. Dobija se produkt sa molarnom masom od 451,48 (C25H23F2N303); MS (ESI): 452,1 (M + H<+>).
Primer II
4-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}- benzamidin (4)
Rastvori se 100 mg 4-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}-N-hidroksi-benzonitrila (3) u 100 mL tetrahidrofurana , tome se doda 2 mL konc. rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu Raney-nikla u toku 30 sati pri temperaturi 25 °C i pri pritisku vodonika od 75 bar. Nakon dodavanja magnezijum-sulfata reakcioni rastvor se profiltrira. Filtrat se potom ugusti i izvrši se razdvajanje primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -» 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom od 435,48 (<C>25<H>23F2<N>3<0>2);
MS (ESI): 436,18 (M + H+).
Primer III
4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso- azetidin-l-il}-N- hidroksi- benzamidin (9)
a) 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fm^ oksazolidin-2-on (5)
Rastvori se 27 g jedinjenja 3-[5-(4- fluor- fenil)-5- hidroksi- pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on sa 13,6 g t.-butil-dimetilsilil-hlorida i 10,2 g imidazola u 36 mL dimetilformamida i meša se utoku 90 min. pri temperaturi 60 °C. Po završetku reakcije smeša se rastvori u etilestru-sirćetne kiseline i dva puta izmućka sa vodom. Organska faza se osuši primenom magnezijum-sulfata, profiltrira se i koncentriše se u vakuumu. Dobija se tako 3-[5-(t.-butil-dimetil-silaniloksi)-5-(4-fluor-fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on (1) sa molarnom masom 471,65 (C26H34FN04Si); MS (ESI): 340,28 (MH<+>- H0Si(CH3)2C(CH3)3)
b) 4-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)-l-(4- metoksi- fenil)-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin-3- karbonil)- pentilaminoj-benzonitril (6)
Rastvori se 16,2 g jedinjenja 3-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4-fluor- fenil)-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on u 350 mL dihlormetana. U rastvor se doda 19,8 mL N-etildiizopropilamina sa 10,14 g 4-[(4-metoksi-fenilamino)-metil]-benzo-nitrila i ohladi se na -10 °C. U ohlađeni rastvor doda se 8,52 mL trimetilsililtriflata i meša se u toku 30 min pri temperaturi od -10 °C. Tada se rastvor ohladi na temperaturu -30 °C i doda se 44 mL rastvora titan-tetrahlorida. Reakciona smeša se meša u toku 2 h pri temperaturi -30 °C do -40 °C. Onda se pusti da se rastvor zagreje na sobnu temperaturu, opere se reakcioni rastvor jedno za drugim primenom 200 mL 2N sumporne kiseline, 300 mL rastvora 20 % natrijumhidro-sulfita i zasićenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, koncentriše se u vakuumu i ostatak se prečisti preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 3/1. Dobija se 4-[5-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-5-(4- fluor- fenil)-l-(4- metoksi- fenil)-2-(2-okso-4-fenil- oksazolidin-3- karbonil)-pentilamino]-benzonitril (6) sa molarnom masom 707,93 (C41H46FN3O5S1); MS (ESI): 590,51 (MH<+>- C7H5N2).
c) 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi-fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (7)
Rastvori se 13,2 g 4-[5-(t.-butil- dimetil-silaniloksi)-5-(4- fluor-fenil)-l-(4-metoksi- fenil)-2- (2-okso-4- fenil- oksazolidin-3- karbonil)- pentilamino]-benzonitrila u 380 mL metil-t.-butiletra. Ovom rastvoru se doda 18,6 mL N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida i 1,86 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije doda se u to 10 mL sirćetne kiseline, ugusti se reakciona smeša u vakuumu i prečisti se ostatak preko silika-gela uz smešu toluen/ etilestar-sirćetne kiseline 50 / 1. Dobija se 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (7) sa molarnom masom 544,75 (C32H37FN203Si); MS (ESI): 545,56 (M + H<+>).
d) 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzonitril (8)
Rastvori se 3,5 g 4-[3-[3-(t.-butil- dimetil- silaniloksi)-3-(4- fluor- fenil)- propil]-2-(4-metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]-benzonitrila u 65 mL tetrahidrofurana, doda se tome 0,74 mL sirćetne kiseline i 8,03 mL rastvora 1 M tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu i meša se u toku 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda još 4,82 mL rastvora tetrabutilamonijum-fluorida i meša se još u toku 3 h pri temperaturi refluksa. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu i ostatak se prečisti hromatografski preko silika-gela uz smešu n-heptan/ etilestar-sirćetne kiseline 2/1. Dobija se 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitril (8) sa molarnom masom 430,48 (C26H23FN2O3); MS (ESI): 431,24 (M + H<+>).
e) 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso-azetidin-l-il}-N- hidroksi- benzamidin (9)
Ujedan rastvor koji sadrži 200 mg 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitrila (8), 0,45 mL trietilamina u 15 mL izopropanola doda se 199 mg hidroksilamonijumhidro-hlorida i meša se u toku 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se dva puta ekstrahuje sa smešom etilestar-sirćetne kiseline /voda. Organske faze se osuše pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se produkt sa molarnom masom 463,51 (C26H26FN304); MS (ESI): 464,19 (M + H<+>).
Primer IV
4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi- fenil)-4-okso- azetidin-l-il}- benzamidin (10)
Rastvori se 40 mg 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- metoksi-fenil)-4-okso- azetidin-l-il}-N- hidroksi-benzamidina u 10 mL tetrahidrofurana, tome se doda 1 mL konc. rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu Raney-nikla u toku 6,5 sati pri temperaturi 25 °C. Nakon dodavanja magnezijum-sulfata reakcioni rastvor se profiltrira. Filtrat se potom ugusti i izvrši se razdvajanje primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom od 447,51 ( C26H26FN303); MS (ESI): 448,20 (M +
H<+>).
Primer V
4-{2-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-l-il}-N- hidroksi- benzamidin (12)
a) 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- fluor- fenil)- 4-okso-azetidin-l-il]- benzonitril (11)
Jedinjenje (11) proizvodi se na način kao jedinjenje primera Illd, uz tu razliku, što se umesto 4-[(4-metoksi-fenilamino)-metil]-benzonitrila koristi 4-[(4-fluor-benzilidin)-amino]-benzonitril.
b) 4-{2-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-l-il}-N- hidroksi- benzamidin (12)
Ujedan rastvor koji sadrži 280 mg 4-[3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-2-(4- fluor- fenil)- 4-okso- azetidin-l-il]- benzonitrila (11), 0,65 mL trietilamina u 15 mL izopropanola doda se 279 g hidroksilamonijumhidro-hlorida i meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se dva puta ekstrahuje sa smešom etilestar-sirćetne kiseline / voda. Organske faze se osuše pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se produkt sa molarnom masom od 451,48 (C25H23F2N303); MS (ESI): 452,10 (M + H<+>).
Primer VI
4-{2-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-l-il}- benzamidin (13)
290 mg 4-{2-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-l-il}-N- hidroksi- benzamidina (12) rastvori se u 15 mL tetrahidrofurana i rastvoru se doda 1,5 mL konc. rastvora amonijaka i hidrira se u prisustvu Raney-nikla u toku 6,5 sati pri temperaturi 25 °C. Nakon dodavanja magnezijum-sulfata reakcioni rastvor se profiltrira. Filtrat se potom ugusti. Dobija se produkt sa molarnom masom od 435,48( C25R23F2N302y,MS (ESI): 436,18 (M + H<+>).
Primer VII
l-[5-(4-{l- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- pentil]-4-aza-l-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; trufluot- acetat (15): a) l-(4-karboksimetil- pentii)-4-aza -1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; bromid (14): Ujedan rastvor koji sadrži 1,5 g 1,4-diaza- biciklo[2.2.2]oktana u 10 mL dimetilsulf-oksida pfrtemperaturi 70 °C doda se 1,0 g 6-bromheksanske kiseline u 5 mL dimetilsulf-oksida. Posle jednog sata doda se 100 mL vode i osuši se postupkom liofilizacije. Ostatak se razdvoji iz acetona. Ostatak sadrži sa molarnom masom od 227,33-( katjon: C12H23N202<+>); MS (ESI): 227,1 (M<+>). b) l-[5-(4-{ 1- (4-fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]- 4-okso- azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- pentil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan; trufluot- acetat(15): U jedan rastvor koji sadrži 76 mg l-(4-karboksi- pentil) -4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan; bromida (14), 64 pL diizopropilkarbodiimida, 56 mg hidroksibenzotriazola u 2 mL dimetilfarmamida doda se jedan rastvor koji sadrži 70 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-azetidin-2-on, 23 pL trietilamina u 0,5 mL dimetilformamida i u toku 12 sati se meša pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se potom ugusti i razdvoji se primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 -» 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom od 631,79 ( katjon: C37H45F2N4O3); MS (ESI): 631,34 (M+).
Primer VIII
l-[5-(4-{3-[3- hidroksi- fenil- propil]- 2-okso-4- fenil- azetidin-l-il}-benzilkarbamoil)- pentil]-4-aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; trufluot- acetat (17):
a) l-(4- aminometil- fenil)-3-[3- hidroksi-3- fenil- propil]-4- fenil- azetidin-2--on(16)
Jedinjenje (16) proizvodi se na način kao što je opisano u primeru Illa-d, uz tu razliku, što se umesto 4-[(4-metoksi-fenilamino)-metil]-benzonitrila koristi 4-(benzilidin- amino)-benzonitril i umesto jedinjenja 3-[5-(4- fluor- fenil)-5-hidroksi-pentanoil]-4-fenil-oksazolidin-2-on koristi se 3-[5- fenil)-5-hidroksi-pentanoil]-4- fenil- oksazolidin-2-on i što se produkt Illd podvrgava redukciji sa Raney - nikl. b) l-[5-(4-{3-[3- hidroksi- fenil- propil]- 2-okso-4- fenil- azetidin-l-il}-benzilkarbamoil)- pentil]-4-aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan;
trufluor- acetat (17):
Sinteza se odvija na sličan način kao primera Vllb, polazeći od 60 mg jedinjenja l-(4- aminometil- fenil)-3-[3- hidroksi-3- fenil- propil]-4- fenil- azetidin-2-on. Dobija se produkt sa molarnom masom od 595,81 ( katjon: C37H47N4O3); MS (ESI): 595,36 (M<+>).
Primer IX
l-[ll-(4-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso-azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- undecil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan;
trifluor-acetat (19) a) 1-(11-karboksi-undecil)- 4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan; bromid (18) Sinteza se odvija slično primeru Vila polazeći od 495 mg 12-bromdodekanske kiseline. Dobija se produkt sa molarnom masom od 311,49 (katjon: C18H35N202); MS (ESI): 311,2 (M*)-b) 1-[1l-(4-{ l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi- propil]-4-okso- azetidin-2-il}- benzilkarbamoil)- undecil]-4-aza-l-azonia-biciklo[2.2.2]oktan; trifluor-acetat (19)
Sinteza se odvija na način kao za primer Vllb. Dobija se produkt sa molarnom masom od 715,96 (katjon: C43H57F2N4O3); MS (ESI): 715,43 (M<+>).
Primer X
1-(11-{4-[3-(3- hidroksi-3- fenil- propil) - 2-okso-4- fenil- azetidin-l-il]-benzilkarbamoil}- undecilil]-4-aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; trufluor- acetat (20):
Sinteza se odvija prema postupku primera IXb polazeći od jedinjenja l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4-fenil-azetidon -2-on. Dobija se produkt sa molarnom masom od 679,97 (katjon: C43H59F2N4O3); MS (ESI): 679,50 (M<+>).
Primer XI
l-(ll-{4-[3-[3- (4-fluor- fenil)-3- hidroksi- propil ] - 2-(4- metoksi- fenil)-4-okso-azetidin-l-il]- benzilkarbamoil}- undecilil]-4-aza-1-azonia- biciklo[2.2.2]oktan; trufluor- acetat (21):
a)
U rastvor od koji sadrži 70 mg 12-brom- dodekanske kiseline, 50 mg EDC, 40 mg
hidroksi-benzotriazola u 3 mL dimetilformamida doda se jedan rastvor koji sadrži 50 mg jedinjenja l-(4-aminometil- fenil)-3-[3-(4- fluor- fenil)-3- hidroksi- propil]-4 -(4- metoksi- fenil)- azetidin-2-on , 25 uL trietilamina u 1 mL dimetilformamida
i meša se u toku 1 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se razblaži sa estrom-sirćetne kiseline i operetri puta pomoću vodenog rastvora natrijum-hlorida.Organska faza se filtrira preko silika-gela, potom se ugusti i razdvoji se primenom flash-hromatografije. Dobija se alkil-bromid sa molarnom masom od 695,72 (C38H48BrF1N204); MS (ESI): 695,4 (M + H<+>)
b)
72 mg predhodno proizvedenog alkil-bromida meša se zajedno sa 100 mg
DABCO u 4 mL toluena u toku 20 sati pri temperaturi 100 °C. Reakcioni rastvor se ugusti i razdvoji se pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20
-» 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom od 727,99 (katjon: C44H60F1N4O4); MS (ESI): 727,5 (M<+>)
Primer XII
N-{4-[3-(3- hidroksi-3- fenil- propil)-2-okso- fenil- azetidin-l-il]- benzil}-N',N"-diizopropil- gvanidin (22)
Rastvor koji sadrži 76 mg jedinjenja l-(4- aminometil- fenil)-3-[3- hidroksi-3-fenil- propil]-4-fenil-azetidon-2-on, 64 pL diizopropilkarbodiimida, 56 mg hidroksi-benzotriazola i 23 uL trietilamina u 2 mL dimetilfarmamida meša se u toku 22 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se potom ugusti i razdvoji se primenom HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) / acetonitril (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina) = 80/20 — > 10/90). Dobija se produkt sa molarnom masom od 512,70 (C32H40N4O2); MS (ESI): 513,4 (M +
H<+>).
Primer XIII
N-(3-{l-(4- fluor- fenil)-3-[3-(4- fluor-fenil)-3- hidroksi- propil]4-okso-azetidin-2-il}- N',N"-diizopropil- gvanidin (23)
Sinteza se odvija prema primeru XII polazeći od 60 mg jedinjenja 4-(4-aminometil- fenil)-l-(4- fluor- henil)-3-[3-(4-fluor- fenil)-3-hidroksi-propil]-azetidin-2-on. Dobija se produkt sa molarnom masom od 548,68 ( C32H3gF2N402); MS (ESI): 549,4 (M + H<+>).
Dejstvo jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, ispitano je primenom metoda čiji opis sledi:
Uticaj na absorpciju holesterola + izlučivanje 3H-taurohoIne kiseline
na osnovu fekalnih izlučevina kod miševa , pacova i hrčkova
NMRI-miševi, Wistar-pacovi, ili zlatni sirijski hrčkovi ( u grupi od n = 4 - 5) držani su u uslovima standardne dijete (altromin, položaj (usta)) u kavezu za razmenu materija. Po podne uoči davanja radioaktivnog markera (<14>C-holesterol) ostavljene su životinje da gladuju i da se adaptiraju na rešetke.
Dodatno su životinje 24 sata pre peroralne aplikacije testirajućeg obroka (14C-holesterol u Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) markirane sa H-TCA (taurožučna kiselina) (naprimer 1 pCI/ mišu do 5 pCi/ pacovu).
Test absorpcije holesterola: 0,25 mL /mišu Intralipid® 20 (Pharmacia- Upjohn)
(Dodato 0,25 pCi<14>C-holesterola u 0,1 mg holesterola) daje se peroralno pomoću sonde.
Supstance koje se testiraju stavljane su odvojeno u 0,5 % /metilceluloza (Sigma) / 5 % Solutol (BASF, Ludwigshafen) ili u pogodno sredstvo za rastvaranje. Zapremina supstance koja se testira iznosi pri doziranju 0,5 mL / mišu. Ispitivana supstanca se dozira neposredno pre testirajućeg obroka (Intralipid sa<14>C-holesterol- markerom) (test za ispitivanje absorpcije holesterola).
Izmet se sakupljaa tokom 24 h: fekalna eliminacija<14>C-holesterola i<3>H tauroholne kiseline (TCA) se ispituje posle 24 sata.
Izvade se jetre, homogenizuju i odgovarajući deo se sagori u uređaju za sagorevanje (Model 307, Pakard) kako bi se odredila količina vezanog / resorbovanog<14>C- holesterola.
Obrada rezultata:
Uzorci izmeta:
Odrediti ukupnu masu, sa vodom dopuniti do određene zapremine, onda homogenizovati, određenu zapreminu homogenizata osušiti i sagoreti u uređaju za sagorevanje (Model 307, Packard za sagorevanje radioaktivno markiranih uzoraka).
Količina radioaktivnog<3>H- H20 i<14>C- C02izračunava se u odnosu na izlučenu količinu<3>H -tauroholne kiseline odnosno<14>C -holesterola (tehnika Dual-izotopa). Vrednosti ED2oointerpolisane su iz jedne krive koja pokazuje zavisnost doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje udvostručavaju izlučivanje tauroholne kiseline odnosno holesterola, u odnosu na kontrolnu grupu koja se obrađuje tokom istog perioda vremena.
Uzorci jetre:
Količina<14>C-holesterola koja je vezana u jetri obračunava se u odnosu na primenjenu dozu. Vrednosti ED50interpoliraju se iz krive zavisnosti doza-dejstvo, i predstavljaju one doze, koje vezivanje<14>C-holesterola u jetri smanjuju na polovinu (50 %) u odnosu na kontrolnu grupu. Sledeće vrednosti ED50obeležavaju aktivnost jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom
Vrednosti koje mogu da se sagledaju iz tabele pokazuju, da jedinjenja formule I poseduju vrlo dobru aktivnost za smanjivanje sadržaja holesterina.
Mogućnost resorpcije:
Mogućnost resorpcije jedinjenja formule I ispitina je modelom Caco-ćelija (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolavers as a model for drug transport across the
intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Iz podataka merenja može se sagledati, da jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, u odnosu na jedinjenja opisana na sadašnjem tehničkom nivou (referentna struktura) pokazuju znatno manju resorpciju:
Claims (14)
1. Jedinjenja formule I,
naznačena time, što u njima znače
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog (C0-C30)-alkilen-
(LAG)n, pri tome može da bude n = 1 - 5, i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-,-CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), - N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili - NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(C]-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, SOzNHCCr^-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C!-C6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
(LAG)n~ "mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak, mono-, bi ili
triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -(CH2)0.io-C(=NH)(NH2), -(CH2)0.io-C(=NH)(NHOH) ili -NR7-C(=NR8)-(NR9R10);
R7, R8, R9 i RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-
alkil-fenil, fenil, (C3-C8)-cikloalkil;
n 1,2,3,4,5;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl do R6 mora da ima značenje (C0-C30)-alkilen-(LAG)n, pri čemu je n = 1 - 5 i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -S(0)n-, u kojem je n = 0 - 2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N((CrC6)-alkil)-, -N(fenil), -N((CrC6)-alkil-fenil)-, -N(CO-(CH2)M0-COOH)- ili -NH-;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače
R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02,
N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(C,-C6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fiuora;
C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C1-C6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog (Co-C3o)-alkilen-(LAG) i pri tome
jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N(CH3)- ili -NH-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(C,-C6)-alkil, Ntfd-CeValkil^, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
(LAG)nmono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak, mono-, bi- ili
triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -(CH2)0.io-C(=NH)(NH2), -(CH2)0.io-C(=NH)(NHOH) ili -NR7-C(=NR8)-(NR9R10);
R7, R8, R9 i RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-
alkil-fenil, fenil, (C3-Cg)-cikloalkil;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl ili R3 mora da ima značenje (C0-C30)-alkilen-(LAG) i pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -N(CH3)3- ili -NH-;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače
R2, R4, R5, R6 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CF3, N02,
N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;
C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(Ci-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-CCj-CfO-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
Rl, R3 nezavisno jedan ostatak od drugog -(CH2)o-i-Y-W-(Co-C25)-alkiien -
Y'-W-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -0-;
H, F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(C!-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; C(=NH)(NH2), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(Cr C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(C!-C6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2;
NH2, NH-CCp^-ahal, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
Y, W, Y', W<*>nezavisno jedan od drugog NH, NCH3, C=0, O jednu vezu ili S(0)n, ili Y-W ili Y'-W svaki put uzeti zajedno jednu vezu.
(LAG) mono-, bi- ili triciklični trialkilamonijumov ostatak, mono-, bi ili
triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak, -(CH2)0.io-C(=NH)(NH2), -(CH2)0.io-C(=NH)(NHOH) ili -NR7-C(=NR8)-(NR9R10);
R7, R8, R9 i RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-
alkil-fenil, fenil, (C3-C8)-cikloalkil;
pri tome uvek najmanje jedan od ostataka Rl ili R3 mora da ima značenje -(CH2)0_i-Y-W-(Co-C25)-alkilen -Y'-W'-(LAG), pri tome jedan ili više C-atoma alkilenskog ostatka mogu da budu zamenjeni sa -0-;
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što u njima znače
(LAG) triciklični trialkilamonijum-alkilni ostatak,
isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4.
6. Lek, naznačeni time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 i najmanje jednu od drugih aktivnh supstanci.
7. Lek, definisan prema patentnom zahtevu 6, naznačeni time, što on kao drugu aktivnu supstancu sadrži jedno ili više jedinjenja, koja normalizuju metabolizam lipida.
8. Lek, definisan prema zahtevu patentnom 6 ili 7, naznačen time, što on u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jednu ili više
antidiabetičkih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterina, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa /gama agonista, fibrata, MTP - inhibitora, inhibitora reresorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP - citrat - liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin - agonista, H3 - agonista, TNF-agonista, CRF - agonista, CRF BP - antagonista, Urocortin - agonista,/ B-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući -hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT - agonista, bombezin - agonista, galanin-antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR - modulatora, RXR- modulatora ili TR- fi- agonista ili amfetamina.
9. Jedinjenja, definisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 4, za primenu u svojstvu medikamenta za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.
10. Postupak za proizvodnj u nekog leka koj i sadrži j edno ili više j edinj enj a definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u formu pogodnu za doziranje leka pacijentima.
11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje hiperlipidemije.
12. Primena j edinj enj a koj a su definisana prema j ednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa holesterina u krvi.
13. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
14. Primena jedinjenja koja su definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje rezistencije na insulin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10227507A DE10227507A1 (de) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| PCT/EP2003/005814 WO2004000803A1 (de) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS108604A true RS108604A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=29719282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-1086/04A RS108604A (sr) | 2002-06-19 | 2003-06-04 | Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517890B1 (sr) |
| JP (1) | JP2005533071A (sr) |
| KR (1) | KR20050010061A (sr) |
| CN (1) | CN1662494A (sr) |
| AT (1) | ATE401304T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003238209B2 (sr) |
| BR (1) | BR0311984A (sr) |
| CA (1) | CA2490108A1 (sr) |
| DE (2) | DE10227507A1 (sr) |
| DK (1) | DK1517890T3 (sr) |
| ES (1) | ES2310662T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20041202A2 (sr) |
| IL (1) | IL165790A (sr) |
| MA (1) | MA27251A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA04012308A (sr) |
| NO (1) | NO20050088L (sr) |
| PA (1) | PA8575601A1 (sr) |
| PL (1) | PL372660A1 (sr) |
| PT (1) | PT1517890E (sr) |
| RS (1) | RS108604A (sr) |
| RU (1) | RU2315753C2 (sr) |
| SV (1) | SV2004001555A (sr) |
| TW (1) | TW200406380A (sr) |
| UY (1) | UY27852A1 (sr) |
| WO (1) | WO2004000803A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200409379B (sr) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2550215A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| MX2007006695A (es) | 2004-12-03 | 2007-08-14 | Schering Corp | Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1. |
| MX2007012253A (es) | 2005-04-04 | 2007-12-07 | Univ Pontificia Catolica Chile | Uso de ezetimibe para la prevencion y tratamiento de calculos de colesterol en la via biliar. |
| EP1902046B1 (en) | 2005-06-20 | 2009-12-02 | Schering Corporation | Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2007283113A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| US9212175B2 (en) | 2009-03-06 | 2015-12-15 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
| CN101993403B (zh) | 2009-08-11 | 2012-07-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 氮杂环丁酮类化合物及医药应用 |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2020033919A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| AU1609702A (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Aventis Pharma Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
-
2002
- 2002-06-19 DE DE10227507A patent/DE10227507A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-04 AU AU2003238209A patent/AU2003238209B2/en not_active Ceased
- 2003-06-04 DE DE50310161T patent/DE50310161D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 AT AT03735534T patent/ATE401304T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 HR HR20041202A patent/HRP20041202A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 RS YUP-1086/04A patent/RS108604A/sr unknown
- 2003-06-04 PL PL03372660A patent/PL372660A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 CA CA002490108A patent/CA2490108A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-04 EP EP03735534A patent/EP1517890B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 BR BR0311984-0A patent/BR0311984A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 JP JP2004514659A patent/JP2005533071A/ja not_active Abandoned
- 2003-06-04 KR KR10-2004-7020518A patent/KR20050010061A/ko not_active Ceased
- 2003-06-04 ES ES03735534T patent/ES2310662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 MX MXPA04012308A patent/MXPA04012308A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 PT PT03735534T patent/PT1517890E/pt unknown
- 2003-06-04 CN CN038140934A patent/CN1662494A/zh active Pending
- 2003-06-04 DK DK03735534T patent/DK1517890T3/da active
- 2003-06-04 RU RU2005101088/04A patent/RU2315753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 WO PCT/EP2003/005814 patent/WO2004000803A1/de not_active Ceased
- 2003-06-13 PA PA20038575601A patent/PA8575601A1/es unknown
- 2003-06-16 SV SV2003001555A patent/SV2004001555A/es unknown
- 2003-06-16 UY UY27852A patent/UY27852A1/es unknown
- 2003-06-17 TW TW092116320A patent/TW200406380A/zh unknown
-
2004
- 2004-11-22 ZA ZA200409379A patent/ZA200409379B/xx unknown
- 2004-12-08 MA MA27989A patent/MA27251A1/fr unknown
- 2004-12-15 IL IL165790A patent/IL165790A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-06 NO NO20050088A patent/NO20050088L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10227507A1 (de) | 2004-01-08 |
| IL165790A (en) | 2010-04-15 |
| SV2004001555A (es) | 2004-03-19 |
| HRP20041202A2 (en) | 2005-06-30 |
| JP2005533071A (ja) | 2005-11-04 |
| MXPA04012308A (es) | 2005-02-25 |
| NO20050088L (no) | 2005-01-06 |
| ATE401304T1 (de) | 2008-08-15 |
| RU2005101088A (ru) | 2005-06-27 |
| CN1662494A (zh) | 2005-08-31 |
| TW200406380A (en) | 2004-05-01 |
| IL165790A0 (en) | 2006-01-15 |
| ZA200409379B (en) | 2006-05-31 |
| DK1517890T3 (da) | 2008-11-10 |
| CA2490108A1 (en) | 2003-12-31 |
| PA8575601A1 (es) | 2004-02-07 |
| EP1517890B1 (de) | 2008-07-16 |
| PT1517890E (pt) | 2008-10-14 |
| PL372660A1 (en) | 2005-07-25 |
| RU2315753C2 (ru) | 2008-01-27 |
| AU2003238209A1 (en) | 2004-01-06 |
| BR0311984A (pt) | 2005-04-26 |
| AU2003238209B2 (en) | 2009-01-22 |
| KR20050010061A (ko) | 2005-01-26 |
| ES2310662T3 (es) | 2009-01-16 |
| EP1517890A1 (de) | 2005-03-30 |
| MA27251A1 (fr) | 2005-03-01 |
| DE50310161D1 (de) | 2008-08-28 |
| UY27852A1 (es) | 2003-12-31 |
| WO2004000803A1 (de) | 2003-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS108604A (sr) | Katjonski supstituisani difenil- azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| RS108404A (sr) | Difenil-azetidinoni supstituisani kiselinskim grupama, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| US6498156B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| RS108504A (sr) | Difenil azetidinoni supstituisani prsten, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| US6703386B2 (en) | Diphenylazetidinone derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use | |
| RS50864B (sr) | Novi 1,2-difenil-azetidinoni, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida | |
| RS115004A (sr) | Novi derivati tiofenglikozida, postupak za njihovu proizvodnju,lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| US7388004B2 (en) | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| US7671047B2 (en) | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use | |
| NZ537303A (en) | Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof | |
| ZA200304095B (en) | Diphenyl azetinidone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use. | |
| HK1079511B (en) | Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof |