RS109004A - 1-fenilalkil-piperazini - Google Patents

1-fenilalkil-piperazini

Info

Publication number
RS109004A
RS109004A YUP-1090/04A YUP109004A RS109004A RS 109004 A RS109004 A RS 109004A YU P109004 A YUP109004 A YU P109004A RS 109004 A RS109004 A RS 109004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
piperazine
compound
group
alkyl
benzodioxynyl
Prior art date
Application number
YUP-1090/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Amadeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Elena Poggesi
Original Assignee
Recordati Ireland Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Ireland Limited, filed Critical Recordati Ireland Limited,
Publication of RS109004A publication Critical patent/RS109004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule I (R i R1 predstavljaju širok izbor supstituenata, Q je CO, CHOH ili CHOR2, R2 je alkil, alkenil, alkinil ili cikloalkil grupa, svaka opciono supstituisana, ili je alkanoil, alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminotiokarbonil, alkilaminotiokarbonil ili dialkilaminotiokarbonil, R3 je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili heterociklicna grupa, svaka opciono supstituisana, n je 1 ili 2, A je veza ili metilenska ili etilenska grupa, i R4 je aril ili heteroaril grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana) imaju afinitet prema serotoninergijskim receptorima. Ova jedinjenja i njihiovi enatiomeri, dijastereomeri, N-piperazin oksidi, polimorfi, solvati i farmaceutski prihvatljive soli su korisni za tretman pacijenata sa neuromuskularnom disfunkcijom donjeg urinarnog trakta i srodnih bolesti, povezanih sa aktivnošću receptora 5-HT1A.

Description

1-FENILALKIL-PIPERAZINI
Ovaj pronalazak se odnosi na 1-fenilalkil-piperazine koji imaju afinitet prema serotoninergijskim receptorima, na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na upotrebe tih jedinjenja i preparata.
Mokrenje (uriniranje) kod sisara je kompleksan proces koji zahteva integrisano delovanje bešike, njenih unutrašnjih i spoljašnjih sfinktera, muskulature donjeg dela karlice i neurološku kontrolu ovih mišica na tri nivoa (u zidu bešike ili samom sfinkteru, u autonomnim centrima kičmene moždine i u centralnom nervnom sistemu, na nivou centra za mokrenje u ponsu (PMC) moždanog stabla (pons), pod kontrolom cerebralnog korteksa) (DeGroat, "Neurologv of Incontinence",Ciba Foundation Symposium,1990, 151, 27). Mokrenje je rezultat kontrakcije mišića detruzora, koji se sastoji od isprepletenih vlakana glatkih mišića, pod kontrolom parasimpatičkog autonomnog sistema koji potiče iz sakralnog dela kičmene moždine. Jednostavan refleks navođenja pokreću senzorni nervi za bol, temperaturu i opuštanje, koji polaze iz bešike prema sakralnom delu kičmene moždine. Međutim, senzomi traktovi iz bešike stižu takođe do PMC, generišući nervne impulse koji normalno zaustavljaju prigušenje iz sakralnog dela kičme kortikalne inhibicije refleksnog luka, opuštajući mišiće donjeg dela karlice i šireći sfinkter. Konačno, mišić detruzor se zgrči i dolazi do pražnjenja. Abnormalnosti funkcije donjeg urinamog trakta, npr. dizuirja, inkontinencija i eneureza, su uobičajene kod opšte populacije. Dizurija obuhvata učestanost mokrenja, nokturiju i iznenadnu potrebu za mokrenjem, a može biti izazvana cistitisom (uključujući intersticijalni cistitis), prostatitisom ili benignom hiperplazijom prostate (BPH) (koja pogađa oko 70% odraslih muškaraca) ili neurološkim poremećajima. Sindromi inkontinencije su nagla inkontinencija, inkontinencija prelivanja i mešovita inkontinencija. Eneureza se odnosi na nevoljno ispuštanje urina tokom noći ili tokom spavanja.
Ranije je tretaman neuromuskularne disfunkcije donjeg urinarnog trakta obuhvatao ordiniranje jedinjenja koja deluju direktno na mišiće bešike, kao što je spazmolitički lek flavoxate (Ruffman,J. Int. Med. Res.,1988, 16, 317) koji je aktivan takođe i na PMC (Guameri et al.,Drug of Today,1994, 30, 91), ili antiholinergijska jedinjenja, kao što su oxybutynin (Andersson,Drugs,1988, 36, 477) i tolterodine (Nilvebrant,Ufe Sci.,2001, 68, 22-23). Uobičajena je takođe upotreba antagonista a1-adrenergijskog receptora u tretmanu BPH, ali je zasnovana na različitom mehanizmu delovanja (Lepor,Urvlogy,1993, 42, 483). Međutim, tretmani koji obuhvataju direktnu inhibiciju muskulatire karlice (uključujući miršić detruzor), mogu imati neželjene sporedne efekte, kao što je nepotrpuno pražnjenje ili akomodaciona paraliza, tahikardija i sušenje usta (Andersson,Drugs,1988, 35, 477). Dakle, poželjno bi bilo da se koriste jedinjenja koja deluju preko centralnog nervnog sistema, koja utiču, na primer na refleks sakralnog dela kičmene moždine i/ili inhibiciju puteva PMC na način kojim se obnavlja normalno funkcionisanje mehanizma mokrenja.
U US 5,346,896 se opisuju agensi za vezivanje 5-HT1A, koji se mogu upotrebiti u tretmanu poremećaja CNS, kao što je na primer anksioznost. U EP 0924205 opisana su jedinjenja arilpiperazina, koja se vezuju na receptore 5-HT1A.
Ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I:
gde su:
R predstavlja vodonik ili jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine (d-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, (CrC6)-alkiltio, hidroksi, halo, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (Ci-C6)-haloalkil, (CrC6)-haloalkoksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, nitro, amino, (Ci-CeJ-aminoalkil, (CrC6)-alkilamino-{Ci-C6)-alkil,
(CrC6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino, acilamino, (CrC6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (Ci-CeJ-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-Ce)-alkialminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-CeJ-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, fonmil, alkanoiloksialkil, (CrC6)-alkilaminokarbonilamino, (Ci-C6)-alkilsulfinil, (Ci-CeJ-alkilsulfonil i N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupe;
Ri predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: vodonik, cikloalkil, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterocikloalkoksi grupe, a svaka grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore;
Q predstavlja -C(O)- ili -CH(OR2)-, gde R2predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil i cikloalkil grupa, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se biraju između R5i Re, gde se R5bira iz grupe koju čine: halo, (Ci-C6)-alkoksi, (d-CeJ-haloalkoksi, cijano, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-CeJ-alkilkarbonil, alkoksialkil, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil grupe, a R6se bira iz grupe koju čine: aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, arilalkoksi i heteroarilalkoksi grupe, svaka opciono supstituisana sa R, ili R2predstavlja-C(0)-(CrC6)-alkil, -C(0)0-(CrC6)-alkil, -C(0)NR7R8ili -C(S)NR7R8, gde su R7i R8, svaki nezavisno, vodonik ili (CrC6)-alkil;
R3predstavlja vodonik ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa, a svaka ova grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R ili R-i, definisanih gore;
R4predstavlja aril ili heterocikličnu grupu, svaka je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore;
A predstavlja vezu ili (CH2)n; i
n je jednako 1 ili 2,
ili njihov enantiomer, optički izomer, dijastereomer, N-oksid (npr. N-piperazin-oksid), kristalni oblik, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
Kao što je pomenuto u definiciji R6, aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, arilalkoksi i heteroairlalkoksi grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: (d-CeMHkil, (d-CeJ-alkoksi, (CrC6)-alkiltio, hidroksi, halo, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (d-C6)-haloalkil, (d-CeJ-haloalkoksi, (d-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, nitro, amino, (d-C6)-aminoalkil, (d-C6)-alkilamino-(d-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkilamino, di-(d-C6)-alkilamino, acilamino, (Ci-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (d-C6)-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkialaminokarbonil, (d-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, formil, alkilkarbonilalkil, alkanoiloksialkil, (Ci-C6)-alkilaminokarbonilaminosulfonil grupe.
U poželjnim realizacijama Q predstavlja -CH(OR2)-, gde je R2definisano gore.
U poželjnoj realizaciji ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I, definisana gore, pod uslovom da supstituenti u formuli I nisu takvi, da su istovremeno: R = vodonik ili (d-C6)-alkil, Ri= halogen, Q = -C(O)- ili -CH(OR2)- gde je R2= vodonik, R3= cikloalkil ili alkil, i R4= fenil, supstituisan sa članom koji se bira iz grupe koju čine (d-C6)-alkil, (d-C6)-alkoksi i (d-C6)-haloalkoksi grupe, A je veza i n = 1.
U sledećoj poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I, definisana gore, pod uslovom da supstituenti u formuli I nisu takvi da su istovremeno: Q = -CH(OR2)-, gde je R2= H; R3= cikloalkil; R = 2-fluoro, Ri = H, R4= 2-metoksifenil ili 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil, A = veza i n = 1.
Takođe, poželjna je realizacija gde ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I, definisana gore, pod uslovom da supstituenti formule I nisu takvi da su istovremeno: Q = -C(O)- ili -CH(OR2)-, gde je R2= vodonik; R1= H, fenil ili fenil supstituisan sa halo, (Ci-C6)-alkil ili (Ci-C6)-alkoksi; R = H, (CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkoki, halo, haloalkil, nitro, amino, (Ci-CeJ-alkilamino ili di-(Ci-C6)-alkilamino; R je nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, ili aril ili heteroaril grupa, supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine
(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, halo, (Ci-C6)-haloalkil, nitro, amino, (Ci-C6)-alkilamino, di-(Ci-C6)-alkilamino, hidroksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, -CONRjRs, gde su R7i Rsnezavisno, vodonik ili (CrC6)-alkil i -NHS02-(Ci-C6)-alkil grupe; A je veza i R3predstavlja nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, ili aril ili heteroaril, supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, halo, (Ci-C6)-haloalkil, nitro, amino, (Ci-C6)-alkilamino, di-(Ci-C6)-alkilamino, fenil, halofenil, (Ci-Ce)-alkilfenil i (C-i-Ce)-alkoksifenil grupe.
Takođe, poželjna je realizacija ovog pronalska koja daje jedinjenja formule I, definisana gore, pod uslovom da supstituenti formule I nisu takvi da su istovremeno: Q = -C(O)- ili -CH(OR2)-, gde je R2= vodonik; R1= H ili nesupstituisani cikloalkil Nil cikloalkil supstituisan sa (CrC6)-alkil; R = H, (C-i-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, halo, (Ci-C6)-haloalkil, (Ci-C6)-alkiltio, (C2-C6)-alkenil ili
(C2-C6)-alkinil; R4je nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, ili aril ili heteroaril, supstituisan sa jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: (Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo, (Ci-C6)-haloalkil, (Ci-C6)-alkiltio, (C2-C6)-alkenil i (C2-C6)-alkinil grupe; A je veza; i R3predstavlja nesupstituisani fenil, nesupstituisani naftil ili nesupstituisani cikloalkil, ili fenil, naftil ili cikloalkil
supstituisan sa jedan do tri supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine: (CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, halo, (Ci-C6)-haloalkil, (Ci-C6)-alkiltio, (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil grupe.
U svakoj od poželjnih realizacija, poželjno je još da Q predstavlja -CH(OR2)-.
Jedinjenja formule I mogu postojati kao četri stereoizomera, koji mogu biti prisutni u recemskim smešama ili u bilo kojoj drugoj kombinaciji. Racemske smeše se mogu podvrgnuti enantiomemom obogaćivanju, dajući sastave obogaćene određenim enantiomerom, ili se razdvojiti u sastav koji sadrži samo jedan enantiomer. Enantiomerno obogaćivanje se može iskazati kao ee (enantiomemi višak), kao što je definisano niže.
Neka od poželjnih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, opisana su u Primerima.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe metabolite prethodnih jedinjenja, koji imaju isti tip aktivnosti, a u nastavku će se nazivati aktivni metaboliti.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata prolekove, koji se metabolišu u telu, generišući prethodna jedinjenja.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutske preparate prethodnih jedinjenja, enantiomera, dijastereomera, N-piperazin-oksida, kristalnih oblika, hidrata, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja formule I, pomešanih sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima ili nosačima, kao što su oni koji se opisuju.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje intenmedijare korisne za sintezu jedinjenja formule I. Neki od njih su u patentnim zahtevima.
Još jedna realizacija je postupak za smanjenje učestanosti kontrakcija bešike, usled opuštanja bešike kod sisara (kao što su humana bića), kojima je to potrebno, ordiniranjem efikasne količine najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, kako bi se smanjila učestanost kontrackija bešike usled opuštanja bešike kod sisara.
Još jedna realizacija je postupak za povećanje urinarnog kapaciteta bešike kod sisara (kao što je humano biće), kome je to neophodno, ordiniranjem efikasne količine najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, za povećavanje urinarnog kapaciteta bešike kod sisara.
Još jedna realizacija je postupak za tretiranje poremećaja urinarnog trakta kod sisara (kao što je humano biće), kome je to neophodno, ordiniranjem najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, za ublažavanje najmanje jednog stanja između inkontinencije urina, hiperaktivne bešike, povećane učestanosti uriniranja, smanjene zapremine urina (smanjeni urinami kapacitet bešike), cistitisa (uključujući interstcijalni cistitis), inkontinencije, curenja urina, eneureze, dizurije, oklevanja urinirianja i teškoća u pražnjenju bešike.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje gornjih poremećaja ordiniranjem jedinjenja formule I, u kombinaciji sa drugim agensima, kao što su na primer, jedan ili više drugih antagonista 5-HTiA, antimuksarinski lekovi, a1-adrenergijski antagonisti, inhibitori enzima ciklooksigenaze koji mogu da inhibiraju i izoenzime COX1 i COX2, ili koji, alternativno, mogu biti selektivni prema izoenzimu COX-2 i njegovim derivatima donora NO.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje sisara koji pati od poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) usled serotoninergijske disfunkcije, ordiniranjem efikasne količine najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska za tretiranje poremećaja CNS. Ove disfunkcije su, ali bez ograničavanja, anksioznost, depresija, hipertenzija, poremćaj ciklusa spavanje/budnost, ishrana, ponašanje, seksualna disfunkcija i kognitivni poremećaji kod sisara (naročito kod humanih bića), a povezane su sa moždanim udarom, povredom, demencijom, i prouzrokovane neurološkim razvojem, poremećajima hiperaktivnosti i smanjenja pažnje (ADHD), zavisnostima od lekova, odvikavanjem od zavisnosti od lekova, sindromom iritabilne utrobe izazvanog odvikavanjem od zavisnosti ili delimičnim odvikavanjem od upotrebe nikotina ili duvana.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje poremećaja usled serotoninergijske disfunkcije, oslobađanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u okolinu serotoninergijskog receptora 5-HTiA, na primer, u vanćelijsku sredinu (ili subsistemski, ili loklano ordinirano sisaru koji poseduje takav receptor 5-HTiA) u količini jedinjenja iz ovog pronalaska koja je efikasna za tretiranje pomenutog poremećaja usled serotoninske disfunkcije.
U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje postupke za tretiranje sisara (uključujući humano biće) koji pati od poremećaja urinarnog trakta, ordiniranjem najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska u okolinu receptora 5-HT1A, u količini koja je efikasna da poveća trajanje mirovanja bešike. Još je više poželjno ukoliko je povećanje trajanja mirovanja bešike praćeno malim ili nikakvim efektom (npr. smanjenjem ili povećanjem) na pritisak mokrenja.
Jedinjenja
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, opisana gore. Ovaj pronalazak obuhvata enantiomere, dijastereomere, N-piperazin-okside, kristalne oblike, hidrate, solvate ili farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, kao i aktivne metabolite tih jedinjenja, koji imaju istu vrstu aktivnosti.
Naziv "haloalkil" obuhvata alkil grupe supstituisane jednim atomom halogena (monohaloalkil) i one koje su supstituisane sa više od jednog atoma halogena (polihaloalkil). Primeri ovih poslednjih su trifluorometil i 2,2,2-trifluoroetil grupe. Nazivom haloalkoksi namera je da se interpretiraju odgovarajuće grupe. Poželjne haloalkoksi grupe su trifluorometoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi grupe.
Naziv "aril", sam ili u kombinaciji , odnosi se na karbociklični aromatični sistem, koji sadrži jedan, dva ili tri prstena, gde ti prstenovi mogu biti zajedno spojeni na viseći način ili mogu biti pripojeni jedan uz drugi. Naziv "aril" obuhvata aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
Nazivi "heterocikličan" i heterociklo" se odnose na zasićene, delimično zasićene i nezasićene radikale prstenastog oblika koji sadrže heteroatom, gde se ti heteroatomi mogu birati između azot, sumpor i kiseonik. Primeri zasićenih heterocikličnih radikala su zasićene heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 3 atoma azota (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil); zasićene heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. morfolinil); zasićene heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (mpr. tiazolidinil). Primeri delimično zasićenih heterocikličnih radikala su dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol.
Nazivi "heterociklo" i "heterocikličan" obuhvataju naziv "heteroaril", koji se odnosi na nezasićene heterociklične radikale. Primeri "heteroaril" radikala su nezasićene 5- do 6-člane heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr. 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 21-1-1,2,3-triazolil), tetrazolil (npr. 1 H-tetrazolil, 2H-tetrazolil); nezasićene, konndenzovane heterociklične grupe, koje sadrže 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr. tetrazolo[1,5-b]piridazinil); nezasićene 3- do 6-člane heteromonociklične grupe, koje sadrže atom kiseonika, na primer, piranil, 2-furil, 3-furil; nezasićene 5- do 6-člane heteroonociklične grupe, koje sadrže atom sumpora, na primer, 2-tienil, 3-tienil; nezasićene 5- do 6-člane heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr. 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil); nezasićene kondenzovane heterociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil); nezasićene 5- do 6-člane heteromonociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil (npr. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil); nezasićene, kondenzovane heterociklične grupe, koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil) i slično. Naziv "heteroarir se odnosi takođe i na radikale u kojima su heterociklični radikali pripojeni uz aril radikale. Primeri ovakvih pripojenih bicikličnih radikala su benzofuran, benzotiofen i slično. Pomenuta "heterociklična grupa" može imati 1 do 3 supstituenta, kao što su na primer, ali bez ograničavanja, niži alkil, hidroksi, okso, amino i niži alkilamino. Poželjni heterociklični radikali su 5- do 10-člani pripojeni ili nepripojeni radikali. Primeri heteroaril radikala su benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, benzotienil, indolil, dihidroindolil, hromanil, benzopiran, tiohromanil, benzotiopiran, benzodioksolil, benzodioksanil, piridil, tienil, tiazolil, oksazolil, furil i pirazinil.
Naziv "cikloalkil" se odnosi na zasićene karbociklične radikale, koji imaju 3 do 10 atoma ugljenika. Poželjni cikloalkil radikali su "niži cikloalkil"radikali, koji imaju 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri su radikali kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Najpoželjnija cikloalkil grupa je cikloheksil.
Naziv "acil", upotrebljen sam ili unutar nekog termina, kao što je "acilamino", označava radikal koji poseduje ostatak, posle uklanjanja hidroksila iz karboksilne kiseline. Poželjne acil grupe su alkanoil grupe, kao što je acetil.
"Metabolit" jedinjenja koje je ovde opisano, predstavlja derivat jedinjenja koje se formira kada se to jedinjenje metaboliše. Naziv "aktivni metabolit" se odnosi na biološki aktivan derivat jedinjenja, koji se formira kada se to jedinjenje
metaboliše. Naziv "metabolisan" odnosi se na sumu procesa kojim se posmatrana supstanca menja u živom telu. Sva jedinjenja prisustna u telu bivaju manipulisana enzimima unutar tela, sa ciljem da se dobije energija i/ili da se ista uklone iz tela. Specifični enzimi stvaraju na jedinjenju specifične strukturne izmene. Na primer, Cvtochrome P450 katalizuje brojne reakcije oksidacije i redukcije. Na primer, uridindifosfat glukuroniltransferaze katalizuju prenošenje aktiviranog molekula glukuronske kiseline na aromatične alkohole, alifatične alkohole, karboksilne kiseline, amine i slobodne sulfhidrilne grupe. Dodatne informacije o metabolizmu mogu se dobiti iz "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. izdanje, McGraw-Hill, 1996, str. 11-17.
Metaboliti jedinjenja koja su ovde opisana mogu se identifikovati ili ordiniranjem jedinjenja domaćinu, pa analizom uzoraka tkiva iz tog domaćina, ili inkubacijom jedinjenja sa ćelijama jetre ili drugim sistemimain vitro,kao što su citohromi ili mikrozomi, pa analizom dobijenih jedinjenja. Oba postupka su dobro poznata u stanju tehnike.
Kako se ovde koristi, naziv "stereoizomer" se odnosi na jedinjenje načinjeno od istih atoma, povezanih istim vezama, ali koji imaju različite trodimenzionalne strukture, koje nisu uzajamno zamenljive. Ove trodimenzionalne strukture se zovu konfiguracije. Kako se ovde koristi, naziv "enantiomer" se odnosi na dva streoizomera čiji molekuli se ne mogu superponirati sa njihovim likom u ogledalu. Kako se ovde koristi, naziv "optički izomer" je ekvivalentan nazivu "enantiomer". Jedinjenja koja su jedno u odnosu na drugo stereoizomeri, ali jedno u odnosu na drugo nisu enantiomeri, nazivaju se dijastereomeri. Naziv "racemat" ili "racemska smeša" se odnosi na smešu jednakih delova enantiomera. Naziv "hiralni centar" odnosi se na atom ugljenika za koji su vezane četri različite grupe. Naziv "enantiomerno obogaćivanje", kako se ovde koristi, odnosi se na porast količine jednog enantiomera u poređenju sa drugim. Pogodan metod iskazivanja enantiomemog obogaćivanja se postiže pomoću koncepta enantiomemog viška, ili "ee", koji se nalazi korišćenjem sledeće jednačine:
ee = [(E1-E2)/(E1 + E2)]x100
gde Ei predstavlja količinu prvog enantiomera, a E2količinu drugog enantiomera. Dakle, ako je početni odnos dva enantiomera 50:50, koji je prisutan u racemskoj smeši, a enantiomemo obogaćivanje je dovoljno da se dobije konačni odnos 50:30, tada je ee u odnosu na prvi enantiomer 25%. Međutim, ukoliko je konačni odnos 90:10, ee u odnosu na prvi enantiomer je 80%. U skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska, poželjno je ee veće od 90%, poželjnije je ee veće od 95%, a najpoželjnije je ee veće od 99%. Enantiomemo obogaćivanje lako dređuje onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, korišćenjem standardnih tehnika i procedura, kao što su hromatografija tečnosti visoke performanse, sa hiralnom kolonom. Izbor odgovarajuće hiralne kolone, eluenta i uslova neophodnih da se ostvari razdvajanje enantiomera spada u znanje onog ko je uobičajeno vrziran u stanje tehnike. Pored toga, enantiomere jedinjenja formule I može razdvojiti onaj ko je uobičajeno vrziran u stanje tehnike, koristeći standardne tehnike, koje su dobro poznate u stanju tehnike, kao što su one koje su opisali J. Jacques et al., u "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Primeri razdvajanja su tehnike rekristalizacije ili hiralna hromatografija.
Dijastereomeri se razlikuju i po fizičkim svojstvima i po hemijskoj reaktivnosti. Smeša dijastereomera se može razdvojiti u parove enantiomera na osnovu rastvorljivosti, pomoću frakcione kristalizacije ili na osonovu hromatografskih svojstava, npr. pomoću tanko-slojnog hromatografa, hromatografijom na koloni ili pomoću HPLC.
Prečišćavanje kompleksne smeše dijastereomera u enantiomere, tipično zahteva dva koraka. U prvom koraku, razdvaja se smeša dijastereomera u parove enantiomera, kao što je opisano gore. U drugom koraku, parovi enantiomera se dalje prečišćavaju u sastave obogaćene jednim ili drugim enantiomerom, ili poželjnije, razdvajaju se u sastave koji sadrže čiste enantiomere. Razdvajanje enantiomera tipično zahteva reakciju ili molekulsku interakciju sa hiralnim agensom, npr. rastvaračem ili matricom kolone. Razdvajanje se može postići konvertovanjem smeše enantiomera, npr. racemske smeše, u smešu dijastereomera, reakcijom sa čistim enantiomerom drugog agensa, tj. agensa za razdvajanje. Dobijena dva dijastereomema proizvoda se zatim rastavljaju. Rastavljeni dijastereomeri se zatim ponovo konvertuju u čiste enantiomere, obrtanjem početne hemijske transformacije u suprotnom smeru.
Razdvajanje enantiomera se može takođe postići na osnovu razlika u njihovom nekovalentnom vezivanju za hiralnu supstancu, npr. hromatografijom na homohiralnim adsorbentima. Nekovalentno vezivanje između enantiomera i hromatografskog adsorbenta daje dijastereomeme komplekse, koji vode različitoj raspodeli u mobilnom i vezanom stanju u hromatografskom sistemu. Zbog toga se dva enantiomera kreću kroz hromatografski sistem, nr. kolonu, različitim brzinama, što omogućava njihovo razdvajanje.
Kolone za hiralno razdvajanje su dobro poznate u stanju tehnike, i komercijalno su dostupne (npr. iz MetaChem Technologies, Inc., odeljak ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CA). Enantiomeri se mogu analizirati i prečišćavati i korišćenjem na primer, stacionarnih hiralnih faza (CSP) za HPLC. Kolone hiralne HPLC tipično sadrže jedan oblik enantiomemog jedinjenja imobilisan na površini silicijum-dioksida, materijala za pakovanje. Da bi se dogodilo hiralno razdvajanje, moraju postojati najmanje tri tačke u simultanoj interakciji između CSP i jednog enantiomera analita, stim da su jedna ili više tih interakcija stereohemijski zavisne.
D-fenilglicin i L-leucin su Tip I CSP, i za ostvarivanje hiralnog prepoznavanja koriste kombinacije interakcija p-p, vodoničnih veza, interakcija dipol-dipol i stemih inteakcija. Da bi došlo do razdvajanja na koloni Tipa I, analit enantiomera mora da sadrži funkcionalnost koja je komplementarna onoj u CSP, tako da analit suštinski podleže interkacijama sa CSP. Poželjno je da uzorak sadrži jednu od sledećih funkcionalnih grupa: p-kiselina ili p-baza, donorska i/ili akceptorska vodonična veza, ili amidni dipol. Ponekad se koristi derivatizacija, da se jedinjenjima kojima ista nedostaju, dodaju interaktivna mesta. Najobičniji derivati su stvaranje amida iz amina i karboksilnih kiselina.
MetaChiral ODM™ je tip II CSP. Primarni mehanizmi za stavaranje kompleksa rastvorena supstanca-CSP, su preko interakcija privlačenja, ali značajnu ulogu igraju i inkluzioni kompleksi. Vodonična veza, pi-pi i spajanje dipola su značajni za hiralno razdvajanje na MetaChiral™ ODM. Često je potrebna derivatizacija ako molekuli rastvorene supstance ne sadrže grupe potrebne za interakcije rastvorena supstanca-kolona. Derivatizacija, obično u benzilamide, zahteva se takođe i za neke molekule koji su jaki dipoli, kao što su amini i karboksilne kiseline, koji bi inače stupali u suviše jaku interakciju sa stacionarnom fazom, preko interakcija koje nisu stereo-specifične.
U nekim realizacijama, gore pomenuta formula I, obuhvata uslov da se isključuju jedinjenja predstavljena generičkom formulom opisanom u U.S. Patent No. 5,346,896.
U nekim realizacijama, gore pomenuta formula I, obuhvata uslov da se isključuju jedinjenja predstavljena generičkom formulom opisanom u U.S. Patent No. 6,358,958.
U nekim realizacijama, gore pomenuta formula I, obuhvata jedan ili više uslova da se isključe jedinjenja predstavljena generičkim formulama opisanim i u U.S.
Patent No. 5,346,896 i u U.S. Patent No. 6,358,958.
U nekim realizacijama, gore pomenuta formula I, obuhvata uslov da se isključuju jedinjenja sa formulom I, predstavljena generičkom formulom opisanom u U.S.
Patent No. 5,346,896.
Poželjna grupa koja predstavlja R, je atom vodonika ili halogena, ili (d-Ce)-alkoksi, (Ci-C6)-haloalkoksi, N,N-di-(Ci-C6)-aminokarbonil ili cijano grupa. Poželjan haloalkoksi R je polihaloalkoksi, poželjnije trifluorometoksi. Poželjan atom halogena, koji predstavlja R, je atom fluora. Poželjan položaj za gore pomenute atome i grupe je položaj 2 u fenil grupi, u kome su oni vezani.
Poželjna grupa koja predstavlja Ri je atom vodonika.
Takođe, poželjno je ako istovremeno R predstavlja jedan ili više članova koji se biraju iz grupe koju čine hidroksi, (d-C6)-haloalkoksi, (Ci-CeJ-hidroksialkil, alkoksialkil, (Ci-C6)-aminoalkil, (CrC6)-alkilamino-(Ci-C6)-alkil, acilamino, (Ci-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (Ci-CeJ-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-aliklaminokarbonil, N,N-dKCi-C6)-alkilaminokarbonil, (CrC6)-alkoksikarbonil, (CrC6)-alkilkarbonil, alkilkar<p>onilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (d-C6)-alkilkarbonilamino, (d-CeJ-alkilsulfinil, (d-C6)-alkilsulfonil i N,N-dHd-C6)-alkilaminosulfonil grupe; a Ri predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine: nesupstituisani ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterocikloalkoksi grupe, ili član koji se bira z grupe koju čine: ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterocikloksi, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heterociklil i cikloalkil grupe, supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine (d-C6)-alkiltio, hidroksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (d-C6)-haloalkoksi, (d-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, (d-C6)-aminoalkil, (d-C6)-alkilamino-(d-C6)-alkil, acilamino, (d-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil,
(d-C6)-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(d-C6)-alkilaminokarbonil, N, N-di-(CrC6)-alkilaminokarbonil, (d-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (d-C6)-alkilaminokaronilamino, (d-C6)-alkilsulfinil, (Ci-C6)-alkilsulfonil i N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupe.
Poželjne grupe koje predstavljaju Q su -C(O)- i -CH(OR2)-, gde R2predstavlja atom vodonika ili (d-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil,-C(0)-(Ci-C6)-alkil, -C(0)0-(Ci-C6)-alkil, -C(0)NR7R8ili -C(S)NR7R8, gde su R7i R8nezavisno, vodonik ili (Ci-Ce)-alkil.
Poželjne grupe koje predstavljaju R3su atom vodonika ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa. Takođe, poželjno je da R3predstavlja vodonik ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, a svaka grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R ili Ri, definisanim gore. Poželjnije je da R predstavlja cikloheksil grupa.
Poželjne grupe koje predstavljaju R4su aril ili heterocklil grupa, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine atom halogena ili (Ci-Ce)-alkoksi ili (Ci-C6)-haloalkoksi grupa. Poželjan atom halogena koji predstavlja R4je fluor. Poželjna alkoksi grupa, koja je supstituent na R4, je metoksi grupa. Poželjna haloalkoksi grupa, koja je supstituent na R4, je polihaloalkoksi grupa, a najpoželjnije trilfuorometoksi grupa. Poželjna aril grupa koja predstavlja R4je fenil grupa. Poželjna heterociklična grupa koja prdstavlja R4je biciklična heterociklična grupa. Poželjnije je da R4predstavlja biciklična heteroaril grupa, a najpoželjnije je da je to 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil grupa.
Takođe, poželjno je da ukoliko R4predstavlja aril ili heterociklična grupa, da je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine (CrC6)-haloalkoksi, alkoksialkil, (Ci-C6)-aminalkil, (Ci-C6)-alkilamino-(Ci-C6)-alkil, acilamino, aminosulfonil, alkilkarbonilamino, formil, alkanoiloksialkil, (Ci-Ce)-alkilaminokarbonilamino, (Ci-C6)-alkilsulfinil, (CrCeJ-alkilsulfonil i N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupe.
Poželjno je da A predstavlja veza.
Poželjno je da je n jednako 1.
Poželjna su takođe jedinjenja formule I u kojima istovremeno R predstavlja atom vodonika ili halogena ili (Ci-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-haloalkoksi, N,N-đi-(Ci-C6)-aminokarbonil ili cijano grupa; Ripredstavlja atom vodonika, Q predstavlja -C(O)- ili -CH(OR2)-, gde R2predstavlja atom vodonika ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, -C^Md-CeJ-alkil, -C(0)0-(Ci-C6)-alkil, -C(0)NR7R8ili -C(S)NR7R8, gd su R7i Rs, nezavisno, vodonik ili (Ci-Ce)-alkil grupa; R3predstavlja atom vodonika ili (Ci-CeJ-alkiI, (C2-C6)-alkenil, (C2-Ce)-alkinil, cikloalkil, aril ili heterociklil grupa; R4predstavlja aril ili heterociklična grupa, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: atom halogena, ili (Ci-Ce)-alkoksi ili (Ci-CeJ-haloalkoksi grupe; A predstavlja veza; i n = 2.
Poželjna su takođe jedinjenja formule I predstavljena formulom
Jedinjenja formule I se mogu razdvojiti u parove dijastereomera, na primer razdvajanjem pomoću TLC. Ovi parovi dijastereomera će se ovde nazivati diajstereomer sa višom Rf u TLC i dijastereomer sa nižom Rf u TLC. Ovi dijastereomeri se mogu još obogatiti određenim enantiomerom, ili izdvojiti pojedinačni enantiomer, koristeći dobro poznate metode u stanju tehnike, kao što su one koje su ovde opisane.
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedinjenja iz ovog pronalaska se obično dobijaju u skladu sa sledećim shemama:
Grupe B, R su iste kao grupe A-R4i (R+R-i), respektivno, kao što je dato u opštoj formuli I. R2i R3su isti kao što je dato u opštoj formuli, a R4 je niža alkil grupa.
Polazni materijal (1) se tretira bazom, poželjno kalijum-terc-butoksidom, posle čega sledi alkilovanje sa 2-bromoacetaldehid-dialkilacetalom ili drugim 2-haloacetaldehidom zaštićenim sa karbonilom (npr. Raalkil grupe mogu takođe da se povežu u prsten, dajući dioksolan ili dioksolanski prsten). Druga alternativa, i odgovarajuće baze, kojima se obavlja kondenzacija, su litijum-amidi, natrijum-hidrid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, kalijum-karbonat, cezijum-karbonat i slično, uz pomoć katalizatora prenosa faza.
Poželjno je da se ova reakcija obavlja u rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid ili toluen, na temperaturi od 0°C do refluksa.
Upotreba 3-bromopropionaldehid-dialkilacetala ili drugog 3-halopropionaldehida zaštićenog karbonilom, dozvoljava da se dobiju, sledeći iste uslove reakcije opisane gore u Shemi 1, jedinjenja I, u kojima je n = 2, kao što to predviđa opšta formula.
Tretman (2) sa kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina ili p-toluen-sulfonska kiselina, ili trifluorosirćetna kiselina, u pogodnom organskom rastvaraču, daje aldehid (3). Obično se ova reakcija vodi u protonskom rastvaraču, kao što je smeša kiseline u vodi i acetona ili tetrahidrofurana, na temperaturi između 5° i 75°C, poželjno na temperaturi okoline. Poželjan i sličan postupak se sastoji u obavljanju reakcije u smeši trifluorosirćetne kiseline u vodi sa hlorovanim rastvaračem, na temperaturi okoline.
Aldehid (3) se kupluje sa željenim arilpiperazinom (4), procedurom redukcionog aminovanja, dajući (5). Poželjno je da se ova reakcija vodi na temperaturi okoline u nereaktivnom rastvaraču, kao što je dihloroetan.ili metilenhlorid, ili hloroform, u prisustvu natrijum-triacetoksibor-hidrida, a suštinski se završava za 1 do 24 h (videti na primer, A.F. Abdel-Magid e t al.,J. Org. Chem.,1996, 61, 3894), ili se može voditi u protonskom rastvaraču (npr. metanol) uz pomoć natrijum-cijanobor-hidrida, opciono u prisustvu molekulskih sita.
Redukcija (5) u alkohol (I) obavlja se jednostavno, korišćenjem redukcionog sredstva, kao što je natrijumbor-hidrid, ili diizobutilaluminijum-hidrid, ili drugi hidrid aluminijuma ili bora, ili drugog metoda redukcije, da se obavi konverzija ketona u alkohol, uz dobijanje hidroksi jedinjenja (I), što je vrlo dobro poznato verziranima u stanje tehnike. Poželjno je da se ova reakcija vodi u organskom rastvaraču, kao što je metanol, ili metilenhlorid, ili tetrahidrofuran, na temperaturi od oko -20°C do temperature okoline.
Polazni materijal (1) je ili dostupan komercijalno, ili se može dobiti kuplovanjem odgovarajućeg VVeinreb-ovog amida (6) [videti, Nahm i VVeinreb,Tetrahedron Lett.,1981, 22,. 3815] sa (7), kao što je opisano u Shemi 2 gore, gde je M so metala, kao stoje litijum- ili magnezijum-halid.
Poželjno je da se reakcija vodi u atmosferi azota, u aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi okoline ili nižoj, do -78°C.
Alternativno, estar strukture R3COOalkil može se tretirati sa supstituisanim benzilmagnezijum-hloridom ili benzilmagnezijum-bromidom, ili litijumskim derivatom, pod standardnim uslovima dobro poznatim u stanju tehnike, da se dobije keton strukture (1). Alternativni put za dobijanje jedinjenja (1) sastoji se u reagovanju odgovarajućeg arilhalida sa alkilnitro derivatom u obliku nitroaldola, dehidratacijom dobijenog nitro-alkohola, posle čega sledi redukcija dvogube veze koja daje derivat 2-nitro-(2-Ak)-feniletila, koji može da podlegne Nef-ovoj reakciji, dajući željeni keto derivat 1. Ovaj put je dobro dokumentovan u eksperimentalnom delu i u literaturi.
Poželjan i sličan put sinteze (1) je kuplovanje acilhalida sa jedinjenjem (7), katalizovano paladijumom, gde M predstavlja Zn-halid.
Određenije, jedinjenja formule 85) se mogu dobiti kada se sledi procedura opisana u Shemi 3. Svi supstituenti, izuzev ako se drugačije ne naznači, definisani su ranije. Reagensi i polazni materijali su lako dostupni onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
Na primer, u Shemi 3, u koraku A, dodaje se cikloheksan-karbonilhlorid u smešu pogodnog benzilcink-hlorida ili bromida i odgovarajući paladijumov katalizator, npr. dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijum(ll), pa se meša na 0°C, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Posle toga, sa mešanjem se nastavi još 4-24 h na temperaturi okoline. Zatim se reakcija tretira, na primer, zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi. Uobičajena procedura obrade ekstrakcijom daje keton (8). Keton (8) se može prečistiti dobro poznatim tehnikama u stanju tehnike, kao što je fleš hromatografija na silikagelu sa pogodnim eluentom, kao što je etilacetat/heksan, dajući prečišćeni materijal. Alternativno, sirovi keton (8) se može preneti u korak B.
U Shemi 3, u koraku B, keton (8) se alkiluje sa bromoacetaldehid-dietilacetalom, pod dobro poznatim uslovima u stanju tehnike, dajući jedinjenje strukture (9). Na primer, keton (8) se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je dimetilsulfoksid ili toluen, pa se tretira sa malim viškom pogodne baze, kao što je kalijum-terc-butoksid. Reakcija se meša oko 15 do 30 min na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača, a bromoacetaldehid-dietilacetal se u kapima dodaje u reakciju. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike zna da se bromoacetaldehid-dimetilacetal, bromoacetladehid-etilenacetal mogu koristiti umesto odgovarajućeg dietilacetala.
U Shemi 3, u koraku C, jedinjenje (9) se hidrolizuje pod kiselim uslovima, dajući aldehid (10), na način koji je analogan proceduri opisanoj u Shemi I. Određenije, jedinjenje (9) se na primer, rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, pa se tretira pogodnom kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina. Reakciona smeša se oko 1 do 6 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim razblaži istim rastvaračem, opere rastvorom soli, odvoji organski sloj, osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući aldehid (10). Aldehid (10) se može prečistiti dobro poznatim tehnikama u stanju tehnike, kao što je fleš hromatografija na silikagelu, sa pogodnim eluentom, kao što je etilacetat/heksan. Alternativno, sirovi aldehid (10) se može upotrebiti direktno u koraku D.
U Shemi 3, u koraku D, aldehid (10) se redukciono aminuje, pod dobro poznatim uslovima u stanju tehnike, sa piperazinom (4), dajući keton (5), na način analogan proceduri opisanoj u Shemi I. Određenije, na primer, aldehid (10) se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid. Ovom rastvoru se doda oko 1,05 ili više ekvivalenata piperazina (4). Opciono, može se dodati sirćetna kiselina da se pomogne rastvaranje piperazina (4). Zatim se doda 1,4 do 1,5 ekvivalenata teriacetoksibor-hidrida, pa se reakcija 3 do 5 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se zatim tretira dodavanjem pogodne baze, kao što je natrijum-karbonat ili -hidroksid u vodi, dajući pH od oko 8 do oko 12. Ovako zaustavljena reakcija se zatim ekstrahuje pogodnim organskim rastvaračem, kao što je metilenhlorid. Kombinuju se organski ekstrakti, operu rastvorom soli, osuše, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući jedinjenje formule (5). Ovaj materijal se zatim može prečistiti dobro poznatim procedurama u stanju tehnike, kao što je fleš hromatografija na silikagelu, sa pogodnim eluentom, kao što je etilacetat/petroletar ili heksan.
Alternativno, jedinjenja strukture (5) se mogu dobiti kada se sledi procedura opisana u Shemi 4. Svi supstituenti, ukoliko se drugačije ne naznači, definisani su ranije. Reagensi i polazni materijali lako su dostupni onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
U Shemi 4, u koraku A, kombinuje se aldehid (11) sa pogodnim organometalnim reagensom (12), pod uslovima koji su dobro poznati u stanju tehnike, dajući alkohol (13). Primeri pogodnih organometalnih reagenasa su Grignard-ovi reagensi, alkillitijum reagensi, alkilcink reagensi i slično. Poželjni su Grignard-ovi reagensi. Na primer, tipičan Grignard-ov reagens i uslovi reakcije se mogu videti u J. March, "Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure", 2. izdanje, McGraw-Hill, 1977, str. 836-841. Određenije, aldehid (11) se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili toluen, ohladi na oko -5°C, pa tretira sa oko 1,1 do 1,2 ekvivalenta Grignard-ovog reagensa formule (12), gde M predstavlja MgCI ili MgBr. Reakcija se meša oko 0,5 do 6 h, zatim prekine, a alkohol (13) se izoluje dobro poznatom procedurom obrade.
U Shemi 4, u koraku B, alkohol (13) se oksidiše pod standardnim uslovima, dobro poznatim u stanju tehnike, kao što su oni koji su opisani u J. March, "Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure", 2. izdanje, McGraw-Hill, 1977, str. 1082-1084, dajući keton (1). (Keton (1) je polazni materijal koji se koristi u gornjoj Shemi 1).
Ova oksidacija se može takođe obaviti korišćenjem standardnih Swem-ovih uslova oksidacije, koji su dobro poznati onome ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike (Marx, Tidwell,J, Org. Chem.,1984, 49, 788), ili se alkohol (13) rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metilenhlorid, rastvor ohladi u kupatilu vlažan led-aceton, pa tretira sa 2,5 do 3,0 ekvivalenta dimetilsulfoksida. Posle oko 30 min mešanja, reakcija se tretira sa oko 1,8 ekvivalenata P2O5. Reakcija se meša oko 3 h, a zatim, poželjno je da se tretira tokom oko 30 min sa oko 3,5 ekvivalenata pogodnog amina, kao što je trietilamin. Rashladne kupatilo se zatim ukloni, a reakcija meša oko 8 do 16 h. Zatim se izoluje keton (1), standardnim tehnikama ekstrakcije, dobro poznatim u stanju tehnike.
U Shemi 4, u koraku C, keton (1) se tretira sa pogodnom bazom, posle čega sledi dodavanje alkena (15), gde je X pogodna odlazeća grupa, dajući jedinjenje (14). Na primer, keton (1) se kombinuje sa viškom alkena (15) u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, pa se ohladi u kupatilu vlažan led-aceton. Primeri pogodnih odlazećih grupa su Cl, Br, I, tozilat, mezilat i slično. Poželjne odlazeće grupe su Cl i Br. Doda se oko 1,1 ekvivalent pogodne baze, pa se reakcija ostavi da se oko 2 h meša na sobnoj temperaturi. Primeri pogodnih baza su kalijum-terc-butoksid, natrijum-hidrid, NaN(Si(CH3)3)2, LDA, KN(Si(CH3)3)2, NaNH2, natrijum-etoksid, natrijum-metoksid i slično. Poželjna pogodna baza je kalijum-terc-butoksid. Reakcija se zatim tretira kiselinom u vodi, a jedinjenje (14) se izoluje uobičajenom procedurom obrade.
U Shemi 4, u koraku D, tretira se jedinjenje (14) sa pogodnim oksidacionim sredstvom, dajući aldehid (3). (Aldehid (3) se takođe dobija u Shemi 1). Primeri pogodnih oksidacionih sredstava su ozon, katalizator NalOVosmijum, i slično. Poželjno oskidaciono sredstvo je ozon. Primeri pogodnih oksidacionih sredstava i uslova su opisani u J. March, "Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure", 2. izdanje, McGraw-Hill, 1977, str. 1090-1096.
Na primer, jedinjenje (14) se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol, doda mala količina Sudan-a III, pa se rastvor ohladi na oko -20°C. Barbotira se ozon kroz rastvor oko 4 h, dok se ružičasta boja ne promeni u žutu boju. Zatim se doda redukciono sredstvo, kao što je Me2S ili tribultilfosfin. Koncentrisanje daje intermedijami dimetilacetal aldehida (3). Ovaj dimetilacetal se lako hidrolizuje pod standardnim kiselim uslovima, dajući aldehid (3). Alternativno, direktna kisela obrada sirove reakcione smeše daje aldehid (3). Alternativno, aldehid (3) se može dobiti direktno ozonolizom (14) u rastvaraču koji ne formira acetal, kao što je metilenhlorid.
U Shemi 4, u koraku E, aldehid (3) se redukciono aminuje pod uslovima koji su analogni onima koji su opisani gore u Shemi 3, u koraku D, dajući jedinjenje (5).
(Jedinjenje (5) se takođe dobija u Shemi 1).
Shema 5 daje alternativnu sintezu za dobijanje ketona (5). Svi supstituenti, ukoliko se drugačije ne naznači, definisani su ranije. Reagensi i polazni materijali su lako dostupni onome ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
U Shemi 5, u koraku A, aldehid (3) se kondenzuje sa piperazinom (4), pod standardnim uslovima, dobro poznatim u stanju tehnike, dajući enamin (15). Na primer, oko 1,05 ekvivalenata aldehida (3) se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je izopropilacetat ili izopropanol, pa se doda u čist piperazin (4), slobodnu bazu. Doda se još organskog rastvarača da se stvori gusta suspenzija, pa se reakcija meša 1 do 2 h. Zatim se standardnim tehnikama izoluje enamin (15), kao stoje sakupljanje filtriranjem.
U Shemi 5, u koraku B, hidrogenuje se enamin (15) pod uslovima koji su dobro poznati onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, dajući jedinjenje (5). Na primer, enamin (15) se kombinuje sa pogodnim organskim rastvaračem, kao što je izopropilalkohol i katalitičkom količinom 5% paladijuma na uglju, u Parr-ovom reaktoru. Ova smeša se dovede pod 3,4 bar vodonika, pa se 2 dana mućka na sobnoj temperaturi. Gusta suspenzija se zatim filtrira da se ukloni katalizator, a filtrat se koncentriše, dajući jedinjenje (5).
Za sintezu jedinjenja I, u kojima se R2razlikuje od H, koristi se postupak dat u Shemi 6. Redukuje se intermedijami keton (2) istim postupcima redukcije koji su korišćeni gore za jedinjenje (5) u Shemi 1, dajući intermedijar (16), koji se eterifikuje reakcijom sa bazom, na primer sa NaH ili kalijum-terc-butoksidom, ili NaNH2ili LiNH2, ili drugima, u pogodnom rastvaraču, npr. tetrahidrofuranu, dajući alkoksid koji zatim reagujein situsa odgovarajućim R2-X, gde je X odlazeća grupa (halogen ili mezilat ili tozilat), a R2je niži alkil, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa. Dobijeno jedinjenje (17) može da se podvrgne istim reakcijama koje su opisane u Shemi 1, dajući kao proizvod I, u kome R2nije H.
Alternativno, jedinjenja formule I, u kojima R2nije atom vodonika, mogu se dobiti alkilovanjem jedinjenja formule I u kojima je R2= H, istim postupcima koji su opisani gore za alkilovanje jedinjenja (16), ograničavajaći tu proceduru na alkilovanje sa vrlo reaktivnim halogenidom ili mezilatom/tozilatom (npr. benzilbromidi), koji mogu da reaguju pod kontrolisanim uslovima vremena/ temperature, poželjno na sobnoj temperaturi.
Shema 7 opisuje dvostruki pristup funkcionalizacije u sintezi jedinjenja (I). Ova vrsta pristupa može biti korisna za sintezu familije jedinjenja (I), uvođenjem raznih piperazinskih ostataka i raznih R3grupa istovremeno.
Jedinjenja formule (I), u kojima R2predstavlja -C(0)Alk, -C(0)OAIk, -C(0)NR7Rsili -C(S)NR7Rs, mogu se dobiti reakcijama alkilovanja ili adicije, polazeći od jedinjenja formule (I) u kojima je R2= H. Ove vrste reakcija se mogu obaviti korišćenjem odgovarajućih acilhalida, alkilhloroformijata, izocijanata ili izotiocijanata, u metilenhloridu, piridinu ili DMF, opciono u prisustvu baze, kao što je TEA ili NaH, ili alternativno (npr. izotiocijanati), kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina, na temperaturi u opsegu od sobne temperature do 80°C.
U Shemi 7, grupe B i R su iste kao grupe A-R4i (R+Ri), respektivno, kao što je dato u opštoj formuli I; R2i R3su isti kao što je dato u opštoj formuli, a Raje niža alkil grupa, ili su dve Ragrupe povezane formirajući 1,3-dioksolanil ili 1,3-dioksanil grupu.
Odgovarajući komercijalni benzil derivat (gde je X = halogen ili metansulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa) može da reaguje, kao što je dobro poznato verziranim u stanje tehnike, dajući benzilcijanid (19). Ovi reaktanti se mogu konvertovati poznatim metodama alkilovanja u jedinjenja (20) ili (28), respektivno, reagovanjem sa alilhalogenidima (ili alilmezilatima ili tozilatima), ili haloalkilaldehidima u obliku sa zaštićenim karbonilom (acetali ili dioksolanil derivati, ili drugi).
Ove reakcije alkilovanja se mogu obaviti upotrebom baza da se generišu reaktivni benzil karbanjoni. Primer korišćenih baza su litijum-diizopropilamid (LDA), ili terc-butiHitijum, ili NaH, ili kalijum-terc-butoksid, ili natrijum-amid, ili kalijum-amid, ili drugi, u odgovarajućem rastvaraču, kao što su THF, ili Et20, ili DMF, ili drugi, na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature refluksovanja. Poželjan postupak alkilovanja je upotreba ometenih baza, kao što LDA, u prisustvu heksametirfosfor-triamida ili DMPU, na od -78°C do sobne temperature.
Jedinjenja (20) se mogu zatim redukovati upotrebom diizobutilaluminijum-hidrida (DIMAL-H) u odgovarajućem rastvaraču (toluen, DMF, CH2CI2i drugi), na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature refluksovanja rastvarača. Ovako dobijenim aldehidima (21) se zatim zaštiti karbonil, u skladu sa metodama dobro poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike, dajući jedinjenje (22) koje se može katalitički osmilovati (CP. Forbes,J. C. S. Perkin Trans. /,1979, 906-910), ili da se podvrgne ozonolizi, dajući jedinjenja (23). Jedinjenja (23) se mogu redukciono aminovati kao što je opisano gore, dajući jedinjenja (24). Uobičajene metode deprotekcije vode do aldehida (25).
Jedinjenja (25) se mogu dobiti alternativno, iz jedinjenja (20), primenom procedure osmilovanja ili ozonolize. Tako dobijeni cijanopropionaldehidi (26) se zatim redukciono aminuju do jedinjenja (27). Ponavljanje redukcije sa DIBAL-H, opisane gore, na ova jedinjenja daje aldehide (25).
Jedinjenja (26) se takođe lako dobijaju iz jedinjenja (28), jednostavnom deprotekcijom karbonil funkcionalnosti.
Reakcija R3-M (gde M predstavlja so metala, kao što je litijum- ili magnezijum-halid), sa jedinjenjem (25), daje jedinjenja (I). Veliki broj organometalnih jedinjenja, kao što su derivati litijuma i magnezijuma, komercijalno je dostupan, ili se lako dobija, a može da reaguje u odgovarajućem rastvaraču, kao sto je THF, ili Et20, ili drugi, na temperaturi od -78°C do temperature refluksovanja.
Stereohemiia
U Shemama 1, 6 i 7, dobijaju se jedinjenja I kao syn/anti smeša dijastereomera, sa odnosom koji zavisi od upotrebljenih uslova reakcije. Stereoizomerija se može razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike, uključujući frakcionu kristalizaciju baza ili njihovih soli, ili hromatografske tehnike, kao što su LC ili fleš hromatografija. Za oba dijastereomera, (+) enantiomer formule (la) se može odvojiti od (-) enantiomera, korišćenjem tehnika i procedura koje su dobro poznate u stanju tehnike, kao što su one koje su opisane u J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Na primer, hiralna hromatografija sa podesnim organskim rastvaračem, kao što je etanol/acetonitril, i pakovanjem Chiralpak AD od 20 pm, može takođe da se koristi za ostvarivnje razdvajanja enantiomera.
Slobodne baze formule I, njihovi dijastereomeri ili enantiomeri, mogu se konvertovati u odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli, pod standardnim uslovima, dobro poznatim u stanju tehnike. Na primer, slobodna baza formule I se rastvori u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol, tretira sa jednim ekvivalentom, na primer maleinske ili oksalne kiseline, ili na primer jednim ili dva ekvivalenta hlorovodonične kiseline ili metansulfonske kiseline, pa zatim koncentriše pod vakuumom, dajući odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so. Ostatak se može prečistiti rekristalizacijom iz pogodnog organskog rastvarača ili smeše organskih rastvarača, kao što je metanol/dietiletar.
N-oksidi jedinjenja formule I se mogu sintetizovati jednostavno procedurama oksidacije, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike. Procedura oksidacije koju su opisali P. Brougham et al.( Synthesis,1987, 1015-1017), dozvoljava diferencijaciju između dva atoma azota u prstenu piperazina, što omogućava dobijanje i N-oksida i N,N'-dioksida.
Kombinovani tretmani
U nekim realizacijama poremećaji urinarnog trakta se tretiraju ordiniranjem jedinjenja formule I u kombinaciji sa dodatnim antagonistom 5-HTiAili antagonistom jedne ili više dodatnih klasa receptora. U poželjnim realizacijama jedinjenje formule I se ordinira u kombinaciji sa antagonistom a1-adrenergijskog ili muskarinskog receptora.
U sledećim realizacijama bolest donjeg urinarnog trakta se tretira ordiniranjem jedinjenja formule I u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora enzima ciklooksigenaze, koji mogu da inhibiraju izoenzime COX1 i COX2, ili koji mogu, alternativno, da budu selektivni prema izonezimu COX2 i njegovim derivatima donora NO.
Primeri antimuskarinskih lekova za ordiniranje u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, su oxybutynin, tolterodine, darifenacin i temiverine.
U terapiji donjeg urinarnog trakta, jedinjenje formule I se može ordinirati u kombinaciji sa a1-adrenergijskim antagonistima, bez obzira da li su isti povezani sa BPH. Poželjni a1-adrenergijski antagonisti, pogodni za ordiniranje u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, su na primer, prazosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin i tamsulosin. Drugi a1-adrenergijski antagonisti, pogodni za ordiniranje u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, opisani su u U. S. Patent-ima No. 5,990,114; 6,306,861; 6,365,591; 6,387,909 i 6,403,594.
Primeri 5-HTiAantagonista, koji se mogu ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, nalaze se u Leonardi et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,2001, 299, 1027- 1037 (npr. Rec 15/3079), u U. S. Patent No. 6,071,920, a drugi derivati fenilpiperazina su opisani u WO 99/06383 i priključenim U. S. Patent Applications Serial No. 10/266,088 i 10/266,104, podnetim 7. oktobra 2002. Dodatni 5-HT1Aantagonisti su DU-125530 i srodna jedinjenja, opisana u U. S. Patent No. 5,462,942, i robalzotan i srodna jedinjenja, opisana u VVO 95/11891.
Primeri selektivnih inhibitora COX2, koji se mogu ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, ali bez ograničavanja, su nimesulide, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, parecoxib i valdecoxib. Dodatni primeri selektivnih inhibitora COX2 su opisani, ali bez ograničavanja, u U. S. 6,440,963. Primeri neselektivnih inhibitora COX1-COX2 su, ali bez ograničavanja, acetilsalicilna kiselina, nifluminska kiselina, flufenaminska kiselina, enfenaminska kiselina, tolfenaminska kiselina, tiaprofeninska kiselina, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, furprofen, indomethacin, acemethacin, proglumethacin, ketorolac, diclofenac, etodolac, sulindac, fentiazac, tenoxicam, lomoxicam, cynnoxicam, ibuproxam, nabumetone, tolmetin, amtolmetin. Prema tome, bez ograničavanja, svaki od prethodnih je primer inhibitora COX, koji se može ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjem formule I.
Primeri derivata inhibitora COX, koji se mogu ordinirati u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, su derivati inhibitora COX koji imaju nitratnu (nitrooksi) ili nitritnu grupu, kao što su oni koji su dati u, na primer, WO 98/09948, koji su u stanju da oslobađaju NOin vivo.
Farmaceutski preparati
Ovaj pronalazak daje još farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje formule I, ili enantiomer, dijastereomer, oksid N-piperazina, kristalni oblik, hidrat, solvat, aktivni metabolit ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja. Farmaceutski preparat može takođe da sadrži opcione aditive, kao što su farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, arome, zaslađivače, prezervative, boju, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, agens za bojenje, dezintegrator, dodatak, razblaživač, lubrikant, poboljšivač absorpcije, bakteridd i slično, stabilizator, plastifikator, jestivo ulje, ili bilo koju kombinaciju dva ili više pomenutih aditiva.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači ili razblaživači su, ali bez ograničavanja, etanol, voda, glicerin, gel aloe vera, alantoin, glicerin, ulja vitamina A i E, mineralno ulje, slani fosfatni pufer, PPG2 miristilpropionat, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, biljno ulje, životinjsko ulje i solketal.
Pogodna veziva su, ali bez ograničavanja, škrob, želatin, prirodni šećeri, kao što su glukoza, saharoza i laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragant, biljna guma, natrijum-alginat, karboksimetilceluloza, polietilenglikol, voskovi i slično.
Pogodni dezintegratori su, ali bez ograničavanja, škrob, kao što je kukuruzni škrob, metilceluloza, agar, bentonit, ksantan guma i slično.
Pogodni lubrikanti su, ali bez ograničavanja, natrijum-oleat, natrijum-stearat, magnezijum-stearat, natrijum-benzoat, natrijum-acetat, natrijum-hlorid i slično.
Pogodni agensi za suspendovanje su, ali bez ograničavanja, bentonit.
Pogodni agensi za dispergovanje i suspendovanje su, ali bez ograničavanja, sintetske i prirodne gume, kao što su biljne gume, tragant, akacija, alginat, dekstran, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpiroliidon i želatin.
Pogodna jestiva ulja su, ali bez ograničavanja, ulje pamučnih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje i kikirikijevo ulje.
Primeri dodatnih aditiva su, ali bez ograničavanja, sorbitol, talk, stearinska kiselina i dikalcijum-fosfat.
Oblici jedinične doze
Farmaceutski preparat se može formulisati u oblik jedinične doze, kao što su
tablete, pilule, kapsule, bolusi, prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori, sterilne parenteralne suspenzije, sterilne parenteralne emulzije, eliksiri, tinkture, odmereni aerosoli ili tečni sprejovi, kapi, ampule, uređaji za samoubrizgavanje i supozitorije. Oblici jedinične doze se mogu koristiti za oralno, parenetralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom, transdermalnim flasterima i liofilizovanim preparatima. Obično, može da se koristi bilo koje oslobađanje aktivnih sastojaka, koje vodi sistemskoj dostupnosti tih sastojaka. Poželjan oblik jedinične doze je oblik oralne doze, najpoželjnije čvrsta oralna doza; stoga, poželjni oblici doze su tablete, pilule i kapsule. Međutim, poželjni su takođe i parenteralni preparati.
Čvrsti oblici jedinične doze se mogu dobiti mešanjem aktivnih agenasa iz ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim drugim poželjnim aditivima, koji su opisani gore. Ova smeša se tipično meša dok ne postane homogena smeša aktivnih sastojaka iz ovog pronalaska i nosača i bilo kojih poželjnih aditiva, tj. aktivni sastojci se disperguju ravnomemo u preparatu. U tom slučaju, preparat se može oblikovati kao suve ili vlažne granule.
Oblici za doziranje se mogu formulisati kao, na primer, oblici za doziranje sa "neposrednim oslobađanjem". Oblici za doziranje sa "neposrednim oslobađanjem" formulišu se tipično kao tablete i oslobađaju najmanje 60-90% aktivnog sastojka tokom 30-60 min, kada se testiraju kao lek u testu za rastvaranje leka, npr. U. S. Pharmacopeia standard <711>. U poželjnoj realizaciji, oblici za neposredno oslobađanje oslobađaju 75% aktivnog sastojka za oko 45 min.
Oblici za doziranje se mogu takođe formulisati kao, na primer, oblici za doziranje sa "kontrolisanim oslobađanjem". Oblici za doziranje sa "kontrolisanim", "uzdržanim", "produženim" oslobađanjem ili "vremenskim oslobađanjem", su ekvivalentni nazivi, koji opisuju vrstu oslobađanja aktivnog sastojka, koje se odigrava kada se aktivni agens oslobađa iz nosača za oslobađanje, predvidivom i podesivom brzinom u nekom periodu vremena, koje je obično reda veličina minuta, sati ili dana, tipično se kreće od oko 60 min do oko 3 dana, radije nego da se zaustavi neposredno nakon ulaska u digestivni trakt ili nakon kontakta sa želudačnim sokom. Brzina kontrolisanog oslobađanja može da varira, zavisno od mnoštva faktora. Faktori koji utiču na brzinu oslobađanja pri kontrolisanom oslobađanju, su veličina čestica, sastav, poroznost, struktura naboja i stepen hidratacije nosača za oslobađanje i jednog ili više aktivnih sastojaka, kiselosti sredine (interne ili eksterne u odnosu na nosač za oslobađanje) i rastvorljivosti aktivnog agensa u fiziološkoj sredini, tj. posebno od lokacije duž digestivnog trakta. Tipični parametri rastvaranja za oblike sa kontrolisanim oslobađanjem se nalaze u U. S. Pharmacopeia, standard <724>.
Oblici za doziranje se mogu takođe formulisati za oslobađanje aktivnog sastojka u više stupnjeva, pri čemu prva frakcija aktivnog sastojka se oslobađa jednom brzinom, a najmanje druga frakcija aktivnog sastojka se oslobađa drugom brzinom. U poželjnoj realizaciji, oblik za doziranje se može formulisati da oslobađa aktivni agens na bifazni način, koji se sastoji od prve "faze za neposredno oslobađanje" u kojoj se frakcija aktivnog sastojka oslobađa brzinom pomenutom gore za oblike sa neposrednim oslobađanjem, i druge "faze za kontrolisano oslobađanje", u kojoj se ostatak aktivnog sastojka oslobađa na način kontrolisanog oslobađanja, pomenut gore za oblike doze sa kontrolisanim oslobađanjem.
Tablete ili pilule se mogu obložiti ili na drugi način pripremiti, tako da formiraju oblik jedinične doze koji ima odloženo i/ili uzdržano dejstvo, kao što su oblici za kontrolisano oslobađanje i odloženo oslobađanje. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponente unutrašnje doze i spoljašnje doze, stim što je poslednja u obliku sloja ili obloge preko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da se suprotstavi dezintegraciji u stomaku i dozvoli unutrašnjoj komponenti da pređe u dvanaestopalačno crevo ili da se u njemu oslobodi.
Biodegradabilni polimeri za kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa su, ali bez ograničavanja, polimlečna kiselina, poliepsilon-kaprolakton, polihidroksibutema kiselina, poliortoestri, poliacetali, polihidropirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova.
Za tečne oblike za doziranje, aktivna supstanca ili njene fiziološki prihvatljive soli se rastvore, suspenduju ili emulguju, opciono sa uobičajeno krišćenim supstancama, kao što su solubilizatori, emulgatori i druga pomoćna sredstva. Rastvarači za aktivne kombinacije i odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli mogu da budu voda, fiziološki slani rastvori ili alkoholi, npr. etanol, propandiol ili glicerin. Pored toga, mogu se koristiti rastvori šećera, kao što su rastvori glukoze ili manitola. U ovom pronalasku mogu se takođe koristiti smeše raznih pomenutih rastvarača.
Oblik za transdermalnoo doziranje, takođe je obuhvaćen ovim pronalaskom. Transdermalni oblici mogu biti transdermalni difuzioni sistemi (transdermalni flaster), koji koriste ili rezervoar fluida ili sistem leka u adhezivnoj matrici. Drugi transdermalni oblici za doziranje su, ali bez ograničavanja, površinski gelovi, losioni, masti, transmukozalni sistemi i uređaji, i sistemi za jontoforetsko oslobađanje (električna difuzija). Oblici za transdenmalno doziranje se mogu koristiti za odloženo osobađanje i uzdržano oslobađanje aktivnih agenasa iz ovog pronalaska.
Farmaceutski preparati i oblici jedinične doze iz ovog pronalaska za parenteralno ordiniranje, a naročito injekcijama, tipično sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je opisano gore. Poželjan tečni nosač je biljno ulje. Injekcija može biti, na primer, intravenozna, epiduralna, intratekalna, intramuskulama, intraluminalna, intratrahealna ili subkutana.
Aktivni agensi se mogu takođe ordinirati u obliku lipozomskih sistema za oslobađanje, kao što su mali unilamelarni mehurići, veliki unilamelami mehirići i multilamelami mehurići. Lipozomi se mogu formirati iz raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Aktivni agensi iz ovog pronalaska se mogu takođe kuplovati sa rastvomim polimerima, kao što su nosači leka na ciljano mesto. Ti polimeri su, ali bez ograničavanja, polivinilpirolidon, kopolimeri pirana, polihidroksipropilmetakril-amidofenol, polihidroksietilasparagilamidofenol i polietilenoksipolilizin supstituisan sa palmitoil ostacima.
Ordiniranje
Farmaceutski preparat ili oblici jedinične doze iz ovog pronalaska mogu se ordinirati različitim putevima, kao što su oralni i enteralni, intravenozni, intramuskulami, subkutani, transdermalni, transmukozalni (uključujući rektalni i bukalni) i inhalacioni put. Poželjni su oralni i transdermalni putevi (npr. čvrste ili tečne formulacije ili flasteri za kožu, respektivno).
Farmaceutski preparat ili oblici jedinične doze sadrže efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska i mogu se ordinirati animalnom biću, poželjno humanom biću, kome je potreban tratman neuromuskulame disfunkcije donjeg urinarnog trakta, kao što je opisao E. J. McGuire u "Campbell's Urologv", 5. izdanje, W. B. Saunders Companv, 1986, str. 616-638, i pacijentima koji pate od bilo koje fiziološke disfunkcije povezane sa neusklađenošću funkcije receptora 5-HTiA. Te disfunkcije su, bez ograničavanja, poremećaji centralnog nervnog sistema, kao što su depresija, anksioznost, poremećaji u ishrani, seksualna disfunkcija, zavisnost i srodni problemi.
Naziv "efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na onu količinu koja dovodi do merljivog ublažavanja najmanje jednog simptoma ili parametra specifičnog poremećaja. U poželjnoj realizaciji, jedinjenje tretira poremećaje urinarnog trakta, kao što su nagla potreba za uriniranjem, hiperkativna bešika, povećana učestanost uriniranja, smanjena potreba za uriniranjem (smanjen urinami kapacitet bešike), cistitis (uključujući intersticijalni cistitis), inkontinencija, curenje urina, eneureza, dizurija, oklevanje sa uriniranjem i teškoća u pražnjenju bešike, ili poremećaji centralnog nervnog sistema usled serotonergijske disfunkcije (kao što su anksioznost, hipertenzija, poremećaji spavanja/budnosti, ponašanje u ishrani, seksualna funkcija i kognitivni poremećaji kod sisara (posebno humanog bića), koji su povezani sa moždanim udarom, povredom, demencijom i usled neurološkog razvoja, poremećaja usled hiperaktivnosti povezane sa smanjenjem pažnje (ADHD), zavisnosti od lekova, odvikavanja od lekova, sindroma iritabilne utrobe.
Farmaceutski preparat ili oblik jedinične doze iz ovog pronalaska može se ordinirati u skladu sa režimima doziranja i ordiniranja koji se rutinski definišu u skladu sa uputstvima datim gore, kako bi se dobilo optimalno dejstvo, uz svođenje na minimum toksičnih ili sporednih efekata kod posmatranog pacijenta. Međutim, ovo fino podešavanje terapeutskog režima je rutina u smislu uputstava koja su ovde data.
Doziranje aktivnih agenasa iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa brojnim faktorima, kao što su oni koji spadaju u stanja bolesti, stanje subjekta, masu, pol i starost i način ordiniranja. Efikasna količina za tretiranje poremećaja može se lako odrediti empirijskim metodama, koje su poznate onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, na primer, utvrđivanjem matrice doziranja i učestanosti ordiniranja, i poređenjem grupe eksperimentalnih jedinki ili subjekata u svakoj tački te matrice. Tačna količina koja treba da se ordinira pacijentu će varirati zavisno od stanja i ozbiljnosti poremećaja i fizičkog stanja pacijenta. Merljivo ublažavanje bilo koga simptoma ili parametra može da odredi osoba koja je verzirana u stanje tehnike, ili ga saopštava pacijent lekaru. Podrazumeva se da bilo kakvo kliničko ili statistički značajno prigušivanje ili ublažavanje bilo kog simptoma ili parametra poremećaja urinarnog trakta, spada u obim ovog pronalaska. Klinički značajno prigušivanje ili ublažavanje znači da je prihvatljivo za pacijenta i/ili lekara.
Na primer, pacijent može da pati od nekoliko simptoma dizurije istovremeno, kao što su na primer, nagla potreba i preterana učestanost uriniranja, ili oboje, a isti se mogu smanjiti korišćenjem postupaka iz ovog pronalaska. U slučaju inkontinencije, bilo kakvo smanjenje učestanosti ili zapremine nevoljnog ispuštanja urina se smatra blagotvornim efektom tretmana ovim postupkom.
Količina agensa koji treba da se ordinira može se kretati između oko 0,01 i oko 25 mg/kg/dan, poželjno između oko 0,1 i 10 mg/kg/dan, a najpoželjnije između 0,2 i oko 5 mg/kg/dan. Podrazumeva se da farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska ne treba da sadrže celokupnu količinu agensa koja je efikasna za tretiranje poremećaja, pošto se te efikasne količine mogu postići ordiniranjem više doza tih farmaceutskih formulacija.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja se formulišu u kapsule ili
tablete, koje poželjno sadrže 50 do 200 mg jedinjenja iz ovog pronalaska, i poželjno je da se ordiniraju pacijentu u ukupnoj dnevnoj dozi od 50 do 400 mg, poželjno 150 do 250 mg, a najpoželjnije oko 200 mg, za ublažavanje uriname inkontinencije i disfunkcija koje se tretiraju ligandom receptora 5-HTiA.
Farmaceutski preparat za parenteralno ordiniranje sadrži oko 0,01 mas% do oko 100 mas% ativnih sastojaka iz ovog pronalaska, računato na 100 mas% ukupnog farmaceutskog preparata.
Obično, oblici za transdermalno doziranje sadrže od oko 0,01 mas% do oko 100 mas% aktivnih agenasa, u odnosu na 100 mas% oblika za doziranje. Farmaceutski preparat ili oblik jedinične doze se mogu ordinirati jednom dozom na dan, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama. Pored toga, može biti poželjno istovremeno ordiniranje ili sekvencijalno ordiniranje drugog jedinjenja za tretman tog poremećaja. Na primer, preparat iz ovog pronalaska se može ordinirati u kombinaciji sa antimuskarinskim, aradrenergijskim antagonistom, antagonistom receptora 5-HT-ia ili inhibitorima COX ili njihovim derivatima za oslobađanje NO, u terapiji simptoma donjeg urinarnog trakta. Primeri antimuskarinskih, ai-adrenergijskih antagonista, antagonista receptora 5-HTiA, inhibitora COX i njihovih derivata za oslobađanje NO, pomenuti su gore, ali bez ograničavanja na iste.
Za kombinovani tretman u kome su jedinjenja u odvojenim formulacijama za doziranje, ova jedinjenja se mogu ordinirati paralelno, ili se svako može ordinirati u odvojenim raspoređenim vremenima. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati ujutru, a antimuskarinsko jedinjenje se može ordinirati uveče, ili obrnuto. Mogu se takođe ordinirati i druga jedinjenja, u specifičnim intervalima. Redosled ordiniranja će zavisiti od raznih faktora, obuhvatajući starost, masu, pol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost i etiologiju poremećaja koji treba da se tretira, put ordiniranja, bubrežnu u jetrenu funkciju pacijenta, istoriju tretmana pacijenta i odgovor pacijenta. Određivanje redosleda ordiniranja može se fino podešavati, a to fino podešavanje je u okviru uputstava koja su data ovde.
Uootrebe - Dostuoci tretmana
Bez želje da se vezuje za teoriju, smatra se da ordiniranje antagonista receptora 5-HT1Asprečava neželjenu aktivnost sakralnog refleksa i/ili kortikalne mehanizme za kontrolisanje mokrenja. Dakle, podrazumeva se da se može tretirati upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska široki opseg neuromuskularnih disfunkcija donjeg urinarnog trakta, uključujući, ali bez ograničavanja, dizuriju, inkontinenciju i eneurezu (preaktivnu bešiku). Dizurija obuhvata učestanost mokrenja, nokturiju, urgenciju, smanjenu potrebu za uriniranjem (smanjen urinarni kapacitet bešike), teškoću u pražnjenju bešike, suboptimalnu zapreminu urina koja se ispušta za vreme mokrenja. Sindromi inkontinencije su inkontinencija usled stresa, inkontinencija usled nagle potrebe i inkontinencija enureze, kao i mešoviti oblici inkontinencije. Enureza se odnosi na nevoljno ispuštanje urina tokom noći ili za vreme spavanja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u tretmanu poremećaja centralnog nervnog sistema usled serotonergijske disfunkcije.
Sledeći primeri predstavljaju tipične sinteze jedinjenja formule I, koja su uopšteno opisana gore. Ovi primeri su samo ilustracija i nije im namera da na bilo koji način ograniče ovaj pronalazak. Reagensi i polazni materijali su lako dostupni onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
Primer 1
1- f4- cikloheksil- 3-( 2- fluorofenil)- 4- metoksibutin- 4- r2. 2. 2- tirfluoroetoksi)- fenil-
pj<p>erazin
1 - cikloheksil - 2 -( 2 - fluorofenil ) etanon ( Jedinienie 1a )
U smešu 36 ml_ 2-fluorobenzilcink-hlorida (0,5 M rastvor u THF) i 0,008 g dihloro-bis(trifenirfosfin)palaidjuma(ll), koja se meša na 0°C, u kapima se dodaje iz šprica 2,14 ml_ cikloheksankarbonilhlorida. Posle toga, reakciona smeša se 4 dana meša na sobnoj temperaturi (s.t), pa tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (25 mL), ekstrahuje sa 20 mL EtOAc, koji se osuši (Na2S04) i ispari do suva, pod vakuumom, dajući 3,52 g naslovljenog jedinjenja kao sirov proizvod, koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR{ CDCh, 8) :1,10.2,05 (m, 10H), 2,47 (tt, 1H), 3,77 (s, 2H), 6,97-7,32 (m, 4H).
4 - cikloheksil - 4 - okso - 3 -( 2 - fIuorofenil )- butiraldehid dietilacetal ( Jedinienie 1b )
Rastvor 5,02 g jedinjenja 1A u 136 mL toluena zagreva se pod refluksom, uz izdvajanje 35 mL toluena destilacijom, da se ukloni voda. Posle toga, doda se 3,18 g kalijum-terc-butoksida, pa se sa mešanjem pod refluksom nastavi još 30 min; reakciona smeša se ohladi na 80°C, pa se doda 4,27 mL 2-bromoacetaldehid-dietilacetala. Posle 18 h pod refluksom, reakciona smeša se ohladi na s.t, tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (30 mL), ekstrahuje sa 30 mL EtOAc, koji se osuši (Na2S04) i ispari pod vakuumom do suva, dajući sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom (petroletar-EtOAc, 92,5:7,5), dajući 2,97 g čistog naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR{ CDCh,<5): 1,00-2,10 (m, 17H), 2,20-2,52 (m, 2H), 3,30-3,72 (m, 4H), 4,25-4,45 (m, 2H), 6,90-7,35 (m, 4H).
4 ^ ikloheksil - 3 -( 2 - 1luomfenil )- 4 - hidroksibutiraldehid dietilacetal
diiastereomer sa višim Rf u TLC ( Jedinienie 1c )
4 - cikloheksil - 3 -( 2 - fluorofenil )- 4 - hidroksibutiraldehid dietilacetal
diiastereomer sa nižim Rf u TLC ( Jedinienie 1c )
U rastvor 0,84 g jedinjenja 1b u 25 mL MeOH, koji se meša na 0°C, doda se 0,095 g NaBH4, pa se smeša 5 h meša na s.t. Rastvarač se ispari, a sirovi proizvod rastvori u vodi (15 mL), pa ekstrahuje sa EtOAc (2x15mL). Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2*15mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom (petroletar-EtOAc, gradijent od 92:8 do 85:15), dajući jedinjenje 1c (više Rf) (0,56 g, 63%), i odgovarajuće jedinjenje sa nižim Rf (4,8%). Rastvarač za TLC je etar-EtOAc 9:1.
1c: 1H-NMR( CDCh, S) :0,90-1,35 (m, 12H), 1,50-1,95 (m, 5H and OH), 2,00-2,10 (m, 2H), 3,25-3,75 (m, 6H), 4,25 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H).
4 - cikloheksil - 3 -( 2 - fluorofenil )- 4 - metoksibutiraldehid dietilacetal ( Jedinienie 1d )
U rastvor 0,514 g jedinjenja 1c u 2 mL anhidrovanog DMF, uz mešanje na s.t., doda se 0,091 g 60% NaH. Reakciona smeša se 1 h meša na s.t, zatim se doda 0,142 mL metiljodida, a dobijena smeša se 2 h meša na s.t. Posle toga, reakciona smeša se prespe u vodu (30 mL), ekstrahuje 2x20mL EtOAc, opere, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući 0,50 g sirovog naslovljenog jedinjenja, koje se može koristiti u sledećem koraku bez daljeg
prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,90-1,40 (m, 12H), 1,50-1,90 (m, 5H), 1,92-2,20 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,20-3,70 (m, 5H), 4,05-4,18 (m, 1H), 6,90-7,20 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H).
4 - cikloheksil - 3 -( 2 - f1uorofenil )- 4 - metoksibutiraldehid ( Jedinienie 1e )
Smeša 0,502 g jedinjenja 1d, 3,5 mL 50% trifluorosirćetne kiseline u vodi i 7 mL CH2CI2meša se 2 h na s.t., a zatim razblaži sa 8 mL CH2CI2. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2><15 mL), osuši (Na2SOđ) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod (0,365 g), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh,8) : 0,95-1,40 (m, 6H), 1,41-2,00 (m, 5H), 2,65-2,95 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,35, 3,37(2s, 3H), 3,70-3,90 (m, 1H), 6,90-7,25 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H), 9,65 (s, 1H).
1 - F4 ^ ikloheksil - 3 -( 2 - fluomfenil )- 4 - metoksibutill - 4 - f2 -^
fenill - pioerazin
Smeša 0,212 g jedinjenja 1e, 0,237 g 1-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]-piperazin-HCI, 0,24 g natrijum-triacetoksibor-hidrida, 0,11 mL AcOH i 6 mL CH2CI2meša se 1 h na s.t., ostavi da stoji preko noći, pa učini baznim sa 20% Na2C03. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2x30 mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod (0,46 g) koji se prečisti fleš hromatografijom (petroletar-EtOAc, 7:3), dajući naslovljeno jedinjenje (0,25 g; 62%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,95-1,30 (m, 6H), 1,55-2,50 (m, 9H), 2,45-2,70 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 5H), 3,20-3,38 (m, 4H), 4,35 (q, 2H), 6,85-7,20 (m, 7H), 7,40-7,55 (m, 1H).
Primer 2
1-( 4- fluoro- 2- metoksifentl)- 4- f4- okso- 3-( 2- trifluorometoksifenil)- pentin- piperazin
1 -( 2 - trifluorometoksifenil )- proDan - 2 - on ( Jedinjenje 2a )
Rastvor 1,9 g 1-(2-trifluorometoksi)-benzaldehida, 4 mL EtOH, 1,3 mL 96% 2-nitroetana i 0,10 mL n-butilamina meša se pod refluksom 18 h. Posle toga, razblaži se vodom, ekstrahuje sa EtOAc (2x30mL), opere vodom (2x30 mL), rastvorom soli, osuši (Na2S04) i ispari pod vakuumom, dajući 2,47 g oranž ulja, koje se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 100:5). Isparavanje sakupljenih frakcija daje 1,60 g 2-nitro-3-(2-trifluorometoksifenil)-prop-2-ena, kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR{ CDCh, S) :2,35 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 4H), 8,10 (s,1H).
Smeša 1,6 g gornjeg jedinjenja, 0,024 g Fe(CI04)3, 3,0 g Fe i 6 mL vode se zagreva 7,5 h pod refluksom. Posle mirovanja preko noći na s.t, doda se 2,80 mL 37% HCI, pa se zagreva 1 h. Posle hlađenja, smeša se ekstrahuje sa EtOAc (30x40 mL), koji se osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari, dajući naslovljeno jedinjenje (1,28 g), kao oranž ulje.
<1>H-NMR( CDCh, S) :2,22 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 4H).
4 - okso - 3 -( 2 - tritluorometoksifenH )- Dentanal dietilacetal ( Jedinienie 2b )
U suspenziju 1,87 g 60% NaH, disperzija u ulju, u 10 mL anhidrovanog DMF, u kapima se dodaje, u struji azota, tokom 6 min, rastvor jedinjenja 2a u 15 mL DMF, pa se reakciona smeša 3 h meša na s.t. Posle mirovanja preko noći, doda se 0,447 g 2-bromoacetaldehid dietilacetala (97%) u 5 mL DMF; smeša se 30 min meša na s.t, a zatim 3 h na 80°C. Posle toga, smeša se razblaži vodom (250 mL), zakiseli sa 2M HCI, ekstrahuje sa Et20 (30x50mL), opere vodom (40 mL), osuši (Na2S04) i ispari pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (mrko ulje), koji se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 100:2), dajući 1,44 g jedinjenja 2b kao žućkasto ulje.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,08-1,32 (m, 6H), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,35-2,60 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 4H), 4,20-4,40 (2H), 7,15-7,35 (4H).
4 - okso - 3 -( 2 - tnfiuorometoksifenil )- Dentanal ( Jedinienie 2c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 2b umesto jedinjenja 1d. Posle uobičajene procedure obrade, dobije se naslovljeno jedinjenje (99%), koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :2,12 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H), 7,11-7,40 (m, 4H), 9,75 (s, 1H).
1 -( 4 - fluoiX )- 2 - metoksifenil )- 4 - f4<>kso - 3 -( 2 - thfluom
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 2c, umesto jedinjenja 1e i 1 -(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin umesto 1 -(2,2,2-triofluoroetoksifenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-AtOAc, 7:3) daje naslovljeno jedinjenje (60%). Ulje.
<1>H-NMR{ CDCh,S) : 1,65-1,85 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,15-4,31 (m, 1H), 6,50-6,68 (m, 2H), 6,78-6,90 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 4H).
Primer 3
1-( 4- fluoro- 2- metoksifenin^- f4- hidroksi- 3-( 2- trifluorometoksifenil)- pentin-
piperazin
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje koristeći postupak koji je opisan za Jedinjenje 1c, ali se polazi od Jedinjenja iz Primera 2, umesto od Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade izoluje se naslovljeno jedinjenje (93,1%), pa karakteriše pomoću LC kao smeša dijastereomera (RS; SR-RS, RS 78,8:20,5). Čistoća pomoću LC: 98,6%.
<1>H-NMR{ CDCh, S) :0,95; 1,07 (2d, 3H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 4H), 2,92-3,18 (m, 4H), 3,18-3,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,60-6,10 (b, 1H), 6,50-6,70 (m, 2H), 6,78-6,95 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 1H).
Primer 4
1- f5-( 2, 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) 1- 4- f4- okso- 3-( 2- trilfuorometoksifenil)-
pentill- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći kao polazni materijala Jedinjenje 2c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-hidro-1,4benzodioksi-5-il)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksi-fenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 7:3) daje naslovljeno jedinjenje (33%). Ulje.
<1>H-NMR{ CDCI3,S)\1,65-1,85 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,90-3,15 (m, 4H), 4,18-4,40 (m, 4H), 6,48-6,65 (m, 2H), 6,70-6,82 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 4H).
Primer 5
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) H- f4- hidroksi- 3-( 2- trif1uorometoksifenil)-pentilj- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje korišćenjem postupka opisanog za Jedinjenje 1c, ali polazeći od Jedinjenja iz Primera 4, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade izoluje se naslovljeno jedinjenje (92,7%) i karakteriše pomoću LC kao smeša dijastereomera (RS,SR-RS 72,9:19,4). Čistoća pomoću LC: 92,3%.
<1>H-NMR{ CDCh, S) :0,95; 1,07 ( 26, 3H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 1H), 4,00^,15 (m, 1H), 4,15-4,40 (m, 4H), 4,60-6,20 (b, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H), 6,65-6,85 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 1H).
Primer 6
1- [ 5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) l- 4-[ 4- hidroksi- 3-( 2- tirfluoroemtoksifenil)-heksilj- piperazin
2 - alil - 2 -( 2 - trifluorometoksifenil ) acetonitril ( Jedinienie 6a )
U rastvor 2,74 mL 2M LDA u THF, ohlađen na -78°C, u kapima se dodaje 2-(2-trifluorometoksifenil)acetonitril u 20 mL THF; ova smeša se 10 min meša na istoj temperaturi. Posle toga, doda se smeša 0,474 mL alilbromida i 0,446 g HMPTA, pa se reakcija 2 h mša na -78°C, a zatim dovede na s.t. spontanim zagrevanjem. Posle stajanja preko noći, tretira se zasićenim rastvorom NH4CI u vodi, pa ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni esktrakti se osuše (Na2S04) i ispare do suva. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 95:5), dajući naslovljeno jedinjenje kao svetložuto ulje (1,015 g).
<1>H-NMR{ CDCI3,<5): 2,60 (t, 2H), 4,15-4,26 (m, 1H), 5,16-5,29 (m, 2H), 5,79-5,91 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,51-7,67 (m, 1H).
2 -( 2 - tnfluorometoksifenil )- Dent - 4 - enal ( Jedinienie 6b )
U rastvor 0,88 g Jedinjenja 6a u anhidrovanom toluenu (50 mL) u kapima se, tokom 10 min, dodaje, na s.t., 4,01 mL DIBAL-H (2M rastvor u toluenu). Reakciona smeša se 2 h meša na s.t., razblaži sa 0,01 M HCI, ekstrahuje sa EtOAc (2^50 mL); kombinovani ekstrakti se operu vodom, osuše (Na2S04) i pod vakuumom ispare do suva. Jedinjenje 6b se dobija kao svetložuto ulje i koristi se u sledećm koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :2,49-2,68 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 4,02^,15 (m, 1H), 5,12-5,26 (m, 2H), 5,75-5,85 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 9,75 (bs ,1H).
2 - f 1 - f3 - butenil - 1 -( 2 - thfluorometoksifenil ) ll - 1 . 3 - dioksolan ( Jedinienie 6c )
Rastvor 0,72 g Jedinjenja 6b, 0,052 g p-toluensulfonska kiselina monohidrata, 0,328 mL etilenglikola u 30 mL toluena, 8 h se meša pod refluksom. Posle toga rastvarač se pod vakuumom ispari, razblaži sa EtOAc i NaHC03u vodi; odvoji organski sloj, osuši iznad Na2S04i pod vakuumom ispari do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 95:5), dajući naslovljeni proizvod kao svetložuto ulje (0,85 g).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :2,39-2,51 (m, 1H), 2,52-2,79 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 4H), 4,88-4,95 (m, 2H), 4,96-5,12 (m, 1H), 5,72-5,81 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,33-7,45 (m, 1H).
3 - f 1 . 3<ibksolan - 2 - ill - 3 -( 2 - thfJuommetoksifenil ) lDroDionaldehid ( Jedinienie 6d )
U dvofaznu smešu 0,31 g Jedinjenja 6c, 10 mL Et20 i 10 mL vode, koja se snažno meša, doda se 0,196 mL Os04, a zatim u alikvotima dodaje 3,6 g Nal04, tokom perioda od 20 min. Posle 6 h odvoji se organski sloj, vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc, a sjedinjeni organski ekstrakti osuše (Na2S04) i pod vakuumom ispare do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 8), dajući 0,311 g naslovljenog proizovda.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :2,52-2,69 (m, 1H), 2,88-3,03 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 4H), 3,94-4,15 (m, 1H), 5,03-5,08 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,39-7,55 (m, 1H), 9,76 (bs, 1H).
1 -( 2 . 3<iihidro - 1A - benzc<iioksin - 5 ^)- 4 - f3 -( 1 . 3<iioksolan ^
trifluorometoksifenil )- propil ]- piperazin ( Jedinjenje 6e )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 6d, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-iL)-piperazin umesto (1-(2,2,2-trifluoroetoksi-fenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 1:1) daje naslovljeno jedinjenje (61%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,80-2,01 (m, 1H), 2,02-2,44 (m, 3H), 2,45-2,71 (m, 4H), 2,92-3,07 (m 4H), 3,41-3,61 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 4H), 4,21^,39 (m, 4H), 5,01-5,05 (m, 1H), 6,49-6,57 (m, 2H), 6,71-6,82 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 3H), 7,41-7,58 (m, 1H).
1 -( 2 , 3 - dihidro - 1 , 4 - benzodioksin - 5 - il )- 4 -[ 3 - formil - 3 -( 2 - frifluorometo ^
<p>iperazin ( Jedinjenje 6f )
Smeša 0,12 g Jedinjenja 6e, 0,005 g 4-toluensulfonska kiselina monohidrata, 1 mL vode i 7 mL dioksana, meša se 24 h pod refluksom. Posle toga, rastvarač se ukloni pod vakuumom, ostatak razblaži sa EtOAc i NaOH u vodi; odvoji organski sloj, osuši iznad Na2S04i pod vakuumom ispari do suva. Sirovi proizvod se dobije kao svetložuto ulje i koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,79-1,99 (m, 1H), 2,25-2,49 (m, 3H), 2,50-2,71 (m, 4H), 2,91-3,12 (m 4H), 4,07^,15 (m, 1H), 4,16-4,39 (m, 4H), 6,48-6,61 (m, 2H), 6,73-6,86 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 3H), 9,81 (bs, 1H).
4 , 4<iietoksi - 2 -( 2 - trifluorornetoksifenil )- butinDnithl ( Jedinienie 6a )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 6a, ali koristeći 2-bromacetaldehid dietilacetal umesto alilbromida. Posle 2 h spontanog zagrevana na s.t., reakciona smeša se refluksuje 2 h. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc. 95:5), dajući naslovljeno jedinjenje (47,7%) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR( CDCh,S) : 1,12-1,35 (m, 6H), 2,07-2,27 (m, 2H), 3,50-3,71 (m, 4H), 4,22-4,38 (m 1H), 4,65^,71 (m, 1H), 7,19-7,48 (m, 3H), 7,49-7,63 (m, 1H).
4 - okso - 2 -( 2 - trifluorometoksifenil )- butironitril ( Jedinjenje 6h )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 6g, umesto Jedinjenja 1d. Posle uoičajene procedure obrade, dobije se naslovljeno jedinjenje, koje se koristi u sledećm koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :2,98-3,31 (m, 2H), 4,65^,78 (m 1H), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,22-7,49 (m, 3H), 7,51-7,66 (m, 1H), 9,81 (bs, 1H).
1 -[ 3<iiano - 3 -( 2 - trifluommetoksifenil )- DivDill - 4 - G ^
pioerazin ( Jedinienie 6i )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kda se sledi procedura opisana za Jedinjenje primera 1, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 6h, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-i)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trofluoroetoksi-fenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 1:1), daje naslovljeno jedinjenje (93%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,99-2,14 (m, 1H), 2,49-2,71 (m, 3H), 3,01-3,19 (m, 4H), 4,20-4,38 (m 4H), 4,40^,55 (m, 1H), 6,49-6,65 (m, 3H), 6,72-6,88 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 3H), 7,52-7,68 (m, 1H).
1 -( 2 . 3 - dihidro - 1 , 4 - benzodioksin - 5 - il )- 4 - f3 - formil - 3 -( 2 - thftuorometoksifenil )- Dm
pioerazin ( Jedinienie 6f )
U rastvor 0,414 g Jedinjenja 6i u anhidrovanom CH2CI2(50 mL), u kapima se, na -78°C, dodaje 1M DIBAL-H u toluenu. Reakcija se ostavi da se zagreje, pa se meša preko noći; posle toga, razblaži se vodom, ekstrahuje sa CH2CI2 ( 2* 50 mL), kombinovani ekstrakti se operu vodom, osuše (Na2S04) ipod vakuumom ispare do suva. Prečišćavanje fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH, 95:5), daje naslovljeno jedinjenje (0,23 g, 55,3%). Ulje.
1 - f5 -{ 1A - benzodioksinil ) l - 4 - f4 - hidmksi - 3 -( 2 - thfluom
U rastvor 0,1 g Jedinjenja 6f u 10 mL THF, ohlađen na 0-5°C, ukapava se 1M rastvor etilmagnezijum-bromida u THF (0,888 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na s.t., pa 3 h meša na toj temperaturi. Posle toga, tretira se sa zasićenim rastvorom NH4CI u vodi, učini baznom i ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti se osuše (Na2S04) i ispare do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-Me0H/NH3, 97:3), dajući naslovljeni proizvod kao žuto staklasto ulje (84,4%).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :0,86-0,99 (m, 3H), 1,21-1,35 (m, 2H), 1,36-1,65 (m, 1H), 1,66-1,89 (m, 1H) 1,90-2,21 (m, 2H), 2,25-2,95 (m, 6H), 2,96-3,27 (m 4H), 3,61-3,80 (m, 1H), 4,21-4,41 (m, 4H), 6,49-6,61 (m, 2H), 6,65-6,86 (m, 1H), 7,15-7,39 (m, 4H).
[M+H]<+>=481.6.
Primer 7
1-[ 5-( 2, 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) H- r4- hidroksi- 3-( 2- trifluorometoksifenil)-heks- 5- enill- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija po istoj proceduri koja je opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći Jedinjenje 6f i vinilmagnezijum-bromid (1M u THF) umesto etilmagenzijum-bromida u THF. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH/NH3, 95:5), dajući naslovljeni proizvod kao žuto staklasto ulje (42,6%).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,76-1,98 (m, 1H) 1,99-2,28 (m, 1H), 2,29-2,51 (m, 2H), 2,52-2,89 (m 4H), 2,89-3,25 (m, 6H), 4,20-4,43 (m, 4H), 4,65-5,31 (m, 3H), 5,61-5,70 (m, 1H), 6,49-6,62 (m, 2H), 6,70-6,89 (m, 1H), 7,15-7,42 (m, 4H).
[M+H]<+>=479.5.
Primer 8
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksininM- f4- hidroksi- 5- metil- 3-( 2-trifluorometoksifenih- heksill- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija po istoj proceduri koja je opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći Jedinjenje 6f i izopropilmagnezijum-bromid (2M u THF) umesto etilmagenzijum-bromida u THF. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH3, 97:3), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto staklasto ulje (30,9%).
<1>H-NMR{ CDCh,<5): 0,78-0,98 (m, 6H) 1,15-1,45 (m, 2H), 1,71-1,91 (m, 2H), 1,92-2,19 (m, 1H), 2,25-2,51 (m 2H), 2,52-2,95 (m, 4H), 3,01-3,29 (m, 5H), 3,51-3,72 (m, 1H), 4,19-4,40 (m, 4H), 6,47-6,63 (m, 2H), 6,67-6,87 (m, 1H), 7,15-7,41 (m, 4H).
[M+H]<+>=495.6.
Primer 9
1- f5-( 2, 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinim- 4- r4- metoksi- 3-( 2- trifluorometoksifenil)- 5-
heksenilj- piperazin
4 . 4<lietoksi - 2 -( 2 - tnfluorometoksifenil )- butiraldehid ( Jedinienie 9a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija po istoj proceduri koja je opisana za Jedinjenje 6f (alternativni postupak), ali polazeći od Jedinjenja 6g umesto od Jedinjenja 6i. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH, 99:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto staklasto ulje (41,9%).
<1>H-NMR{ CDCh, 8) :1,11-1,34 (m, 6H); 1,85-2,04 (m, 1H); 2,41-2,62 (m, 1H); 3,34-3,77 (m, 4H); 4,08-4,19 (m, 1H); 4,39^,51 (m, 1H); 7,19-7,42 (m, 4H); 9,66 (s, 1H).
6. 6 - dietoksi - 4 -( 2 - trifluorometoksifenil )- heks - 1 - en - 3 - ol ( Jedinienie 9b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija po istoj proceduri koja je opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći vinilmagnezijum-bromid (1M u THF) umesto etilmagenzijum-bromida u THF, i polazeći od Jedinjenja 9a. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc, 4:6). Prinos: 60,1%.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,04-1,32 (m, 6H); 1,93-2,09 (m, 1H); 2,01-2,39 (m, 1H); 2,51 (bs, 1H); 3,28-3,75 (m; 5H); 4,18-4,36 (m, 2H); 5,01-5,22 (m, 2H); 5,67-5,87 (m, 1H); 7,14-7,43 (m, 4H).
4 - metoksi - 3 -( 2 - trifluommetoksifenil )- but - 3 - enal dietilacetal ( Jedinienie 9c )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 9b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se koristi u sledećem kroaku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR{ CDCh,8) : 1,01-1,42 (m, 6H); 1,86-2,04 (m, 1H); 2,24-2,43 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,30-3,79 (m, 6H); 4,13-4,28 (m, 1H); 4,98-5,17 (m, 2H); 5,50-5,71 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 3H); 7,31-7,48 (m, 1H).
4 - metoksi - 3 -( 2 - trifluorometoksifenil )- but - 3 - enal ( Jedinienie 9d )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura koja je opisana za Jedinjenje 1e, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 9c, umesto Jedinjenja 1d. Posle uobičajene obrade, tako dobijeno naslovljeno jedinjenje se koristi u sledećem kroaku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh,8) : 2,58-2,76 (m, 1H); 2,81-3,06 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,59-3,72 (m, 1H); 3,73-3,91 (m, 1H); 4,99-5,17 (m, 2H); 5,43-5,67 (m, 1H); 7,13-7,41 (m, 4H); 9,61-9,69 (m, 1H).
1 - f5 -( 2 , 3 - dihidm - 1A - benzodioksinil )] A - f4 - metoksi - 3 -( 2 - thfluomm
heksenilj - piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija po istoj proceduri koja je opisana za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 9d umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2-3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Prinos, posle fleš hromatografije (PE-aceton, 6:4), bio je 34,5%.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,74-1,93 (m, 1H); 2,09-2,42 (m, 3H); 2,48-2,71 (m, 4H); 2,89-3,28 (m, 4H); 3,18-3,31 (m, 4H); 3,54-3,68 (m, 1H); 4,17-4,38 (m, 4H); 4,96-
5,30 (m, 2H); 5,47-5,68 (m, 1H); 6,47-6,63 (m, 2H); 6,71-6,85 (m, 1H); 7,12-7,31 (m, 3H); 7,32-7,48 (m, 1H).
Primer 10
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) M- f( 4- metoksi- 3- fenil)- heptil]- Piperazin
4 - okso - 3 - fenilheptanal dietilacetal ( Jedinienie 10a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 2b, ali koristeći 1-fenil-2-pentanon, umesto Jedinjenja 2a. Sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc-PE 95:5). Prinos: 59,2%.
<1>H-NMR( CDCI3,<5): 0,78-0,88 (m, 3H), 1,10-1,31 (m, 8H), 1,42-1,72 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 3H), 3,31-3,90 (m, 4H), 4,18-4,35 (m, 1H), 7,05-7,42 (m, 5H).
4 - hidroksi - 3 - fenilheDtanal dietilacetal ( Jedinienie 10b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1c, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 10a, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc-PE 2:8). Prinos: 73,3%.
<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,70-0,82 (m, 3H), 0,90-1,48 (m, 12H), 2,10-2,57 (m, 2H), 3,32-3,94 (m, 4H), 4,08-4,30 (m, 1H), 5,18-5,35 (m, 1H), 7,05-7,42 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilheptanal dietilacetal ( Jedinienie 10c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 10b umesto Jedinjenja 1c. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,70-0,82 (m, 3H), 1,02-1,48 (m, 12H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 7H), 4,15-4,35 (m, 1H), 7,05-7,42 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilheptanal ( Jedinenie 10d )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 10c umesto Jedinjenja 1c. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCI3,8) : 0,70-1,59 (m, 7H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,22-3,61 (m, 5H), 7,05-7,42 (m, 5H), 9,75 (s, 1H).
1 - f5 -( 2 . 3<lihidm - 1A - benzodioksinil ) lA - r ( 4 - metoksi - 3 - fen ^
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 10d, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluroetoksifenil)-piperazina. Prinos posle fleš hromatografije (EtOAc-PE-MeOH/NH3, 1:1:0,2 do 8:2:0,2) je bio 39,5%.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :0,78-0,91 (m, 3H), 1,20-1,48 (m, 4H), 1,90-2,07 (m, 2H), 2,19-2,33 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 4H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,99-3,12 (m, 4H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,20-4,38 (m, 4H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 5H).
Primer 11 1 - f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinih1- 4- r( 4- metoksi- 3- fenil)- pentil1- piperazin
4 - okso - 3 - fenilpentanal dietilacetal ( Jedinienie 11a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 2b, ali koristeći 1-fenilaceton (komercijlano dostupan), umesto Jedinjenja 2a. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 93%.<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,10-1,25 (m, 6H), 1,82-2,17 (m, 4H), 2,32-2,50 (m, 1H), 3,30-3,70 (m, 4H), 3,82 (t, 1H), 4,23-4,33 (m, 1H), 7,15-7,39 (m, 5H).
4 - hidroksi - 3 - feniloentanal dietilacetal ( Jedinienie 11b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 1c, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 11a, umesto Jedinjenja 1b. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos 60%.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,00-1,32 (m, 9H), 2,05-2,15 (m, 1H),1,89-2,17 (m, 2H), 2,68-2,81 (m, 1H), 3,28-3,71 (m, 4H), 3,82-4,02 (m, 1H), 4,15^,26 (m, 1H), 7,12-7,41 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilpentanal dietilacetal ( Jedinienie 11c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 11b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc 5-PE 95).
4 - metoksi - 3 - fenilpentanal ( Jedinienie 11d )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 11c, umesto Jedinjenja 1d. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 - f5 -( 2 . 3<tihidm - 1A - benzodioksinil ) H - f ( 4 - metoksi - 3 - fem ^
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 9d, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Prinos posle fleš hromatografije (EtOAc-PE-MeOH/NH38:2:0,1 do 8:2:0,3) je 15,5%.
<1>H-NMR{ CDCI3, S) :1,04 (d, 3H), 1,88-2,05 (m, 2H), 2,18-2,31 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 4H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,97-3,12 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,42-3,50 (m, 1H), 4,18-4,38 (m, 4H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,71-6,82 (t, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H).
Primer 12
1- f5-( 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinil) 1- 4- f( 4- propoksi- 3- fenil)- heptil1- piperazin
4 - DroDoksi - 3 - fenilheptanal ( Jedinienie 12a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 11b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc 5-PE 95).
4 - propoksi - 3 - fenilpentanal ( Jedinienie 12b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 12a, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 - r5 -( 2 . 3<jihidm - 1A - benzodioksinil ) M - r ( 4 - meto ^
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi postupak opisan za jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 12b umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Prinos posle fleš hromatografije (EtOAc-PE-MeOH/NH34:6:0,1 do EtOAc-MeOH/NH397:3) je 9,5 %.
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,72-0,92 (m, 6H), 1,15-1,61 (m, 6H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,18-2,31 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 4H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,97-3,12 (m, 4H), 3,28-3,43 (m, 3H), 4,18-4,38 (m, 4H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,71-6,82 (t, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H).
Primer 13
1- [ 3-( 2- ciianofenilM- cikloheksiM- oksobutil1^ 4- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4-benzodioksiniDl- piperazin
2 - ( 2 - cikloheksil - 2 - oksoetil )- benzonithl ( Jedinienie 13a )
U rastvor 0,47 g 2-tolunitrila u 4 mL THF doda se 0,535 mL 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU), pa se smeša ohladi na -78°C; tokom 5 min u kapima se dodaju 2,22 mL 2M rastvora LDA u THF, pa se reakciona smeša 15 min meša na toj temperaturi, a zatim sledi ukapavanje 0,757 g N-metil-N-metoksicikloheksankarboksamida u 4 mL THF. Posle 1 h mešanja na -78°C reakciona smeša se tretira sa 10% rastvorom NH4CI u vodi. Temperatura se pusti da poraste do s.t., pa se smeša ekstrahuje sa EtOAc (2*20mL), opere sa 30 mL rastvora soli, osuši iznad Na2S04i ispari pod vakuumom do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 85:15 do 1:1), dajući 0,34 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,10-2,05 (m,10H); 2,45-2,602 (m,1H); 4,00 (m,2H); 7,20-7,43 (m,2H); 7,48-7,70 (m,2H).
3 - ( 2 - ciianofenil )- 4 - cikloheksil - 4 - oksobutiraldehid dietilacetal ( Jedinienie 13b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za Jedinjenje 2b, ali koristeći Jedinjenje 13a, umesto Jedinjenja 2a. Sirovi materijal se prečisti
fleš hromatografijom (toluen-EtOAc 97:3). Prinos: 39,1%.
<1>H-NMR( CDCh,8) : 1,05-1,90 (m,15H); 1,90-2,05 (m,2H); 2,32-2,60 (m,2H); 3,20-3,70 (m,4H); 4,30 (t,1H); 4,55 (t,1H); 7,30-7,45 (m,2H); 7,55 (dd,1H); 7,68 (dd,1H).
3 -( 2 - ciianofenil )- 4 - cikloheksil - 4 - oksobutiraldehid ( Jedinienie 13c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem procedure opisane za Jedinjenje 1d, ali koristeći Jedinjenje 13b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi materijal se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,00-1,90 (m,10H); 2,05-2,15 (m,1H);2,35-2,50 (m,1H); 2,70 (dd,1H); 3,45 (dd,1H); 4,85 (dd,1H); 7,25 (dd,1H); 7,30-7,40 (m,1H); 7,50-7,60 (m,1H);7,75 (dd,1H).
^- f2- c;/ anofen//)- 4- c// c/ o/ 7efts^
benzodioksinil )]- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 13c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (79,5%).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,10-2,10 (m,11H); 2,20-2,50 (m, 4H); 2,50-2,75 (m,4H); 2,92-3,20 (m,4H); 4,20-4,38 (m,4H); 4,55 (t,1H); 6,48-6,65 (m,2H); 6,70-6,85 (m,1H); 7,30-7,45 (m,2H); 7,45-7,60 (m,1H); 7,65-7,75 (m,1H).
Primer 14
( RS. SR)- 1- r3-( 2- ciianofenil)- 4- cikloheksil- 4- hidroksibutin- 4- f5-( 2, 3- dihidro- 1. 4-benzodioksinil)]- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za Jedinjenje 1c, ali koristeći Jedinjenje iz Primera 14, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi materijal se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc-NHs/MeOH 65:35:3) dajući naslovljeno jedinjenje (70,5%).
<1>H-NMR( CDCI3, S) :0,80-1,40 (m,7H); 1,45-1,80 (m,5H);1,85-2,05 (m,1H); 2,20-2,50 (m,2H); 2,50-2,80 (m,4H); 2,95-3,20 (m,4H); 3,30-3,50 (m,1H); 3,50-3,65 (m,1H); 4,20-4,40 (m,4H); 4,40-5,90 (bs,1H), 6,50-6,67 (m,2H);6,70-6,85 (m,1H); 7,20-7,40 (m,1H); 7,50-7,68 (m,2H); 7,93-8,08 (m,1H).
Primer 14a
( RS)- 1- r3-( 2- ciianofenin- 4- ciklohek$ iM- hidroksibutilM- r5-( 2. 3- dihid
benzodioksiniDI- piperazin ( enantiomer sa Rt = 30, 298 min)
Ovo jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz Primera 14, razdvajanjem pomoću hromatografije na hiralnoj koloni, koristeći Ciralpak AD (0,46x25 cm), uz eluiranje sa n-heksan-EtOH 95:5 (protok 1 mL/min; detektor UV 254 nm).
Primer 14b
( SR)- 1- r3-( 2- ciianofenil)- 4- cikloheksil- 4- hidroksibutilM- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4-benzodioksiniDI- piperazin ( enantiomer sa Rt = 34, 834 min)
Ovo jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz Primera 14, razdvajanjem pomoću hromatografije na hiralnoj koloni, koristeći Ciralpak AD (0,46x25 cm), uz eluiranje sa n-heksan-EtOH 95:5 (protok 1 mL/min; detektor UV 254 nm).
Primer 15
1- f3-( 2- ciianofenil)- 4- cikloheksil- 4- oksobutilM-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 13c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (82%).
<1>H-NMR (CDCI3, 5:)1,00-2,10 (m,11H); 2,15-2,75 (m,8H); 2,75-3,15 (m,4H); 3,90 (s,3H); 4,55 (t,1H); 6,50-6,70 (m,2H); 6,80-6,95 (m,1H); 7,30-7,42 (m,2H); 7,45-7,60 (m,1H);7,60-7,72 (m,1H).
Primer 16
1- f3-( 2- ciianofenilM- cikloheksiM- hiclrok$ ibutilM-( 4- fluoro- 2- metoksrfenin-
piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za Jedinjenje 1c, ali polazeći od jedinjenja iz Primera 14, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc-NH3/MeOH 65:35:3), dajući naslovljeno jedinjenje (51,3%).
<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,90-1,20 (m,6H); 1,40-1,85 (m,5H); 1,90-2,10 (m,2H); 2,20-2,45 (m,2H); 2,50-2,85 (m,4H); 2,90-3,15 (m,4H); 3,32-3,50 (m,1H) 3,50-3,65 (m,1H); 3,95 (s,3H); 4,60-5,20 (bs,1H); 6,55-6,68 (m,2H); 6,80-6,92 (m,1H); 7,28-7,36 (m,1H); 7,45-7,68 (m,2H);7,95-8,05 (m,1H).
Primer 17
1-( 4- cikloheksil- 4- metoksi- 3- fenilbutil)- 4- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil)-piperazin
4 . 4 - dimetoksi - 2 - fenilbutironitril ( Jedinienie 17a )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 6b, ali koristeći 2-bromoacetaldehid dimetilacetal, umesto alilbromida, i fenilacetonitril, umesto 2-trifluorometoksifenilacetonitrila. Posle 2 h spontanog zagrevanja na s.t, reakciona smeša se još 2 h refluksije. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 9:1) dajući naslovljeni proizvod (72,1%) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR[ CDCh, d) :2,02-2,36 (m, 2H); 3,39 (d, 6H); 3,76-4,01 (m, 1H); 4,41-4,54 (m, 1H); 7,30-7,48 (m, 5H).
4 . 4 - dimetoksi - 2 - fenilbutiraldehid ( Jedinienie 17b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi provedura opisana za Jedinjenje 6f (alternativni postupak), ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenja 17a, umesto jedinjenja 6i. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-EtOAc, 95:5), dajući naslovljeno jedinjenje (73,2%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,83-2,02 (m, 1H); 2,39-2,58 (m, 1H); 3,32 (d, 6H); 3,66-3,81
(m, 1H); 4,23-4,38 (m, 1H); 7,07-7,48 (m, 5H); 9,61-9,70 (m, 1H).
4 - cikloheksil - 4 - hidroksi - 3 - fenilbutiraldehid dimetilacetal ( Jedinienie 17c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17b, umesto jedinjenja 6f, i cikloheksilmagnezijum-hlorid (2M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (C^Cb-aceton, 9:1), dajući naslovljeni proizvod (55%).
<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,97-2,09 (m, 12H); 2,27-2,45 (m, 1H); 2,88-3,03 (m, 1H); 3,31 (d, 6H); 3,41-3,53 (m, 1H); 4,11-4,22 (m, 1H); 7,21-7,43 (m, 5H).
OH signal se nije mogao detektovati.
4 - cikloheksil - 4 - metoksi - 3 - fenilbutiraldehid dimetilacetal ( Jedinienie 17d )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17c, umesto Jedinjenja 1c. Posle ekstrakcije sa Et20, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 8:2), dajući naslovljeno jedinjenje (71,4%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,98-1,37 (m, 6H); 1,49-1,98 (m, 6H); 2,17-2,33 (m, 1H); 2,82-3,02 (m, 2H); 3,21 (dd, 6H); 3,37 (s, 3H); 3,94-4,08 (m, 1H); 7,17-7,39 (m, 5H).
4 - cikloheksil - 4 - metoksi - 3 - fenilbutiraldehid ( Jedinienie 17e )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17d, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,93-1,86 (m, 12H); 2,61-2,79 (m, 2H); 3,01-3,16 (m, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,41-3,59 (m, 1H); 7,15-7,39 (m, 5H); 9,53-9,61 (m, 1H).
1 -( 4<;ikloheksil - 4 - metoksi - 3 - fenilbutil )- 4 -[ 5 -( 2 . 3 ^
pioerazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje
Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 17e, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 75:25), dajući naslovljeno jedinjenje (77,4%).
<1>H-NMR{ CDCh, 8) :0,97-1,31 (m, 6H); 1,48-1,99 (m, 6H); 2,07-2,28 (m, 3H); 2,42-2,67 (m, 4H); 2,71-2,90 (m, 1H); 2,92-3,26 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 4,17-4,38 (m, 4H); 6,45-6,64 (m, 2H); 6,66-6,84 (m, 1H); 7,12-7,34 (m, 5H).
Primer 18
1-( 4- cikloheksil- 4- metoksi- 3- fenilbutin- 4-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- Diperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 17e, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksrfenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 75:25), dajući naslovljeno jedinjenje (79,8%).
<1>H-NMR( CDCh, d) :0,97-1,37 (m, 6H); 1,46-1,98 (m, 6H); 2,07-2,31 (m, 3H); 2,42-2,71 (m, 4H); 2,74-2,80 (m, 1H); 2,81-3,18 (m, 5H); 3,39 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,49-6,68 (m, 2H); 6,77-6,92 (m, 1H); 7,13-7,38 (m, 5H).
Primer 19
1-( 4- cikloheksil- 4- etoksi- 3- fenilbutil)- 4- f5-( 2. 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinin-
piperazin
4 - cikloheksil - 4 - etoksi - 3 - fenilbutiraldehid dimetilacetal ( Jedinienie 19a )
Naslovljeno jedinjenje je sintetizovano kao što je opisano za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17c, umesto Jedinjenja 1c, i etiljodid umesto metiljodida. Posle ekstrakcije sa Et20, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 8:2), dajući naslovljeni proizvod (50,7%)
<1>H-NMR{ CDCh, 8) :0,91-1,34 (m, 9H); 1,42-1,99 (m, 6H); 2,14-2,34 (m, 1H); 2,80-2,94 (m, 1H); 3,00-3,11 (m, 1H); 3,22 (d, 6H); 3,41-3,57 (m, 2H); 3,92-4,08 (m, 1H); 7,14-7,35 (m, 5H).
4 - cikloheksil - 4 - etoksi - 3 - fenilbutiraldehid ( Jedinienie 19b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 19a, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR[ CDCh,S) : 0,91-1,39 (m, 8H); 1,48-1,88 (m, 6H); 2,57-2,89 (m, 2H); 3,08-3,20 (m, 1H); 3,23-3,40 (m, 1H); 3,41-3,61 (m, 2H); 7,13-7,38 (m, 5H); 9,57-9,66 (m, 1H).
1 -( 4 ^ ikloheksil - 4 ^ toksi - 3 - feniibutil ) A - r5 -( 2 . 3 ^ ihidm
pioerazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 19b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se pečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 8:2), dajući naslovljeno jedinjenje (60,6%).
<1>H-NMR( CDCh,<S): 0,97-1,32 (m, 9H); 1,42-1,99 (m, 6H); 2,04-2,36 (m, 3H); 2,46-2,69 (m, 4H); 2,71-2,90 (m, 1H); 2,94-3,21 (m, 5H); 3,26-3,61 (m, 2H); 4,17-4,39 (m, 4H); 6,48-6,74 (m, 2H); 6,68-6,83 (m, 1H); 7,14-7,37 (m, 5H).
Primer 20
1-( 4- cikloheksil- 4- etoksi- 3- fenilbutil)- 4-( 4- fluorQ- 2- metoksifenin- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 19b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 75:25), dajući naslovljeno jedinjenje (73%).
<1>H-NMR( CDCI3, S) :0,96-1,40 (m, 9H); 1,44-1,99 (m, 6H); 2,05-2,34 (m, 3H); 2,42-2,69 (m, 4H); 2,74-2,90 (m, 1H); 2,92-3,16 (m, 5H); 3,21-3,60 (m, 2H); 4,83 (s, 3H); 6,52-6,68 (m,2H); 6,78-6,93 (m, 1H); 7,12-7,36 (m, 5H).
Primer 21 1-( 4- aliloksi- 4- cikloheksil- 3- fenilbutilM45-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) l-pjperazin
4 - aliloksi - 4 - cikloheksH - 3 - fenilbutiraldehid dimetilacetal ( Jedinienie 21a )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17c, umesto Jedinjenja 1c i alilbromid, umesto metiljodida. Reakciona smeša se 8 h meša na s.t. i 5 h na 45°C. Ekstrakcija sa Ei20 i prečišćavanje hromatografijom na koloni (PE-EtOAc 85:15) daje naslovljeno jedinjenje (48,5%).
<1>H-NMR{ CDCh,S) : 0,94-1,38 (m, 6H); 1,51-2,01 (m, 6H); 2,16-2,34 (m, 1H); 2,82-3,01 (m, 1H;) 3,07-3,19 (m, 1H); 3,21 (d, 6H); 3,72-3,88 (m, 1H); 3,90-4,07 (m, 2H); 5,04-5,32 (m, 2H); 5,77-6,00 (m, 1H); 7,16-7,37 (m, 5H).
4 - aliloksi - 4 - cikloheksil - 3 - fenilbutiraldehid ( Jedinienie 21b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 21a, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (99,3%).
<1>H-NMR{ CDCh, S) :0,93-1,41 (m, 6H); 1,47-2,01 (m, 6H); 2,62-2,91 (m, 1H); 3,14-3,29 (m, 1H); 3,41-3,60 (m, 1H); 3,71-4,03 (m, 2H); 5,01-5,32 (m, 2H); 5,73-5,98 (m ,1H); 7,08-7,41 (m, 5H); 9,56-9,69 (m,1H).
1 -( 4 - aliloksiA ^ ikloheksil - 3 - fenilbutil ) A -[ 5 -( 2 . 3<1ihidm
pioerazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 21b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 7:3), dajući naslovljeno jedinjenje (64,1 %).
<1>H-NMR{ CDCh, S)\0,98-1,40 (m, 6H); 1,48-1,98 (m, 6H); 1,88-2,00 (m, 2H); 2,08-2,31 (m, 3H); 2,39-2,71 (m, 4H); 2,78-2,94 (m, 1H); 2,96-3,21 (m, 5H); 3,72-4,06 (m, 2H); 4,68-4.,87 (m, 4H); 5,05-5,34 (m, 2H); 5,81-6,02 (m, 1H); 6,47-6,63
(m, 2H); 6,80-6,88 (m, 1H); 7,11-7,37 (m, 5H).
[M+Hf= 491.
Primer 22
1-( 4- aliloksi- 4- ciklohek$ il- 3- fenilbutilM-( 4- fluoro- 2- metoksifeni[)- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 21b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoks"rfenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 7:3), dajući naslovljeno jedinjenje (77,1%).
<1>H-NMR( CDCh,S) : 0,98-1,41 (m, 6H); 1,47-2,01 (m, 6H); 2,09-2,28 (m, 3H); 2,41-2,70 (m, 4H); 2,79-2,92 (m, 1H); 2,93-3,09 (m, 4H), 3,11-3,22 (m, 1H); 3,77-3,89 (m, 4H); 3,39-4,08 (m, 1H); 5,07-5,34 (m, 2H); 5,79-6,01 (m, 1H); 6,51-6,68 (m, 2H); 6,69-6,92 (m, 1H); 7,13-7,37 (m, 5H).
[M+Hf = 481.
Primer 23
1-( 4- cikloheksil- 3- fenil- 4- propargiloksibutin- 4- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) 1-piperazln
4 ^ ikloheksil - 3 - fenilA - Droparqiloksibutiraldehid dimetilacetal ( Jedinienie 23a )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17c, umesto Jedinjenja 1c, i propargilbromid, umesto metiljodida. Reakciona smeša se 8 h meša na s.t. i 5 h na 45°C. Ekstrakcija sa Et20 i prečišćavanje hromatografijom na koloni (PE-EtOAc 85:15) daje naslovljeno jedinjenje (50%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,90-1,41 (m, 6H); 1,48-1,74 (m, 5H); 1,75-1,89 (m, 1H); 1,90-2,04 (m, 1H); 2,18-2,37 (m, 1H); 2,38-2,44 (m, 1H); 2,88-3,04 (m, 1H); 3,21 (d, 6H); 3,90^,17 (m, 3H); 7,12-7,37 (m, 5H).
4 - cikloheksil - 3 - fenilA - DroDamiloksi - 3 - fenilbutiraldehid ( Jedinienie 23b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 23a, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (99%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,81-1,41 (m, 6H); 1,49-1,90 (m, 5H); 2,39-2,51 (m, 1H); 2,66-2,88 (m, 1H); 2,89-3,08 (m, 1H); 3,31-3,42 (m, 1H); 3,43-6,59 (m, 1H); 3,97-4,19 (m, 2H); 7,12-7,39 (m, 5H); 9,57-9,69 (m, 1H).
1 -( 4 - cikloheksil - 3 - fenil - 4 - DnoDarQiloksibutil )- 4 - f5 -( 2 . 3 - dihidro - 1 . 4 - benzodioksinil ) 1 -
pioerazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 23b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 7:3), dajući naslovljeno jedinjenje (67,1%).
<1>H-NMR( CDCh, S)\0,98-1,39 (m, 6H); 1,48-1,99 (m, 6H); 2,11-2,29 (m, 3H); 2,39-2,46 (m, 1H); 2,47-2,71 (m, 4H); 2,82-3,96 (m, 1H); 2,97-3,12 (m 4H); 3,17-3,29 (m, 1H); 3,95-4,16 (m, 2H); 4,17-4,38 (m, 4H); 6,48-6,72 (m, 2H); 6,69-6,83 (m, 1H); 7,12-7,35 (m; 5H)
[M+H]<+>=489.
Primer 24
1- f4- cikloheksil- 3- fenil- 4- proparailoksibutin- 4-( 4- fluoro- 2- metoksifenin- Piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 23b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 8:2), dajući naslovljeno jedinjenje (66,2%).
<1>H-NMR( CDCh,<5): 0,98-1,39 (m, 6H); 1,48-1,99 (m, 6H); 2,11-2,29 (m, 3H); 2,39-2,46 (m, 1H); 2,47-2,71 (m, 4H); 2,82-3,96 (m, 1H); 2,97-3,12 (m 4H); 3,17-3,29 (m, 1H); 3,95-4,16 (m, 2H); 4,17-4,38 (m, 4H); 6,48-6,72 (m, 2H); 6,69-6,83 (m, 1H); 7,12-7,35 (m; 5H)
[M+H]<+>=489.
Primer 25
1-( 4- cikloheksil- 3- feniM- proPoKsibutil)- 4- r5-( 2. 3- cliriidro- 1, 4- benzoclioksinim-
piperazin
4 - cikloheksil - 3 - fenil - 4 - Dropoksibutiraldehic ] dimetilacetal ( Jedinienie 25a )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17c, umesto Jedinjenja 1c, i propilbromid, umesto metiljodida. Reakciona smeša se 8 h meša na s.t. i 5 h na 45°C. Ekstrakcija sa Et20 i prečišćavanje hromatogafijom na koloni (PE-EtOAc 85:15) daje naslovljeno jedinjenje (32,7%).
<1>H-NMR{ CDCh, S) :0,91 (t, 3H); 0,99-1,32 (m, 6H); 1,45-1,98 (m, 10H); 2,19-2,38 (m, 1H); 2,83-2,99 (m, 1H); 3,01-3,10 (m, 1H); 3,16-3,29 (m, 5H); 3,31-3,5 (m, 1H); 3,91-4,08 (m, 1H); 7,13-7,34 (m, 5H).
4 - cikloheksil - 3 - fenil - 4 - Dropoksibutiraldehid ( Jedinienie 25b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 25a, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (99,3%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,80-0,95 (m, 3H); 0,96-1,37 (m, 6H); 1,41-1,88 (m, 7H); 2,57-3,09 (m, 3H); 3,11-3,59 (m, 3H); 7,11-7,39 (m, 5H); 9,10-9,15 (m, 1H).
1 -( 4 - cikloheksil - 3 - fenil - 4 - Dropoksibutil )- 4 -[ 5 -( 2 . 3 - dihidro - 1 , 4 - benzodioksinil ) J -
piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 25b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 8:2), dajući naslovljeno jedinjenje (50,7%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,93 (t, 3H); 0,99-1,37 (m, 6H); 1,44-1,98 (m, 8H); 2,10-2,31
(m, 3H); 2,41-2,69 (m, 4H); 2,72-2,90 (m, 1H); 2,95-3,18 (m, 5H); 3,20-3,98 (m, 2H); 4,19^,37 (m, 4H); 6,48-6,67 (m, 2H); 6,69-6,83 (m, 1H); 7,11-7,36 (m, 5H).
[M+H]<+>=493.
Primer 26
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzo^
4 - okso - 2 - fenilbutironitrH ( Jedinjenje 26a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17a, umesto Jedinjenja 1d. Posle uobičajene procedure obrade naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh,6): 2,94-3,29 (m, 2H), 4,31-4,45 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 9,78 (bs, 1H).
1 -( 3 - ciiano - 3 - fenilpropil )- 4 -( 2 , 3 - dihidrobenzo - 1 , 4 - dioksin - 5 - il )- piperazin
( Jedinienie 26b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 16a, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-EtOAc 4:6), daje naslovljeno jedinjenje (85%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh,8): 2,01-2,29 (m, 2H), 2,31-2,72 (m, 6H), 3,02-3,22 (m, 4H), 4,03-4,18 (m, 1H), 4,19-4,38 (m, 4H), 6,50-6,62 (m, 2H), 6,73-6,85 (m, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H).
1 -( 2 , 3<iihidrobenzo - 1A<lioksi - 5 - il ) A -( 3 - fonvil - 3 - fenilpivpil )- DiDerazin
( Jedinienie 26c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem procedure opisane za Jedinjenje 6f (alternativni postupak), ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26b, umesto Jedinjenja 6h. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-MeOH 95:5), daje naslovljeno jedinjenje (60%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh,<5): 1,88-2,02 (m, 1H), 2,30-2,51 (m, 3H), 2,52-2,98 (m, 4H), 2,99-3,31 (m, 4H), 3,63-3,77 (m, 1H), 4,20-4,41 (m, 4H), 6,48-6,67 (m, 2H), 6,68-6,85 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 5H), 9,79 (bs, 1H).
1 -[ 5 -( 2 . 3<lihidiv - 1A - benz<xlioksinil ) M -( 4 - hidm
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f. Prečišćavanje fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH/NH397:3), daje naslovljeni proizvod kao žuto staklasto ulje (22,6%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,79-1,01 (m, 3H) 1,02-1,79 (m, 4H), 1,80-1,98 (m, 1H), 1,99-2,24 (m, 1H), 2,26-2,96 (m 6H), 2,98-3,33 (m, 4H), 3,41-3,79 (m, 1H), 4,18-4,38 (m, 4H), 6,45-6,68 (m, 2H), 6,69-6,87 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 5H).
[M+H]<+>=397.4.
Primer 27
1-[ 5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) l- 4-( 4- hidroksi- 3- fenil)- heptin- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija zajedno sa jedinjenjem Primera 12, kao glavna nečistoća. Prečišćava se fleš hromatografijom (EtOAc-MeOH(NH395:5).<1>H-NMR( CDCh, S) :0,78-0,92 (m, 3H), 1,15-1,3 (m, 5H), 1,80-2,08 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,52-2,83 (m, 5H), 3,02-3,18 (m, 4H), 3,65-3,79 (m, 1H), 4,16-4,32 (m, 4H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,71-6,82 (t, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H).
Primer 28
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksiniM- 4-( 4- hidroksi- 3- fenilheks- 5- enill- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenja Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i vinilmagnezijum-hlorid (1M u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH397:3), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto staklasto ulje (66%).
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,35-1,85 (br, 1H), 1,86-2,28 (m, 2H), 2,30-2,91 (m, 7H), 2,98-3,25 (m, 4H), 3,43-3,81 (m, 1H), 4,19-4,40 (m, 4H), 4,90-5,35 (m, 2H), 5,66-
5,89 (m, 1H), 6,47-6,69 (m, 2H), 6,71-6,85 (m, 1H), 7,14-7,42 (m, 5H).
[M+H]<+>=395.3.
Primer 29
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinil) H-( 4- hidro^
pi<p>erazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i izopropilmagnezijum-hlorid (2M u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH/NH398:2), dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (35%).
<1>H-NMR( CDCh,S)\ 0,73-0,95 (m, 6H), 1,30-1,48 (m, 1H), 1,76-1,95 (m, 1H), 1,96-2,21 (m, 1H), 2,22-2,48 (m, 2H), 2,49-2,95 (m, 5H), 2,96-3,28 (m, 4H), 3,52-3,73 (m, 1H), 4,19-4,41 (m, 4H), 5,02-5,68 (bs, 1H), 6,49-6,63 (m, 2H), 6,75-6,87 (m, 1H), 7,15-7,39 (m, 5H).
[M+H]<+>=411.7.
Primer 30
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) M-( 4- hidroksi- 3- fenil)- pentin- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i metilmagnezijum-bromid (3M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH/NH399:1), dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (42%), koja je okarakterisana kao smeša 7:3 (RS,RS)-(RS,SR).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :0,85-1,15 (m, 3H), 1,41-1,67 (m, 2H), 1,74-1,95 (m, 1H), 1,96-2,24 (m, 1H), 2,25-3,29 (m, 10H), 3,81-3,99 (m, 1H), 4,19-4,39 (m, 4H), 6,50-6,65 (m, 2H), 6,72-6,87 (m, 1H), 7,14-7,41 (m, 5H).
[M+H]<+>=383.6.
Primer 31
H5-( 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinil) l- 4-( 4- hidrok$ i- 3- fenilhept- 5- inil)- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i 1-propinilmagnezijum-bromid (0,5M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH399:1), dajući naslovljeni proizvod kao svetložutu čvrstu supstancu (35%).
<1>H-NMR( CDCI3,<$): 1,72-1,89 (m, 3H), 1,91-2,21 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,51-2,82 (m, 4H), 2,83-3,24 (m, 5H), 3,51-3,73 (m, 1H), 4,20^,41 (m, 4H), 4,42-4,61 (m, 1H), 6,48-6,63 (m, 2H), 6,73-6,82 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).
[M+H]<+>=407.4.
Primer 32
l- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) H-( 4- hidroksi- 3- fenilhePt- 5- enil)- pirazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i 1-propenilmagnezijum-bromid (0,5M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH399:1), dajući naslovljeni proizvod kao svetložutu čvrstu supstancu (83%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,31-2,31 (m, 8H), 2,32-2,91 (m, 6H), 2,92-3,28 (m, 4H), 4,17-4,33 (m, 4H), 5,23-5,75 (m, 2H), 6,48-6,63 (m, 2H), 6,71-6,84 (m, 1H), 7,12-7,39 (m, 5H).
[M+H]<+>=409.6.
Primer 33
1-[ 5-( 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinil)- 4-( 4- hidroksi- 3- fenilheks- 5- inil)- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i 1-etinilmagnezijum-bromid (0,5M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava dva puta, prvo fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH399:1), a zatim preparativnom LC, dajući naslovljeni proizvod
kao belu čvrstu supstancu (8%).
<1>H-NMR( CDCh,«5): 1,11-1,99 (br, 1H), 2,01-2,25 (m, 2H), 2,27-2,31 (m, 1H), 2,34-2,37 (m, 2H), 2,61-2,82 (m, 4H), 2,85-3,22 (m, 5H), 4,18^,32 (m, 4H), 6,47-6,62 (m, 2H), 6,74-6,86 (m, 1H), 7,19-7,41 (m, 5H).
[M+H]<+>=393.7.
Primer 34
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksininM^
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i alilmagnezijum-bromid (1M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH/NH399:1), dajući naslovljeni proizvod kao kao tamno ulje (27%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,41-1,72 (br, 1H), 1,73-2,25 (m, 4H), 2,26-2,50 (m, 2H), 2,51-2,91 (m, 5H), 3,03-3,24 (m, 4H), 3,78-3,92 (m, 1H), 4,20^,39 (m, 4H), 4,92-5,17 (m, 2H), 5,73-5,95 (m, 1H), 6,51-6,64 (m, 2H), 6,67-6,84 (m, 1H), 7,11-7,40 (m, 5H).
[M+H]<+>=409.7.
Primer 35
1- r6-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) M-( 4- hidroksi- 6- metil- 3- fenilhept- 5- enil)-piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija korišćenjem postupka opisanog za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26c, umesto Jedinjenja 6f, i 2-metil-1-fenilmagnezijum-bromid (0,5M rastvor u THF), umesto etilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečišćava dva puta, fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH/NH399:1), a zatim preparativnom LC, dajući naslovljeni proizvod kao kao belu čvrstu supstancu (10%).
<1>H-NMR( CDCh S) :1,12-1,85 (m, 8H), 1,87-2,02 (m, 1H), 2,03-2,29 (m, 1H), 2,30-2,91 (m, 6H), 2,93-3,21 (m, 4H), 4,17-4,35 (m, 4H), 4,36-4,48 (m, 1H), 4,96-5,22 (m, 1H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,12-7,38 (m, 5H).
[M+H]<+>=423.8.
Primer 36
1- r542. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) 1- 4-( 4- hidroksi- 6- metil- 3- fenil)- heptin
pjperazin
U rastvor 0,708 mL 2M izobutilmagnezijum-hlorida (u THF) u 3 mL THF doda se 0,226 g UCIO4. Smeša se 1 h meša na s.t., a posle toga u kapima se dodaje 0,13 g Jedinjenja 26c u 3 mL THF. Reakciona smeša se ostavi da se 3 h meša na s.t, a zatim se tretira zasićenim rastvorom NH4CI u vodi, učini baznom i ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni ekstrakti se osuše (Na2S04) i ispare do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH 99:1), dajući naslovljeni proizvod kao čvrstu supstancu boje slonovače (54,6%).
<1>H-NMR{ CDCh, S)\0,68-1,01 (m, 8H), 1,12-1,38 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 1H), 2,03-2,29 (m, 1H), 2,30-2,52 (m, 1H), 2,53-2,83 (m, 2H), 2,84-3,47 (m, 9H), 3,73-3,92 (m, 1H), 4,18-4,39 (m, 4H), 6,49-6,65 (m, 2H), 6,67-6,87 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H).
[M+H]<+>=425.2.
Primer 37
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinini- 4-( 4- hidroksi- 3- fenilbutil1- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija zajedno sa jedinjenjem Primera 36. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje naslovljeni proizvod kao ulje.
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,36-1,64 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 2H), 2,50-2,73 (m, 4H), 2,75-2,93 (m, 2H), 2,94-3,27 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 2H), 4,20^,39 (m, 4H), 6,10-6,45 (br, 1H), 6,46-6,62 (m, 2H), 6,70-6,83 (m, 1H), 7,13-7,37 (m, 5H).
[M+H]<+>=369.7.
Primer 38
( RS. SR)- 1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) l- 4-( 4- hidroksi- 3- fenilpentil)-pjperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija zajedno sa jedinjenjem Primera 11. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje naslovljeni proizvod kao ulje, koje je okarakterisano kao čist dijastereomer (RS.SR).
<1>H-NMR{ CDCh,<S): 0,85-1,12 (m, 3H), 1,80-2,21 (m, 3H), 2,32-2,45 (m, 2H), 2,46-2,83 (m, 5H), 2,95-3,17 (m, 4H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,18^,37 (m, 4H), 6,45-6,61 (m, 2H), 6,72-6,85 (m, 1H), 7,11-7,38 (m, 5H).
[M+H]<+>=383.6.
Primer 39
1- f4- cikloheksil- 3-( 2- dimetilaminokarbonilfenin- 4- oksobutinil1- 4- f5-( 2. 3- dihidro-1, 4- benzodioksinil)]- piperazin
2 - ( 2 - cikloheksil - 2 - oksoetil )- N . N - dimetilbenzamid fJedinienie 39a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija ko što je opisano za Jedinjenje 13a. Posle uobičajene procedure obrade sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 1:1), dajući naslovljeno jedinjenje (34,6%).
<1>H-NMR( CDCh,<5): 1,11-1,50 (m, 5H); 1,61-1,98 (m, 6H); 2,84 (d,3H); 3,04 (d, 3H); 3,81-4,02 (m, 2H); 7,11-7,42 (m, 5H).
[M+H]<+>= 274.
4 ^ ikloheksil - 3 -( 2<limetilaminokamonil )- 4< ) ksobutirald ^
( Jedinienie 39b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 2b, ali koristeći Jedinjenje 39a, umesto Jedinjenja 2a. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 75:25). Prinos: 21,3%.
<1>H-NMR( CDCh, 5) :0,94-1,49 (m, 5H); 1,51-1,83 (m, 5H); 1,84-2,01 (m, 1H); 1,36-1,69 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,31 (d, 6H); 4,12^,34 (m, 2H); 7,12-7,39 (m, 4H).
4- c// f/ ofte/ cs/ 7- 3- f2- tf/ m^ 39c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 1d, ali koristeći Jedinjenje 39b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,90-2,12 (m, 12 H); 2,60-3,32 (m, 8H); 4,39^,58 (m, 1H); 7,04-7,51 (m, 4H); 9,63-9,72 (m, 1H).
1 -[ 4<;ikloheksil - 3 -( 2<Jimetilaminokamonilferi ^
benzodioksiniDl - oiperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 39c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1 -(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE:Me2CO 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (65%).
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,03-2,01 (m, 11H); 2,23-2,42 (m, 3H); 2,44-2,72 (m, 5H); 2,91 (s, 3H); 3,97-3,13 (m, 4H); 3,19 (s, 3H); 4,13-4,38 (m, 5H); 6,48-6,63 (m, 2H); 6,70-6,84 (m, 1H); 7,13-7,39 (m, 4H).
[M+H]<+>=520.
Primer 40
1- f4- cikloheksil- 3-( 2- dimetilaminokarbonilfenin- 4- hidroksibutil1- 4- r5-( 2. 3- dihidro-1, 4- benzodioksinil) l- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 1c, ali polazeći od Jedinjenja iz Primera 39, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO-NHa/MeOH 7:3:0,2), dajući naslovljeno jedinjenje (65,2%).
[M+H]+ = 522,45.
Primer 41
1- f4- cikloheksil- 3-( 2- dimetilaminokarbonilfenin- 4- oksobutin- 4-(' 4- fluoro- 2-
metoksifeniD- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 39c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-Me2CO 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (64,5%).
<1>H-NMR( CDCh,<5): 1,03-2,02 (m, 11H); 2,17-2,37 (m, 3H); 2,41-2,73 (m, 5H); 2,94 (s, 3H); 2,95-3,12 (m, 4H); 3,17 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,11-4,27 (m, 1H); 6,51-6,69 (m, 2H); 6,78-6,92 (m, 1H); 7,12-7,41 (m, 4H).
[M+H]<+>=510.
Primer 42
1- f4- cikloheksil- 3-( 2- dimetilaminokarbonilfenil)- 4- hidroksibutilM-( 4- fluoro- 2-
metoksifeniO- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 1c, ali polazeći od Jedinjenja iz Primera 41, umesto Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade, sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-fV^CO-NH3/MeOH 75:25:0,2), dajući naslovljeno jedinjenje (64,2%).
[M+Hf = 512,6.
Primer 43
1- f3-( 2- ciianofenilM- oksopentilM- f5-( 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksinil) 1- piperazin
3 -( 2 - ciianopentil )- 4 - oksopentanaldehid dietilacetal ( Jedinjenje 43a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 2b, ali koristeći 1-(2-cijanofenil)-propan-2-on (R.A. Bruce,Org. Prep. Proc. Int.,1999, 407-412), umesto Jedinjenja 2a. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 8:2). Prinos: 13%
<1>H-NMR( CDCh, đ) :1,10-1,29 (m, 6H), 1,87-2,04 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,42-2,59 (m, 1H), 3,31-3,71 (m, 4H), 4,28-4,43 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,51-7,72 (m, 2H).
3 -( 2 - ciianofenil )- 4 - oksopentanaldehid ( Jedinienie 43b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 1d, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 43b, umesto Jedinjenja 1c. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 -[ 3 -( 2<;iianofenil ) A ^ ksoDentill - 445 -( 2 . 3<1ihidm - t
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 43b, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (43,8%).
<1>H-NMR( CDCh, 8).1,75-1,92 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,30-2,41 (m, 3H), 2,41-2,69 (m, 4H), 2,92-3,12 (m, 4H), 4,19-4,40 (m, 5H), 6,48-6,62 (m, 2H), 6,71-6,82 (t, 1H), 7,30-7,43 (m, 2H), 7,51-7,72 (m, 2H).
Primer 44
1- f4- cikloheksil- 3- f2- trifluorometoksifenil)- 4- oksobutin- 4-( 4- indolil)- piperazin
1 - cikloheksil - 2 -( 2 - trifluorometoksifenH ) etanon ( Jedinienie 44a )
Smeša 1,26 g 2-trifluorometoksibenzilhlorida, praha Zn (0,59 g) i 1,2-DME, refluksuje se 3 h, pa ohladi na s.t.; posle toga se filtrira, pa doda 0,002 g dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijuma(ll), a zatim, na s.t., u taj filtrat 0,72 mL cikloheksankarbonilhlorida. Posle toga, reakciona smeša se 4 h meša pod refluksom, pa ohladi na s.t. Posle uobičajene procedure obrade (videti Jedinjenje 1a), sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (metil-terc-butiletar-PE 96:4), dajući 0,22 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,10-2,00 (m, 10H), 3,80 (s, 3H), 7,18-7,40 (m, 4H).
4 - cikloheksilA< ) kso - 3 -( 2 - trifluommetoksifenil )- brt
( Jedinienie 44b )
U rastvor 0,22 g Jedinjenja 44a u 1 mL DMSO, na s.t., doda se kalijum-terc-butoksid (0,091 g). Posle 15 min doda se 0,12 mL 2-bromoacetaldehid dietilacetala, pa se reakciona smeša 5 h zagreva na 50°C. Posle toga se ohladi na s.t., razblaži vodom i ekstrahuje metil-terc-butiletrom, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom (metil-terc-butiletar-PE 93:7), dajući 0,092 g čistog naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR{ CDCh,Sf. 1,00-2,10 (m,17H); 2,10-2,45 (m, 2H); 3,75 (q,4H); 4,32 (t,1H); 4,50 (t,1H); 7,10-7,40 (m, 4H).
1 -( 4 ^ ikloheksil - 3 -( 2 - trifluorometoksifenilM
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje iz Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 44c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-indolil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 6:4), dajući naslovljeno jedinjenje (53%).<1>H-NMR( CDCh,<5): 1,00-2,10 (m,11H); 2,20-2,50 (m,4H); 2,50-2,80 (m,4H); 3,15-3,40 (m,4H); 4,50 (t,1H); 6,50 (d,1H); 7,60 (dd,1H); 7.,00-7,20 (m,3H); 7,20-7,35 (m,4H); 8,15 (s,1H).
Primer 45
( RS. SR) 1- r4- acetoksi- 4- cikloheksil- 3-( 2- f} uorofenil)- butill- 4-( 2- metoksifenil)-piperazin
1 - cikloheksil - 2 -( 2 - fluorofenil ) etanon ( Jedinienie 45a )
U smešu 36 mL 2-fluorobenzilcink-hlorida (0,5M rastvor u THF) i 0,006 g dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijuma(ll), uz mešanje na 0°C, u kapima se dodaje, kroz špric, 2,14 mL cikloheksankarbonilhlorida. Posle toga, reakciona smeša se 4 h meša na s.t, tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (25 mL), ekstrahuje sa 20 mL EtOAc, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući 3,52 g naslovljenog jedinjenja kao sirovi proizvod, koji se može koristiti u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR(CDC/3, 5): 1,10-2,05 (m, 10H), 2,47 (tt,1H), 3,77 (s, 2H), 6,97-7,32 (m, 4H).
4 - cikloheksil - 4 - okso - 3 -( 2 - fluorofenil )- butiraldehid dietilacetal ( Jedinienie 45b )
Rastvor 5,02 g jedinjenja 45a u 136 mL toluena zagreva se pod refluksom, uz izdvajanje destilacijom 35 mL toluena, radi uklanjanja vode. Posle toga, doda se 3,18 g kalijum-terc-butoksida, pa se sa mešanjem pod refluksom nastavi još 30 min; reakciona smeša se ohladi na 80°C i doda 4,27 mL 2-bromoacetaldehid dietilacetala. Posle 18 h pod refluksom, reakciona smeša se ohladi na s.t., tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (30 mL), ekstrahuje sa 30 mL EtOAc, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod koji se prečisti fleš hromatografijom (petroletar-EtOAc 92,5:7,5), dajući 2,97 g čistog naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR( CDCh,8): 1,00-2,10 (m, 17H), 2,20-2,52 (m, 2H), 3,30-3,72 (m, 4H), 4,25-4,45 (m, 2H), 6,90-7,35 (m, 4H).
4 - cikloheksil - 4 - okso - 3 -( 2 - fluonDfenil )- butiraldehid ( Jedinienie 45c )
Smeša 1,12 g jedinjenja 45b, 9 mL 50% trifluorosirćetne kiseline u vodi i 18 mL CH2CI2, meša se 2 h na s.t, a zatim razblaži sa 10 mL CH2CI2. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2><15 mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod (0,88 g), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR( CDCh,8): 0,90-2,10 (m, 10H), 2,25-2,70 (m, 2H), 3,12-3,52 (m, 1H), 4,60-4,80 (m, 1H), 6,95-7,40 (m, 4H), 9,75 (s, 1H).
1 -! 4 ^ ikloheksil - 3 -( 2 - lfuomfenil ) A< ) ksobut ^
( Jedinienie 45d )
Smeša 0,88 g jedinjenja 45c, 0,84 g 1-(2-metoksifenil)-piperazin HCI, 1,06 g natrijum-triacetoksibor-hidrida i 33 mL CH2CI2meša se 1 h na s.t, ostavi da stoji preko noći, učini baznom sa 20% Na2C03u vodi. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2x30 mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod (1,46 g), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Uzorak se prečisti fleš hromatografijom (petroletar-EtOAc 6:4), dajući čist uzorak.
<1>H-NMR( CDCh,5): 1,05-2,00 (m, 11H), 2,20-2,44 (m, 4H), 2,45-2,72 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).
( RS . SR )- 1 - f4<ikloheksil - 3 -( 2 - nuorofenil )- 4 - hidmksibuW
piperazin ( Jedinienie 45e )
U rastvor 1,46 g Jedinjenja 45d u 33 mL MeOH, uz mešanje na 0°C, doda se 0,19 g NaBH4, pa se smeša 4 h meša na s.t. Rastvarač se ispari, a sirovi proizvod rastvori u vodi i ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (2X15 mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom, (redom: petroletar-EtOAc-2M amonijak u metanolu 75:25:2; petroletar-EtOAc-2M amonijak u metanolu 80:20:2), dajući 0,82 g Jedinjenja 45e (više Rf u TLC; eluent: petroletar-EtOAc-2M amonijak u metanolu 70:30:2).
<1>H-NMR (CDC/3, 6): 0,80-1,40 (m, 6H), 1,50-1,82 (m, 4H),1,85-2,10(m, 3 H), 2,21-2,45 (m, 2H), 2,52-2,85 (m, 4H), 2,98-3,26 (m, 4H), 3,28-3,42 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,80-7,30 (m, 7H), 7,62-7,80 (m, 1H); OH pik nije moguće detektovati.
( 1R . 2S ) 1 - cikloheksilA - F4 -( 2 - irietoksifenil )- pioerazin - 1 - il ]- 2 -( 2 - fluom
ol ( Jedinienie 45eA )
Ovo jedinjenje se dobija hromatografijom Jedinjenja 45e na hiralnoj koloni, koristeći Chiralpak AD (0,46x25cm) i eluiranje sa n-heksan-EtOH 95:5 (protok = 0,5 mL/min; detektor UV 247 nm).
1S . 2R ) 1 - cikloheksil - 4 - f4 -( 2 - metoksifenil )- Dioerazin - 1 - ill - 2 -( 2 - fluoro ^
ol ( Jedinienie 45eB )
Ovo jedinjenje se dobija hromatografijom Jedinjenja 45e na hiralnoj koloni, koristeći Chiralpak AD (0,46x25 cm) i eluiranje sa n-heksan-EtOH 95:5 (protok = 0,5 mL/min; detektor UV 247 nm).
Apsolutna stereohemija Jedinjenja 45B, u obliku njegovih soli sa bromovodonikom, određena je na monokristalu, difrakcijom X-zraka, kao što sledi.
Oprema za difrakciju X-zraka na monokristalu:
Odabere se igličasti monokristal za analizu difrakcije X-zraka, pa se učvrsti na stakleno vlakno. Podaci se sakupljaju na instrumentu Rigaku Rapid cilindričnog oblika detektora ploče X-zraka, sa prorezom detektora 45,0*25,6 cm. Kontroliše se pomoću PC kompjutera sa softverom Windows 2000, Rapid Auto version 1,06 (Rigaku 2000), na niskoj temperaturi (-120 K), sa ogledalima Micromax-002 micro-Confocal, radijacijomCuKa [X(CuAćx) =0,15405 nm]. Indeksovanje je obavljeno od tri 3° oscilacije, snimci su eksponirani 360 s. Sve refleksije se mere u pet grupa imidža sa šest snimaka u svakoj grupi; vreme eksponiranja je 160 s po stepenu. Između ovih, pet grupa imidža je pod uglom fi = 0°, 90°, 180°, 270°, sa hi=50°, i fi=0°Csa hi=0°C, svi snimci su delta omega = 30°, što čini 26max=136,3°. Rastojanje uzorak/detektor je 12,74 cm. Program za redukciju podataka, Rapid Auto, verzija 1,06 (Rigaku, 2000), odredio je da je Laue-ova grupa -1, a za rešenje strukture i usaglašavanje integrisano je ukupno 7986 refleksija.
Rezultati za monokristal:
Struktura je rešena direktnim metodama, koristeći SIR92 (Altomare et al., 1994). Sva izračunavanja su obavljena korišćenjem kristalografskog softverskog paketa CrvstalStructure 3,0 (MSC/Rigaku, 2002; VVatkin et al., 1996; Carruthers and VVatkin, 1979). Probno rešenje je dalo 38 atoma koji nisu vodonik u asimetričnoj ćeliji. Poboljšanje pomoći najmanjih kvadrata obuhvatilo je sve koordinate atoma koji nisu vodonik i anizotropne termalne parametre. Završni ciklus kompletne matrice poboljšanja pomoću najmanjih kvadrata na F, zasnovan je na 6297 refleksija sa l>3a(l), koje su konvergirale sa faktorom saglasnosti: R = 0,071, S = 2,224, Rw= 0,073. Apsolutna konfiguracija određena je korišćenjen izračunatog Flack-ovog x parametra, koji je bio 0,00 sa esd = 0,04. Očekivane vrednosti su 0,0 (unutar tri esd) za korektnu, i +1,0 za invertovanu apsolutnu strukturu.
Literatura:
Altomare, A., Cascarano, G., Giacovazzo, C, Gualgliardi, A., Buda, M., Polidori, G. i Camalli, M., SIR 92,J. Appl. Cryst,1994, 27, 435.
Carruthers, J.R. i VVatkin, D.J.,Acta Cryst,1979, A35, 698-699.
Rigaku (2000), Rapid Auto, Rigaku Corporation, Tokyo, Japan.
Rigaku i Rigaku/MSC (200-2002), Crvstal Structure Analysis Software, Crvstal Structure Version 3,00, Rigaku/MSC, 9009 New Trials Drive, The VVoodlands, TX, USA 77381-5209. Rigaku, 3-9-12 Akishima, Tokyo, 196-8666, Japan. VVatkin, D.J., Prout, C.K., Carruthers, J. R. i Betteridge, P.W.,Crystals,sveska 10, Chemical Crystallography Laboratorv, Oxford, UK.
( RS . SR ) 1 -[ 4 - acetoksi - 4<ikloheksil - 3 -( 2 - fluomfeM
piperazin
U rastvor 0,135 g Jedinjenja 45e i 0,043 mL TEA u 5 mL CH2CI2, uz mešanje na 0- 5°C, dodaje se 0,021 mL acetilhlorida. Posle toga, reakciona smeša se 4 h meša na s.t., opere sa 5% NaHC03u vodi (1*10 mL), vodom (2*15 mL), osuši iznad Na2S04i pod vakuumom ispari, dajući naslovljeni proizvod (0,143 g).
<1>H-NMR{ CDCh,8): 0,80-1,25 (m,5H); 1,25-1,50 (m,1H); 1,50-1,90 (m, 7H); 1,95 (s,3H); 2,10-2,40 (m,2H); 2,40-2,65 (m, 4H); 2,90-3,15 (m, 4H); 3,38-3,55 (m,1H), 3,85 (m, 3H); 5,05 (t,1H); 6,80-7,25 (m,7H); 7,30-7,45 (m,1H).
Primer 46
1- [ 4- cikloheksil- 3-( 2- fluorofenin- 4- metoksikarboniloksibutin- 4-( 2- metoksifenin-
piperazin
U rastvor 0,112 g Jedinjenja 45e u 0,8 mL piridina, uz mešanje na 0°C, doda se 0,22 mL metilhloroformijata. Reakciona smeša se 4 dana meša na s.t , pa 5 h na 40°C. Doda se još 0,045 mL metilhloroformijata i 4 h zagreva na 40°C. Posle 3 dana na s.t., doda se metilhloroformijat (0,045 mL), a smeša se 6 h meša na s.t. Posle hlađenja, prespe se u vodu, pa ekstrahuje sa EtOAc (2x15 mL), opere vodom (2><15 mL), osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc-NH3/MeOH 75.25:2,5), dajući 0,022 g naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR( CDCh,5): 0,80-2,05 (m,13H); 2,10-2,40 (m,2H); 2,40-2,75 (m,4H); 2,90-3,20 (m,4H); 3,38-3,60 (m,1H); 3,70 (m,3H); 3,85 (m,3H); 4,88 (t,1H); 6,80-7,25 (m,7H); 7,38-7,50 (m,1H).
Primer 47
( RS. SR) 1- f4- cikloheksil- 4- etilaminokarboniloksi- 3-( 2- fluorofenil- butilH-^ 2-
metoksifeniP- piperazin
U rastvor 0,126 g Jedinjenja 45e u 0,5 mL piridina, uz mešanje na 0°C, doda se 0,113 etilizocijanata. Reakciona smeša se 24 h meša na s.t. i 3 h na 50°C. Posle hlađenja, prespe se u vodu, pa ekstrahuje sa Et20, opere vodom, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva, dajući 0,108 g naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR( CDCh,5): 0,90-1,40 (m, 9H); 1,60-2,10 (m,7H); 2,10-2,40 (m, 2H); 2,50-2,65 (m, 4H); 2,95-3,30 (m, 6H); 3,40-3,55 (m,1H); 3,85 (s, 3H); 4,50 (t,1H); 4,90 (t,1 H); 6,80-7,22 (m,7H); 7,32-7,45 (m,1 H).
Primer 48
( RS. SR) 1- f4- aminokarboniloksi- 4- cikloheksil- 3-( 2- fluorofenil)- hutin- 4-( 2-
metoksifeniD- piperazin
U rastvor 0,124 g Jedinjenja 45e u 5 mL CH2CI2doda se kalijum-cijanat. U ovu suspenziju, uz mešanje, doda se 0,087 mL trifluorosirćetne kiseline. Posle 24 h mešanja na s.t. i 5 h na 40°C, doda se još trifluorosirćetne kiseline (0,17 mL). Posle 6 h na 40°C reakciona smeša se ohladi, ispari do suva, razblaži vodom i 2M NaOH, ekstrahuje sa EtOAc, ekstrakti operu ovodom, osuše (Na2S04) i pod vakuumom ispare do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc-NH3/MeOH 75:25.2,5), dajući 0,064 g naslovljenog proizvoda.
<1>H-NMR( CDCh,6): 0,90-1,50 (m,6H); 1,50-2,05 (m,7H); 2,10-2,40 (m,2H); 2,50-2,70 (m,4H); 2,95-3,15 (m,4H); 3,40-3,55 (m,1H); 3,85 (s,3H); 4,45 (s,2H); 4,85-4,95 (m,1H); 6,80-7,26 (m,7H);7,32-7,45 (m,1H).
Primer 49
1-[ 5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksininH-( 4- hidroksi- 5. 5- dimetil- 3- fenin- heksin-
pipeazin
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje iu Primera 36, ali koristeći terc-butilmagnezijum-hlorid (1M u THF), umesto izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 4 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH 99:1), dajući naslovljeni proizvod kao tamnu čvrstu supstancu (15%).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :0,88 (m, 9H), 1,31-1,48 (m, 2H), 1,73-1,97 (m, 1H), 1,96-2,21 (m, 1H), 2,22-2,48 (m, 2H), 2,49-2,97 (m, 5H), 2,99-3,28 (m, 4H), 3,61-3,73 (m, 1H), 4,19^,41 (m, 4H), 6,49-6,63 (m, 2H), 6,75-6,87 (m, 1H), 7,15-7,44 (m, 5H).
[M+H]<+>=425.7.
Primer 50
1-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- f( 4- hidroksi- 3- fenin- hept- 5- inil]- piDerazin
1 -( 3 ^ iiano - 3 - fenilDroDil )- 4 -( 4 - fluom - 2 - metoksifenil )- DiDerazin ( Jedinienie 50a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenja Primera 1, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 26a, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-trifluoroetoksifenil)-piperazina. Prečišćavanje fleš hromatografijom (PE-EtOAc 4:6) daje naslovljeno jedinjenje (90%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh, 8)1,94-2,29 (m, 2H); 2,36-2,79 (m, 6H); 2,97-3,14 (m, 4H); 3,85 (S, 3H); 4,01-4,12 (m, 1H); 6,54-6,71 (m, 2H), 6,82-7,97 (m, 1H); 7,28-7,47 (m, 5H).
^/ r4- fftyoro- 2- meto/ cs/ efn/ 7)- 4-^ 3- fomi//- 3- fen/ ot/ pp//)- p/ peraz/ n ( Jedinienie 50b )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za Jedinjenje 6f (alternativni postupak), ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 50a, umesto Jedinjenja 6h. Prečišćavanje fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH 95:5) daje naslovljeno jedinjenje (55%). Ulje.
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,81-2,00 (m, 1H); 2,24-2,48 (m, 3H); 2,49-3,82 (m, 4H); 3,87-3,19 (m, 4H); 3,61-3,73 (m, 1H); 3,84 (s; 3H); 6,53-6,71 (m, 2H); 6,80-6,94 (m, 1H); 7,12-7,45 (m, 5H); 9,68-9,79 (m, 1H).
1 -( 4 - fluoro - 2 - metoksifenil )- 4 - f ( 4 - hd ' iv ^
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 50b, umesto Jedinjenja 26c, i 1-propinilmagnezijum-bromid (0,5M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH 99:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto staklasto ulje (22,6%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :0,84-1,17 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,74-1,90 (m, 1H), 1,93-2,22 (m, 1H), 2,25-3,29 (m, 10H), 3,80 (s, 3H), 3,84-3,99 (m, 1H), 6,50-6,65 (m, 2H), 6,70-6,90 (m, 1H), 7,14-7,38 (m, 5H).
[M+Hf=397.2.
Primer 51
( E, Z)- 1-( 4- fluoro- 2- metoksifenin- 4- f( 4- hidroksi- 3- fenin- hept- 5- enill- piperazin
( smeša 1:1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 50b, umesto Jedinjenja 26c, i 1-propenilmagnezijum-bromid (0,5M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH 99:1) dajući naslovljeno jedinjenje kao žuto staklasto ulje (30%).
<1>H-NMR( CDCh, 8) :1,17-1,73 (m, 4H), 1,92-2,51 (m, 2H), 2,52-3,42 (m, 11H), 3,83 (s, 3H), 4,22-4,65 (m, 1H), 5,28-5,75 (m, 2H), 6,50-6,64 (m, 2H), 6,72-6,91 (m, 1H), 7,13-7,41 (m, 5H).
[M+H]<+>=399.2.
Dalje prečišćavanje preparativnom hromatografijom LC-MS omogućilo je izolovanje sledećih jedinjenja: Primer 52
( E. ZV1-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- f( 4- hidroksi- 3- fenil)- hept- 5- enil1- piperazin
( smeša 5:95)
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,24-1,43 (m, 3H), 1,74-1,91 (m, 2H), 1,92-3,12 (m, 12H), 3,82 (s, 3H), 4,41-4,55 (m, 1H), 5,18-5,65 (m, 2H), 6,48-6,59 (m, 2H), 6,71-6,91 (m, 1H), 7,13-7,43 (m, 5H).
[M+H]<+>=399.2.
Primer 53
( E)- 1-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- f( 4- hidroksi- 3- fenil)- hePt- 5- enil1- Piperazin
( RS. RS:RS. SR smeša 9:1)
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,44-1,59 (m, 4H), 1,71-2,03 (m, 2H), 2,32-3,15 (m, 11H), 3,84 (s, 3H), 4,09^,12 (m, 1H), 5,15-5,23 (m, 1H), 5,34-5,49 (m, 1H), 6,48-6,60 (m, 2H), 6,70-6,92 (m, 1H), 7,13-7,43 (m, 5H).
[M+H]<+>=399.2.
Primer 54
1- f5-( 2, 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) 1- 4- r( 4- hidroksi- 5- metil- 3- fenin- piperazin
( RS. RS:RS. SR 6:4)
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći izopropenilmagnezijum-bromid (0,5M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 3 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2CI2-MeOH 99:1) dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu (38%).
<1>H-NMR( CDCh,S) : 1,65-1,79 (m, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 1H), 2,57-2,78 (m, 1H), 2,79-3,42 (m, 12H), 4,21^,45 (m, 4H), 4,65^,95 (m, 2H), 6,49-6,58 (m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 1H), 7,19-7,41 (m, 5H).
[M+H]<+>=409.6.
Primer 55
1- r5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil)]- 4- f( 4- hidrok$ i- 6- metil- 3- fenil)- hePt- 5- enH
pi<p>erazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći 2-metilalilmagnezijum-bromid (0,5M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 3 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cb-MeOH 99:1) dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu (48%).
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,68-1,73 (m, 3H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,47-2,51 (m, 1H), 2,52-3,42 (m, 12H), 4,23-4,44 (m, 4H), 4,62-4,93 (m, 2H), 6,49-6,53 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 1H), 7,21-7,48 (m, 5H).
[M+H]<+>=423.6.
Primer 56
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) M- f4- hidroksi- 4-( 2- tienil)- 3- fenilbutin-
piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći 2-tienilmagnezijum-bromid (1M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 3 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH 99:1) dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu (33%).
<1>H-NMR( CDCh, (5):1,75-2,23 (m, 3H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,54-2,94 (m, 4H), 3,05-3,32 (m, 5H), 4,23-4,41 (m, 4H), 5,12-5,21 (m, 1H), 6,50-6,93 (m, 5H), 7,11-7,48 (m, 6H).
[M+H]<+>=451.7.
Primer 57
1- f5-( 2. 3- dihidro- 1, 4- benzodioksiniOM- r( 4- hidroksi- 3- fenil)- oktin- Piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 36, ali koristeći n-butilmagnezijum-hlorid (2M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 3 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (CH2Cl2-MeOH 99:1) dajući naslovljeno jedinjenje kao tamnu čvrstu supstancu (48%).
<1>H-NMR{ CDCI3, S) :0,61-0,78 (m, 3H), 1,02-1,31 (m, 6H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,26-2,48 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,62-3,32 (m, 10H), 3,62-3,74 (m, 1H), 4,23-4,44 (m, 4H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 7,21-7,51 (m, 5H).
[M+H]<+>=425.4.
Primer 58
1- f4- fluoro- 2- metoksifenin- 4- f( 4- metoksi- 3- fenil)- hept- 5- inin- Piperazin
4 - hidroksi - 3 - fenilhept - 5 - inaldehid dimetilacetal ( Jedinjenje 58a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17b, umesto Jedinjenja 6f, i 1-propinilmagnezijum-hlorid (2M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Ova smeša se 3 h meša na s.t. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (EtOAc-PE 3:7), dajući naslovljeno jedinjenje (81%).
<1>H-NMR( CDCh, S)\1,78-1,88 (m, 3H), 1,91-2,21 (m, 3H), 2,92-3,08 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 7H), 4,18-4,24 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilhept - 5 - inaldehid dimetilacetal ( Jedinienie 58b )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 58a, umesto Jedinjenja 1c. Posle ekstrakcija sa EtOAc, sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4 - metoksi - 3 - fenilhept - 5 - inaldehid ( Jedinienie 58c )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao stoje opisano za Jedinjenje 1e, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 58b, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 -(4-fluoro -2- metoksifenil )- 4 -[( 4 - metoksi -3-fen^
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 58c umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 3:7) dajući naslovljeno jedinjenje (17,5%).
<1>H-NMR( CDCI3,<5): 1,68 i 1,83 (2 s, 3H); 1,88-2,05 (m, 2H), 2,15-2,48 (m, 4H), 2,48-2,78 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 1H); 2,90-3,15 (m, 2H); 3,25 i 3,40 (2 x s, 3H); 3,76 (m, 3H); 3,93-3,98 (m, 1H), 6,48-6,57 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H) 7,22-7,48 (m, 5H).
[M+H]<+>=411.13.
Primer 59
( E, Z)- 1-( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- f( 4- metoksi- 3- fenin- hept- 5- enil1- piperazin
( dijastereomer sa višom Rf u TLC)
4 - hidroksi - 3 - fenilhept - 5 - enaldehid dimetilacetal ( Jedinienie 59a )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 6, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 17b, umesto Jedinjenja 6f, i 1-propenilmagnezijum-hlorid (2M u THF), umesto rastvora izobutilmagnezijum-hlorida. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 7:3), dajući naslovljeno jedinjenje (42%).
<1>H-NMR( CDCh, S) :1,50 i 1,60 (2 d, 3H), 1,85-2,04 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,22 i 3,38 (4xs, 6H), 4,10-4,24 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 5,22-5,59 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilheot - 5 - enaldehid dimetilacetal ( Jedinienie 59b )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1d, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 59a, umesto Jedinjenja 1c. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<1>H-NMR{ CDCh,<5): 1,10 i 1,75 (m, 3H), 1,85-2,35 (m, 2H), 2,63-3,05 (m, 1H), 3,12-3,52 (m, 9H), 4,10-4,24 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 5,22-5,59 (m, 2H), 7,12-7,39 (m, 5H).
4 - metoksi - 3 - fenilheDt - 5 - enaldehid ( Jedinienie 59c )
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1 e, koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 59b, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 -( 4 - fluom - 2 - metoksifenil )- 4 -[( 4 - metoksi - 3 - fenilM
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 59c, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 4:6), dajući naslovljeno jedinjenje (13,2%).
<1>H-NMR{ CDCh,<5): 1,45 i 1,63 (2 d, 3H); 1,68-1,81 (m, 1H), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,42-2,58 (m, 4H); 2,63-2,75 (m, 1H); 2,88-3,00 (m, 4H), 3,08 i 3,13 (2 x s, 3H); 3,52 i 4,05 (2 d, 1H); 3,75 (s, 3H), 5,05-5,23 (m, 1H), 5,47-5,71 (m, 1H), 6,48-6,57 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,05-7,32 (m, 5H).
[M+H]<+>=413.34.
Primer 60
( E. ZV1-( 4- fluoro- 2- metokisifenin- 4-[( 4- metoksi- 3- fenin- hept- 5- enill- piperazin
( dijastereomer sa nižom Rf u TLC)
Ovo jedinjenje je izolovano tokom koraka prečišćavanja Primera 59.
<1>H-NMR{ CDCh,<5): 1,48 i 1,60 (2d, 3H); 1,79-2,12 (m, 2H), 2,18-2,40 (m, 2H), 2,22-2,78 (m, 5H); 2,92-3,13 (m, 4H); 3,25 i 3,30 (2s, 3H); 3,57 i 4,08 (2t,1H);
3,85 (s, 3H), 5,11-5,23 (m, 1H), 5,39-5,65 (m, 1H), 6,58-6,69 (m, 2H), 6,82-6,91 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).
[M+H]<+>=413.34.
Primer 61
1- r4- cikloheksil- 3-( 2- metok$ imetilfenil)- 4- oksobutilM-( 4- fluoro- 2- metQksifenil)-piperazin
2 - metoksimetilbenzilbromid ( Jedinienie 61a )
Smeša 1,2 g 2-metoksimetilbenzilalkohola( J. Chem.Soc.,1954, 2819-2826), 2,5 g trifenitfosfina, 3,14 g tetrabromometana i 50 mL CH2CI2meša se 2 h na s.t. Posle toga, reakciona smeša se pod vakuumom ispari do suva, pa prečisti fleš hromatografijom (ChhCh), dajući 1,62 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR{ CDCh,8) : 3,42 (d, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,22-7,45 (m, 4H).
1 - cikloheksil - 2 -( 2 - metoksimetilfenil ) etanon ( Jedinienie 61b )
U suspenziju 1,44 g Zn(Cu) (dobijen kao što je opisano uOrg. Syn.,5, 855) u 5 mL anhidrovanog benzena, uz mešanje pod azotom, na s.t., dodaje se u kapima rastvor 1,6 g Jedinjenja 61a i 1,17 mL N,N-dimetilacetamida u 10 mL benzena. Ova smeša se 1 h meša na s.t., a zatim 4 h refluksuje. Posle hlađenja na 60°C, doda se rastvor paladijumtetrakistrifeniifosfina u 3 mL benzena, a zatim rastvor 0,55 mL cikloheksankarbonilhlorida u 3 mL benzena. Reakciona smeša se 2,5 h meša na s.t. Posle stajanja preko noći, smeša se razblaži sa EtOAc i filtrira kroz Celite; filtrat se opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi, NaHC03u vodi i rastvorom soli, osuši i ispari do suva. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 100:4), dajući 1 g naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR( CDCh, a):1,10- 2,05 (m, 10H), 2,25-2,48 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,25-7,50 (m, 4H).
4 - cikloheksil - 4<>kso - 3 -( 2 - metoksimetilfenil )- butiraldehid dietila ^
( Jedinienie 61c )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 2b, ali koristeći Jedinjenje 61b, umesto 1-(2-trifluorometoksifenil)-propan-2-ona. Uobičajena procedura obrade i prečišćavanja daje naslovljeno jedinjenje.
4<;ikloheksil - 4 - okso - 3 -( 2 - metoksimetilfenil )- butiraldehid ( Jedinienie 61 d )
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se koristi postupak opisan za Jedinjenje 1e, ali koristeći kao polazni materijal Jedinjenje 61c, umesto Jedinjenja 1d. Naslovljeni proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1 -[ 4<;ikloheksil - 3 -( 2 - metoksimetilfenil )- 4<>ksobutfy
pioerazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 61 d, umesto Jedinjenja 1e, i 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin, umesto 1-{2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (PE-EtOAc 6:4) dajući naslovljeno jedinjenje.
[M+H]<+>= 483,6.
Primer 62
1- f4- cikloheksil- 4- hidroksi- 3-( 2- metoksimetilfenil)- butin- 4-( 4- fluoro- 2-
metoksifeniO- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1c, ali polazeći od Jedinjenja 61, umesto od Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade izoluje se naslovljeno jedinjenje.
[M+H]<+>= 485,5.
Primer 63
1- r5-( 2, 3- dihidro- 1. 4- benzodioksinil) 1- 4- r4- cikloheksil- 3-( 2- metoksimetilfenin- 4-
oksobutilj- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura opisana za jedinjenje Primera 1, ali koristeći Jedinjenje 61 d, umesto Jedinjenja 1e, i 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)-piperazin, umesto 1-(2,2,2-tirfluoroetoksifenil)-piperazina. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom, dajući naslovljeno jedinjenje.
[M+Hf = 493,7.
Primer 64
1- r4- cikloheksil- 4- hidroksi- 3-( 2- metoksimetilfenil)- butin- 4-( 2. 3- dihidro- 1. 4-benzodioksiniD- piperazin
Naslovljeno jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano za Jedinjenje 1c, ali polazeći od Jedinjenja 63, umesto od Jedinjenja 1b. Posle uobičajene procedure obrade izoluje se naslovljeno jedinjenje.
[M+H]<+>= 495,5.
Primer 65
( RS. SR) l- r4- cikloheksil- 4- metilaminotiokarboniloksi- 3-( 2- fluorofenil)- butin- 4-( 2-
metoksifeniD- piperazin
U rastvor 0,88 g Jedinjenja 45e u 0,6 mL piridina, uz mešanje na 0°C, doda se 0,073 g metilizocijanata. Reakciona smeša se 24 h meša na s.t. i 10 h na 100°C. Posle hlađenja, prespe se u vodu, pa ekstrahuje sa Et20, opere vodom, osuši (Na2S04) i pod vakuumom ispari do suva. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje 0,04 g naslovljenog proizvoda.
[M+H]+ = 514,4.
Primer 66
Radiološko vezivanje za rekombinantne receptore 5- HTiA
A . Postupak:
Genomski klon koji kodira humani serotonergijski receptor 5-HT-ia se stabilno transficira u soj humanih ćelija (HeLa). Ćelije HeLa se gaje kao monoslojevi u Dulbecco-vom medijumu, modifikacija Eagle (DMEM), koji sadrži 10% seruma goveđeg fetusa, gentamicin (0,1 mg/mL), i u 5% ugljen-dioksidu, na 37°C. Ćelije se pomoću strugača za ćelije odvoje od balona za uzgajanje kada konfluencija dostigne 95%, pa se lizuju u hladnom 4 mM Tris i 5 mM EDTA puferu (pH 7,4). Homogenati se centrifugiraju 20 min sa 40.000*g, a pelete resuspenduju u maloj zapremini hladnog 5 mM Tris i 5 mM EDTA pufera (pH 7,4), odmah zamrznu i čuvaju na -70°C do upotrebe. Na dan eksperimenta ćelijske membrane se resuspenduju u puferu za inkubaciju: 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 2,5 mM MgCI2, 10 mM pargvline (Fargin et al,Nature,1988, 335. 358-360). Membrane se inkubiraju 30 min u konačnoj zapremini od 1 mL, na 30°C, sa 1 nM [<3>H] 8-OH-DPAT, u odsustvu i u prisustvu testiranih jedinjenja. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu 10 uM 5-HT. Inkubacija se zaustavlja dodavanjem hladnog Tris-HCI pufera i brzim filtriranjem kroz filter Whatman-GF/B ili Schleicher-&-Schuell-GF52, pethodno tretiran sa 0,2% polietileniminom.
B . Rezultati
Afiniteti testiranih jedinjenja su ocenjivani preko inhibicije specifičnog vezivanja radioliganda za receptore 5-HT1A(IC50), korišćenjem programa za nelinearno fitovanje krive Allfit (De Lean et al.,Am. J. Physiol.1978, 235, E97-E102). Vrednost IC50se konvertuje u konstantu afiniteta (Ki) pomoću jednačine Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C. i Prusof, W.H.,Biochem. Pharmacol. 1973, 22,3099-3108). Rezultati dati u Tabeli 1, pokazuju da testirana jedinjenja iz ovog pronalaska imaju veliki afinitet prema receptom 5-HTia.
Primer 67
Efekat na kontrakcije ritmičkog pražnjenja bešike.izazvanog punjenjem beške
anesteziranih pacova
A . Postupak:
Koriste se ženke pacova Sprague-Dawley, mase 225-275 g (Cri: CD<®>(SD) IGS BR. Charles River, Italia). Životinje su smeštene imajući slobodan pristup hrani i vodi, održavanjem prinudnog 12-to časovnog naizmeničnog ciklusa osvetljenje-mrak, na 22-24°C, najmanje nedelju dana, izuzev za vreme eksperimenta. Aktivnost kontrakcija ritmičkog pražnjenja bešike je ocenjivanja u skladu sa metodom Dray-a (Dray, J.,Pharmacol. Methods,1985, 13, 157), uz neke modifikacije, kao što su one kod Guameri-a (Guameri,Pharmacol. Res.,1993, 27, 173). Ukratko, pacovi se anesteziraju subkutanom injekcijom sa 1,25 mg/kg (5 mL/kg) uretana, posle čega se bešika kateterizuje preko uretre, koristeći polietilensko crevo PE 50, napunjeno slanim fiziološkim rastvorom. Kateter se vezuje na njegovo mesto ligaturom oko spoljašnjeg otvora uretre, povezan sa konvencionalnim transducerima pritiska (Statham P23 ID/P23 XL). Pritisak unutar mehura se kontinualno registruje na pisaču (Battaglia Rangoni KV 135 sa pojačavačem DCI/TI). Bešika se zatim puni preko katetera koji registruje inkrementalne zapremine toplog (37°C) slanog rastvora, sve dok ne dođe do refleksnih kontrakcija pražnjenja (obično 0,8-1,5 mL). Za intravenoznu injekciju bioaktivnih jedinjenja, plietilenska cev PE 50, napunjena fiziološkim slanim rastvorom, se uvede u jugulamu venu.
Iz cistometrograma se ocenjuje broj kontrakcija, registrovan 15 min pre (osnovne vrednosti) i posle tretmana, kao i srednja amplituda ovih kontrakcija (srednja visina pikova u mm Hg).
Pošto većina jedinjenja daje efekat koji je relativno brz po početku i vodi potpunom prekidanju kontrakcija bešike, pogodno je da se bioaktivnost ocenjuje merenjem trajanja mirovanja bešike (tj. dužine vremena tokom kog ne dolazi do kontrakcija). Brojne testirane životinje pokazuju smanjenje broja kontrakcija veće od 30%, nego što se opaža u osnovnom periodu, i to je registrovano.
Da bi se poredila snaga testiranih jedinjenja za inhibiranje kontrakcija za pražnjenje bešike, izračunate su ekvi-efikasne doze, koje dovode do nestanka kontrakcija tokom vremena od 10 min (EDiomin), pomoću linearne regresione analize, koristeći metod najmanjih kvadrata. Ekstrapolisane doze, koje izazivaju smanjenje broja kontrakcija veće od 30% kod 50% tretiranih pacova (ED50) ocenjivano je pomoću metode Bliss-a (Bliss, C.I.,Ouart. J. Pharm. Pharmacol.,1938, 11, 192-216).
B . Rezultati
Brzo rasterećenje mokraćne bešike kod pacova anesteziranih uretanom izaziva niz ritmičkih kontrakcija za pražnjenje bešike, čije karakteristike su opisane (Maggi et al.,Brain Res.1986, 380, 83; Maggi et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther,1984, 230. 500). Učestanost ovih kontrakcija je povezana sa senzomom granom refleksa mokrenja i sa celokupnim centrom za mokrenje, dok njihova amplituda zavisi od funkcije refleksa eferentne grane. U ovom sistemu modela, jedinjenja koja uglavnom deluju na centralni nervni sistem (kao što je morfijum) izazivaju blokiranje kontrakcija pražnjenja, dok lekovi koji deluju na nivou mišića detruzora, kao što je oxybutynin, snižavaju amplitudu kontrakcija bešike.
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Ovi podaci pokazuju vrednosti EDiomin (ekstrapolisana doza koja izaziva 10-to minutni nestanak kontrakcija), vrednosti ED50(učestanost) (ekstrapolisane doze koje izazivaju smanjenje broja kontrakcija za >30% kod 50% tretiranih pacova) i vrednosti ED50(amplituda) (ekstrapolisane doze koje izazivaju 30% smanjenje amplitude kontrakcija kod 50% tretiranih pacova).
Jedinjenja iz ovog pronalaska inhibiraju učestanost mokrenja, bez efekta na njenu amplitudu.
Primer 68
Efekt na cistometriiske parametre svesnih pacova.posle oralnog ordiniranja
A . Postupak:
Koriste se mužjaci pacova Sprague-Dawley [Cri: CD<®>(SD) IGS BR] od 300^00 g, dobijeni iz Charles River, Italia. Životinje se smeštaju tako da imaju slobodan pristup hrani i vodi, uz održavanje prinudnog ciklusa 12 h svetlosti/12 h mraka, na temperaturi 22-24°C. izuzev za vreme eksperimenta. Da bi se kvantitativno iskazali parametri kod svesnih pacova, obavljena su cistometrografska ispitivanja u skladu sa procedurom koja je ranije objavljena (Guameri et al.,Pharmacol. Res.,1991, 24, 175).
Ukratko, pacovi se anesteziraju intraperitonealnim ordiniranjem 3 mL/kg rastvora Equithensin-a (pentobarbital, 30 mg/kg i hloral hidrat 125 mg/kg), pa se stave u položaj nauznak. Napravi se središni rez, dužine približno 10 mm, na obrijanom i očišćenom trbušnom zidu. Bešika se pažljivo oslobodi od adheriranih tkiva, isprazni i zatim postavi kanila, preko reza u telo bešike, koristeći polietilensku kanilu (unutrašnji prečnik 0,58 mm, spoljašnji prečnik 0,96 mm), koja se permanentno pričvrsti šavom sa svilenim koncem. Ova kanila se izvuče kroz potkožni tunel u retroskapulamu regiju, gde se pričvrsti za plastični adapter, kako bise izbegao rizik uklanjanja od strane životinje. Za testiranje leka, pacovi se koriste dan posle implantacije.
Na dan eksperimenta, pacovi se stave u modifikovane Bollman-ov kaveze, tj. ograničavajuće kaveze, koji su dovoljno veliki da dozvole pacovima da se prilagode normalnoj čučećoj pozi, ali dovoljno uski da spče okretanje oko sebe. Posle perioda stabilizacije od oko 20 min, slobodni kraj kanile bešike se poveže preko cevi T-oblika sa transducerom pritiska (Statham P23XL) i sa peristaltičkom pumpom (Gilson miniplus 2), zbogkontinualne infuzije toplog (37°C) slanog rastvora u bešiku, konstantnom brzinom od 0,1 mL/min.Signal intraluminalnogpritiska tokom infuzije slanog rastvora u bešiku, kontinualno se registruje na poligrafu (Rectigraph-8K San-ei, sa pojačavačem BM614/2, iz Biomedica Mangoni). Cistometrogram se koristi za ocenjivanje irodinamičkih parametara kapaciteta zapremine bešike (BVC) i pritiska mokrenja (MP). BVC (mL) se definiše zapreminom slanog rastvora uvedenoginfuzijom u bešiku, koja ne potrebna sa izazove kontrakciju detruzora, posle čega sledi mokrenje. MP (mm Hg) se definiše maksimalnim pritiskom unutar mehura, izazvanim kontrakcijom za vrememokrenja. Osnovne vrednosti BVC i MP se ocenjuju kao srednje vrednosti opažene na cistometrogramu, registrovane u početnom periodu od 30-60 min. Nakon određivanja osnovnih BVC i MP vrednosti, prekida se infuzija i ordiniraju se oralno testirana jedinjenja, kroz stomačnu cev. Obnovi se infuzija u bešiku, a promene u BVC i MP se ocenjuju preko srednjih vrednosti, dobijenih sa cistometrograma, snimljenog tokom 1, 2, 3, 4 i 5 h, posle tretmana. Jedinjenja se ordiniraju u zapemini od 2 mL/kg, a rupekontrolnih žvotinja su primile oralno istu zapreminu tečnog nosača (0,5% methocel u vodi).
Statistička analiza
Podaci se iskazuju kao srednja vednost ± standardna greška. Procenat promena BVC i MP u odnosu na osnovne vrednosti, kao i A vrednosti (razlika u mL ili mm Hg)BVC i MP (BVC ili MT u vemenu "x" umanjene za osnovnu vrednost), izračunava se takođe za svakog pacova/veme.
Podaci seiskazuju kao % promene u odnosu na osnovne vrednosti.
Statistička analiza vrednosti BVC i MP, kaoi vrednosti A, obavljena je pomoću softvera S.A.S/STAT, verzija 6,12. Opažene razlike između tečnog nosača (kontrola) i testiranih tretmana se ocenjuju po vrednostima A za BVC i MP, dok se razlike između vrednosti u različitim vremenima u odnosu na osnovne vrednosti, analiiraju prema originalnim BVC i mP podacima.
Primer 69
Inhibiciia stereotipa ( ritmičko lupkanje prednjom šapom) izazvanog sa 8- OH-DPAT kod pacova ( postsinaptički antagonizam)
A . Postuoak:
Inhibitomi efekat antagonista receptora 5-HTiAna stereotip lupkanja prednje šape kod pacova, izazvan subkutanom injekcijom 8-OH-DPAT, ocenjivan je pometodi Tricklebank-a (Tricklebank et al.,Eur. J. Pharmacol.1985, 117, 15), uz minorne modifikacije opisane niže.
Koriste se mužjaci pacova Sprague-Dawley [Crl: CD<®>(SD) IGS BR], mase 150-175 g, iz Charles Rivers, Italia. Životinje se smeštaju tako da imaju slobodan pristup hrani i vodi, uz održavanje prinudnog ciklusa 12 h svetlost/12 h mrak, na temperaturi 22-24°C. na dan eksperimenta, pacovi se stave pojedinačno u providne plastične kontejnere, 10-15 min pre ordiniranja tečnog nosača ili jedinjenja koje treba da se testira. Za ocenjivanje antagonističkog dejstva posle oralnogordiniranja, jedinjenja se ordiniraju 1 do 4 h pre izazivanja stereotipije pomoću 8-OH-DPAT (1 mg/kg, subkutano). Sesije posmatranja traju 30 s, a početnoje sa njima 3 min posle tretmana sa 8-OH-DPAT, i ponavljaju se svakih 3 min, tokom perioda od 15 min.
Opaža se pojava simptoma izazvanog postsinaptičkom stimulacijom receptora 5-HT-ia, a intenzitet se ocenjujekorišćenjem skale intenziteta u kojoj su: 0 = odsutan, 1 = sumnjiv, 2 = prisutan i 3 = intenzivan. Rezultati ponašanja tretiranih pacova se sakupljaju tokom vremena posmatranja (5 perioda posmatranja) i iskazuju se kao srednje vrdnosti za 4 pacov/doza. Pramena srednje vrednosti kod tretiranih životinja, u poređenju sakontrolnom grupom (tečni nosač), iskazuje se kaoprocent inhibicije, i koristi se za kvantitativno iskazivanje antagonističkog dejstva.
B . Rezultati
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Jedinjenja iz ovogpronalaska, a naročito Eksp. 45, pokazuju snažnu i dugotrajnu inhibiciju stereotipa, izazvanog sa 8-OH-DPAT.

Claims (17)

1. Jedinjenje koje ima opštu formulu I: naznačeno time, što su R predstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata koji se biraju između atoma halogena i (Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkiltio, hidroksi, halo, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (Ci-C6)-haloalkil, (Ci-C6)-haloalkoksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, nitro, amino, (C-t-C6)-aminoalkil, (C-i-Ce)-alkilamino^Ci-CeJ-alkil, (C-i-C6)-alkilamino, di-(Ci-C6)-alkilamino, acilamino, (Ci-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (CrC6)-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (Ci-C6)-alkilaminokart)onilamino, (CrC6)-alkilsulfinil, (Ci-C6)-alkilsulfonil i N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupa; Ripredstavlja atom vodonika ili jedan ili više supstituenata koji se biraju između cikloalkil, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterocikloalkoksi grupe, a svaka grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore; Q predstavlja grupu formule -C(O)-, -CH(OH)- ili -CH(OR2)-, gde R2predstavlja (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil i cikloalkil grupa, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se biraju između R5i Re, gde R5predstavlja atom halogena ili, (CrCeJ-alkoksi, (d-Ce)-haloalkoksi, cijano, (Ci-CeJ-alkoksikarbonil, (Ci-CeJ-alkilkarbonil, alkoksialkil, aminokarbonil, N-(CrC6)-alkilaminokarbonil, N, N-di-(CrC6)-alkilaminokarbonil grupe, a Repredstavlja aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, arilalkoksi i heteroarilalkoksi grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa R definisanim gore, ili R2predstavlja grupu formule -C(0)-(CrC6)-alkil, -C(0)0-(Ci-C6)-alkil, -C(0)NR7R8ili -C(S)NR7Rs, gde su R7 i Rs, svaki nezavisno, atom vodonika ili (Ci-Ce)-alkil grupa; R3predstavlja atom vodonika ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa, a svaka ova grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R ili Ri, definisanih gore; R4predstavlja aril ili heterocikličnu grupu, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore; A predstavlja vezu ili metilen ili etilen grupu; i n je jednako 1 ili 2, pod uslovom da se isključuju jedinjenja u kojima istovremeno Q predstavlja -C(O)- ili -CH(OH)-; R predstavlja atom vodonika ili jedan ili više atoma halogena, ili alkil, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, alkilamino ili di-alkilamino grupe; Ripredstavlja atom vodonika, nesupstituisanu fenil grupu ili fenil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, ili alkil ili alkoksi grupama; R4predstavlja nesupstituisanu aril ili heteroaril grupu, ili aril ili heteroaril grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, ili sa alkil, alkoksi, halogen, haloalkil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, hidroksialkil, -CONR7R8ili -NHS02-alkil grupama; i R3predstavlja nesupstituisanu aril ili heteroaril grupu, aril ili heteroaril grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, ili alkil, alkoksi, halogen, haloalkil, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, fenil, halofenil, alkilfenil ili alkoksifenil grupama; i još pod uslovom da su takođe isključena jedinjenja u kojima istovremeno Q predstavlja -C(O)- ili -CH(OH)-; R predstavlja atom vodonika ili halogena, ili alkil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, alkenil ili alkinil grupa; Ripredstavlja atom vodonika ili cikloalkil ili alkilcikloalkil grupa; R4predstavlja nesupstituisana aril ili heteroaril grupa ili aril ili heteroaril grupa supstituisana sa od jedan do tri atoma halogena, ili sa alkil, alkoksi, haloalkil, alkiltio, alkenil ili alkinil grupama; i R3predstavlja nesupstituisana fenil, naftil ili cikloalkil grupa, ili fenil, naftil ili cikloalkil grupa supstituisana sa jednim ili dva atoma halogena, ili sa alkil, alkoksi, halo, haloalkil, alkiltio, alkenil ili alkinil grupama; ili njegov enantiomer, optički izomer, dijastereomer, N-oksid (npr. N-piperazin-oksid), kristalni oblik, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje koje ima opštu formulu I, naznačeno time, što su R, R1(R3, R4, Q, A i n definisani u Zahtevu 1, pod uslovom da Q predstavlja grupu formule -C(O)- ili -CH(OH)-, a R3predstavlja cikloalkil, aril ili heteroaril grupa, kada R predstavlja jedna ili više hidroksi, haloalkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, alkilaminoalkil, acilamino, alkilsulfonilamino, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-alkilaminokarbonil, N,N-dialkilaminokarbonil, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, alkilaminokarbonilamino, alkilsulfinil, alkilsulfonil ili N,N-dialkilaminosulfonil grupa.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R predstavlja jednu ili više hidroksi, (Ci-C6)-haloalkoksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, (Ci-CeJ-aminoalkiI, (Ci-C6)-alkilamino-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (Ci-CeJ-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-^-CeJ-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-CeJ-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (Ci-CeJ-alkilaminokarbonilamino, (Ci-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil i N,N-di-(CrC6)-alkilaminosulfonil grupa; Ripredstavlja nesupstituisana ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterocikloalkoksi grupa, ili aril, heterociklil ili cikloalkil grupa, supstituisana sa jednom ili više (Ci-C6)-alkiltio, hidroksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-Ce)-alkinil, (CrC6)-haloalkoksi, (CrC6)-hidroksialkil, alkoksialkil, (CrC6)-aminoalkil, (CrC6)-alkilamino-(CrC6)-alkil, acilamino, (CrCeJ-alkilsutfonilamino, aminosulfonil, (d-CeJ-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(CrC6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (CrC6)-alkilaminokarbonilamino, (Ci-CeJ-alkilsulfinil, (Ci-C6)-alkilsulfonil ili N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupa.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što R predstavlja atom vodonika ili halogena, ili (Ci-C6)-haloalkoksi, cijano, N,N-di-(CrC6)-aminokarbonil ili (Ci-C6)-alkoksi-(Ci-C6)-alkil grupa.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, naznačeno time, što R predstavlja atom vodonika ili fluora, ili trifluorometoksi, cijano, N,N-dimetilaminokarbonil ili metoksimetil grupa.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 4 ili Zahtevu 5, naznačeno time, što je supstituent R pripojen fenil grupi u položaju 2.
7. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 4 do 6, naznačeno time, što R3predstavlja atom vodonika ili (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil grupa, svaka od ovih grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R ili Ri, definisanih u Zahtevu 1.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što R3predstavlja atom vodonika, ili metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, vinil, alil, prop-1-enil, 1-metilvinil, 2-metilalil, etinil ili prop-1-inil grupa.
9. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 4 do 6, naznačeno time, što R3predstavlja cikloheksil ili 2-tienil grupa.
10. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 4 do 9, naznačeno time, što R4predstavlja nesupstituisanu heterocikličnu grupu ili fenil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena, ili (CrC6)-alkil, (Ci-Ce)-alkoksi ili (Ci-Ce)-haloalkoksi grupama.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što R4predstavlja 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil), 4-indolil, 8-hinolil, 2-metoksifenil, 2,6-dimetilfenil, 4-fluoro-2-metoksifenil ili 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil grupa.
12. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1, 2 ili 4 do 11, naznačeno time, što Q predstavlja grupa formule -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OR2)-, -CH(0-C(0)-(Ci-C6)-alkil), -CH(0-C(0)0-(CrC6)-alkil), -CH(0-C(0)NR7R8) Hi -CH(0-C(S)NR7R8), gde R2predstavlja (Ci-CeJ-alkil, (C2-C6)-alkenil ili (C2-Ce)-alkinil grupa, a R7 i Re, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika ili (Ci-Ce)-alkil grupa.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, naznačeno time, što Q predstavlja karbonil, hidroksimetilen, metoksimetilen, etoksimetilen, propoksimetilen, aliloksimetilen, prop-2-iniloksimetilen, acetoksimetilen, metoksikarboniloksimetilen, amino-karboniloksimetilen, N-etilaminokarboniloksimetilen ili N-metilaminotiokarbonil-oksimetilen grupa.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ga predstavlja jedno od jedinjenja koja slede: 1-[4-cikloheksil-3-(2-fluorofenil)-4-metoksibutil]-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)- fenilj-piperazin; 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-[4-okso-3-(2-trifluorometoksifenil)-pentil]-piperazin; 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-[4-hidroksi-3-(2-trifluorometoksifenil)-pentil]- piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^l-[4-okso-3-(2-trifluorometoksifenil)- pentil]-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^^ pentilj-piperazin; 1-[5-(2,3<lihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-[4-hidroksi-3-(2-tirfluorometoksifeniO heksil]-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^-[4-hidroksi-3-(2-trifluorometoksifenil)- heks-5-enil]-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-[4-hidroksi-5-metil-3-(2- trifluorometoksifenil)-heksil]-piperazin; 1-[5-(2,3<lihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-[4-metoksi-3-(2-trifluorometoksifenil)- 5-heksenil]-piperazin;
1 -[5-{2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-[(4-metoksi-3-fenil)-heptil]-piperazin; l-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^-l(4-metoksi-3-fenil)-peritil]-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-[(4-propoksi-3-fenil)-heptil]-piperazin; l-[3-(2-cijanofenil)^-cikloheksil-4-okso-butiH-[5-(2,3-dihidro-1,4- benzodioksinil)]-piperazin; (RS,SR)-1-[3-(2-cijanofenil)-4^ikloheksil-4-hidroksibutilH-[5-(2,3-di^ benzodioksinil)]-piperazin; (RS)-1-[3-(2-cijanofenil)-4-^ benzodioksinil)]-piperazin; (SR)-1-[3-(2-cijanofenil)-4-cikloheksiM-hidroksibutil]^ benzodioksinil)]-piperazin; 1-[3-(2-cijanofenil)-4-cikloheksil-4-oksobutil]^-(4-fluoro-2-metoksifenil)- piperazin; 1-[3-(2-cijanofenil)-4-cikloheksiM-hidroksibutil]-4-(4-fluoro-2-metoksrfenil)- piperazin; 1-(4-cikloheksil-4-metoksi-3-fenilbutil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]- piperazin; 1-(4-cikloheksil-4-metoksi-3-fenilbutil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin;
1 -(4-cikloheksil-4-etoksi-3-fenilbutil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)- piperazin; 1-(4^ikloheksil-4-etoksi-3-fenilbutil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-piperazin; l^-aliloksi^-cikloheksil-S-fenilbutiO^-tS^.S^Iihidro-l^^enzodioksinil)]- piperazin; 1-(4-aliloksi-4-cikloheksil-3-fenilbutil)-4-(4-fluoro-2-metoksrfenil)-piperazin; 1-(4<;ikloheksil-3-fenil-4-propargiloksibutil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]- piperazin; 1-(4<;ikloheksil-3-fenil-4-propargiloksibutil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)- piperazin; 1-(4-cikloheksil-3-fenil-4-propoksibutil)-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]- piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodiokso 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-{4-hidroksi-3-fenilheptil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil)]^-{4-hidroksi-3-fenilheks-5-enil)-piperaz 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-5-metil-3-fenilheksil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinjl)]-4-(4-hicJroksi-3-fenilpentil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-3-fenilhept-5-inil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-^ (E,Z)-1-(4-fluoro-2-metoksrfenil)^-[(4-metoksi-3-fenil)-hept-5-enil]- piperazin (dijastereomer sa višom Rf u TLC); (E,Z)-1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-[(4-metoksi-3-fenil)-hept-5-enil]- piperazin (dijastereomer sa nižom Rf u TLC); 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-3-fenilheks-5-inil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-3-fenilhept-6-enil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-6-metil-3-fenilhept-5-enil)- piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-6-metil-3-fenilheptil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-3-fenilbutil)-piperazin; (RS,SR)-1-[5-(2,3-<Jihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-3-fenilpentil)- piperazin; 1-[4-cikloheksil-3-(2Hjimetilaminokarbonilfenil)-4-oksobutil]-4-[5-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioksinil)]-piperazin; 1-[4-cikloheksil-3-(2-dimetilaminokartJonilfenil)-4-hidroksibutilH-[5-(2,3-d 1,4-benzodioksinil)]-piperazin; 1-[4<jjkloheksil-3-(2<ljmetilaminokarbonilfenil)-4-oksobutil]-4-(4-fluoro-2- metoksifenil)-piperazin; 1-[4<ikloheksil-3-(2-dimetilaminokartJonilfenil)-4-hidrok^ metoksifenil)-piperazin; 1-[3-(2-cijanofenil)^-oksopentil]-4-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-piperazin; 1-[4-cikloheksil-3-(24rifluorometoksifenil)-4-oksobutilH-(4-indolil)-piperazin; (RS.SR) 1-[4-acetoksi-4-cikloheksil-3-(2-fIuorofenil)-butil]-4-(2-metoksifenil)- piperazin; (RS,SR) 1-[4-cikloheksil-3-(2-fluorofenil)-4-metoksikarboniloksibutil]-4-(2- metoksifenil)-piperazin; (RS,SR) 1-[4-cikloheksil-4-etilaminokart)oniloksi-3-(2-fIuorofeni!)-butiH-(2- metoksifenil)-piperazin; (RS.SR) 1-[4-aminokart;oniloksi-4-cikloheksil-3-(2-fiuorofenil)-butil]-4-(2- metoksifenil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-5,5-dimetil-3-fen^ piperazin; 1-(4-fIuoro-2-metoksrfenil)-4-(4-hidroksi-3-fenilhept-5H"nil)-pipe (E,Z)-1-(4-fluoro-2-metoksrfenil)-4-(4-hidroksi-3-fenilhept-5-enil)-piperazin; (E)-1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-(4-hidroksi-3-fenilhept-5-enil)-piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-5-metil-3-fenilheks-5-enil)- piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-6-metil-3-fenilheks-6-enil)- piperazin; 1-[5-(2,3<lihidro-1,4-benzodioksinil)]-4-(4-hidroksi-4-(2-tieniO piperazin; 1-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^4-(4-hidroksi-3-feniloktil)-piperazin; 1-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-(4-metoksi-3-fenilhept-5-inil)-piperazin; 1-[4-cikloheksil-3-(2-metoksimetilfenil)-4-oksobutil]-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)- piperazin; 1-[4-cikloheksil-4-hidroksi-3-(2-metoksimetilfenil)-butil]^-(4-fluoro-2- metoksifenil)-piperazin; 1-[5-{2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil)]^-[4-cikloheksil-3-(2-metoksimetilfenil)-4- oksobutilj-piperazin; 1-[4-cikloheksil-4-hidroksi-3-(2-metoksimetilfenil)-butiH-(2,3-dihidro-1,4- benzodioksinil)-piperazin; i (RS.SR) 1-[4-cikloheksil-4-metilaminotiokarboniloksi-3-(2-fluorofenil)-butil]-4- (2-metoksifenil)-piperazin.
15. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 14, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem, dodatkom ili nosačem.
16. Jedinjenje predstavljeno formulom naznačeno time, što M predstavlja grupa R predstavlja vodonik ili jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkiltio, hidroksi, halo, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (Ci-C6)-haloalkil, (CrC6)-haloalkoksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, nitro, amino, (Ci-C6)-aminoalkil, (Ci-C6)-alkilamino-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino, acilamino, (Ci-C6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (Ci-CeJ-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-Ce)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (Ci-C6)-alkilaminokarbonilamino, (Ci-C6)-alkilsulfinil, (Ci-Ce)-alkilsulfonil i N,N-đi-(Ci-Ce)-alkilaminosulfonil grupe; R-i predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, cikloalkil, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterocikloalkoksi grupe, a svaka grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore; Q predstavlja grupu formule -C(O)-, ili -CH(OR2)-, gde R2predstavlja član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-CeJ-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil i cikloalkil grupe, gde je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednom ili više grupa koje se biraju između R5i Re, gde se R5bira iz grupe koju čine halo, (Ci-C6)-alkoksi, (Ci-C6)-haloalkoksi, cijano, (Ci-C6)-alkoksikarbonil, (Ci-Ce)-alkilkarbonil, alkoksialkil, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(CrC6)-alkilaminokarbonil grupe, a R6se bira iz grupe koju čine aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, arilalkoksi i heteroarilalkoksi grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa R definisanim gore, ili R2predstavlja -C(0)-(Ci-C6)-alkil, -C(0)0-(Ci-C6)-alkil, -C(0)NR7R8 ili -C(S)NR7R8, gde su R7i R8, svaki nezavisno, atom vodonika ili (Ci-Ce)-alkil grupa; R3predstavlja vodonik ili (Ci-Ce)-alkil, (C2-Ce)-alkenil, (C2-Ce)-alkinil, cikloalkil, aril ili heteroaril grupa, svaka od ovih grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R ili Ri, definisanih gore; Rapredstavlja (CrCe)-alkil grupe, koje mogu biti iste ili različite, ili zajedno formiraju alkilenski lanac sa 3 do 5 atoma ugljenika; i n je jednako 0 ili 1, pod uslovom da se isključuju jedinjenja u kojima istovremeno Q predstavlja -C(O)-; M predstavlja -CHO; R predstavlja vodonik, alkil, alkoksi, halogen, haloalkil, alkiltio, alkenil ili alkinil; Ripredstavlja vodonik ili nesupstituisanu cikloalkil, ili ciloalkil supstituisan sa alkil; R3predstavlja nesupstituisanu fenil, nesupstituisanu naftil ili nesupstituisanu cikloalkil grupu, fenil, naftil ili cikloalkil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkoksi, halo, haloalkil, alkiltio, alkenil i alkinil grupe.
17. Jedinjenje predstavljeno formulom naznačeno time, što W predstavlja grupa R predstavlja vodonik ili jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine (Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, (Ci-C6)-alkiltio, hidroksi, halo, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (Ci-C6)-tialoalkil, (Ci-C6)-haloalkoksi, (Ci-C6)-hidroksialkil, alkoksialkil, nitro, amino, (Ci-C6)-aminoalkil, (CrC6)-alkilamino-(Ci-C6)-alkil, (d-CeJ-alkilamino, di-(C-rC6)-alkilamino, acilamino, (CrC6)-alkilsulfonilamino, aminosulfonil, (Ci-C6)-alkilaminosulfonil, cijano, aminokarbonil, N-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, N,N-di-(Ci-C6)-alkilaminokarbonil, (Ci-CeJ-alkoksikarbonil, (d-C6)-alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, formil, alkanoiloksialkil, (Ci-C6)-alkilaminokarbonilamino, (Ci-C6)-alkilsulfinil, (Ci-C6)-alkilsulfonil, i N, N-di-(Ci-C6)-alkilaminosulfonil grupe; Rfpredstavlja član koji se bira iz grupe koju čine vodonik, cikloalkil, aril, ariloksi, aralkil, aralkoksi, heterociklil, heterocikloksi, heterocikloalkil i heterociokloalkoksi grupe, svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore; Z predstavlja -CHO, ili -CH(ORa)2grupa, ------ predstavlja prosta ili dvoguba veza, Rapredstavljaju (Ci-C6)-alkil grupe, koje mogu biti iste ili različite, ili da zajedno formiraju alkilenski lanac sa 3 do 5 atoma ugljenika; i L predstavlja aril ili heterociklična grupa, svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata R, definisanih gore; A predstavlja veza ili (CH2)n; i n =0ili1.
YUP-1090/04A 2002-06-14 2003-06-16 1-fenilalkil-piperazini RS109004A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2002MI001327A ITMI20021327A1 (it) 2002-06-14 2002-06-14 Nuove ossialchilpiperazine
PCT/EP2003/006289 WO2003106443A1 (en) 2002-06-14 2003-06-16 1-phenylalkyl-piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS109004A true RS109004A (sr) 2007-02-05

Family

ID=29727276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1090/04A RS109004A (sr) 2002-06-14 2003-06-16 1-fenilalkil-piperazini

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1549627A1 (sr)
JP (1) JP2006502102A (sr)
KR (1) KR20050055628A (sr)
CN (1) CN1659155A (sr)
AU (1) AU2003246434A1 (sr)
BR (1) BR0311804A (sr)
CA (1) CA2489449A1 (sr)
EA (1) EA200500024A1 (sr)
HR (1) HRP20050033A2 (sr)
IL (1) IL165569A0 (sr)
IT (1) ITMI20021327A1 (sr)
MX (1) MXPA04012489A (sr)
NO (1) NO20050147L (sr)
NZ (1) NZ537470A (sr)
PL (1) PL372702A1 (sr)
RS (1) RS109004A (sr)
TW (1) TW200406394A (sr)
WO (1) WO2003106443A1 (sr)
ZA (1) ZA200500317B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071197B2 (en) * 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
US7365076B2 (en) * 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
ES2379848T3 (es) * 2007-05-14 2012-05-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compuesto arilpiperazina arilalcanoil carbomoiloxi novedoso, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y método para tratar el dolor, ansiedad y depresión al administrar el compuesto
WO2015132733A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Universita' Degli Studi Di Pavia Use of arylalkanolamines as sigma-1 receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5826348B2 (ja) * 1974-07-01 1983-06-02 住友化学工業株式会社 新規ベンゾイソキサゾ−ル誘導体の製造法
FR2527605A1 (fr) * 1982-05-25 1983-12-02 Fordonal Sa Derives de piperazine, procede de fabrication et medicaments en resultant
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9022820D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JP3523887B2 (ja) * 1992-03-09 2004-04-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9419024D0 (en) * 1994-09-21 1994-11-09 Wyeth John & Brother Ltd Bicyclic carboxamides
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04012489A (es) 2005-06-08
JP2006502102A (ja) 2006-01-19
CA2489449A1 (en) 2003-12-24
TW200406394A (en) 2004-05-01
BR0311804A (pt) 2005-03-29
ITMI20021327A1 (it) 2003-12-15
WO2003106443A1 (en) 2003-12-24
HRP20050033A2 (hr) 2006-11-30
NZ537470A (en) 2006-06-30
NO20050147D0 (no) 2005-01-11
NO20050147L (no) 2005-03-14
EA200500024A1 (ru) 2005-06-30
ZA200500317B (en) 2006-11-29
CN1659155A (zh) 2005-08-24
AU2003246434A1 (en) 2003-12-31
IL165569A0 (en) 2006-01-15
PL372702A1 (en) 2005-07-25
KR20050055628A (ko) 2005-06-13
EP1549627A1 (en) 2005-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7071197B2 (en) N,N-disubstituted diazocycloalkanes
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
KR101861942B1 (ko) 신경 발생을 자극할 수 있는 n-페닐-락탐 유도체 및 이의 신경 장애 치료에서의 용도
CA2606262C (en) Novel histamine h3-receptor ligands and their therapeutic applications
EA010583B1 (ru) Производные азетидинкарбоксамида и их применение при лечении нарушений, опосредованных св1 рецепторами
EA019707B1 (ru) Производные 7-азаиндола в качестве селективных ингибиторов 11-бета-гидроксистероида дегидрогеназы 1 типа
ES2291538T3 (es) Antagonistas de nk1.
KR20080036957A (ko) 위장 질환 치료용 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한아제티딘 유도체
JP2009542708A (ja) 置換アミノメチルベンズアミド化合物
MX2014008604A (es) Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2.
EP2546255B1 (en) Benzazepine compound
RS109004A (sr) 1-fenilalkil-piperazini
US20040072839A1 (en) 1-Phenylalkylpiperazines
NO316693B1 (no) Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
JP2019534301A (ja) Ｒｏｒガンマ調節剤
JPWO2006082872A1 (ja) １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
MXPA06015267A (es) Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.
US20040058962A1 (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
WO2003106421A2 (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
RS108904A (sr) N,n-disupstituisani diazocikloalkani korisni za tretman poremećaja cns usled serotonergijske disfunkcije
US20070270436A1 (en) Novel amino- and imino-alkylpiperazines
Gao Design, synthesis and evaluation of novel muscarinic ligands
AU615621B2 (en) Aminoketone derivatives and use thereof
JP2025541316A (ja) ＮａＶ１．８の阻害剤としてのスルホキシミン
HK1226405A1 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders