RS20050127A - Nova jedinjenja indolina i njihova primena u medicini - Google Patents

Abstract

Sadašnji pronalazak obezbedjuje jedinjenje indolina predstavljeno formulom (I) pri čemu svaki simbol kako je dato u opisu pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski oblik koji sadrži ovo indolinsko jedinjenje ili njegovi farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenje sadašnjeg pronalaska iskazuje superiorni ACAT inhibitorni efekat i superiorni lipoperoksidacioni inhibitorni efekat i koristan je kao ACAT inhibitor ili inhibitor lipoperoksiidacije.

Description

Nova jedinjenja indolina i njiova primena u medicini

Oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja indolina i njihovu farmaceutsku primenu.

Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja indolina koja imaju inhibitorno dejstvo na Acil-CoA: holesterol aciltransferazu (u daljem tekstu ACAT) i lipoperoksidaciono inhibitorno dejstvo ili na njihovu farmaceutsku primenu.

Stanje tehnike

Dobro je poznata činjenica daje arteroskleroza izuzetno važan faktor koji izaziva različite probleme sa cirkulacijom i sprovedena su aktivna ispitivanja u pokušaju da se postigne supresija razvoja arteroskleroze ili njena regresija.

Poslednjih godina, razjašnjeno je da holesterol u krvi je akumuliran u arterijskim zidovima kao estar holesterola (holesterol estar) i to značajno razvija arteroskerozu. Prema tome, smanjenje nivoa holesterola u krvi vodi do smanjenja akumulacije holesterol estra u arterijskim zidovima i efikasno je za supresiju razvijanja arteroskleroze i njenu regresiju. Korišćen je kao farmaceutski reagens koji smanjuje nivo holesterola u krvi, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor apsorpcije žučne kiseline i slično i njihova efikasnost je poznata. Međutim, još nije realizovan idealni farmaceutski ragens koji pokazuje jasne kliničke efekte i manje sporednih efekata.

Holesterol iz hrane je esterifikovan u mukoznoj membrani tankog creva i odlazi u krv kao hilomikron. Poznato je da ACAT igra važnu ulogu u stvaranju holesterol estra u mukoznoj membrani tankog creva. Dodatno, holesterol sintetisan u jetri je esterifikovan ACAT-om i izlučen u krv kao lipoprotein veoma male gustine (VLDL). Shodno tome, smatra se da supresija esterifikacije holesterola inhibicijom ACAT-a u mukoznoj membrani tankog creva i jetri, smanjuje nivo holesterola u krvi.

Farmaceutski agensi koji još direktnije inhibiraju taloženje holesterola na arterijskim zidovima su opisani kao farmaceutski reagensi koji još efikasnije sprečavaju ili leče arterosklerozu, i isptitivanja u ovoj oblasti napreduju. Međutim, idelan farmceutski reagens nije još otkriven. U arterijskim zidovima, ACAT u makrofagama ili ćelijama glatkih mišića, esterifikuje holesterol i izaziva akumulaciju holesterol estra. Prema tome, očekuje se da inhibicija ACAT-a u arterijskim zidovima efikasno potiskuje akumulaciju holesterol estra.

Iz prethodno rečenog, zaključujemo da bi ACAT inhibitor bio efikasan farmaceutski reagens za hiperlipemiu i arteroskelrozu, kao rezultat supresije apsorpcije holesterola u tankom crevu, sekrecije holesterola iz jetre i akumulacije holesterola u zidovima arterija.

Objavljeni su na primer, kao ACAT inhibitori, amid i derivati uree [J. Med. Chem., 29: 1131 (1986), Japanese Patent Unexamined Publication Nos. 117651/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 i 32666/1993]. Međutim stvaranje i farmakološka ispitivanja ovih jedinjenja su daleko od uspelih. Kao prvo, u ovim jedinjenj ima nije jasno da lije dejstvo smanjenja hloesterola u krvi i efekat supresije akumulacije holesterola u zidu arterije, zbog ACAT inhibitornog efekta i klinički dovoljno efikasno za supresiju razvoja arteroskleroze i njene regresije. Budući daje najveći broj konvencionalnih ACAT inhibitora izuzetno rastvoran u masti, oralna apsorpcija je često mala, a kada je oralna apsorpcija dobra, adrenalna organopatija i organopatija u jetri teško da će biti indukovana. Dalje, dobro rastvorni u masti, ACAT inhibitor male asporpcije može klinički da izazove diareju.

Dalje, hiperoksidacija lipoproteina male gustine je takođe odgovorna za intracelularnu inkorporaciju holesterola akumuliranog kao holesterol estar u arterijskim zidovima. Dodatno, poznato je da hiperoksidacija lipida u živom organizmu duboko povezana sa početkom arteroskleroze i cerebrovaskularnim i kardiovaskularnim oboljenjima.

Shodno tome, jedinjenja koja imaju i ACAT inhibitorno dejstvo i lipoperoksidativno inhibitorno dejstvo veoma su korisna kao farmaceutski proizvodi, budući da efikasno i sigurno smanjuju akumulaciju holesterol estra u arterijskim zidovima i inhibiraju lipoperoksidaciju u živim organizmima, i na taj način sprečavaju i leče različita vaskularna oboljenja njima izazvana.

Prema tome, predmet ovog pronalaska je da se obezbedi jedinjenje koje ima ACAT inhibitorno dejstvo i lipoperoksidativno inhibitorno dejstvo, kao i njihovu farmaceutsku primenu, posebno kao ACAT inhibitora i lipoperoksidativnog inhibitora.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak je sproveo intenzivno ispitivanje u pokušaju da dostigne prethodno pomenute ciljeve i nađeno je da novo jedinjenje indolina ovog pronalaska nema samo jako ACAT inhibitorno dejstvo već i liipoperoksidativni inhibitorni efekat, superiornu oralnu apsorptivnost i snažan anti-hiperlipidemični efekat i anti-aretosklerozni efekat, stoje rezultovalo u ispunjenju pronalaska.

Shodno tome, pronalazak obezbeđuje

1) novo jedinjenje indolina predstavljeno formulom (I)

R'iR<3>

su isti ili različiti i svaki je atom vodonika, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa,

R<2>je -N02, -NHSO2R<6>[R<6>je alkil grupa, aril grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika, -

COR<13>(R<13>je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili niža alkoksikarbonil grupa)], - NHCONH2ili niža alkil grupa supstituisana sa -NHSO2R<6>[R6 je alkil grupa, aril grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika, -COR<13>(R<13>je atom vodonika ili niža alkil

grupa) ili niža alkoksikarbonil grupa)],

R<4>je atom vodonika, alkil grupa po potrebi supstituisana hidroksi grupa, -COR<13>(R<13>je atom vodonika ili niža alkil grupa), niža alkenil grupa, niža alkoksi niža alkil grupa,

niža alkiltio niža alkil grupa, cikloalkil grupa ili cikloalkilalkil grupa,

R<5>je alkil grupa, cikloalkil grupa ili aril grupa,

R<12>je atom vodonika, niža alkil grupa, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža

alkil grupa,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

2) Novo jedinjenje indolina gore navednog 1), gde je, u formuli (I), R<1>i R<3>su isti ili različiti i svaki je atom vodonika, niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa, R2 je -NO2, -NHSO2R<6>[R6 je alkil grupa, aril grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika, -COR<13>(R<13>je atom vodonika ili niža alkil grupa) ili niža alkoksikarbonil grupa)], -NHCONH2ili niža alkil grupa supstituisana sa - NHSO2R<6>[R<6>je alkil grupa, aril grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika, -COR<13>(R<13>je vodonika atom ili niža alkil grupa) ili niža alkoksikarbonil grupa)], R4 je atom vodonika, alkil grupa, cikloalkil grupa ili cikloalkilalkil grupa, R<5>je alkil grupa, cikloalkil grupa ili aril grupa,

i R<12>je vodonika atom, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

3) novo jedinjenje indolina prethodno pomenutog 1), gde je, u formuli (I), R<2>je -NHSO2R<6>[R<6>je alkil grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika)], R4 je alkil grupa po potrebi supstituisana hidroksilnom grupom, -COR<13>(R13 je atom vodonika ili niža alkil grupa), niža alkenil grupa, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa, R5 je alkil grupa, R12 je ato<m>vodonika, niža alkil grupa, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 4) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je, u formuli (I), R<2>je -NHS02R<6>[R<6>je alkil grupa ili -NHR<7>(R<7>je atom vodonika)] ili -NHCONH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 5) novo jedinjenje indolina gore navedenog 2), gde je, u formuli (I), R<2>ili -NHCOR<5>je vezan na 5-mesto u indolinu, drugi je vezan na 7-mesto indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 6) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 3), gde je, u formuli (I), R<2>je vezan na 5-mesto indolina, i -NHCOR<5>je vezan na 7-mesto indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 7) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 4), gde je, u formuli (I), R2 je vezan na 5-položaj indolina , i -NHCOR<5>je vezan na 7-položaj indolina , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 8) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 6), gde je, u formuli (I), R<4>je niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa, i R12 je vodonika atom ili niža alkil grupa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 9) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 8), gde je, u formuli (I), R<1>i R<3>su niže alkil grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , 10) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 6), gde je, u formuli (I), R<12>je vezan na 2-položaj indolina , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , 11) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 10), gde je, u formuli (I), R<4>je alkil grupa, R<12>je niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa, ili njegov farmaceutski prihvatljiva so , 12) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 11), gde je, u formuli (I), R<1>i R<3>su niže alkil grupe , ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, 13) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 7), gde je, u formuli (I), R1 i R<3>su niže alkil grupe, i R<5>je alkil grupa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, 14) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 13), gde je, u formuli (I), R<2>je -NHSO2R<6>(R<6>je alkil grupa), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so , 15) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 13), gde je, u formuli (I), R<2>je -NHSO2R<6>[R<6>je

-NHR<7>(R<7>je vodonika atom)], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

16) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 13), gde je, u formuli (I), R<2>je -NHCONH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 17) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I) je jedno od:

(l)-(5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid, (2) N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-(l-butil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(5) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

18) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I), (1) ili (2), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,

(1) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-( 1 -heksil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid,

19) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I), (1) ili (2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(l-etil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(5-metansulfonilamino-1,4,6-trimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

20) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I) je jedno od (1)-(6) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(4,6-dimetil-1 -oktil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(3) N-(4,6-dimetil-l-pentil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(4) N-[4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropan

(5) N-( 1 -butil-4,6-dimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarrud,

(6) N-[4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)-5-sulfamoilarrunoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarm 21) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I) jedno od (1)-(7) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(7-metansulfonilamino-1,4,6-trimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid,

(2) N-(7-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid,

(3) N-[7-(2-propansulfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid,

(4) N-[7-(2-<p>ro<p>ansmfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetiloctanamid,

(5) N-[4,6-dimetil-7-(p-toluene)sulfonilaminoindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid,

(6) N-(4,6-dimetil-7-sulfamoilaminoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid,

(7) N-(4,6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid,

22) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I) je jedno od (1)-(5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(4,6-dimetil-5-nitro-1 -oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(5-metansulfonilaminometil-4,6-dimetil-1 -oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-(4,6-dimetil-1 -oktil-5-ureidoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N45-(N-acetilsulfamoilannno)-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid, (5) N-[5-(N-metoksikarbonilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, 23) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 9) ili 12), gde je jedinjenje formule (I), R<2>je

-NHS02R<6>(R6 je alkil group), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

24) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 9) ili 12), gde je jedinjenje formule (I), R<2>je

-NHSO2R 6 [R° 6 je -NHR7 ' (R7' je atom vodonika)], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 25) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 2), gde je jedinjenje formule (I) jedno od (1)-(6) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-(l-izopropil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin 7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-[ 1 -(2,2-dimetilpropil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-( 1 -ciklobutilmetil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-(l-ciklopentil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilm^ (5) N-(l-ciklopentil-4,6-dimetil-5-sulfam (6) N-(l-ciklopropilmetil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, 26) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 3), gde je jedinjenje formule (I) N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metil-2-butenil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, 27) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 3), gde je jedinjenje formule (I) jedno od (1)-(6), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

(1) N-[ 1 -(2-etoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-[ 1 -(2-etoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-[l-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-[ 1 -(2-metoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (5) N-[l-(2-etiltioetil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid, (6) N-[4,6-dimetil-l-(2-metiltioetil)-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid, 28) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 3), gde je jedinjenje formule (I) jedno od (1)-(4), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (1) N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-(2-etoksimetil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-(2-metiltiometil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-(2-etiltiometil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, 29) novo jedinjenje indolina gore pomenutog 3), gde je jedinjenje formule (I) , (1) ili (2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: (1) N-[ 1 -(2-etoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-[l-(2-metoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-

dimetilpropanamid,

30) farmaceutski preparat koji sadrži novo jedinjenje indolina jedno od gore pomenutih l)-29), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, 31) acil-koenzim A: inhibitor holesterol acil transferaze sadrži novo jedinjenje indolina jedno od gore pomenutih l)-29), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, 32) inhibitor lipoperoksidacije sadrži novo jedinjenje indolina jedno od gore pomenutih 1)-29), ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i slično.

Način relalizacije pronalaska

Svaki simbol koji je korišćen u ovoj specifikaciji je objašenjen na sledeći način.

Niža alkil grupa kod R 1 , R 3 ili R 13 preferentno ima 1 do 6 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil i i slično.

Niža alkoksi grupa u R<1>ili R<3>preferentno ima 1 do 6 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, heksiloksi i i slično.

Niža alkil grupa niže alkil grupe supstituisana sa -NHSO2R<6>u R<2>, preferentno ima 1 do 6 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, 2,2-dimetilpropil i i slično. Niža alkil grupa je supstituisana jednom -NHSO2R<6>na položaju koji se može supstituisati.

Alkil grupa alkil grupe po potrebi supstituisana hidroksi grupom u R<4>preferentno ima 1 do 20 atoma ugljenika, i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentilheksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, nonadecil, ikozil, 1,1-dimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,1-dimetilheksil, 1,1-dimetilheptil, 3,3-dimetilbutil, 4,4-dimetilpentil i slično. Niža alkil grupa je supstituisana sa jednom ili dve hidroksi grupe na položajima koji se mogu supstituisati.

Niža alkenil grupa u R<4>preferentno ima 3 do 6 atoma ugljenika i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 3-metil-2-butenil, i slično.

Što se tiče niže alkoksi niže alkil grupe u R<4>ili R<12>, ova niža alkoksi grupa preferentno ima 1 do 6 atoma ugljenika, i može biti linearan ili razgranat lanac. Što se riče niže alkil grupe, niža alkil grupa može se navesti prethodno opisana grupa. Na primer, metoksimetil, metoksietil, metoksipropil, metoksibutil, metoksipentil, metoksiheksil, etoksimetil, etoksietil, etoksipropil, etoksibutil, propoksimetil, propoksietil, izopropoksimetil, izopropoksietil, butoksimetil, butoksietil i i slično.

Što se tiče niže alkiltio niže alkil grupe u R<4>ili R<12>, ova alkil grupa niže alkiltio grupe preferentno ima 1 do 6 atoma ugljenika, i može biti linearan ili razgranat lanac. Što se tiče niže alkil grupe, niža alkil grupa može se navesti prethodno opisana. Na primer, metiltiometil, metiltioetil, metiltiopropil, metiltiobutil, etiltioetil, etiltiopropil, propiltiometil, propiltioetil, izopropiltiometil, izopropiltioetil, butiltiometil, butiltioetil, terc-butiltiometil, terc-butiltioetil, pentiltiometil, pentiltioetil, heksiltiometil i i slično.

Cikloalkil grupa u R<4>ili R<5>preferentno ima 3 do 8 atoma ugljenika . Na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i slično.

Što se tiče cikloalkilalkil grupe u R<4>, ova cikloalkil grupa preferentno ima 3 do 8 atoma ugljenika, i alkil grupa preferentno ima 1 do 3 atoma ugljenika. Na primer, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilpropil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, i slično.

Alkil grupa u R5 ili R<6>preferentno ima 1 do 20 atoma ugljenika, i može biti linearan ili razgranat lanac. Na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentilheksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, nonadecil, ikozil, 1,1-dimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,1-dimetilheksil, 1,1-dimetilheptil, 3,3-dimetilbutil, 4,4-dimetilpentil i i slično.

Aril grupa u R<5>ili R<6>, na primer, fenil, naftil i i slično.

Niža alkoksikarbonil grupa u R<7>, na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sek-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil i slično.

Posebni primeri novih jedinjenja indolina formule (I) su N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -(2-metilpropil)indolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamid, N-( 1 -butil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[5-metansulfonilarmno-4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)indolin-7-il]-2,2-dim N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -oklilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid, N-( 1 -heksil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarrud, N-(l-etil-5-metansulfonilarruno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarm N-(5-metansulfonilarmno-l,4,6-trimetilindolin-741)-2,2-dimetilpropanarm N-(4,6-dimetil-l-oktil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilarrunoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(4,6-dimetil-1 -pentil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)-5-sulfamoilanunoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-(l-butil-4,6-dimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[4,6-dimetil-1 -(3-metilbutil)-5-sulfamoilarrunoindolin-741]-2,2-dimetilpropanarnid, N-(7-metansulfonilamino-l,4,6-trimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, N-(7-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, N-[7-(2-propansulfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid, N-[7-(2-propansulfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetiloktanamid, N-[4,6-dimetil-7-(p-toluen)sulfonilaminoindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid, N-(4,6-dimetil-7-sulfamoilaminoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanarm^ N-(4,6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, N-(4,6-dimetil-5-nitro-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(5-metansulfomlaminometil-4,6-dimetil-1 - oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(4,6-dimetil-1 -oktil-5-ureidoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[5-(N-acetilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-1 -oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-[5-(N-metoksikarbonilsulfamoilarmno)-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-(14zo<p>ro<p>il-5-metansulfonilarruno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N- [ 1 -(2,2-dimetilpropil)-5-metansulfomlarmno-4,6-dimetilindolin-7-il] - 2,2-dimetilpropanamid, N-(l-ciklobutilmetil-5-metansulforularmno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(l-ciklopentil-5-metansulfonilarruno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[5-metansulfonilarmno-4,6-dimetil-l-(3-metil-2-butenil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-( 1 -ciklopentil--4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(l-ciUopropilmetil-5-metansulfonilarriino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[ 1 -(2-etoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilarninoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-[l-(2-etoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfarnoilarninoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-[l-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-[ 1 -(2-metoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, N-[l-(2-etiltioetil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilarninoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrochloride, N-[4,6-dimetil-l -(2-metiltioetil)-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrochloride, N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(2-etoksimetil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilarrunoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid, N-(2-metiltiometil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaarinoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-(2-etiltiometil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, N-[ 1 -(2-etoksietil)-5-metansulfonilarmno-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarrdd, N-[l-(2-metoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid i slično, ili i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenje (I) može da formira farmaceutski prihvatljivu so. Kada jedinjenje (I) ima baznu grupu, može se formirati so adicione kiseline, pri čemu je kiselina koja obrazuje adicionu so bez ograničenja, dokle god formira soli sa baznim delom i farmaceutski je prihvatljiva. Kao takva kiselina mogu da se koriste, neorganske kiseline kao stoje hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i slično, i organske kiseline kao stoje oksalna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina i slično.

Nova jedinjenja indolina (I) i i njihove farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mose proizvesti prema jednom od sledećih proizvodnih postupaka.

Proizvodni postupak 1

gde suR<1>,R3 i R<5>svaki kao što je ranije definisano, R4a je alkil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilalkil grupa ili niža alkoksi niže alkil grupe , R8 je amino zaštitna grupa, R9 je alkil grupa ili aril grupa, R12a je ato<m>vodonika, niža alkil grupa ili niža alkoksi niže alkil grupa i X je odlazeća grupa kao što je atom halogena (atom hlora, atom broma ili atom ioda),

alkansulfoniloksi (npr, metansulfoniloksi, etansulfonizoksi, propansulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi itd.) ili arilsulfoniloksi (npr, fenilsulfoniloksi ili tolilsulfoniloksi itd.) i slično.

U Proizvodnom Postupku 1, dobijena su nova jedinjenja indolina (Ia) i (lb), gde je R<2>- N02ili -NHSO2R<9>(R<9>je alkil grupa ili aril grupa).

Amino zaštitna grupa u R<8>, na primer, formil, acetil, monohloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoroacetil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, difenilmetiloksikarbonil, metoksimetilkarbonil, metoksimetiloksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil, 2-metilsulfoniletiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil (u daljem tekstu označen kao Boe), benzil, trimetilsilil, tritil i slično.

Jedinjenje (III) gde je R<12a>, atom vodonika može se dobiti redukcijom jedinjenja (II) gde je R<12a>, atom vodonika [J. Eric Nordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark, et al., Heterocicle, 22, 195-221 (1984), Vernon H. Brown, et al., J. Heterocicle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)], konvertovanja u skelet indolina, i zatim zaštite amino grupe.

Jedinjenje (III) gde je R<12a>, niža alkil grupa može se dobiti od jedinjenja (II) gde je R<12a>, niža alkil grupa [Beil 20, 311] na sličan način kao stoje prethodno opisano.

Jedinjenje (III) gde je R<12a>, niža alkoksi niže alkil grupe može se dobiti prema postupku prikazanom u daljem tekstu u Proizvodnom Postupku 1-a.

(Proizvodni Postupak 1-a)

gde suR<1>,R3 i R<8>svaki kao stoje prethodno definisano, R12a je niža alkoksi niže alkil grupe, i je niža alkilen grupa.

Jedinjenje (III) gde je R<12a>, niža alkoksi niže alkil grupe može se dobiti redukcijom jedinjenja (Ha) [Christopher A. Demerson, et al., J. Med. Chem., 19, 391-395 (1976), Gilbverto Spadoni, et al., J. Med. Chem., 41, 3624-3634 (1998)] pri čemu se dobija jedinjenje indolina, zaštitna amino grupa daje jedinjenje (Ilb), i zatim alkilalovanje hidroksi grupe prema postupku poznatomkao per se.

Jedinjenje (IV) Proizvodnog Modela 1 može se dobiti uvođenjem nitro grupe u benzenov prsten jedinjenja (III) prema postupkupoznatom per sei redukcijom nitro grupe pomoću katalizaotra kao stoje paladium-ugljenik i slično.

Jedinjenje (VI) se može dobiti i reakcijom jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (V) ili njegovim reaktivnim derivatom na karboksilnoj grupi.

Reakcija se generalno izvodi u inertnom rastvaraču. Posebno treba napomenuti sledeće inertne rastvarače, aceton, dioksan, acetonitril, hloroform, benzen, metilen hlorid, etilenhlorid, tetrahidrofuran, etil acetat, N,N-dimetilformamid, piridin, vodu i slično, smeša ovih i sličnih se može posebno naglasiti. Dodatno, može se koristi baza kao što je trietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, kalijum karbonat i slično.

Reakciona temperatura se generalno kreće od -10°C do 160°C, poželjno 0°C do 60°C, i vreme reakcije je generalno 30 min do 10 h.

Jedinjenje (V) je u ovoj reakciji korišćeno u ovoj reakciji u vidu karboksilne kiseline, ili njen reaktivni derivat, i obe realizacije su obuhvaćene ovom reakcijom. Tačnije, u ovoj reakciji je u vidu slobodne kiseline ili soli, kao stoje natrijum, kalijum, kalcijum, trietilamin, piridin i slično, ili kao njihov reaktivni derivat kao što je halogenid kiseline (hloranhidrid, bromanhidrid itd.), anhidrid kiselina, smeša anhidrida kiselina [supstitutisana fosforna kiselina (dialkilfosforna kiselina itd.), alkil karbonat (monoetil karbonat itd.) i slično], aktivni amid (amid sa imidazolom i slično), estar (cijanometil estar, 4-nitrofenil estar itd.) i slično.

U ovoj reakciji kada je jedinjenje (V) upotrebljeno u obliku slobodne kiseline ili soli, preferentno se reakcija izvodi u prisustvu reagensa za kondenzovanje. Kao reagense za kondenzovanje može se, na primer, koristiti reagens za dehidrataciju kao što su N,N'-disupstitutisani karbodiimid (npr., N,N'-dicikloheksilkarbodiimid itd.); karbodiimidna j edinj enj a (npr, 1 -etil-3 -(3' -dimetilaminopropil)karbodiimid, N-cikloheksil-N' - rnorfolinoetilkarbodiimid, N-ciMoheksil-N'-(4-dietilairunociMoheksil)karbodiimid itd.); azolidna jedinjenja (npr., N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-tionildiimidazol itd.) i slična. Kada se koristi agens za kondenzovanje, smatra se da se reakcija odvija preko reaktivnog derivata karboksilne kiseline.

Jedinjenje (VIII) se može dobiti nitrovanjem jedinjenja (VI) prema postupku poznatomper seda bi se dobilo jedinjenje (VII), i eliminacijom amino zaštitne grupe na R<8>u dobijenom jedinjenju (VII).

Amino zaštitna grupa se može eliminisati prema postupkupoznatom per se,i kao method eliminacije, u zavisnosti od vrste zaštitne grupe, na primer, postupak obuhvata reakciju sa kiselinom (hlorovodoničnom kiselinom, trifluorsirćetnom kiselinom itd.) kada je, na primer, formil, terc-butoksikarbonil, tritil i slično, postupak obuhvata reakciju sa bazom (natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat itd.), kada, na primer, je acetil, dihloroacetil, trifluoroacetil i slično, method obuhvata katalitičku redukciju paladijumom na ugljeniku i slično kada je katalizator, na primer, benzil, benziloksikarbonil i slično, i slični se mogu pomenuti.

Jedinjenje (la) se može dobiti reakcijom jedinjenja (VIII) sa jedinjenjem (IX).

Ova reakcija se odvija u rastvaraču koji ne inhibira ovu reakcju, kao što je aceton, dioksan, acetonitril, tetrahidrofuran, hloroform, metilen hlorid, etilen hlorid, benzen, toluen, ksilen, etil acetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, piridin, vodu i slično, i smeša ovih, u prisustvu baze.

Molarni odnos jedinjenja (VIII) i jedinjenja (IX) nije posebno određen, i 1 to 5 mol, poželjno od 1 do 3 mol, jedinjenja (IX) je po 1 mol jedinjenja (VIII).

Baza koja se koristi u ovoj reakciji nije posebno određena, i neorganske baze kao što su karbonati alkalnih metala (npr., natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidrogenkarbonat i slično), alkali metal hidroksidi (npr., natrijum hidroksid , kalijum hidroksid i slično) i slično, i organske baze kao što su alkoholati alkalnih metala (npr., natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum -terc-butoksid i slično), jedinjenja metalnih hidrida (npr., natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalcijum hidrid i slično), trietilamin, diizopropiletilamin i slično.

Reakcija se odvija na temperaturi od oko -10°C do 100°C, preferentno 0°C do 60°C, i reakciono vreme je oko 30 min do 10 h.

Jedinjenje (lb) se može dobiti redukcijom nitro grupa jedinjenja (Ia) prema postupkipznatom per sepri čemu se dobija jedinjenje (X) i reakcijom dobijenog jedinjenja (X) sa jedinjenjem (XI).

Reakcija između jedinjenja (X) i jedinjenja (XI), je izvedena u rastvraču koji ne inhibira reakciju, kao stoje aceton, dioksan, acetonitril, tetrahidrofuran, hloroform, metilen hlorid, etilen hlorid, benzen, toluen, ksilen, etil acetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, piridin, voda i slično, or smeša ovih rastvarača, u prisustvu baze.

Molarni odnos jedinjenja (X) i jedinjenja (XI) nije posebno određen, i iznosi 1 do 5 mol, preferentno 1 do 3 mol, jedinjenja(XI) po 1 mol jedinjenja (X).

Baza koja se koristi u ovoj reakciji nije posebno određena, i mogu se koristiti neorganske baze kao što su karbonati alkalnih metala (npr., natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (npr., natrijum hidroksid , kalijum hidroksid i slično) i slično, i organske baze kao što su alkoholati alkalnih metals (npr., natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum -terc-butoksid i slično), jedinjenja metalnih hidrida (npr., natrijum hidrid , kalijum hidrid , kalcijum hidrid i slično), trietilamin, diizopropiletilamin i slično.

Molarni odnos jedinjenja (X) i baze nije posebno određen, i kreće se od 1 do 5 mola, preferentno 1 do 3 mola, baze po 1 molu jedinjenja (X).

Dok reakcioni uslovi kao što je temperatura reakcije, reakciono vreme i slično varira u zavisnosti od reakcionog reagensa, reakcionog rastvarača i sličnog, koji se koriste, generalno, reakcija se izbovodi na -30°C do 150°C u trajanju od 30 min do nekoliko sati..

Proizvodni Postupak 2

gde su R<1>, R<3>, R4\ R<5>i R<12a>svaki kao što je pretodno definisano i R10 je niža alkil grupa ili niža alkoksi gropa.

U Proizvodnom postupku 2, dobijena su nova jedinjenja indolina (Ic) i (Id) gde je R<2>,

-NHSO2NHCOR<1>0(R10 je niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa) ili -NHS02NH2.

Jedinjenje (Ic) se može dobiti reakcijom jedinjenja (X) sa jedinjenjem (XII).

Ova reakcija je izvedena u rastvaraču koji ne inhibira reakciju, kao što je aceton, dioksan, acetonitril, tetrahidrofuran, hloroform, metilenhlorid, etilenhlorid, benzen, toluen, ksilen, etil acetat, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetil sulfoksid, piridin, voda i slično, ili njihova smeša u prisustvu baze.

Molarni odnos jedinjenja (X) i jedinjenja (XII) nije posebno definisan, i iznosi 1 do 5 mol, bolje 1 to 3 mola jedinjenja (XII) je preferentno korišćeno po 1 mol jedinjenja (X).

Baza za ovu reakciju nije posebno ograničena i neorganska baze kao što su karbonati alkalnh metala (npr., natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidrogenkarbonat i slično), hidroksidi alkalnih metala (npr., natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i slično) i slično, i organske baze kao što su alkali metal alkoholati (npr., natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i slično), jedinjenja metalnog hidrida (npr, natrijum hidrid, kalijum hidrid, kalcijum hidrid i slično), trietilamin,

diizopropiletilamin i slično.

Reakciona temperatura iznosi od -10°C to 100°C, molje od 0°C do 60°C i reakciono vreme iznosi 30 min do 10 h.

Jedinjenje (Id) se može dobiti hidrolizom -COR<10>grupe jedinjenja (Ic) prema postzpkupoznatom per sepod kiselim ili baznim uslovima.

Proizvodni Postupak 3

gde su R<1>, R<3>, R<4a>, R<5>i R<12a>svaki kao što je prethodno definisano.

U Proizvodnom Postupku 3, dobijeno je novo jedinjenje indola (Ie) gde je R<2>,

-NHCONH2.

Jedinjenje (Ie) se može dobiti od jedinjenja (X) prema opštim sintetičkim postupcima za dobijanje uree kao što je adiciona reakcija sa izocijanatima, kao što su cijanova kiselina, hlorsulfonil izociajnat i slično, reakcija kondenzacije sa ureom i slično [S. R. Sandler, W. Karo, "Organic Functional Grupa Preparation", Vol. 2, Academic Press (1971), Chapt. 6].

Proizvodni postupak 4 gde R<1>, R<3>, R4a,R<5>, R8,R9,R<12a>i X je svaki kao što je prethodno defmisano, R<11>je amino zaštitna grupa, i A je niža alkilen grupa.

U Proizvodnom postupku 4, dobijeno je novo jedinjenje indolina (If) gde je R<2>, niža alkil grupa supstituisana sa -NHSO2R<9>(R<9>je alkil grupa ili aril grupa).

Jedinjenje (XIII) sa halogenometil grupom može se dobiti halogenometilacijom jedinjenja (VI) [R. C. Fuson. et al., Org. React., 1,63 (1969), G. A. Olah. et al., "Friedel Crafts i Related Reakcija " Vol. 2, 659 (1964)], i jedinjenje (XIII) sa halogenoetil grupom se može dobiti konverzijom atoma halogena uvedene halogenometil grupe do cijano grupe prema postupkupoznatom per sei hidrolizom cijano grupe radi konverzije u karboksilnu grupu ili alkoksikarbonil grupu, redukovanjem dobijene karboksil grupa ili alkoksikarbonil grupa prema posutpkupoznatom per sepri čemu se dobija alkohol i halogenizovanjem hidroksi grupe alkohola. Ponavljanjem ovog koraka, mogu se dobiti i jedinjenja (KSIII) sa halogenopropil grupom, halogenobutil grupom.

Jedinjenje (XIV) se može dobiti uvođenjem amino grupe ujedinjenje (XIII) reakcijom konverzije supstituenta,poznatom per sei zaštitom amino grupe. U ovoj fazi, dobijeno je jedinjenje (XIV) gde i R<8>i R<11>su amino zaštitne grupe. KaoR8 i R<11>, mogu se koristiti, na primer, formil, acetil, monohloracetil, dihloracetil, trihloracetil, trifluoroacetil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, diphenilmetiloksikarbonil, metoksimetilkarbonil, metoksimetiloksikarbonil, 2,2,2-trihloretoksikarbonil, 2-metilsulfoniletiloksikarbonil, Boe, benzil, trimetilsilil, tritil i slično. Neophodno je da suR8i R<11>ra<z>ličiti i selektivno eliminišu amino zaštitne grupe.

Jedinjenje (XVI) se može dobiti od jedinjenja (XIV) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (Ia) od jedinjenja (VII) via jedinjenja (VIII) u Proizvodnom Postupku 1.

Jedinjenje (XVII) se može dobiti eliminacijom amino zaštitne grupa R<11>ujedinjenju (XVI) prema postupkupoznatom per se.

Jedinjenje (If) se može dobiti od jedinjenja (XVII) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (lb) reakcijom jedinjenja (X) sa jedinjenjem (XI) u Proizvodnom Postupku 1.

Proizvodni Postupak 5.

gde su R<1>,R<3>, R<4a>, R<5>, R<10>, R<I2a>i A svaki kao stoje prethodno definisano.

In Proizvodnom Postupku 5, dobijena su nova jedinjenja indolina (Ig) i (Ih) gde je R2, -NHS02NHCOR<10>(R10 je niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa) ili niža alkil grupa supsituisana sa -NHS02NH2.

Jedinjenja (Ig) i (Ih) se mogu dobiti od jedinjenja (XVII) prema postupku sličnom Proizvodnom Postupku 2.

Proizvodni Postupak 6

gde suR<1>,R3,R4a,R5,R12<a>i A svaki kao što je prethodno definisano.

Proizvodnom Postupku 6, dobijeno je jedinjenje novo indolina (li) gde je R<2>, niža alkil grupa supstituisana sa -NHCONH2.

Jedinjenja (li) mogu se dobiti od jedinjenja (XVII) prema postupku sličnom onom opisanom u Proizvodnom Postupku 1.

Proizvodni Postupak7

gde R<1>, R<3>, R<5>, R<8>,<R9>i R<12a>su kao što je prethodno definisano.

Proizvodnom Postupkom 7, dobijena su nova jedinjenje indolina (Ij) gde je R2, - NHS02R<9>(R9 je alkil grupa ili aril grupa) i R4 je atom vodonika.

Jedinjenje (XIX) se može dobiti od jedinjenja (VII) prema postupku sličnom onom da dobijanje jedinjenja (lb) od jedinjenja (Ia) via jedinjenja (X), opisano u Proizvodnom Postupku 1.

Jedinjenje (Ij) se može dobiti eliminacijom amino zaštitne grupe R8 jedinjenja (XIX) prema postupkupoznatom per se.

Proizvodni Postupak 8

gde R<1>, R<3>,<R5>, R<8>, R<10>i R<12a>su kao stoje prethodno definisano.

U Proizvodnom Postupku 8, dobijena su nova jedinjenja indolina (Ik) i (II) gde je R2, - NHSO2NHCOR<10>(R10 je niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa) ili -NHS02NH2i R4 je atom vodonika.

Jedinjenje (XX) se može dobiti od jedinjenja (XVIII) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (Ic) od jedinjenja (X) opisano u Proizvodnom Postupku.

Jedinjenje (Ik) se može dobiti eliminacijom amino zaštitne grupa R8 ujedinjenju (XX) prema postupkupoznatom per se.

Jedinjenje (II) se može dobiti hidrolizom -COR<10>grupe jedinjenja (Ik) pod kiselim ili baznim uslovima, prema postupkupoznatom per se.

Proizvodni Postupak 9

gde R<1>, R<3>,<R5,>R<9>i R<12a>su kao stoje prethodno definisano, i R4b je alkil grupa, cikloalkil grupa, cikloalkilalkil grupa, niža alkenil grupa ili niža alkoksi niže alkil grupe.

U Proizvodnom Postupku 9, od jedinjenja (Ij) dobijeno je novo jedinjenje indolina (lb').

Jedinjenje (lb') se može dobiti prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenj (Ia) reakcijom jedinjenja (VIII) sajedinjenjem (IX) opisano u Proizvodnom Postupku 1.

Proizvodni Postupak 10

gde R<1>, R3,R4<b>, R<5>, R<10>i R<12a>su kao stoje prethodno definisano.

U Proizvodnom Postupku 10, od jedinjenja (Ik). Dobijena su nova jedinjenja indolina (Ic')i(Id').

Jedinjenje (Ic') se može dobiti prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (Ia) reakcijom jedinjenja (VIII) sa jedinjenjem (IX) u Proizvodnom Postupku 1 na način kao u Proizvodnom Postupku 1 9.

Jedinjenje (Id') se može dobiti hidrolizom -COR10 grupe jedinjenja (Ic') pod kiselim ili baznim uslovima prema postupkupoznatom per se.

Proizvodni Postupak 11

gde R<1>, R<3>, R<5>, R<9>i R,2a su kao što je prethodno definisano, i R13je atom vodonika ili niža alkil grupa. U Proizvodnom Postupku 11, dobijeno je novo jedinjenje indolina (Im) gde je R<2>, -NHS02R<9>(R9 je alkil grupa ili aril grupa) i R4 je -COR<13>(R<13>je atom vodonika ili niža alkil grupa).

Jedinjenje (XXII) se može dobiti od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (XXI) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (VI) od jedinjenja (IV) opisano u Proizvodnom Postupku 1.

Jedinjenje (Im) se može dobiti od jedinjenja(XXII) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (lb) od jedinjenja (Ia) preko jedinjenja (X) opisanom u Proizvodnom Postupku 1.

Proizvodni Postupak 12

gde R<1>, R<3>, R<5>, R<8>, R<10>, R12a i R<13>su kao stoje prethodno definisano.

gdeR<1>,R<3>,R<5>, R8,R10,R1<2a>i R<13>s<u>kao što je prethodno definisano.

U Proizvodnom Postupku 12, dobijena su nova jedinjenja indolina (In) i (Io) gde, u formuli (I), R<2>je -NHSO2NHCOR<!0>(R<10>je niža alkil grupa ili niža alkoksi grupa) ili

-NHS02NH2, i R4 je -COR<13>(R13 je hidrogen atom ili niža alkil grupa).

Jedinjenje (In) se može dobiti od jedinjenja (Ik) i jedinjenja (XXI) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (VI) od Jedinjenja (IV) u Proizvodnom Postupku 1 na način opisan u Proizvodnom Postupku 11.

Jedinjenje (Io) se može dobiti hidrolizom -COR<10>grupe ujedinjenju (In) pod kiselim ili alkalnim uslovima prema postupkupoznatom per se.

Proizvodni Postupak 13

gde R<1>, R<3>, R4a, R<5>i A su kao što je prethodno definisano, R14 je hidroksi zaštitna grupa, R<15>je niža alkil grupa i B je atom kiseonika ili atom sumpora.

U Proizvodnom Postupku 13, dobijeno je jedinjenje (XXVI), koje je intermedijer za dobijanje novog jedinjenja indolina (I) gde je R<12>, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa

Hidroksi zaštitna grupa u R<14>, na primer, etri i acetal kao i metil etar, izopropil etar, terc-butil etar, benzil etar, allil etar, metoksimetil etar, tetrahidropiranil etar, p-bromofenacil etar, trimetilsilil etar i slično, estri kao što je formil, acetil, monohloroacetil, dihloroacetil, trifluoroacetil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, benzoil, metansulfonil, benzensulfonil, p-toluensulfonil i slično.

Jedinjenje (IVa) se može dobiti zaštitom hidroksi grupe jedinjenja (Ilb) prema postupkupoznatom per seda bi se dobilo jedinjenje (lila), i prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (IV) od jedinjenja (III) in Proizvodnom Postupku 1.

Jedinjenje (XXIV) se može dobiti od jedinjenja (IVa) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (Ia) od jedinjenja (IV) u Proizvodnom Postupku 1.

Jedinjenje (XXV) se može dobiti eliminacijom hidroksi zaštitne grupa R<14>ujedinjenju (XXIV). Dok se postupak eliminacije hidroksi zaštitne grupe varira u zavisnosti od njihove vrste, dotle se generalno, može se primeniti postupakpoznat per sekao tehnika u ovoj oblasti.

Jedinjenje (XXVI) gde -A-B-R15 je niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil se može dobiti prema postupkupoznatom per se,koji obuhvata konvertovanje hidroksi grupe jedinjenja (XXV) u odlazeću grupu kao što je atom halogena (atom hlora, atombroma ili atom ioda), alkanesulfoniloksi (npr., metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, propansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi itd.), arilsulfoniloksi (npr, fenilsulfoniloksi, tolilsulfoniloksi itd.) i slično, i reakcijom jedinjenja sa alkoholom ili nižem alkiltio jedinjenjem u prisustvu baze.

Dodatno, jedinjenje (XXVI) gde je -A-B-R<15>, niža alkoksi niža alkil se može dobiti prema postupkupoznatom per se,koji obuhvata reakciju jedinjenja (XXV) sa R<15->X (jedinjenje (XXVII)) gde su R<15>i X su kao što je prethodno definisano.

Dalje, jedinjenje (XXVI) gde je -A-B-R<15>niža alkiltio niža alkil grupa se može dobiti konvertovanjem hidroksi grupe jedinjenja (XXV) u tiol grupu prema postupkupozntom per sei reakcijom jedinjenja sa jedinjenjem (XXVII).

Jedinjenje (XXVI) dobijeno prema Proizvodnom Postupku 13 je je korišćeno kao intermedijer u Proizvodnom Postupku 1-3 ili Proizvodnom Postupku 7-12 i može dati odgovarajuća nova jedinjenja indolina (I).

Proizvodni Postupak 14

gdeR<1>,R3,Rs,R12a,R1<S>, X, A i B su kao stoje prethodno definisano i R16 je atom vodonika ili hidroksi zaštitna grupa.

U Proizvodnom Postupku 14, dobijeno je jedinjenje (XXXI), koje je intermedijer za dobijanje novog jedinjenjea indolina (I) gde je R<4>, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa.

Jedinjenje (XXIX) se može dobiti od jedinjenjea (VIII) i jedinjenja (XXVIII) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (Ia) od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (IX) u Proizvodnom Postupku 1.

Kada je R<16>, hidroksi zaštitna grupa, jedinjenje (XXX) se može eliminacijom hidroksi zaštitne grupe R16 jedinjenja (XXIX) prema postupku poznatomknown per se.

Dodatno, jedinjenje (XXX) se može dobiti od jedinjenja (VIII) i jedinjenja (XXVIII) gde je R<16>, atom vodonik.

Jedinjenje (XXXI) se može dobiti od jedinjenja (XXX) prema postupku sličnom onom za dobijanje jedinjenja (XXVI) od jedinjenja (XXV) u Proizvodnom Postupku 13.

Jedinjenje (XXXI) dobijeno prema Proizvodnom Postupku 14 je korišćeno kao intermedijer u Proizvodnom Postupku 1-3 ili Proizvodnom Postupku 7-12 i daje odgovarajuće novo jedinjenje indolina (I).

Proizvodni Postupak 15

gde R10 je kao što je prethodno definisano.

U Proizvodnom Postupku 15, dobijeno je jedinjenje (XII) za Proizvodne Postupke 2, 5 i 8.

Jedinjenje (XII) se može dobiti od hlorsulfonil izocijanata prema postupku poznatomper se,ili reakcijom sa nižom karboksilnom kiselino da bi se dobilo jedinjenje (XII) gde jeR1<0>, ni<ž>a alkil grupa, i reaguje sa nižim alkoholom da i se dobilo jedinjenje (XII) gde je R<10>, niža alkoksi grupa.

Kada R<12>, koji je supstituent na 5-članom prstenu indolina jedinjenja (I), je niža alkil grupa, niža alkoksi niža alkil grupa ili niža alkiltio niža alkil grupa, atom ugljenika supstituisan saR12postaje asimetričan ugljenik. U tom slučaju, jedinjenje (I) sadrži stereoizome na osnovu asimetričnog ugljenika, koji su obuhvaćeni ovim pronalaskom.

Jedinjenje ovog pronalaska (I) dobijeno prema postupku opisanom ranije, se može prečistiti konvencionalnim metodama (npr, hromatografija, rekristalizacija itd.).

Dalje, jedinjenje (I) se može konvertovati u svoju farmaceutski prihvatljivu so prema postupku poznatomknown per se.

Doza jedinjenja (I) i njegove farmaceutski prihvatjive soli ovog pronalaska, varira u zavisnosti od administracije, stanja i drugih faktora, kada se oralno administrira, na primer, odraslom pacijentu sa hiperholesterolemijom, jedna doza od 0.1 mg do 50 mg/kg telesne težine se može administriratioko 1 do 3 puta na dan.

Štaviše, jedinjenje (I) se može transformisati u farmaceutski prihvatljivu so postupkom

poznatom per se.

Dok je doza jedinjenja (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sadašnjeg pronalaska promenljiva u zavisnosti od subjekta primene, uslova, i drugih činioca, kada se oralno primenjuje, na primer, odraslim pacijentima sa hiperholesterolemijom, pojedinačna doza od 0.1 mg do 50 mg/kg telesne težine može se primeniti oko 1 do 3 puta dnevno.

Primeri

Sadašnji pronalazak je detaljno objašnjen primerima koji slede, i oni se ne mogu smatrati ograničavajućim činiocima.

Primer 1

N-(4,6-dimetil-5-nitro-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

(1) 4,6-Dimetilindol (160 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (800 mL), a zatim se u porcijama dodaje natrijum cijanoborhidrid (138 g) tokom 1 h uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 2 h. Reakcioni rastvor se sipa u ledeno hladnu vodu (3 L) a potom se doda etil acetat (2 L). Dobijena smesa se neutrališe vodenim rastvorom natrijum hidroksida pri čemu temperatura ne prelazi više od 20°C a vodeni sloj se zasiti natrijum hloridom. Etil acetatni sloj se odvoji i suši preko natrijum sulfata, posle čega se etil acetat upari pod sniženim pritiskom. Dobij eni ostatak se rastvori u benzenu (600 mL) a potom se doda anhidrid sirćetne kiseline (135 g). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a staloženi kristali se sakupljaju se fdtrovanjem. Rastvarač fdtrata se upari pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u hloroformu, ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se kombinuje sa ranije dobijenim kristalima, pri čemi se dobija l-acetil-4,6-dimetilindolin kao kristalna supstanca (208 g).

IR v (Nujol) cm"<1;>1655, 1595. _ _

'H NMRfCDCb) 8 (ppm); 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.66 (IH, s), 7.89 (IH, s).

(2) Jedinjenje (200 g) dobijeno pod (1) rastvori se u sirćetnoj kiselini (4 L) i ukapavanjem se doda brom (85 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se

meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcioni rastvor se sipa u ledeno hladnu vodu (20 L), doda se natrijum hidrogensulfit (5 g), i reakciona smesa se meša tokom 30 min. Staloženi kristali se sakupljaju filtrovanjem, rastvore u hloroformu (2 L), rastvor se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni kristalni ostatak kristališe iz metanola pri čemu se dobija l-acetil-5-brom-4,6-dimetilindolin u obliku belih kristala (185 g). IRv(Nujol) cm1; 1660. 'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.99 (IH, s). (3) Smesi pušljive azotne kiseline (44 mL), sirćetne kiseline (500 mL) i koncentrovane sumporne kiseline (500 mL) u porcijama se dodaje jedinjenje (185 g) dobijeno pod (2) na -5 do 0°C tokom 1 h, i reakciona smesa se meša uz hlađenje reakcionog suda ledom tokom 3 h. Reakcioni rastvor se sipa u ledeno hladnu vodu (6 L), a staloženi kristali se sakupljaju filtrovanjem. Dobijeni krisitali se rastvore u hloroformu (3 L), rastvor se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija l-acetil-5-brom-4,6-dimetil-7-nitroindolin kao kristalna supstanca (209 g).

IRv(Nujol) cm<4;>1672, 1654.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 2.20 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 8.5 Hz).

(4) Jedinjenje (75 g) dobijeno pod (3) rastvori se u smesi (1 L) hloroform - metanol (1:1). Doda se 5% paladijum na ugljeniku (10 g), i reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 40°C tokom 2 dana na običnom pritisku. Delimično staloženi l-acetil-7-amino-4,6-dimetilindolin bromat se odvoji fitracijom zajedno sa paladijumom na ugljeniku, i dobijena čvrsta supstanca se neutrališe zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, a potom ekstrahuje hloroformom (0.5 L). Rastvarač iz filtrata se upari pod sniženim pritiskom, ostatak se slično neutrališe zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i ekstrahuje hloroformom (1 L). Ekstrakt se kombinuje sa gore pomenutim hloroformskim slojem, ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši preko natrijum sulfata, a potom se hloroform upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (300 mL). Rastvoru se ukapavanjem doda pivaloil hlorid (27.7 g) i trietilamin (29.1 g) na temperaturi ne većoj od 20°C, i smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Doda se hloroform (1 L) i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom, a dobijenom kristalnom ostatku doda se n-heksan (200 mL). Kristali se isperu mešanjem smese, potom se filtruju pri čemu se dobija N-(l-acetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (49 g).

IRv(Nujol) cm<1;>1677, 1639.

<*>H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.27 (9H, s), 2.17 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.87 (IH, s), 9.09 (IH, š-s). (5) Jedinjenje (1.99 g) dobijeno pod (4) se rastvori u sirćetnoj kiselini (20 mL) i pušljiva azotna kiselina (0.41 mL) se dodaje ukapavanjem uz hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na 50°C tokom 4 h i rastvor se sipa u ledeno hladnu vodu. Staloženi kristali se sakupljaju filtrovanjem, i dobijeni kristali se rastvore u hloroformu (300 mL). Rastvor se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata a potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni kristalni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(l-acetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (2.2 g).

IRv(Nujol) cm"1; 1670, 1641, 1583, 1528.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.27 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.04 (2H, t, J - 8.0 Hz), 4.16 (2H, t, J - 8.0 Hz), 9.07 (IH, š-s).

(6) Jedinjenje (0.8 g) dobijeno pod (5) se rastvori u metanolu (8 mL) i doda se 4M vodenog rastvora natrijum hidroksida (3 mL). Reakciona smesa se meša na 80°C tokom 15 min. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (50 "mL). Rastvor se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a potom suši preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid (0.68 g). 1R v (Nujol) cm1; 1643, 1597, 1508. 'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.35 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.26 (IH, š), 7.03 (IH, š-s). (7) Jedinjenje (3.5 g) dobijeno pod (6) se rastvori u N,N-dimetil-formamidu (40 mL) i u atmosferi azota se dodaje natrijum hidrid (60% suspenzija u ulju) (576 mg) u porcijama uz hlađenje reakcionog suda ledom. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 min dodaje se oktil jodid (2.6 mL) i reakciona smesa se na istoj temperaturi meša tokom 17 h. Voda (100 mL) se doda i reakciona smesa se ekstrahuje dietil etrom (300 mL). Dietil etarski sloj ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija naslovno jedinjenje u kristalnom obliku (3.2 g).

IR v (Nujol) cm<1;>1649, 1597, 1560, 1516.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.08-1.51 (12H, m), 1.33 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3.23 (2H, š-t), 3.54 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.74 (IH, š-s).

Primer 2

N-(5-metansulfonilanuno-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

Jedinjenje (3.2 g) dobijeno u primeru 1 se rastvori u smesi (120 mL) metanol-toluen (3:1) i doda se 5% paladijum na ugljeniku (0.48 g). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na sobnoj temperaturi i 2 kgf/cm<2>tokom 17 h. Paladijum na ugljeniku se odvoji filtracijom a rastvarač se upari pod niženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (300 mL), ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (30 mL). Doda se trietilamin (3.32 mL), a metansulfonil hlorid (1.23 mL) se doda ukapavanjem uz hlađenje reakcionog suda ledom, i smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Doda se hloroform (100 mL), i reakciona smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (3.0 g).

IR v (Nujol) cm"<1:>3358, 1665, 1597, 1502.

<!>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.18-1.58 (12H;m), 1.34 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (3H, s), 3.15 (2H, š-t), 3.24 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.10 (IH, š), 6.85 (IH, š-s).

Primer 3

N-[5-(N-acetilsulfamoilaniino)-4,6-dimetil-l-oktilindolm-7-il]-2,2-dimetilpropanamid

(1) Hlorsulfonil izocijanat (3.04 mL) se dodaje sirćetnoj kiselini (2.0 mL), uz hlađenje reakcionog suda ledom, i doda se n-hcksan. Staloženi kristali se sakupljaju se fdtracijom pri čemu se dobija acetilsulfamoil hlorid u obliku kristala (5.31 g). (2) Jedinjenje (3.0 g) dobijeno u primeru 1 se rastvori u smesi (110 mL) metanol-toluen (3:1), i doda se 5% paladijum na ugljeniku (0.45 g). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na sobnoj temperaturi i 2 kgf/cm<2>tokom 17 h. Paladijum na ugljeniku se odvoji filtracijom a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (300 mL). Rastvor se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak (N-(5-amino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid) (2.67 g) se rastvori u hloroformu (27 mL), i na -10°C doda se trietilamin (1.2 mL) i jedinjenje (2.25 g) dobijeno pod (1). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcionoj smesi se doda 10% vodeni rastvor limunske kiseline i smesa se ekstrahuje hloroformom (100 mL). Dobijeni hloroformski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata a potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela. Dobijeni kristali se prečišćavaju kristalizacijom iz toluena (50 mL) pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (1.84 g).

IR v (Nujol) cm-<1>; 3302, 1701, 1649, 1163.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.00-1.70 (12H, m), 1.29 (9H, s), 1.93 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.40 (2H, t, J = 8.2 Hz), 5.00 (IH, š-s), 6.80 (IH, š-s), 7.09 (IH, s).

Primer 4

N-[5-(Tvf-metoksikarbonilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid _ _

Metanol (0.13 mL) se doda metilen hloridu (2.6 mL), a potom se doda hlorsulfonil izocijanat (0.29 mL) na -20°C. Reakciona smesa se meša na -20°C do 10°C tokom 20 min. N-(5-Amino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (612 mg) i trietilamin (0.46 mL) se dodaju reakcionoj smesi i smesa se dalje meša na -9°C tokom 30 min. Zatim se metilen hlorid doda reakcionoj smesi, i smesa se ispere 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata a potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i suši preko natrijum sulfata. Metilen hlorid se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (601 mg).

IR v (Nujol) cm1; 3300, 1736, 1655, 1597.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.87 (3H, š-t), 1.00-1.60 (12H, m), 1.95 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.15 (2H, š-t), 3.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.78 (3H, s), 6.70 (IH, š-s), 7.03 (IH, š-s), 7.26 (IH, š-s).

Primer 5

N-[5-(N-Terc-butoksikarbonilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid

Terc-butanol (0.85 mL) se rastvori u metilen hloridu (17 mL) i hlorsulfonil izocijanat (0.77 mL) se doda na -18°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min a potom se dodaju N-(5-amino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid (1.66 g) i trietilamin (1.24 mL). Reakciona smesa se dalje meša na -5°C tokom 30 min. Doda se metilen hlorid (50 mL), i reakciona smesa se ispere 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a potom suši preko natrijum sulfata. Potom se metilen hlorid upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (1.9 g).

IRv(Nujol) cm"<1>; 3371, 3167, 1755, 1728, 1655, 1597.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.05-1.80 (21H, m), 1.49 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.78 (2H, š-t), 3.17 (2H, š-t), 3.39 (2H, š-t), 6.69 (IH, š-s), 7.16 (2H, š-s).

Primer 6

N-(4,6-Dimetil-l-oktil-5-sulfamoilarninoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

Jedinjenje (1.86 g) dobijeno uprimeru 5"rastvori se u mravljoj kiselini (7.5 mL) i doda se 8.51 M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (1.98 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Doda se dietil etar (50 mL), i staloženi kristali se sakupljaju se fdtracijom pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (1.34 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3290, 3225, 3059, 1676, 1508.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.84 (3H, š-t), 1.00-1.95 (21H, m), 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.95-3.50 (4H, m), 3.81 (2H, š-t), 5.50-9.00 (3H, š), 8.55 (IH, š-s), 9.37 (IH, š-s).

Primer 7

N-(4,6-Dimetil-1 -oktil-5-ureidoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

N-(5-Amino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (500 mg) se rastvori u metilen hloridu (5.0 mL), i hlorsulfonil izocijanat (0.14 mL) se dodaje ukapavanjem na -60°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 3 h, a potom se doda 6M hlorovodonična kiselina (0.45 mL). Smesa se meša at sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcionom rastvoru se doda voda (50 mL) i smesa se ekstrahuje hloroformom (100 mL). Hloroformski sloj se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni kristalni ostatak se kristališe iz smese hloroform - diizopropil etar pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (407 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3510, 3364, 1701,1672, 1654, 1516.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.87 (3H, š-t), 1.00-1.60 (12H, m), 1.41 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, š), 3.60-4.10 (2H, š), 4.00-5.60 (3H, š), 7.10 (IH, s), 9.35 (IH, š).

Primer 8

N-(7-Metansulfonilarnino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid

(1) Jedinjenje (11.0 g) dobijeno u primeru 1 (1) se rastvori u sirćetnoj kiselini (55 mL) i dodaje se pušljiva azotna kiselina (3.7 mL) uz povremeno hlađenje vodeći računa da reakciona smesa ne prelazi 50°C. Posle mešanja na istoj temperaturi tokom 30 min, doda se dietil etar (200 mL), i reakciona smesa se dodatno meša uz hlađenje reakcionog suda ledom tokom 20 min. Staloženi kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija l-acetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin kao kristalna supstanca (10.7 g).

IRv (Nujol) cm1; 1663, 1520.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.5 Hz), 8.00 (IH, s).

(2) 10% Paladijum na ugljeniku (1.4 g) se suspenduje u metanolu (300 mL) i doda se jedinjenje (10.3 g) dobijeno pod (1). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 40°C i 4 kgf/cm<2>tokom 4 h. Staloženi kristali se rastvore u hloroformu i paladijum na

ugljeniku se ukloni filtracijom. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku se doda hloroform (50 mL) i dobij ena smesa ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (125 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija l-acetil-5-amino-4,6-dimetilindolin kao kristalna supstanca (8.74 g). IRv (Nujol) cm"1; 1626. 'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 2.06 (3H, s), 2.16 (6H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.42 (2H, š-s), 3.97 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.87 (IH, s). (3) Jedinjenje (5.0 g) dobijeno pod (2) suspenduje se u hloroformu (50 mL), a trietilamin (4.4 mL) i 2,2-dimetilundekanoil hlorid (6.4 g) se dodaju uz hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakcionoj smesi se doda hloroform (50 mL) i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(l-acetil-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao uljasta supstanca (10.7 g). Dobijeno ulje (10.7 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (50 mL) i pušljiva azotna kiselina (1.5 mL) se dodaje uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 hr. Posle završetka reakcije, voda (250 mL) se doda i smesa se meša tokom 30 min. Staloženi kristali sakupljaju se filtracijom i dobijeni kristali se rastvore u hloroformu (100 mL). Rastvor se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL) a potom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom. Dobijenom kristalnom ostatku doda se diizopropil etar (50 mL) i kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(l-acetil-4,6-dimetil-7-nitroindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao kristalna supstanca (8.73 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1659, 1532.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.81-0.93 (3H, m), 1.18-1.72 (22H, m), 2.08 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (IH, š-s).

(4) 10% Paladijum na ugljeniku (1.2 g) se suspenduje u metanolu (250 mL) i doda se jedinjenje (8.73 g) dobijeno pod (3). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 40°C i 4 kgf/cm<2>tokom 24 h. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, a metanol se upari pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku se doda hloroform (50 mL) i dobijena smesa ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom. Dobijenom kristalnom ostatku doda se

diizopropil etar (40 mL) i kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(l-acetil-7-amino-4,6-dimctilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao kristalna supstanca (7.49 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1643, 1620, 1589, 1512.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.81-0.93 (3H, m), 1.19-1.64 (22H, m), 2.00 (6H, s), 2.21 (3H, s),

2.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.20-4.90 (2H, š), 6.93 (IH, š-s).

(5) Jedinjenje (1.0 g) dobijeno pod (4) se rastvori u metilen hloridu (10 mL), i trietilamin (0.37 mL) i metansulfonil hlorid (0.2 mL) se dodaju uz hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcionoj smesi se doda hloroform (20

mL) i smesa ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(l-acetil-7-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid u obliku praha (1.16 g).

IRv (Nujol) cm"1; 1651, 1645, 1634, 1155.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.81-0.93 (3H, m), 1.18-1.70 (22H, m), 2.08 (3H, s), 2.33 (6H, s),

2.79 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (IH, š-s), 8.77-8.92 (IH, š). (6) Jedinjenje (1.04 g) dobijeno pod (5) suspenduje se u metanolu (10 mL) i rastvor natrijum hidroksida (0.42 g) u vodi (2.5 mL) se dodaje na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa refluksuje u atmosferi azota tokom 18 h. Pošto se reakciona smesa ohladi, metanol se upari.

Etil acetat (50 mL) se doda, i smesa ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvori u etil acetatu (10 mL) uz zagrevanje i doda se n-heksan (10 mL). Smesa se ostavi dastoji u frizu tokom 1 h da bi se omogućila kristalizacija, a staloženi kristali sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija naslovno -jedinjenje kao kristalna supstanca (767 mg).

IR v (Nujol) cm"1; 1636, 1609, 1508, 1151.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.81-0.94 (3H, m), 1.17-1.64 (22H, m), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.90-3.00 (5H, m), 3.45 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.60-4.40 (IH, š), 6.99 (2H, š-s).

Primer 9

N-(7-Metansulfonilarmno-l,4,6-tirmetilindolin-5-il)-2,2-dimetilu^

(1) N-(l-Acetil-7-armno-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilimdekana (5.0 g) se rastvori u hloroformu (50 mL) i di-terc-butil dikarbonat (5.3 g) se dodaje na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 17 h. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(l-acetil-7-terc-butoksikarbonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid u obliku praha (6.22 g). 'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.81-0.93 (3H, m), 1.07-1.77 (31H, m), 2.04 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.91 (IH, š-s), 8.20 (IH, š-s). (2) Jedinjenje (6.22 g) dobijeno pod (1) se rastvori u metanolu (60 mL), i rastvor natrijum hidroksida (2.4 g) u vodi (15 mL) se dodaje na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa refluksuje u atmosferi azota tokom 1.5 h. Pošto se reakciona smesa ohladi, metanol se upari. Hloroform (100 mL) se doda dobijenom ostatku, i smesa ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (80 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (30 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom. n-Heksan (30 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku i kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(7-terc-butoksikarbonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao kristalna supstanca (4.81 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1672, 1639, 1543, 1514.

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.81-0.94 (3H, m), 1.29-1.77 (31H, m), 1.95 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.50-4.60 (IH, š), 2.96 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.13 (IH, š-s), 6.88 (IH, š-s).

(3) Jedinjenje (2.03 g) dobijeno pod (2) se rastvori u acetonu (20 mL), a kalijum karbonat (1.18 g) i metil jodid (0.4 mL) se dodaju na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi azota. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 2 h. 5% rastvor limunske kiseline u vodi (10 mL) se doda i aceton se upari pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku se doda etil acetat (50 mL) i smesa ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(7-terc-butoksikarbonilamino-l,4,6-tnmetihndolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao kristalna supstanca (1.25 g).

IR v (Nujol) cm"1; 1672, 1639, 1603, 1520.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.80-0.93 (3H, m), 1.28-1.64 (3IH, m), 1.96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.96 (IH, š-s), 6.82 (IH, š-s). (4) Jedinjenje (1.23 g) dobijeno pod (3) rastvori se u mravljoj kiselini (6 mL), i doda se 8.51 M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (1.5 mL) u atmosferi azota uz istvoremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 15 min, neutrališe zasićenim vodenim natrijum rastvorom hidrogenkarbonata, ekstrahuje hloroformom (50 mL), ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela. n-Heksan se doda dobijenom kristalnom ostatku i kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(7-amino-1,4,6-trimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid kao kristalna supstanca (713 mg).

IRv (Nujol) cm"1; 1641, 1522.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.80-0.93 (3H, m), 1.17-1.66 (22H, m), 2.01 (6H, s), 2.75-2.99 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.80 (IH, š-s). (5) Jedinjenje (703 mg) dobijeno pod (4) se rastvori u metilen hloridu (7 mL), a metansulfonil hlorid (0.18 mL) i trietilamin (1.0 mL) se dodaju u inertnoj atmosferi azota i uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 10 min. Reakcionoj smesi se dodaje hloroform (30 mL), i smesa se ispere dva puta 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (30 mL) zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (510 mg).

IRv (Nujol) cm"1; 1641, 1528, 1148.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0,81-0.94 (3H, m), 1.20-1.72 (22H, m), 2.01 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.82-3.03 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.13 (IH, š-s), 6.80 (IH, š-s).

Primer10

N-(5-Metansulfonilaminometil-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

hidrohlorid

(1) Jedinjenje (10.0 g) dobijeno u primeru 1 (4) se rastvori u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (50 mL), a potom se dodaju 35% formalin (4.2 g) i cink hlorid (900 mg). Reakciona smesa se meša uz istovremeno uvođenje gasovitog hlorovodonika na 50°C tokom 2 h. Reakcioni rastvor se sipa u ledenu vodu (200 mL) i smesa se ekstrahuje dva puta hloroformom (150 mL). Hloroformski slojevi se kombinuju, isperu se zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL) i suše preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni N-(l-acetil-5-hlormetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (10.0 g) se suspenduje u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Kalijum ftalimid (6.7 g) se doda, i reakciona smesa se meša at sobnoj temperaturi tokom 20 h. Potom se doda etil acetat (700 mL), i smesa se ispere vodom (500 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (300 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Staloženi kristali sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(l-acetil-4,6-dimetil-5-ftalimidometilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (12.4 g).

IRv (Nujol) cm"1; 1770, 1708, 1674, 1647.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.25 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, š), 3.90-4.30 (2H, š), 4.98 (2H, s), 7.50-7.90 (4H, m), 9.13 (IH, š-s). (2) Jedinjenje (12.0 g) dobijeno pod (1) se rastvori u smesi metanola (100 mL) i hloroforma (50 mL) i doda se hidrazin monohidrat (2.1 g). Reakciona smesa se refluksuje tokom 3 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (200 mL). Smesa se ispira zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni N-(l-acetil-5-aminometil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid se rastvori u hloroformu (100 mL). Di-terc-butil dikarbonat (6.0 g) se doda, i reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, potom se ispira zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL) i suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(l-acetil-5-terc-butoksikarbonilaminometil-4;6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (11.5 g).

IR v (Nujol) cm-<1>; 1678, 1645,1514.

<!>H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.27 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s),

2.80-3.30 (2H, š), 3.90-4.30 (2H, š), 4.36 (2H, s), 4.40 (IH, š), 9.12 (IH, š-s). (3) Jedinjenje (11.5 g) dobijeno pod (2) se rastvori u metanolu (200 mL) i doda se 2.42 M vodeni natrijum hidroksidni rastvor (60 mL). Reakciona smesa se meša na 50°C tokom 15 h.

Metanol se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvori u hloroformu (200 mL). Smesa se ispere vodom (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni N-(5-terc-butoksikarbonilaminometil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid se rastvori u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Oktil jodid (11.4 g) i kalijum karbonat (6.6 g) se dodaju i reakciona smesa se meša na 40°C tokom 15 h. Doda se etil acetat (300 mL), i smesa se ispere vodom (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(5-terc-butoksikarbonilaminometil-4,6-dimetil-1 -oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (7.9 g).

IRv (Nujol) cm'1; 1695, 1674, 1649, 1541.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.10-1.90 (12H, m), 1.34 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.42 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.26 (2H, s), 4.30 (IH, š-s), 6.80 (IH, š-s). (4) Jedinjenje (4.0 g) dobijeno pod (3) se rastvori u hloroformu (100 mL), i doda se 8M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (11 mL) uz istvoremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (70 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (70 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Dobijenom rastvoru dodaju se metansulfonil hlorid (939 mg) i trietilamin (830 mg) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom, i reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min, ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (70 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (70 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela i dobijeno ulje (1.5 g) se rastvori u hloroformu (30 mL). Potom se doda 8M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (0.48 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija naslovno jedinjenje u obliku praha (1.2 g).

IRv (Nujol) cm"1; 1666.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.79 (3H, š-t), 1.10-1.90 (12H, m), 1.34 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60-3.20 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.40-4.20 (3H, š), 4.29 (2H, s), 4.98 (IH, š-s), 9.34 (IH, š-s).

Jedinjenja iz primera 11 do 45 sintetisana su prema primerima 1 do 10.

Primer 11

N-(5-Metansulfonilarnino-4,6-dimetil-l-pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3203, 1666, 1510.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.90 (3H, š-t), 1.10-1.80 (6H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.97 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.04 (IH, š-s), 6.83 (IH, š-s).

Primer 12

N-(l-Butil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3124, 1652, 1506.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.93 (3H, š-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.97 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.09 (IH, š-s), 6.84 (IH, š-s).

Primer 13

N-[5-Metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3205, 1666, 1504.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.92 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.20-1.60 (3H, m), 1.34 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.96 (3H, s), 3.19 (2H, š-t), 3.43 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.15 (IH, š-s), 6.86 (IH, š-s).

Primer 14

N-(5-Metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3205, 1662, 1506.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.80 (2H, m), 1.34 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.95 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.23 (IH, š-s), 6.88 (IH, š-s).

Primer 15

N-[5-Metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid

IRv(Nujol) cm-<1>; 3269, 1658, 1596.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.60 (IH, m), 1.34 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.41 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.27 (IH, š-s), 6.81 (IH, š-s).

Primer 16

N-(l-Etil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3197, 1664, 1506.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.77 (2H, š-t), 2.88 (3H, s), 3.19 (2H, š-t), 3.37 (2H, š-t), 8.52 (IH, š-s), 8.67 (IH, š-s).

Primer 17

N-(4,6-Dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 3448, 3336, 3240,3163, 2501, 1674, 1340, 1180, 1163.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60-4.00 (2H, š-t), 5.00-8.00 (3H, š), 8.53 (IH, š-s), 9.32 (IH, š-s).

Primer 18

N-(4,6-Dimetil-l-pentil-5-sulfamoilairunoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarmd hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 3589, 3471,3340, 3230,3138,2528, 1672, 1340, 1186, 1164.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 0.85 (3H, t, J = 5.7 Hz), 1.00-2.00 (6H, m), 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60-4.00 (2H, š-t), 5.00-8.00 (3H, š), 8.54 (IH, š-s), 9.32 (IH, š-s).

Primer 19

N-( 1 -Butil-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 3456, 3340, 3244,3136, 2732, 2522, 1674, 1627, 1377, 1338, 1180, 1163.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 0.87 (3H, š-t), 0.90-2.00 (4H, m), 1.30 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60-4.00 (2H, š-t), 4.20-8.20 (3H, š), 8.55 (IH, š-s), 9.33 (IH, š-s).

Primer 20

N-[l-(3-Metilbutil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid hidrohlorid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3233, 3105, 2472, 2362, 1672, 1629, 1165.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.85 (6H, d, J = 5.0 Hz), 1.30 (9H, s), 1.30-1.80 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.60-4.00 (2H, š), 5.00-8.50 (3H, š), 8.54 (IH, š-s), 9.30 (IH, š-s).

Primer 21

N-[l-(2-Metilpropil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3608, 3446, 3342, 3249, 3141, 2729, 2567, 2526, 1668, 1627, 1377, 1338, 1180, 1163.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.98 (6H, d, J = 5.0 Hz), 1.29 (9H, s), 1.80-2.50 (IH, m), 2.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.80-3.40 (4H, m), 3.60-3.90 (2H, š), 5.00-8.00 (3H, š), 8.48 (IH, š-s), 9.27 (IH, š-s).

Primer 22

N-( 1 -Heksil-5 -metansmfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3360, 1665.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.88 (3H, š-t), 1.16-1.69 (8H, m), 1.33 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.73-3.55 (6H, m), 2.97 (3H, s), 6.09 (IH, š-s), 6.83 (IH, š-s).

Primer 23

N-[4,6-Dimetil-7-(2-propansulfonilamino)indolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid hidrohlorid IR v (Nujol) cm"1; 1647, 1142.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.80 (28H, m), 2.03 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.00-3.80 (5H, m), 3.50-7.50 (2H, š), 8.95 (IH, š-s), 9.29 (IH, š-s).

Primer 24

N-[4,6-Dimetil-7-(2-propansulfonilarmno)indolin-5-il]-2,2-dimetiloctanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 1643, 1620.

<!>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.80-0.95 (3H, m), 1.00-1.80 (16H, m), 1.40 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.60-3.80 (6H, m), 6.70-7.10 (IH, š), 6.98 (IH, š-s).

Primer 25

N-[4,6-Dimetil-7-(p-toluen)sulfonilarmnoindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid IRv (Nujol) cm"1; 1639, 1165.

<*>H NMR (CDCI3) 6 (ppm); 0.81-0.94 (3H, m), 1.20-1.80 (22H, m), 1.46 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.60-4.20 (2H, š), 2.88 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.86 (IH, š-s),

7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Primer 26

N-(4,6-Dimetil-7-sulfamoilarmnoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanarm hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 1645, 1159.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.80 (22H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.20-7.80 (4H, š), 3.60-3.80 (2H, m), 8.80-9.00 (2H, š-s).

Primer 27

N-(4,6-Dimetil-7-ureidoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 1670, 1638.

'HNMR(CDC13) 8 (ppm); 0.80-0.95 (3H, m), 1.10-1.80 (22H, m), 1.72 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.80-3.80 (5H, m), 5.06 (2H, š-s), 6.70-6.90 (IH, š), 7.35 (IH, š-s).

Primer 28

N-[4,6-Dimetil-7-(2-propansulfonilamino)indolin-5-il]-cildoheksankarboksarmd IRv (Nujol) cm"1; 3330, 3204, 1649, 1512, 1377, 1145, 1136.

<!>H NMR(CDC13) 8 (ppm); 1.20-2.50 (11H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.96 (6H, s), 2.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.25 (IH, septet, J = 6.8 Hz), 3.49 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.74 (IH, š), 6.64 (IH, š), 7.26 (IH, š).

Primer 29

N-[4,6-Dimetil-7-(l-oktansulfonilamino)indolin-5-il]-2,2-dimetilpropanamid

IRv (Nujol) cm"<1>; 3327, 3165, 1632, 1607, 1510.

*H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.87 (3H, š-t), 1.10-1.60 (12H, m), 1.36 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.70-3.20 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.80 (IH, š), 6.83 (IH, š), 7.00 (IH, š).

Primer 30

N-[4,6-Dimetil-7-(2-propansulfonilamino)indoliri-5-il]-berizamid

IRv (Nujol) cm"<1>; 1645, 1528, 1138.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 1-31 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.98 (3H, s),2.10(3H, s), 2.80-3.70 (5H, m), 4.80-5.20 (IH, š), 7.40-7.70 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.42 (IH, š-s), 9.53 (IH, š-s).

Primer 31

N-(5-Metansulfonilaimno-l,4,6-trimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3193, 1662, 1506.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.20 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.60-3.00 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3,26 (2H, š-t), 8.53 (IH, s), 8.67 (IH, s).

Primer 32

N-( 1 -Butil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 3184, 3099, 1690, 1510, 1329, 1180, 1155.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.96 (3H, š-t), 1.10-2.30 (5H, m), 1.44 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.50-4.20 (2H, m), 7.34 (IH, š-s), 9.59 (IH, š-s).

Primer 33

N-[5-Metansulfonilarmno-4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarmd hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"1; 3236, 3032, 1692, 1506, 1321, 1175, 1155.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.95-1.35 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-2.00 (IH, š), 2.10-2.55 (IH, m), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85-3.40 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.60-4.30 (2H, m), 7.50 (IH, š-s), 9.66 (IH, š-s).

Primer 34

N-(5-Metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid IRv (Nujol) cm"1; 3211, 3148, 1670, 1508, 1325, 1157.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.91 (3H, š-t), 1.20-2.40 (7H, m), 1.44 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.60-4.20 (2H, m), 7.36 (IH, š-s), 9.58 (IH, š-s).

Primer 35

N-[5-Metansdfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IR v (Nujol) cm'1; 3219, 3080, 1686, 1666, 1506,1325, 1157.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.94 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.20-2.40 (4H, m), 1.43 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.90-3.40 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.60-4.20 (2H, m), 7.12 (IH, š-s), 9.52 (IH, š-s).

Primer 36

N-(l-Butil-5-metansulfomlamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilbutanamid

IRv (Nujol) cm"<1>; 3360, 3202, 1661, 1504, 1377, 1321, 1151.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.70-1.10 (6H, m), 1.10-1.90 (6H, m), 1.29 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 8.4

Hz), 6.16 (IH, š-s), 6.85 (IH, š-s).

Primer 37

N-(l-Butil-5-metansulfonilarmno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2-metilpropan IRv (Nujol) cm"1; 3263, 1657, 1520, 1377, 1310, 1155, 1144.

'H NMR (DMSO-d6) 6 (ppm); 0.77-1.90 (7H, m), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.90-2.35 (IH, m), 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.40-3.60 (6H, m), 2.89 (3H, s), 8.51 (IH, š-s), 8.93 (IH, š-s).

Primer 38

N-(l-Izopropil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid IRv (Nujol) cm1; 3176, 1656.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.76 (2H, š-t), 2.89 (3H, s), 3.37 (2H, š-t), 4.00-4.20 (IH, m), 8.53 (IH, š-s), 8.70 (IH, š-s).

Primer 39

N-[l-(2,2-Dimetilpropil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohloridom

IRv (Nujol) cm"1; 3348, 2467, 2361, 1668, 1319, 1184, 1150.

]H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.21 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (IH, š), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.03 (5H, š-s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.80-4.30 (2H, m), 7.27 (IH, š-s), 9.50-7.70 (IH, š).

Primer 40

N-(l-Ciklobutilmetil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarrud IR v (Nujol) cm"<1>; 3205, 1662.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.21 (9H, s), 1.50-2.10 (7H, m), 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.75 (2H, š-t), 2.88 (3H, s), 3.10-3.60 (4H, m), 8.52 (IH, š-s), 8.63 (IH, š-s).

Primer 41

N-(l-Ciklopentil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid IR v (Nujol) cm-1; 3219, 1647.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.21 (9H, s), 1.30-1.80 (8H, m), 1.98 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.70 (2H, š-t), 2.77 (3H, s), 3.37 (2H, š-t), 4.20-4.60 (IH, m), 831 (IH, š-s), 8.68 (IH, š-s).

Primer 42

N-(l-Ciklopropilmetil-5-metansulfonilarmno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid IR v (Nujol) cm"1; 3258, 1655.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.10-1.10 (5H, m), 1.21 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.78 (3H, s), 3.48 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.52 (IH, š-s), 8.68 (IH, š-s).

Primer 43

N-(l-Ciklopentil-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3200, 2480, 1705, 1665, 1502, 1335, 1151.

}H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.28 (9H, s), 1.37-1.85 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.00-4.00 (3H, š), 3.11 (2H, š-t), 3.78 (2H, š-t), 6.70-7.00 (IH, š), 8.50 (IH, š-s), 9.23 (IH, š-s).

Primer 44

N-[5-(N-Acetilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid IRv (Nujol) cm"1; 3350, 3080, 1699, 1639, 1514, 1344, 1231, 1159.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (9H, s), 1.92 (6H, s), 1.46 (2H, sextet, J = 8.1 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 8.67 (IH, š-s), 9.26 (IH, š-s), 11.29 (IH, š-s).

Primer 45

N-[5-Metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metil-2-butenil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm"<1>; 3130, 1641, 1600.

<1>HNMR(DMSO-d6)8(ppm); 1.19 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.74 (2H, š-t), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, š-t), 3.78 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.00-5.30 (IH, m), 8.53 (IH, š-s), 8.69 (IH, š-s).

Primer 46

N-[l-(2-Etoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

(1) N-(4,6-Dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (800 mg) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (8.0 mL) i diizopropiletilamin (0.93 mL) i brommetil etil etar (0.62 mL) se dodaju u inertnoj atmosferi azota. Reakciona smesa se meša na 100°C tokom 16 h. Etil acetat (100 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) i suši preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[l-(2-etoksietil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (820 mg).

IRv (Nujol) cm"<1;>3279, 1651, 1593, 1512.

'H NMR(CDC13) 8 (ppm); 1.16 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.31 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.40-3.70 (8H, m), 7.97 (IH, š-s). (2) Jedinjenje (800 mg) dobijeno pod (1) se rastvori u metanolu (16 mL), i doda se 5% paladijum na ugljeniku (200 mg). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 35°C, 3 kgf/cm<2>tokom 11 h. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dietil etar (20 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku, a kristali se isperu mešanjem smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-[5-amino-l-(2-etoksietil)-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (570 mg).

IR v (Nujol) cm<1;>3273, 1651, 1504, 1481.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (9H, s), 1.90 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.00-3.70 (10H, m), 7.45 (IH, š-s). (3) Terc-butanol (0.23 mL) se rastvori u metilen hloridu (4 mL) i ukapavanjem se na -10°C doda hlorsulfonil izocijanat (0.21 mL). Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Potom se dodaju jedinjenje (400 mg) dobijeno pod (2) i trietilamin (0.33 mL), i smesa se meša na istoj temperaturi tokom 15 min. Etil acetat (50 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[5-(N-terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-l-(2-etoksietil)-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (440 mg).

IRv (Nujol) cm"<1;>3263, 3103, 1728, 1660, 1597.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.30-3.70 (8H, m), 6.47 (IH, š-s), 6.50-8.40 (IH, š), 7.80 (IH, š-s).

(4) Naslovno jedinjenje je dobijeno u kristalnom obliku (235 mg) tretiranjem na isti način

kako je to opisano u Primeru 6 koristeći jedinjenje (420 mg) dobijeno pod (3)

IR v (Nujol) cm"<1;>3543, 3226, 3115, 1676, 1657, 1630, 1504.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50-5.00 (IH, š), 3.66 (2H, š-t), 3.78 (2H, š-t), 6.50-7.50 (2H, š), 8.46 (IH, š-s), 9.15 (IH, š-s).

Primer 47

N-[l-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"1; 3363, 3136, 1680, 1628, 1504, 1339, 1178, 1161, 1126.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.25 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.96-3.11 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.20-4.40 (8H, m), 6.50-7.10 (IH, š), 8.30-8.50 (IH, š), 8.90-9.10 (IH, m).

Primer 48

N-[l-(2-etoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid IRv (Nujol) cm"1; 3350, 3200, 1663, 1506, 1317, 1190, 1151, 1123, 1109.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.98 (3H, s), 3.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.47-3.60 (4H, m), 5.70-5.90 (IH, m), 7.87 (IH, š-s).

Primer 49

N-[l-(2-metoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid IRv (Nujol) cm"1; 3360, 3200, 1662, 1600, 1505, 1318, 1190, 1151, 1114.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.31 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.98 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.43-3.62 (6H, m), 5.78-6.00 (IH, m), 7.73 (IH, š-s).

Primer 50

N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

(1) 2-Hidroksimetil-4,6-dimetilindol (14.5 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (145 mL) i u porcijama se doda natrijum cijanoborhidrid (11.6 g) na 10°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h. Zatim se ukapavanjem doda rastvor natrijum hidroksida (101 g) u vodi (400 mL), i dobijena smesa se ekstrahuje etil acetatom (1 L), ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 2-hidroksimetil-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (13.8 g). Dobijeno ulje se rastvori u hloroformu (138 mL), i anhidrid sirćetne kiseline (22 mL) i trietilamin (32.6 mL) se dodaju uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 200 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 2-acetoksimetil-l-acetil-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (18.3 g). Dobijeno ulje se rastvori u metanolu (200 mL) i doda se IM vodeni rastvor litijum hidroksida (93 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min. pH reakcione smese se dotera napH 4 pomoću 2M hlorovodonične kiseline i metanol se upari pod sniženim pritiskom. Dietil etar (100 mL) se doda dobijenom ostatku i, posle mešanja uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom tokom 30 min, staloženi kristali sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija l-acetil-2-hidroksimetil-4,6-dimetilindolin (12.18 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3327, 1626, 1589.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.50-2.20 (IH, š), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.30-2.80 (IH, m), 3.00-3.40 (IH, m), 3.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.50-5.20 (IH, š), 6.20-8.00 (IH, š), 6.70 (IH, s). (2) Jedinjenje (8.34 g) dobijeno pod (1) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (83 mL), i u porcijama se doda natrijum hidrid (60% suspenzija u ulju) (1.39 g) u inertnoj atmosferi azota i uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min posle čega se doda metil jodid (11.8 mL). Reakciona smesa se meša na 80°C tokom 2 h. Etil acetat (500 mL) se doda, i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija 1-acetil-2-metoksimetil-4,6-dimetilindolin kao kristalna supstanca (3.95 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1660, 1597.

'H NMR (GDCI3) 8 (ppm); 2.20 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.70-2.90 (IH, m), 3.00-3.20 (IH, m), 3.25-3.35 (IH, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.65 (IH, m), 4.54, 4.98 (IH, š-s, š-s), 6.69 (IH, s), 6.60-6.90, 7.70-7.90 (IH, š, š).

(3) Jedinjenje (4.17 g) dobijeno pod (2) se rastvori u hloroformu (60 mL), i ukapa se brom (1.0 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Reakcioni rastvor se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija l-acetil-5-brom-2-metoksimetil-4,6-dimetilindolin (5.21 g).

IR v (Nujol) cm<1>; 1662, 1585.

'H NMR(CDC13) 8 (ppm); 2.31 (6H, s), 2.40 (3H, s), 2.70-3.00 (IH, m), 3.10-3.25 (IH, m), 3.25-3.35 (IH, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.50 (IH, m), 4.50-4.60, 4.80-5.10 (IH, š, š), 6.70-7.00, 7.80-8.00 (IH, š, š). (4) Jedinjenje (5.21 g) dobijeno pod (3) se rastvori u sirćetnoj kiselini (52 mL), i potom se na 15°C dodaju koncentrovana sumporna kiselina (1.78 mL) i pušljiva azotna kiselina (1.12 mL). Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Reakcioni rastvor se sipa u ledenu vodu (300 mL) i staloženi kristali se sakupljaju filtracijom. Dobijeni kristali rastvore se u hloroformu (100 mL) i rastvor se ispere 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija l-acetil-5-brom-2-metoksimetil-4,6-dimetil-7-nitroindolin kao kristalna supstanca (5.9 g).

IRv (Nujol) cm"<1>; 1672, 1537.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.82 (IH, d, J = 16.1 Hz), 3.30 (IH, dd, J = 16.1, 8.6 Hz), 3.35-3.45 (IH, m), 3.39 (3H, s), 3.49 (IH, dd, J = 9.8, 6.8 Hz), 4.55-4.65 (IH, m). (5) Jedinjenje (5.9 g) dobijeno pod (4) se rastvori u metanolu (185 mL), i doda se 5% paladijum na ugljeniku (1.78 g). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 35°C, 3 kgf/cm<2>tokom 16 h. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Etil acetat (50 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku, kristali se isperu mešanjem reakcione smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija l-acetil-2-metoksimetil-4,6-dimetilindolin hidrobromid kao kristalna supstanca (4.95 g). Dobijeni kristali se rastvore u metilen hloridu (50 mL), a pivaloil hlorid (1.94 mL) i trietilamin (4.4 mL) se dodaju ukapavanjem uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h, i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Metilen hlorid se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(l-acetil-2-metoksimetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (4.87 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3253, 1739, 1676, 1647, 1589.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.26 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.54 (IH, d, J = 15.6 Hz), 3.18 (IH, dd, J= 15.6, 8.0 Hz), 3.29 (3H, s), 3.30-3.37 (2H, m), 4.55-4.65 (IH, m), 6.88 (IH, s), 8.93 (IH, s).

(6) Jedinjenje (1.5 g) dobijeno pod (5) se rastvori u sirćetnoj kiselini (7.5 mL), i potom se na 15°C dodaju koncentrovana sumporna kiselina (0.48 mL) i pušljiva azotna kiselina (0.28 mL). Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Reakcioni rastvor se sipa u

ledenu vodu (150 mL) i staloženi kristali sakupljaju se filtracijom. Dobijeni kristali rastvore se u hloroformu (50 mL), rastvor se ispere 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(l-acetil-2-metoksimetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (1.44 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3253, 1684, 1649, 1585, 1520.

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.26 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (IH, d, J = 16.1 Hz), 3.26 (IH, dd, J = 16.1, 8.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 4.65-4.70 (IH, m), 8.92 (IH, s). (7) Jedinjenje (1.44 g) dobijeno pod (6) se rastvori u etanolu (14.4 mL), a potom se doda 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (4.77 mL). Reakciona smesa se meša na 60°C tokom 1 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se rastvori u etil acetatu (50 mL), i rastvor se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata.

Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijenom kristalnom ostatku doda se diizopropil etar (20 mL). Dobijeni kristali isprani su mešanjem smese i sakupljeni filtracijom pri čemu se dobija N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (1.26 g).

IRv (Nujol) cm"<1>; 3369, 3282, 1639, 1600, 1518.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.35 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.74 (IH, dd, J = 16.1, 6.4 Hz), 3.12 (IH, dd, J = 16.1, 9.5 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.10-4.20 (IH, m), 4.74 (IH, š-s), 6.99 (IH, s). (8) Jedinjenje (1.25 g) dobijeno pod (7) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (6.25 mL), a potom se dodaju diizopropiletilamin (0.95 mL) i propil jodid (0.73 mL) u inertnoj atmosferi azota. Reakciona smesa se meša na 90°C tokom 14 h. Reakcionoj smesi doda se etil acetat (50 mL) i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-5-nitro-1 -propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (840 mg).

IRv(Nujol) cm'<1>; 3279, 1647, 1591, 1508.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.66 (IH, dd, J = 16.6, 5.6 Hz), 3.00-3.10 (IH, m), 3.12 (IH, dd, J = 16.6, 10.0 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.47 (IH, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 3.85-3.90 (IH, m), 6.76 (IH, s). (9) Jedinjenje (830 mg) dobijeno pod (8) se rastvori u metanom (16.6 mL) i doda se 5% paladijum na ugljeniku (170 mg). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 30°C, 3 kgf/cm<2>tokom 11 h. Paladijum na ugljeniku se odvoji fitracijom, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Tako dobijenom kristalnom ostatku se doda diizopropil etar (20 mL), kristali se ispiraju mešanjem smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(5-amino-2-metoksimetil-4,6-dimetil-1 -propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (590 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3265, 1652, 1508.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.62 (IH, dd, J = 16.1, 3.9 Hz), 2.75-2.85 (IH, m), 2.90-3.00 (IH, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.32 (2H, š-s), 3.36 (3H, s), 3.38-3.44 (IH, m), 3.55-3.65 (IH, m), 6.94 (IH, s).

(10) Terc-butanol (0.295 mL) se rastvori u metilen hloridu (7.2 mL) i hlorsulfonil izocijanat (0.27 mL) se doda ukapavanjem na -10°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Ovoj reakcionoj smesi dodaje se rastvor jedinjenja (540 mg) dobijenogpod (9) u metilen hloridu (7.2 mL) i trietilamin (0.43 mL), i tako dobijena smesa se meša na istoj temperaturi tokom 15 min. Etil acetat (50 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[5-(N-terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-2-metoksimetil-4,6-dimetil-1-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (560 mg).

IRv(Nujol) cm"<1>; 3285, 1728, 1654, 1597.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 0.83 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.33 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (IH, dd, J = 16.3, 6.1 Hz), 2.95-3.05 (IH, m), 3.13 (IH, dd, J = 16.3, 10.2 Hz), 3.25-3.30 (IH, m), 3.30-3.35 (IH, m), 3.37 (3H, s), 3.47 (IH, dd, J = 9.5, 5.4 Hz), 3.75-3.85 (IH, m), 6.45 (IH, s), 6.84 (IH, s), 7.52 (IH, š-s). (11) Jedinjenje (550 mg) dobijeno pod (10) rastvori se u mravljoj kiselini (2.2 mL), i doda se 8.7M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (0.38 mL) uz istvoremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Doda se dietil etar (50 mL), i staloženi kristali se sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao kristalna supstanca (330 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3321, 3204, 1649, 1527.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.60-2.80 (IH, m), 2.95-3.05 (IH, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.50-4.50 (4H, m), 8.20-8.50 (IH, š), 9.00-9.40 (IH, š).

Jedinjenje iz primera 51 sintetisano je prema primeru 50.

Primer 51

N-(2-etoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaniinoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"1; 3322, 3197, 2789, 2716, 1652, 1532, 1323, 1218, 1197, 1155, 1123.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (9H, s), 1.45-1.65 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.63-2.78 (IH, m), 2.99 (0.5H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.02 (0.5H, dd, J = 10.3, 6.4 Hz), 3.20-3.35 (2H, m), 3.50 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, kv, J = 7.1 Hz), 3.50-4.60 (3H, š), 6.60-7.00 (IH, š), 8.20-8.45 (IH, š), 9.05-9.40 (IH, m).

Primer 52

N-(l-butiril-4,6-dimetil-5-smfamoilaminoindolin-7-il) -2,2-dimetilpropanarnid

(1) N-(4,6-Dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarriid (1.0 g) se rastvori u hloroformu (10 mL), i trietilamin (0.69 mL) i butiril hlorid (0.52 mL) se dodaju uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 15 min. Etil acetat (100 mL) se doda reakcionoj smesi, i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(l-butiril-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (0.94 g).

IRv (Nujol) cm"<1>; 3194, 1670, 1645, 1583, 1529.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.03 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.27 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.90-3.20 (2H, m), 4.16 (2H, š-t), 9.05 (IH, b-s).

(2) Jedinjenje (0.9 g) dobijeno pod (1) se rastvori u metanolu (20 mL), i doda se 5% paladijum na ugljeniku (200 mg). Reakciona smesa reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj

hidrogenizaciji na 35°C, 3 kgf/cm<2>tokom 11 hr. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dietil etar (20 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku, kristali se isperu mešanjem smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(5-anuno-l-butiril-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (0.79

g)<->

IR v (Nujol) cm"<1>; 3356, 3192, 1676,1626, 1593.

'H NMR (CDCI3) 6 (ppm); 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (9H, s), 1.50-2.00 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.80-3.20 (2H, m), 3.57 (2H, š-s), 3.80-4.20 (2H, m), 9.37 (IH, š-s). (3) N-[5-(N-Terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-l-butiril-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (548 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (10) koristeći jedinjenje (400 mg) dobijeno pod (2).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3283, 3141, 1741, 1720, 1676, 1625, 1583.

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (9H, s), 1.51(9H, s), 1.50-1.90 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.70-2.90, 3.10-3.40 (2H, š, š), 3.95-4.10, 4.15-4.30 (2H, š, š), 6.60 (IH, š-s), 7.50-7.80 (IH, s), 9.19 (IH, s). (4) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (618 mg) tretiranjem na isti način kao uprimeru 6 koristeći jedinjenje (1.36 g) dobijeno pod (3).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3315, 3217, 1666, 1627, 1583.

'H NMR(DMSO-d6) 5 (ppm); 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 2.75-3.20 (2H, š), 3.80-4.10, 4.20-4.40 (2H, š, š), 6.72 (2H, s), 8.36 (IH, š-s), 9.07 (IH, s).

Primer 53

N-(2,4,6-Trimetil-1 -propil-5-sulfamoilarninoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid (1) l-Acetil-2,4,6-trimetilindolin je dobijen kao kristalna supstanca (520 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 1 (1) koristeći 2,4,6-trimetilindol (480 mg).

IRv (Nujol) cm"1; 1653, 1593.

<!>H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.30 (6H, s), 2.40-3.40 (2H, m), 4.52 (IH, š), 6.83 (IH, s), 7.81 (IH, s). (2) l-Acetil-5-brom-2,4,6-trimetilindolin (10.85 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (3) koristeći jedinjenje (8.3 g) dobijeno pod (1).

IRv (Nujol) cm"1; 3651, 1655.

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.47-3.48 (2H, m), 4.54 (IH, š), 7.95 (IH, s).

(3) l-Acetil-5-brom-2,4,6-trimetil-7-nitroindolin je dobijen kao kristalna supstanca (440 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (4) koristeći jedinjenje (540 mg) dobijeno pod (2). IR v (Nujol) cm"<1>; 1676, 1533. 'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.48-3.54 (2H, m), 4.48-4.64 (IH, m). (4) N-(l-Acetil-2,4,6-trimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (951 mg) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (5) koristeći jedinjenje (1.0 g) dobijeno pod (3).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3242, 1645.

<!>H NMR (CDCI3JS (ppm); 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.35-3.45 (2H, m), 4.44-4.59 (IH, m), 6.88 (IH, s), 8.98 (IH, š). (5) N-(l-Acetil-2,4,6-trimetil-5-ni1roindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (6.68 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (6) koristeći jedinjenje (6.94 g) dobijeno pod (4). (6) N-(2,4,6-Trimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarmd (2.56 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (7) koristeći jedinjenje (3.0 g) dobijeno pod (5).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3269, 1643, 1519.

<l>UNMR(CDC13) 5 (ppm); 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40-3.40 (2H, m), 4.40-4.60 (IH, m), 4.58 (IH, s), 7.03 (IH, s), 8.97 (IH, s). (7) N-(2,4,6-Trimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (710 mg) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (8) koristeći jedinjenje (700 mg) dobijeno pod (6).

IRv(Nujol) cm"<1>; 3274, 1651, 1593, 1512.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.65 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.44 (IH, dd, J= 16.1, 7.1 Hz), 2.95-3.05 (IH, m), 3.16 (IH, dd, J = 16.1, 9.5 Hz), 3.35-3.45 (IH, m), 3.75-3.85 (IH, m), 6.73 (IH, s).

(8) Jedinjenje (686 mg) dobijeno pod (7) rastvori se u metanolu (15 mL) i doda se 5% paladijum na ugljeniku (170 mg). Reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 30°C, 3 kgf/cm<2>tokom 11 h. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Diizopropil etar (20 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku, kristali se isperu mešanjem smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(5-amino-2,4,6-trimetil-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (513 mg). Terc-butanol (0.18 mL) se rastvori u metilen hloridu (1.8 mL) i hlorsulfonil izocijanat (0.16

mL) se doda ukapavanjem na -10°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Reakcionoj smesi se dodaju prethodno dobijeni kristali (500 mg) i trietilamin (0.26 mL), i smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h. Etil acetat (50 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, 5% vodenim rastvorom natrijum

hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[5-(N-terc-butoksikarbonil)sulfamoilaniino-2,4,6-trimetil-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid (680 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3283, 3233, 1726, 1651, 1514.

<]>H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.79 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (9H, s), 1.30-1.50 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25-2.35 (IH, m), 2.85-2.95 (IH,

m), 3.00-3.15 (IH, m), 3.20-3.40 (IH, m), 3.60-3.75 (IH, š), 8.65 (IH, s), 9.11 (IH, s), 10.77 (IH, š-s).

(9) Naslovno jedinjenje dobijeno je kao kristalna supstanca (384 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (660 mg) dobijeno pod (8)

IRv(Nujol) cm"<1>; 3204, 1666, 1504.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.83 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (9H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.50-1.90 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.65-2.80 (IH, m), 2.95-3.05 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.35-4.00 (2H, m), 4.15-4.40 (IH, š), 6.50-7.50 (2H, š), 8.49 (IH, š-s), 9.30-9.70

(IH, š).

Jedinjenja iz primera 54 i 55 sintetisana su prema primeru 53.

Primer 54

N-[l-(2-etoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"1; 3366, 3279, 1655, 1626, 1522, 1329, 1194, 1157.

'H NMR (DMSO-de) 5 (ppm); 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.50-2.69 (IH, m), 3.16-3.28 (IH, m), 3.28-3.72 (7H, m), 3.72-4.60 (2H, š), 6.40-7.20 (IH, š), 8.25-8.50 (IH, š), 9.10-9.35 (IH, m).

Primer 55

N-[l-(2-metoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"<1>; 3339, 3258, 3180, 3040, 1653, 1624, 1528, 1339, 1165.

'H NMR (DMSO-de) 8 (ppm); 1.25 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.50-2.69 (IH, m), 3.15-3.70 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.40-4.70 (2H, š), 6.20-7.20 (IH, š), 8.25-8.50 (IH, š), 9.10-9.35 (IH, m).

Primer 56

N-[3-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

(1) 4,6-Dimetiltriptofol (16.53 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (83 mL), i natrijum cijaqnoborhidrid (10.7 g) se doda u porcijama na 10°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor natrijum hidroksida (60 g) u vodi (200 mL) se doda ukapavanjem, i smesa se ekstrahuje etil acetatom (1 L), ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 3-(2-hidroksietil)-4,6-dimetilindolin kao kristalna supstanca (16.34 g). Dobijeni kristali (16.34 g) se rastvore u tetrahidrofuranu (160 mL) i doda se di-terc-butil dikarbonat (22.39 g). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Tetrahidrofuran se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija l-terc-butoksikarbonil-3-(2-hidroksietil)-4,6-dimetilindolin (22.14 g).

IR v (Nujol) cm-<1>; 3439, 1739, 1705, 1596.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.56 (9H, s), 1.37 (IH, š-s), 1.65-1.77 (IH, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.30-3.40 (IH, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 6.60 (IH, s), 7.10-7.70 (IH, š).

(2) Jedinjenje (22.1 g) dobijeno pod (1) i metil jodid (9.47 mL) se rastvore u N,N-dimetilformamidu (110 mL), doda se i natrijum hidrid (60% suspenzija u ulju) (3.92 g) u porcijama uz hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min a potom se doda etil acetat (500 mL). Reakciona smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija l-terc-butoksikarbonil-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetilindolin (22.8 g). IRv (Nujol) cm"1; 1741, 1705. <*>H NMR (CDCI3) § (ppm); 1.57 (9H, s), 1.60-1.70 (IH, m), 1.90-2.00 (IH, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (IH, m), 3.34 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.60 (IH, s), 7.10-7.70 (IH, š). (3) Jedinjenje (22.7 g) dobijeno pod (2) rastvori se u mravljoj kiselini (72 mL), i 8.7M 2-propanolni rastvor hlorovodonika (29 mL) se doda uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 15 min. Potom se doda smesa (500 mL) n-heksan-diizopropil etar (5-1), pri čemu se izdvaja uljasta supstanca. Dobijeno ulje se rastvori u vodi (500 mL) i smesa se neutrališe natrijum bikarbonatom. Reakciona smesa se ekstrahuje etil acetatom (500 mL), a potom ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 3-(2-metoksietil)-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (14.0 g). Dobijeno ulje se rastvori u hloroformu (155 mL) i dodaju se anhidrid siršetne kiseline (10.7 mL) i trietilamin (15.8 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 200 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija l-acetil-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (19.7 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1662, 1593.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.60-1.75 (IH, m), 1.85-2.00 (IH, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.20-3.35 (IH, m), 3.32 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.85-3.95 (IH, m), 3.95-4.05 (IH, m), 6.68 (IH, s), 7.89 (IH, s).

(4) l-Acetil-5-brom-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetilindolin (26.7 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (3) koristeći jedinjenje (19.6 g) dobijeno pod (3)

IRv (Nujol) cm"1; 1645, 1581.

'HNMR(CDC13) 8 (ppm); 1.60-1.75 (IH, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35-3.50 (3H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 8.00 (IH, s). (5) l-Acetil-5-brom-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-7-nitroindolin je dobijen kao kristalna supstanca (19.4 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (4) koristeći jedinjenje (26.6 g) dobijeno pod (4).

IR v (Nujol) cm"<1>; 1737, 1681, 1533.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.65-1.75 (IH, m), 1.80-1.90 (IH, m), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.25-3.45 (3H, m), 3.30 (3H, s), 4.10-4.20 (2H, m). (6) N-[l-Acetil-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (9.09 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (5) koristeći jedinjenje (10 g) dobijeno pod (5).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3234, 1668, 1641, 1585.

JH NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.2?<9H, s), 1.65-1.80 (IH, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.15-3.25 (IH, m), 3.29 (3H, s), 3.30-3.35 (IH, m), 3.35-3.45 (IH, m), 4.05-4.15 (2H, m), 6.88 (IH, s), 9.07 (IH, š-s).

(7) N-[l-Acetil-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamidkao kristalna supstanca (10.96 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (6) koristeći

jedinjenje (9.0 g) dobijeno pod (6).

IR v (Nujol) cm-<1>; 3219, 1683, 1649, 1583, 1529.

'HNMR(CDCl3) 8 (ppm); 1.27 (9H, s), 1.70-1.80 (IH, m), 1.85-1.95 (IH, m), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.20-3.35 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.40-3.45 (IH, m), 4.05-4.25 (2H, m), 9.09 (IH, š-s).

(8) N-[3-(2-Metoksietil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao

kristalna supstanca (6.08 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (7) koristeći jedinjenje (9.3 g) dobijeno pod (7).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3420, 3282, 1647, 1610, 1595.

<!>H NMR (CDC13) 8 (ppm); 1.35 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 3.69 (IH, d, J = 9.5 Hz), 4.49 (IH, š-s), 7.03 (IH, š-s).

(9) N-[3-(2-Metoksietil)-4,6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je

dobijen kao kristalna supstanca (1.44 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (8) koristeći jedinjenje (1.5 g) dobijeno pod (8).

IRv(Nujol) cm"<1>; 3271, 1651,1591, 1514.

<*>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.65-1.75 (IH, m), 1.75-1.85 (IH, m), 2.03 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.05-3.15 (IH, m), 3.25-3.50 (5H, m), 3.33 (3H, s), 3.52 (IH, t, J - 9.3 Hz), 6.76 (IH, š-s).

(10) N-[5-Armno-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je

dobijen kao kristalna supstanca (1.3 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (9) koristeći jedinjenje (1.4 g) dobijeno pod (9).

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.50-2.00 (2H, m), 1.60-1.70 (IH, m), 1.80-1.90 (IH, m), 1.93 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.75-2.85 (IH, m), 3.10-3.20 (IH, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35-3.50 (3H, m), 6.93 (IH, š-s).

(11) N-[5-()N-Terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-3-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (1.77 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u

- primeru 50 (10) koristeći jedinjenje (1.25 g) dobijeno pod (10).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3294, 1728, 1655, 1595.

<[>H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (9H, s), 1.40-1.80 (4H, m), 1.50 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.95-3.05 (IH, m), 3.20-3.50 (6H, m), 3.33 (3H, s), 6.47 (IH, s), 6.87 (IH, s). (12) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (1.08 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (1.7 g) dobijeno pod (11).

IR v (Nujol) cm-<1>; 3280, 3093, 1678.

<*>H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (IH, m), 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00-3.10 (IH, m), 3.20-3.30 (IH, m), 3.27 (3H, s), 3.30-3.80 (5H, m), 6.50-7.50 (2H, m), 8.45 (IH, š-s), 9.16 (IH, š-s).

Primer 57

N-(4,6-dimetil-2-metiltiometil-l-propil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

(1) 4,6-Dimetil-2-hidroksimetilindol (14.5 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (145 mL) i natrijum cijanoborhidrid (11.6 g) se doda u porcijama na 10°C. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h. Rastvor natrijum hidroksida (101 g) u vodi (400 mL) se doda ukapavanjem i smesa se ekstrahuje etil acetatom (1 L). Ekstrakt se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 500 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 2-hidroksimetil-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (13.8 g). Dobijeno ulje se rastvori u hloroformu (138 mL), i dodaju se anhidrid sirćetne kiseline (22 mL) i trietilamin (32.6 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša at sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 200 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 2-acetoksimetil-l-acetil-4,6-dimetilindolin kao uljasta supstanca (18.3 g). !H NMR (CDCb) 5 (ppm); 2.00 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (IH, d, J = 16.0 Hz), 3.15 (IH, dd, J = 16.0, 8.6 Hz), 3.80-4.30 (2H, m), 4.40-5.20 (IH, m), 6.69 (IH, s), 7.40-8.00 (IH, š). (2) 2-Acetoksimetil-l-acetil-5-brom-4,6-dimetilindolin (9.46 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (3) koristeći jedinjenje (7.43 g) dobijeno pod (1).

IR v (Nujol) cm'<1;>1747, 1660, 1651.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.95 (0.9H, š-s), 2.06 (2.IH, š-s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.70-2.90 (IH, m), 3.10-3.30 (IH, m), 3.90 (0.6H, š-s), 4.19 (1.4H, š-s), 4.62 (0.7H, š-s), 4.90-5.20 (0.3H, š), 6.80-7.00 (0.3H, š), 7.91 (0.7H, š-s). (3) 2-Acetoksimetil-l-acetil-5-brom-4,6-dimetil-7-nitroindolin je dobijen kao kristalna supstanca (10.04 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (4) koristeći jedinjenje (9.34 g) dobijeno pod (2).

IRv (Nujol) cm"l; 1744, 1672, 1537.

'H NMR (CDC13) 8 (ppm); 2.09 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.81 (IH, d, J = 16.1 Hz), 3.31 (IH, dd, J= 16.1, 8.6 Hz), 4.00 (IH, dd, J= 11.5, 7.1 Hz), 4,26 (IH, dd, J = 11.5, 6.8 Hz), 4.70-4.80 (IH, m). (4) N-(2-Acetoksimetil-l-acetil-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (7.7 g) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (5) koristeći jedinjenje (10.0 g) dobijeno pod (3).

IR v (Nujol) cm"1; 3265, 1740, 1674, 1639, 1587.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.26 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.65 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.25 (IH, dd, J = 15.9, 8.3 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.60-4.70 (IH, m), 6.90 (IH, s), 8.84 (IH, š-s). (5) N-(2-Acetoksimetil-l-acetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarriidje dobijen kao kristalna supstanca (7.92 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (6) koristeći jedinjenje (7.7 g) dobijeno pod (4).

IR v (Nujol) cm"<1;>3284, 1735, 1685, 1639, 1585.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.26 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.34 (IH, dd, J = 15.9, 8.0 Hz), 4.12 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65-4.75 (lH,m), 8.82 (IH, b-s). (6) Jedinjenje (7.87 g) dobijeno pod (5) se rastvori u metanolu (79 mL), i doda se IM vodeni rastvor litijum hidroksida(29.1 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min. Hloroform (300 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 300 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(2-hidroksimetil-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (5.7 g).

IR v (Nujol) cml; 3273, 1651, 1597, 1515.

<l>U NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.36 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.40-2.50 (IH, m), 2.80

(IH, dd, J= 16.1, 5.6 Hz), 3.12 (IH, dd, J= 16.1, 9.5 Hz), 3.50-3.60 (IH, m), 3.68 (IH, dt, J = 11.2, 4.2 Hz), 4.05-4.15 (IH, m), 4.70 (IH, š-s), 7.12 (IH, š-s). (7) Jedinjenje (5.34 g) dobijeno pod (6) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (26 mL), i dodaju se diizopropiletilamin (8.48 mL) i propil jodid (6.48 mL) pod atmosferom azota. Reakciona smesa se meša na 110°C tokom 13 h. Etil acetat (200 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 200 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(2-hidroksimetil-4,6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (3.72 g).

IRv (Nujol) cm<1;>3307, 1739, 1651, 1591, 1506.

'H NMR (CDC13) S (ppm); 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.76 (IH, dd, J = 16.1, 4.4 Hz), 2.85-3.00 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.40-3.50 (IH, m), 3.70-3.90 (2H, m), 6.94 (IH, b-s). (8) Jedinjenje (3.7 g) dobijeno pod (7) se rastvori u hloroformu (37 mL), i dodaju se metansulfonil hlorid (1.57 mL) i trietilamin (2.84 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smesa se ispere 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Hloroform se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-(2-metansulfoniloksimetil-4,6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao uljasta supstanca (1.82 g). Dobijeno ulje se rastvori u N,N-dimetilformamidu (36 mL), i doda se kalijum tioacetat (942 mg). Reakciona smesa se meša na 70°C tokom 1 h. Etil acetat (200 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 200 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(2-acetiltiometil-4,6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (1.39 g).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3319, 1695, 1651, 1593, 1512.

<!>H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (IH, dd, J = 16.4, 4.9 Hz), 2.85 (IH, dd, J = 13.7, 7.8 Hz),

3.00-3.10 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J = 16.4, 10.0 Hz), 3.24 (IH, dd, J = 13.7, 4.1 Hz), 3.30-3.40 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 6.76 (IH, š-s). (9) Jedinjenje (690 mg) dobijeno pod (8) se rastvori u metanolu (20.7 mL), i doda se IM vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.96 mL) uz istovremeno hlađenje reakcionog suda ledom. Reakciona smesa se meša na istoj temperaturi tokom 1 h. Etil acetat (100 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(2-merkaptometil-4,6-dimetil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (570 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3288, 1651, 1593, 1516.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.65 (2H, m), 1.50-1.80 (IH, š), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 2.79 (IH, dd, J = 16.6, 5.2 Hz), 2.90-3.00 (IH, m), 3.21 (IH, dd, J = 16.6, 10.0 Hz), 3.30-3.40 (IH, m), 3.85-3.95 (IH, m), 6.77 (IH, š-s). (10) Jedinjenje (550 mg) dobijeno pod (9) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (5.5 mL), i dodaju se diizopropiletilamin (0.32 mL) i metil jodid (0.12 mL) pod atmosferom azota. Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Etil acetat (50 mL) se doda reakcionoj smesi i smesa se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 50 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija N-(4,6-dimetil-2-metiltiometil-5-nitro-l-propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (530 mg).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3304, 1651, 1593, 1514.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.57 (IH, dd, J = 12.7, 8.6 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.95-3.05 (IH, m), 3.23 (IH, dd, J = 16.4, 9.7 Hz), 3.35-3.45 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 6.77 (IH, š-s). (11) N-[5-(K-Terc-butoksikarborul)sulfamoilamino-4,6-dimetil-2-metiltiometil-l-propilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (430 mg) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 53 (8) koristeći jedinjenje (520 mg) dobijeno pod (10).

IRv (Nujol) cm<l;>3242, 1728, 1651, 1597, 1514.

<*>H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 0.85 (3H, t, J - 7.3 Hz), 1.33 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55 (IH, dd, J= 12.7, 8.8 Hz), 2.69 (IH, dd,

J = 16.4, 4.9 Hz), 2.75 (IH, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 2.90-3.00 (IH, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.70-3.80 (IH, m), 6.53 (IH, s), 6.89 (IH, s), 7.85-8.15 (IH, š). (12) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (327 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (410 mg) dobijeno pod (11).

IRv (Nujol) cm"1; 3155, 1657, 1504, 1344, 1194, 1161.

'H NMR (DMSO-de) 5 (ppm); 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.42-1.70 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.57 (IH, dd, J= 13.7, 8.8 Hz), 2.73-2.87 (IH, m), 2.89-3.06 (2H, m), 3.20-4.40 (2H, š), 3.22-3.37 (2H, m), 4.00-4.15 (IH, m), 5.80-7.40 (IH, m), 8.20-8.40 (IH, š), 9.00-9.20 (IH, š).

Primer 58

N-[l-(6-Hidroksiheksil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid

(1) N-(4,6-Dimetil-5-nitroindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid (3.15 g) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (30 mL) i dodaju se diizopropiletilamin (2.2 mL) i 6-brom-l-hexanol (1.7

mL) pod atmosferom azota. Reakciona smesa se meša na 100°C tokom 14 h. Etil acetat (200 mL) se doda to reakcionoj smesi, i smesa se ispere 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[l-(6-hidroksiheksil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (1.6 g).

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.25-1.45 (4H, m), 1.33 (9H, s), 1.45-1.60 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.60-3.70 (2H,m), 6.83 (IH, s).

(2) Jedinjenje (1.57 g) dobijeno pod (1) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (8 mL) i dodaju se imidazol (600 mg) i terc-butildimetilsilil hlorid (664 mg). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Etil acetat (200 mL) se doda to reakcionoj smesi, i smesa se ispere vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (svaki po 100 mL) a potom suši preko natrijum sulfata. Etil acetat se upari pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pri čemu se dobija N-[l-(6-terc-butildimetilsililoksiheksil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid (1.89 g). IRv (Nujol) cm"<1>; 3290, 1647, 1593, 1508. 'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.05 (6H,-s), 0.85 (9H, s), 1.10-1.70 (8H, m), 1.29 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.70-3.00 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.30-3.70 (4H, m), 6.70 (IH, s). (3) Jedinjenje (1.85 g) dobijeno pod (2) se rastvori u metanolu (40 mL), i 5% paladijum na ugljeniku (370 mg) se doda. Reakciona smesa reakciona smesa se podvrgne katalitičkoj hidrogenizaciji na 35°C, 3 kgf/cm<2>tokom 11 h. Paladijum na ugljeniku se ukloni filtracijom, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Dietil etar (20 mL) se doda dobijenom kristalnom ostatku, kristali se isperu mešanjem smese i sakupljaju se filtracijom pri čemu se dobija N-(5-arnino-l-(6-terc-butildimetilsililoksiheksil)-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid kao kristalna supstanca (1.60 g).

IR v (Nujol) cm'<1>; 3284, 1657, 1506.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.10-1.70 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.70-3.10 (4H, m), 3.00-3.80 (2H, š), 3.20-3.50 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6.92 (IH, s). (4) N-[5-(N-Terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-1 -(6-terc-butildimetilsililoksiheksil)-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid (440 mg) je dobijen tretiranjem na isti način kao u primeru 5 koristeći jedinjenje (400 mg) dobijeno pod (3).

IRv (Nujol) cm"<1>; 3371, 3184, 1755, 1657, 1512.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 0.04 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.20-1.45 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.40-1.70 (4H, m), 1.52 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.46 (IH, s), 6.92 (IH, s). 7.70-7.80 (IH,<š>)<.>(5) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (650 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (1.35 g) dobijeno pod (4).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3379, 3244, 3117, 1703, 1682, 1508.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.20-1.40 (4H, m), 1.28 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, š), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05-3.25 (4H, m), 3.30-4.30 (IH, š), 3.70-3.85 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70-7.00 (2H, š), 8.19 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.24 (IH, s). -Jedinjenje iz primera 59 sintetisano je prema primeru 57.

Primer 59

N-(2-Etiltiometil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

hidrohlorid

IRv (Nujol) cm"1; 3146,3063, 1651, 1504, 1339, 1192, 1159.

'H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (9H, s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.50-2.70 (IH, m), 2.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70-2.90 (IH, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.40-4.40 (IH, š), 4.00-4.20 (IH, m), 6.50-7.50 (2H, š), 8.30 (IH, š-s), 9.08 (IH, š-s).

Primer 60

N-[l-(2-Etiltioetil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid (1) N-[l-(2-Hidroksietil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (6.21 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 50 (8) koristeći jedinjenje (8.0 g) dobijeno prema primeru 1 (6) i 2-brometanola (5.8 mL).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3346, 3233, 1641, 1587, 1506.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.21 (9H, s), 1.87 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, š), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.79 (IH, t, J = 4.9 Hz), 8.85 (IH, s). (2) N-[l-(2-Acetiltioetil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamidje dobijen kao kristalna supstanca (6.53 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 57 (8) koristeći jedinjenje (6.21 g) dobijeno pod (1).

IRv (Nujol) cm"<1>; 3267, 1703, 1645, 1589, 1506.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.32 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 9.0 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (IH, s). (3) N-[l-(2-Merkaptoetil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamidje dobijen kao kristalna supstanca (5.54 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 57 (9) koristeći jedinjenje (6.5 g) dobijeno pod (2).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3279, 1645, 1593, 1506.

'HNMRCCDCls) 8 (ppm); 1.36 (9H, s), 1.43 (IH, t, J = 7.0Hz), 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.94 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.97 (IH, s).

(4) N-[l-(2-Etiltioetil)-4,6-dimetil-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (1.4 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 57 (10) koristeći jedinjenje

(1.5 g) dobijeno pod (3) i etil jodid (0.65 mL).

IRv (Nujol) cm"<1>; 3277, 1645, 1591, 1510.

<X>UNMR (CDC13) 8 (ppm); 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.68 (2H, t, J - 7.3 Hz), 2.93 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (IH, s). (5) N-[5-(N-Terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-l-(2-etiltioetil)-4,6-dimetil-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (940 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 53 (8) koristeći jedinjenje (780 mg) dobijeno pod (4).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3346, 1732, 1653, 1518.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.56 (IH, s), 7.08 (IH, š-s), 7.90-8.05 (IH, š). (6) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (680 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (920 mg) dobijeno pod (5).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3558, 3483, 3246, 3163, 1665,1630, 1504.

'H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm); 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.06 (2H, š-t), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-4.20 (2H, š), 3.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.30-7.20 (IH, š), 8.39 (IH, s), 9.05 (IH, s).

Primer 61

N-[4,6-Dimetil-l-(2-metiltioetil)-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid (1) N-[4,6-Dimetil-l-(2-metiltioetil)-5-nitroindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (1.42 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 57 (10) koristeći jedinjenje (1.5 g) dobijeno prema primeru 60 (3) i metil jodida (0.53 mL).

IR v (Nujol) cm"<1>; 3280, 1732, 1647, 1593, 1516.

'H NMR (CDCI3) 8 (ppm); 1.36 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (2H, t, J =8.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.98 (IH, s). (2) N-[5-(N-Terc-butoksikarbonil)sulfamoilamino-4,6-dimetil-l-(2-metiltioetil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid je dobijen kao kristalna supstanca (1.25 g) tretiranjem na isti način kao u primeru 53 (8) koristeći jedinjenje (1.0 g) dobijeno pod (1).

IRv (Nujol) cm'<1>; 3254, 1728, 1651, 1599, 1508.

'H NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.35 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.60 (IH, s), 7.12 (IH, š-s), 7.90-8.15 (IH, š). (3) Naslovno jedinjenje je dobijeno kao kristalna supstanca (915 mg) tretiranjem na isti način kao u primeru 6 koristeći jedinjenje (1.22 g) dobijeno pod (2).

IR v (Nujol) cm'<1>; 3257, 3143, 1674, 1487.

'H NMR (DMSO-d6) § (ppm); 1.26 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.02 (2H, š-t), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-4.20 (2H, š), 3.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.50-7.00 (IH, š), 8.35 (IH, s), 9.00 (IH, s).

Jedinjenja iz primera 62 i 63 sintetisana su prema primeru 53.

Primer 62

N-(2-Butil-l,4,6-trimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid IR v (Nujol) cm"<1>; 3361, 3275, 3138, 1672.

'H NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.89 (3H, š-t), 1.26 (9H, s), 1.30-1.40 (4H, m), 1.50-1.65 (IH, š), 1.85-2.00 (IH, š), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.70-2.90 (IH, m), 2.83 (3H, s), 3.40-4.00 (3H, m), 3.27 (IH, dd, J = 15.6, 7.1 Hz), 6.40-7.20 (IH, š), 8.44 (IH, š-s), 9.24 (IH, š-s).

Primer 63

N-(2-butil-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid

IR v (Nujol) cm<1>; 3337, 3271, 1638.

'H NMR (CDCI3) 6 (ppm); 0.91 (3H, š-t), 1.35 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.59 (IH, dd, J= 15.4, 8.3 Hz), 3.12 (IH, dd, J= 15.6, 8.6 Hz), 3.15-3.35 (2H, š), 3.75-3.85 (IH, m), 3.90-4.30 (IH, š), 7.07 (IH, š-s).

Zatim, da bi ukazalo na superiorne karakteristike jedinjenja sadašnjeg pronalaska, određena je njihova inhibitorna aktivnost na hepatičku ACAT aktivnost, na nastajanje penastih ćelija od makrofaga izvedenih iz THP-1 ćelija, na hepatičku sekreciju lipida kod miša i na in vitro LDL peroksidaciju i njihove koncentracije u plazmi posle oralne primene su određene kako sledi.

Eksperimentalni Primer1: Hepatička ACAT inhibitorna aktivnost

Mužjaci Japanskog belog kunića, težine 2-2.5 kg, hranjeni su obrocima visokog holesterolskog sastava [hrana pomešana sa holesterolom (1%), Clea Japan, Inc.] i to 100 g na dan i kunići su hranjeni tokom 4 nedelje. Zatim su kunići žrtvovani tako što im je ispuštena krv pod anestezijom, i uklonjena je jetra. Jetra je homogenizovana, i homogenat je centrifugovan na 4°C i 10,000 rpm tokom 15 min. Dobijeni supernatant je dalje centrifugiran na 4°C i 41,000 rpm tokom 60 minuta pri čemu se dobijaju mikrozomalne frakcije. Mikrozomalna suspenzija kao uzorak enzima, dimetil sulfoksid (DMSO, 5 ul) ili jedinjenje koje se testira rastvoreno u DMSO (rastvor testiranog jedinjenja 3 ul), i reakcioni supstrat [1-<14>C]-oleoil CoA se dodaju 0.15 M fosfatnom puferu do ukupne količine od 300 ul. Posle inkubiranja na 37°C tokom 20 minuta, dodaje se smesa hloroform - metanol radi zaustavljanja reakcije. Voda se doda toj smesi i celokupna količina se meša, i hloroformski sloj se odvoji. Rastvarač se upari do suva, i ostatak se ponovo rastvori n-heksanu. Reakciona smesa se podvrgne tankoslojnoj hromatografiji koristeći ploče silika gela. Mrlje holesteril oleata se skinu grebanjem, i kvantitativno se analiziraju na tečnom scintilizacionom brojaču. Hepatička ACAT inhibitorna aktivnost jedinjenja koje se testira izražava se kao proporcija (%) inhibicije holesteril oleata, naime, proporcijom inhibicije proizvodnje holesteril oleata u poređenju sa kontrolnom probom, a rezultati su prikazani u Tabeli 1.

Experimentalni Primer2: Supresioni efekat na nastajanje penastih ćelija od makrofaga izvedenih iz THP-1 ćelija (inhibitorni efekat akumulacije holesterolskog estra)

THP-1 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) ćelije se inkubiraju gajenjem u RPMI-1640 medijumu u koji je dodat 10% fetalni serum govečeta (FBS), i koriste se ćelije inkubata 6-13 posle njihove kupovine. Ćelije se supenduju u RPMI-1640 medijumu koji sadrži FBS pri čemu se dobija suspenzija koncentracije 4 x IO5 ćelija/mL. Suspenzija ćelija se inokulira na mikropločicu od 1 mL sa 12 posudica, i tretira se forobol 12-miristat 13-acetatom (PMA, 200 nM) kao agensom koji indukuje diferecijaciju makrofaga. Zatim se doda odvojeno pripremljeni acetil LDL 400 ug/mL od iz plazme izvedenog LDL iz kunića sa genetskom hiperlipidemijom (KHC kunić, Japan Laboratorv Animals, Inc.). Još se dodaje jedinjenje koje se testira rastvoreno u DMSO i razblaženo RPMI-1640 medijumom koji sadrži FBS ili kontrolni rastvarač. Posle gajenja u ugljen dioksidnom inkubatoru tokom 3 dana, ćelije se isperu fosfatnim puferovanim fiziološkim ratsvorom (pH 7.0), i lipid se ekstrahuje n-heksan/izopropanolnom smesom (3:2). Ćelije se rastvore u IM NaOH i meri se količina proteina. Količina slobodnog holesterola i holesterolskog estra u lipidnom ekstraktu se određuje postupkom Kunitomo et al. (1983). Poredi se holesterolski estar u kontrolnim ćelijama i ćelijama tretiranim jedinjenjem koje se ispituje, i izračunava se uticaj akumulacije holesterolskog estra na inhibiciju. Rezultati su prikazani i Tabeli 2.

Experimentalni Primer3: Inhibitorni efekat na hepatičku sekreciju lipida kod miša (Triton WR-1339 metoda)

Oko 5 nedelja mužjaci Slc:ICR miševa (Japan SLC) hrane se preko dana (9:00 - 18:00) i preliminarno se gaje tokom jedne nedelje. Tokom ovog perioda, takođe je omogućen slobodni pristup česmenskoj vodi tokom noći. Miševi se podele u kontrolnu grupu i grupu koja prima jedinjenje koje se testira, i to 6 miševa po grupi, tako daje prosečna i standardna devijacija telesne težine skoro ista. Krv (ca 80 pX) se izađi iz kružnog venoznog pleksusa pomoću staklene kapilare pod anestezijom, i 30 min posle uzimanja krvi, a jedinjenje koje se testira, prethodno suspendovano u 5% rastvoru gume arabike, oralno se primeni u dozi od 10 mg/kg. 30 min posle ove primene, u repnu venu se primenjuje prethodno pripremljeni rastvor Tritona WR-1339 (60 mg/mL u fiziološkom rastvoru) u dozi od 5 mL/kg. 3 hr posle primene Tritona WR-1339, opet se uzme krv iz kružnog venoznog pleksusa. Plazma se odvoji iz uzete krvi, i odredi se plazma TC koristeći komercijalno dostupnu opremu (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Promene u koncentraciji 3 h posle primene Tritona WR-1339 se izračunavaju i služe za određivanje brzine sekrecije holesterola iz jetre. Brzina sekrecije (izlučivanja) u kontrolnoj grupi poredi se grupom kojoj se primenj uje jedinjenje koje se testira i izračunava se inhibicija jedinjenja koje se testira. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

Experimental Primer4: In vitro inhibitorni efekat LDL peroksidacije

Krv se uzme iz ušne arterije KHC kunića težine oko 3 kg i LDL se odvoji konvencionalnim postupkom. LDL suspenziji (0.5 mg protein/mL, 0.5 mL) doda se rastvor (5 uL) jedinjenja koje se testira u DMSO ili sam DMSO (krajnja koncentracija 10"<5>M), doda se vodeni bakar sulfatni rastvor (5 uL, krajnja koncentracija 5 uM), i smesa se inkubira na 37°C tokom 1 h. Posle završetka inkubacije, dodaje se EDTAD2Na rastvor (5 uL, krajnja koncentracija 1 mM), i određuje se koncentracija lipoperoksida u uzorku metodom Yagi-ja. Detaljnije, lipoperoksid u uzorku se izaziva bojenim postupkom pomoću tiobarbiturne kiseline, određu je se kao malondialdehid i aktivnost testiranog jedinjenja iskazuje se kao inhibitorna aktivnost na proizvodnju malondialdehida (%) [do kog nivoa je inhibirana proivodnja malondialdehida u poređenju sa kontrolnom probom]. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Experimentalni Primer5: Oralna primena

Testirano jedinjenje (10 mg/kg) suspendovano u 5% rastvoru gume arabike nasilno se oralno primeni mužjacima SD pacova težine 200-250 g. Na 0.5, 1, 3, 5 i 8 sati posle primene, izvadi se krv bez anestezije i heparinizovana plazma se odvoji konvencionalnim postupkom. Koncentracija testiranog jedinjenja u plazmi se određuje tečnom hromatografijom visokog pritiska (HPLC), a rezultati su prikazani u Tabeli 5.

Industrijska primenljivost

Jedinjenje sadašnjeg pronalaska (I) i njegova farmaceutski prihvatljiva so iskazuju superiorni ACAT inhibitorni efekat i lipoperoksidacioni inhibitorni efekat kod sisara (ljudi, govečeta, konja, pasa, mačaka, zamorčića, pacova, miševa, hrčaka, itd.), i korisni su kao ACAT inhibitori i inhibitori lipoperoksidacije. Drugim rečima, korisni su u profilaksi ili lečenju arteroskleroze, hiperlipidemije, arterosklerotičnih ozleda kod diabetesa, ishemičnih obolenja mozga i srca i slično, i tome slično.

Ova prijava zasniva se na Japanskoj patentnoj prijavi br. 2002-208878, podnesenoj u Japanu, i čiji sadržaj je ovde ugrađen kao referenca.

Claims (32)

1. Novo jedinjenje indolina predstavljeno formulom (I) naznačeno je time što R<1>iR<3> su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu ili nižu alkoksi grupu, R<2>predstavlja -N02, -NHS02R<6>[R<6>predstavlja alkil grupu, aril grupu ili -NHR<7>(R<7> predstavlja atom vodonika, -COR<13>(R<13>predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu) ili nižu alkoksikarbonil grupu)], -NHCONH2ili nižu alkil grupu supstituisanu sa -NHS02R<6>[R<6>predstavlja alkil grupu, aril grupu ili -NHR<7>(R<7>predstavlja atom vodonika, -COR<13>(R<13>predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu) ili nižu alkoksikarbonil grupu)], R<4>predstavlja atom vodonika, alkil grupu po potrebi supstituisanu hidroksi grupom, - COR<13>(R<13>predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu), nižu alkenil grupu, nižu alkoksi nižu alkil grupu, nižu alkiltio nižu alkil grupu, cikloalkil grupu ili cikloalkilalkil grupu, R<5>predstavlja alkil grupu, cikloalkil grupu ili aril grupu, R<12>predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, nižu alkoksi nižu alkil grupu ili nižu alkiltio nižu alkil grupu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

2. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 1, naznačeno time što su, u formuli (I) R<1>i R<3>isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu ili nižu alkoksi grupu, R<2>predstavlja -N02, -NHS02R<6>[R<6>predstavlja alkil grupu, aril grupu ili -NHR<7>(R<7>predstavlja atom vodonika, -COR<13>(R<13>predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu) ili nižu alkoksikarbonil grupu)], -NHCONH2ili nižu alkil grupu supstituisana sa -NHS02R<6>[R<6>predstavlja alkil grupu, aril grupu ili -NHR<7>(R<7>predstavlja atom vodonika, -COR13(R13predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu) ili nižu alkoksikarbonil grupu)], R<4>predstavlja atom vodonika, alkil grupu, cikloalkil grupu ili cikloalkilalkil grupu, R<5>predstavlja alkil grupu, cikloalkil grupu ili aril grupu, i R<12>predstavlja vodonika atom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

3. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 1, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHS02R<6>[R6 predstavlja alkil grupu ili -NHR<7>(R7 predstavlja atom vodonika)], R<4>predstavlja alkil grupu po potrebi supstituisanu hidroksilnom grupom, -COR<13>(R<13>predstavlja atom vodonika ili nižu alkil grupu), nižu alkenil grupu, nižu alkoksi nižu alkil grupu ili nižu alkiltio nižu alkil grupu, R5 predstavlja alkil grupu, R12predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, nižu alkoksi nižu alkil grupu ili nižu alkiltio nižu alkil grupu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

4. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHS02R<6>[R<6>predstavlja alkil grupu ili -NHR7(R<7>predstavlja vodonikov atom)] ili - NHCONH2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

5. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>ili - NHCOR5 je vezan na mesto 5 indolina, drugi je vezan na mesto 7 indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 3, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>je vezan na mesto 5 indolina, i -NHCOR<5>je vezan na mesto 7 indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 4, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>je vezan na mesto 5 indolina, i -NHCOR<5>je vezan na mesto 7 indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

8. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 6, naznačeno time, što u formuli (I), R<4>predstavlja nižu alkoksi nižu alkil grupu ili nižu alkiltio nižu alkil grupu, i R<12>predstavlja vodonikov atom ili nižu alkil grupu, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so.

9. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 8, naznačeno time, što u formuli (I), R<1>i R<3>predstavljaju niže alkil grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 6, naznačeno time, što u formuli (I), R<12>je vezan za položaj 2 indolina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 10, naznačeno time, što u formuli (I), R<4>predstavlja alkil grupu, R<12>predstavlja nižu alkoksi nižu alkil grupu ili nižu alkiltio nižu alkil grupu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 11, naznačeno time, što u formuli (I), R<1>i R<3>predstavljaju niže alkil grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

13. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 7, naznačeno time, što u formuli (I), R<1>i R<3>predstavljaju niže alkil grupe, a R<5>predstavlja alkil grupu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

14. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 13, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHSO2R<6>(R<6>predstavlja alkil grupu), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

15. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 13, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHS02R<6>[R<6>predstavlja -NHR<7>(R<7>predstavlja vodonikov atom)], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

16. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 13, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHCONH2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(5), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so: (1) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -propilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-( 1 -butil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid, (4) N-[5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)indolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (5) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -pentilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid.

18. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja navedene (1) ili (2), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

(1) N-(5-metansulfonilamino-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(14ieksil-5-metansulfonilardno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid.

19. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja navedene (1) ili (2), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so: (1) N-( 1 -etil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-(5-metansulfonilamino-1,4,6-trimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid.

20. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(6), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

(1) N-(4,6-dimetil-l-oktil-5-sulfamoilarrunoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(3) N-(4,6-dimetil-1 -pentil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(4) N-[4,6-dimetil-l-(2-metilpropil)-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(5) N-(l-butil-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(6) N-[4,6-dimetil-l-(3-metilbutil)-5-sulfamoilanunoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid.

21. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(7), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so: (1) N-(7-metansulfonilamino-1,4,6-trimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, (2) N-(7-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, (3) N-[7-(2-propansulfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid, (4) N-[7-(2-propansulfonilamino)-4,6-dimetilindolin-5-il]-2,2-dimetiloktananiid, (5) N-[4,6-dimetil-7-(p-toluen)sulfonilaminoindolin-5-il]-2,2-dimetilundekanamid, (6) N-(4,6-dimetil-7-smfamoilaminoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid, (7) N-(4,6-dimetil-7-ureidoindolin-5-il)-2,2-dimetilundekanamid.

22. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(5), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

(1) N-(4,6-dimetil-5-nitro-1 -oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-(5-metansulfonilaminometil-4,6-dimetil-l-oktilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanarnid,

(3) N-(4,6-dimetil-1 -oktil-5-ureidoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid,

(4) N-[5-(N-acetilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-1 -oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanarnid,

(5) N-[5-(N-metoksikarbonilsulfamoilamino)-4,6-dimetil-1 -oktilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid.

23. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 9 ili 12, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHSO2R<6>(R<6>predstavlja alkil grupu), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

24. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 9 ili 12, naznačeno time, što u formuli (I), R<2>predstavlja -NHS02R<6>[R<6>predstavlja -NHR<7>(R<7>predstavlja vodonikov atom)], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

25. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(6), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so: (1) N-(l-izopropil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin 7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-[l-(2,2-dimetilpropil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-( 1 -ciklobutilmetil-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-( 1 -ciklopentil-5-metansulfonilarmno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dim (5) N-(l-ciklopentil-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-i^ (6) N-( 1 -ciklopropilmetil-5-metansulfonilarmno-4,6-dimetilindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid.

26. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavi] a N- [5 -metansulfonilamino-4,6-dimetil-1 -(3 -metil-2-butenil)indolin-7-il] -2,2-dimetilpropanamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

27. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(6), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

(1) N-[l-(2-etoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-[l-(2-etoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(3) N-[l-(2-metoksietil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(4) N-[l-(2-metoksietil)-2,4,6-trimetil-5-sulfamoilardnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(5) N-[ 1 -(2-etiltioetil)-4,6-dimetil-5-sulfamoilarmnoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid,

(6) N-[4,6-dimetil-l-(2-metiltioetil)-5-sulfamoilaminoindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid hidrohlorid.

28. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja bilo koje od navedenih (l)-(4), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so: (1) N-(2-metoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (2) N-(2-etoksimetil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (3) N-(2-metiltiometil-4,6-dimetil-1 -propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid, (4) N-(2-etiltiometil-4,6-dimetil-l-propil-5-sulfamoilaminoindolin-7-il)-2,2-dimetilpropanamid.

29. Novo jedinjenje indolina prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje formule (I) predstavlja navedena (1) ili (2), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so:

(1) N-[ 1 -(2-etoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid,

(2) N-[l-(2-metoksietil)-5-metansulfonilamino-4,6-dimetilindolin-7-il]-2,2-dimetilpropanamid.

30. Farmaceutski oblik, naznačen time, što uključuje novo jedinjenje indolina iz bilo kog od zahteva 1 - 29, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

31. Acil-koenzim A: inhibitor holesterol acil transferaze, naznačen time, što uključuje novo jedinjenje indolina iz bilo kog od zahteva 1 - 29, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

32. Inhibitor lipoperoksidacije, naznačen time, što uključuje novo jedinjenje indolina iz bilo kog od zahteva 1 - 29, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.