RS20050002A - Supstituisani heterociklični derivati, korisni kao antidijabetična i protivgojazna sredstva i postupak - Google Patents

Abstract

Supstituisani heterociklični derivati koji se koriste kao antidijabetski i agensi protiv gojaznosti i metod. Data su jedinjenja koja su korisna kao antidijabetski agensi i agensi protiv gojaznosti i imaju strukturu (I) gde m je 0,1 ili 2; n je 0,1 ili 2; Q je C ili N; A je (CH2)x gde x je od 1 do 5, ili A je (CH2)x gde x 1 je od 1 do 5 sa jednom alkenil vezom ili alkinil vezom ugrađenom bilo gde u lancu, ili A je –(CH2)x2-O- (CH2)x3 – gde x2 je od 1 do 5 i x3 je od 0 do 5, ukoliko je bar jedan od x2 i x3 različit od 0; B je veza ili je (CH2)x 4 gde x4 je od 1 do 5; X je CH ili N; X2 je C, N, O ili S; X3 je C, N, O ili S; X4 je C, N, O ili S; X5 je C, N, O ili S; X6 je C, N, O ili S; ukoliko je bar jedan od X2, X3, X4, X5 i X6 je N; i bar jedan od X2, X3, X4, X5 i X6 je C, i posebno isključujući strukturu (II) gde X2=N, X3=C, X4=O ili S, Z=0 ili veza; R1 je H ili alkil; R2 je H, alkil, alkoksi, halogen, amino ili supstituisani amino ili cijano grupa; R2a, R2b i R2c mogu biti isti ili različiti i izabrani su između H, alkil, alkoksi, halogen, amino ili supstituisani amino ili cijano grupe; a R3 i Y, koji su ovde definisani, i čija jedinjenja su korisna u lečenju dijabetesa i gojaznosti.

Description

SUPSTITUISANI HETEROCIKLIČNI DERIVATI KORISNI KAO

LEKOVITE SUPSTANCE PROTIV DIJABETESA I GOJAZNOSTI I METODA

Ovaj zahtev je prioritetan patentni zahtev Američke Aplikacije o odredbama (U.S.Provisional Application) 60/394,553, podnet 9.-og jula 2002., koja je ovde ugradjena na osnovu reference.

Oblast iztraživanja

Patent koji se ovde prezentuje se odnosi na nove supstituisane heterociklične derivate koji moduliraju nivo glukoze u krvi, nivo triglicerida, nivo insulina , i neesterifikovanih masnih kiselina (NEMK) i kao takvi su posebno korisni u lečenju dijabetesa i gojaznosti, i kao metod u lečenju dijabetesa, posebno tipa 2 , kao i hiperglikemije, hiperinsulinemije, hiperlipidemije, gojaznosti, ateroskleroze i bolesti koje su sa ovima povezane , korišćenjem takvih substituisanih heterocikličnih derivata samih ili u kombinaciji sa drugim antidijabetskim lekovitim supstancama i / ili hipolipidemijskim agensima i / ili drugim terapeutskim agensima.

Opis pronalaska

U skladu sa trenutnim pronalaskom, supstituisani heterociklični derivati imaju

strukturu koja je prikazana kao I

Gde je m - 0 ili 1 ili 2 ; n je 0, 1 ili 2 ; Q je C ili N; A je ( CH2)x, gde je x od 1 do 5 , ili A je ( CH2) x 1 gde je x 1 1 do 5, sa alkenil vezom ili alkinil vezom ugrađenom bilo gde u lancu, ili A je -( CH2)x<2>-( CH2)x<2>- O -( CH2)x<3>- gde jex<2>od 0 do 5 i x3 je od 0 do 5, ukoliko je bar jedan od x<2>i x<3>različit 0; B je veza ili je ( CH2 )x<4>gde je x<4>od 1 do 5 ; X je CH ili N ; X2 je C , N, O ili S ; X3 je C , N, O ili S ; X4je C , N, O ili S ; X5je C , N, 0 ili S ; X6je C , N, O ili S ; ukoliko bar jedan od X2 , X3 , X4, Xs,i X^ je N ;i bar jedan od X2 , X35X4, X5, i X6 je C, a posebno isključujući strukturu( e ) kao stoje dole prikazano

gde je X2= N , X3= C , X4= O ili S , Z = O ili veza

U svakom X kroz X 6 kao čto je gore definisano, C može uključivati CH . R 1 je H ili alkil;

R2 je H alkil, akoksi, halogen, amino, supstituisana amino ili cijano grupe

R 2a ,R2b i R<2c>mogu biti isti ili različiti i biraju se od H , alkil, alkoksi, halogen , amino , supstituisane amino i cijano grupe

R3 je izabran izmedju H , alkil, arilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, alkiniloksikarbonil, alkeniloksikarbonil, arilkarbonil, alkilkarbonil, aril, heteroaril, cikloheteroalkil, heteroarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, heteroariloksikarbonilamino, heteroaril-hcteroarilkarbonil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, heteroariloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, heteroarilalkil, aminokarbonil, supstituisani aminokarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, heteroarilalkenil, cikloheteroalkil-heteroarilalkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksiariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, arilheteroarilalkil, arilalkilarilalkil, ariloksiarilalkil, haloalkoksiariloksikarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, arilsulfinilarilkarbonil, ariltioarilkarbonil, alkoksikarbonilariloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, hctcroariloksiarilalkil, ariloksiarilkarbonil,ariloksiarilalkiloksikarbonil, arilalkeniloksikarbonil, arilalkilkarbonil, ariloksialkiloksikarbonil, arilalkilsulfonil, ariltiokarbonil, arilalkenilsulfonil, heteroarilsulfonil, arilsulfonil, alkoksiarilalkil, heteroarilalkoksikarbonil, arilheteroarilalkil,alkoksiarilkarbonil, ariloksiheteroarilalkil, heteroarilalkiloksiarilalkil, arilarilalkil, arilalkenilarilalkil. arilalkoksiarilalkil, arilkarbonilarilalkil, alkilariloksiarilalkil, arilalkoksikarbonilheteroarilalkil, heteroarilarilalkil,arilkarbonilheteroarilalkil, heteroariloksiarilalkil, arilalkenilheteroarilalkil, arilaminoarilalkil, aminokarbonilarilarilalkil;

Y je CO2R<4>(gde je R<4>H ili alkil, ili prodrag estar) ili Y je preko C atoma povezan 1-tetrazol, fosfinska kiselina strukture P(O) (OR<4a>)R<5>, (gde R4 je H ili prodrag estar, R<5>je alkil ili aril) ili fosfonska kiselina strukture P(0)(OR4afe;

( CHik,(CH^<1>, (CH2)x<2>,( Giihi,(CH?)*<4>, (CH2)m, i(CH2)nmože biti opciono supstituisan sa

1,2 or 3 supstituenta;

uključujući sve njihove stereoizomere, njihove prodrag estrc, i njihove

farmaceutski prihvatljive soli.

Primeri od

koji su prisutni ujedinjenjima patenta uključuju, ali nisu ograničeni na,

as well

kao i petočlani prstenovi koji su ovde i nadalje pokriveni definicijom heteroarila,

poželjno

Poželjna su jedinjenja formule I patenta koja imaju strukturu

gdeXjeCH.

Poželjnija su jedinjenja formule T patenta koja imaju strukturu IB

U gore navedenim jedinjenjima,najpoželjnije je da R<2a>, R<2b>i R<2c>budu svaki H; R<1>je alkil, poželjno CH3; x2 je od 1 do 3; R2 je H; mje 0 ili (CH2)m je CH2ili CHOH ili CH-alkil, X2, X3, X4,X$i Xćpredstavljaju ukupan broj od 1, 2 ili 3 azota; (CH2)n je niz ili CH2, R3 je arilalkiloksikarbonil, arilheteroarilalkil, ariloksiarilalkil, arilalkil, ariloksikarbonil, haloariloksikarbonil, alkoksiariloksikarbonil,alkilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, heteroariloksikarbonil, ariloksiarilkarbonil, arilalkeniloksikarbonil, cikloalkilariloksikarbonil, arilalkilarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, cikloalkiloksiariloksikarbonil, heteroaril-heteroarilkarbonil, arilalkilsulfonil, arilalkenilsulfonil, alkoksiarilalkil, ariltiokarbonil, cikloheteroalkilalkiloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, ili polihaloalkilariloksikarbonil, koji moze biti opciono supstituisan, poželjnije alkoksiariloksikarbonil.

Poželjna jedinjenja patenta obuhvataju sledeća:

Kao dodatak, u skladu sa ovim patentom , pronađen je metod za lečenje dijabetesa,posebno Tipa 2 dijabetesa , i bolesti koje su povezane sa tim, kao štp je dijabetes Tip II, rezistencija na insulin, hiperglikemija, hiperinsulinemija,, povišen nivo masnih kiselina ili glicerola u krvi , hiperlipidemija, gojaznost, hipertrigliceridemija, inflamacija, sindrom X, komplikacije dijabetesa,, dismetabolični sindrom, ateroskleroza,, i bolesti koje su povezane , gde se pacijentu u svrhe lečenja daje terapeutski efektivna količina jedinjenja strukture I.

Kao dodatak, u skladu sa ovim patentom, pronađen je metod za lečenje ranih malignih lezija (kao što je karcinom kanala u predelu grudi i lobularni karcinom u predelu grudi), premaligne lezije ( kao što je fibroadenom grudi i intraepitelijalna neoplazija prostate ( PIN ),liposarkomi i drugi epitelijalni tumori ( uključujući grudi, prostatu, debelo crevo, jajnici, želudac i pluća), sindrom iritabilnog creva, Kronova bolest, ulcerozni gastritis, i osteoporoza i proliferativne bolesti kao stoje psorijaza, gde se pacijentu u svrhe lečenja daje terapeutski efektivna količina jedinjenja strukture I.

Kao dodatak, u skladu sa ovim patentom , pronađen je metod za lečenje dijabetesa i bolesti koje su srodne kao što je gore navedeno i nadalje,gde se ljudskom pacijentu daje terapeutski efektivna količina kombinacije jedinjenja strukture I i drugi tip antidijabetske lekovite supstance i / ili lekovita supstanca za moduliranje lipida i / ili drugi tip terapeutskog agensa.

U gore pomenutoj metodi ovog pronalaska, primeniće se jedinjenje strukture I u odnosu težine antidijabetske lekovite supstance (u zavisnosti od načina njegovog delovanja) u rasponu od oko 0,01 : 1 do oko 100 : 1, poželjno je od 0,5 : 1 do 10 : 1

Uslovi, bolesti i oboljenja, koja se skupno odnose na "Sindrom X " ili Dismetabolični Sindrom (kao stoje detaljno prezentovano uJohansomiJ. Clin. Endocrinol. Metab.,1997 , 82, 727-734, i drugim publikacijama) obuhvataju hiperglikemiju i / ili sindrom preddijabetske insulinske rezistentnosti, i karakteriše je stanje inicijalne insulinske rezistentnosti koje dovode do hiperinsulinemije, dislipidemije, i smanjenja tolerancije na glukozu,a koje mogu da uznapreduju do dijabetesa Tipa II, koji karakteriču hiperglikemija, koja može dovesti do dijabetskih komplikacija.

Termin "dijabetes i srodne bolesti" odnose se na dijabetes Tip II, dijabetes Tip I i smanjenja tolerancije na glukozu, gojaznost, hiperglikemiju , Sindrom X , dismetabolični sindrom, dijabetske komplikacije i hiperinsulinemiju.

Uslovi, bolesti i oboljenja , koje se skupno odnose na "dijabetske komplikacije"obuhvatju retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju i druge poznate komplikacije dijabetesa.

Termin "druga (e) vrsta(e) terapeutskih lekovitih supstanci", koji se ovde primenjuje odnosi se na jednu ili više antidijabetskih lekovitih supstanci ( osim jedinjenja formule 1),

jedan ili više lekova protiv gojaznosti, i / ili jedan ili više lekova za snižavanje lipida, jedan ili više lekova za modulaciju lipida ( uključujući lekovite supstanve protiv ateroskleroze ) i / ili jedan ili više antitrombocitnih lekova, jedan ili više lekova za lečenje hipertenzije, jedan ili više lekova protiv kancera, jednu ili više lekovitih supstanci za lečenje artritisa, jednu ili više lekovitih supstanci protiv osteoporoze, jednu ili više lekovitih supstanci protiv gojaznosti, jednu ili više lekovitih supstanci za lečenje imunomodulatornih bolest, i / ili jednu ili više

lekovitih supstanci za lečenje anoreksije nervoze.

Termin<w>lekovita supstanca za moduliranje lipida" upotrebljen ovde odnosi se na agense koji snižavaju nivo LDL i/ili povećavaju nivo HDL i/ili snižavaju nivo triglicerida i/ili snižavaju ukupan holesterol i/ili imaju druge poznate mehanizme za terapeutski tretman lipidnih poremećaja.

Detaljan Opis Patenta

Jedinjenja formule I patenta o kome je reč mogu biti pripremljeni u saglasnosti sa sledećom opštom sinteznom shemom ,kao i sa relevantnim u literaturi objavljenim shemama, kao i sa relevantnim u literaturi objavljenim procedurama, koje se koriste, od strane osoba, obučenih u praksi.Primeri reagenasa i procedure za ove reakcije, pojavljuju se ovde i dalje u radnim Primerima.

Zaštita i otkrivanje u Shemama, koje su dole prikazane, mogu se izvesti pomoću procedura, opšte poznatih u nauci ( Vidi, na primer, Protection and deprotection T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis, 3<*1>Edition, 1999 [Wiley]).

Shema 1 opisuje opštu sintezu aminokiselina, opisanih u ovom patentu.Alkohol 1 (R<5>

(CH2)x<2>OH) je povezan sa hidroksi aril- ili heteroaril- aldehid 2 (poželjno 3- ili 4-hidroksbenzaldehid) pod standardnim uslovima Mitsunobu reakcije (na pr. Mitsunobu, 0.,Synthesis,1981,1). Dobijeni aldehid 3 se onda podrvgava reduktivnoj arninaciji, korišćenjem procedure, poznate u literaturi (na pr. Abdel-Magid et al, J".Oi- g. Chem. 1996, 61, 3849)sa a-arnino estrom hidrohloridom 4. PG u shemi 1 označava 30 preporučljivih, zaštitnih grupa karboksilne kiseline, kao što je, metil ili terc-butil estar. Dobijeni sekundarni amino-estar 5 se onda podvrgava sekundarnoj reduktivnoj arninaciji, koriščenjem metoda poznatih u literaturi( na primer. Abdel-Magid et al,J. Org. Chem. 1996, 61,3849) sa

R<3a>aldehidom 6. Konačno oslobađanje estra karboksilne kiseline , pod standardnim uslovima, poznato u literaturi (referenca: Greene et al supra) korišćenjem baznih uslova (za metil estre) ili kiselih uslova (za terc-butil estre), tada obezbeđuje traženi aminokiselinski produkt II.

Alternativni put za dobijanje aldehida 3 je prikazan u shemi 1A. Alkohol 1 (R<3>(CH2)xOH) se tretira sa metansulfonil hloridom, da bi se dobio odgovarajući mezilat 7. Mezilat 7 se onda alkiluje , pod standardnim baznim uslovima sa hidroksiaril ili hidroksiheteroaril aldehid 2 , da se dobije aldehid 3. Put dobijanja aminokiselina III je prikazan u shemi 2. Sekundarni amino-estar 5 se onda oslobađa pod standardnim uslovima (bazni uslovi ako je zaštitna grupa (PG) metil; kiseli uslovi ako je PG s terc-butil; ref. Greene et al supra) da se dobije odgovarajuća aminokiselina 8. Reduktivna aminacijas sa aldehidom 9 pod analognim uslovima, kao što je opisano na Shemi 1, obezbeđuje tražene tercijarne aminokiselinske produkte III.

Alternativno, kao stoje prikazano u Shemi 3, reakcija sekundarnog amino -estra 5 sa alkilujučim agensom 10 (sa odgovarajućom odlazećom grupom (LG) kao što je halid, mezilat, ili tozilat) pod standardnim uslovima, praćena oslobađanjem estra karboksilne kiseline 11 , daje tražene tercijarne aminokiseline III.

Kao što je prikazano u Shemi 4, tercijalna aminokiselina III, takođe može nastati kroz reduktivnu aminaciju, najpre od R<3a>aldehida 12 sa odgovarajućim amino estrom hidrohloridom 4. Dobijeni sekundarni aminoe-estar 13 se onda podvrgava reduktivnoj arninaciji sqa odgovarajućim alkil, aril ili heteroaril aldehidom 3 (kao u Shemi 1), koja je praćena oslobađanjem estra karboksilne kise, da bi se dobili analozi aminokiselina III.

Alternativnae generalna sinteza analoga amino kiselina Iljeprikatanau Shemi 5. Hidroksiaril ili heteroaril aldehid 2 se podvrgava uobičajenim uslovima reduktivne aminacije sa odgovarajućim amino-estrom hidrohloridom 4. Dobijeni sekundarni amino-estar 14 je aktiviran, u ovom slučaju pomoću sekundarne reduktivne aminacije sa aldehidom 6, da se dobije odgovarajući hidroksu tercijarni amino-estar 15. Fenol 15 sada podleže Mitsunobu reakviji sa preporučenim alkoholom 1 (R<5->(CH2)nOH), koja je praćena oslobađanjem produkta, estra 16, da se dobiju traženi analozi aminokiselina n.

Schema 6 ilustruje sintezu analoga karbamatne kiseline IV. Sekundarni amino-estar 5 može da reaguje sa odgovarajućim hloroformatima 17 pod standardnimn uslovima iz literature (optimalno u CH2C12ili CHCls u prisustvu baze kao štojeEt3N) da se dobije odgovarajući karbamat-estri. Potrebni analozi IV se onda dobijaju posle oslobađanja karbamat-estra. Alternativno, sekundarni amino-estar 5 može da reaguje sa fozgenom, da se proizvede odgovarajući karbamil hlorid 18. Ovaj karbamil hlorid intermedijer 18 može da reaguje sa R3a-OH (19; optimalno supstituisani fenoli) da bi nastale odgovarajuće karbamatne -kiseline IV posle otkrivanja.

Sekundarni amino -estar 5 može biti aktiviran sa supstituisanim aril ili alifatičnim karboksilnim kiselinama 20, pod standardnim uslovima kuplovanja peptida, kao što je ilustrovano Shemi 7. Reakcije stvaranja amidskih veza, se sprovode korišćenjem standardnih procedura peptidnog kuplovanja, poznatih u praksi. Optimalno,reakcija se sprovodi u rastvaraču kao što je DMF na 0°C do RT korišćenjem l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDAC ili EDCI ili WSC), 1-hidroksibenzotriazol (HOBT) ili 1-hidroksi- 7-azabenzotriazol (HOAT) i baze, na primer.diizopropiletilamin, N- metil morfolin ili trietilamin. Otkrivanje estaramida onda obezbeđuje tražene analoge acidoamida V.

Sekundarni estaramin takođe može da reaguje sa alifatičnim ili aril azocijanatima da bi se dobili odgovarajući urea estri. Otkrivanje ovih produkata dovodi do traženih analoga

urea-kiseline VI, kao što je prikazano u Shemi 8..Moguće je da, kao što je prikazano u Shemi 9, srednji karbamil hlorid 18, opisan u Shemi 6, može da reaguje sa odgavarajućim primarnim ili sekundarnim alifatičnim ili aril aminima 23 i 23 u prisustvu tercijarnih amina (napr. Et3N), da bi se dobili tro ili četvoro supstituisani analozi urea kiseline VII ili VII posle otkrivanja estra.

Sekundarni amin-estar 5 takođe može da reaguje sa odgovarajućim sulfonil hloridima 24 pod uslovima koji su standardni u literaturi ( optimalno u prisustvu baze kao što je piridin, bilo daje čist ili korišćenjem hloroforma kao pomoćnog rastvarača) što je praćeno otkrivanjem, da bi se dobile odgovarajuće sulfonamid - kiseline IX, kao što je prikazano u Shemi 10.

Različiti prilazi pripremi poželjnijeg racemskog oblika a-alkilbenzil karbamatne kiseline i analoga aminokiseline X i XI, oba su data kao primer u sinteznim Shemama 11 i 12. U Shemi 11 supstituisani aril nitril ( sa odgovarajućim aromatičnim heterociklom R<5>već pridodatim), se tretira sa odgovarajućim organometalnim reagensom (napr.Grignard reagens RM<l0>MgX 26 ili jednim organolitijumskim reagensom R<10>Li) pod standardnim uslovima da bi se dobio odgovarajući intermedijarni imin, koji se odmah redukuje ( napr. sa LiAIFLt), gde se dobija odgovarajući primarni amin 27. Amin 27 onda reaguje sa odgovarajuće supstituisanim a-halo-estrom 28 da bi se dobio odgovarajući a-amin-estar

Shvati će se da u amin-estru 29, nije obavezno

da ovaj deo formule predstavlja dve jedinice koje se ponavljaju.

Acilacija amin -estra 29 sa odgovarajuće supstituisanim aril ili heteroaril hloroformatima 17, kojoj sledi otkrivanje ,dovodi do racemskih analoga X karbamatne kiseline. Reduktivna aminacija alkilbenzil amin-estra 29 sa aril aldehidom 6 , praćena otkrivanjem , daje racemske analoge aminokiselin XI.

Postoji varijanta ( kao što je prikazano na Shemi 12 ) da se jedan zaštićeni aril ili heteroaril nitril 30 tretira sa odgovarajućim organometalnim reagensom (na pr. Grignard reagens R<10>MgX 26 ) da se dobije odgovarajući intermedijarni imin, koji se odmah redukuje ( na pr.) sa LiAlH<4>) da bi se dobio odgovarajući primarni amin 31. Ovaj amin onda reaguje sa odgovarajuće supstituisanim a - halo- estrom 28 da bi se dobio odgovarajući a - amin-estar 32.

Ovaj intermedijer 32 se onda može acilovati odgovarajuće supstituisanim aril ili heteroaril hloroformatom 17 da se dobije odgovarajući karbamat estar , čija se fenolna funkcija onda otkriva da bi se dobio ključni intermedijarni fenol 33. Alkilovanje fenola 33 sa halidom ili mezilatom 7, kome sledi otkrivanje ,daje racemske analoge karbamatne kiseline

X.

Analogna sekvenca, koja obuhvata reduktivnu aminaciju sekundarnog amino-estra 32 sa aril ili heteroaril aldehidom 6, onda selektivno otkrivanje fenola, alkilacija sa mezilatom 7 i konačno otkrivanje, daje racemske analoge aminokiseline XI.

Sinteza hiralnih karbamatnih analoga XII i analoga aminokiseline XIII, je prikazana u Shemi 13. Asimetrična redukcija ( napr. korišćenjem The Corey oxazaborolidin reduction protocol; izdanje: E. J. Corey &C. Helal, Angew.Chem. Int. Ed. Engl.,\ 998,37,1986-2012) aril - ketona 34 daje svaki od dva željena enantiomerna alkohola 35

( mada je samo enantiomer predstavljen u shemi ).

Tretiranje hiralnog alkohola 35 sa azidom u reakciji koja je slična Mitsunobu reakciji ( Ref: A.S. Thompson, et. al.,J. Org. Chem1993, 58, 5886- 5888 ) daje odgovarajući hiralni azid ( sa obrnutom stereohemijom od početnog alkohola). Ovaj azid se onda redukuje do amina 36 standardnim metodama (na pr. hidrogenizacijom ili PI13P/THF/H2O).

Tretiranje hiralnog amina 36 sa a - halo- estrom 28 , daje sekundarni amin-estar 37. Acilacija amino-estra 36 sa aril ili heteroaril hloroformatom 17 , koju prati otkrivanje daje hiralne analoge karbamatne kiseline XII ( koji mogu biti oba enantiomera u zavisnosti od stereohemije 36).

Reduktivna aminacija alkil amino-estra 37 sa aril aldehidima 6 , kojoj sledi otkrivanje daje hiralne analoge aminokiseline XIII ( koji mogu biti ili enantiomeri, u zavisnosti od stereohemije 36)

Alternativna sinteza analoga XII i XIII je prikazana u Shemi 14. Na odgovarajući način zaštićen oksilaril keton 38 podleže asimetričnoj redukciji da bi se dobio hiralni alkohol 39. Ovo prelazi u hiralni amin 40 preko identične sekvence kao u Shemi 13 ( preko hiralnog azida). Tretiranjem hiralnog amina 40 sa estrom 28 ( LG = halogen ili mezilat) daje odgovarajući sekundarni amino-estar 41.

Acilacija 41 sa aril ili heteroaril hloroformatom 17 daje odgovarajući karbamat estar . Selektivno otkrivanje daje slobodan fenol karbamat estar 42. Alkilacija fenola 42 sa halidom ili mesilatom 7 , kome sledi otkrivanje daje hiralne analoge karbamatne kiseline XII. Jedna analogna sekvenca koja uključuje reduktivnu aminaciju sekundarnog amin-estra 41 sa aril ili heteroaril aldehidom 6, zatim selektivno otkrivanje, alkilacija sa 7 i konačno otkrivanje,, daju hiralne analoge aminokiseline XIII. Bilo bi poželjno da ili ( R) - ili (S) -enantiomer za X ili XI može biti sintetizovan u Shemama 13 i 14, u zavisnosti od hiralnosti agensa koji se koristi za redukciju.

Poželjna alternativna asimetrična sinteza karbamatnih kiselina XII je prikazana u Shemi 15. Zaštita hiralnog amina 43 ( sa fenolom koji je različito zaštićen) poželjno kao karbamat, daje intermedijarni 44. Selektivno otklanjanje fenolske zaštitne grupe 44 daje slobodan fenol 45.

Alkilacija fenola 45 sa mezilatom 7 daje zaštićeni amin 46. Otkrivanje amina 45 onda daje ključni intermedijer , primarni amin-estar 36, koji onda podleže alkilaciji sa a - halo-estrom 28 u prisustvu baze da se dobije sekundarni amin 37. Reakcija amina 37 sa hloroformatom 17 daje hiralne analoge karbamatne kiseline XII.

Poželjna asimetrična sinteza analoga XIV i XV je prikazana u Shemi 16. Aldehid 3 podleže standardnim uslovima Wittig reakcije ( ref: Preparation of Alkenes, a Practical approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 2, pp 19-58 ), za dobijanje alkena 47.

Asimetrična aminohidroksilacija, prema poznatoj proceduri u literaturi ( ref: O' Brien, P.,Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326i Reddy , K.L., and Sharpless, K.B.,J. Am. \ Chem. Soc., 1998, 120,1207 ) daje željeni amino-alkohol 48 kao jedan enantiomer.

Podrazumeva se da ova reakcija može da proizvede bilo koji enantiomer ( od kojih je samo jedan ovde prikazan). Selektivna zaštita amina 48 daje alkohol 49. Alkohol 49 se onda pretvara standardnim metodama na intermedijer 50 , koji sadrži odgovarajuću grupu ostatka ( ili halid ili mezilat) za kasniju reakciju zamene kuprata. Reakcija odgovarajućeg višeg kuprata 51 ( ref: L.A. Paquette, Ed.,Organic reactions,1992, Vol.41,J. Wiley & Sons ) sa zaštićenim amino supstratom 50 daje vezani (kuplovani), zaštićeni amin 52. Otkrivanje funkcionalne grupe amina 52, kome sledi reakcija sa estrom 28 (LG = halogen ili mezilat) daje odgovarajuće sekundarne aminoestre 53. Acilacija amina 53 sa aril ili heteroaril hloroformatom 17 daje odgovarajuće karbamat estre , koji se onda otkrivaju da bi se dobili analozi karbamatne kiseline XIV.Alternativno, reduktivna aminacija amina 53 sa aldehidom 6 , koju prati otkrivanje, daje tercijarne analoge aminokiselina XV.

Sinteza analoga povezanih ugljenikom je prikazana u Shemama 17-19. Shema 17 opisuje opštu sintezu kiselina povezanih acetilenom XVI i kiselina povezanih alkil grupom XVII. Halo supstituisani aril aldehid 54 ( poželjno jodid ili bromid ) se podvrgava reduktivnoj arninaciji, korišćenjem procedure koja je poznata u literaturi (napr. Abdel- Magid et al,J. Org. Chem.1996, 62,3849)sa a - aminokiselinskim estrom hidrohloridom V.

Rezultirajuči sekundarni amino-estar 55 onda reaguje sa aril ili heteroaril hloroformatom 17 u prisustvu odgovarajuće baze ( napr. piridin ili trietilamin) -da bi se dobio odgovarajući halo- aril karbamat-estar 56. Aril halid 56 zatim reaguje sa odgovarajućim heteroarilom ( R<5>) - supstituisanim acetilenom 57 u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora ( napr. ( PI13P)2PdCb) i bakar (I) soli ( na pr. Cul) u vezanoj reakciji (reakciji kuplovanja) Sonogashira (ref: Organocopper Reagents, A Practical Aproach, R. J. K. Tavlor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell, I.B.- Oxford ,

UniversitvPress,1994), da bi se dobio ključni intermedijer, arilacetilen 58. Arilacetilen estar 58 se otkriva da bi se dobili odgovarajući analozi arilacetilen kiseline XVI. Sredina acetilena 58 se može redukovati standardnim metodama ( na pr. hidrogenovanje , ref: M. Hudlickv, Reduction in Organic Chemistrv, 2<nd>Edition, ACS, 1996, Chapter 1 ) da bi se dobili odgovarajući potpuno zasićeni alkil aril karbamatni estri, koji se onda otkrivaju da se dobiju analozi alkil aril karbamatne kiseline XVII.

Stereoselektivna redukcija acetilen estra 58 standardnim metodama (napr. Lindlar's catalist (Lindlar-ov katalizator); ref: Preparation of Alkens, A Practical Approach, J. J. Williams, Ed., Chapter 6, pp 117-136, Oxford Universitv Press, 1996), može se postići da se dobije odgovarajući cis-alkenil aril karbamat-estar, koji se onda otkriva da se dobiju analozi Z- alkenil aril karbamatne kiseline XVIII ( Shema 18 ). Alternativno, ova sekvenca se može okrenuti, to jest, tako što bi inicijalni korak bio otkrivanje acetilenskih estara 58 do acetilenskih kiselina, čemu bi sledila stereoselektivna redukcija acetilenske polovine, da bi se dobili analozi analozi Z- alken- kiseline XVIII.

Odgovarajuće trans- alkenil aril karbamatne kiseline XIX se sintetizuiu po opštem

smeru u Shemi 19. Heteroaril (R<5>) - acetilen 57 se halogenuje pod standardnim uslovima (

ref: Boden, CD. J. et al.,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1996, 2417; ili Lu, W. et. al,Tetrahedron lett.1998,39, 9521) da bi se dobio odgovarajući halo-acetilen, koji se zatim konvertuje u odgovarajući trans-alkenil stanan 59 ( ref: Boden, CD.J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1996, 2417). Ovaj aril- ili heteroaril-supstituisani trans- alkenil stanan 59 se onda vezuje (kupluje) sa halo-aril karbamat estrom 56 pod uslovima standarda Stille (kuplovanja) veze (ref: Farina, V. et. al., "The Stille Reactions",Organic reactions, 1997, 50,1 ) da bi se dobio odgovarajući trans-alkenil- karbamat estar 60. Ovaj karbamat -estar se onda otkriva pod standardnim uslovima da bi se dobili traženi analozi trans-alkenil aril karbamatne kiseline

XIX.

U Shemi 20, tretiranje pogodno zaštićenog halo-aril karbamat estroa 56 sa metalizovanim agensom (napr. izopropil magnezijum bromid, referenca: P. Knochel et al.,Synthesis,2002, 565-569 ), daje odgovarajući arilmagnezijum reagens, koji onda stupa u reakciju sa formaldehidom da bi se dobio benzil alkohol 61.Tretiranje alkohola 61 sa mezilatom VIII u prisustvu baze daje odgovarajući etar-karbamat estar, koji se onda otkriva da se dobije etar-kiselina XX ovog patenta.

U Shemi 21, tretiranje pogodno zaštićenog halo-aril karbamat-estar 56 sa odgovarajućim vinil kalaj reagensom (napr. tributilvinilkalaj) pod uslovima Stille kuplovanja (reference: Farina, V., Krishnamurthy, V., i Scott, W. J.,Organic reactions, 1997, 50 ,1) daje odgovarajući vinil intermedijer , koji zatim biva podvrgnut hidroboraciji ( napr. boran - THF ) da bi se dobio alkohol 62. Tretiranje alkohola 62 sa mezilatom VIII u prisustvu baze daje odgovarajući etar-karbamat- estar, koji se otkriva da se dobije etarska kiselina XXI ovog patenta.

Sinteza N- aril kiselina XXII ovog patenta je prikazana u Shemi 22. Reduktivna aminacija zaštićenog fenol-aldehida 2 sa odgovarajućim anilinom 63 (ili drugim heteroarilarninim) daje supstituisani aromatični amin intermedijer 64. N-alkilacija aromatičnog amina 64 sa odgovarajućim halo- supstituisanim estrom 65 u prisustvu baze ( napr. natrijum heksametildisilazid ) daje N-aril ( ili heteroaril) estar 66.

Otkrivanje fenola amino-estra 66 , stvara slobodan fenol 67, koji se onda podvrgava Mitsunobu reakciji ( napr. korišćenjem cijanometilen tributilfosforana ). Sa odgovarajućim alkoholom 1 da bi se dobio alkilovan fenol N- aril amino-estar 68. Otkrivanjem estara 68 dobijaju se N-aril (ili N- heteroaril) kiseline XXII ovog patenta. Alternativno, fenol 67 može da se alkiluje sa mesilatom 7 uz prisustvo baze. (napr. K2CO3) čemu sledi otkrivanje kiseline da bi se takođe dobile N- aril (ili N- heteroaril) kiselilne XXXII ovog patenta.

In this and the folfowing Reaction Schemes:

Alternative Seiteme 1A for Preparing Aldehvde IV

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin '<;>niži alkil", "alkil" ili "alk" upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe obuhvata i ravne i razgranate lance ugljovodonika, i sadrži od 1 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do 10 ugljenikovih atoma, jos poželjnije od 1 do 8 ugljenikovih atoma, u normalnom lancu, i moze opciono da sadrži kiseonik ili azot u normalnom lancu, kao sto su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil, i njihovi različiti izomeri razgranatog lanca,i slični,kao što su takve grupe, koje sadrže 1 do 4 supstituenta kao sto su halo , na primer F, Br, Cl ili I ili CF3, alkoksi, aril, ariloksi, aril(aril) ili diaril, arilalkil, arilalkiloksi, alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkiloksi, amino, hidroksi, hidroksialkil, acil, heteroaril, heteroariloksi, cikloheteroalkil, arilheteroaril, arilalkoksikarbonil, heteroarilalkil, heteroarilalkoksi, ariloksialkvl, ariloksiaril, alkilamido, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, haloalkil, trihaloalkil i/ili alkiltio i/ili bilo koji iz R<3>grupe.

Ukoliko nije drugačje naznačeno termin "cikloalkil", upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe, obuhvata zasićene ili delimično nezasićene (sadrže 1 ili dve dvostruke veze) ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključujući monocikličnualkil, bicikličnualkil i tricikličnualkil grupu, sadržavajući ukupno od 3 do 20 ugljenikovih atoma koji formiraju prsten, poželjno od 3 do 10 ugljenikovih atoma, koji formiraju prsten i koji mogu biti kondenzovani sa 1 ili 2 aromatična prstena, kao što je defmisano za arifkoji uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil i ciklododecil, cikloheksenil,

Bilo koja od ovih grupa može biti opciono zamenjena sa sa 1 do substituenta, kao što su halogen, alkil, alkoksi, 5 hidroksi, aril, ariloksi, arilalkil, cikloalkil,alkilamido, alkanoilamino, okso, acil, aril carboni lamino, amino, nitro, ciano, tiol i/ili alkiltio i / ili bilo koji od substituenata za alkil.

Termin "cikloalkenil", kako što je ovde uveden kao sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na ciklične hidrougljenike, koji sadrže 3 do 12 ugljenika, poželjno 5 do 10 ugljeniika i 1 ili 2 duple veze. Primerci za cikloalkenil grupe obuhvataju cvklopentenil, cikloheksenil, cicloheptenil, ciclooktenil, cikloheksadienil, i cikloheptadienil,koji se opciono mogu zameniti, kao što je određeno za ciklooalkil.

Termin "cikoalkilen", kao što je ovde upotrebljen, odnosi se na "cicloalkil" grupu, koja obuhvata slobodne veze, i to je vezivna grupa, kao što je

i slične, i mogu se opciono supstituisati, kao što

je gore definisano za" cicloalkil

Termin "alkanoil", kao što je ovde upotrebljen kao sam, ili kao deo druge grupe, odnosi se na alkiLkoji je povezan sa karbonil grupom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkenil" ili "alkenil" , kao stoje ovde upotrebljen, pojedinačno, ili kao deo druge grupe, odnosi se na prave ili razgranate lance radikala, od 2 do 20 ugljenika, poželjno 2 do 12 ugljenika, i još pošeljnije 1 do 8 ugljenika u normalnom lancu, koji obuhvata jednu do šest duplih veza u normalnom lancu, i može, opciono da obuhvati jedan kiseonik ili azot u normalnom lancu, kao što je vinil, 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 4-pentenil, 3-pentenil, 2-heksen

heksenil, 2-heptenil, 3- heptenil, 4- heptenil, 3-oktenil, 3-nonenil, 4-decenil, 3-undecenil, 4-dodecenil, 4,8,12-tetradekatrienil, i slično ,i koji mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta,i to mogu biti halogen, haloalkil, alkyl, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, amino, hidroksi, heteroaril, cikloheteroaril, alkanoilamino, alkilamido, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, alkiltio i/ili bilo koji od supstituenata za alkil koji su ovde navedeni.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkinil" ili "alkinil", koji se koristi ovde sam ili kao deo druge grupe odnosi se na ravne i razgranate lance radikala od 2 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno od 2 do 12 ugljenikovih atoma, a još poželjnije od 2 do 8 ugljenikovih atoma u normalnom lancu, koji uključuju jednu trostruku vezu u normalnom lancu, i mogu opciono sadržati kiseonik ili azot u normalnom lancu, kao stoje 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 4-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 2- heptinil, 3- heptinil, 4-heptinil, 3-oktinil, 3-noninil, 4-decinil, 3-undecinil, 4-dodecinil i slično, i koji mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta,i to mogu biti halogen, haloalkil, alkvl, alkoksi, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, amino, hidroksi, heteroaril, cikloheteroaril, alkanoilamino, alkilamido, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, i/ili alkiltio, i/ili bilo koji od supstituenata za alkil koji su ovde navedeni.

Termini "arilalkenil" i "arilalkinil", upotrebljeni sami ili kao deo druge grupe, odnose se na gore opisane alkenil i alkinil grupe koje imaju jedan aril supstituent.

Kad alkil grupe, kao stoje gore definisano, imaju jednostruke veze za vezivanje za druge grupe na dva različita ugljenikova atoma, one su označene kao "alkilen" grupe i mogu opciono biti supstituisane kao stoje gore definisano za alkil.

Kad alkenil grupe, kao stoje gore definisano i alkinil grupe, kao stoje gore definisano,za svaku posebno, imaju jednostruke veze za vezivanje na dva različita ugljenikova atoma,one su označene kao odgovarajuće "alkenilen grupe" i"alkinilen grupe",i mogu se opcioni supstituisati kao što je gore definisano za "alkenil" i"alkinil".

(CH2)x, ( CU2<k>\(CH2)x<2>, (CH2)x<3>(CH2)x<4>, {CH^ ili (CH2)nobuhvata alkilen, alenil, alkenilen ili alkinilen grupe, kao što je ovde definisano, od kojih svaki kao opciju može obuhvatiti kiseonik ili azot u normalnom lancu, koji kao opciju može uključiti 1, 2, or 3 supstituenata koji obuhvataju alkil, alkenil, halogen, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, tioalkil, keto, C3- Cćcikloalkil, alkilkarbonilamino ili alkilkarboniloksi; alkil supstituent može biti alkilen od 1 do 4 ugljenika, koji mogu biti pridodati jednom ili dva ugljenika u (CH2)x, (CFb)*<1>, (CH,)^, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, (CH,)™ ili (CH2)ngrupi, i sa tim formiraju cikloalkil grupu.

Primeri(CH2)x, (CH^<1>, (CH2)X<2>, (CH2)x<3>, (CH2)x<4>(CH2)m, (CH2)n, alkilen, alkenilen i alkinilen obuhvataju

Termin "halogen" ili "halo" koji se ovde koristi kao sam ili deo druge grupe odnosi se na hlor, brom, fluor, i jod kao i CFs, gde su poželjniji hlor ili fluor.

Termin "metalni jon" odnosi se na jone alkalnih metala kao što je natrijum, kalijum ili litijum i zemnoalkalne metalne jone kao što je magnezjium i kalcijum, ili cink i aluminijum.Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "aril"

ili grupa

gde Q je C, koji je ovde uveden sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na monociklične i biciklične aromatične grupe, koje u sebi sadržavaju 6 do 10 ugljenika u prstenastom delu (kao stoje fenil ili naftil, uključujući 1-naftil i 2-naftil) i može, opciono da sadrži jedan do tri dodatna prstena kondenzovana sa karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prsten (kao što je aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenovi, na primer

i mogu biti opciono supstituisani preko dostupnih ugljenikovih atoma sa 1, 2, ili 3 grupe izabrane izmedju vodonika, halo, haloalkil, alkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, trifluorometil, trifluorometoksi, alkinil, cikloalkil-alkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, aril, heteroaril, arilalkil, ariloksi,

ariloksialk.il, arilalkoksi, alkoksikarbonil, arilkarbonil, arilalkenil, aminokarbonilaril, ariltio, arilsulfinil, arilazo, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilheteroaril, heteroariloksi, hidroksi, nitro, cijano, amino, supstituisane amino u kojoj amino sadrži 1 ili 2 supstituenta (koji su alkil, aril ili bilo koje od drugih aril jedinjenja pomenutih u definicijama), tiol, alkiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalkil, alkoksiariltio, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfinil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilamino ili arilsulfonaminokarbonil i/ili bilo koga od supstituenata za alkil koji su ovde navedeni.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkoksi", "alkoksi", "ariloksi" ili "aralkoksi" upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe obuhvata bilo koju od gore navedenih alkil, aralkil ili aril grupa vezanih na kiseonikov atom,

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "supstituisana amino grupa" , upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na amino grupu supstituisanu sa jednim ili dva supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, kao sto su alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil ili tioalkil. Ovi supstituenti dalje mogu biti supstituisani sa karboksilnom kiselinom i/ili bilo kojim od supstituenata za alkil kao stoje gore navedeno. Pored toga, amino supstituenti mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom na kojem su vezani za formu 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 4-morfolinil, 4-tiamorfolinil, 1-piperazinil, 4-alkil-l-piperazinil, 4-arilalkil-l-piperazinil, 4-diarilalkil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1- piperidinil, ili 1-azepinil, po izboru supstituisani sa alkil, alkoksi, alkiltio, halo, trifluorometil ili hidroksi.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkiltio", "alkiltio", "ariltio" ili "aralkiltio" upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe obuhvata bilo koju od gore navedenih alkil, aralkil, ili aril grupa vezanih na atom sumpora.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkilamino", "alkilamino", "arilamino", ili "arilalkilamino" upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe, obuhvata bilo koji od gore navedenih alkil, aril, ili arilalkil grupa vezanih za atom azota.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "acil" upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe, kako je ovde definisano. se odnosi na organski radikal vezan na karbonil

grupu; primeri acil grupa obuhvataju bilo koju od R<3>grupa vezanu na karbonil, kao što su alkanoil, alkenoil, aroil, aralkanoil, heteroaroil, cikloalkanoil, cikloheteroalkanoil i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "cikloheteroalkil" koji je ovde korišćen sam ili kao deo druge grupe odnosi se na 5-, 6- ili 7- člani zasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma kao stoje azot , kiseonik i / ili sumpor, povezan preko ugljenikovog atoma ili heteroatoma, gde je moguće, opciono preko povezivača (CH2)p (gde pje 1 ,2 ili 3), kao što je

i slično tome. Gornje grupe mogu da obuhvate 1 do 4 substituenta kao stoje alkil,

halo, okso i/ili bilo koji od supstituenata za alkil ili aril, koji je ovde pomenut. Dodatno, bilo koji od cikloheteroalkil prstenova se može kondenzovati sa cikloalkilom, arilom, heteroarilom ili cikloheteroalkil prstenom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "heteroaril" koji je ovde korišćen sam ili kao deo druge grupe ,odnosi se na 5- ili 6- člani aromatični prsten koji obuhvata

gde Q je N, koji uključuju 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao stoje azot, kiseonik ili sumpor i takvi prstenovi, kondenzovani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenom (na pr,. benzotiofenil, indolil), i uključuju moguće N-okside. Heteroaril grupa može kao opciju da uključi 1 do 4 supstituenta, kao što su bilo koji supstituenti za alkil ili aril, koji su gore navedeni. Primeri heteroaril grupa obuhvataju sledeće:

i slično.

Termin "cikloheteroalkilalkil" koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe odnosi se na cikloheteroalkil grupe, kao što je gore definisano, vezan preko C atoma ili heteroatoma za (CH2)p lanac.

Termin "heteroarilalkil" ili "heteroarilalkenil" koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe odnosi se na heteroaril grupu kao što je gore definisano,vezan preko C atoma ili heteroatoma za (CH2)p lanac, alkilen ili alkenilen, kao što je gore definisano

Termin "polihaloalkil" koji se ovde koristi, odnosi se na "alkil" grupu,kao što je gore definisano, koja obuhvata od 2 do 9, poželjno je od 2 do 5, halo supstituenata, kao što su F ili Cl, poželjno F, kao što su CF3CH2, CF3ili CF3CF2CH2.

Tennin "polihaloalkiloksi" koji se ovde koristi, odnosi se na "alkoksi" ili "alkiloksi" grupu, kao što je gore definisano , koja obuhvata od 2 do 9, poželjno je od 2 do 5, halo supstituenata, kao što su F ili Cl, poželjno F, kao što su CF3CH20, CF3O ili CF3CF2CH20..

Termin "prodrag estar" koji je ovde navedei,obuhvata prodrag estre, koji su poznati u nauci kao karboksilni i estri fosforne kiseline kao što je metil, etil, benzil i slično. Drugi primeri prodrag estara R<4>obuhvataju sledeće grupe:

(l-alkanoiloksi)alki] kao što je

gdeR<a>, R<b>i R<c>su H, alkil, aril ili arilalkil; međutim, R'O ne može biti HO. Primeri takvih prodrag estara R<4>obuhvataju Drugi primeri pogodnih prodrag estara R<4>obuhvataju

gde R<a>može biti H, alkil (kao što je metil ili t-butil), arilalkil (kao što je benzil) ili aril (kao što je fenil); R<d>je H, alkil, halogen ili alkoksi, Rc je alkil, aril, arilalkil ili alkoksil, i ni je 0, 1 ili 2.

Kada su jedinjenja strukture I u u obliku kiseline mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli kao što su soli alkalnih metala, kao što su litijum, natrijum, ili kalijum, soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijum ili magnezijum,isto tako i sa cinkom ili aluminijumom ili drugim bazama, kao što je amonijak, holin, dietanolamin, lizin (D ili R), etilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, tris-(hidroksimetil) aminometan (TRIS), N-metil glukozamin (NMG), trietanolamin i dehidroabietilamin.

Svi stereoizomeri jedinjenja patenta koji se ovde prezentuje su razmotreni ,kako u smesi tako i u čistoj ili supstancionalno čistoj formi. Jedinjenja patenta koji se ovde prezentuje mogu imati asimetrične centre na bilo kom ugljenikovom atomu uključujući bilo koji na R supstituentu. Stoga, jedinjenja formule I mogu postojati u enantiomernom ili diastereoizomernom obliku ili u njihovoj smeši. Procesi za pripremanje mogu da koriste kao početne materijale racemate, enantiomere i diastereoizomere. Kada su pripremljeni enantiomerni ili diastereoizomerni proizvodi, oni mogu biti razdvojeni klasičnim metodama na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.

Kad se to želi, jedinjenja strukture I mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više hipolipidemijskih agenasa ili agenasa koji snižavaju nivo lipida i/ili jednim ili više drugih tipova terapeutskih agenasa uključujući antidijabetske agense, agense protiv gojaznosti, antihipertenzivne agense, inhibitore agregacije trombocita, i/ili agense protiv osteoporoze, koji mogu biti primenjeni oralno u istom doziranom obliku, u odvojenim oralnim doziranim oblicima ili injekciono.

Hipolipidemijski agens ili agens koji snižava nivo lipida, koji mogu biti

opciono korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima formule I patenta mogu sadržati 1, 2, 3, ili više MTP inhibitora, inhibitora HMG CoA reduktaze,inhibitora skvalen sintetaze, derivata fibrinske kiseline, ACAT inhibitora, inhibitora lipooksigenaze, inhibitora apsorpcije holesterola, ileumskog Na+/žučna kiselina kotransportera ihibitori, regulatori aktivnosti LDL receptora, sekvestranti žučne kiseline, i/ili nikotinske kiseline i njenih derivata.

MTP inhibitori upotrebljeni ovde obuhvataju MTP inhibitore koji su otkriveni u U.S.PatentNo.5,595,872, U.S. Patent No. 5,739,135, U.S.Patent

No.5,712,279, U.S.Patent No.5,760,264, U.S.Patent No.5,827,875, U.S.Patent No.5,885,983 i U.S. Application Serial No. o9/175,180 prijavljeno 20.oktobra 1998., sada U.S.Patent No.5,962,440. Pogodan je svaki od preporučenih MTP inhibitora objavljen u svakom od gore navedenih patenata i aplikacija.

Svi od gore navedenih U.S.Patenata i aplikacija su ovde inkorporirani po referenci.

Najpogodniji MTP inhibitori za korišćenje u saglasnosti sa patentom o kome je reč obuhvataju preporučene MTP inhibitore kao što je navedeno u U.S.Patent Nos.5,739,135 i 5,712,279,1 U.S.Patent No.5,760,246.

Najpogodniji MTP inhibitor je 9-[4-[4-[[2-(2, 2, 2-trifluoroetoksi) benzoil ] amino]-1-piperidinil ] butil ]-N-( 2, 2, 2-trifluoroetil )-9H-fluoran-9-karboksamid

Hipolipidemijski agens može biti inhibitor HMG CoA reduktaze koji obuhvata, ali nije ograničen na, mevastatin i srodna jedinjenja koja su obelodanjena u U.S.Patent No. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) i srodna jedinjenja koja su obelodanjena u U.S.Patent No. 4,231,938, prevastatin i srodna jedinjenja koja su obelodanjena u U.S.Patent No. 4,346,227, simvastatin i jedinjenja, kao stoje objavljeno u U.S. Patent Nos. 4,448,784 i 4,450,171. Drugi inhibitori HMG CoA reduktaze ,koji mogu da budu ovde uključeni, ali nisu ograničeni na, fluvastatin, kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,354,772, 5 atorvastatin kao što je objavljeno u U.S. Patent Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, itavastatin (Nissan/Sankvo's nisvastatin (NK-104)) kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,260,440, i odgovarajuća jedinjenja statinakao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,753,675, pirazol analozi derivata mevalonolaktona kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,613,610, inden analozi derivata mevalonolaktona kao što je o tome objavljeno u PCT application WO 86/03488, 6-[2-(supstiruisani-pirol-l-il)-alkil) piran-2-oni i njihovi derivati kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,647,576, Searle"s SC-45355 (3-substituisani derivati pentanedioinske kiseline) dihloroacetat, imidazol analozi mevalonolaktona kao što je o tome objavljeno u PCT applcation WO 86/07054, derivati 3-karboksi-2-hidroksi-propan-fosfonske kiseline , kao stoje objavljeno u Francuskom Patentu No. 2,596,393, derivati 2,3-disupstituisanog pirola, furana i tiofena , kao što je objavljeno European Patent Application No. 0221025, naftill analozi mevalonolaktona kao objavljeno u U.S. Patent No.4,686,237, oktahidronaftaleni kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,499,289, keto analozi mevinolina (lovastatina) kao što je objavljeno European Patent Application No.0,142,146 A2, i derivati kvinolina i piridina kao što je objavljeno u U.S.

Patent No. 5,506,219 i 5,691,322.

Kao dodatak, jedinjenja fosfinske kiseline ,korisna u inhibiciji HMG CoA reduktaze, pogodno je za upotrebu u ovom slučaju , kao što je objavljeno u GB 2205837.

Inhibitori skvalen sintetaze koji su pogodni ovde za upotrebu , obuhvataju, ali nisu ograničeni na, a-fosfono-sulfonati kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,712,396, oni koje je objavio et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Br. 10, strane 1869-1871, obuhvataju izoprenoid (fosfinil-metil) fosfonati kao i drugi poznati inhibitori skvalen sintetaze, na primer, kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 4,871,721 i 4,924,024 i u Biller, S.A.,5Neuenschwander, K, Ponpipom, M.M., i Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996).

Uz to, drugi inhibitori skvalen sintetaze, koji su pogodni za upotrebu ovde obuhvataju terpenoid pirofosfate objavljene od strane P. Ortiz de Montellano et al,

J. Med. Chem., 1977, 20. 243-249, analog A farnezil difosfata i preskvalen pirofosfat (PSQ-PP) analoge kao stoje objavljeno od strane Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976,98,1291-1293, fosfinilfosfonati, o kojima je podneo izveštaj, McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987,109, 5544 i ciklopropani o kojima je podneo Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,17,40-43,48-51, Summarv.

Drugi hipolipidemijski agensi, koji su pogodni ovde za upotrebu, obuhvataju, ali nisu ograničeni na„ derivate fibrinskc kiseline, kao što je fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probukol, i srodna jedinjenja kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 3,674,836, probukol i gemfibrozil, koji su ovde poželjniji, sekvestranti žučne kiseline, kao što je holestiramin, kolestipol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) i holestagel (Sankyo/Geltex), kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-supstituisani derivati etanolamina ), imaniksil (HOE-402),tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfos-forilholin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulen derivati), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 i CL-283,546 (disupstitutisani derivati uree), nikotinska kiselina (niacin), acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, poli (dialilmetilamin) derivati kao što je objavljeno u U.S.Patent No. 4,759,923, kvaternerni amin poli amin ( dialildimetilamonijum hlorid ) i joni kao stoje objavljeno u U.S. Patentu No. 4,027,009, i drugi poznati agensi za snižavanje nivoa holesterola u serumu.

Hipolipidemijski agens može biti jedan AC AT inhibitor kao što je objavljeno u Drugs of the future 24, 9-15 (1999), ( Avasimibe );" ACAT inhibitor, C -1011 je efektivan u prevenciji i regresiji masnih pruga u aorti hrčka ", Nicolosi et al, Atherosclerosis ( Shannon, Irel) . ( 1998 ), 137 (1) ,77-85;

" Farmakološki profil FCE 27677: Novi ACAT inhibitor sa potentnom hipolipidemijskom aktivnošću , kojom posreduje selektivna supresija sekrecije jetre ApoBlOO- koji sadrži lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug rev.

(1998), 16(l),16-30;" Rp 73163: bioaktivan alkilsulfinil-difenilimidazol ACAT inhibitor ", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. ( 1996) , 6(1), 47-50;

"ACAT inhibitori: fiziološki mehanizmi za hipolipidemijske i anti-aterosklerotične aktivnosti kod eksperimentalnih životinja ", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr., Hollinger, Mannfred A., Inflamacija: Mediators Pathways (1995), 173-98, Izdavač : CRC, Boca raton, Fla.;" ACAT inhibitori; potencijalni agensi protev ateroskleroze ", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem ( 1994 ), 1 (3), 204 -25 ; "Inhibitori acil- CoA : holesterol O-aciltransferaza (ACAT) kao hipoholesterolemijski agens.6. Prvi hidrosolubilni ACAT inhibitor sa lipid-regulatornom aktivnošću. Inhibitori acil-CoA : holesterol aciltransferaza (ACAT). 7.

Razvoj serija substituisanih N- fenil -N ' -[ (1-fenilciklopentil) metil] urea sa povećanom hipoholestorolemičnom aktivnošću ", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. ( 1995), 8 (6), 359-62, ili TS- 962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) kaoiF-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 i YIC-C8-434

Hipolipidemijski agens može biti regulator aktivnosti LDL receptora kao što je MD- 700 ( Taisho Pharmaceutical CO. Ltd) i LY295427 ( Eli Lilly ).

Hipolipidemijski agens mode biti inhibitor absorbcije holcsterola, poželjno Schering- Plough' s SCH48461 ( ezetimib) kao i oni što su objavljeni u Atherosclerosis 115, 45-63 ( 1995) i J. Med. Chem. 41, 973 ( 1998 ).

Hipolipidemijski agens može biti jedan inhibitor ileumskog Na<+>/ žučna kiselina kotransportera, kao što je objavljeno u Drugs of the Future, 24, 425-430 ( 1999).

Agens za modulaciju lipida može biti holesteril estar transfer protein ( CETP) inhibitor kao što je Pfizer 's CP 529,414 kao i oni što su objavljeni u WO/ 0038722 (to jest torcetrapib) i u EP 818448 ( Bayer) i EP 992496 i Pharmacia's SC-744 i SC-795, kao i CET-1 i JTT-705.

ATP citrat liaza inhibitor koji može da bude uveden u kombinaciju patenta može ukljućižčiti, na primer, one objavljene u U.S. Patent No.5,447,954.

Drugi lipidni agens takođe obuhvata fitoestrogena jedinjenje, kao što je objavljeno u WO 00/30665 uključujući izolovani protein zrna soje, koncentrat proteina soje ili sojino brašno isto kao i izoflavon kao što je genistein, daidzein, glicitein ili ekvuol ili fitosteroli, fltostanol ili tokotrienol kao što je objavljeno u W0 2000/015201; inhibitor apsorbcije beta-laktam holesterola, kao što je objavljeno u EP 675714 ; regulator podizanja HDL -a kao što je LXR agonist, PPAR alfa agonist i/ ili FXR agonist; PPAR delta agonist ( na pr. GW- 501516, ref: Oliverjr./ W.R.,et.al,Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311), LDL promoter katabolizma kao što je objavljeno u EP 1022272; inhibitor razmene natrijum-proton , kao što je objavljeno u DE 19622222; induktor LDL - receptora ili steroidni glikozid kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,698,527

i GB 2304106 ; jedan antioksidans kao što je beta- karoten, aksorbinska kiselina a-tokoferol ili retinol kao što je objavljeno u WO 94/ 15592 kao i vitamin C i jedan antihomocistein agens kao što je folna kiselina, folat, vitamin 6 , vitamin B12 i vitamin E; izoniazid kao što je objavljeno u WO 97/35576; inhibitor apsorpcije holesterola ; jedan inhibitor HMG-CoA sintetaze, ili inhibitor lanosterol demetilaze kao što je objavljeno u WO 97/48701; PPAR 8 agonist za lečenje dislipidemije ; ili jedan sterol regulišući element vezujući protein -I ( SREBP-1) kao što je objavljeno u WO 2000/050574 na primer sfingolipid, kao što je ceramid, ili neutralna sfingomijelinaza (N-SMase) ili fragment od toga.

Gore pomenuti U.S: patenti su inkorporirani ovde na osnovu reference. Količina i doziranje koji se koriste će biti objavljeni u Phvsician's Desk Reference i/ ili u patentima koji su gore navedeni.

Jedinjenja formule I ovog patenta će se uključivati u odnosu težine prema hipolipidemijskom agensu ( bili su predstavljeni) u opsegu od oko 500: 1 do oko 1:500, poželjno od oko 100: 1 do oko 1:100.

Doze koje se primenjuju moraju se pažljivo prilagoditi starosnoj dobi, težini i opštem stanju pacijenta, kao i način primene leka, oblik doziranja i kontrolisanje istog, kao i željeni rezultati.

Doziranje i formulacije za hipolipidemijske agense će biti kao što je objavljeno u različitim patentima i aplikacijama koje su ranije ovde spomenute.

Doze i formulacije za druge hipolipidemijske agense koji treba da budu primenjeni, gde je primenljivo, izvodiće se na način na koji će biti prezentovano u najnovijem Phvsician's Desk Reference.

Za oralnu primenu, zadovoljavaj uli rezultati se mogu dobiti uvođenjem

MTP inhibitora u količini koja se kreće u rasponu od oko 0.01 mg do oko 500 mg

, poželjno je od oko 0.1 mg do oko 100 mg , jednom do četiri puta dnevno.

Preporučena doza u oralnoj formi, kao što su tablete ili kapsule, će sadržati MTP inhibitor u količini od oko 1 do oko 500 mg, poželjno je od oko 2 do oko 400 mg, a još poželjnije od oko 5 do oko 250 mg, jednom do četiri puta dnevno.

Za oralnu primenu, zadovoljavajući rezultati se mogu postići uvođenjem jednog inhibitora HMG CoA reduktaze, na primer, prevastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ili rosuvastatin u dozama koje se uvode kao što je objavljeno u Phvsician's Desk Reference, kao što je količina u rasponu od oko 1 do 2000 mg, a preporučljivo je od oko 4 do 200 mg.

Inhibitor skvalen sintetaze može biti uveden u dozama u količini koja se kreće u rasponu od oko 10 mg do oko 2000 mg a preporučljivo je od oko 25 do oko 200 mg.

Preporučljvo doziranje kod doziranih oblika za oralnu primenu, kao što su

tablete ili kapsule , sadržaće inhibitore

HMG CoA reduktaze u količini od oko 0.1 do oko 100 mg, preporučljivo od oko 0.5 do oko 80 mg, ajoš poželjnije od oko 1 do oko 40 mg.

Poželjni dozirani oblici za oralnu primenu kao što su tablete ili kapsule če sadržati inhibitor skvalen sintetaze u količini od oko 10 do oko 500 mg, preporučljivo od oko 25 do oko 200 mg.

Hipolipidemijski agens može takođe biti inhibitor lipooksigenaze , uključujući inhibitor 15-lipooksigenaze (15-LO) kao što su derivati benzimidazola, kao što je objavljeno u WO 97/ 12615, 15- LO inhibitori kao stoje objavljeno u WO 97/12613 , izotiazoloni kao stoje objavljeno u WO 96/ 38144, i 15- LO inhibitori kao što je objavljeno od strane Sendobrv et al" Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highlv selective 15- inhibitor lipoksigenese lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacologv ( 1997 ) 120, 1199-1206, i Cornicelli et al, "15- lipoksigenese ang its Inhibition; A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease" Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Jedinjenja formule I i hipolipidemijski agens se mogu zajedno uključiti u istom doziranom obliku za oralnu primenu ili u odvojenim formama oralnih doziranih oblika, koji se uzimaju u isto vreme.

Sastav koji je gore opisan može se primeniti u doziranom obliku kao što je gore opisano, u pojedinačnoj ili podeljenim dozama odjednom do četiri puta dnevno. Može se preporučiti pacijentu da počne sa kombinacijom niže doze i da postepeno pređe na kombinaciju više doze.

Preporučeni hipolipidemijski agensi su pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin ili rosuvastatin kao i niacin i/ ili holestagel.

Drugi antidijabetski agensi koji se po izboru mogu uključiti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I mogu biti 1,2,3 ili više antidijabetskih agenasa ili antihiperglikemijskih agenasa uključujući insulin sekretagoge ili insulin senzitajzere, ili druge antidijabetske agense , za koje je poželjno da imaju mehanizme delovanje različite od jedinjenja formule <I ovog patenta, koji mogu da uključe biguanidine, sulfonil uree, inhibitore glukozidaze, PPARy agoniste kao što su tiazolidindioni,PPARa agonisti kao što su derivati fibrinske kiseline, PPAR5 agonisti ili antagonisti, PPARa/y dualni antagonisti, aP2 inhibitori, inhibitori dipeptidil peptidaze IV ( DP4) , SGLT 2 inhibitori, inhibitore glikogen fosforilaze , glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1 ), PTB-1B (protein tirozin fosfataza-lB ) infibitori, 11P- HSD 1(11 p-hidroksi- steroid dehidrogenaza- 1B ) inhibitori i/ ili meglitinidi, kao i insulin.

Drugi antidijabetski agens može biti oralni antihiperglikemijski agens, poželjno biguanidin, kao stoje metformin ili fenformin il njihove soli , poželjno metformin HCL.

Kada je antidijabetski agens biguanidin, jedinjenje strukture 1 će se primeniti u odnosu težine prema biguanidinu, u rasponu od oko 0.001:1 do oko 10:1, poželjno od oko 0.01:1 do oko 5:1.

Drugi antidijabetski agens koji takođe može biti pogodan je sulfonil urea, kao stoje gliburid ( takođe poznat kao glibenklamid), glimepirid ( objavljen u U.S. Patent No. 4,379,785), glipizid, gliklazid, ili hlorpropamid, druge poznate sulfoniluree ili drugi antihiperglikemijski agensi, koji deluju na ATP-zavisan kanal P ćelija, gde su poželjni gliburid i glipizid, koji se mogu davati u istim ili odvojenim doziranim oblicima za oralnu primenu.

Jedinjenja strukture I će se primenjivati u odnosu težine prema sulfonil urei, u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100: 1, poželjno od oko 0.02:1 do oko 5:1.

Oralni antidijabetski agens može takođe biti jedan inhibitor glukozidaze kao što je akarboza , (objavljeno u U.S. Patent No. 4, 904,769) ili miglitol objavljen u U.S. Patent No. 4, 639,436) , koji se mogu davati u istim ili odvojenim doziranim oblicima za oralnu primenu.

Jedinjenja strukture I će se primenjivati u odnosu težine prema inhibitoru glukozidaze , u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100: 1 , poželjno od oko 0.05:1 do oko 10:1.

Jedinjenje strukture I se može primenjivati u kombinaciji sa PPARy agonistom kao što je tiazolidindion oralni antidijabetski agens ,ili drugi insulinski senzitajzeri ( koji imaju insulinsku senzitivnost kod NIDDM pacijenata) kao šro je rosiglitazon ( Glaxo SmithKline ) pioglitazon (Takeda), Mitsubishi's MCC -555 objavljen u U.S. Patent No. 5,594,016), Glaxo-Welcome's Gl- 262570 , englitazon ( CP -68722, Pfizer ) ili darglitazon ( CP-86325, Pfizer, isaglitazon ( MIT/J &J ), JTT-501 (JPN17 P&U) ,L- 895645 (Merck), R-l 19702 ( Sankyo/WL ), NN 2344 ili balaglitazon ( DR. Reddy / NN ), ili YM-440 ( Yamanouchi), poželjno rosiglitazon i pioglitazon.

Jedinjenja strukture I će se primenjivati u odnosu težine prema tiazolidindionu u količini, u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100: 1, poželjno od oko 0.05 do oko 10: 1.

Sulfonil urea i tiazolidindion u količinama od manje od oko 150 mg oralnog antidijabetskog agensa se mogu inkorporirati u pojedinačne tablete sa jedinjenjima strukture I.

Jedinjenja strukture I se takođe mogu primenjivati u kombinaciji sa antihiperglikemijskim agensom kao što je insulin ili sa glukagonu sličnim peptidom-1 ( GLP-1), kao što je GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 ( 7-36) amid , GLP-1 ( 7-37 ) ( kao što je objavljeno u U.S. Patent No. 5,614,492 , za Habener, čije objavljivanje ovde prezentujemo po referenci ) , kao i AC2993 ( Amvlin) i LY - 315902 ( Lilly), koji se mogu davati injekcijama, intranazalno, inhalacijom ili transdermalnim ili bukalnim sredstvima.

Kada su prisutni, metformin, sulfonil uree, kao što je gliburid,glimepirid, glipirid, glipizid, hlorpropamid i gliklazid i inhibitori glukozidaze akarboza ili miglitol ili insulina ( injekciono, pulmonalno, bukalno ili oralno) mogu se primeniti u formulacijama koje su gore navedene i u količinama i dozama koje su naznačene u Physician's Desk Reference (PDR).

Kada je prisutan , metformin ili njegova so se može primeniti u količini, u rasponu od oko 500 do oko 2000 mg dnevno i koji se mogu davati u jednoj ili podeljenim dozama jednom do četiri puta dnevno.

Kada je prisutan tiazolidindion antidijabetski agens može se primeniti u količinama , u rasponu od oko 0.01 do oko 2000 mg/ na dan koji se mogu davati u jednoj ili odvojenim dozama jednom do četiri puta dnevno.

Kada je prisutan insulin se može primeniti u formulacijama, količinama i dozama kako je naznačeno u Physician's Desk Reference (PDR).

Kada su prisutni GLP-1 peptidi mogu se primeniti u oralnoj, bukalnoj formulaciji, nazalnom primenom ili parenteralno , kao što je opisano u U.S. Patent Nos. 5,346,701 ( TheraTech) 5,614,492 i 5,631,224 , koji su ovde prezentovani prema referenci.

Drugi antijabetski agens može takođe biti PPAR a /y dualni agonist kao što je AZ-242 / tesaglitazar (Astra / Zeneca; kao što je opisano : u B.Ljung et. al.,J. LipidRes..2002,43, 1855-1863 ),GW- 409544 ( Glaxo- Wellcome), KRP- 297/ MK-767( Kyorin/Merck; kao što je opisano u : K. Yajima et. al.,Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2003,284:E966 - E971 ) kao što su oni koji su objavljeni od strane Murakami et. al, "A Novel Insulin Sentisizer Acts As a Coligand For Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha ( PPAR alpha) and PPAR gamma . Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipiđ Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rate", Diabetes 47, 1841-1847 ( 1998 ) ili jedinjenja (iz Bristol- Myers Squibb ) opisanog u US Patent 6414002.

Antidijabetski agens , može biti inhibitor SGLT2 , kao stoje objavljeno u U.S.provisional application (privremena aplikacija) No. 60/ 158, 773, podnetoj 12.-og oktobra 1999. ( ovlašćeni zastupnik LA 49), gde se primenjuju doze koje su tamo navedeno . Preporučena su jedinjenja označena kao pogodna u gore navedenoj aplikaciji.

Antidijabetski agens , može biti jedan aP2 inhibitor , kao stoje objavljeno u U.S. application Serial No. 09/ 391,053, podnetoj 7.-og septembra 1999. i u U.S. provisional application (privremena aplikacija) No. 60 / 127,745, podnetoj 5.-og aprila 1999.( ovlašćeni zastupnik LA 27*), uvođenjem doza koje su ovde naznačene. Preporučena su jedinjenja označena kao pogodna u gore navedenoj aplikaciji .

Antidijabetski agens , može biti jedan DP 4 ( Dipeptidil peptidaza IV) inhibitor, kao stoje objavljeno u Provisional Application (privremena aplikacija) 60/ 188,555, podnetoj 10.-og marta 2000. (ovlašćeni zastupnik LA 50 ), WO99/38501, W099/46272,

W099/67279 ( PROBIODRUG), W099/67278( PROBIODRUG), W099/61431

(PROBIODRUG), NVP-DPP728A (l-[ [ [ 2-[ 5- cijanopiridin -2-il) amino] etil] amino] acetil] -2 cijano-( S ) -pirolidin) (Novartis ) (preporučljivo) kao što je objavljeno od HUGHES ct al, Biochemistry, 38 ( 36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-l,2,3,4-tetrahidro-izokvinolin- 3 -karboksilna kiselina ( kao što je objavljeno od strane Yamada et al, Bioorg.& Med. Chem Lett.8 ( 1998) 1537-1540, 2-cijanopirolididi i 4-cianopirolididi kao što je objavljeno od strane Ashvvorth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No. 22, pp 1163-1166 i 2745-2748 ( 1996 ) u dozama po gore navedenim referencama.

Meglitinid , koji se kao opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I ovog patenta , može biti repaglinid , nateglinid (Novartis ) ili KAD 1229 (

PF/ Kissei ) , gde se repaglinid preporučuje kao pogodniji.Jedinjenje formule I

će se uvesti u odnosu težine prema meglitinidu,

PPAR T agonistu, PPAR al Y dual agonistu, aP2 inhibitoru, DP4 inhibitora ili SGLT2 inhibitoru u rasponu od oko 0.01:1 do oko 100:1, poželjno od oko 0.05 do oko 10:1.

Drugi tip terapeutskog agensa koji se može opciono uvesti sa

jedinjenjem formule I, može biti 1,2,3, ili više agenasa protiv gojaznosti, uključujući jedan agonist melanokortin receptora ( MC4R), antagonist melanin-koncentrišući hormon receptora ( MCHR), antagonist receptora secretagoge hormona rasta ( GHSR ) , antagonist oreksin receptora, jedan agonist CCK (holecistokinina), jedan agonist GLP-1, NPY1 ili NPY5

antagonist , antagonist faktora oslobađanja kortikotropina ( CRF )

,modulator histamin receptora -3 (H 3 ), jedan PPAR Y modulator, jedan PPAR (3 modulator Jedan beta 3 adrenergični agonist, inhibitor lipaze,

inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina), agonist erotonin receptora (

napr. BVT- 933 ), inhibitor aP2, agonist tiroidnog receptora i / ili anoreksični agens.

Beta 3 adrenergični agonist koji se opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formula I može biti AJ9677 ( Takeda / Dainippon ), L750355 (Merck), ili CP331648 ( Pfizer ) ili drugi poznati beta 3 agonisti, kao što je objavljeno u U.S. Patent Nos. 5,541,204, 5, 770, 615, 5, 491, 134, 5, 776,983 i 5,488, 064 sa AL9677, L750, 355 i CP331648 , koji se preporučuju.

Inhibitor lipaze koji se opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formula I može biti orlistat ili ATL-962 ( Alizvme), gde se orlistat preporučuje.

Inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina) koji se opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formula I može biti sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) or CNTF/aksokin (Regeneron), gde su sibutramin i topiramat poželjniji.

Agonist tiroidnog receptora koji se opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formula I može biti ligand tiroidnog receptora, kao stoje objavljeno u W097/21993 (U. CA1 SF) , V/O99/00353 ( KaroBio ), GB98 / 284425 ( KaroBio ), i U. S. Provisional Application (Privremena Aplikacija), podnet 17.-og februara 2000., sa jedinjenjem iz KaroBio applications, a gore pomenuta U. S. provisional application se preporučuje.

Anoreksički agens koji se opciono može uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formula I, može biti fenfluramin, deksfenfluramin, fluksoksamin,fluoksetin, paroksetin, sertralin, hlorfentermin, hlorofeks, hlortermin, piciloreks, sibutramin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin ili mazindol.

Drugi anoreksični agensi koji se opciono mogu uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I, obuhvataju CNTF ( ciliarni neurotropski faktor ) / Axokine ( Regeneron ), BDNF ( neurotropski faktor koji potiče iz mozga), leptin ili antagonisti kanabinoid receptora, kao što je SR- 141716 /rimonabant ( Sanofi ) ili SLV-319(Solvay).

Različiti agensi protiv gojaznosti ,koji su ranije opisani, mogu se primeniti u istoj doziranom obliku sa jedinjenjem formula I, ili u različitom doziranim oblicima , u dozama i količini koja je opšte poznata u praksi ili u PDR.

Antihipertenzivni agensi, koji se mogu uvesti u kombinaciji sa jedinjenjem formule I ovog patenta, obuhvataju ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora, NEP / ACE inhibitore, kao i blokatore kalcijumovih kanala, (3-adrenergičke blokatore i druge vrste antihipertenzivnih agenasa , uključujući diuretike.

Inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima , koji se ovde može uvesti, obuhvata one koji sadrže merkapto (- S-) grupu , kao što su supstituisani prolin derivati, kao što je bilo koji od onih koji su objavljeni u U. S. Pat. No.4, 046, 889 za Ondetti et al, gore pomenuti, sa kaptoprilom, to jest, l-[ ( 2S) -3-merkapto-2-metilpropionil] -L- prolin, koji se preporučuje , i merkaptoacil derivati supstituisanih prolina, kao što je bilo koji od onih koji su objavljeni u U. S. Pat. No. 4, 316, 906 , gde se preporučuje zofenopril.

Drugi primeri ACE inhibitora koji sadrže merkapto grupu , koji se mogu ovde uvesti, obuhvataju rentiapril ( fentiapril, Santen ), objavljen u Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983 ) ; kao i pivopril i YS980.

Drugi primeri inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, koji se ovde mogu uvesti, obuhvataju bilo koji od onih koji su objavljeni u U. S. Pat. No.4, 374, 829 gore pomenuti, saN-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)- L-alanil-L-prolin , to jestenalapril, koji je poželjan, bilo koja od fosfonatima supstituisanih amino ili imino kiselina ili soli objavljenim u U. S. Pat.No 4, 452, 790 sa ( S ) - l-[ 6-amino-2 [ [ hidroksi - ( 4-fenilbutil ) fosfinil ]

Oksi ]-l - oksoheksil ] - L- prolin ili ( ceronapril), koji se preporučuju, fosfinilalkanoil prolini, koji su objavljeni u U. S. Pat. No. 4, 168, 267 , koji su ranije spomenuti sa fosinoprilom, su preporučeni ,bilo koji od fosfinilalkanoil substituisanih prolina, koji su objavljeni u U. S. Pat. No. 4, 337, 201, i fosfonamidata koji su objavljeni u U. S. Pat. No. 4, 432, 971 , o kojima smo gore govorili..

Drugi primeri ACE inhibitora koji se mogu ovde koristiti obuhvataju Beecham's BRL 36,378 kao što je objavljeno u Europian Patent Application Nos. 80822 i 60668 ; Chugai's MC-838 objavljen u C. A. 102:72588v i Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 ( 3-( [ l-etoksikarbonil-3-fenil-( 1S )-propil ] amino )-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-l-( 3S )-benzazepin-l sirćetna kiselina HC1) objavljen u U.K. Patent No. 2103614 i CGS 16,617 ( 3 ( S )-[ [ (lS)-5-amino-l-karboksipentil ] amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-HI-l-benzazepin-l-etanska kiselina) objavljena u U. S. Pat. No. 4,473,575 ; cetapril ( alacepril, Dainippon ) objavljen u Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543

(1986); ramipril (Hoechsst) objavljen u Euro. Patent No. 79-022 i Curr. Ther.

Res. 40:74 (1986) ; Ru 44570 ( Hoechst ) objavljen u

Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) objavljenu FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril ( Merck ) , indalapril ( delapril) ( Schering ) U. S. Pat. No. 4,385,051 ; indolapril ( Schering ) objavljen u J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643 , 655 (1983), spirapril ( Schering ) objavljen u Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 ( Supp. 5 ): 173 (1986) ; perindopril ( Servier ) objavljen u Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987) ; kvinapril ( Warner-Lambert) objavljen u U. S. Pat. No. 4,344,949 i CI925 ( Warner-Lambert) ( [ 3S-[ 2 [R (<*>)R (<*>) ] ] 3R (<*>) ]-2-[ 2-[ [ l-(etoksi-karbonil)-3-fenilpropil ] amino ]-l-oksopropil ]-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-izokvinolinkarboksilna kiselina HC1) objavljen u Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 ( Wyeth) objavljen u J. Med. Chem. 26:394(1983).

Pogodni ACE inhibitori su kaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, kvinapril, benazepril, fentiapril, ramipril i moeksipril.

NEP/ACE inhibitori takodje mogu biti korišćeni ovde jer poseduju inhibitornu aktivnost za neutralnu endopeptidazu (NEP ) i angiotenzin konvertujući enzim ( ACE ) aktivnosti inhibitora. Primeri NEP/ ACE inhibitora, pogodnih za upotrebu ovde , obuhvataju one koji su objavljeni u U. S. Pat. No. s . 5,362,727, 5,366,973,5,225,401, 4,722,810, 5,223,516,4,749,688, U. S. Patent. No. 5, 552, 397, U. S. Patent. No. 5, 504, 080, U. S. Patent. No. 5, 612, 359, U. S. Patent. No. 5, 525, 723, European Patent Application 0599, 444, 0481,522, 0599,444, 0595,610, European Patent Application , 0534363A2, 534,396 i 534, 492, i European Patent Application 0629627A2.

Preporučuju se oni NEP/ ACE inhibitori i njihovo doziranje koji su ovde označeni kao preporučljivi u gore navedenim patentima / aplikacijama koji U.S.patenti su ovde inkorporirani na osnovu referenci ; najviše se preporučuje omapatrilat, BMS 189,921 ( [S-(R*,R*) ]-heksahidro -6- [ 2 merkapto -1- okso-3 -fenilpropil) amino] - 2, 2-dimetil -7- okso- IH -azepin -1- acetatna kiselina ( gemopatrilat)) i CGS 30440

Antagonist angiotenzin II receptora, (takođe se ovde misli na angiotenzin II antagonist ili Ali antagonist) koji je u ovom slučaju pogodan za upotrebu, obuhvata, mada nije ograničeno samo na: preporučuju se irbesartan, losartan, valsartan, kandesartan, telmisartan, tasosartan ili eprosartan sa irbesartanom, losartan ili valsartan.

Poželjan dozirani oblik za oralnu primenu , kao što su kapsule ili tablete, sadržaće ACE infibitor ili Ali antagonisfu količini koja se kreće u rasponu od oko 0.1 do oko 500 mg , preporičljivo je da bude od oko 5 mg do oko 200 mg , a još poželjnije od oko 10 do oko 150 mg.

Za parenteralnu primenu, ACE infobitor, angiotensin II antagonist, ili NEP/ ACE inhibitor će se primeniti u količini u rasponu od oko 0.005 mg/ kg do oko 10 mg / kg , poželjno je od oko 0.01 mg / kg do oko 1 mg / kg.

Kada se lek daje intravenozno, biće formulisan u konvencionalnim vehikulumima (rastvaračima) kao stoje destilovana voda, saline ( slan), Ringerov rastvor, ilidrugi konvencionalni nosači.

Bilo bi svrsishodno da preporučene doze ACE infobitora i AII antagonista , kao i drugih ovde objavljenih antihipertenziva , budu kao što je objavljeno u poslednjem izdanju Phvsician's Desk reference ( PDR).

Drugi primeri poželjnih antihipertenzivnih agenasa , koji su pogodni ovde za upotrebu , obuhvataju omapatrilat (Vanlev □ ), amlodipin bezilat (NorvascD ), prazosin HC1 ( Minipress □ ) , verapamil, nifedipin, nadolol, diltiazem, felodipin, nizoldipin, izradipin, nikardipin, atenolol, karvedilol, sotalofterazosin, doksazosin, propranolol i klonidinin HCL ( CatapressD )

Diuretici koji se mogu uvesti u kombinaciji sa jedinjenjima formule I, obuhvataju hidrohlorotiazid, torasemid, fuoresemid, spironolakton i indapamid.

Atitrombocitni agensi, koji se mogu uvesti u kombinaciji sa jedinjenjima formule I ovog patenta, obuhvataju aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, abciksimab, tirofiban, eptifibatid, anagrelid, i ifetroban,sa klopidogrelom i aspirinom, kao preporučljivima.

Atitrombocitni lekovi se mogu uvesti u količinama kao što je naznačeno u PDR. Ifetroban se može uvesti u količinama kao što je naznačeno u U.S. Patent. No. 5,100, 889.

Agensi protiv osteoporoze koji se pogodni za upotrebu ovde u kombinaciji sa jedinjenjima formule I ovog patenta , obuhvataju paratiroidni hormon ili bifosfonate, kao što je MK- 217 ( alendronat) ( Fosamaks □ ). Doze koje se ovde primenjuju će biti kao što je naznačeno u PDR.

Prilikom sprovođenja metode ovog patenta, farmaceutski sastav će se primeniti sadržavajući jedinjenja strukture I, sa ili bez drugih terapeutskih agenasa, zajedno sa farmaceutskim vehikulumima ili rastvaračima . Farmaceutski sastav se može formulisati uz upotrebu konvencionalnih čvrstih ili tečnih vehikuluma ili rastvarača i farmaceutskih aditiva, a vrsta će se odrediti u skladu sa načinom primene koja se zahteva (želi).

Ova jedinjenja se mogu davati vrstama sisara, uključujući ljude, majmune,pse,itd, oralnim putem, na primer,u obliku tableta, kapsula, granula ili praška, ili se mogu dati paranteralnim putem u obliku preparata koji se mogu dati injekciono . Doza za odrasle je preporučena između 50 i 2, 000 mg denevno, a koja se može dati u pojedinačnoj dozi ili u obliku podeljenih doza od 1 - 4 puta dnevno.

Tipična kapsula za oralnu upotrebu sadrži jedinjenja formule I ( 250 mg ), laktozu ( 75 mg ) i magnezijum stearat (15 mg ) Ova smeša je proterana kroz mrežasto sito otvora 60 i pakuje se u Br. 1 želatinske kapsule.

Tipičan preparat koji se može dati u obliku injekcije se proizvodi tako što se u aseptičnim uslovima stavlja 250 mg jedinjenja formule I u vial, aseptično se hladno suši i zatvara. Za upotrebu, sadržaj viala se meša sa 2 mL fiziološkog rastvora ,da bi se dobio preparat koji se može dati u obliku injekcije.

Sledeće skraćenice su korišćene u Primerima :

Ph = fenil

Bn - benzil

t-Bu = terc butil

Me = metil

Et = etil

TMS = trimetilsilil

TMSN3= trimetilsilil azid

TMSCHN2= trimetilsilil diazometan

TBS = terc-butildimetilsilil

TBDPS = terc-butildifenilsilil

FMOC = fluorenilmetoksikarbonil

Boe = terc-butoksikarbonil

Cbz = karbobenziloksi ili karbobenzoksi ili benziloksikarbonil

THF = tetrahidrofuran

Et20 = dietil etar

hex = heksani

EtOAc = etil acetat

DMF = dimetil formamid

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i-PrOH = IPA = izopropanol DMSO = dimetil sulfoksid

DME = 1,2 dimetoksietan DCE = 1,2 dihloroetan

HMPA = heksametil fosfatni triamid

HOAc ili AcOH = sirćetna kiselina

TFA = trifluorosirćetna kiselina

PTSA = pTSOH = para-toluensulfonska kiselina i-Pr2Net = diizopropilenetilamin Et3N = TEA = trietilamin

Et2NH = dietilamin

NMM = N-metil morfoline

DMAP = 4-dimetilaminopiridin

NaBFL; = natrijum borohidrid

NaBH ( OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid DIBALH = diizobutil aluminij um hidrid L1AIH4- litijum aluminij um hidrid

n-BuLi = n-butil litijum Pd/C = paladijum na ugljenik

Pt02= platinum oksid

KOH = kalijum hidroksid NaOH = natrijum hidroksid

LiOH = litijum hidroksid

K2CO3= kalijum karbonat

NaHCC>3 = natrijum bikarbonat

H2SO4= sumporna kiselina

KHSO4= kalijum hidrogen sulfat

DBU = 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-en

EDC (ili EDC . HC1) ili EDCI (ili EDCI. HC1) ili EDAC = 3-etil-3'-(dimetilamino) propil-karbodiimid hidrohlorid (ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid)

HOBT ili HOBT.H2O = 1-hidroksibenzotriazol hidrat

HOAT = l-hidroksi-7-azabenzotriazol

BOP reagens = benzotriazol-l-iloksi-tris (dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat

NaN (TMS)2- natrijum heksametildisilazid ili natrijum bis (trimetilsilil) amid

PhsP = trifenilfosfin

Pd (Oac)2=paladijum acetat

(PI13P)4Pd° = tetrakis trifenilfosfin paladijum DEAD = dietil azodikarboksilat

DIAD = diizopropil azodikarboksilat

Cbz-Cl = benzil hloroformat

CAN = cerični amonijum nitrat

Si02= silika gel

SAX = Strong Ani on Exchanger (jak anjonski izmenjivač)

SCX = Strong Cation Exchanger (jak katjonski izmenjivač)

Ar - argon

N2= azot

min = minut (i)

h ili hr = sat (i)

L = litar

mL = mililitar

uL = mikrolitar

u.M = mikromolar

g = gram (i)

mg = miligram (i)

mol = mol (ovi)

mmol = milimol (ovi)

meq = miliekvivalent

RT = sobna temperatura

sat ili sat'd = saturated (zasićen)

aq.=vodeni

TLC = tankoslojna hromatografija

HPLC = visokoefikasna tečna hromatografija LC/MS = visokoefikasna tečna hromatograifja/masena spektrometrija MS ili Mass Spec = masena spektrometrija

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

NMR spektralni podaci: s = jednostruko; d = dvostruko; m = višestruko ; br =široko; t = trostruko

mp = tačka topljenja

ee = enantiomerni prestup

Sledeći primeri predstavljaju pogodne oblike pronalaska

Primer 1

Na 0°C rastvoru 4-metil-2-fenil-1,2,3 triazol-5-karboksilna kiseline (2.0 g; 9.8 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) je dodat boranu u THF (29.5 mL IM rastvora ; 29.5 mmol) u kapima. Reakciona smesa se pušta da se zagreje do RT i čist rastvor se meša na RT 20 sati, zatim uliva u mešavinu led/voda. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (lOOmL).

Organska faza se ispira sa H2O (50mL), 1N vodenim rastvorom NaOH (50mL), H2O (2 x 50 mL), suši (NaSO/t), i koncentriše u vakuumu da bi se dobio Deo A jedinjenja (1.80 g ; 100%) u obliku belih kristala.

Na 0°C rastvoru Dela A jedinjenja (300 mgA. l\ mmol), 4-hidroksibenzaldehida (232 mg; 1.90 mmol) i PI13P (524 mg ; 2.0 mmol) u anhidrovanom THF (15ml) se dodaje DEAD (400 uL; 2.2 mmol) u kapima i rezultujući rastvor se pusti da se zagreje do RT i mesa preko noći na RT. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu a ostatak se hromatografiše ( SiC>2; postepeno povećanje od 3:1 na 1 : 1 heksan : EtOAc ), da bi se dobio Deo B jedijenja (440 mg ; 88% ) u čvrstom obliku.

Smesa Dela B jedinjenja (100 mg ; 0. 34 mmol), glicin metil estar

hidrohlorid ( 50 mg; 0.40 mmola) i Et3N ( 50 mg ; 0.50 mmola) u MeOH ( 2 mL ) se mesa 5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša dobijena ovom reakcijom se hladi do 0°C i NaBH4, (18 mg; 0.50 mmol), se dodaje u porcijama ( egzotermna reakcija ). Reakcija se pušta da se zagreje na RT i meša na RT u toku 30 minuta , zatim se razdvaja izmedju EtOAc i H2O.

Organska faza se suši (Na2S04) i koncentriše se u vakuumu.Ostatak se hromatografiše ( Si02 ; postepeno povećavanje od 3 : 1 do 1 : 1 heksan : EtOAc ) , da se dobije Deo C jedinjenja ( 72 mg; 66 . ) kao ulje.

Rastvor Dela C jedinjenja ( 10 mg ; 0. 035 mmola ), 4-metoksifenil hloroformat ( 6 mg ; 0.032 mmola) i Et3N (200 p.; 1.44 mmola) u CH2CL2(1 mL) se meša na RT , 30 minuta. Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, a ostatak se rastvara u THF (2 mL ) i vodeni rastvor LiOH ( 0.5 mL 1 M rastvora ) se dodaje. Reakcija se meša na RT preko noći, posle čega se isparljivi elementi uklanjaju u vakuumu. Ostatak se deli između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H20, suši (Na2S04) i koncentruje u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H20 /10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH /10% H20 + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detektovan na 220 nm. ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona ) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7mg ; 43%) u čvrstom obliku.

[M+H]+ = 503.2

'H NMR (CHC13): 8 2.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04-4.56 (2H, 2s) , 4.58-4.68 (2H, 2s), 5.19-5.21 (2H, 2s), 6.58-6.92 (2H, m), 7.00-7.75 (4H, m), 7.25-7.38 (3H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 8.00-8.02 (2H, m)

Primer 2

Rastvor Primera I Dela C jedinjenja (10 mg; 0.032 mmol), benzoil hlorida (5 mg ; 0.032 mmol) i Et3N (200uL ; 1.44 mmol) u CH2C12(lmL) se 30 min meša na RT . Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF (2mL) i dodat je vodeni rastvor LiOH (0.5 mL IM rastvora).Reakciona smesa se meša na RT preko noći, posle čega su isparljivi sastojci otklonjeni u vakuumu. Ostatak se deli izmedju EtOAc i viška vodenog rastvora IM HC1. Organska faza se ispira sa H20 , suši (Na2S04) i koncentruje u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H20 / 10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH /10%) H20 + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detekcija na 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da bi se dobilo naslovno jedinjenje ( 9mg ; 60%) u čvrstom obliku.

Primer 3

Na 0°C rastvoru Primera 1 Dela A jedinjenja ( 300 mg ; 1.71 mmola), 3-hidroksibenzaldehida ( 232 mg ; 1.90 mmola ) i PhsP ( 524 mg 2. 0 mmola) u THF (15 mL ) ( 15 mL ) je dodat DEAD (400 u.; 2.2 mmola ) u kapima, i dobijeni rastvor je pušten da se zagreje na RT i meša na RT preko noći. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu ,a ostatak se hromatografiše ( Si02 ; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 : 1 heksan : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja (390 mg; 77 . )u čvrstom obliku.

Smesa Dela A jedinjenja (100 mg ; 0. 34 mmola), glicin metil estar hidrohlorida ( 50 mg ; 0.40 mmola ) i Et3N ( 50 mg ; 0.50 mmola ) u MeOH ( 2 mL ) se meša na RT , u toku 5 časova. Smesa dobijena ovom reakcijom se hladi do 0°C i NaBH4, (18 mg; 0.50 mmol) se dodaje u porcijama ( egzotermna reakcija).

Reakciona smesa se pušta da se zagreje na RT i meša na RT u toku 30 minuta , zatim se deli izmedju EtOAc i H20. Organska faza je osušena (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan (Si02; postepeno povećanje od 3:1 na 1:1 heksan : EtOAc) da se dobije Deo C jedinjenja (46 mg ; 42 %) u obliku ulja.

Rastvor Dela B jedinjenja (10 mg ; 0.032 mmol), 4-metoksifenil hloroformat (6 mg ; 0.032 mmol) i Et3N (200uL ; 1.44 mmol) u CH2C12(lmL) su

30 min mešani na RT.Reakcija se kompletira pomoću TLC u ovoj fazi.

Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF (2mL) i dodat je vodeni rastvor LiOH (0.5 mL IM rastvora).Reakciona smesa se meša na RT preko noći, posle čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak je podeljen izmedju EtOAc i viška vodenog rastvora IM HC1. Organska faza se ispira sa H20 , suši (Na2S04) i koncentruje u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (od 70% A : 30% B na 0% A : 100% B (A = 90% H20 /10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH /10% H20 + 0.1 % TFA) u trajanju od 10 min na 25 ml/min; detekcija na 220 nm.; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 mg ; 26 %) u čvrstom obliku.

[M+H]+ = 503.2

'H NMR (CDC13): 5 2.44 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.07? (2H, 2s), 4.63-4.72 (2H,), 5.20-5.22 (2H,), 6.58-6.92 (2H,), 6.85-7.05 (7H, m), 7.26- 7.32 (2H, m) , 7.43-7.47 (2H, m) , 7.99-8.01 (2H, m)

Primer 4

Rastvor Primera 3 Dela B jedinjenja ( 10 mg ; 0.032 mmola), benzoil hlorid ( 5 mg ; 0.032 mmola ) i Et3N ( 200\ jlL ; 1.44 mmola ) u CH2CL2( 1 mL ) se meša na RT u trajanju od 30 minuta. Reakcija se kompletira sa TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu , a ostatak se rastvara u THF ( 2 mL ) i vodenom rastvoru LiOH ( 0.5 mL 1 M rastvora ) se dodaje. Reakcija se meša na Rt preko noći, posle čega se isparljivi elementi uklanjaju u vakuumu.

Ostatak se raspodeljuje između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H2O, suši (Na2So4 ) ,i koncentriše u vkumu. Ostatak prečišćava preparativnim HPLC ( od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H20 / 10 % MeOH + 0.1 % TFA ) ; ( B = 90% MeOH /10 % H20 + 0.1 % TFA ) u trajanju od 10 minuta na 25 ml / min ; detekcija na 220 nm.; YMC ODS 20 X 100 mm kolona ) da se dobije naslovno jedinjenje (16 mg 90 % ) u čvrstom obliku.

Primer 5

U rastvor Primera 1 Dela A jedinjenja ( 500 mg ; 2.86 mmola) u CH2CI2(10 mL ), dodat je PBr3( 1.55 g ; 2.86 mmola ) i rastvor je mešan na RT u trajanju od 2 časa. Reakciona smesa je raspodeljena izmedju EtOAc ( 20 ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03( 20 mL ). Organska faza se sukcesivno ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodom , suši (Na2SO4) i koncentriše u vakuumu da se dobije Deo A jedinjenja ( 600 mg ; 83 % ) kao bela čvrsta masa.

Smesa Dela A jedinjenja ( 600 mg , 2.38 mmola), KCN ( 300 mg ; 2.50 mmola) i 18- kruni- 6 (200 mg , 0.76 mmola) u MeCN ( 10 mL ) je refluksirana pod atmosferom N2u trajanju od 2 časa. HPLC je pokazao da su svi početni bromidi potrošeni u tom trenutku. Smeša dobijena reakcijom je raspodeljena izmedju EtOAc i H20 . Organska faza je osušena (Na2SO4 ) i koncentrisana u vakuumu da bi se dobio Deo B jedinjenja ( 500 mg; 99 % ) kao ulje, koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor Dela B jedinjenja ( 2.0 g ; 10.0 mmola ) u koncentrovanoj HC1 ( 2.2 mL ) i MeOH ( 35 mL ) je zagrevan u zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 sata na 85<0>C. Analitička HPLC je pokazala da smesa sadrži 80 % produkta, 10 % kiseline i 10% početnog materijala. Reakcija se hladi na RT i rapodeljuje između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NAHCO3. Organska faza je isprana vodom, osušena (Na2S04 ) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 10 : 1 do 5 :1 heksan : EtOAc ) da se dobije Deo C jedinjenja ( 1.30 mg; 56 . ) u čvrstom obliku.

Do a- 780 C rastvor Dela C jedinjenja (1.30 g ; 5.62 mmola )u THF ( 5 mL ), u kapima se dodaje rastvor L1AIH4u THF ( 5.0 mL rastvora od 1 M ). Smesa dobijena reakcijom je ostavljena da se zagreva na RT i meša na Rt u trajanju od 2 časa. U ovom trenutku HPLC je pokazala daje potrošen sav početni materijal. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem u kapima H2O na 0° C. Čvrsta masa koja je nastala kao rezultat se filtrira i filtrat se koncentriše u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 2:1 do 5 :1 heksan: EtOAc ) da se dobije Deo D jedinjenja ( 1.0 mg; 88 . )kaobela čvrsta masa.

Do a 0° C rastvoru Dela D jedinjenja ( 100 g ; 0.49 mmola ), 4-hidroksibenzaldehida (61 mg; 0.50 mmola ) i PH3P ( 140 mg ; 0.53 mmola) u anhidrovanom THF (2 mL) je dodat DEAD ( 95u ; 0.60 mmola) u kapima i rezultirajući rastvor je pušten da se zagreje do sobne temperature ( RT ) i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu , a ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećanje od 5 :1 do 3 :1 heksan : EtOAc ) da se dobije Deo D jedinjenja ( 163 mg; 99 . ) kao čvrsta masa .

Smesa Dela E jedinjenja (100 mg; 0.33 mmola), glicin metil estar hidrohlorida (50 mg ; 0.40 mmola ) i Et3N ( 70 u L ; 0.50 mmola) u MeOH ( 2 ml) se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smesa je ohlađena na 0°C i NaBH ( 15 mg ; 0.40 mmola) je dodavan u delovima ( egzotermna reakcija).

Smesa dobijena reakcijom je ostavljena da se zagreva na RT i meša na Rt u trajanju od 30 min. Organska faza se suši (NaiSO/j) i koncentriše u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan : EtOAc ) da se dobije Deo F jedinjenja ( 1000 mg; 80 ) kao ulje.

Rastvor Dela F jedinjenja ( lOOmg ; 0.26 mmola ) , 4- metoksifenil hloroformata

( 56 mg ; 0.30 mmola) i Et3N ( 42 p. L ; 0.30 mmola) u CH2C12(1 mL) se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena pomoću TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF ( 3 mL ) i dodat je vodeni rastvor LiOH (1.0 mL u rastvoru od 1 M ) .

Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći, posle čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodeljuje između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H20, suši (Na2S04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se prećišćava preparativnom HPLC ( od 70 % A : 30 % do A do 0 % A : 100 % B ( A = 90 % H20 / 10 % MeOH + 0.1 % TFA ); ( B = 90 MeOH / 10% H20 + 0.1 % TFA ) u trajanju od 30 minuta na 25 ml / min ; detekcija na 220 nm. ; YMC ODS 30 x 250 mm kolona ) da bi se dobilo naslovno jedinjenje ( 54 mg; 40 % ) kao čvrsta masa.

[M+HT/=5173

'HNMR(CDC13): 52.40 (3H, s), 3.17-320 (2H,m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.03 (2H, m), 4.264.30 (2H, m), 4.554.60 (2H, ss), 6.81-6.92 (5H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (2 H, m), 7.96-7.98 (2H,m).

Primer 6

U rastvor od 0° C Primera 5 Dela D jedinjenja ( 100 mg ; 0.49 mmola), 3-hidrobenzaldehida ( 61 mg ; 0.50 mmola) i PI13P ( 140 mg; 0.53 mmola) u anhidrovanom THF (2 mL ) je dodat DEAD ( 95 uL ; 0.60 mmola) u kapima a rezultirajući rastvor je pušten da se zagreva na sobnoj temperaturi i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 5 : 1 do 3:1 heksan : EtOAc ) da se dobije Deo D jedinjenja ( 45 mg; 30 . ) kao čvrsta masa.

Smesa Dela A jedinjenja ( 50 mg; 0.33 mmola), glicin metil estar hidrohlorida,( 50 mg ; 0.40 mmola) i Et3N ( 70uL ; 0.50 mmola) u MeOH ( 2 mL) se meša na sobnoj temperaturi, u trajanju od 5 časova. Reakciona smesa se hladi na 0°C i NaBH*( 15 mg ; 0.40 mmola) se dodaje u delovima (egzotermna reakcija)

Reakciona smesa se pušta da se zagreje na RT i meša na RT u toku 30 minuta , zatim se raspodeljuje izmedju EtOAc i H2O . Organska faza se suši ( Na2S04 ) i koncentriše u vakuumu.

Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan: EtOAc ) da se dobije Deo F jedinjenja ( 100 mg; 81. ) kao ulje.

Rastvor Dela B jedinjenja ( lOOmg ; 0.26 mmola), 4- metoksifenil hloroformata ( 56 mg ; 0.30 mmola) i Et3N ( 42 u L ; 0.30 mmola) u CH2C12( 1 mL) se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena pomoću TLC u ovoj fazi. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF ( 3 mL ) i dodat je vodeni rastvor LiOH (1.0 mL rastvora od IM). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći, posle čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodeljuje između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H20, suši (Na2S04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se prečišćava preparativnom HPLC ( od 70 % A : 30% B do 0% A : 100 % B ( A = 90 % H20 / 10 % MeOH +0.1 % TFA ); ( B = 90 % MeOH / 10 % H20 + 0.1% TFA ) u toku 30 minuta na 25 ml/ min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 30 X 250 mm kolona )da se dobije naslovno jedinjenje ( 26 mg ; 19 % ) u čvrstom obliku.

'HNMR (CDCls): 5 2.41 (3H,s),3.18-3.20 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H,d, J=4.4Hz), 4.28-4.32 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, ss), 6.80-6.91 (5H, m) , 7.01-7.05 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m) , 7.41-7.45 (2 H, m) , 7.95-7.97 (2H, m)

Primer 7

Rastvor Primera 5 Dela D jedinjenja ( 900 mg , 4.43 mmola) u PBr3 ( 5.0mL 1 M rastvora CH2CI2) se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta . U ovoj fazi HPLC je pokazala da su svi početni materijali potrošeni. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak raspodeljen izmedju EtOAc i H20. Organska faza se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, i koncentriše u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; Heksan: EtOAc ) da bi se dobio sirovi bromid (427 mg ; 36% ).Smesa, KCN (290 mg; 4.43 mmol) i 18-kruni- 6 (1.2 g ; 4.54 mmola) u MeCN ( 5 mL) je refluksiran pod atmosferom N2

u trajanju od 2 časa .

Reakciona smesa je raspodeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrisana u vakuumu da bi se dobio Deo A jedinjenja ( 300 mg; 88 %) kao ulje, koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor Dela A jedinjenja (300 mg ; 1.41 mmola) u koncentrovanoj HCL ( 2 mL ) i MeOH ( 5 mL) se zagreva na 85<0>c u zatvorenoj epruveti u trajanju od 3 sata. Reakciona smesa se hladi na sobnoj tempetaturi, a zatim raspodeljuje između EtOAc (20 ML) i viška vodenog rastvora 1 M NaOH i vodenog rastvora 1 M NaHC03 Organski ekstrat je ispran sa H2O ,osušen (Na2S04) i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je tretiran sa trimetilsilidijazometanom ( 1 mL rastvora 2.0 M u heksanu ; 2.0 mmola) i MeOH ( 3 mL ) u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; 4:1 heksan : EtOAc ) da bi se dobio Deo B jedinjenja ( 260 mg , 99 % ) kao bezbojno ulje.

Rastvoru 0°C Dela B jedinjenja ( 260 mg , 1.06 mmola) u THF ( 10 mL ) dodat je u kapima rastvor LiAlH4u THF ( 1.0 mL rastvora 1 M ; 1.0 mmola). Reakciona smesa se pušta da se zagreje na RT i meša na RT u toku 1 časa.U ovoj fazi TLC je pokazala daje reakcija završena. Reakcija je ugašena na 0°C dodavanjem H20 ( 0.5 mL ) kap po kap. Čvsrta materija je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu da se dobije sirovi alkohol kao ulje. Na 0°C rastvoru ovog materijala i ET3N ( 101 mg ; 1.0 mmola) u CH2CI2( 2mL )je dodat metanesulfonil hlorid ( 121 mg , 1.0 mmola ) kap po kap.Reakciona smesa je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi i meša 2 časa na sobnoj temperaturi. U ovoj tački je TLC pokazala da su svi početni materijali potrošeni.Smesa je raspodeljena između EtOAC i H20 , a organska faza je osušena (Na2S ) i koncentrisana u vakuumu , da se dobije Deo C jedinjenja ( 325 mg; 99 %) kao ulje. Ovaj sirovi materijal je korišćen u sledećem postupku bez daljeg prečišćavanja.

Smesa Dela C jedinjenja ( 150 mg , 0.51 mmola ),4- hidrobenzaldehida ( 62 mg; 0.51 mmola ) i K2C03(210 mg ; 1.53 mmola ) u DMF ( 1 mL ) je zagrevana na 100 °C na uljanom kupatilu u trajanju od 2 časa. U ovoj tački HPCL je pokazala da su svi početni materijali potrošeni.Ova reakcija je hlađena na sobnoj temperaturi i uronjena u ledenu vodu ( 20 mL ) i mešana 10 minuta. Čvrsti talog , osušen u vakuumu, i rekristalizovan pomoću toluena / heksana da se dobije Deo D jedinjenje (162 mg; 90 % ), kao čvrsta masa.

Smesa Dela D jedinjenja ( 174 mg , 0.543 mmola), glicin metil estar hidrohlorida ( 68 mg ; 0.54 mmola) i Et3N ( 72 uL ; 0.54 mmola ) u MeOH ( 4 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Reakciona smesa je rashlađena na 0° C i NaBH4, ( 20 mg ; 0.54 mmola) je dodat u delovima ( egzotermna reakcija).

Reakcija se pušta da se zagreje na RT i meša na RT u toku 30 minuta, zatim se raspodeljuje između EtOAc i H2O . Organska faza se suši (Na2S04) i koncentriše u vakuumu.

Ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećanje od 3 : 1 do 1 :1 heksan: EtOAc ) da se dobije Deo E jedinjenja ( 176 mg; 82 . ) kao ulje.

Rastvor Dela E jedinjenja ( 25 mg; 0.063 ), 4- metoksifenil hloroformata ( 120 mg; 0.065 mmola ) i i Et3N ( 28 uL; 0.20 mmola ) u CH2C12( 1 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakcija je kompletirana u ovoj fazi pomoću TLC. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF ( 1 mL ) i dodat je vodeni rastvor LiOH (lOOuL rastvora od 1 M ) .Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi, posle čega se isparljivi sastojci ostavljaju u vakuumu. Ostatak se raspodeljuje između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H20, suši (Na2S04 ) i koncentriše u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B (A = 90 % H20 /10 % MeOH + 0.1 % TFA ); (B = 90 % MeOH / 10 % H20 + 0.1 % TFA ) u trajanju 30 minuta na 25 ml / minuta. Detekcija na 220 nm.; YMC ODS 30 X 250 mm kolona) da se dobije (20 mg ; 60 % ) kao čvrsta masa.

[M+H]+ = 531.3

'HNMR(CDCI3): 52.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H,m), 3.78 (3H, s), 4.05 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.85-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.39-7.48 (2 H, m), 7.95-7.97 (2H, d, J = 7.9 Hz)

Primer 8

Smesa Primera 7 Dela C jedinjenja ( 150 mg , 0.51 mmola), 3-hidrobenzaldehida ( 62 mg; 0.51 mmola ) i K2CO3(210 mg ; 1.53 mmola) u DMF (1 mL ) je zagrevana na 100 °C na uljanom kupatilu u trajanju od 2 časa. U ovoj tački HPCL je pokazala da su svi početni materijali potrošeni. Ova reakciona smesa je hlađena na sobnoj temperaturi i uronjena u ledenu vodu ( 20 mL ) i mešana 10 minuta. Skupljen je čvrsti talog , ispran hladnom vodom (2X5 mL ), osušen u vakuumu, i ponovo kristalizovan pomoću toluena / heksana da se dobije Deo A jedinjenje ( 174 mg; 90 % ), kao čvrsta masa.

Smesa Dela A jedinjenja (174 mg , 0.543 mmola), glicin metil estar hidrohlorida ( 68 mg ; 0.54 mmola) i Et3N ( 72p.; 0.54 mmola ) u MeOH ( 4 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 sati. Smesa reakcije je ohlađena na 0° C i NaBH4, ( 20 mg ; 0.54 mmola ) je dodat u delovima ( egzotermna reakcija).

Reakcija se ostavlja da se zagreje na RT i meša na RT u toku 30 minuta , zatim se raspodeljeuje između EtOAc i H20 . Organska faza se suši ( Na2S04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 3:1 do 1 :1 heksan: EtOAc ) da se dobije Deo E jedinjenja ( 180mg; 84 . ) kao ulje.

Rastvor Dela B jedinjenja ( 25 mg; 0.063 mmol), 4- metoksifenil hloroformata ( 12 mg; 0.065 mmola ) i Et3N ( 28 uL; 0.20 mmola ) u CH2C12( 1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30minuta. Reakcija je kompletirana u ovoj fazi pomoću TLC. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je rastvoren u THF ( 1 mL ) i dodat je vodeni rastvor LiOH ( lOOuL rastvora od 1 M ). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći, posle čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak se raspodeljuje između EtOAc i viška vodenog rastvora 1 M HC1. Organska faza se ispira sa H20, suši ( Na2S04 ) i koncentriše u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( od 70 % A : 30 % B do 0 % A : 100 % B ( A = 90 % H20 / 10 % MeOH + 0.1 % TFA ); ( B = 90 % MeOH / 10 % H20 + 0.1 % TFA ) u trajanju od 30 minuta na 25 ml / minuta. Detekcija na 220 nm.; YMC ODS 30 X 250 mm kolona) da se dobije naslovno jedinjenje (15 mg ; 45 % ) kao čvrsta masa .

'HNMR(CDCI3): 52.21 (2H,m),2.33 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78

(3H, s), 4.03 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.84-6.89 (5H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.94-7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz)

Primer 9

U rastvor 4- formil- fenilimidiazol ( 100 mg, 0.58 mmola) u CH2CL2( 2 mL ) dodat je vodeni rastvor KOH ( 2 mL rastvora od 30 % ) zatim dimetil sulfat ( 66\ xL 0.70 mmola), i tetrabutilamonijum bromid ( 10 mg , 0.03 mmola). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi preko noći, posle čega je raspodeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana sa slanom vodom i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 1 : 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc -a.) da se dobije 1- metil - 2- fenil - imidazol -5 -karboksaldehid kao čvrsta masa ( 45 mg ; 42 % ; prvi proizvod u eluatu ; Deo A jedinjenja) i izometrni proizvod Dela B jedinjenja (35 mg; 32%;drugi proizvod u eluatu) u čvrstom obliku

U rastvor Dela A jedinjenja ( 50 mg, 0.27 mmola) u MeOH ( 5 ml) je dodat NaBH4(30 mg ,0.79 mmola). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sat, posle čega je reakcija ugašena viškom zasićenog vodenog rastvora NH4C1 ( 5 mL ) . Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu a ostatak je raspodeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHC03i EtOAC. Organska faza je isprana sa slanom vodom , osušena (Na?S04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije Deo C jedinjenja kao bela čvrsta masa (37 mg, 75%)..

U rastvor ( D ) - 4- hidroksifenilglicina (20.0 g ; 120 mmola) u MeOH ( 400 mL ), hlorotrimetilsilana ( 30.4 m; 240 mmola ). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 74 sata,a onda koncentriše u vakuumu. Rastvoru ostatka u dioksanu / H20 ( 400 mL rastvora 1:1 ) je sukcesivno dodat NaHC03( 30.2 g ; 359 mmola) i benzil hloroformat (18.8 mL; 132 mmola) Reakcija se mešana sobnoj temperaturi 4 sata , a zatim koncentriše u vakuumu. Ostatak je raspodeljen između vode i EtOAC.Organska faza je isprana sa slanom vodom , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo D jedinjenja ( 35 .5 g) Ovaj materijal je ponovo kristalizovan pomoću heksan : EtOAc da se dobije čist Deo D jedinjenja ( 37.5 g , 99 5 ) u obliku belih kristala.

U rastvor Dela D jedinjenja ( 20 g; 63.5 mmola) u DMF (127 mL ) sukcesivno je dodat terc-butilmetilsilil hlorid ( 14.4 g , 95 mmola) i imidazol ( 6.50 g , 95 mmola). Reakciona smesa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim raspodeljena između vode i EtOAC.Organska faza je isprana sa vodom i slanom vodom , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je resuspendovan u THF (318 mL) i ohladjen na 0°C ; rastvor litijum borohidrida (76.2 mL 2 M rastvora u THF; 152 mmol)je dodat u kapima. Kada je završeno dodavanje reakciona smesa je ostavljena da se zagreva na sobnoj temperaturi i međa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija okončana sporim dodavanjem viška MeOH.Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu da bi se dobio sirovi Deo E jedinjenja. Na 0°C rastvoru sirovog Dela E jedinjenja (teoretski 63.5 mmol) u CH2CI2(212 mL) je sukcesivno dodat Et3N (8.9 mL; 63.5 mmol) i metansulfonil hlorid (4.90 mL; 63.5 mmol). Reakciona smesa je mešana na 0°C 1 h, zatim je raspodeljena između CII2CI2i vodenog rastvora IM HC1. Organska faza se ispira sa slanom vodom, suši(MgS04), zatim koncentriše u vakuumu da se dobije sirovi mezilat. Ovaj materijal se resuspenduje u acetonu (212 mL) i litijum bromid (9.0 g; 104 mmol)je dodat. Reakciona smesa se meša na 50°C preko noći, zatim hladi na sobnoj temperaturi i koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše (Si02; kontinuirano postepeno povećanje od 100 % heksana do 100 % EtOAc) da se dobije Deo F jedinjenja (1.15 g; 4% u 4 faze) kao i deprotektovani (otkriveni) fenol 1.44g;7%u4faze) Na -78°C u emulziju CuCN (650 mg; 7.26 mmol) u sveže destilovanom suvom THF (24.2 mL) ,pod argonom, dodat je izopropillitijum u kapima (20.4 mL 0.7 M rastvora u hexanu; 14.5 mmol). Smeša je puštena da se zagreva polako na 0°C, i u toj tački je dobijen bistar rastvor cijanokupratnog reagensa. Rastvor je rashlađen na -50°C (cikloheksanon-suvo ledeno kupatilo) i Deo F jedinjenja (1.12 g; 2.42 mmol) u suvom THF (6.9 mL) je dodat kap po kap. Rezultujuća smesa je puštena da se zagreva na od -50°C do 10°C preko 4 sata, zatim je reakcija okončana laganim dodavanjem vodenog rastvora sastava 9:1 zasićenog vodenog NH4CI: koncentrovanog NH4OH. Smesa je snažno mešana,dok većina čvrste mase nije rastvorena, onda se raspodeljuje između H2O i EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisani (kontinuirano postepeno povećanje od 100% heksana do 100% EtOAc)da se dobije Deo G jedinjenja (317 mg; 31%) kao bezbojno ulje

Smeša Dela G jedinjenja (317 mg; 0.742 mmol) i 10% Pd/C (159 mg) u MeOH (3.7 mL) je mešana pod atmosferom od H2 (balon) na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata.. Katalizator je profiltriran (Celite®)ifiltratjekoncentrisanuvakuumu. Rastvor dobijenog sirovog slobodnog amina, Et3N (114 uL; 0.81 mmol) i metil bromoacetat (77 M-L; 0.81 mmol) u THF (9.3 mL) su mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smesa je raspodeljena izmedju EtOAc i H20; Organska faza je isprana slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu,da se dobije sirovi Deo H jedinjenja

U rastvor sirovog Dela H jedinjenja, gore pomenutog (0.742 mmol teoretski) i NaHC03(125 mg; 1.48 mmol) u dioksanu:H20 (7.4 mL od 1:1 rastvora), dodat je, kap po kap, 4-metoksifenil hloroformat (220 uL; 1.48 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim je raspodeljena između EtOAc i LM). Organska faza je isprana sa vodenim rastvorom IM HC1 i slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Sirovi deo TBS-zaštićenog fenola je rastvoren u THF (3 mL) i dodat je tetrabutilamonijum fluorid (1 mL IM rastvora u THF). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, posle čega je raspodeljena između EtOAc i H2O. Organska faza je isprana slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kontinuirano postepeno povećanje od 70:30 A:B do 100%B; A = 90:10:0.1 ftp:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA; 12 min rada @ 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolone) da se dobije sirovi Deo I jedinjenja (117 mg; 39% preko 4 faze) kao ulje.

Na65°Cu rastvor Dela I jedinjenja (10 mg; 0.025 mmol), Dela B jedinjenja (10 mg; 0.05 mmol) i PI13P (16 mg; 0.063 mmol) u toluenu (2 mL) dodat je kap po kap dietil azodikarboksilat (10 |jL; 0.063 mmol). Reakciona smesa je mešana na 65°C u trajanju od 2 dana, onda raspodeljena između EtOAc/Hex (1:1) i vode (15 mL svaki). Organska faza je osušena (MgS04) i -koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kontinuirano postepeno povećanje od 50:50 A:B do 100% B; A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H20: TFA) da se dobije Deo J jedinjenja (2.5 mg; 18%) kao čvrsta masa.

Rastvor Dela J jedinjenja (2.5 mg; 0.0043 mmol) i LiOH.H20 (1 mg; 0.024 mmol) u H2OATHF je mešan na sobnoj temperaturi, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodeljen između EtOAc i viška vodenog rastvora IM HC1. Organska faza je isprana sa H20, osušena (Na2S04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (korišćenjem istih uslova kao kod prečišćavanja Dela J jedinjenja) da se dobije naslovno jedinjenje (0.5 mg; 21%) kao čvrsta masa.

[M+H]<+=>5582

Primer 10

U rastvor Primera 9 Dela B jedinjenja (136 ing, 0.73 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat NaBLLt (60 mg; 1.58 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, posle čega je reakcija ugašena sa viškom zasićenog vodenog rastvora NH4CI (10 mL). Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, i ostatak je raspodeljen izmedju zasićenog, vodenog NaHC03 i EtOAc. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena(Na2S04) i koncentrisana u vakuumu, da se dobije Deo A jedinjenja kaou lje (110 mg, 80%).

U rastvor, sobne temperature 4-metoksibenzonitril (13 g; 98 mmol) u THF (200 mL) pod argonomje sukcesivno dodat CuCl (250 mg; 2.5 mmol) i izobutil magnezijum bromid (50 mL 2 M rastvora u Et20; 100 mmol). Smeša reakcije je zagrevana na 60°C u trajanju od 2 časa,zatim je rashlađena do sobne temperature. Litijum aluminijum hidrid (3.50 g; 18.4 mmol) je deo po deo (u porcijama) dodat , posle čega je smeša reakcije zagrevana 60°C još 2 sata, zatim je rashlađena na sobnoj temperaturi i mešana preko noći na sobnoj temperaturi . Reakcija je ugašena sporim dodavanjem kap po kap EtOAc (50 mL), zatim je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa ,zatim je sledilo dodavanje THF (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03(50 mL). Smeša je je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa ,zatim je filtrirana. Ostatak čvrste mase je ispran sa EtOAc i kombinovani filtrati su koncentrisani u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc (500 mL) i vodenog rastvora 1N NaOH (200 mL). Organska faza je osušena (Na2S04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo B jedinjenja (19 g; 100%) kao žuto ulje.

Na 0°C u rastvor sirovog Dela B jedinjenja (18 g; 93 mmol) u CH2C12(200 mL) pod argonom je kap po kap dodat BBr3(30 mL; 320 mmol). Reakciona smesa je puštena da se polako zagreva na sobnoj temperaturi i mešana je u trajanju od 2 časa, zatim je rashlađena na -78°C. Dodat je CH2C12(200 mL), a zatim je usledilo polako dodavanje, kap po kap MeOH (30 ml,) .Postoje dodavanje završeno, smeša je puštena da se polako zagrevana sobnoj temperaturi i zatim je rashlađena na 0°C. Dodatni MeOH (100 mL) je pažljivo dodat, sledilo je dodavnje 15% vodenog rastvora HC1 (150 mL). Organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu da se dobije -150 mL vodenog rastvora, koji je zatim rashlađen na 0°C. i pažljivo zaalkalisan sa viškom koncentrisanog rastvora amonijum hidroksida (do pH~10). Dobijeni beli precipitat je sukcesivno ispran sa H20, THF i EtOAc i osušen da se dobije sirovi Deo C jedinjenja (9.0 g; 54%)kao bela čvrsta masa.

Rastvoru Dela C jedinjenja (800 mg; 4.47 iranol) u THF/MeOH (20 mL 1:1 rastvora) su sukcesivno dodati E^N (1 mL; 6.4 mmol) i metil bromoacetat (800nL; 8.5 mmol). Reakciona smesa je mešana na RT 2 h, u toj tački je reakcija bila 80% završena po analitičkoj HPLC. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCC"3 (2 mL) , što je praćemo dodavanjem u kapima 4-metoksi-fenil hloroformata (1.10 mL; 7.4 mmol). Reakciona smesa se meša na RT 30 min, posle čega se isparljivi sastojci uklanjaju u vakuumu. Ostatak je raspodeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHC03i Et20 (100 mL). Organska faza se ispira sa vodenim rastvorom 1 N HC1 i slanom vodom, suši (Na2S04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše (Si02; kontinuirani gradijent od 100% heksanado 100% EtOAc) da se dobije Deo D jedinjenja (400 mg; 27%) u obliku bele čvrste mase.as a white solid.

Na 65°C rastvoru Dela D jedinjenja (53 mg; 0.13 mmol), Dela A jedinjenja (50 mg; 0.27 mmol) i Ph3P (84 mg; 0.33 mmol) u toluenu (6 mL) je dodat u kapima dietil azodikarboksilat (51 uL; 0.33 mmol). Reakciona smesa semešana65°C 2 dana, a zatim je raspodeljena između EtOAc/Hex (1:1) i vode (25 mL svaki rastvarač). Organska faza se suši (MgS04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kao kodprečišćavamja Primera 9 Dela J jedinjenja)

da se dobije estar intermedijer. Ovaj materijal se podvrgava hidrolizi pomoću litijum hidroxida (kao u Primeru 9 jedinjenja) i sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC (kao kod Primera 9 jedinjenjaJ) da se dobije naslovno jedinjenje (30 mg; 36%) u obliku ulja.

.[M + Hf=558.2

Primer 11

Smesa 4-fenil imidazola (1.15 g; 8 mmol) i anhidrida acetatne kiseline (1.85 mL, 20 mmol) u toluenu (6 mL) se zagreva na 80°C 1.5 h. U ovoj tački je dodat rastvor jodometana (1.25 mL; 20 mmol) u toluenu (6 mL) reakciona smesa se zagreva u zatvorenoj epruveti na 140°C preko noći. Isparljivi sastojci uklanjaju se u vakuumu & ostatak se preuzima pomoću CH.2CI2(40 mL). Nerastvorljivi materijal se filtrira i flltrat se koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše (Si02; kontinuirani gradijent od 99.T do 95:5 CTbCkMeOH) da se dobije Deo a jedinjenja (650 mg; 51%) u obliku čvrste žute mase.

Na -78°C rastvoru Dela C jedinjenja (650 mg; 4.11 mmol) u anhidrovanom THF (8.5 mL) je u kapima dodat n-BuLi (1.9 mL 2.5 M rastvora u heksanu; 4.75 mmol). Reakciona smesa se meša na -78°C 15 min, posle čega se dodaje etilen oksid (3 mL; 580 mmol; preveden u tečno stanje hlađenjem u suvom ledu / vodi). Reakciona smesa se ostavlja da se postepeno zagreva na RT i meša preko noći na RT ,zatim se raspodeljuje između vode i Et20 (60 mL svaki rastvarač ). Organska faza se ispira sa slanom vodom (50 mL), suši (MgS04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se hromatografiše (SiO?; kontinuirani gradijent od 100% CH2C12do 92:8 CH2Cl2:MeOH) da se dobije Deo B jedinjenja (200 mg; 24%) u obliku čvrste bele mase.

Na 0°C rastvoru Dela B jedinjenja (30 mg; 0.15 mmol) i Et3N (25 uL; 0.18 mmol) u CH2C12(2 mL) dodat je u kapima metanesulfonil hlorid (14 uL; 0.18 mmol). Reakciona smesa se meša na 0°C 30 min, nakon čega TLC (heksan:EtOAc 1:1) pokazuje daje reakcija završena. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, da se dobije Deo C jedinjenja (38 mg; 91%) koji se u sledećem koraku koristi bez daljeg prečišćavanja. Smesi sirovog Dela C jedinjenja (38 mg; 0.14 mmol), Primera 9 Dela H jedinjenja (10 mg; 0.025 mmol) i K2C03(7 mg; 0.05 mmol) u MeCN (2 mL) se zagrevana refluksu 19 h. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu, a ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (od 50% A : 50% B do 100%B (A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) 12 min na 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20x 100 mm kolona) da se dobije Deo D jedinjenja (9 mg; 61%) u obliku sirupa

Rastvor Dela D jedinjenja (9 mg; 0.015 mmol) i LiOH.H.20 (7 mg; 0.15 mmol) u THF i H20 (1 mL svaki rastvarač) se meša na RT 44 h. Rastvor se zakišeljava do pH 5 vodenim rastvorom 1 N HC1, a zatim ekstrahuje pomoću EtOAc (3X). Kombinovani organski ekstrakti se koncentrišu u vakuumu, a ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (kao kod Dela D jedinjenja) da se dobije , posle liofilizacije dioksanom , naslovno jedinjenje (6 mg; 68%) u obliku čvrste bele mase.

. [M+H]* = 572.3

Snažno izmešanoj smesi hloroacetonitrila (7.5 g; 0.10 mmol) i hidroksilamina hidrohlorida (6.95 g; 0.10 mmol) u H2O (25 mL) pažljivo je dodat Na2C03(5.3 g; 0.05 mmol), pri čemu se temperatura reakcione smese održava na 30°C. Smesa se zatim meša na 30°C 15 min, a zatim ekstrahuje pomoću Et20 (2 x 80 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SC»4) i koncentrišu u vakuumu da se dobije Deo A jedinjenja (6.9 g; 64%) u obliku čvrste bele mase

Na 0°C smesi Dela A jedinjenja (1.0 g; 9.0 mmol) i K2C03(870 mg; 6.3 mmol)u acetonu (45 mL) je u kapima dodat rastvor benzoil hlorida (1.0 mL; 9.0 mmol) u acetonu (5 mL). Reakciona smesa je ostavljena da se zagreva na RT i meša se na RT 30 min. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu i ostatak je raspodeljen između H2O i EtOAc. Organska faza se ispira sa slanom vodom, suši (Na2SC04) i koncentriše u vakuumu da se dobije sirovi Deo B jedinjenja (1.50 g; 76%) u obliku čvrste bele mase.

Rastvor sirovog Dela B jedinjenja (1.50 g) u HOAc (25 mL) se zagreva na refluksu 1.5 h, nakon čega isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu . Ostatak je raspodeljen između fLO (40 mL) i EtOAc (50 mL); organska faza se ispira sa FLO (2 x 40 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 40 mL) i slanom vodom (40 mL), suši (MgS04) i koncentriše u vakuumu . Ostatak se hromatografiše (Si02; kontinuirani gradijent od 4:1 to 7:3 heksan:EtOAc) da se dobije Deo C jedinjenja (840 mg; 61%) u obliku čvrste bele mase..

Smesa sirovog Dela C jedinjenja (20 mg; 0.10 mmol), Primera 9 Dela H jedinjenja (8 mg; 0.02 mmol) i K2CO3(5 mg; 0.03 mmol) u MeCN( 5mL) se zagreva narefluksu 1.5 h. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu a ostatak se prečišćava preparativnom HPLC (kontinuirani gradijent od 60:40 A:B do 100%B; A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA; 12 min na 3 20 mL/min; detekcija na 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolona) da se dobije Deo D jedinjenja (8 mg; 72%) u obliku sirupa Rastvor Dela D jedinjenja ( 8 mg ;0.014 mmola) i LIOH: H20 ( 3 mg ; .07 mmola) u THF ( 1 mL ) i H20 ( 0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata: Rastvor je zakišeljen do pH 5 sa vodenim rastvorom 1 M HCL, a zatim ekstrahovan sa EtOAc ( 3 X). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen preparativnom HPCL (isti uslovi kao za Deo D jedinjenja) da se dobije naslovno jedinjenje ( 6 mg; 77 % ) u obliku bezbojnog sirupa. [M + H ]<+>= 546.2

U smesu na RT od ( S ) -1- (4- metoksifenil) - etilamin ( 5.45 g, 36 mmola) u THF ( 50 mL ) i vodenog rastvora NaHC03 ( 6.05 g u 25 mL H20 ) dodat je benzil hloroformat (6.20 mL; 43 mmola) u kapima. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta :organska faza je izolovana i koncentrisana u vakuumu. Ostak je raspodeljen izmedju EtOAC i H2O (100 mL svaki) ; organska faza je isprana slanom vodom, osušena ( MgS04) ,i koncentrisana u vakuumu do zapremine od oko 30 mL . Jednaka zapremina heksana (30 mL ) je dodata i Deo A jedinjenja (9.120 g; 89 % ) je kristalizovan u obliku bezbojnih iglica.

U rastvor na - 78 °C Dela A jedinjenja ( 2.50 g, 8.8 mmola) u anhidrovanom CH2CI2(11 mL) je dodat kap po kap rastvor BBr3u CH2Cl2( 11.4 mL rastvora od 1.0 M ; 11.4 mmola) u toku 25 minuta. Reakcija je puštena da se zagreva do O<0>C i meša na O<0>C u trajanju od 6 sati, a zatim ugašena pažljivo na - 78 °C dodavanjem kap po kap viška MEOH ( 6 mL ). Rastvor je pušten da se zagreva do O<0>C i meša na 0°C u trajanju od 5minuta. Rastvor je raspodeljen izmedju CH2CI2( 60 mL ) i H20 ( 50 mL ). Organska faza je sukcesivno ispirana slanom vodom i 5% vodenim rastvorom NaHC03( 50 mL svaki), osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 4:1 do 1.1. hex : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja ( 1.30 g; 63 % korisni učinak koji je zasnovan na 650 mg ( 26 % ) obnovljenog neizreagovanog Dela A jedinjenja) kao bela čvrsta masa.

Smeša terc-butilmetilsilil hlorida ( 357 mg; 2.36 mmola ), Dela B jedinjenja ( 535 mg ; 1.97 mmola) i imidazola (161 mg ; 2.36 mmola) u DMF ( 5 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakciona smesa je raspodeljena izmedju EtOAc ( 20 mL ) i voda ( 50 mL ). Organska faza je isprana vodom,( 2 x 50 mL ) ,osušena ( Na2S04 ), i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02 ; hex : EtOAc 3:1 ) da se dobije Deo C jedinjenja ( 320 mg ; 42 % ) kao ulje kao dodatak obnovljenog početnog fenola ( 150 mg , 20 % ).

Smeša Dela C jedinjenja ( 320 mg ; 0.83 mmola) i 10% paladijuma na ugljeniku (30 mg) u MeOH (30 mL ) je mešana pod atmosferom H2(balon) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata,i u toj fazi je reakcija kompletirana pomoću HPLC. Katalizator je filtriran kroz Celite®, i filtrat je koncentrisan u vakuumu da se dobije Deo D jedinjenja ( 320 mg ) kao bela čvrsta masa, koja je korišćena u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja .

Ratvor Dela D jedinjenja ( 230 mg ) , metil bromoacetata ( 86 uL , 0.91 mmola) i Et3N (127 uL 0.91 mmola) u THF ( 10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati. Smeša reakcije je raspodeljen izmedju H2O i EtOAc ( 30ml svaki). Organska faza je isprana vodom, osušena (MgS04), i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 9:1 do 1.1. hex : EtOAc ) da se dobije Deo E jedinjenja (177 mg;

66 % kroz 2 faze ) kao ulje.

U rastvor Dela E jedinjenja ( 9.0 g, 27.9 mmola), NaHC03(4.70 g ; 55.8 mmola) u THF : H2O ( 240 mL rastvora od 1:1 ) dodat je rastvor 4-metoksifenil hloroformata ( 5.0 mL ; 33.5 mmola ) kap po kap . Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa ;. Onda je raspodeljena izmedju EtOAc ( 250 mL) i H20 ( 200 mL). Ogranska faza je isprana sa slanom vodom (200 mL ), osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 9:1 do 7.1. hex : EtOAc ) da se dobije Deo F jedinjenja (12.5 g ; 95 %)

U rastvor Dela F jedinjenja (12.5 g , 26.4 mmola) u THF ( 100 mL ) je dodat kap po kap tetrabitilamonijum fluorid ( 32 mL IM rastvora u THF ; 32 mmola )) Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa ;. Onda je raspodeljena izmedju EtOAc ( 250 mL) i H2O ( 200 mL). Ogranska faza je isprana sa slanom vodom (200 mL ), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu .Ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećanje od 9:1 do 3.2. hex : EtOAc ) da se dobije Deo G jedinjenja (8.0 g ; 84 ) kao sirup.

Mešavina sirovog Primera 12 Dela C jedinjenja ( 20 mg ,0.10 mmola), Dela G jedinjenja ( 8 mg; 0.02 mmola) i K2CO3(5 mg; 0.03 mmola) u MeCN ( 5 mL ) je zagrevana u refluksu u trajanju od 1.5 h. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (isti uslovi kao i u Primeru 12 Dela D jedinjenja) da se dobije Deo H jedinjenja ( 8 mg , 72 % ) kao sirup .

Rastvor Dela H jedinjenja ( 8 mg; 0.014 mmola) i LiOH. H20 ( 3 mg; 0.07 mmola) u THF ( 1 mL ) i H20 ( 0.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 24 časa . Rastvor je zakišeljen na pH 5 sa vodenim rastvorom IM HC1, onda ekstrahovan sa EtOAc ( 3X).

Kombinovani organski ekstrakti su koncentrisani u vakumuu i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (isti uslovi kao u Primeru 12 Dela D jedinjenja ), da se dobije naslovno jedinjenje ( 6 mg, 77 % ) kao bezbojan sirup.

[M +H]+ = 504.2

Primer 14

Na 0 °c rastvoru etil propionilacetata ( 10.0 g, 69.4 mmola) u CHCL3( 60 mL ) je dodat kap po kap rastvor Br2( 3.6 mL ; 69.4 mmola) u CHCL3( 20 mL), a rezultirajuća smeša je mešana na 0<0>c pola sata. Reakcija je puštena da se zagreva na sobnoj temperaturi i mešana na sobnoj temperaturi 0.5 časa . Vazduh je u mehurićima u smesi u toku jednog časa.

Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni u vakuumu ,kako bi omogućili uljnom rastvoru da postane sirovi Deo A jedinjenja ( 15.3 g, > 95 % prinosa ) kao ulje, koje je koriščeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Smeša Dela A jedinjenja ( 400 mg ;1.79 mmola) i natrijum azida (136 mg ; 2.09 mmola) u acetonu ( 6 mL) i H2O ( lmL )) je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas , zatim na 50° C u trajanju od 1 časa. U ovoj fazi analitička HPLC je pokazala daje početni materijal potrošen. Isparljivi sastojci su zatim uklonjeni u vakuumu, a ostatak je raspodeljen izmedju H2O i CH2CI2. Ogranska faza je osušena (MgSCu) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 1:1 hexan : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja (28Om g ; 85% ) kao ulje , svetio žute boje.

U rastvor Dela B jedinjenja ( 100 mg ; 0.54 mmola) u dioksanu ( 4 mL ) je dodat, smolom vezan PI13P ( 540 mg od 3 mmola / g smola , 3 ekvivalenta ) . Smesa je protresena 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzoil hlorid ( 70uL; 0.60 mmola) je dodat i reakciona smesaje zagrevana na 75°C u trajanju od 2 časa,i u ovoj fazi je reakcija kompletirana sa HPLC. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 1:1 hexan : EtOAc ) da se dobije Deo C jedinjenja (62 g ; 50% ) kao bezbojno ulje.

Na 0 °C u rastvor LiAlH4(1.0 mL rastvora 1 M; 1 mmol) je dodat kap po kap rastvora Dela C jedinjenja ( 75 mg; 0.031 mmola) u THF. Posle 30 min na 0°C ,reakcija je pažljivo ugašena sa H20 , čemu je usledilo dodavanje vodenog rastvora NaOH ( 2 mL rastvora 3N ). Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je raspodeljen izmedju H20 i CH2C12. Vodena faza je estrahovana sa CH2cl2( 2X). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrisani u vakuumu a ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećanje od 100% hexan do 100% EtOAc ) da se dobije Deo D jedinjenja (55 g ; 89% ) kao bezbojno ulje.

U rastvor na 0°C Dela D jedinjenja ( 20 mg ;0.098 mmola), Primera 13 Dela G jedinjenja ( 31 mg, 0.092 mmola) i Ph3P ( 40 mg, 0.15 mmola ) u

CH2C12(2 mL ) je dodat rastvor DEAD ( 31 uL; 0.20 mmola) u CH2C12(2 uL) kap po kap . Reakcija je puštena da se zagreva na sobnoj temperaturi i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklanjaju u vakuumu a ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% hexan do 100% EtOAc ) da se dobije Deo E jedinjenja (32 g ; 61% ) kao bezbojno ulje.

Rastvor Dela E jedinjenja ( 16 mg , 0.029 mmola) u vodenom rastvoru LiOH ( 0.5 mL rastvora od 2 N ) i MeoH / THF ( 0.5 mL svaki) se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa . Organski rastvarači su uklonjeni u vakuumu i vodena faza je zakišeljena do pH 2 sa vodenim rastvorom 1N HCL. Rezultirajući beli talog je sakupljen filtracijom i osušen da se dobije naslovno jedinjenje ( 9 mg : 60 % ) kao bela čvrsta masa .

[M +H]<+>531.2

Primer 15

Smesa Primera 13 Dela G jedinjenja ( 3.5 g; 9.75 mmola) ,1,2-dibromoetana ( 4.2 mL ; 49 mmola) i K2CO3( 2.2 g ; 15.6 mmola u MeCN ( 32.5 mL ) je zagrevana na 9°0 C u trajanju od 15 sati.Smeša je hlađena na sobnoj temperaturi a isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc i H2O . Ogranska faza je isprana sa slanom vodom osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu .Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100 % heksana do 1:1 heksan : EtOAc preko 45 minuta ;onda 1: 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 10 minuta ) ) da se dobije Deo A jedinjenja (2.0 ; 44 % ;66 % zasnovanog na pokrivenom početnom materijalu ) u obliku ulja.

Smeša Dela A jedinjenja ( 2.0 g; 4.3 mmola) i tetrabutilamonijum cijanida ( 3.5 g; 12.9 mmola) u CH2CL2(21.5 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu ,a ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% heksana do 1:1 heksan : EtOAC preko 45 minuta ;onda 1: 1 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 10 minuta) da se dobije Deo B jedinjenja (1.49 g ; 84 % ) kao ulje.

Smeša Dela B jedinjenja (450 mg ;1.14 mmola) i hidroksilamina ( 230 mg 5 % vvt/wt vodenog rastvora) i MeOH : H20 ( 8.4 mL rastvora 2.T ) je zagrevana do 95 °C u trajanju od 4 sata. Reakciona smesaje hlađena na sobnoj temperaturi i isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPCL (kontinuirano povećanje od 70: 30: A:B do 100 % B, u trajanju od 25 minuta @25 ml / min ; A = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA ; B= 90 : 10 : 0.1 MeOH : H20 : TFA ; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 30 X 250 mm kolone, retenciono vreme =17.1 minuta) da se dobije Deo C jedinjenja ( 390 mg , 77 % ) kao ulje

U rastvor Dela c jedinjenja ( 43 mg ; 0.097 mmola ) u piridinu ( 970 uL ) dodat je benzoil hlorid ( 100 uL ; 0.86 mmola ) . Smeša je promućkana u zatvorenoj epruveti na 115° C u trajanju od 3 sata, onda rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc i H2O . Ogranska faza je isprana sa H2O i slanom vodom , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu . Ostatak je prečišćen preparativnom HPCL (kontinuirano povećanje od 60: 40: A:B do 100 % B, u trajanju od 25 minuta, a zatim je držan na 100 % B u trajanju od 10 minuta , po 25 mL / min ; A = 90:1 0: 0.1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0.1 MeOH:H2O.TFA;; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 30 X 250 mm kolone, retenciono vreme = 29.4 minuta) da se dobije Deo D jedinjenja (12 mg ; 23 % ) kao ulje.

Rastvor Dela D jedinjenja ( 6 mg; 0,011 mmola) i LiOH.FLiO (2,4 mg; 0,06 mmola ) u THF ( 2 mL ) i H20 ( 1 mL ) je mućkan na sobnoj termperaturi preko noći; EtOAC je dodat i smeša je zakišeljena na pH 2 sa vodenim rastvorom IM HCL ; organska faza je isprana sa H2O i slanom vodom , osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu.

Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( od 70 : 30 A:B do 100 % B u trajanju od 10 minuta, zatim je držan na 100 % B , u trajanju od 5 minuta , na 20 mL / minut; A= 90: 10 : 0,1 H20 : MeOH : TFA ; B= 90: 10 : 0,1 MeOH: H20 : TFA ; Detekcija na 220 nm; YMC ODS x 100 mm kolone; retenciono vreme = 11,2 minuta) da se dobije naslovno jedinjenje (4,0 mg; 68 % ) kao ulje.

[M+H]+=518.2

Primeri od 16 do 17

Sledeće feniloksadiazol karbamatne kiseline su sintetizovane prema sintetičkoj sekvenci koja je opisana u Primeru 15 :

Bxantpie 18

U rastvor Primera 13 Dela E jedinjenja ( 3,60 g; 11,1 mmola), NaHC03( 1,21 g : 14,4 mmola ) u dioksanu : H2O ( 75 mL rastvora 2:1 ), dodat je izobutil hloroformat (1,87 mL ;14,4 mmola) kap po kap. Reakciona smesa je mešana na RT u trajanju od 2 sata, zatim je raspodeljena izmedju EtOAC i H2O. Organska faza je isprana sa slanom vodom ,osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu da bi se dobio sirovi TBS-fenol karbamat. Ovaj materijal je rastvoren u THF ( 50 ML ) i tetrabutilamonijum fluorid ( 4,17 mL 75% vodenog rastvora ) je dodat. Ova reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 9:1 do 2:3 heksan : EtOAC preko 4o minuta ;onda 2 :3 heksan : EtOAc do 100 % EtOAc preko 15 minuta) ) da se dobije Deo A jedinjenja (3.0 g ; 87 % kroyz dve faze) kao čvrsta masa Smeša Dela A jedinjenja ( 45 mg; 0,146 mmola ;), Primera 12 Dela C jedinjenja (XX mg; 0,292 mmola) i K2C03(40 m;: 0,292 mmola) u MeCN ( 1 mL ) je mešan na 90°C preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je raspodeljena izmedju EtOAC i H2O. Ogranska faza je isprana sa slanom vodom ,osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu . Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kontinuirano povećanje od 50:50 A:B do 100% B ; A= 90:10:0.1 H20 :MeOH : TFA ; B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA 10 minuta rada @ 20 mL / min sa 5 minuta vremena pauze; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 20X 100 mm kolone) da se dobije Deo B jedinjenja kao ulje. Rastvor Dela B jedinjenja i LiOH.H20 (18 mg ; 0.44 mmol) u THF (0.7 mL) i H20 (0.35 mL) su mešani 3 sata na 50°C. Dodat je EtOAc i smeša je zakišeljena pomoću vodenog rastvora 1N HC1 do pH 2 ; oganska faza je isprana sa H20 , osušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kontinuirani gradijent od 60 : 40 A : B na 100% BIO min , zatim zadržan na 100% B 5 min @ 20 mL/min ; A = 90 : 10 : 0.1 H20:MeOH:TFA ; B = 90 : 10:0.1 MeOH:H20:TFA ; detekcija na 220 nm ; YMC ODS 20 x 100 mm kolona ; retenciono vreme = 10.2 min) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (48 mg ; 73 % kroz 2 koraka) u čvrstom obliku. [M+H]<+>= 454.2

Mešavina Primera 18 Dela A jedinjenja (850 mg ; 2.75 mmol) i a-hloroacetonitril (0.348 mL ; 5.50 mmol) i K2C03(760 mg ; 5.50 mmol) u CH3CN (9.2) je mešana 3 sata na 90°C , zatim je smeša ohladjena na RT i raspodeljena izmedju EtOAc (95 mL) i H20 (45 mL). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena (MgSOzt) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02 kontinuirano povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc ), da se dobije Deo A jedinjenja ( 910 mg ; 95 % ) kao bezbojno ulje.

Smesa Dela A jedinjenja ( 910 mg ; 2.61 mmola) i hidroksilamina (517 mg od 50 % rastvora u vodi; 7.83 mmola ) i MeOH (11.6 mL ) i H20 ( 5.8 mL ) je mešana na temperaturi od 95 °C u trajanju od 6 sati, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i mešana na sobnoj temperaturi drugih 6 časova, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc (120 mL ) i H20 ( 65 mL ). Organska faza je isprana sa slanom vodom ( 20 mL ) osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo B jedinjenja (910 mg; 91 %) kao ulje, koje je koričćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Smeša Dela B jedinjenja ( 56 mg; 0.147 mmola ) i p-toluoil hlorida ( 38.9 uL ; 0. 294 mmola ) u piridinu ( 1.4 mL ) je trešena ( SHAKE ) na 110° C , u trajanju od 14 sati, posle čegaje smesa rekcije rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc (10 mL ) i H20 ( 5 mL). Organska faza je isprana slanom vodom ( 20 mL ) , i koncentrisana u vakuumu: ostatak je prečišćen preparativnom HCL ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 50: 50 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, čemu je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B ) da se dobije Deo C jedinjenja (12.6 mg; 18 % ), kao ulje.

Rastvor Dela C jedinjenja ( 12.6 mg; 0.0262 mmola) i LiOH.H20 ( 30.8 mg; 0.735 mmol) u THF ( lmL) i H20 ( 0.5 Ml) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 sati, posle čegaje smeša zakišeljena do ph 2 vodenim rastvorom IM HC1. Smeša je raspodeljena izmedju EtOAc ( 10 mL ) i H20 (5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom ( 20 mL ) ,osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije titlejedinjenje ( 8.8 mg; 72 %) kao ulje.

[M + H ]<+>468.0

Primeri 20- 47

Primeri 20 - 47 su pripremani na isti način kao Primer 19 ( od Primera 19 Deo B jedinjenja) korišćenjem različitih odgovarajućih acido hlorida.

Smeša Primera 13 Dela E jedinjenja ( 203 mg, 0. 628 mmola ) , metil hloroformata ( 0. 063 mL ; 0. 817 mmola) i NaHC03( 63 mg: 0.817 mmola) u dioksan : H2O (3.14 mL rastvora od 2:1 ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 časova, posle čegaje reakciona smesa raspodeljena izmedju EtOAC ( 10 mL) i H2O ( 5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (10 mL), osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo A jedinjenja koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor sirovog Dela A jedinjenja i (n-Bu) 4NF(237 uL; 0.817 mmola ) u THF ( 2 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta , posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( S1O2; postepeno povećanje od 9:1 hex : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja (124 g ; 74 % u dve faze ) kao bezbojno ulje.

Smeša Dela B jedinjenja ( 14.5 mg; 0.0543 mmola), Primera 12 Dela C jedinjenja ( 13. 5 mg; 0. 0706 mmola ) , i K2C03( 9.8 mg ; 0. 0706 mmola) u CH3CN (1 mL ) je tresena na 88<0>C u trajanju od 14 sati, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc (10 mL) i H2O ( 5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo C jedinjenja koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor sirovog Dela C jedinjenja i LiOH. H20 (6.8 mg; 0.163 mmola) u THF ( 1 mL ) i H20 ( 0.5 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati, posle čegaje smesa zakišeljena do pH 2 sa vodenim rastvorom 1N HCL. Smešaje raspodeljena izmedju EtOAc ( 10 mL ) i H20 (5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom ( 20 mL ) , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HCL ( kao stoje opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, čemu je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije naslovno jedinjenja ( 15,5 mg; 69 % u 2 faze ) kao ulje.

[M +H]+ = 412.0

Primeri 49- 53

Primeri od 49-53 su pripremljeni korišćenjem iste sekvence kao i za sintezu Primera 48 ( od Primera 13 Deo E jedinjenja ) korišćenjem odgovarajućeg hloroformata (umesto metil hloroformata kao u Primeru 48 ). Primer 54

Smesa Primera 18 Dela A jedinjenja (100 mg, 3.24 mmola) i 1,2-dibromoetana 8 1.7 m; 19.4 mmola ) i K2C03( 896 mg; 6.48 mmola) u CH3CN ( 9.2 mL ) je mešana na 90° C u trajanju od 41 sat, zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc ( 100 mL ) i H2O ( 50 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc ) da se dobije Deo A jedinjenja (868 g ; 65 % ) kao bezbojno ulje.

Smeša Dela A jedinjenja ( 868 mg ; 2.o9 mmola) i tetrabutilamonijum cijanida ( 1,68 g ; 6.27 mmola) u CH2CI2(10.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova , posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% hex do 100 % EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja (730 g ; 96% ) kao bezbojno ulje.

Smeša Dela B jedinjenja ( 730 mg; 2.02 mmola) i hidroksilamina ( 400 mg od 50 % rastvora u vodi; 6.06 mmola) u MeOH ( 9.o mL ) i H2O ( 4.5 mL ) je mešana na 95<0>c u trajanju od 4 sata , posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu-Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc ( 120 mL ) i H2O (65 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (70 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo C jedinjenja, ( 750 mg ; 94 % ) kao ulje

U rastvor Dela C jedinjenja ( 50 mg ; 0.127 mmola) u piridinu (1.3 mL ) dodat je benzoil hlorid (29.5 uL; 0.254 mmola). Smesa je mešana na 110°C u trajanju od 15 sati. Onda je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc ( 10 ml) i H20 ( 5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo C jedinjenja koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor sirovog Dela D jedinjenja i LiOH.H20 ( 26.6 mg; 0.635 mmola) u THF ( 0.8 mL ) i H20( 0.4 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 sati, posle čega je smesa zakišeljena do pH 2 sa vodenim rastvorom 1N HCL Smeša je raspodeljena izmedju EtOAc ( 10 mL ) i H20 (5 mL ) Organska faza je isprana slanom vodom ( 20 mL ) , osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije naslovno jedinjenja ( 6,5 mg;

11 % u dve faze) kao ulje.

[M +H]<+=>468.1

Primeri 55- 65

Primeri 55-65 su pripremljeni korišćenjem analognih sekvenci za sinteze iz Primera 54 (počevši od Primera 54 Deo C jedinjenja), ali korišćenjem različitih odgovarajućih acido hlorida umesto benzoil hlorida .

Primer 66

Smeša 4- hidroksibenzaldehida ( 5.2 g; 42.6 mmola ) , a- hloroacetonitrila ( 4,0 mL; 63.2 mmola) i K2C03( 6.7 g; 48.5 mmola) u CH3CN ( 106.5 mL ) je mešana na 900 C u trajanju od 5 sati, onda hlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc ( 200 ml ) i H2O (110 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (200 mL) ,osušena (MgSO/t) i koncentrisana u vakuumu ,da se dobije sirovi Deo A jedinjenja koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Smeša sirovog Dela A jedinjenja i glicerin metilestar hidrohlorida ( 5.9 g ; 46.9 mmola ) i Et3N ( 6.5 mL; 46.9 mmola) i 4A molekularnih sita (rešetki) ( 2 g ) u MeOH (142 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 13 sati, posle čegaje NaBH4(1.8 g ; 46.9 mmola) polako dodat.

Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc ( 150 mL ) i H20 (80 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (150 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu da se dobije Deo B jedinjenja, ( 6,0 g : 60 % u dve faze ) kao bezbojno ulje.

Smeša Dela B jedinjenja ( 2,1 g ; 8.97 mmola), izobutil hloroformata (1,52 mL; 11.7 mmola), i NaHC03( 983 mg ; 11,7 mmola) u dioksan : H20 ( 60 mL rstvora od 2: 1) je mešana na RT 2 h„ posle čegaje smesa zakišeljena do pH 2 sa vodenim rastvorom 1N HCL . Smešaje raspodeljena izmedju EtOAc (120 mL ) i H20 (70 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom ( 140 mL ) , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je hromatografisan ( Si02 ; postepeno povećavanje od 100 % hex do 100 % EtOAc )da se dobije Deo C jedinjenja (2.84 g ; 95 % ) u obliku bezbojnog ulja.

Smeša Dela C jedinjenja ( 1.7 g ; 5.09 mmola) i hidroksilamina ( 1.0 g od 50 % rastvora u vodi; 15. 27 mmola) u MeOH ( 22.6 mL ) i H20 ( 11.3 mL ) je mešana na 95 °C u trajanju od 5 sati, posle čega su isparljivi sastojci uklonjeni u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc ( 140 ) i H20 ( 80 mL ) Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL), osušena (MgS04) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo D jedinjenja ( 1,77 g ;

95 % ), kao ulje ,koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja

U rastvor Dela D jedinjenja ( 50 mg ; 0.136 mmola ) u rastvoru piridina (1.1 mL ) je dodat p- toluoil hlorid ( 42.1 uL ; 0.272 mmola ) . Smeša je mešana na 115<0>C u trajanju od 6 sati, onda je koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, čemu je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije Deo E jedinjenja ( 7,6 mg; 12 % ) kao ulje.

Rastvor Dela E jedinjenja ( 7.6 mg ; 0.0163 mmola ) i LiOH.H20 ( 28.5 mg; 0.68 mmola ) u THF (0.86 mL ) i H20 (0,43 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 25 sati, posle čegaje smesa reakcije zakišeljena do pH 2 sa vodenim rastvorom 1N HCL . Smeša je raspodeljena izmedju EtOAc ( 10 mL ) i H20 (5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (20 mL) , osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije naslovno jedinjenje ( 4,5 mg; 61 % ) kao ulje.

[M +H]<+=>454.1

Primeri 67- 75

Primeri 67-75 su pripremljeni korišćenjem istih sekvenci kao i za sinteze iz Primera 66 ( počevši od Primera 66 Deo D jedinjenja) korišćenjem različitih odgovarajućih acido hlorida ( umesto p-toluoil hlorida ).

Primer 76

Smeša od ( R)-( + )- { 1- [4- (terc- butil - dimetil- sililoksi) - fenil ] etilamino }-acetatna kiselina metil estar [2.8 g ; 8,67 mmola ; dobijen od ( R ) - ( + ) -1- ( 4- metoksi-fenil) etilamin , prema postupku koji je opisan za sintezu iz PRIMERA 13 Deo E jedinjenja ] i izobutil hloroformat (1.5 mL; 11.3 mmola) i NaHC03( 0.95g; 11.3 mmola) u dioksan : H2O ( 58 mL rastvora od 2:1 ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, posle čega je reakciona smesa raspodeljena izmedju EtOAc ( 170 mL ) i H20 ( 90 ml ). Organska faza je isprana slanom vodom (140 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo A jedinjenja ,koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor sirovog Dela A jedinjenja u THF ( 28.9 mL ), dodat je ( n-Bu )4 NF ( 9.54 mL od 1 M rastvora u THF ; 9.54 mmola ). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta, posle čegaje reakciona smesa raspodeljena izmedju EtOAc (150 mL ) i H20 ( 70 Ml) .Organska faza je isprana slanom vodom (140 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo B jedinjenja ( 2.4 g , 90 % u 2 faze) , kao bezbojno ulje.

Smeša Dela B jedinjenja ( 46 mg; 0.149 mmola) ,Primera 12 Dela C jedinjenja ( 37.8 mg; 0.194 mmola) i K2C03( 26.8 mg; 0.194 mmola) u CH3CN (2 mL ) je mešana na 90° C u trajanju od 16 časova, posle čegaje smeša ove reakcije rashlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc (18 mL) i H20( 8 mL ) Organska faza je isprana slanom vodom ( 20 mL ) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 50: 50 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije Deo C jedinjenja ( 485 mg; 69 % ) kao ulje.

Rastvor Dela C jedinjenja (48.3 mg; 0.103 mmola) i LiOH.H20 (18.8 mg, 0.447 mmola) u THF (1.2 mL) i H20 ( 0.6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 časova, onda je zakišeljen sa vodenim rastvorom 1 N HCL. Smeša je raspodeljena izmedju EtOAc ( 14 mL ) i H20 (8 mL ) Organska faza je isprana slanom vodom (15 mL ) , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A : Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije naslovno jedinjenje (40.3 mg; 86 % ) kao ulje.

[M +H]+ = 454.0

Primer 77

Smeša iz Primera 76 Dela B jedinjenja ( 1.2 g ; 3.88 mmola ) ,a - hloroacetonitrila ( 0.49 mL; 7.76 mmola) i K2C03( 1.07 g ; 7.76 mmola) u CH3CN ( 12.9 mL ) je mešana na 90° C u trajanju od 10 časova, i zatim je hlađena na sobnoj temperaturi i raspodeljena izmedju EtOAc ( 95 mL ) i H20 (45 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (100 mL), osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( SiO?; postepeno povećanje od 100% hex. do 3:2 hex : EtOAc ) da se dobije Deo A jedinjenja (1.17 g ; 87 % ) kao bezbojno ulje.

Rastvor Dela A jedinjenja ( 1.17 g ; 3.36 mmola ) i hidroksilamina ( 0.65 g 50 % rastvora u vodi ; 9.7 mmola ) u MeOH ( 17.2 mL ) i H20 ( 8.6 mL ) H20 je mešan na 95°C 6h i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc (140 mL) i H20 ( 90 ml ). Organska faza je isprana slanom vodom (80 mL), osušena ( MgS04 ) i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo B jedinjenja ,kao ulje ,koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor Dela B jedinjenja ( 40 mg ; 0.105 mmola ) u piridinu (1.0 mL ) dodat je p-toluoil hlorid (32.5 mg ; 0.21 mmol). Smesa je protresana na 115° C u trajanju od 6 časova zatim hlađena na sobnoj temperaturi i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B ) da se dobije Deo B jedinjenja ( 5,3 mg; 10%) kao ulje.

Rstvor Dela C jedinjenja ( 5.3 mg; 0.011 mmola) u LiOH. H20 ( 17.6 mg; 0.42 mmola) u THF ( 0-08 mL ) i H20 ( 0.40 mL ) je protresan na 50<0>C u trajanju od 6 časova, onda je rashlađen na sobnoj temperaturi i zakišeljen do pH2 sa vodenim rastvorom 1N HC1. Smeša je raspodeljena izmedju EtOAc (10 mL ) i H20 (5 mL ). Organska faza je isprana slanom vodom (10 mL) , osušena ( MgS04) i koncentrisana u vakuumu; ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kao što je opisano za Primer 15 Deo E jedinjenja osim što je korišćeno postepeno povećanje od 40: 60 Rastvor A: Rastvor B do 100 % B , preko 10 minuta je korišćen, kome je sledilo 4 minuta prekida na 100 % B )da se dobije naslovno jedinjenja (2,9; 56 % ) kao ulje.

[M +H]+ = 468.0

Primeri 78- 83

Primeri 78-83 su pripremjeni korišćenjem istih sekvenci kao i za sinteze iz Primera 77 ( počevši od Primera 77 Deo B jedinjenja ) korišćenjem različitih odgovarajućih acido hlorida ( umesto p-toluoil hlorida ). Primer 84

Smeša metil 4- hloroacetoacetata (400 mg ; 2.6 mmola) i natrijum azida ( 136 mg ; 2.1 mmola) u acetonu ( 6 mL) se rastvara sa LLO ( ~ 1 mL ) dok azid nije rastvoren. Smeša je zagrevana na 50° C u trajanju od 2 sata. Reakciona smesa je hlađena na sobnoj temperaturi i aceton je uklonjen u vakuumu. Vodena faza je estrahovana sa CH2CI2;, kombinovani organski ekstrakti su osušeni ( MgSC>4 ) i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% hex. do 3:2 hex : EtOAc ) da se dobije Deo A jedinjenja (237 mgs ; 72 % ).

Smeša Dela A jedinjenja (23 7 mg; 1.51 mmola) i rezin-veza Ph3P ( 1.56 god 3 mmola / g rezina ; 4.68 mmola ) u dioksanu ( 5 mL ) je protresana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi.

Benzoil hlorid (236 mg; 1.87 mmola) je zatim dodat i reakcija je zegrevana na 75° C u trajanju u od 2 sata, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrisan u vakuumu i ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex :

EtOAc ; jedinjenje je prethodno napunjen u kolonu sa Celite®) da se dobije Deo B jedinjenja (95 mg ; 28 % ) u obliku bledo žutog ulja.

Rastvor L1AIH4u THF (2.0 mL IM rastvora ; 2.0 mmol) dodat je u kapima Delu D jedinjenja (95 mg ; 0.44 mol) na RT. Reakciona smesa je mešana preko noći na RT,zatim je ohladjena na 0°C i reakcija pažljivo prekinuta sa H20. Dodat je vodeni rastvor 3N NaOH i mešavina je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljen izmedju CH2CI2i H2O. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2; kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan (Si02; kontinuirani gradijent od 100 % hex na 100% EtOAc ; jedinjenje napunjeno u koloni sa CH2CI2) da bi se dobio Deo C jedinjenja (lOOmg ; 100%) u obliku bezbojnog ulja.

Deo D jedinjenja je sintetisan iz (S)-l-(3-metoksifenil)-etilamina korišćenjem identičnog sekvence kao za sintezu Primera 13 Dela G jedinjenja iz (S)-l-(4-metoksifenil)-etilamina.

Mešavina Dela C jedinjenja (20mg ; 0.106 mmol),Dela D jedinjenja (35 mg ; 0.098mmol) i cijanometilen tributilfosforana (70 uL ; 0.29 mmol) u toluenu (1.5 mL) mešana je preko noći na 70°C , a zatim je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan (Si02; kontinuirani gradijent od 100 % hex na 2 : 3 hex:EtOAc ) da bi se dobila smesa 2 : 1 Dela E jedinjenja i neizreagovanog Dela D jedinjenja (37 mg ; 55 %) u obliku žutog ulja.

[M+H]+ = 531.3

Mešavina u Delu E (37 mg ; 0.052 mmol) u 1 : 1 : 1 smesi od 2N rastvora LiOH.H2), MeOH i THF (1.5 mL) mešana je 2 sata na RT, a zatim koncentrisana u vakuumu. Rezultujući vodeni rastvor je zakišeljen pomoću 1N HC1 na pH 3 i ekstrahovan pomoću CH2CI2(3 x 1 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrisani u vakuumu a ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kao kod prečišćavanja u Primeru 26) da se dobije naslovno jedinjenje (10 mg ; 26 %) u čvrstom obliku.

[M+H]+ = 517.20

Example85

Primer 84 Dela C (20 mg ; 0.106 mmol) jedinjenja je reagovao sa Primerom 13 Dela G jedinjenja (35 mg ; 0.098 mmol)

na isti način kao što je opisano u Primeru 84 Dela E kako bi se dobila 2 : 1 smesa Dela A jedinjenja i Primera 13 Dela G jedinjenja (30 mg , 57 %).

[M+H]+ = 531.26

Naslovno jedinjenje je dobij eno pomoću hidrolize smeše dobij ene u Delu A (30 mg )

( kao što je opisano u Primeru 84 Deo F )da se doboje Deo B jedinjenja ( 13 mg; 43 % ).

[M +H]+ = 517.20

Primer 86

U rastvor na 0° C etil propionilacetata ( 10.0 g, 60.4 mmola u CHCI3( 60 mL ), dodat je kap po kap rastvor Br2( 3.6 mL 60.4 mmola) u CHC13( 20 mL) i rezultirajuća smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 časova. Reakciona smesa je puštena da se zagreje na sobnoj tempereturi i mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 časova. Zatim je vazduh penušao u smeši u trajanju od 1 časa. Isparljivi sastojci su uklonjeni u vakuumu, kako bi se dobio uljani ostatak koji će dati sirovi Deo A jedinjenja ( 15.3 g, > 95 % prinosa ) kao ulje koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Smeša Dela A jedinjenja (400 mg ; 1. 79 mmola) i natrijum azida (136 mg; 2.09 mmola) u acetonu ( 6 mL ) i H2O (1 mL ) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, zatim na 50° C u trajanju od 1 sata. Analitička HPLC je pokazala daje početni materijal u ovoj fazi potrošen.. Aceton je uklonjen u vakuumu i vodena faza je estrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni ( MgS04) i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenja (280 mg ; 85 % ), kao bledo žuto ulje.

Smeša Dela B jedinjenja ( 100 mg; 0.54 mmola) i resin- veza PI13P ( 540 mg od 3 mmola / g rezina ; 1.62 mmola) u dioksanu ( 4 mL ) je pretresana u trajanju od 10 minuta na sobnoj temperaturi. Benzoil hlorid ( 84 mg; 0.60 mmola ) je zatim dodat i reakcija je zegrevana na 75° C u trajanju u od 2 sata, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je koncentrisan u vakuumu i ostatak je hromatografisan ( SI02; postepeno povećanje od 100% hex do 1:1 hex : EtOAcJedinjenje je prethodno napunjeno u koloni sa Celite ® ) da se dobije Deo C jedinjenja ( 280 mg ; 85 % ) kao bledo žuto ulje.

Rastvor LiAlFL u THF ( 1 mL IM rastvora , 1 mmol) ja dodat kap po kap u Deo

C jedinjenja ( 75 mg ; 0.30 mmola) na 0° C. Reakcija je zagrevana na sobnoj temperaturi i mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda ohlađena do 0° C i pažljivo ugašena sa H20. Vodeni rastvor 3N NaOH je dodat i smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju CH2C12i H20 . Vodena faza je estrahovana sa CH2CL2; kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04) i koncentrisani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; postepeno povećanje od 100 % hex do 100 % EtOAc ) jedinjenje se prethodno puni u kolonu sa CH2C12)da se dobije Deo D jedinjenja ( 55 mg ; 89 % ) kao bezbojno ulje.

Smesa Dela D jedinjenja (20 mg; 0.100 mmol), Primera 84 Dela D jedinjenja (35 mg; 0.098 mmol) i cijanometilen tributilfosforana (70 uL; 0.29 mmol) u toluenu (500 uL) na 70°C je protresena preko noći, a zatim koncentrisana u vakuumu. Ostatak je hromatografisan (Si02; postepeno povećanje od 100% hex do 2:3 hex:EtOAc) da se dobije 4:1 smesa Dela E jedinjenja i Primera 84 Dela D jedinjenja (32 mg; 55%) u obliku žutog ulja. [M + H]+ = 545.26

Smesa dobijena u Delu E (32 mg ; 0.053 mmol) u 1 : 1 : 1 smesi od 2N rastvora LiOH.H20, MeOH i THF (1.5 mL) mešana je 2 sata na RT, a zatim koncentrisana u vakuumu. Rezultujući vodeni rastvor je zakišeljen pomoću 1N HC1 na pH 3 i ekstrahovan pomoću DCM (3 x 1 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrisani u vakuumu a ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kao kod prečišćavanja Primera 26) da se dobije naslovno jedinjenje (22 mg ; 68 %) u čvrstom obliku.

[M+H]+ = 531.20

Primer 87

Rastvoru 3- hidroksibenzaldehida (2 g ; 16.3 mmol) u DMF (20 mL) je dodat t-butildimetilsilil hlorid (2.9 g ; 19.6 mmol) i imidazol (1.33 g ; 19.6 mmol) na RT. Rastvor je mešan 2 sata na RT,zatim raspodeljen izmedju CH2CI2(40 mL) i vodenog rastvora 1 N NaOH. Organski sloj je osušen (MgS04) i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan (Si02; 9:1 hexan:EtOAc) da se dobije Deo A jedinjenja (2.3 g; 59%)u obliku ulja.

U rastvor Dela A jedinjenja ( 2.3 g ; 9.7 mmola ) u CH2C12( 20 mL ) je dodat 3-trifluorometoksi-anilin ( 1.88 g; 10.7 mmola ) , NaBH( OAc)3( 2.4 g ; 11.8 mmola )i glacijalna HOAc ( 2 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan u trajanju od 3 sata, zatim raspodeljen izmedju CH2C12( 20 Ml) i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organski sloj je osušen ( MgS04) i koncentrisan u vakuumu da se dobije sirovi Deo F jedinjenja, koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Smeša sirovog Dela B jedinjenja, metil bromoacetata (4.0 g ; 26 mmola) i K2CO.s ( 1.6 g , 11.8 mmola) u MeCN ( 20 mL ) je mešana 18 sati na 90° C , zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc i slane vode. Organski sloj je osušen ( MgS04) i koncentrisan u vakuumu da se dobije sirovi Deo C jedinjenja,kao žuti talog, koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor sirovog Dela C jedinjenja u THF ( 10 mL ) i tetrabutilamonijum fluoridu (15 ml rastvora od 1 M u THF ; 15 mmola) je mešan u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02; 4:1 hexana : EtOAc ) da se dobije Deo D jedinjenje ( 1.2 g ; 35 % ) kao ulje.

Smeša Dela D jedinjenja ( 20 mg ; 0.05 mmola ), Primer 12 Dela C jedinjenja ( 21 mg ; 0.11 mmola ) i K2CO3( 15 mg, 0.11 mmola) u MeCN ( 5 mL) je mešana na 80 % u trajanju od 12 časova, zatim hlađena na sobnoj temperaturi i koncentrisana u vakuumu da se dobije sirovi Deo E jedinjenja, koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja

Rastvor sirovog Dela E jedinjenja u MeOH ( 2 mL) i 1N vodenom rastvoru KOH (1 mL); rastvor je mešan u trajanju od 2 sata na sobnoj tempereturi, zatim je neutralisan sa 1 N vodenim rastvorom HC1 i koncentrisan u vakuumu: Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( YMC reverzna- faza ODS 20 x 100 mL / min ; 10 min kontinuirano povećanje od 3 :70 B:A do 100 % B + 5 min vreme zadržavanja na 100 % B , gde je rastvor A = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA i B = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA , da se dobije naslovno jedinjenje ( 4 mg, 14% ) kao čvrsta masa

[M + H ]+ = 500.20

Primer 88

Smeša Primera 87 Dela D jedinjenja (0.1 g; 0.28 mmola), 1,2 -dibromoetana ( 5 mL; 12.2 mmola ) i K2CO3(0.38 g ; 0.28 mmola) n MeCN ( 20 mL ) je mešana u trajanju od 20 sati na 90° C, zatim je rashlađena na sobnoj temperaturi i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc i slane vode. Organski sloj je osušen ( MgS04) i koncentrisan u vakuumu da se dobije sirovi Deo A jedinjenja, kao žuto ulje , koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor sirovog Dela A jedinjenja i tetrabutilamonijum nitrila ( 75 mg , o.28 mmola) u CH2CI2(10 mL ) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan ( Si02 ; 9:1 hexan : EtOAc ) da se dobije Deo B jedinjenje (70mg ;31 % ) kao ulje.

U rastvor Dela B jedinjenja ( 55 mg ;0.13 mmola) u MeOH ( 2 mL), dodat je hidroksilamin ( 17 mg od 50 % rastvora u vodi, 0.53 mmola) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan u trajanju od 18 sati na sobnoj temperatiri i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je raspodeljen izmedju EtOAc i slane vode . Organski sloj je osušen ( MgS04) i koncentrisan u vakuumu da se dobije sirovi Deo C jedinjenja,kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor sirovog Dela C jedinjenja u CH2CI2( 2 mL ) dodat je benzoil hlorid (18 mg; 0.13 mmola ) i Et3N ( 10 uL) . Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, a zatim koncentrisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u piridinu ( 5 mL) i mešan 2 časa na 80° C , zatim je hlađen na sobnoj temperaturi i koncentrovan u vakuumu da se dobije sirovi Deo D jedinjenja, koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Rastvor sirovog Dela D jedinjenja u MeoH ( 2 mL ) i vodenom rastvoru 1N KOH ( 1 mL ) je mešan u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi i zatim neutralisan sa vodenim rastvorom 1N HC1 i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( YMC reverzna- faza ODS 20 x 100 mm kolone; brzina protoka = 20 mL / min ; 10 min kontinuirano povećanje od 30: 70 B:A do 100 % B + 5 min vreme zadržavanja na 100 % B , gde je rastvarač A = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA i rastvarač B = 90 : 10 : 0.1 H20 : MeOH : TFA ), da se dobije naslovno jedinjenje ( 5 mg, 7% )

[M+H]<+=>514.5

Claims (19)

1. Jedinjenje koje ima strukturu

gde je m 0 , 1 ili 2 ; n je 0 , 1 ili 2 ;

Q je C iliN

A je (CH2)X gde je x od 1 do 5 ili A je (CH2)X' gde jeX<1>od 1 do 5 sa jednom alkenil vezom ili jednom alkinil vezom ugradjenom bilo gde u lancu , ili A je -(CH2)X<2>-O- (CH2)X<3>- gde je x<2>od 0 do 5 a x<3>od 0 do 5 , ukoliko je bar jedan od x<2>ili x<3>različit od 0;

B je veza ili je (CH2)Xgde je x<4>od 1 do 5 ;

X je CH ili N ;

X2 je C,N,0 ili S;

X3 je C , N , O ili S ;

X4 je C , N , O ili S ;

X5 je C , N , O ili S ;

X6 je C , N , O ili S ;

Ukoliko je bar jedan od X 2 , X 3, X 4 , X 5 i X 6 je N;a bar jedan od X 2 , X 3, X 4 , X5iX6je C,

R<1>je H ili alkil;

R 2 j*e H , alkil, alkoksi, halogen , amino ili supstituisana amino ili cijano ;R2a,R2<b>i R<2c>mogu biti isti ili različiti i izabrani su izmedju H , alkil, alkoksi, halogen , amino ili supstituisana amino ili cijano ;

R3 je izabran izmedju H , alkil, arilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil

, alkiniloksikarbonil, alkeniloksikarbonil, arilkarbonil, alkilkarbonil, aril, heteroaril, cikloheteroalkil, heteroarilkarbonil ,heteroaril-heteroarilalkil, alkilkarbonilamino ,

arilkarbonilamino , -152-heteroarilkarbonilamino , alkoksikarbonilamino , ariloksikarbonilamino , heteroariloksikarbonilamino , heteroaril-heteroarilkarbonil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, heteroariloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, heteroarilalkil, aminokarbonil, supstituisani aminokarbonil, alkil amino karbonil, aril amino karbonil, hetero arilalkenil, ciklo hetero alkil- hetero aril alkil, hidroksi alkil, alkoksi, alkoksi aril oksi karbonil, aril alkil oksi karbonil, alkil aril oksi karbonil, aril hetero aril alkil , aril alkil aril alkil, aril oksi aril alkil, halo alkoksi aril oksi karbonil, alkoksi karbonil aril oksi karbonil, aril oksi aril oksi karbonil, aril sulfinil aril karbonil, ariltio aril karbonil, alkoksi karbonil aril oksi karbonil, arilalkenil oksi karbonil, hetero aril oksi aril alkil, aril oksi aril karbonil, aril oksi aril alkil oksi karbonil, arilalkenil oksi karbonil, aril alkil karbonil, aril oksi alkil oksi karbonil, aril alkil sulfonil, ariltio karbonil, arilalkenil sulfonil, hetero aril sulfonil, aril sulfonil, alkoksi aril alkil, hetero aril alkoksi karbonil, aril hetero aril alkil, alkoksi aril karbonil, aril oksi hetero aril alkil, alkoksi aril, karbonil, aril oksi hetero aril alkil, hetero aril alkil oksi aril alkil, aril aril alkil, arilalkenil aril alkil, aril alkoksi aril alkil, aril karbonil aril alkil, alkil aril oksi aril alkil, aril alkoksi karbonil hetero aril alkil, hetero aril aril alkil, aril karbonil hetero aril alkil, hetero aril oksi aril alkil, arilalkenil hetero aril alkil, aril amino aril alkil, amino karbonil aril aril alkil;

Y je CO2R<4>gde R<4>je H ili alkil, ili prodrag estar , ili Y ili C-povezan 1 -tetrazol, fosfinska kiselina strukture P (O) (OR<4a>) R<5>gde R4a je H ili prodrag. estar , R<5>je alkil ili aril, ili fosfinska kiselina strukture P (O) (OR<4a>)2;

(CH2)X . (CH2)X* , (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X4 , (CH2)m, i (CH2)„ mogu biti po izboru supstituisani sa 1,2 ili 3 supstituenta ;

uključujući sve njihove stereoizomere , prodrag estre , i njihove farmaceutski prihvatljive soli,

i izričito isključujući strukturu koja je prikazana ispod :

gde je X2 = N , X3 = C , X4 = O ili S , Z = O ili veza

2. Jedinjenje kao stoje definisano u Zahtevu 1 gde je X = CH .

3. Jedinjenje kao stoje definisano u Zahtevu 1 gde je A = -(CH2)x'-0-.

4. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 gde je Q = C .

5. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 gde je B veza

6. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 gde

7. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 gde je R = arilalkiloksikarbonil, arilheteroarilalkil , ariloksiarilalkil , arilalkil, ariloksikarbonil, haloariloksikarbonil, alkoksiariloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, ariloksiariloksikarbonil, heteroariloksiarilalkil, heteroariloksikarbonil, ariloksiarilkarbonil, arilalkeniloksikarbonil, alkilariloksikarbonil, arilalkilarilkarbonil, heteroaril-heteroarilalkil, cikloalkiloksiariloksikarbonil, heteroaril- heteroarilkarbonil, arilalkilsulfonil, arilalkenilsulfonil, alkoksiarilalkil, ariltiokarbonil, cikloheteroalkilalkiloksikarbonil, cikloheteroalkiloksikarbonil, ili polihaloalkilariloksikarbonil, koji mogu biti po izboru supstituisani

8. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 koje ima strukturu

9. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 koje ima strukturu

10. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 9 gde su R<2a>, R<2b>i R<2c>svi H ; R<1>je alkil, x2 je od 1 do 3 ; R2 je H ; m je 0 ili (CH2)m je CH2ili CHOH ili CH-alkil, X je C , X2, X3, X4, Xsi Xć predstavljaju ukupan broj od 1,2 ili 3 azota,(CH2)„ je veza ili CH2a R3 je alkoksiariloksikarbonil.

11. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 10 gde je R<1>=CH.3 a R<3>= metiloksifenilkarbonil

12. Jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 gde

13. Jedinjenja kao što je definisano u Zahtevu 1 koja imaju strukturu

14. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje kao što je definisano u Zahtevu 1 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.

15. Metod za lečenje dijabetesa ,dijabetesa tip 2, i srodnih bolesti kao što su rezistencija na insulin, hiperglikemije , hiperinsulinemije , povišen nivo masnih kiselina i glicerola u krvi, hiperlipidemija , Gojaznost, hipertrigliceridemija , inflamacija, Sindrom X , dijabetičkie komplikacije , dismetabolički sindrom , ateroskleroza, i srodne bolesti, koja se sastoji u davanju pacijentu kod koga postoji potreba za lečenjem terapeutski efektivne količine jedinjenja kao što je definisano u Zahtevu 1

16. Metod za lečenje ranih malignih lezija, kanalnog karcinoma u predelu grudi, lobularnih karcinoma u grudnom delu, premalignih lezija, fibroadenoma grudi, intraepitelijalnih neoplazmi prostate ( PIN), liposarkoma i različitih drugih epitelijalnih tumora ( uključujući grudi, prostatu, debelo crevo, jajnike, želudac i pluća ) sindrom iritabilnog creva; Kronovu bolest, ulcerozni gastritis, i steoporoze i proliferativne bolesti kao stoje psorijaza, koje obuhvataju primenu za pacijenta kome je potrebna terapeutski efektivna količina jedinjenja kao što je definisano u Zahtevu 1.

17. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata jedinjenje koje je definisano u Zahtevu 1 i agens za snižavanje nivoa lipida, agens za modulaciju

lipida,antidijabetske agens, agens protiv gojaznosti, antihipertenzivni agens,

infibitore agregacije trombocita, i/ ili agense protiv osteoporoze.

18. Kombinacija koja je defmisana u Zahtevu 17 gde je antidijabetski agens 1,2, 3 ili više biguanidina,sulfonil urea, inhibitor glukozidaze , PPARy agonist, PPAR a/y dvostruki agonist, SGLT2 inhibitor, a DP4 inhibitor, an aP2 inhibitor, an insulin sensitizer, a glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1), insulin i /ili meglitinide, agens protiv gojaznosti je beta 3 adrenergički agonist, inhibitor lipaze, inhibitor preuzimanja serotonina (i dopamina), agonist tiroidnog receptora ,aP2 inhibitor, antagonist kanabinoidnog receptora-1 i/ili agens anoreksije, agens za snižavanje lipida je MTP inhibitor, HMG CoA reduktaze inhibitor, inhibitor sinteze skvalena, derivat fibrinske kiseline, regulator aktivnosti LDL receptora, inhibitor lipooksigenese, agonist farnesoid receptora (FXR), agonist jetrenog X receptora (LXR) agonist, CETP inhibitor ili ACAT inhibitor, antihipertenzivni agens je ACE inhibitor, antagonist angiotenzin II receptora, NEP/ACE inhibitor,blokatorkalcijumovih kanala i/ili |3-adrenergički blokator.

19. Kombinacija koja je definisana u Zahtevu 18 gde je antidijabetski agens 1,2,3 ili više metformin, gliburid, glimepirid, glipirid, glipizid, hlorpropamid, gliklazid, akarboza, miglitol, pioglitazon, rosiglitazon, balaglitazon, insulin, Gl-262570, isaglitazone, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-l 19702, AJ9677, repaglinid, nateglinid, KADI 129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AZ-242, AC2993, LY315902, P32/98 i/ili NVP-DPP-728A, agens protiv gojaznosti je orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramine, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin, rimonabant (SR-141716) i i /ili mazindol, agens za snižavanje lipidaje pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, visastatin, rosuvastatin, pitavastatin,fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, avasimib, ezetimib, TS-962, MD-700, holestagel, niacin i/ilir LY295427, antihipertenzivni agens je ACE inhibitor kao što je kaptopril, fosinopril, enalapril, lisinopril 19, guinapril, benazepril, fentiapril, ramipril or moexipril; NEP/ACE inhibitor kao što je omapatrilat, [S[(R<*>,R<*>)]~hexahydro-6- [ (2-mercapte-l-oxo-3-fenilpropil) amino] -22-dimetil-7-oxo-lH-azepin-l-acetic acid (gemopatrilat) or CGS 30440; antagonist angiotenzin II receptora, kao što je irbesartan, losartan, telmisartan ili valsartan;amlodipine besilat, prazosin HC1, verapamil, nifedipine, nadolol, propranolol, karvedilol, ili klonidinHCl, inhibitor agregacije trombocita, inhibitor agregacije je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol ili ifetroban.