RS20050363A - Chk-,Pdk- I Akt-INHIBITORNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH SREDSTAVA - Google Patents

Chk-,Pdk- I Akt-INHIBITORNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH SREDSTAVA

Info

Publication number
RS20050363A
RS20050363A YUP-2005/0363A YUP20050363A RS20050363A RS 20050363 A RS20050363 A RS 20050363A YU P20050363 A YUP20050363 A YU P20050363A RS 20050363 A RS20050363 A RS 20050363A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenyl
bromo
pyrimidinyl
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0363A
Other languages
English (en)
Inventor
Judi Bryant
Monica Kochanny
Shendong Yuan
Seock Kuy Khim
Brad Buckman
Damin Arnaiz
Ulf Bomer
Hans Briem
Peter Esperling
Peter Huwe
Joachim Kuhnke
Martina Schafer
Lars Wortmann
Dirk Kosemund
Emil Eckle
Richard Feldman
Gary Phillips
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20050363A publication Critical patent/RS20050363A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na pirimidin derivate opšte formule (I) kao inhibitore kinaza, njihovu proizvodnju kao i njihovu upotrebu za lečenje različitih bolesti.

Description

Chk-, Pdk- i Akt-INHIBITORNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I
UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH SREDSTAVA
STANJE TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na pirimidin derivate, njihovu proizvodnju kao i njihovu upotrebu kao lekova za lečenje različitih bolesti.
Chk-ovi (kinaze tačke provere)-, Akt-ovi (protein kinaze B) i Pdk-ovi (fosfoinositid-zavisne kinaze) su familije enzima koje igraju važnu ulogu u regulisanju ćelijskog ciklusa i tako su posebno pogodna meta za razvoj malih inhibitornih molekula. Akt-ovi i Pdk-ovi mogu biti uključeni u uobičajene putanje signalne transdukcije. Pretpostavljeni inhibitori Chk-ova i Akt-ova i/ili Pdk-ova, posebno Pdk1 mogu biti upotrebljeni za lečenje kancera ili drugih bolesti koje izazivaju razbijanja ćelijske proliferacije.
Pirimidini i analozi su već opisani kao aktivni sastojci, kao što su, na primer, 2-anilino-pirimidini kao fungicidi (DE-A-4029650) ili supstituisani pirimidin derivati za lečenje neuroloških ili neurodegenerativnih bolesti (WO 99/19305). Kao Cdk-inhibitori, opisani su najrazličitiji pirimidin derivati, na primer bis(anilino)-pirimidin derivati (WO 00/12486), 2-amino-4-supstituisani pirimidini (WO 01/14375), purini (WO 99/02162), 5-cijano-pirimidini (W0 02/04429), anilinopirimidini (WO 00/12486) i 2-hidroksi-3-N,N-dimetilaminopropoksi-pirimidini (WO 00/39101).
Protein ligandi i receptor tirozin kinaza koji specifično regulišu endotelijalnu ćelijsku funkciju su suštinski uključeni u fiziološkoj kao i u bolesti-zavisnoj angiogenezi. Ovi ligand/receptor sistemi uključuju Vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) i Angiopojetin (Ang) familije, i njihove receptore, VEGF receptor familiju i tirozin kinaza sa imunoglobulin-sličnom i domene homologije epidermalnog faktora rasta (Tie) familiju. Članovi dve familije receptor tirozin kinaza su ekspresovani primarno na endotelijalnim ćelijama. VEGF receptor familija uključuje Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR (VEGF-R2), i Flt4 (VEGF-R3). Ovi receptori su prepoznati od strane članova VEGF-zavisnih faktora rasta u tome da su VEGF i faktor rasta placente (PIGF) ligandi Flt1, dok Flk1/KDR vezuje VEGF, VEGF-C i VEGF-D, i VEGF-C i VEGF-D su ligandi Flt4 (Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998). Druga familija receptor tirozin kinaza specifičnih za endotelijalnu ćeliju je predstavljena sa Tie1 i Tie2 (takođe poznat kao Tek). Dok Tie1 ostaje siroče receptor, tri secreted glikoprotein liganda od Tie2, Ang1, Ang2, i Ang3/Ang4 su otkrivena (Daviš et al., Cell 87, 1161-1169, 1996; Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997; Valenzuela et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999; patenti: US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464). Pretpostavljeni inhibitori sa angiogenezom povezanih kinaza mogu biti upotrebljeni za lečenje kancera ili drugih bolesti koje su povezane sa angiogenezom.
OPIS PRONALASKA
Predmet ovog pronalaska je da se obezbede jedinjenja koja su inhibitori kinaza od kojih zavisi ćelijski ciklus, posebno Chk, Akt, Pdk, CDK (kinaze zavisne od ciklina) i/ili kinaza od kojih zavisi angiogeneza, posebno VEGF-R (receptor vaskularnog endotelijalnog faktora rasta) kinaza koja imaju bolje osobine od inhibitora koji su do sada poznati. Supstance koje su opisane ovde su efektivnije, pošto već inhibiraju u nanomolarnom opsegu i mogu biti raspoznate od drugih već poznatih Cdk-inhibitora kao štosu, n.pr., olomoucin i roskovitin.
Sada je pronađeno da nova jedinjenja opšte formule I
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju cijano, halogen, vodonik, hidroksi, aril ili grupu -N02, -NH2)-NR3R<4>, -C^-alkil-NR3R<4>, -N(Ci*-hidroksialkil)2l-NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R<5>, -NHCOOR<6>, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -NR<7->(CS)-NR<8>R<9>, -COOR<5>, -CO-NR<8>R<9>, -CONH-C^-alkil-COOH, -S02-CH3, 4-bromo-1-metil-1H-pirazolo-3il ili predstavlja C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano ili sa grupom -COOR<5>,
-CONR<8>R<9>, -NH2, -NH-SO2-CH3, -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-R<5>, -NR<7->
(CO)-NR8R<9>, -S02-NHR<3>, -0-(CO)-R<5>ili -0-(CO)-d.6-alkil-R5, X Predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH- ili -NR<3>R<4>,
R<1>predstavlja vodonik, halogen, hidroksimetil, C-i^-alkil, cijano ili grupu -COOH, -COO-izo-propil, -N02, -NH-(CO)-CH2)2-COOH ili -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1.6-alkil, pri čemu C^-alkil može opciono biti supstituisan najednom ili više mesta, na isti
način ili različito sa halogenom,
R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-aril ili C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, aril, heteroaril, C3_6-heterocikloalkil prstenom, koji može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, ili supstituisan sa grupom -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-NR<8>R<9>, -NH-(CO)-S-C^-alkil, -NH-(CS)-NR<8>R<9>,-NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R<5>, -NH(CO)-OR<5>, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C^-alkil, -COOH,
pri čemu aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -N02, -(CO)-C(CH2)-C2H5) -COOR<6>, -COOC(CH3)3,
ili predstavlja C3-alkinil,
R<3>i R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C^-alki! opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil,
Ili
R<3>ili R<4>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa C-i_6-alkil, C^-alkil-COOH ili C1.6-alkil-NH2,
R<5>predstavlja vodonik, C^-alkil, C^e-alkoksi, C2-6-alkenil, C3_6-cikloalkil prsten, aril, heteroaril, grupu -(CO)-NH2ili C3_6-heterocikloalkil prsten koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može sadržati jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu
i d-6-alkil, C2.6-alkenil, C3.6-cikloalkil prsten, C3.6-heterocikloalkil prsten koji je gore definisan, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, C^.&-alkoksi, C3.6-cikloalkil, C3.6-heterocikloalkil prstenom koji je gore definisan, aril, heteroaril ili sa grupom -NR<8>R<9>, -N02, - NR<7->(CO)-R<5>, -NH(CO)-C1_6-alkil-NH-(CO)-C1_6-alkil, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR<8>R<9>, -S02-aril, -SH, -S-C^-alkil, -S02-NR<8>R<9>, pri čemu sam aril može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom,
hidroksi, d-6-alkil ili C^-alkoksi,
R<6>predstavlja C^-alkil, C2.6-alkenil ili fenil, pri čemu C^-alkil može opciono biti supstituisan sa C3.6-heterocikloalkil prstenom koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)-grupa u prstenu i/ili opciono može da
sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu,
R<7>predstavlja vodonik ili C^-alkil,
R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, Ci_6-alkil, C2_6-alkenil, C3_6-cikloalkil, aril ili heteroaril ili grupu R<10>,
pri čemu C-i_6-alkil, C2_6-alkenil, C3.6-cikloalkil, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, heteroaril, hidroksi, Ci_6-alkoksi, hidroksi-C^-alkoksi, ili grupom -COOH, -N02, - NR<8>R<9>, -N(C1.6-alkil)2 ili sa C3.6-heterocikloalkil prstenom koji može opciono biti prekinut sa jednimili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu,
ili
R<8>i R<9>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -
(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi ili grupom -NR<8>R<9>, -N02, -NH(CO)-R<5>, hidroksi-Ci-6-alkil, ili -COOH i
R<10>predstavlja -S02-aril, -S02-heteroaril ili -S02-NH2 ili -SO2-C1-6-alkil,
Pri čemu aril može biti supstituisan sa -Ci^-alkil,
pod sledećim uslovima:
pri čemu ukoliko X predstavlja -NR<3>R<4>onda R<2>ne predstavlja
supstituent,
pri čemu ukoliko A i B predstavljaju vodonik, X predstavlja -NH- i R<2>
predstavlja C^-alkil,
onda R<1>predstavlja -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH ili -
NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5,
pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OC2H5ili hidroksi, B predstavlja vodonik, X predstavlja kiseonik, R<1>predstavlja halogen,
onda R<2>predstavlja C3-alkinil,
pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OC2H5ili hidroksi, B predstavlja vodonik, X predstavlja -NH-, R<1>predstavlja -N02,
onda R<2>predstavlja C3-alkinil,
pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OCH3,
onda X predstavlja kiseonik, R<1>predstavlja halogen, R<2>predstavlja C3-alkinil, i B predstavlja -NH2, -NHC2H4OH, -
N(C2H4OH)2, -NH-(CO)-CH2-0(CO)CH3,
pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OCH3,
onda X predstavlja -NH-, R<1>predstavlja halogen, R<2>
predstavlja C2H4-imidazolil, i B predstavlja vodonik -NH2, pri čemu ukoliko A predstavlja -NHS02-CH3,
onda B predstavlja vodonik, X predstavlja -NH-, R<1>
predstavlja halogen i R<2>predstavlja -C2H4-imidazolil,
pri čemu ukoliko R<1>predstavlja -COO-izo-propil,
onda X predstavlja -NH- i R<2>predstavlja C3-alkinil i A ili B nezavisno jedan od drugog predstavljaju grupu -N02ili -NH-(CO)-CF3,
pri čemu ukoliko R<1>predstavlja halogen, X predstavlja -NH-, B
predstavlja vodonik i R<2>predstavlja C^-alkil supstituisan sa - NH2,
onda A predstavlja -NH-(CO)-C6-cikloalkil-NH2,
pri čemu ukoliko R<1>predstavlja halogen, X predstavlja -NH-, B
predstavlja -S-CH3i R<2>predstavlja imidazolil,
onda A predstavlja grupu
kao i da su svi njihovi povezani izotopi, diastereomeri, enantiomeri, solvati, polimorfi ili farmaceutski prihvatljive soli sposobni da inhibiraju kinaze koje su uključene u regulisanje ćelijskog ciklusa, posebno Chk-ove, Akt, Pdk-ove i/ili Cdk-ove kao i sa angiogenezom povezane kinaze, posebno VEGF-R kinaze.
Detaljnije objašnjenje pojmova koji se upotrebljavaju u zahtevima i opisu su dati u tekstu koji sledi: Kako se to ovde koristi oblici jednine na engleskom jeziku "a", "and"(i), i "the" uključuju reference u množini osim ukoliko se u kontekstu izričito ne kaže drugačije. Na primer, "jedinjenje" se odnosi na jedno ili više takvih jedinjenja, dok "enzim" uključuje određeni enzim kao i drug članove familije i njegove ekvivalente koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Pretpostavljeni aspekti sadašnjeg pronalaska su opisani u zahtevima. Detaljnije objašnjenje pojmova koji se upotrebljavaju u zahtevima su dati u tekstu koji sledi: "Alkil" je definisan u svakom slučaju kao s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkil radikal, kao što su, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil, i decil.
"Alkoksi" je definisan u svakom slučaju kao s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkoksi radikal, kao što su, na primer, metiloksi, etiloksi, propiloksi,
izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, terc-butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, ili heksiloksi.
"Hidroksi-Alkoksi" je definisan u svakom slučaju kao s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkoksi radikal, kao što su, na primer, metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, terc-butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, ili heksiloksi i supstituisan je jedanput ili više puta sa hidroksi.
"Alkiltio" je definisan u svakom slučaju kao s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkiltio radikal, kao što su, na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, izopentiltio ili heksiltio.
"Cikloalkil" je generalno definisan kao monociklični alkil prstenovi, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil, ali takođe i kao biciklični ili triciklični prstenovi kao što su, na primer, norbornil, adamantanil, itd.
Sistemi prstena, u kojima se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, su definisani kao, na primer, cikloalkenili, kao što su cikloproprenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, ili cikloheptenil, pri čemu se vezivanje može obaviti i za dvogubu vezu i za jednogube veze.
UkolikoR<3>i R<4>ili R<8>i R<9>kako su definisani u zahtevima, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, zajedno formiraju C3-C10-cikloalkil prsten, koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više heteroatoma, kao što su atomi azota, atomi kiseonika i/ili atomi sumpora, i/ili mogu biti prekinuti sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili se opciono može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, pa ipak, gore pomenute definicije takođe imaju nameru da uključe heteroaril radikal ili heterocikloalkil i heterocikloalkenil. U pojmovima ovog pronalaska prekinut može da znači bilo da heteroatomi dodatno atomima ugljenika formiraju prsten ili da su heteroatomi zamene za jedan ili više atoma ugljenika.
"Halogen" je definisan u svakom slučaju kao fluor, hlor, brom ili jod.
"Alkenil" supstituenti u svakom slučaju su s lancem u normalnom nizu ili račvasti, pri čemu su, na primer, sledeći radikali na koje se misli: vinil, propen-1-il, propen-2-il, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-1-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-1-en-3-il, etinil, prop-1-in-1-il, buti-1-in-1-il, but-2-in-1-il, but-3-en-1-il, i alil.
"Alkinil" je definisan u svakom slučaju kao s lancem u normalnom nizu ili račvasti alkinil radikal koji sadrži 2-6, pretpostavljeno 2-4 C atoma. Na primer, sledeći radikali mogu se pomenuti: acetilen, propin-1-il, propin-3-il, buti-1 -in-1-il, but-1-in-4-il, but-2-in-1-il, but-1-in-3-il, itd.
"Aril" radikal u svakom slučaju se sastoji od 3-16 atoma ugljenika i u svakom slučaju može biti benzokondenzovan.
Na primer, tu se mogu pomenuti: ciklopropenil, ciklopentadienil, fenil, tropil, ciklooktadienil, indenil, naftil, azulenil, bifenil, fluorenil, antracenil, itd.
"Heteroaril" radikal u svakom slučaju se sastoji od 3-16 atoma u prstenu, i umesto ugljenika može da sadrži jedan ili više heteroatoma koji su isti ili različiti, kao što je kiseonik, azot ili sumpor, u prstenu, i može biti
monocikličan, bicikličan ili tricikličan i dodatno u svakom slučaju može biti benzokondenzovan.
Na primer, ovde se mogu pomenuti:
Tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, itd. i njihovi benzo derivati, kao što su, n.pr., benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, izoindolil, itd.; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, itd. i njihovi benzo derivati, kao što su, n.pr., hinolil, izohinolil, itd., ili azocinil, indolizinil, purinil, itd. i njihovi benzo derivati; ili hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazin.il, fenoksazinil, ksantenil, oksepinil, itd.
"Heterocikloalkil" stoji za alkil prsten koji se sastoji od 3-6 atoma ugljenika koji opciono mogu biti prekinuti sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili mogu biti prekinuti sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono mogu da sadrže jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu. U pojmovima ovog pronalaska prekinut može da znači bilo da heteroatomi dodatno atomima ugljenika formiraju prsten ili da su heteroatom zamene za jedan ili više atoma ugljenika.
U svrhe ovog pronalaska, hetrocikloalkil radikal može biti monocikličan, ili bicikličan prstenasti sistem, koji može da uključi spojene ili premošćene prstenaste sisteme; i dodatno atoma azota ili sumpora u heterocikličnom radikalu mogu bit opciono oksidisani; atom azota može biti kvaternizovan; i heterociklični radikal može biti aromatičan ili delimično ili potpuno zasićen. Kao heterocikloalkili, mogu se pomenuti, n.pr.: oksiranil, oksetanil, aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, pirolidinonil, dioksolanil, imidazolidinil, imidazolidinonil, tiozolidiononil, pirazolidinil, pirazolidinonil, dioksanil, piperidinil, piperidinonil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, hinuklidinil, oksazolidinil, oksazolidinonil, hidantoin, piran, tiin, dihidroacet, itd.
Kako se to ovde koristi, "odgovarajući uslovi" za obavljanje sintetičkog koraka su eksplicitno ovde obezbeđeni ili mogu biti raspoznati putem reference na publikacije usmerene na postupke koji se upotrebljavaju u sintetičkoj organskoj herniji. Knjige referenci i opis koji su dati dalje i gore o detaljnoj sintezi reaktanata korisnih u pripremanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska, će takođe obezbediti odgovarajuće uslove za obavljanje sintetičkog koraka sadašnjeg pronalaska.
Kako se to ovde koristi, "postupci poznati prosečnom stručnjaku iz ove oblasti nauke" mogu biti identifikovani kroz različite referentne knjige i baze podataka. Odgovarajuće referentne knjige i treatise koji daju detaljno sintezu reaktanata korisnih u pripremanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili obezbeđuju reference za članke koji opisuju pripremanje, uključuju na primer, "Svnthetic Organic Chemistrv", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Svnthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocvclic Chemistrv", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-lnterscience, New York, 1992. Specifični i analogi reaktanti mogu takože biti identifikovani kroz indekse poznatih hemikalija pripremljenih od strane Chemical Abstract Service of the American Chemical Societv, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i kroz on-lajn baze podataka (the American Chemical Societv, VVashington, D.C. mogu se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane uobičajenih kuća za hemijsku sintezu, dok mnoge od standardnih kuća za hemijsko snabdevanje (n.pr., one koje su gore navedene) obezbeđuju uobičajene usluge sinteze.
"Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" imaju nameru da naznače jedinjenje koje je dovoljno robustno da preživi izolovanja do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo.
"Sisar" uključuje ljude i domaće životinje kao što su mačke, psi, svinje, stoka, ovce, koze, konji, zečevi, i slično.
"Opcioni" ili "opciono" znači da potonji opisani događaji posledica mogu ili mogu da se ne dese, i da opis uključuje instance gde navedeni događaj ili posledica nastupaju ili instance gde se to ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani aril" znači da aril radikal miže ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
"Farmaceutski prihvatljivi nosač, razređivač, ili ekscipient" uključuje bez ograničavanja bilo koji adjuvant, nosač, ekscipijent, glidant, sredstvo za zaslađivanje, razređivač, prezervativ, boju/kolorant, pojačivač ukusa, površinski aktivno sredstvo, sredstvo za vlaženje, disperzivno sredstvo,
suspenzivno sredstvo, stabilizator, izotonično sredstvo, rastvarao, ili emulgator koji je odobren od strane United States Food and Drug Administration kao prihvatljivo za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.
"Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli.
"Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično, i organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, propijonska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna. kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunova kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfo kiselina, etansulfokiselina, p-toluensulfo kiselina, salicilna kiselina, i slično.
"Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju iz dodavanja neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aliuminijum soli i slično. Pretpostavljene neorganske soli su amonijum, natrijum, kalijum, kalcijum, i magnezijum soli. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine ukljčujući supstituisane amine koji se pojavljuju u prirodi, ciklične amine i bazne jon izmenjivačke smole, kao
što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilenediamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliamin smole i slično. Posebno pretpostavljene organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin, kafein, N-metil-glukamin, dimetil-glukamin, etil-glukamin, lizin, 1,6-heksadiamin, etanol-amin, glukozamin, sarkozin, serinol, tris-hidroksi-metil-amino-metan, aminopropan diol, Sovak baza, i 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Kako se to ovde koristi, jedinjenja koja su "komercijalno dostupna" mogu biti dob'jena iz standardnih komercijalnih izvora uključujući Acros Organics (Pitsburgh PA), Aldrich Chemical (Milvvaukee VVI, uključujući Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornvvall, U.K.), Chemservice Inc. (VVest Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Companv (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornvvall U.K©, Lancaster Synthesis (VVindham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd.
(Cornvvall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc.
(Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co.
(Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunsvvick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans VVorld Chemicals, Inc. (Rockville MD), i VVako Chemicals USA, Inc.
(Richmond, VA).
Kako se to ovde koristi "odgovarajući uslovi" za obavljanje sintetičkog koraka su eksplicitno dati ovde ili mogu biti primećene putem reference prema publikacijama usmerenim na postupke koji se upotrebljavaju u sintetičkoj organskoj herniji. Knjige referenci i studija koje su prethodno određene koje daju podrobno sintezu reaktanata korisnih za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska, će takođe dati odgovarajuće uslove za obavljanje sintetičkog koraka prema sadašnjem pronalasku.
Kako se to ovde koristi, "postupci poznati prosečnom stručnjaku iz ove oblasti nauke" može biti identifikovano kroz različite knjige referenci i baze podataka. Odgovarajuće knjige referenci i studija koje daju u detalje sintezu reaktanata korisnih u pripremanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili obezbeđuju reference članaka koji opisiju pripremanje, uključuju na primer, "Svnthetic Organic Chemistrv", Jonh Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations, " 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modem Svnthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocvclic Chemistrv", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-lnterscience, New York, 1992. Specifični i analogni reaktanti mogu takođe biti identifikovani kroz indekse hemakalija pripremljenih od strane Chemical Abstract Service od the American Chemical Society, koji su dostupni u najvećem broju javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i kroz on-lajn baze podataka (the American Chemical Society, VVashington, D.C., mogu se kontaktirati za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali ne i komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane kuća za uobičajenu hemijsku sintezu, dok mnoge od standardnih kuća za nabavku hemikalija (n.pr., one koje su gore navedene po redu) obezbeđuju uobičajene usluge sinteze.
"Prolekovi" ima nameru da označi jedinjenje koje može biti konvertovano pod fiziološkim uslovima ili putem razlaganja rastvaračem u biološki aktivno jedinjenje pronalaska. Tako se, pojam "prolek" odnosi na metabolički prekursor jedinjenja pronalaska koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolek može biti neaktivan kada se daje subjekto kome je neophodan, ali se konvertujein vivou aktivno jedinjenje pronalaska. Prolekovi se tipično brzo transformišuin vivoda daju prinos matičnog jedinjenja pronalaska, na primer, hidrolizom u krvi. Prolek jedinjenje često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, Bundgard, H.,Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Razmatranje prolekova je dato kod Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems,"A. C. S. Symposium Series,Vol. 14, i kodBioreversible Carriers in Drug Design,ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, i oba su ovde inkorporisana u celosti putem reference.
Pojam "prolek" takođe ima nameru da uključi kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivno jedinjenje pronalaskain vivokada se takav prolek da sisaru. Prolekovi jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljeni modifikovanjem funksionalnih grupa prisutnih u jedinjenju pronalaska na takav način da se modifikacije rascepaju, bilo tokom rutinske manipulacije iliin vivo,u matično jedinjenje pronalaska. Prolekovi uključuju jedinjenja pronalaska gde je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana na bilo koju grupu koja se, kada se prolek jedinjenje pronalaska da sisaru, čepa da formira slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, svaku posebno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, format i benzoat derivate alkohola i funkcionalne grupe amina u jedinjenjima pronalaska i slično.
"Terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja formule (I) koja, kada se daje sisaru, pretpostavljeno čoveku, je dovoljna da da efekat u lečenju, kao što je u donjem tekstu definisano, za stanje bolesti olakšano inhibicijom AKT-, PDK-, CHK-, CDK-, ili VEGF-R-aktivnosti, kao što je koncer. Količina jedinjenja formule (I) koja konstituiše "terapeutski efektivnu količinu" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stanja i njegove ozbiljnosti, starosti sisara koji se ima lečiti, ali se može utvrditi rutinski od strane prosečnog stručnjaka iz ove oblasti nauke imajući u vidu njegovo sopstveno znanje i ovo otkriće.
"Lečiti" ili "lečenje" kako se to ovde koristi pokriva lečenje stanja bolesti olakšanih inhibicijom AKT-, PDK-, CHK-, CDK- ili VEGF-R- aktivnosti, kao što je kancer, kao što je to ovde otkriveno, kod sisara, pretpostavljeno čoveka i uključuje:
(i) prevenciju od pojavljivanja stanja bolesti kod sisara, posebno, kada je takav sisar predisponiran na takvo stanje bolesti ali još nije dijagnostikovano da ga ima; (ii) inhibiciju stanja bolesti, odnosno, zaustavljanje njegovog razvoja; ili (iii) ublažavanje stanja bolesti, odnosno, izazivanje regresije stanja bolesti.
Jedinjenja pronalaska formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i mogu se tako podići do enantiomera, diasteromera, i drugih steroizomernih oblika koji mogu biti definisani, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za amino kiseline. Sadašnji pronalazak ima nameru da uključi sve takve moguće izomere, kao i, njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagensa, ili rešena upotrebom konvencionalnih tehnika kao što je reversna faza HPLC. Kada formule koja su ovde opisana sadrže olifinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, osim ukoliko nije specifikovano drugačije, ima se namera da formule uključe oba i E i Z geometrijske izomere, kao i sve tautomerne oblike. Dodatno, za sva imena jedinjenja koja su ovde navedena, osim ukoliko drugačije nije specifikovano, ima se namera da uključe sve jedinične enantiomere, diastereomere, i njihove smeše, kao i racemske i ne-racemske smeše.
Jedinjenja koja pretpostavljeno inhibiraju AKT i/ili PDK kinaze su jedinjenja formule I
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju cijano, halogen, vodonik, hidroksi, tetrazolil ili grupu -NH2, - NR<3>R<4>, -Ci_6-alkil-NR3R<4>, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R<5>, - NHCOOR<6>, -NR7-(CO)-NR8R9 -C^-alkil-COOH, -COOH, - CONH2, -CONH-C^e-alkil-COOH
ili predstavlja C^-alkil opciono supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi ili sa
grupom -COOH, -CONR<8>R<9>, -NH-S02-CH3ili -NR<8>R<9>,
X Predstavlja grupu -NH- ili -NR3R4,
R<1>predstavlja cijano, vodonik, halogen ili C1_6-alkil, pri čemu C-,.6-alkil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom,
R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-aril ili C^-alkil opciono supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, aril, heteroaril, C3.6-heterocikloalkil prstenom, koji može opciono biti prekinut najednom ili više mesta sa jednim ili više atoma azota, ili supstituisan sa grupom -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-NR<8>R<9>, -NH-fCOJ-S-C-^-alkil, - NH-(CS)-NR<8>R<9>, -NH(CO)-R<5>, -NH(CO)-OR<5>, -(CO)-NH-NH2, -
(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(COJ-NH-C-^-alkil, -COOH, pri čemu aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -N02, -COOR<6>,
R<3>ili R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C^-alkil opciono supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil,
ili
R<3>i R<4>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3_6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa C^-alkil, C^-alkil-COOH ili C^-alkil-NHs,
R<5>predstavlja vodonik, C^-alkil, C^-alkoksi, C2-6-alkenil, C3.6-cikloalkil prsten, heteroaril, grupu -(CO)-NH2ili C3,6-heterocikloalkil prsten koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može sadržati jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu
i C^e-alkil, C2.6-alkenil, C3.6-heterocikloalkil prsten koji je gore definisan, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, C^-alkoksi, C3.6-cikloalkil, C3_6-heterocikloalkil prstenom koji je gore definisan, aril, heteroaril ili sa grupom -NR<8>R<9>,-N02, -NR<7->(CO)-R<5>, -NHfCOJ-CLe-alkil-NH-(CO)-C^-alkil, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>,-CO-CH3, -COOH, -CO-NR<8>R<9>, -S02-aril, -SH, -S-C^-alkN, -S02-NR8R<9>, pri čemu sam aril može opciono biti supstituisan najednom ili više mesta, na isti
način ili različito sa halogenom ili hidroksi, C^e-alkil ili C^-alkoksi, R<7>predstavlja vodonik ili C^-alkil,
R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, Ci_6-alkil, aril ili heteroaril ili grupu R<10>,
pri čemu C^-alkil, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, heteroaril, hidroksi, C^-alkoksi, hidroksi-C^-alkoksi, ili grupom -COOH, -N02, ili sa C3.6-heterocikloalkil prstenom koji može opciono biti prekinut sa jednimili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu,
ili
R<8>i R<9>zajedno formiraju C3_6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -
(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, hidroksi-Ci^-alkil, ili grupom -
NR<8>R<9>, -NH(CO)-R<5>, ili -COOH i
R10predstavlja -S02-NH2, -S02-Ci.6-alkil, -S02-aril ili -S02-heteroaril, pri čemu aril može biti supstituisan sa -C^-alkil,
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još poželjnija su jedinjenja formule I, koja inhibiraju pretpostavljeno AKT i/ili PDK kinaze
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, tetrazolil ili grupu -N(CH3)2, -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-
(CO)-pentil, -NH-(CO)-heksil, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-C3H7, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-C2H4-NH2) -NH-(CO)-CH(NH2)-CH3, -NH-(CO)-CH((NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-hidroksifenil,-NH-(CO)-CH(NH-CO)-CH3)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-piperidinil), -NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-piperidinil), -NH-(CO)-CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -NH-(CO)NH-CH2-COOH, hidantoinil, -CH2-COOH pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili grupom -NH2, -N(CH3)2ili -NH-(CO)-CH3, i pri čemu hidantoil može biti supstituisan sa -CH3, -CH2-COOH, ili
-(CO)-tiazolidinonil,
X predstavlja ili grupu -NH-,
R<1>predstavlja halogen i
R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-fenil ili -C2H4-, -C3H6-gde obe mogu biti opciono supstituisane na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, fenil, naftil, imidazolil, tiazolil, piridil, 2-oksazolinil, piperidinil, -NH2, -NH-CH2-tienil, -NH-piridinil-N02, -NH-tiazolil, -S02-tienil, -S02-NH2, -S02-CH3, -S02-C3H7, pirolidinonil supstituisan sa - COOH, -NH-(CO)-NH-tienil, -NH-(CO)-NH-fenil, -NH-(CO)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3, -NH-(CO)-S-C2H5, -NH-(CS)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-tienil, -(CO)-NH-NH2, -
(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C2H5, -COOH pri čemu fenil ili imidazolil, tiazolil mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, - CH3, -NH-(CO)-CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3,
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još poželjnija su jedinjenja opšte formule (I), koja inhibiraju pretpostavljeno AKT i/ili PDK kinaze
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-(CO)-piperidinil, - NH-(CO)-morfolinil, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-hidroksifenil, hidantoin
opciono supstituisan sa -CH3,
X predstavlja grupu -NH-,
R<1>predstavlja halogen i
R<2>predstavlja vodonik, C2H4-imidazolil ili C3H7koji opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa grupom -NH-CH2-tienil, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3,
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno su sledeća jedinjenja opšte formule (I) poželjna da inhibiraju pretpostavljeno AKT i/ili PDK kinaze: N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[1-(trifluorometil)ciklobutil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[1-okso-3-(fenilsulfonil)propil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid,
N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklopentil)karbonil]amino]propil]amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklobutil)karbonil]amino]propil]amino]-5-jodo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N<1->[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)]amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-1,1-ciklopentandikarboksamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarvoksamid, 3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion,
3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -metil-2,4-imidazolidindion,
N'-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fen N-etil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-urea,
N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)]amino]propil]amino]]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-amino-3-(4-hidroksifenil)-1-oksopropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(1-aminocikloheksil)karbonil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N1-[3-[[5-bromo-2-[[34[(2S)-2-pirolidinilkarbonil]amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-1,1-ciklopropandikarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, A/-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amin 4-morfolinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fen 1 -pirolidinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((3-((2-tienilkarbonil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-2-((3-((1-pirolidinilkarbonil)amino)fenil)amino)-4-pirimidinil)amino)propil)-1,1-ciklopropandikarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((3-((1-oksopropil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, A/-(3-((5-jodo-4-((3-((2-tienilkarbonil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[(2S)-5-okso-pirolidinil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[(2S)-4-okso-2-azetidinil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklobutil)karbonil]amino]propil]amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid.
Poželjna su takođe jedinjenja opšte formule (I), koja pretpostavljeno inhibiraju Chk kinaze
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -N02, -NH2, NR<3>R<4>, -N(C1.6-hidroksialkil)2, - NH-(CO)-R<5>, -NHCOOR<6>, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -NR<7->(CS)-NR<8>R<9>, -COOR<5,>-CO-NR8R<9>, -S02-CH3, 4-bromo-1-metil-1H-pirazolo-3il ili Ci.6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, halogen, hidroksi ili grupom -NH2, -NH-(CO)-R<5>, -S02-NHR<3>, -COOR<5>, -CONR<8>R<9>,
-0-(CO)-R5, -O-CCOJ-CLe-alkil-R5,
X predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH-,
R<1>predstavlja vodonik, halogen, hidroksimetil ili grupu -COOH, -
COO-izo-propil, -N02, -NH-(CO)-(CH2)2-COOH ili -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1_6-alkil,
R<2>predstavlja C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, imidazolil ili grupom
-NH2, -NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-CH2-0-fenil, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH,
,pri čemu fenil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, - Ci-6-alkil,-(CO)-CH2- C2H5,
ili predstavlja C3-alkinil,
R<3>ili R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil,
ili
R<3>i R<4>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3_6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa C^-alkil, d-e-alkil-COOH ili C^-alkil-NH;,,
R<5>predstavlja C^-alkil, C2-6-alkenil, C3.6-cikloalkil ili fenil od kojih svaki opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, fenil ili sa grupom -NH2, -Nf-^COJ-O-C^-alkil, pri čemu sam fenil može opciono biti supstituisan najednom ili više mesta, na isti način
ili različito sa halogenom, hidroksi ili C^-alkil,
R6 predstavlja C^-alkil, C2.6-alkenil ili fenil,
R<7>predstavlja vodonik ili C^-alkil i
R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, C^-alkil, C2.6-alkenil, C3.6-cikloalkil, aril ili fenil, pri čemu aril ili fenil mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, ili grupom - N02, ili sa - H(C^- aM)2,
ili
R<8>i R<9>zajedno formiraju C3_6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -
(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa grupom -NH2,
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još poželjnija su ona jedinjenja opšte formule (I), koja pretpostavljeno inhibiraju Chk kinaze
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -NH-C2H4-OH, -NH-CH2-hidroksifenil, -NH-(CO)-pirolidinil,-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, -NH-(CO)-pentil-NH2, -NH-(CO)-heksil -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH2-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH2-metilfenil, -NH-(CO)-C2H4-dihidroksifenil, -NH-(CO)-CH(OH)-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH), -NH-(CO)-C(CH3)2NH2, -NH-(CO)-NH(C2H5), -CH2OH, -(CO)-NH-ciklopropil, -(CO)-NH-CH(CH3)2,
pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili
grupom -NH2,
X predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH-,
R<1>predstavlja halogen ili hidroksimetil i
R<2>predstavlja C2H5koji opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, imidazolil ili predstavlja -C3H7ili -C4H8opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa grupom -NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-(CH3)-fenil, -NH-(CO)-CH2-0-fenil, -NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-fenil,
pri čemu fenil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, -CH3ili -(CO)-C(CH2)(C2H5),
ili predstavlja C3-alkinil,
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno su poželjna sledeća jedinjenja opšte formule (I), koja pretpostavljeno inhibiraju AKT i/ili PDK kinaze: N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, 1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[(5-okso-2-pirolidinil)karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid,
Pirolidin-1 -karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(2,4-dihloro-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3- (2-p-tolil-acetilamino) - propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid,
Pirolidin-1 -karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-(3-{2- [2,3-dihloro-4-(2-metilen-butiril)-fenoksi]-acetilamino}-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-amid,
Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[3-(2,3-dihloro-fenil)-butirilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-{5-bromo-4-[3-(3-bromo-benzoilamino)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil) -amid, N-(3-((4-((4-aminobutil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[(2S)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]fenil]pirolidin-1-karboksamid, N-[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]arnino]fenil]pirolidin-1 -karboksamid, (aR)-a-amino-N-[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)fenil]benzenpropanamid,
2- [3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)5-hidroksimetil-fenilaminoj-etanol,
(2R)-amino-N-[3-hidroksimetil-5-(4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-fenil-propionamid,
3- ((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-benzamid,
3-((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-benzamid,
Fenilmetil[3-[[2-[[3-[[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]-5-(hidroksimetil)pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat,
Pirolidin-1 -karbonska kiselina [3-{4-[3-((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-propilamino]-5-bromo-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid, Pirolidin-1 -karbonska kiselina [3-{4-[3-((2S)-amino-3-fenil-propionilamino)-propilamino]-5-bromo-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid, 2-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenilamino]-etanol, 1-amino-ciklopentankarbonska kiselina[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid,
1- amino-cikloheksankarbonska kiselina[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid,
(2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-fenil-propionamid,
(2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-fenil-propionamid,
2- {[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenilamino]-metil}-fenol,
(2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil-propionamid,
N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(3,4-dihidroksi-fenil)-propionamid,
N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-2-hidroksi-(2S)-fenil-acetamid,
N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-2-hidroksi-(2R)-fenil-acetamid,
(2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-hidroksi-propionamid,
(2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-hidroksi-propionamid,
2-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilam propionamid,
(2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil)-propionamid,
(2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-propionamid ili
(2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-propionamid.
Poželjna su takođe jedinjenja opšte formule (I), koja pretpostavljeno inhibiraju AKT i VEGF-R kinaze
u kojima
A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, vodonik ili grupu -S02-CH3, -N02, -NH2, -CF3, -CH2-NH-(CO)-NH2, -CH2-pirolidinil, -NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, NH-(CO)-OCH3, -NH-(CO)-OCH(CH3)2, - NH-(CO)-OC2H4-morfolino, -NH-(CO)-NH-ciklopropil, -NH-(CO)-morfolino, -NH-(CO)-NH-C2H4-morfolino, -NH-(CO)-NH-hidroksicikloalkil, hidantoil,
pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili grupom -NH2i
pri čemu hidantoinil može opciono biti supstituisan sa grupom
-CH3ili -(CO)-tiazolidinonil,
X predstavlja grupu -NH-,
R<1>predstavlja halogen i
R<2>predstavlja -CH2-dihidroksifenil, -C2H4-imidazolil, ili -C3H7
opciono supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa
kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Posebno su poželjna sledeća jedinjenja opšte formule (I), koja pretpostavljeno inhibiraju AKT i VEGF-R kinaze: 4-((4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-jodo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, N-((3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-urea, 1 -((3-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-3-pirolidinol,
(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina metil estar,
N2-(3-aminofenil)-5-bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidaz N'-ciklopropil-urea,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fen 4-morfolinkarboksamid,
(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina 1-metiletil estar,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-metansulfonamid,
N2-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-N'-(2-(4-morfolinil)etil)-urea,
N2-(3-amino-5-hlorofenil)-5-bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin,
(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina 2-(4-morfolinil)etil estar,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-N'-(4-hidroksicikloheksil)-urea,
N-(3-((5-brorno-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-acetamid,
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-benzamid,
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, 3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion,
3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -metil-2,4-imidazolidindion,
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, 1- [3-[[2-[[3-[[(1-aminocikloheksil)karbonil]amino]fenilJamino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-hloro-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid,
3-[3-[[5-bromo-4-[[(3,4-dihidroksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion,
3-[3-[[5-bromo-4-[[(3,4-dihidroksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-metil-2,4-imidazolidindion,
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid,
3- [3-[[5-bromo-4-[[3-(2-okso-1-pirolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion,
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4- pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid ili (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[2,5-diokso-3-[[(4R)-2-okso-4-tiazolidinil]karbonil]-1-imidazolidinil]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2- okso-4-tiazolidinkarboksamid.
Takođe je pronađeno da su jedinjenja sledeće strukture inhibitori kinaza, posebno AKT, PDK, Chk, CDK i/ili VEGF-R kinaza: N-(3-((4-((3-(aminometil)fenil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidin-karboksamid,
4- [[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-1-naftalensirćetna kiselina,
5- [[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-1H-indol-2-karbonska kiselina, etil estar,
5-bromo-N4-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]-N2-(2-metil-6-hinolinil)-2,4-pirimidindiamin,
4-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzamid,
4- ((4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-jodo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzamid,
3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
5- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-1,4-dihidro-2H-benzimidazol-2-on,
3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar,
3- amino-5-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar,
N-((3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-metansulfonamid,
4- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar,
3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-fenol,
5-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion,
5-bromo-N<4->2-(1H-imidazol-4-il)etil)-N<2->(3-metilfenil)-2,4-pirimidindiamin, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-metansulfonamid,
4-((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-metil-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-(trifluorometil)-2-pirimidinH benzensulfonamid,
4-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-bromo-4-((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-bromo-4-((2-(1-pirolidinil)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((4-((4-aminobutil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino> kiselina,
4-((4-((3-((aminokarbonil)amino)propil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((2-((4-((aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-buterna kiselina etil estar,
4-((5-bromo-4-((4-(metilamino)butil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-etil-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino) -2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-bromo-4-((2-(2-piridinil)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-((5-bromo-4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
2- ((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-acetamid,
N-2-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino acetamid,
3- ((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-propanamid,
N-(4-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)am acetamid,
N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-acetamid,
N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-2-furankarboksamid,
N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-1H-pirol-2-karboksamid,
4- ((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-butanamid,
N-(3-((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-2-tiofenkarboksamid,
4-((4-(4-(aminometil)-1-piperidinil)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
4-(5-brom-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-N,N-dimetilaminosulfonilamin, 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonska kiselina [4-(5-brom-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid,
3- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
4- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
2-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
2- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenol, 4-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina metil estar,
3- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenol, 2- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
3- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
4- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
4-(5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenol,
metil 3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[(2-hidroksietil)amino]benzoat,
metil 3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]benzoat ili 3-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina metil estar.
Sledeći predmet pronalaska su upotreba jedinjenja opšte formule (I) ili jedinjenja ovde prethodno objavljena za proizvodnju medikamenta za prevenciju ili lečenje poremećaja izazvanih putem, povezanih sa ili koji prate abnormalnu aktivnost kinaze odabrane od Chk, Akt, Pdk, Cdk i/ili VEGF-R aktivnosti kao i njihovih kombinacija.
Pretpostavljena upotreba jedinjenja opšte formule (I), pri čemu je kinaza odabrana od PDK1, Akti, Akt2 i/ili Akt3, posebno, gde je kinaza odabrana od PDK1, Akti, Akt2 i/ili Akt3 u kombinaciji sa VEGF-R ili gde je kinaza odabrana od Chk1 i/ili Chk2.
Sledeći predmet ovog pronalaska je postupak lečenja sisara koji ima stanje bolesti ublaženo inhibicijom Akt, Pdk, chk i/ili VEGF-R aktivnosti, pri čemu se postupak sastoji od davanja sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja opšte formule (I) ili jedinjenja koja su ovde prethodno objavljena. Posebno je predmet postupak gde je sisar čovek.
"Poremećaji" i/ili "stanje bolesti" u značenju ovog pronalaska su odabrana od kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao što je povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za sprečavanje formiranja ožiljaka, u slučaju sprečavanja senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa, pri čemu
kancer stoji za čvrste tumore, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jev sarkom, Hodgkin-ovu bolest, i leukemiju;
artritis stoji za reumatoidni artritis;
bolesti očiju stoje za dijabetičku retinopatiju, neovaskularni glaukom;
auto-imune stoje za psorijazu, alopeciju i sklerozu multipleks;
fibrotičke bolesti stoje za cirozu jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arteriosklerozu;
infektivne bolesti stoje za bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima;
kardiovaskularne bolesti stoje za stenoze, kao što su, n.pr., stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze;
nefrološke bolesti stoje za glomerulonefritis, dijabetičku nefropatiju, malignu nefrosklerozu, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatiju;
hronične neurodegenerativne bolesti stoje za Huntington-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, AIDS demenciju i Alzheimer-ovu bolest;
akutne neurodegenerativne bolesti stoje za ishemije mozga i neurotraume;
i viralne infekcije stoje za citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV bolesti.
Jedinjenja prema pronalasku u osnovi na jednoj strani ihibiraju kinaze povezane sa ćelijskim ciklusom, posebno serin/treonin kinaze, posebno ciklin-zavisne kinaze (Cdk-ovi), Chk-ovi, Akt-ovi i/ili Pdk-ovi ili VEGF-R kinaze. Pretpostavljena je inhibicija Chk-ova, n.pr., Chk1 i/ili Chk2, Akt-ova, n.pr., Akti, Akt2 i/ili Akt3 i/ili Pdk-ova, n.pr., Pdk1.
Na durgoj strani jedinjenja prema ovom pronalasku u osnovi inhibiraju kinaze povezane sa angiogenezom, posebno tirozin kinaze, posebno VEGF-R kinaze.
Od posebnog je interesa pretpostavljena inhibicija specifičnih kinaza. Na primer jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 2 do 5 pokazuju pretpostavljenost prema Akt-ovima, n.pr., Akti, Akt2 i/ili Akt3 i/ili Pdk-ovima, n.pr., Pdk1; jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 6 do 8 poakazuju pretpostavljenost prema Chk-ovima, n.pr., Chk1 i/ili Chk2 i jedinjenje opšte formule (I) prema zahtevima 9 i 10 pokazuju pretpostavljenost prema Akt-ovima i VEGF-R kinazama na kojima se zasniva njihovo dejstvo, na primer, spram kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao što je povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za sprečavanje formiranja ožiljaka, u slučaju sprečavanja senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 9 i 10 pokazuju prednost u lečenju poremećaja tako što imaju inhibirajući efekat na dva načina, posebno inhibiciju ćelijskog ciklusa i inhibiciju angiogeneze usled pretpostavljene inhibicije AKT i VEGF jedinjenja.
Eukariotska ćelijska podela obezbeđuje duplikaciju genoma i njegovu distribuciju na ćelije ćerke provođenjem kroz koordinisanu i regulisanu sekvencu događaja. Ćelijski ciklus se deli u četiri sukcesivne faze: G1 faza predstavlja vreme pre DNK replikacije u kojoj ćelija raste i osetljiva je na spoljašnje stimulanse. U fazi S, ćelija replicira svoju DNK, i u G2 fazi, čine se pripreme za ulazak u mitozu. U mitozi (M faza) replicirana DNK se odvaja, i završava se deoba ćelije.
Gubitak regulacije ćelijskog ciklusa i gubitak funkcije kontrolnih tačaka su karakteristike ćelija tumora.
Promena kontrole ćelijskog ciklusa ne igra ulogu samo kod karcinoza. Ćelijski ciklus je aktiviran brojnim virusima, kako virusima koji se transformišu tako i virusima koji se ne transformišu, kako bi se učinila mogućom replikacija virusa u ćeliji domaćina. Lažan ulazak u ćelijski ciklus normalnih post-mitotičkih ćelija je povezan sa različitim neurodegenerativnim bolestima. Mehanizmi regulisanja ćelijskog ciklusa, njihove promene kod bolesti i brojni pristupi da se rezviju inhibitori progresije ćelijskog ciklusa i posebno CDK-ovi su već suštinski detaljno opisani u brojnim publikacijama (Sielecki, T. M. et al. (2000). Cvclin-Dependent Kinase Inhibitors; Useful Targets in Cell Cycle Regulation.J. Med. Chem.43, 1-18; Fry, D. W. & Garrett, M. D. (2000). Inhibitors of Cvclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer.Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs2, 40-59; Rosania, G. R. & Chang. Y. T. (2000). Targeting Hyperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp. Opin. Ther. Patents10, 215-230; Meijer, L. et al. (1999). Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cvclin-Dependent Kinases.Pharmacol. Ther. 82,279-284; Senderovvicz, A. M. & Sausville, E. A. (2000). Preclinical and Clinical Development of Cvclin-Dependent Kinase Modulators.J. Natl. Cancerlnst.92, 376-387).
Glavna uloga VEGF i njegovih receptora tokom vaskularnog razvoja je data primerima u studijama ciljane genske inaktivacije. Čak i heterozigous prekid VEGF gena rezultira u fatalnim nedostatcima u vaskularizaciji (Carmeliet et al., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380, 439-442, 1996). Miševi koji nose homozigotne prekide u bilo Flt1 ili Flkl/KDR genu umiru u srednjoj gestaciji akutnih vaskularnih defekata. Pa ipak, fenotipovi su različiti po tome što Flk1/KDR onesvešćeni miševi imaju nedostatak i endotelijalnih ćelija i hematopoetičkog sistema u razvoju (Shalabv et al., Nature 376, 62-66, 1995), dok miševi sa nedostatkom Flt1 imaju normalne hematopoetičke progenitore i endotelijalne ćelije, koje ne uspevaju da se sakupe u funkcionalne sudove (Fong et al., 376, 66-70, 1995). Prekid Flt4 gena, čija ekstenzivna embriona ekspresija postaje restriktivna za limfne sudove kod odraslih, otkriva esencijalnu ulogu Flt4 za remodeliranje i sazrevanje primarnih vaskularnih mreža u veće krvne sudove tokom ranog razvoja kardiovaskularnog sistema (Dumont et al., Science 282, 946-949, 1998). Konzistentno sa limfnom ekspresijom Flt4 kod odraslih prekomerna ekspresija VEGF-C u koži transgenih miševa rezultira u limfatičnoj, ali ne vaskularnoj, endotelijalnoj proliferaciji i uvećanju sudova (Jeltsch et al., Science 276, 1423-1425, 1997). Šta više, za VEGF-C je objavljeno da izaziva neovaskularizaciju u modelu angiogeneze horioalantoične membrane cornee miša i embriona pileta (Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
Kod patoloških usađenja povezanih sa aberantnom neovaskularizacijom primećena je ekspresija angiogenskih faktora rasta i njihovih receptora. Najveći broj čvrstih tumora ekspresuje visoke nivoe VEGF i VEGF receptori predominantno se pojavljuju u endotelijalnim ćelijama sudova koje okružuje ili u koje prodire maligno tkivo (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Mešanje sa VEGF/VEGF receptor sistemom sredstvima VEGF-neutrališućih antitela (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), retrovirarlne ekspresije dominantnih negativnih VEGF receptor varijanti (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), rekombinantnih VEGF-neutrališućih receptor varijanti (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), ili malih molekula inhibitora VEGF receptor tirozin kinaze (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; VVedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000), ili ciljanja citotoksičnih sredstava putem VEGFA/EGF receptor sistema (Arora et al., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2) rezultira u smanjenom rastu tumora i vaskularizaciji tumora. Pa ipak, iako su mnogi tumori inhibirani mešanjem sa VEGFA/EGF receptor sistemom, na druge se uopšte ne utiče (Millauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). Humani tumori kao i ksenografti eksperimentalnih tumora sadrže veliki broj nezrelih kvnih sudova koji još nisu regrutovali periendotelijalne ćelije. Frakcija nezrelih sudova je u rasponu od 40% kod sporo rastućeg kancera prostate i 90% u brzo rastućoj glioblastoma. Selektivna zapušenost nezrelih timora sudova je primećena nakon povlačenja VEGF sredstvima regulisanja na niže VEGF transgene ekspresije u C& glioglastoma ksenograft modelu. Ovaj rezultat je u skladu sa funkcijom VEGF kao faktora preživljavanja endotelijalne ćelije. Slično tome, u humanom kanceru prostate ukidanje VEGF ekspresije kao konsekvence androgen-ablacione terapije vodi do selektivne apoptotičke smrti endotelijalnih ćelija u sudovima kojima nedostaje periendotelijalno ćelijsko pokriće. Za razliku od toga, frakcija sudova koja se odupire VEGF povlačenju pokazuje periendotelijalno ćelijsko pokriće (Benjamin et al., J. Clin. Invest. 103,159-165, 1999).
Upotreba jedinjenja prema pronalasku kao farmaceutskih sredstava, kasnije dovedenih u oblik farmaceutskog preparata, koji dodatno aktivnom sastojku za enteralno i parenteralno davanje sadrži odgovarajuće farmaceutske, organske ili neorganske inertne materijale kao nosače, kao što su, na primer, voda, želatin, guma arabika, laktoza, škrob, magnezijum stearat, talk, biljna ulja, polialkilen glikoli, itd. Farmaceutski preparati mogu biti prisutni u čvrstom obliku, na primer kao tablete, obložene tablete, supozitorije, ili kapsule, ili u tečnom obliku, na primer kao rastvori, suspenzije, ili emulzije. Šta više, mogu opciono da sadrže adjuvante, kao što su prezervativi, stabilizatori, sredstva za davanje vlage ili emulgatori; soli za promenu osmotskog pritiska ili puferi. Ovi farmaceutski preparati su takođe predmeti ovog pronalaska.
Za parenteralno davanje pogodni su, posebno rastvori za ubrizgavanje ili suspenzije, posebno vodeni rastvori aktivnih jedinjenja u polihidroksi-etoksilovanom ricinusovom ulju.
Kao sistem nosača, mogu biti upotrebljeni površinski aktivni adjuvanti kao što su soli galijumove kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, kao i njihove smeše i lipozomi ili njihovi sastojci.
Za oralno davanje pogodne su, posebno tablete, obložene tablete, pilule ili kapsule sa talkom i/ili ugljovodonično nosači ili vezivna sredstva, kao što su, na primer, laktoza, kukuruzni ili krompirov škrob. Oralna primena može takođe biti u tečnom obliku, kao što je, na primer, kao đus, kome se opciono dodaje zaslađivač.
Enteralna, parenteralna i oralna davanja su takođe predmeti ovog pronalaska. Doza aktivnih sastojaka može da varira u zavisnosti od postupka davanja, starosti i težine pacijenta, tipa i ozbiljnosti bolesti koja se ima lečiti i sličnih faktora. Dnevna doza je 0,5-1000 mg, pretpostavljeno 50-200 mg, pri čemu doza može biti data kao jedinična doza koja se ima dati jedanput ili podeljena u dve ili više dnevnih doza.
Ukoliko proizvodnja početnih jedinjenja za pravljenje jedinjenje pronalaska nije opisana, ova početna jedinjenja su poznata ili mogu biti proizvedena analogno poznatim jedinjenjima ili postupcima koji su ovde opisani. Takođe je moguće da se izvedu sve reakcije koje su ovde opisane u paralelnim reaktorima ili putem sredstava kombinatornih postupaka rada.
Izomer smeše mogu biti odvojene u enantiomere ili E/Z izomere prema postupcima koji se uobičajeno upotrebljavaju, kao što su, na primer, kristalizacija, hromatografija ili formiranje soli.
Proizvodnja soli je obavlja na uobičajen način rastvorom jedinjenja formula l-VII koje se mešaju sa ekvivalentnom količinom ili viškom baze ili kiseline, koja je opciono u rastvoru, i talog se odvaja ili se rastvor radi na uobičajeni način.
Inhibicija Pdk/Akt aktivnosti
Opšte napomene
Jedinjenja koja su ovde opisana, moćno blokoraju ogled u kome fosfoinositid-zavisna kinaza-1 (PDK-1) posreduje aktiviranje AKT, čija se aktivnost mer u ogledu. Jedinjenja prema tome, mogu blokirati ogled inhibicijom PDK-1 enzimske aktivnost, AKT enzimske aktivnosti, ili aktivacijom AKT sa PDK-1. Od ovih jedinjenja se očekuje da budu terapeutski korisna kod kancera tako što inhibiraju procese kritične za progresiju tumora, uključujući ćelijsku proliferaciju, opstanak, i angiogenezu tumora (Testa and Bellacosa 2001; Vivanco and Sawyers 2002). Kao što je to ovde opisano, jedinjenja koja blokiraju formiranje blok kolonije i/ili rast ćelija kancera PC-3 prostate i MDA-468 grudi u mekom agru, što je in vitro merenje potencijalne anti-tumor aktivnosti. Dalje, od jedinjenja koja su ovde opisana se očekuje da senzitizuju dejstva drugih hemoterapeutskih sredstava i radijacije (Page, Lin et al., 2000; Brognard, Clark et al. 2001).
PDK-1 je Ser/Thr kinaza koja funkcioniše da fosforilizuje i aktivira druge Ser/Thr kinaze u AGC kinaza familiji (Vanhaesebroeck and Alessi 2000). Najbolje karakterisani supstrat PDK-1 je intracelularni Serin/Treonin kinaza AKT, čija je ekspresija i/ili aktivnost povišena kod mnogih kancera. Kinaza aktivnost serum i glukokodikoidno regulisane kinaze (SGK), koja je strukturalno povezana sa AKT, takođe može biti fosforilovana i aktivirana sa PDK-1. Jednom aktivirani u tumorima, AKT promovišu povećanje preživljavanja ćelije tumora, otpornost na lek, rast ćelije tumora i angiogenezu. Poznate su kod čoveka tri krajnje povezane izoforme AKT, pojmovno opisane kao AKT1, AKT2 i AKT3. Aktiviranje AKT je zavisno od aktivnosti fofatidilinsoitol-3 kinaze (PI-3 kinaza), čija se aktivnost aktivira mnogim signalnim molekulima povišenim u ćelijama kancera, uključujući receptore faktora rasta (n.pr., epidermalni faktor rasta (EGF) receptor, ErbB2 i IGF1-receptor) i onkogene (n.pr., Ras, BCR-abl, i Src). Drugi potencijalni supstrati PDK-1 uključuju p70 S6 kinau, p90 S6 kinazu, protein kinazu C, cAMP-zavisnu protein kinazu (PKA), PRK1, Protein kinazu G i serum i .glukokortikoidno regulisanu kinazu (SGK).
PDK-1-posredovana fosforilizacija AKT, koja je u najvećem delu u neaktivnom obliku u nestimulisanim ćelijama, pretvara enzim u katalitički aktivni oblik. Do ovoga dolazi kroz fosforilizaciju kružnog domena za aktiviranje AKT n.pr., na Threonine-309 u AKT2 i Threonini-308 u AKT1. Fosforilizacija homologog domena kod mnogih kinaza je poznata kako reguliše njihovu aktivnost kinaze. Jedan stimulus za PDK-1 posredovanu fosforilizaciju AKT su povezani PI-3 kinaza proizvodi (3,4,5)PIP3ili (3,4)PIP2sa plekstrin homologim (PH) domenom AKT. lako AKT prikazuje niske, bazalne nivoe aktiviranja kod normalnih, nestimulisanih ćelija, AKT često postaje konstitutivno aktiviran u ćelijama tumora. Do ovoga dolazi kroz povišenu regulaciju različitih signalnih molekula ili prisustva onkogenih mutacija koje se obično mogu naći kod ćelija kancera koje mogu promovisati aktiviranje AKT, kao što su PI-3 kinaza, receptori faktora rasta (n.pr., EGFR članovi familije), Ras, Src, i BCR-ABL aktiviranje. Gubitak tumor potiskivača PTEN su sledeća sredstva velikog povećanja AKT aktivnosti u ćelijama kancera (Besson, Robbins et al., 1999). PTEN mutacija ili regulacija naniže PTEN proteina je pronađena u velikom broju tumora ili ćelijskih linija kancera. PTEN je fosfataza koja uklanja D-3 fosfat iz proizvoda PI-3 kinaze kao što je fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat i fosfatidilinositol 3,4-bisfosfat (Myers, Pass et al. 1998; Stambolic, Suzuku et al. 1998). Gubitak PTEN, prema tome, ima efekat na povećanje proizvoda PI-3 kinaze i promovisanje konstitutivnog aktiviranja AKT. Kancer sa krajnje naviše regulisanim nivoima AKT mogu biti posebno senzitivni na dejstva PDK-1/AKT inhibitora putanje.
Opadajući supstrati PDK-1 i/ili AKT su povezani sa brojnim ćelijskim odgovorima uključujući proliferaciju, metabolizam i preživljavanje ćelije (Testa and Bellacosa 2001; Vivanco and Sawyers 2002). Primeri opadajućih signalnih molekula PDK-1 i AKT uključuju u ove putanje BAD, p70 S6 kinazu, p21(Waf-1/Cip-1), Forkhead faktore transkripcije, p27(kip-1), GSK-3-alfa/beta, TSC2 (tuberin), i ecNOS. Funkcija preživljavanja AKT je posebno dobro karakterisana ćelijska aktivnost AKT (Datta, Brunet et al. 1999). AKT funkcije da se potisne apoptoza izazvanja različitim sredstvima, uključujući UV radijaciju, hemoterapeutske lekove, TFG-beta, povlačenje faktora preživljavanja, prekomernu ekspresiju onkogena kao što su c-myc i odvajanje ćelija od extracelularne matrice.
Sposobnost da se izbegne ćelijska smrt, takođe nazvana apoptoza, je kritična karakteristika ćelija tumora koja dopušta njihov nekontrolisan rast i invazivno ponašanje. Prekidač koji pokreće apoptozu je poremećaj normalnog regulisanja rasta koji rezultira iz onkogenih mutacija ili neodgovarajuće ekspresije signalnih molekula sparenih sa ćelijskom proliferacijom. Apoptotičke putanje, prema tome, obezbeđuju ključna sredstva zaštite od razvoja i progresije kancera. Ćelije kancera, ipak, mogu da izbegnu apoptotičku smrt odabiranjem aktiviranja signalnih molekula kao što je AKT koji isključuju apoptotičke signale. Neki onkogeni, kao što je Ras, koji je aktiviran u čak do 60% humanih tumora, simulatano promoviše nekontrolisani rast i aktiviranje AKT. Inhibicija AKT u HIH 3T3 ćelijama sprečava transformaciju ovih ćelija kroz transfekciju sa aktiviranim Ras. Dalje, brojna proučavanja pokazuju da kombinovanje ekspresije onkogena sa aktiviranim oblikom AKT u velikoj meri potpomaže formiranje tumora in vivo (n.pr., (Holland, Celestino et al. 2000)). Inhibitori PDK-1, blokiranjem aktiviranja AKT, su sredstva promovisanja apoptoze u ćelijama tumora, posebno, ali ne i neophodno ograničene na one koji prekomerno ekspresuju AKT aktivnost. Blokiranjem mehanizama ćelijskog preživljavanja, jedinjenja koja su ovde opisana mogu takođe biti korisna da promovišu senzitivnost ćelija kancera na terapiju radijacijom i na lečenje sa različitim hemoterapeutskim sredstvima.
Od inhibitora PDK-1/AKT putanje se očekuje da blokiraju progresiju kancera kroz inhibiciju tumor-stimulisane angiogeneze (Dimmeler and Zeiher 2000; Shiojima and VValsh 2002). Za AKT je pokazano da reguliše brojne odgovore kritične za postupak angiogeneze, uključujući endotelijalnu ćelijsku migraciju, proliferaciju i preživljavanje tokom formiranje novog suda, ecNOS regulisanje, odgovora endotelijalnih ćelija na faktore rasta (uključujući IGF-1, agniopoetin-1 i VEGF( i regulisanje hipoksijom-izazovljivih faktor-1 (HIF-1 )-alfa nivoa.
Inhibicija ćelijskog ciklusa i rast ćelija tumora je još jedan očekivani efekat jedinjenja koja blokiraju PDK-1 i/ili AKT. Za inhibiciju PDK-1 i/ili AKT aktivnosti je pokazano da reguliše rast ćelija kancera u brojnim studijama. Ovi efektiv mogu se pojaviti kroz PDK-1 ili AKT-posredovano regulisanje brojnih različitih signalnih putanja važnih u regulisanju rasta. Na primer, za AKT je pokazano da blokira nuklearnu lokalizaciju i/ili ekspresiju inhibitora od ciklin-zavisnih kinaza, p21(Waf-1/Cip-1) i p27(kip-1). Za jedinjenja koja blokiraju ove efekte bi se očekivalo da redukuju aktivnot ciklin-zavisnih kinaza, blokiraju progresiju kroz ćelijski ciklus i redukuju rast ćelije tumora. Za AKT je pronađeno da inhibira Myt1, time dejstvujući kao inicijator mitoze u oocitima zvezda Asterina pectinfera. Dalje, PDK-1 i/ili AKT regulišu ekspresiju proteina važnih za ćelijski rast kroz njegovo regulisanje mTOR, p70 S6 kinaza i eukariotski faktor iniciranja 4E vezujući protein 1 (4E-BP1). Dok mehanizam ovog regulisanja nije čvrsto utvrđen, pokazano je da AKT fosforilizuje i smanjuje ekspresiju TSC2, time olakšavajući sa TSC-2 posredovano potiskivanje mTOR aktivnosti. Ovo, povratno, promoviše aktiviranje aktivnosti p70 S6 kinaze i fosforilizaciju i inhibiciju 4E-BP1 (Inoki, Li et al., 2002; Potter, Pedraza et al. 2002). Oba ova efekta rezultiraju u povećanoj sintezi mRNK-a koje kodiraju protein važan za ćelijski rast. Gubitak TSC2 funkcije je povezan sa bolešću kvrgave skleroze, što rezultira u diferenciranom benignom rastu (harmatome) u vrlo različitim organima. Za PDK-1 je takođe pokazano da imaju direktnu ulogu u fosforilizaciji i aktiviranju p70 S6 kinaze (Alessi, Kozlowski et al. 1998).
Kao zaključak, opisana jedinjenja koja blokiraju PDK-1 posredovano aktiviranje AKT ili PDK-1 direktno mogu biti korisna terapeutska sredstva kod kancera blokirajući brojne procese koji su neophodni za progresiju tumora, uključujući rast, preživljavanje ćelije tumora, i regrutovanje novih krvnih sudova. Jedinjenja koja su opisana mogu takođe pojačati anti-tumorne efekte radijacije ili drugih hemoterapeutskih lekova.
Jedinjenja mogu takođe biti korisna u lečenju kvrgave skleroze. Dalje, opisana jedinjenja mogu biti korisna kao modulatori imunog odgovora (Cantrell 2002) i za lečenje autoimunih bolesti kao što je reumatoidni artritis i MS.
Eksperimentalni postupci 1
Ćelijski-bazirani ogledi
Materijali: Ćelije kancera prostate (PC-3) i ćelije kancera dojke (MDA-468) su dobijene od ATCC (Manassas, VA). Reagens ekstrakcije sisarskog proteina (MPER), Halt proteaza inhibitor koktel, BCA protein reagens, i Supersignal VVestern Chemiluminescent reagens su dobijeni od Pierce Chemical Co. (Rockford, IL). 10% Tris-Blicin gelovi (1,0 mm, 15-bazenčića) i nitroceluloza (0,2 mikrona) su dobijeni od Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). Agar agar je kupljen od EM Science. Poliklonalna antitela koja se uzgajaju spram fosfo-AKT (Thr308, #9275), fosfo-AKT (Ser473, #9271), fosfo-S6-inaze (Thr389, #9205), i anti zečjeg IgG-HRP konjugata su dobijena od Cell Signaling Technologies (Beverlv, MA). Nitroplavi tetrazolium reagens i staurosporin su kupljeni od Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). LY294002 je kupljen od Cavman Chemicals (Ann Arbor, Ml). Svi materijali su reagens-stepena kvaliteta.
Uslovi ćelijskog rasta: PC-3 ćelije se uzgajaju u F12K medijumu, dodatno snabdevene sa 7% (v/v) fetalnog seruma teleta (fes) i 2 mM glutamina. MDA-468 ćelije se uzgajaju u MEM-alfa, dodatno snabdevene sa 10%
(v/v) fes, 2 mM glutamina, 1 mM natrijum piruvata, 0,1 mM ne-esencijalnih amino kiselina, 10 mM Hepes-a, i 1 fig/mL insulina. Sve ćelijske linije se inkubiraju na 37°C ovlaženom inkubatoru, sa 5% C02atmosfere.
Ćelijski-bazirani ogledi upotrebom analize VVestern mrlje: PC-3 ćelije se poseju u ploče sa 24 bazenčića (Corning Star) sa 100-120.000 ćelija po bazenčiću i dopušta se rast preko noći do 90% sastavljanja. Sledećeg dana, ćelije se operu jedanput sa 1,5 mL PBS, i medijum sa meša sa
niskim serumom (0,1% fes) koji sadrži medijum rasta (medijum izgladnjivanja). Nakon druge inkubacije tokom noći, medijum se zamenjuje sa 0,5 mL/bazenčiću medijuma izgladnjivanja. Neki ogledi su takođe obavljeni u medijumu normalnog rasta (7% fes, PC-3- ili 10% fes, MDA-468). Ćelije se tretiraju sa kontrolom nosača (DMSO) ili lekom pri konačnoj DMSO koncentraciji 15 v/v (5\ ildodatno po 0,5 mL medijuma), i ćelijama se dopušta da se inkubiraju prema navedenim vremenima. Inkubacije su prekinute ususavanjem medijuma, pranjem bazenčića sa 1,0 mL PBS, i lizo u 0,1 mL MPER reagensa, dodatno snabdevenim sa proteaza inhibitorima (Halt reagens) i fosfataza inhibitorima (1 mM NaF, 1 mM natrijum vanadat). Ćelijski lizati se kratko centrifugiraju da se ukloni nerastvorljivi debris, i alikvoti se uzimaju za protein (BCA) i analizu VVestern mrlje. Za VVestern analizu, lizati se kombinuju sa Laemmli SDS . uzorkom pufera, ključaju, i napuna na 10% Tris-Glicin gelove, normalizujući količinu proteina napunjenu na svaku liniju. Elektroforezovani gelovi se transferišu na nitrocelulozni papir, blokirani sa 5% mlekom u Tris-puferovanom slanom rastvoru koji sadrži 0,1% Tween-20, i inkubirani preko noći sa primarnim antitelom (fosfo-AKT-Thr308 @ 1:667, fosfo-AKT-Ser473 @ 1:1000, fosfo-S6 kinaza @ 1:1000). Mrlje se operu tri puta sa blokirajućim puferom I inkubiraju jedan sat sa anti-zečjim IgG-HRP @ 1:2000. Oprane mrlje se razviju upotrebom supersignal VVestern Chemiluminescent sistema detekcije. Filmovi se skeniraju upotrebom Bio Rad CCD kamere, I fosfo-protein trake se kvantifikuju upotrebom Bio Rad Quantity-One softvera.
Ogledi efikasnosti mekog agara: PC-3 i MDA-468 ćelije se uzgajaju u mekom agaru tokom perioda od 12 nedelja. Ploče sa kulturom (Corning 35 mm x 10 mm) se pripremaju sa donjim slojem 0,5% agara u medijumu rasta, 2 mL/bazenčić. Ćelije se tripsinizuju, disperguju u jednične ćelije sa 21-kalibriranom iglom, i poseju sa na gornji sloj 0,3% agar/medijum rasta, 1,5 mL/bazenčiću, koji sadrži 4500 ćelija po ploči. Sledećeg dana, dodaje se prvi nosač ili lek za tretman, u zapreminu 1,0 mL 0,3% agar/medijum rasta, koji sadrži 1% DMSO. Koncentracije leka se podese da odraze ukupnu zapreminu agara u pločama. Ćelijama se dopušta da rastu sedam dana i tretiraju se drugi put (dodavanjem dodatnih 1 mL 0,3% agara). Kolonije se podvrgnu vizuelnoj inspekciji na rast i sposobnost za život svakih nekoliko dana.
Na dan 12-14, dodaje se nitroplavi tetrazolium (0,5 mg/mL PBS), 0,3 mL po ploči, i kolonijama sposobnim za život se dopušta da razviju boju u roku od 1-2 dana. Ploče se skeniraju upotrebom Bio Rad CCD kamere, i kolonije se kvantifikuju za broj, i za ukupno zamrljanu površinu, upotrebom ImagePro softvera.
AKT2 i PDK-1 Ekspresija i prečišćavanje
pHisAKT2 se konstruiše kloniranjem AKT2 u pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) kroz BamH1 i Bgl2 položeje restrikcije, formirajući fuzioni protein iza 38 amino kiselina N-završne His oznaka sekvence izvedene iz vektora. Nova N-krajnja sekvenca + prvih 10 ostataka AKT2 je kako sledi:
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGS MNEVSVIKE
G (AKT2 je podvučen i u zadebljanom je His-6). Slično, pHisPDK-1 se konstruiše kloniranjem PDK1 u pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) na EcoR1 položaju kloniranja, formirajući fuzioni protein iza N-završne His-oznake (prethodi sekvenci ... ICSWYHGILD MARTTSQLYD.... (PDK1 sekvenca je podvučena). Nova N-završna sekvenca + prvih 10 ostataka PDK1 je kako sledi:
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSELEICSWYH
GILD MARTTSQLYD... (PDK1 je podvučen i His-6 je zadebljan).
Rekombinantni bakulovirus koji sadrži bilo His-označen AKT2 ili His-označen PDK-1 cDNK-ove se priprema sledećim postupkom. pHisAKT2 ili pHisPDK-1 su kotranfektirane sa Bac-N-Blue (Invitrogen) viralnom DNK info SF-21 ćelijama i nakon 3-4 dana, viralno površinski sloj se izoluje i rekombinantni virusi se prečiste u kolutovima. His-označeni AKT2 (HisAKT-V) ili His-označeni PDK-1 (HisPDK-1-V) cDNK klonovi ekspresije se odabiru i proširuju kao skladište za upotrebu u ekspresiji rekombinantnih proteina koji su opisani u donjem tekstu.
Da se ekspresuje His-označeni AKT2 i PDK-1, 10 litara suspenzije SF-21 ćelija insekta se inficiraju sa rekombinantnim virusima (odnosno, bilo sa HisPDK-1-V ili HisAKT2-V) i ćelije se pokupe 3-4 dana posle infekcije i zamrznu. Da se prečiste rekombinantno His-označene AKT2 i PDK-1, ćelijske granule se odmrznu, homogenizuju (u fosfatom puferovanom slanom rastvoru (PBS), dodatno snabdevenom sa 10% Triton X-100, 0,5 M NaCI, 2 g/L NaF, 2,5 (ig/mL aprotininom, 5 ng/mL leupeptinom, 1,25 ug/mL pepstatinom, 0,1% beta-merkaptoetanolom, i 1 mM vanidatom, 10 mM imidazolom i podešenom na pH 7,6) i prečiste se upotrebom dve sekvencijalne runde Ni2+ hromatografije afiniteta praćeno gel filtriranjem. Enzimi se zamrznu u malim alikvotima i skladište na -80°C u 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 150 mM NaCI, pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM EDTA, 0,2uM benzamidinu, 0,1% beta-merkaptoetanolu i 0,25 M saharozi.
Enzimski ogledi
PDK-1 zavisno aktiviranje i naknadna enzimska aktivnost AKT2: Prečišćena humana AKT2 aktivnost se rutinski meri u ogledu u kome se enzim prvo aktivira sa PDK-1 u prisustvu fosfoatidilinositol-4,5-bifoafata (PIP2). Jednom aktivirana, AKT2-zavisna fosforilizacija peptid supstrata se meri ogledom scintilacione aproksimativnosti (SPA).
Mehurići fosfolipida se pripremaju kako sledi: 2,2 mg svakog od fosfatidilholina (Sigma Cat # P-1287) i foafatidilserina (Sigma Cat # P-6641) se transferiše na probnu cev od borosilikatnog stakla i dole osuši pod azotom. 1 mg PIP2(Biomol Cat # PH-106) se suspenduje u 9,5 mL 10 mM HEPES-a, pH 7,5 i transferiše na osušene lipide. Cev se podvrgne kovitlanju dok se ne proizvede mlečna suspenzija. Onda se cev postavi na sa ledenom vodom presvučenim cup horn sonicator (Branson Instruments) i podvrgne sonikaciji 20 minuta pri snazi medijuma dok se ne dobije preparat providnog fosfolipidnog mehurića. Alikvoti suspenzije mehurića se zamrznu na -80°C sve dok je to potrebno.
Ogledi se obavljaju na pločama sa 96 bazenčića sa polipropilen V-dnom. Inkubacije se obavljaju 2 sata na sobnoj temperaturi. Ogledna smeša koja se sadrži u zapremini od 60jiL: 15 mM MOPS, pH 7,2, 1 mg/mL volovski serum albumin, 18 mM betaglicerolforsfat, 0,7 mM titiotreitol, 3 mM EGTA, 10 mM MgOAc, 7,5 (M ATP, 0,2 uCi [y-<33>P]ATP, 7,5 uM biotinilovani peptid supstrat (biotin-ARRRDGGGAOPFRPRAATF), 0,5 u.L PIP2-koji sadrži fosfolipid mehuriće, 60 pg prečišćeni rekombinantni humani PDK-1, i 172 ng prečišćeni rekombinantni humani AKT2. Probna jedinjenja se dodaju zalihama rastvora u DMSO. Konačna koncentracija DMSO je 2,5%. Nakon inkubacije, 10fil_ ogledne smeše se transferiše na polistiren ploču sa 96-bazenčića sa providnim dnom (VVallac Isoplate) koja sadrži 0,33 mg streptavidinom-obložene SPA granule (Amersham Cat. # RPNO.0007) suspendovane u 200 (jl fosfatom puferovanog slanom rastvoru, pH 7,4, koji sadrži 50 mM EDTA i 0,1% Triton X-100. Nakon kratkog mućkanja, SPA granulama se dopušta da se smeste na dno ploče preko noći na sobnoj temperaturi. Formacija proizvoda, mereno u VVallac MicroBeta scintilacionom brojaču, je proporcionalna vremenu inkubacije i količini PDK-1 i dodatog neaktivnog AKT2. PDK-1 se dodaje na sub-optimalnim nivoima tako da obled može osetljivo detektovati inhibitore AKT2 aktiviranja kao i direktne inhibitore AKT2 kinaze. Za ovaj ogled z'-faktor je veći od 0,7.
Za fosforilizacija peptid supstrata na treonin ostatku je pokazano da je zavisan nakon što se proizvede aktivirani AKT2 tokom inkubacije. Ne primećuje se fosforilizacija u odsustvu ATP, Mg<2>+, PDK-1, AKT2, ili mehuriće koji sadrže PIP2. Fosforilizacija se lako primećuje, naravno, nakon dodavanja akviranog humanog AKT1 (kupljeno od Upstate Biotechnologv), nazavisnog od prisustva ili odsustva dodatog PDK-1 ili mehuriće koji sadrže PIP2.
Direktni ogled PDK-1-aktivnosti: Rekombinantna humana PDK-1 aktivnost se direktno meri upotrebom filter protokola vezivanja. Inkubucije se obavljaju na sobnoj temperaturi 4 sata u konačnoj zapremini od 60 uL koja sadrži: 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM EDTA, 0,1% beta-merkaptoetanol, 1 mg/mL volovski serum albumin, 10 mM MgOAc, 10 |aM ATP, 0,2 uCi [y-<33>P]ATP, 7,5fiM peptid supstrat (H2N-ARRRGVTTKTFCGT) i 60 ng prečišćeni humani PDK-1. Enzimska reakcija se zaustavlja dodavanjem 25 mM EDTA. Deo reakcione smeše se postavlja u tačku na VVhatman P81 fosfoceluloza papira. Filter papir se opere 3 puta sa 0,75% fosforne kisleine da se ukloni [y-<33>P]ATP koji nije reagovao, i jedanputa u acetonu. Nakon sušenja, filterom vezani označeni peptid se kvantifikuje upotrebom Fuji Phosphoimager-a.
Rezultati
Jedinjenja, koja pretpostavljeno inhibiraju Akt/Pdk aktivnost su prikazana naslici 1.
Pregled rezultata inhibicije IC50u nM je prezentovan u donjoj tabeli 1:
Inhibicija Chk kinaza aktivnosti
Opšte napomene
Jedinjenja ovog pronalaska inhibira kinaze kontrolne tačke ćelijskog ciklusa koje su esencijalne za ćelijski odgovor DNK oštećenju i koordinisanje ćelijskog ciklusa. DNK oštećenje može biti usled eksternog ili internog uticaja. Ovi uticaji uključuju - bez da su ograničeni ovim primerima - greške u replikaciji, oštećenja DNK baze, prekidi DNK nizova i izlaganje radijaciji ili citotoksičnim hemikalijama.
Inhibicija jedne ili više kinaza tački kontrole ćelijskog ciklusa je osnova za dejstvo jedinjenja ovog pronalaska n.pr., protiv kancera, sličnih čvrstim tumora ili leukemije, protiv hiperproliferativnih bolesti, n.pr. HIV i viralnih infekcija, kao što su n.pr. citomegalus-infekcije, herpes i hepatitis B i C i
HIV.
Ciklus eukariotske podele ćelije osigurava duplikaciju genoma i njegovu pravilnu distribuciju ćelijama ćerkama radom kroz koordinisanu i regulisanu sekvencu događaja. Ćelijski ciklus je podeljen u četiri sukcesivne faze: Ćelijski ciklus se deli u četiri sukcesivne faze: G1 faza predstavlja vreme pre DNK replikacije u kojoj ćelija raste i osetljiva je na spoljašnje stimulanse. U fazi S, ćelija replicira svoju DNK, i u G2 fazi, čine se pripreme za ulazak u mitozu. U mitozi (M faza) replicirana DNK se odvaja, i završava se deoba ćelije.
Korespondirajući sa neobičnom relevantnošću ciklusa ćelijske deobe prolaz kroz ciklus je strogo regulisan i kontrolisan. Enzimi neophodni za progresiju kroz ćelijski ciklus, ciklin-zavisne kinaze, moraju biti aktivirane u pravom trenutku i moraju biti ugašene čim se korespondirajuća faza završi. Sistemi tačaka kontrole zaustavljaju progresiju kroz ćelijski ciklus ukoliko je detektovano DNK oštećenje, DNK replikacija nije završena ili građenje aparata vretena nije obvaljeno (Hartwell et al., 1989). Oni čine to uticanjem na generisanje, aktiviranje ili dezaktiviranje ciklin-zavisnih kinaza.
Tačke kontrole dopuštaju ćeliji da prati uređen po redu tok individualnih faza ćelijskog ciklusa. Najvažnije tačke kontrole su na prelazku iz G1 faze u S fazu i na prelazku iz G2 faze u M fazu (radi pregleda videti Dasika et al. 1999). G1 tačka kontrole obezbeđuje da ćelija ne započne DNK sintezu ukoliko nije dovoljno ishranjena ili ukoliko nije pravilno međusobno reagovala sa drugim ćelijama ili sa supstratom ili ukoliko DNK ćelije nije netaknuta. G2/M tačka kontrole obezbeđuje da se DNK u potpunosti replicira i da se mitotičko vreteno izgradi pre nego što ćelija uđe u mitozu. G1 tačka kontrole je kontrolisana genskim proizvodom tumor potiskivač gena p53. p53 postaje aktiviran nakon detekcije pramena u metabolizmu ili genomskom integritetu ćelije i p53 je sposoban da inicira bilo zaustavljanje programa ćelijskog ciklusa ili apoptoze. Za ovo transkripciono aktiviranje ekspresije CDK inhibirajući protein p21 igra ključnu ulogu.
Fundamentalna komponenta G2/M tačke kontrole je aktiviranje kinaza ATM, Chk1 i Chk2 nakon DNK oštećenja i konačno fosforilizacije i dezaktiviranje fosfataze Cdc25C. Ovo rezultira u zaustavljanju ćelijskog ciklusa, pošto inhibitorna foaforilizacija amino kiselina treonin-14 i tirozin-15 ciklin zavisne kinaze 1 (CDK1) nije dalje uklonjena sa Cdc25C.
Gubitak regulisanja ćelijskog ciklusa i gubitak kontrole tačke kontrole su karakteristične osobine ćelija tumora. p53, koji je esencijalan za G1 tačku kontrole, je gen koji najčešće mutira u humanim tumorima (oko 50%). U ćeljama tumora koje ekspresuju nemutirani p53, on je često dezaktiviran pojačanom proteolitičkom degradacijom ili su geni drugih proteina koji su uključeni u G1 tačku kontrole mutirani i deregulisani. Primeri su dezaktiviranje tumor potiskivač gena Rb, p16I<NK>4 i p19<ARF>ili prekomerna ekspresija onkogena HDM-2 i Ciklin D (Levine, 1997). Kao konsekvencu skoro sve ćelije tumora nemaju funkcionalnu G1 tačku kontrole što im omogućava da akumulišu dalje mutacije i da izbegnu DNK oštećenjem izazvanu apoptozu. Ovo dezaktiviranje G1 tačke kontrole je važan faktor za genomsku nestabilnost koja vodi evoluciju humanih tumora i ključno doprinosi otpornosti ćelija tumora spram hemoterapeutičkih sredstava i zračenja. Na drugoj strani dezaktiviranje G1 tačke kontrole pojačava zavisnost ćelija tumora na drugoj važnoj barijeri spram DNK oštećenja kao efekta ubijanja ćelija, G2/M tačke kontrole, i čini ćelije tumora posebno ranjive na ukidanje G2/M tačke kontrole (Hartvvell und Kastan, 1994, O'Connor und Fan, 1996).
Kinaza tačke kontrole Chk1 ćelijskog ciklusa je važan deo G2/M tačke kontrole (Sanchez et al., 1997). Dezaktiviranje Chk1 ukida DNK oštećenje izazavano G2/M zastojem i time vodi do pretpostavljenog ubijanja rezultirajućih ćelija sa nedostatkom na tački kontrole (Takai et al., 2000, Koniaras et al., 2001, Liu et al., 2000). Dezaktiviranje Chk1 izaziva da Cdc25Costaje aktivan uprkos DNK oštećenju i sposoban je da aktivira Cdk1/CycB, glavni efektor ulaska u mitozu. Ipak, usled stalnog DNK oštećenja ćelija nije sposobna da završi M fazu uspešno i umesto toga se podvrgava apoptozi ("mitotička katastrofa") Chk2 kinaza tačka kontrole ćelijskog ciklusa se takođe aktivira DNK oštećenjem (Matsuoka et al. 1998, Chaturvedi et al., 1999) i aktivira Chk2 fosforilate i prema tome dezaktivira Cdc25C. Ćelije bez aktivnog Chk2 imaju defekt na njihovom odgovoru tačke kontrole na DNK oštećenje (Hirao et al., 2000). Dezaktiviranje Chk1 i Chk2 ukida G2/M zastoj koji je izazvan oštećenom DNK i čini osetljivim rezultirajuće ćelije sa nedostatkom na tački kontrole na ubijanje DNK oštećenih događaja. Kako su ćelije kancer više osetljive prema ukidanju G2/M tačke kontrole od normalnih ćelija postoji veliki interes za jedinjenjima, koja inhibiraju Chk1, Chk2 ili Chk1 i Chk2, kao rezultat ukidanja G2/M tačke kontrole i poboljšava ubijanje ćelija kancera prema DNK događajima oštećenja. Takvi DNK događaji oštećenja mogu biti direktno oštećenje DNK putem zračenja ili hemoterapeutskih sredstava, n.pr., jedinjenja koja izazivaju prekid spirale, DNK-alkilirajuća jedinjenja ili inhibitori topoizomera, ispoljavanje uticaja na graćenje aparata mitotičkog vretena, hipoksični stres usled limitiranog dostavljanja tumoru krvlju - n.pr. indukovani anti-angiogenski lekovi - ili takođe enodena DNK oštećenja koja rezultiraju iz genomske nestabilnosti inherentne ćelijama kancera.
Eksperimentalni postupci 2
Ogled Chk1 kinaze
Rekombinantni Chk1-His6-fuzioni protein, ekspresovan u ćelijama insekta (Sf-9) i prečišćen sa Ni-NTA hromatografijom afiniteta se upotrebljava kao kinaza. Alternativno se može upotrebiti komercijalno dostupni GST-Chk1-fuzioni protein (Upstate Biotechnologv, Dundee, Škotska). Kao supstrat za reakciju kinaze upotrebljava se bitotinilovani peptid Biotin-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH koji se može kupiti n.pr. od kompanije Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Nemačka).
Chk1 (200 ng/tačka merenja) se inkubira 60 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija testiranih jedinjenja (0 uM i koncentracije u rasponu 0,001 - 30uM) u 30 ?L oglednom puferu [50 mM Hepes/NaOH pH 7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2l0,1 mM natrijum orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 0,5uM adenozin-tri-fosfat (ATP), 1,9 uM supstrat peptid (Biotin-Arg-Ser-Bly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH), 6 nCi/tačka merenja<33>P-gama ATP, 0,008% NP40, 1,5% (v/v) dimetilsulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 20 p.L suspenzije streptavidina obložemnog PVT-SPA-slojevima (0,15 mg/tačka merenja, od Amersham Biotech) u vodenom EDTA/ATP-rastvoru (20 mM EDTA, 50 uM ATP, 1% (v/v) Triton X-100 u PBS).
Rezultirajuća smeša se dalje inkubira 16 h na 22°C da se dopusti vezivanje biotinilovanog peptida za streptavidin obložen PVT-SPA-slojevima i da se dopusti sedimentacija slojeva. Posle toga se količina 33P inkorporisanog na supstrat peptid procenjuje scintilacionim merenjem na Topcount NXT (Perkin-EImer).
Ogled Chk2 kinaze
Rekombinantni Chk2-His6-fuzioni protein, ekspresovan u ćelijama insekta (Sf-9) i prečišćen sa Ni-NTA hromatografijom afiniteta se upotrebljava kao kinaza. Alternativno se može upotrebiti komercijalno dostupni GST-Chk2-fuzioni protein (Upstate Biotechnologv, Dundee, Škotska). Kao supstrat za reakciju kinaze upotrebljava se bitotinilovani peptid Biotin-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH koji se može kupiti n.pr. od kompanije Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Nemačka).
Chk2 (400 ng/tačka merenja) se inkubira 60 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija testiranih jedinjenja (0 |^M i koncentracije u rasponu 0,001 - 30 uM) u 30 ul oglednom puferu [50 mM Hepes/NaOH pH 7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 0,1 mM natrijum orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 1,5 fiM adenozin-tri-fosfat (ATP), 8 jiM supstrat peptid (Biotin-Arg-Ser-Bly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH), 15 nCi/tačka merenja<33>P-gama ATP, 0,008% NP40, 1,5% (v/v) dimetilsulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 20 uL suspenzije streptavidina obložemnog PVT-SPA-slojevima (0,25 mg/tačka merenja, od Amersham Biotech) u vodenom EDTA/ATP-rastvoru (20 mM EDTA, 50 jiM ATP, 1% (v/v) Triton X-100 u PBS).
Rezultirajuća smeša se dalje inkubira 16 h na 22°C da se dopusti vezivanje biotinilovanog peptida za streptavidin obložen PVT-SPA-slojevima i da se dopusti sedimentacija slojeva. Posle toga se količina33Pinkorporisanog na supstrat peptid procenjuje scintilacionim merenjem na Topcount NXT (Perkin-EImer).
FACS-Ogled
Humane HeLa (ATCC CCL-2) cervix adenokarcinoma ćelije se postave na ploču gustine 3000 ćelija / cm<2>u DMEM medijum koji sadrži 10% FCS na pločama sa 6 bazenčića. Nakon 48 sati inkubacije medijum se izmeni sa DMEM medijumom snabdevenim sa 10% FCS. i 5 ^g bleomicin sulfata. Nakon 18 sati inkubacije test jedinjenja se dodaju konačnim koncentracijama od 0,03 u.M, 0,1\ xM,0,3 u.M, 1 faM, 3 |uM, 10\ xM,ili 30 uM Nakon dalje inkubacije od 24 sata ili 48 sati ćelije se sakupljaju tripsinizacijom, propustljive i fiksirane u 70% etanolu. DNK se zamrlja sa propidium jodidom i ćelijski DNK-sadržaj se meri putem Fluorescence Activated Cell Scan (FACS) (Fluorescencijom aktivirani ćelijki skener). Deo ćelija sa ćelijskim DNK-sadržajem koji korespondira sa G2 i M fazama ćelijskog ciklusa se procenjuju da se donese odluka o efektu test jedinjenja na bleomicinom izazvani G2/M zastoj ćelija.
Ekspresija i prečišćavanje Chk1 i Chk2
Kodirajuća sekvenca se klonira sa RT-PCR i postavljenim PCR od komercijalno dostupnog polyA-RNA. Prajmeri koji se upotrebljavaju u ovu svrhu se dizajniraju prema informaciji o sekvenci u Genebank (AF 016582 za Chk1, AF086904 za Chk2). U pripremanju za C-završni His6-fuziju u svakom pojedinačnom PCR-u upotrebljavaju se 3'-prajmeri, koji uklanjaju stop kodon na kraju sekvence za kodiranje Chk1 i Chk2 mutacijom. Dodatni položaji restrikcije se dodaju prajmerima (EcoRI-položaji za 5'-prajmere i Hindlll-položaji za 3-prajmere).
cDNK-e se kloniraju u vektor pT7-Blue T (Novagen). Da se uvede His6-sekvenca na C-završetak Chk1 i Chk2 EcoRI/Hindlll fragmenata ovi pT7-Blue plazmidi se kloniraju u bakterijski vektor ekspresije pET23a. Iz ovih pET23a-Chk1 i pET23a-Chk1 vektora DNK fragmenti koji kodiraju Chk1-His6 ili Chk2-His6se isecaju i umeću u bakulovirus-transfer-vektor pVL1392.
Generisani vektori se izmenjuju infekcijom u Sf-9 ćelijama sa AcNPV bakulovirus genomnom DNK (BaculoGoId Trasfection Kit, pharmingen). Virusi proizvedeni ovim postupkom su plaqu-prečišćeni i pojačani za dalje infekcije.
Rekombinantni Chk1-His6-fuzioni protein i rekombinantni Chk2-His6-fuzioni protein se proizvode u Sf-9-ćelijama. Sf-9-ćelije se inficiraju virusima pri MOI (multiplikacija infektivnosti) = 1 i potom kultivišu 3 dana u TNM-FH-medijumu. Nakon lize ćelija i sedimentacije na ćelijskom debrisu centrifugiranjem (20000 x g) fuzioni proteini se prečiste iz površinskog sloja sa Ni-NTA hromatografijom (Superflovv od O.IAGEN, Hilden, Nemačka) i dijalizuju u 50 mM Tris/HCI pufer (pH 7,5) koji sadri 150 mM NaCI i 2 mM EDTA. Rastvor proteina se zamrzne i skladišti na -80 °C.
Rezultati
Jedinjenja, koja pretpostavljeno inhibiraju Chk aktivnost su prikazana na slici 2.
Pregled rezultata inhibicije IC50u nM je prezentovan u donjoj tabeli 2:
Reference:
Chaturvedi, P. et al. (1999), Oncogene 18, 4047-4054.
Dasika, G.K: et al. (1999), Oncogene 18, 7883-7899.
Hartwell, L.H. et al. (1989), Science 246, 629-634.
Hartvvel, L.H. und Kastan, M.B. (1994). Science 266, 1821-1828. Hirao, A. et al. (2000), Science 287, 1824-1827.
Jackson, J.R. et al. (2000), Cancer Res. 60, 566-572.
Koniaras, K. etal. (2001), Oncogene 20, 7453-7463.
Levine, A.J. (1997), Cell 88, 323-331.
Liu, Q. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1449-1459.
Matsuoka, S. et al. (1998), Science 282. 1893-1897.
O'Connor, P.M., und Fan, S. (1996). Prog. Cell Cycle Res. 2, 165-173. Sanchez, Y. et al. (1997), Science 277, 1497-1501.
Takai, H. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1439-1447.
Inhibicija KDR-kinaza aktivnosti
Ogled KDR kinaze
Rekombinantni KDR-GST-fuzioni protein, ekspresovan u ćelijama insekta (Sf-9) i prečišćen Glutation hromatografijom afiniteta se upotrebljava kao kinaza. Alternativno, može se upotrebiti komercijalno dostupni GST-KDR-fuzioni protein (Proqinase, Freiburg i.Brsg., Nemačka). Kao supstrat za Kao supstrat za reakciju kinaze se upotrebljava biotinilovani kopolimer poli-(Glu, Tyr; 4:1) koji može biti kupljen n.pr. od kompanije Cisbiointernational (Marcoule, Francuska).
U crnu niske zapremine sa 384 bazenčića mikrotitarploču (Greiner, Frickenhausen, Nemačka) KDR (količina enzima zavisi od lot, podešena da se dobije dF od oko 300 - 400) se inkubira 20 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija test jedinjenja (0 uM i koncentracije u rastponu od 0,001 - 30 (iM) u 15 jiL oglednom puferu [50 mM Hepes/NaOH pH 7,0, 25 mM MgCI2, 5 mM MnCI2, 0,5 mM natrijum orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 1 (iM adenozin-tri-fosfat (ATP), 23,5 uM supstrat [biotinilovani poli-(Glu, Tyr; 4:1)], 1,5% (v/v) dimetilsulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 5 uL rastvora reagensa za detekciju [0,3 jig/mL Eu-W1024-označeno antifosfotirozin antitelo (PT66) (Perkin-Elmer) i 4,125 p.g/mL SA-XL-665 (Cisbiointernational, Marcoule, Francuska)] u vodenom EDTA-rastvoru (250 mM EDTA, 0,1 % (w/v) volovskog seruma albumina u 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).
Rezultirajuća smeša se inkubira daljih 2 sata na 22°C da se dopusti vezivanje biotinilovanog supstrata i proizvoda sa SA-XL-665 i EU označenim antifosfotirozin antitelom. Potom se količina fosfata koja je inkorporisana u supstrat procenjuje merenjem transfera rezonantne energije u HTRF čitaču (Discoverv, Perkin-EImer).
IC50vrednosti se utvrđuju iz koncentracije inhibitora koja je neophodna da inhibira inkorporaciju fosfata do 50% neinhibiranog inkorporisanja nakon uklanjanja praznih čitanja (EDTA-zaustavljena reakcija).
Rezultati:
Jedinjenja, koja pretpostavljeno inhibiraju Akt i/ili Pdk i VEGF-R aktivnost su prikazana naslici 3.
Pregled rezultata inhibicije IC50u nM je prezentovan u donjoj tabeli 3:
Dalje, pronalazak je objašnjen detaljnije putem priloženih crteža i primera. Slike: Slika 1: pretpostavljena jedinjenja koja pretpostavljeno inhibiraju Akt, Pdk kinaze
Slika 2: pretpostavljena jedinjenja koja pretpostavljeno inhibiraju Chk kinaze
Slika 3: pretpostavljena jedinjenja koja pretpostavljeno inhibiraju Akt i/ili Pdk i VEGF-R kinaze.
Sledeći primeri demonstriraju izvodljivost otkrivenog pronalaska, bez ograničavanja pronalaska na ove otkrivene primere.
Sintetičke šeme
Pri čemu je R1 C16Alkilaril ili C1^AIkilheteroaril.
Pri čemu je R' C^AIM, R" je halogen,R<8>iR<9>su kao što jeopisano u zahtevima i PG = -NHCOOR<6>.
<P>ri čemu je R' C^AIkil; A, B, R<8>, R<9>su kao što je opisanouzahtevimai PG = R<6>kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu je R' C^AIkil; i R<1>, A i B su kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu je R' C^eAlkil i R" je cikloalkil prsten, heteroaril ili aril; i R<1>, A i B su kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu su R<1>i Asukaošto je opisano u zahtevima.
Pri čemu je R' C^lkN i R<1>i R<5>su kao što je opisano u zahtevima.
Primeri
A. Sinteza jedinjenja
Sledeći Primeri se sintetizuju prema gore pomenutim šemama.
A1
5-Bromo-4-(2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino)-2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-
fenilamino)-pirimidin
1a) 5-Bromo-2,4-dihloropirimidin
5-Bromouracilu (50 g) se sekvencijalno dodaje N,N-dietilanilin (60 mL) i fosforil hlorid (120 mL), i smeša se refluksuje 5 h. Isparljivi delovi se uklanjaju destilacijom, ostatak se sipa u ledenu vodu i smeša se ekstrakuje sa metil terc-butil etrom. Kombinovani ekstrakti se operu sa slanim
rastvorom, osuše (Na2S04) i filtriraju kror Celit. Destilacija sirovog proizvoda daje jedinjenje iz naslova (63,4 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5/ppm = 8,69 (s, 1H).
1 b) 5-Bromo-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino)-2-hloro-pirimidin
Rastvoru 5-bromo-2,4-dihloropirimidina (4,56 g) i trietilamina (3 mL) u acetonitrilu (20 mL) dodaje sa u delovima 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamin (2,45 g) na 0°C, i suspenzija se maša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se podeli između etilacetata i slanog rastvora, vodena faza se ekstrakuje sa dodatnim etilacetatom, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i isparavaju, što daje, nakon hromatografije na silici upotrebom dihlorometan/metanola, naslovno jedinjenje (4,41 g).
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5/ppm = 2,91 (t, 2H, J=7 Hz), 3,73 (t, 2H, J=7 Hz), 6,87 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
1 c) 4-Pirolidin-1 -ilmetil-fenilamin
Suspenziji natrijum hidrida (60% u ulju, 220 mg) u THF (5 mL) dodaje se pirolidin (391 mg), smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 h, dodaje se rastvor 1-bromometil-4-nitro-benzena (1,08 g) u THF (8 mL) i meša se preko noći. Reakciona smeša se priguši sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom, organska faza se osuši (Na2S04) i isparava, što daje, nakon hromatografije na silici upotrebom dihlorometan/metanola, 1-(4-nitro-benzil)-pirolidin (690 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 6/ppm = 1,84 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,61 (dbr, 2H, J=9 Hz), 8,22 (dbr, 2H, J=9 Hz).
Rastvoru 1-(4-nitro-benzil)-pirolidina (1,37 g) u etanolu (66 mL) dodaje se u delovima kalaj(ll)-hlorid dihidrat (9,0 g) i rezultirajuća smeša se refluksuje 2 h. Reakciona smeša se podeli između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodene faze se ekstrakuju sa dodatnim etilacetatom, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i isparavaju, što daje, nakon hromatografije na silici upotrebom dihlorometan/metanola, naslovno jedinjenje (432 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5/ppm = 1,85 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 6,72 (dbr, 2H, J=9 Hz), 7,11 (dbr, 2H, J=9 Hz).
1d) 5-Bromo^-2(1H-imidazol-4-il)-etilamino)-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-
fenilamino)-pirimidin
Smeša 5-bromo-4-(2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino)-2-hloro-pirimidina (60 mg), 4-pirolidin-1-ilmetil-fenilamina (35 mg) i hlorovodonične kiseline (37% u vodi, 40 jiL) u metanolu (2 mL) se refluksuje preko noći. Reakciona smeša se podeli između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, organska faza se osuši (Na2S04) i isparava, što daje, nakon hromatografije na silici upotrebom dihlorometan/metanola, naslovno jedinjenje (4 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5/ppm = 2,09 (m, 4H), 3,02 (t, 2H, J=7 Hz), 3,31 (m, 4H), 3,79 (t, 2H, J=7 Hz), 4,30 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J=9 Hz), 7,76 (d, 2H, J=9 Hz), 7,97 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
A2
2-(4-(Aminometil)-fenilamino)^ pirimidin
2a) 2,4-Dihloro-5-trifluorometil-pirimidin
5-Trifluorometiluracilu (25 g) se sekvencijalno dodaje N,N-dietilanilin (25 g) i fosforil hlorid (94 g), i smeša se refluksuje 18 h. Nakon hlađenja do sobne temperature rastvor se sipa na led (100 g), meša 10 minuta, i ekstrakuje sa dietil etrom. Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata i vodom, osuše (Na2S04) i filtriraju. Nakon uklanjanja najvećeg dela etra, destilacija ostatka na 190°C i 860 do 300 mbara daje naslovno jedinjenje (5,8 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5/ppm = 8,83 (s, 1H).
2b) 2-Hloro-4-(prop-2-inilamino)-5-trifluorometil-pirimidini
Rastvoru 2,4-dihloro-5-trifluorometil-pirimidina (3,47 g) u acetonitrilu (16 mL) dodaje se u kapima rastvor propargilamina (1,76 g) u acetonitrilu (16 mL) na 0°C, smeša se zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi 48 h. Suspenzija se razblaži sa etilacetatom, opere sa slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i isparava. Prečišćavanje putem fleš hromatografije na silici upotrebom heksan/metil ferc-butil etra daje naslovno jedinjenje (1,97 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5/ppm = 2,34 (t, 1H, J=1,5 Hz), 4,37 (dd, 2H, J=1,5/5 Hz), 5,53 (brs, 1H), 8,33 (s, 1H).
2c)2-(4-(Aminometil)-fenilamino)-4-(prop-2-inilamino)-5-trifluorometil-pirimidin
Smeša 2-hloro-4-(prop-2-inilamino)-5-trifluorometil-pirimidina (235 mg), N-(4-aminobenzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (410 mg) i hlorovodonične kiseline (37% u vodi, 0,2 mL) u metanolu (5 mL) se refluksuje 1 h. Reakciona smeša se podeli između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), koncentrišu, filtriraju preko silike upotrebom dihlorometan/metanola, i filtrat isparava. Rastvoru ostatka u metanolu (9 mL), tetrahidrofuranu (9 mL) i dietil etru (4,5 mL) se dodaje litijum hidroksid (150 mg) i smeša se refluksuje 6 h, nakon čega se deli između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza sa ekstrakuje sa dodatnim etilacetatom, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i isparavaju, što daje, nakon hromatografije na silici upotrebom dihlorometan/metanola, naslovno jedinjenje (120 mg).
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5/ppm = 2,55 (t, 1H, J=1,5Hz), 4,07 (s, 2H), 4,26 (d, 2H, J=1,5Hz), 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8 Hz).
A3
N-3-((2-4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-1H-pirol-3-karboksamid.
3a) (3-((5-bromo-2-hloro-4-pirimidinil)amino)propil)-karbaminska kiselina ferc-butil estar
Rastvoru 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina (1,4 g) u acetonitrilu (10 mL) na reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše i ostatku se dodaje voda (20 mL). Talog se sakupi, opere sa vodom i etrom da se dobije naslovno jedinjenje (1,8 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,34 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 6,78 (t, 1H), 8,22 (s, 1H).
3b) 4-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid hidrohlorid
Rastvoru 4-aminobenzensulfonamida (190 mg) u acetonitrilu (20 mL), rastvora hlorovodonične kiseline (4M u dioksanu, 0,3 mL) i vodi (0,3 mL) dodaje se (3-((5-bromo-2-hloro-4-pirimidinil)amino)propil)-karbaminska kiselina-1,1 -dimetiletil estar (360 mg). Rezultirajuća smeša se refluksuje preko noći. Talog se sakupi i opere sa acetonitrilom i metanolom da se dobije naslovno jedinjenje (320 mg)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,86 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 10,38 (t, 1H).
3c) N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-1H-pirol-2-karboksamid trifluoroacetat 4-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid (120 mg) se suspenduje u dimetilformamidu (5 mL). Dodaju se 2-Pirolkarbonska kiselina (50 mg), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat (180 mg), i diizopropiletilamin (0,3 mL) i rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. Prečišćavanje putem HPLC hromatografije upotrebom acetonitril/vode daje naslovno jedinjenje (65 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,78 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,04 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,39 (s, 1H).
A4
N-[3-[[(2R)-2-Amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]fenil]pirolidin-1 -karboksamid
4a)Metil3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin2il]amino]benzoat
Smeša 5-bromo-2-hloro-4-(prop-2-iniloksi)pirimidina (15 g), metil 3,5-diaminobenzoata (45 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (15 mL) u metanolu (600 mL) se meša na 65°C 8 h. Nakon koncentracije do polovina zapremine vode se doda i talog se sakupi filtriranjem. Talog se onda tretira rastvorom natrijumhidroksida (1 n) i dihlorometanom. Organska faza se onda opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i isparava so suvog stanja da da naslovno jedinjenje (13,8 g).
T.t.: 207,5-209°C
4b) Metil 5-||5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il|amino|-3-||(2R)-2-[[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]amino]-1 -okso-3-fenilpropil]amino|benzoat
N-BOC-D-fenilalanin (3,3 g), 1-hidroksi-1H-benzotriazol hidrat (1,9 g) i N-[3-(dimetilamino)pripil]-N'-etilkarodiimid hidrohlorid (2,37 g) se mešaju u DMF (30 mL) 30 minuta. Onda se dodaje 3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]benzoat (3,88 g) i smeša se meša preko noći. Onda se dodaje etilacetat (500 mL) i reakciona smeša se potom opere sa hlorovodoničnom kiselinom (0,1 n), zasićenim NaHC03-rastvorom, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) organska faza isparava i ostatak se podvrgne hromatografiji kolone (etilacetat/dihlorometan) da se dobije prinos 5,36 g naslovnog jedinjenja.
ESI-MS: 624 i 626 (M+)
4c) 5-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]amino]-1 -okso-3-fenilpropiljaminojbenzojeva kiselina
Metil 5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-okso-3-fenilpropil]amino]benzoat (1,0 g) se meša u smeši tetrahidrofurana (20 mL), metanola (20 mL) i rastvora natrijumhidroksida (2 n; 20 mL) 48 h. Nakon isparavanja dodaje se voda (50 mL) ostatku. Prilikom neutralizacije sa hlorovodoničnom kiselinom (1 n) formira se talog. Talog se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat/metano) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (450 mg)
ESI-MS: 610 i 612 (M+)
4d) 1,1-Dimetiletoksi [(1R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[[(pirolidin-1-il)karbonil]amino]fenil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]karbamat 5-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 -
dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-okso-3-fenilpropil]amino]benzojeva kiselina (200 mg), difenilfosforilazid (0,75 mL) i trietilamin (0,67 mL) se refluksuju u toluenu (40 mL) 1,5 h. Onda se dodaje pirolidin (0,26 mL) i smeša se refluksuje dodatnih 2 h. Nakon hlađenja reakciona smeša se razblaži sa
etilacetatom (50 mL) i potom opere sa zasićenim NaHC03-rastvorom, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) i isparavanja ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (126 mg).
ESI-MS: 678 i 680 (M+)
4e) N-[3-[[(2R)-2-Amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il|amino]fenil|pirolidin-1-karboksamid 1,1 -Dimetiletoksi [(1 R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[[(pirolidin-1-il)karbonil]amino]fenil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]karbamat (105 mg) i sumporna kiselina (0,5 mL; 2 n) se mešaju u dioksanu (5 mL) na 85°C 3,5 h. Nakon hlađenja i razblaživanja sa vodom dodaje se zasićeni NaHC03-rastvor i rezultirajući talog se sakupi filtriranjem dajući prinos naslovnog jedinjenja (76 mg).
ESI-MS: 578 i 580 (M+)
A4A
Sinteza [3-[[5-bromo-2-[[3-[(1 -pirolidinilkarbonil)aminoJfenil|amino|-4-pirimidinil]amino]propil]-karbaminska kiselinaetilestra
Rastvoru N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (150 mg, 0,30 mmol) u piridinu (5 mL) dodaje se etil hloroformat (38,5 mg, 0,35 mmol) na 0°C pod N2. Rezultirajuća reakciona smeša se meša na 0 °C 1 h i potom se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se opere sa vodom (3 x 50 mL). Onda se reakciona smeša koncentriše. Prečišćavanja putem HPLC hromatografije upotrebom acetonitril/voda daje naslovno jedinjenje
(10 mg)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 0,79 (t, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 10,08 (s, 1H)
A4B
Sinteza N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[(propilsulfonil)amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamida
Rastvoru N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (150 mg, 0,30 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodaje se DIEA (0,16 mL, 0,92 mmol) i DMAP (1,4 mg, 0,011 mmol) na 0°C, a onda se dodaje rastvor 1-propansulfonil hlorida (51 mg, 0,36 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Rezultirajuća smeša se meša na 0 °C 1 h i na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentriše. Prečišćavanje sa HPLC upotrebom acetonitril/voda daje naslovno jedinjenje (67 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 0,82 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,50 (m, 1H), 10,31
(s, 1H)
A4C
Sinteza N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[(fenilamino)karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamida
Suspenziji N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (100 mg, 0,2 mmol) i DIEA (0,14 mL, 0,8 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodaje se fenil izocijanat (35 mg, 0,3 mmol). Rezultirajući rastvor se meša preko noći i koncentriše. Sirovi ostatak se direktno prečisti preparativnom HPLC upotrebom acetonitril/voda da se dobije naslovno jedinjenje (68 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,71 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 6,21 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,84 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
A4D
Sinteza N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[
(etilamino)tioksimetil|aminoJpropil|amino|-2-pirimidinilJamino|fenil|-1-
pirolidinkarboksamida
Rastvor N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (100 mg, 0,20 mmol) i DMF (5 mL) se tretira sa DIEA (0,1 mL, 0,6 mmol, 3 ekv) i etiltioizocijanatom (15 mg, 0,17 mmol, 0,9 ekv). Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Onda se sirova smeša prečisti sa HPLC upotrebom acetonitril/vode da se dobije naslovno jedinjenje (82 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,02 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 3,30-3,48 (m, 8H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,08 (m,2H).
A4E
Sinteza [3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-1-karbamotiotinska kiselina S-etil estra
Rastvor N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (150 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 mL) i dihlorometana (5 mL) se tretira sa DIEA (0,2 mL, 1,15 mmol, 4 ekv) i tretira se kapima sa rastvorom etil hlorotioformata (41 mg, 0,33 mmol, 1,1 ekv) i dihlorometana (1 mL). Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Onda se reakciona smeša razblaži sa dihlorometanom (30 mL), opere sa vodom (3 x 20 mL) i koncentriše. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na Si02upotrebom etilacetat/metanola da se dobije naslovno jedinjenje (112 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm =1,14 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,74 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (t, 1H), 9,06 (s, 1H).
A4F
Sinteza N-[3-[[4-[[3-[(aminosulfonil)amino]propil]amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamida
Hloro[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-sulfan dioksid se priprema dodavanjem hlorosulfonil izocijanata (32 mg, 0,23 mmol, 1,0 ekv.) hladnom rastvoru terc-butil alkohola (17 mg, 0,23 mmol, 1,0 ekv.) i dihlorometana (2 mL) u kupatilu sa hladnom vodom. Rezultirajuća smeša se meša na 0-5°C 2-3 sata. Rastvor se onda tretira sa rastvorom N-(3-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamida (100 mg, 0,20 mmol, 1 ekv.) i dihlorometana (5 mL). DMAP (20 mg, 0,16 mmol) se onda dodaje prećeno dodavanjem u kapima DIEA (0,1 mL, 0,57 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u TFA (2 mL), i prečisti sa HPLC upotrebom acetonitril/vode da se dobije naslovno jedinjenje (30 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,76 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 2H).
A5
N-(3-aminofenil)-urea (A5)
Amonijak klobuča u rastvoru 3-nitrofenilizocijanata (1,5 g, 9,1 mmol) deset minuta. Reakciona smeša se onda koncentriše i rezultirajući čvrsti oblik se opere sa etrom (200 mL) da se dobije N-(3-nitrofenil)-urea (1,35 g, 7,5 mmol).
Rastvor N-(3-nitrofenil)-uree (1,0 g, 5,5 mmol) i metanola (40 mL) se tretira sa 10% Pd/C (250 mg) i postavi se pod H2(45 psi) 2 h. Smeša se onda filtrira kroz celit i koncentriše da se dobije N-(3-aminofenil)-urea (828 mg, 5,5 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 6/ppm = 4,90 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,08 (dm, J=8 Hz, 1H), 6,43 (dm, J=8 Hz, 1H), 6,70 (t, J=1,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J=8Hz, 1H), 8,13 (s,1H).
A6
(3-aminofenil)-2-(4-morfolinil)-karbaminska kiselina etil estar
6a) 2-(4-morfolinil)-(3-nitrofenil)-karbaminska kiselina etil estar Rastvor 3-nitrofenil izocijanata (0,5 g, 3,0 mmol) i 4-(2-aminoetil)morfolina (0,5 mL, 3,8 mmol, 1,3 ekviv.) u tetrahidrofuranu (20 mL) se meša 3 h. Reakciona smeša se koncentriše i prečisti hromatografijom (Si02) upotrebom heksan/etilacetata da se dobije 2-(4-morfolinil)-(3-nitrofenil)-karbaminska kiselina etil estar (0,5 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5/ppm = 2,52 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 5,35 (br s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,20 (m, 1H).
6b) (3-aminofenil)-2-(4-morfolinil)-karbaminska kiselina etil estar
Rastvor 2-(4-morfolinil)-(3-nitrofenil)-karbaminska kiselina etil estra (0,5 g, 1,7 mmol) i metanola (50 mL) se tretira sa 10% Pd/C (150 mg) i postavi pod H2(50 psi) 2 h. Smeša se onda filtrira kroz celit i koncentriše da se dobije naslovno jedinjenje (320 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5/ppm = 2,52 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 3,52 (br s, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,68 (br s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,09 (m, 1H).
A7
3-(3-Aminofenil)-2,4-imidazolidindion
7a) [[(3-nitrofenil)amino]karbonil]aminosirćetna kiselina metil estar
Suspenziji 3-nitrofenil izocijanata (10 g, 61 mmol) i glicin metil estar hidrohlorida (8,4 g, 67 mmol, 1,1 ekviv.) u dihlorometanu (250 mL) dodaje se trietilamin (10 mL, 72 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Rezultirajući rastvor se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rezultirajući tamno braon rastvor se koncentriše i pretvara u prašak u vodi da se dobije svetio žuta suspenzija. Suspenzija se filtrira i filter kolač se opere sa vodom i osuši vazduhom da se dobije [[[(3-nitrofenil)amino]karbonil]aminosirćetna kiselina metil estar (15 g) u kvantitativnom prinosu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 3,64 (s, 3H), 3,89 (d, 2H), 6,67 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,38 (brs, 1H).
7b) 3-(3-Nitrofenil)-2,4-imidazolidindion
Suspenzija [[[(3-nitrofenil)amino]karbonil]aminosirćetna kiselina metil estra (6,9 g, 27 mmol) u 6N vodenog hidrohlorid rastvora (40 mL) i acetonu (20 mL) se meša na refluksu preko noći. Rezultirajući rastvor se ohladi i koncentriše. Rezultirajuća žućkasta suspenzija se filtrira i filter kolač se opere sa vodom (50 mL), vodenim rastvorom natirjum bikarbonata (50 mL), i osuši vazduhom da se dobije naslovno jedinjenje (4,4 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 4,09 (s, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,49 (br s, 1H).
7c) 3-(3-Aminofenil)-2,4-imidazolidindion
Rastvor 3-(3-nitrofenil)-2,4-imidazolidindiona (4,4 g, 20 mmol) i metanola (100 mL) se tretira sa 10% Pd/C (1,0 g) i postavi pod H2(40 psi) 2 h. Smeša se onda filtrira kroz celit i koncentriše da se dobije naslovno jedinjenje (3,8 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 4,02 (s, 2H), 5,23 (br s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 8,19 (brs, 1H).
A8
D-[2-[(3-Aminofenil)amino]-2-okso-1 -(fenilmetil)etil]-karbaminska
kiselina ferc-butil estar
Rastvor 1,3-fenilenediamin (1,0 g, 10 mml, 2 ekviv.) i N-terc-butoksikarbonil-D-fenilalanin hidroksisukcinimid estar (1,8 g, 5 mmol, 1 ekviv.) u acetonitrilu (40 mL) se meša preko noći. Reakciona smeša se koncentriše i prečisti hromatografijom (Si02) upotrebom dihlorometan/metanola da se dobije naslovno jedinjenje (1,2 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5/ppm = 1,43 (s, 9H), 3,14 (m, 2H), 3,71 (br s, 2H), 4,48 (br s, 1H), 5,21 (br s, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,53 (br s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,29 (m,5H), 7,74 (brs, 1H).
A9
5-bromo-2-hloro-N-[2-(4-tioazolil)etil]-4-pirimidinamin
Litijum aluminijum hidrid (95%) (1,1 g, 27,5 mmol) se suspenduje u suvom THF (20 mL) i ohladi u kupatilu sa ledenom vodom. Rastvor 1,3-tiazol-4-acetonitril (1,0 g, 8,06 mmol) u THF (10 mL) se dodaje u kapima. Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši se dodaje voda (1 mL), 15% NaOH (1 mL) praćeno vodom (3 mL). Neorganski čvrsti talog se filtrira, onda opere sa etilacetatom (100 mL). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentriše in vacuo da se dobije 4-tiazoletanamin kao braon ulje (400 mg, 3,12 mml). Ulje (400 mg, 3,12 mmol) se rastvori u CH3CN (10 mL), tretira sa Et3N (0,7 mL, 97,5 mmol) i ohladi se u kupatilu sa ledenom vodom. Onda se dodaje 5-bromo-2,4-dihloropirimidin (800 mg, 3,51 mmol). Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se osušiin vacuo,onda prečisti hromatografijom (Si02) upotrebom heksan/etilacetata da se dobije naslovno jedinjenje (110 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5/ppm = 3,13 (t, 2H), 3,86 (m, 2H), 6,74 (t, 1H),7,11 (s, 1H),8,12(s, 1H),8,83 (s, 1H).
A10
[3-(2-tiazolilamino)propil]-karbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estar
Rastvoru (3-bromopropil)-karbaminska kiselina 1,1-dimetiletil estra (1,2 g, 5,0 mml) i 2-aminotiazola (1,0 g, 10 mml, 2 ekviv.) u DMF (20 mL) dodaje se Cs2C03(2,5 g, 7,7 mmol, 1,5 ekviv.). Rezultirajuća smeša se zagreje na 85°C pod N2preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom (200 mL), opere sa vodom (3 x 200 mL), i slanim rastvorom (200 mL). Organska faza se osuši preko Na2S04, potom koncentrišein vacuoda se dobije ulje. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (Si02) upotrebom heksan/etilacetata da se dobije svetio žuto čvrsto naslovno jedinjenje (300 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,37 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,46 (t, 1H).
A11
N-[3-[[5-bromo-4-[[3-okso-3-(propilamino)propil]amino]-2-pirimidinil|amino|fenil|-1-pirolidinkarboksamid
11a) N-[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]-|)-alanin
Rastvoru 5-bromo-2,4-dihloropirimidina (1,0 g, 4,4 mmol, 1 ekviv.) u acetonitrilu (10 mL) na 0°C se dodaje trietilamin (0,672 mL, 4,8 mmol, 1,1 ekviv.) i H-beta-Ala-OtBu HCI (0,8 g, 4,4 mmol, 1 ekviv.). Nakon uklanjanja hladnog kupatila reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentriše i ostatku se dodaje voda (20 mL). Talog se sakupi, opere sa vodom i etrom da se dobije N-(5-bromo-2-hloro-4-pirimidinil)-p-alanin 1,1-dimetiletilestar (0,52 9).
Rastvoru N-(5-bromo-2-hloro-4-pirimidinil)-(3-alanin 1,1-dimetiletilestra (348 mg, 1,2 mmol, 1 ekviv.) u acetonitrilu (10 mL) dodaje se voda (1,0 mL), 4,0 M HCI u dioksanu (1,0 mL) i N-(3-aminofenil)-1-pirolidinkarboksamid (520 mg, 2,5 mmol, 2,1 ekviv.). Rezultirajuća smeša se meša na 80°C preko noći. Bela suspenzija se filtrira i opere sa acetonitrilom da se dobije naslovno jedinjenje (500 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5/ppm = 2,15 (t, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,89 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,80 (t, 1H), 10,65 (s,1H).
11b) N-[3-[[5-bromo-4-[[3-°kso-3-(propilamino)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid
Rastvoru N-[4-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]-p-alanin (200 mg, 0,45 mml) u DMF (20 mL) se dodaje 0-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (243 mg, 0,64 mmol, 1,4 ekviv.), diizopropiletilamin (0,46 mL, 2,64 mmo., 5,9 ekviv.) i propilamin (32 mg, 0,54 mmol, 1,2 ekviv.). Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 minuta. Prečišćavanje HPLC hromatografijom upotrebom acetonitril/vode daje naslovno jedinjenje (40 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 0,50 (t, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,54 (t, 4H), 2,16 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,45 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (t, 1H), 10,13 (s, 1H).
A12
N-(3-((4-(((3-aminofenil)metil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1 -pirolidinkarboksamid (ZK 822797/26-AKT)
(SY)
N-(3-((5-bromo-4-(((3-nitrofenil)metil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1^
pirolidinkarboksamid (350 mg, 0,68 mmol) se rastvori u metanolu (5 mL) i etilacetatu (15 mL), a potom se dodaje kalaj(ll) hlorid dihidrat (1,0 g, 4,44 mmol). Rezultirajuća smeša se zagreje da refluksuje 2 sata. Reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom (100 mL), onda opere sa 4N NaOH (60 mL) i slanim rastvorom (80 mL). Organska faza se osuši preko Na2S04, onda koncentriše in vacuo da se dobije naslovno jedinjenje (288 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,76 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 4,47 (d, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,88-7,00 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,92 (s, 1H9, 7,97 (s, 1H), 9,05 (s, 1H)
A13
N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[(3-tienilmetil)amino]propil]amino]-2-pirimidinil|amino|fenil|-1 -pirolidinkarboksamid
Rastvoru N-(3-((4-((3-aminopropil))amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino) fenil)-1-pirolidincarboksamida (1,0 g, 1,97 mmol) u THF (30 mL) dodaje se 2-tiofenkarboksaldehid (184 mg, 1,64 mmol, 0,8 ekviv.), trietilamin (362 mg, 3,6 mmol, 1,8 ekviv) i natrijum triacetoksiborohidrid (688 mg, 3,25 mmol, 1,6 ekviv.). Rezultirajuća smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi pod N2. Reakcija se stiša zasićenim natrijum bikarbonatom (30 mL) i ekstrakuje se sa etilacetatom (3 x 30 mL). Reakciona smeša se koncentriše. Prečišćavanje HPLC hromatografijom upotrebom acetonitril/vode daje naslovno jedinjenje (310 mg).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5/ppm = 1,81 (t, 2H), 1,87 (t, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,32 (t, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,82 (s, 2H), 10,48 (s, 1H).
A14
N<2->(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-bromo-N<4->(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin i N-(3-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-etanimidamid
Suspenziji 5-(trifluorometil)-1,2-diaminobenzena (105 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.) u acetonitrilu (10 mL), hlorvodoniku (4,0 M u dioksanu, 0,15 mL, 0,6 mmol) i vodi (0,15 mL) dodaje se 5 -bromo-2-hloro-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-4-pirimidin (150 mg, 0,5 mmol, 1 ekviv.). Rezultirajuća smeša se refluksuje preko noći. Rezultirajuća bela suspenzija se ohladi do sobne temperatrue i koncentriše. Sirovi ostatak se prečisti HPLC hromatografijom upotrebom acetonitril/vode da se dobiju naslovna jedinjenja N<2->(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-bromo-N<4->(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin (50 mg) i N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-5-(trifluorometil)fenil)-etanimidamid (22 mg).
N<2->(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-bromo-N<4->(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 2,96
(t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (br t, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,39 (s, 1H).
N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino 5-(trifluorometil)fenil)-etanimidamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 2,32 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,34 (s, 1H).
A15
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil|amino|propil|-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid i (4R)-N-[3-
? [[5-bromo-2-[[2-[2,5-diokso-3-[[(4R)-2-okso-4-tiazolidinil]karbonil]-1 - imidazolidinil]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid
Rastvoru 3-[3-[[4-[(3-aminopropil)amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion hlorvodonik soli (6,9 g, 13,9 mmol), (-)-2-okso-4-tiazolidinkarbonske kiseline (2,5 g, 17 mmol, 1,2 ekviv.) i N,N-diizopropiletilamina (10 mL, 57,4 mmol, 4,1 ekviv.) u dimetilformamidu (150 mL) dodaje se 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat (6,5 g, 17,1 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Rezultirajući rastvor se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reakciona smeša se koncentriše pod redukovanim pritiskom da se ukloni dimetilformamid. Sirovi ostatak se pretvara u prašak u vodi da se dobije suspenzija. Suspenzija se filtrira i filter kolač se opere sa vodom i osuši vazduhom (8 g). Čvrsti oblik se prečisti HPLC hromatografijom upotrebom acetonitril/vode da se dobiju naslovna jedinjenja, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-
[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid (2,8 g) i (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[2-[2,5-diokso-3-[[(4R)-2-okso-4-tiazolidinil]karbonil]-1-imidazolidinil]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid (72 mg).
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1 -imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,71 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,64 (t, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,99 (brs, 1H).
(4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[2-[2,5-diokso-3-[[(4R)-2-okso-4-tiazolidinil]karbonilj-1 -imidazolidinil|fenil]aminoJ-4-pirimidinil|amino|propil|-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid: H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5/ppm = 1,64 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,04 (d, 2H), 5,12 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,79 (brs, 1H).
Pri čemu suR<1>, R<2>iR<5>kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu suR1,R<2>iR<5>kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu je R C1-C4 Alkil i pri čemu su R<1>, R<2>iR<5>kao što je opisano u zahtevima.
Pri čemu suR<1>,R2 i R<5>kao što je opisano u zahtevima. R<8>iR<9>su kao što je opisano u zahtevima ali ne prekstavljaju -R<10>.
Sledeći Primeri su sintetizovani prema gore pomenutim šemama.
A16
N43-[[(2R)-2-Amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il|amino|fenil|pirolidin-1-karboksamid
16a) Metil 3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino] benzoat
Smeša 5-bromo-2-hloro-4-(prop-2-iniloksi)pirimidina (15 g), metil 3,5-diaminobenzoata (45 g) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (15 mL) u metanolu (600 mL) se meša na 65 °C 8 h. Nakon koncentracije do polovine zapremine dodaje se voda i talog se sakuplja filtriranjem. Talog se onda tretira sa rastvorom natrijum hidroksida (1 n) i dihlorometanom. Organska faza se onda opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i isparava do suvog stanja da se dobije naslovno jedinjenje (13,8 9)<->
T.t.: 207,5-209 °C
16b) Metil 5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]amino]-1 -okso-3-fenilpropiljaminojbenzoat
N-BOC-D-fenilalanin (3,3 g), 1-hidroksi-1H-benzotriazol hidrat (1,9 g) i N-[3-(dimetilamino)pripil]-N'-etilkarodiimid hidrohlorid (2,37 g) se mešaju u DMF (30 mL) 30 minuta. Onda se dodaje 3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]benzoat (3,88 g) i smeša se meša preko noći. Onda se dodaje etilacetat (500 mL) i reakciona smeša se potom opere sa hlorovodoničnom kiselinom (0,1 n), zasićenim NaHC03-rastvorom, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) organska faza isparava i ostatak se podvrgne hromatografiji kolone (etilacetat/dihlorometan) da se dobije prinos 5,36 g naslovnog jedinjenja.
ESI-MS: 624 i 626 (M+)
16c) 5-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 -dimetiletoksi)karbonil]amino]-1 -okso-3-fenilpropil]amino]benzojeva kiselina
Metil 5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 - dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-okso-3-fenilpropil]amino]benzoat (1,0 g) se meša u smeši tetrahidrofurana (20 mL), metanola (20 mL) i rastvora natrijumhidroksida (2 n; 20 mL) 48 h. Nakon isparavanja dodaje se voda (50 mL) ostatku. Prilikom neutralizacije sa hlorovodoničnom kiselinom (1 n) formira se talog. Talog se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat/metano) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (450 mg)
ESI-MS: 610 i 612 (M+)
16d) 1,1-Dimetiletoksi [(1R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[[(pirolidin-1-il)karbonil]amino]fenil]amino]-2-okso-1 -(fenilmetil)etiljkarbamat 5-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1 -
dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-okso-3-fenilpropil]amino]benzojeva kiselina (200 mg), difenilfosforilazid (0,75 mL) i trietilamin (0,67 mL) se refluksuju u toluenu (40 mL) 1,5 h. Onda se dodaje pirolidin (0,26 mL) i smeša se refluksuje dodatnih 2 h. Nakon hlađenja reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom (50 mL) i potom opere sa zasićenim NaHC03-rastvorom, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) i isparavanja ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (126 mg).
ESI-MS: 678 i 680 (M+)
16e) N-[3-[[(2R)-2-Amino-1 -okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]fenil]pirolidin-1-karboksamid 1,1 -Dimetiletoksi [(1 R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[[(pirolidin-1-il)karbonil]amino]fenil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]karbamat (105 mg) i sumporna kiselina (0,5 mL; 2 n) se mešaju u dioksanu (5 mL) na 85°C 3,5 h. Nakon hlađenja i razblaživanja sa vodom dodaje se zasićeni NaHC03-rastvor i rezultirajući talog se sakupi filtriranjem dajući prinos naslovnog jedinjenja (76 mg).
ESI-MS: 578 i 580 (M+)
A17
(aR)-a-Amino-N-[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)fenilJbenzenpropanamid
17a) 1,1-Dimetiletoksi [(1R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)fenil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]karbamat
Smeši 5-[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-okso-3-fenilpropil]amino]benzojeve kiseline (100 mg) i trietilamina (25 (J.L) u tetrahidrofuranu (2 mL) se dodaje etil hloroformiat (16jliL) na -10°C. Nakon mešanja 15 minuta na 0°C ntrijum borohidrid (19 mg) i metanol (1,6 mL) se dodaju i mešanje se nastavlja preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa vodom reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom i organski sloj se potom opere sa zasićenim NaHC03-rastvorom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) i isparavanja ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (40 mg)
ESI-MS: 596 i 598 (M+)
17b) (aR)-a-Amino-N-[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)fenil]benzenpropanamid
1,1 -Dimetiletoksi [(1 R)-2-[[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)]fenil]amino]-2-okso-1-(fenilmetil)etil]karbamat
(22 mg) i sumporna kiselina (0,3 mL; 2 n) se meša u dioksanu (3 mL) na 100°C 2,5 h. Nakon hlađenja i razblaživanja sa vodom dodaje se zasićeni NaHC03-rastvor i rezultirajući talog se sakuplja filtriranjem dajući prinos naslovnog jedinjenja (10 mg).
A18
3-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[(2-hidroksietil) aminojbenzenmetanol
18a) Metil3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-[(2-hidroksietil) aminojbenzoat
Metil3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]benzoat (2
g), glikolaldehid dimer (0,7 g), natrijum cijanoborohidrid (0,49 g) u sirćetnoj kiselini (0,3 mL) se mešaju u metanolu (100 mL) 24 h. Nakon isparavanja
polukoncentrisani NaHC03-rastvor i etilacetat se dodaju ostatku. Organski sloj se onda opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i isparava. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (dihlorometan/metanol) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (1,1 g).
ESI-MS: 421 i 423 (M+)
T.t.: 179-179,5°C 18b) 3-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[(2-hidroksietil) aminojbenzojeva kiselina
Metil3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-[(2-hidroksietil)
amino]benzoat (350 mg) u smeši tetrahidrofurana (6 mL) i rastvora natrijum hidroksida (2 n; 6 mL) se meša 48 h na sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja ostatak se razblaži sa vodom i zakiseli sve dok se proizvod ne nataloži. Filtriranje i sušenje daju prinos naslovnog jedinjenja (340 mg).
MS: 406 i 408 (M+).
18c) 2-[3-(5-Bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-5-hidroksimetil-fenilaminoj-etanol
Smeši 3-[[5-Bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[(2-hidroksietil) aminojbenzojeve kiseline i trietilamina (57 uL) u tetrahidrofuranu (4 mL) se dodaje etil hloroformiat (37 jiL) na -10°C. Nakon mešanja 15 minuta na 0°C dodaju se natrijum borohidrid (44 mg) i metanol (3,6 mL) i mešanje se nastavlja preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa vodom reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom i organski sloj se potom opere sa zasićenim NaHC03-rastvorom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (Na2S04) i isparavanja ostatak se podvrgne hromatografiji na silika gelu (heksani/etilacetat) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (59 mg).
CI-MS: 393 i 395 (M+)
A19
Fenilmetil[34[2-[[3-[[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]-5-(hidroksimetil)pirimidin-4-il]amino|propil|karbamat
19a) 1-Meti let i I 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilat
Prethodno rashlađenom rastvoru (-40°C) 2,4-dihloropirimidin-5-karbonil hlorida (5 mL) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se u kapima izopropanol (2,5 mL). Onda se reakcionoj smeš dopusti da dođe do sobne temperature i meša se 2 h. Nakon isparavanja ostatak se hromatografiše na silika gelu (dihlorometan/etilacetat) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (8,2 g).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5/ppm = 1,40 (d, 6H, J = 7 Hz), 5,31 (m, 1H), 9,0 (s, 1H).
19b) 1-Metiletil2-hloro-4-||3-[|(fenilmetoksi)karboniljamino| propil]amino]pirimidin-5-karboksilat
Rastvoru 1-metiletil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilata (4,7 g) i etildiizopropilamina (3,4 mL) u acetonitrilu (250 mL) dodaje se fenilmetil [3-aminopropiljkarbamat (4,2 g) na 0°C. Potom se reakciona smeša meša preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja ostatak se hromatografiše na silika gelu (dihlorometan/izopropanol) da se dobije prinos naslovnog jedinjenja (5,9 g)
ESI-MS: 407 i 409 (M+)
19c) 1-Metiletil2-[(3-nitrofenil)amino]-4-[[3-[[(fenilmetoksi) karbonil]amino]propil]amino]pirimidin-5-karboksilat 1-Metiletil2-hloro-4-[[3-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]propil]amino] pirimidin-5-karboksilat (3 g) i 3-nitroanilin (1 g) se dodaju smeši dioksana
(150 mL) i hlorovodonične kiseline u dioksanu (4 n; 25 mL). Nakon mešanja na 85°C 3,5 h reakciona smeša se sipa u polukoncentrisani NaHC03-rastvor. Naslovno jedinjenje se taloži i izoluje se filtriranjem (3,5
g)<.>
ESI-MS: 509 (M+)
19d) Fenilmetil [3-[[5-(hidroksimetil)-2-[(3-nitrofenil)amino]pirimidin-4-il]amino|propil]karbamat
Rastvoru 1-Metiletil2-[(3-nitrofenil)amino]-4-[[3-[[(fenilmetoksi) karbonil]amino]propil]amino]pirimidin-5-karboksiiata (1,7 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodaje se u porcijama LiAIH4(410 mg) na 0°C. Nakon 6 sati na 0°C reakcija se stiša dodavanjem zasićenog rastvora amonijumhlorida. Dodaje se etilacetat i smeša se filtrira. Nakon isparavanja filtrata ostatak se podeli između vode i dihlorometana. Organski sloj se opere sa slanim rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i isparava. Hromatografija ostatka na silika gelu (dihlorometan/metanol) daje prinos naslovnog jedinjenja (650 mg).
ESI-MS: 453 (M+)
19e) Fenilmetil [3-[[5-[[[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]oksi]metil]-2-[(3-nitrofenil)amino|pirimidin-4-il|amino|propil|karbamat
DMF rastvor (5 mL) fenilmetil [3-[[5-(hidroksimetil)-2-[(3-nitrofenil)amino]pirimidin-4-il]amino]propil]karbamata (250 mg), hloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilana (190 mg) i 1H-imidazola (170 mg) se meša na sobnoj temperaturi (48 h). Nakon dodavanja ledene vode smeša se ekstrakuje sa etilacetatom. Organski sloj se opere sa vodom, slanim rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i isparava. Pretvaranje u prašak ostatka sa dietil etrom daje prinos naslovnog jedinjenja (300 mg).
ESI-MS:567 (M+)
19f) Fenilmetil[3-[[2-[(3-aminofenil)amino]-5-[[[(1,1 -dimetiletil) dimetilsilil]oksi]metil]pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat Fenilmetil [3-[[5-[[[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]oksi]metil]-2-[(3-nitrofenil)amino]pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat (244 mg), rastvorenog u etanolu (30 mL) se polako dodaje smeša FeS04 heptahidrata (1,25 g), koncentrovanog rastvora amonijaka (25%; 1,25 mL) i vode (5 mL). Posle refluksovanja 3 h smeša se filtrira i filter kolač se opere sa etilacetatom. Filtrat se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i isparava da se dobije prinos sirovog naslovnog jedinjenja (230 mg), koje se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
19g) Fenilmetil [3-[[5-[[[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]oksi]metil]-2-[[3-[[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]pirimidin-4-iljaminojpropiljkarbamat
Rastvoru Fenilmetil[3-[[2-[(3-aminofenil)amino]-5-[[[(1,1-dimetiletil) dimetilsilil]oksi]metil]pirimidin-4-il]amino]propil]karbamata (225 mg) u acetonitrilu (5 mL) dodaje se izocijanat (33^L) i smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Onda se 5 kapi amonijak rastvora (25%) dodaju i nataloženo naslovno jedinjenje se izoluje filtriranjem (158 mg).
ESI-MS:608 (M+)
19h) Fenilmetil [3-[[2-[[3-[[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]-5-(hidroksimetil)pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat Fenilmetil[3-[[5-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]metil]-2-[[3-[[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat (145 mg) se meša u smeši etanola (10 mL) i hlorovodonične kiseline (4 n; 1 mL) 3 h na sobnoj temperaturi. Onda se dodaju polukoncentrovani NaHC03-rastvor i etilacetat. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i isparava da da prinos naslovnog jedinjenja (120 mg).
ESI-MS: 494 (M+)
20A
1-(4-{5-Bromo-442-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-
fenil)-3-ciklopropil-tiourea
20a) 2,2,2-TrifluoroN-(4-nitro-fenil)-acetamid
4-Nitroanilin (50 g) se rastvara u piridinu (500 mL) i ohladi na 0°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (52,2 mL) se dodaje polako na 0°C i dopušta se da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Piridin se destilira pod redukovanim pritiskom i čvrsti oblik se deli između etilacetata i vode. Organska faza se odvaja, osuši preko magnezijum sulfata i rastvarač se uklanja. Sirovi proizvod se rekristališe iz diizopropil etra da se dobije prinos 82 g (97%) 2,2,2-Trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamida koji se direktno upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
20b) 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamid
2,2,2-Trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamid (30 g) se rastvori u etilacetatu (500 mL) i dodaje se Pd/C (10%, 3g). Nakon hidrogenacije (1 bar, sobna temperatura) 3 h katalizator se uklanja filtriranjem i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se rekristališe iz diizopropil etra da se dobije prinos 20,6 g (79%) 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamida.
ESI- MS: 205.
20c) N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-trifluoro acetamid
5-Bromo-4-[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino-2-hloro pirimidin (5 g, pripremljen prema postupku 1b) se rastvori u acetonitrilu (100 mL), 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamidu (3,37 g) i dodaje se rastvor HCI u dioksanu (4 M, 10 mL) i reakciona smeša se zagreva pod refluksom preko noći. Reakcija se ohladi do sobne temperature i talog se filtrira i opere sa acetonitrilom. Prinos N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2ilamino}-fenil)-trifluoro acetamida: 7,6 g (90%).
ESI-MS:471.
20d) N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2ilamino}-fenil)-trifluoro acetamid (1 g, 1,9 mmol) se rastvori u THF (10 mL), MeOH (10 mL) i vodi (5 mL) i dodaje se LiOH (455 mg) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva dana, rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i vodi i ekstrakuje se sa etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se kombinuju i osuše preko magnezijum sulfata. Nakon isparavanja rastvarača dobija se 350 mg N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamina.
ESI-MS: 375.
20e) 1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino;-fenil)-3-ciklopropil-tiourea
Ciklopropil amin (0,275 mmol) se rastvori u THF (2 mL) i dodaje se tiokarbonil diimidazol (0,28 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći i dodaje se N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (0,26 mmol) kao rastvor u THF (3 mL) i DMF (1 mL) i reakcija se meša preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača pod redukovanim pritiskom sirovi proizvod se prečisti flešmaster hromatografijom (dihlorometan : MeOH 9 :1) da se dobije prinos 12,5 mg 1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-ciklopropil-tiouree.
ESI-MS: 474.
Sledeći Primeri su sintetizovani prema gore pomenutim šemama.
A21
1-(4-{5-Bromo-442-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-ciklopropil-tiourea
21a) 2,2,2-TrifluoroN-(4-nitro-fenil)-acetamid
4- Nitroanilin (50 g) se rastvara u piridinu (500 mL) i ohladi na 0°C. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (52,2 mL) se dodaje polako na 0°C i dopušta se da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Piridin se destilira pod redukovanim pritiskom i čvrsti oblik se deli između etilacetata i vode. Organska faza se odvaja, osuši preko magnezijum sulfata i rastvarač se uklanja. Sirovi proizvod se rekristališe iz diizopropil etra da se dobije prinos 82 g (97%) 2,2,2-Trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamida koji se direktno upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
21 b) 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamid
2,2,2-Trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamid (30 g) se rastvori u etilacetatu (500 mL) i dodaje se Pd/C (10%, 3g). Nakon hidrogenacije (1 bar, sobna temperatura) 3 h katalizator se uklanja filtriranjem i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se rekristališe iz diizopropil etra da se dobije prinos 20,6 g (79%) 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamida.
ESI- MS: 205.
21c) N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino|-fenil)-trifluoro acetamid
5- Bromo-4-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino-2-hloro pirimidin (5 g, pripremljen prema postupku 1b) se rastvori u acetonitrilu (100 mL), 2,2,2-TrifluoroN-(4-amino-fenil)-acetamidu (3,37 g) i dodaje se rastvor HCI u dioksanu (4 M, 10 mL) i reakciona smeša se zagreva pod refIuksom preko noći. Reakcija
se ohladi do sobne temperature i talog se filtrira i opere sa acetonitrilom. Prinos N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2ilamino}-fenil)-trifluoro acetamida: 7,6 g (90%).
ESI-MS:471.
21d) N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin
N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2ilamino}-fenil)-trifluoro acetamid (1 g, 1,9 mmol) se rastvori u THF (10 mL), MeOH (10 mL) i vodi (5 mL) i dodaje se LiOH (455 mg) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva dana, rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu i vodi i ekstrakuje se sa etilacetatom (3x). Kombinovani organski slojevi se kombinuju i osuše preko magnezijum sulfata. Nakon isparavanja rastvarača dobija se 350 mg N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamina.
ESI-MS: 375.
21e) 1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4Hl)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino)-fenil)-3-ciklopropil-tiourea
Ciklopropil amin (0,275 mmol) se rastvori u THF (2 mL) i dodaje se tiokarbonil diimidazol (0,28 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći i dodaje se N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (0,26 mmol) kao rastvor u THF (3 mL) i DMF (1 mL) i reakcija se meša preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača pod redukovanim pritiskom sirovi proizvod se prečisti flešmaster hromatografijom (dihlorometan : MeOH 9 :1) da se dobije prinos 12,5 mg 1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-ciklopropil-tiouree.
ESI-MS: 474.
A21A
1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-ciklopropil-urea
Ciklopropil amin (0,275 mmol) se rastvori u THF (2 mL) i dodaje se tiokarbonil diimidazol (0,28 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći i dodaje se N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (0,26 mmol, pripremljen prema postupku 21) kao rastvor u THF (3 mL) i DMF (1 mL) i reakcija se meša preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača pod redukovanim pritiskom sirovi proizvod se prečisti flešmaster hromatografijom (dihlorometan : MeOH 9 :1) da se dobije prinos 23 mg (19%) 1-(4-{5-Bromo-4-[2-(3-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-ciklopropil-uree.
ESI-MS: 458
A22
5-Bromo-N2-(4-butilamino-fenil)-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin
N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (1 g, 2,6 mmol, pripremljen prema postupku 21) se rastvori u MeOH (10 mL), dodaje se butanal (0,261 mL, 2,9 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša se meša na sobnoj temperatiru 20 minuta. Natrijum cijanoborohidrid (266 mg, 3,6 mmol) se dodaje i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon ekstrakcije sa rastvorom etilacetat/bikarbonat (3x) kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim NaCI-rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i isparava. Sirovi proizvod se prečisti flešmaster hromatografijom (dihlorometan : MeOH 95 : 5) da se dobije 5-Bromo-N2-(4-butilamino-fenil)-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (130 mg).
ESI-MS: 431.
A23
N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-
fenil)-4-metansulfonil-3-nitro-benzamid
23a) 4-Metilsulfanil-3-nitro-benzojeva kiselina
4-Hloro-3-nitrobenzojeva kiselina (10 g) se suspenduje u etanolu (50 mL) i vodi (50 mL) i dodaje se u porcijama natrijum bikarbonat (4,16 g). Reakciona smeša se zagreva na refluksu 5 minuta i dodaje se NaSMe (6,95 g) u jednoj porciji na toj temperaturi. Reakcija se meša pod refluksom narednih 3 sata i potom ohladi do ambijentalne temperature. Talog se sakuplja filtriranjem da se dobije 4-Metilsulfanil-3-nitro-benzojeva kiselina (11 g, kvantitativno). Ovaj materijal se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja za naredni korak (postupak 23b).
23b) 4-Metansulfonil-3-nitro-benzojeva kiselina
4-Metilsulfanil-3-nitro-benzojeva kiselina (1 g, 4,69 mmol) se rastvori u metanolu (25 mL) i ohladi do 5°C. Rastvor Oxone<®->a (5,8 g) u vodi (20 mL) se dodaje u porcijama na istoj temperaturi. Reakcionoj smeši se dopušta da se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi, metanol se uklanja pod redukovanim pritiskom. Suspenzija sa razblaži sa vodom i
čvrsti oblik se uklanja filtriranjem i osuši pod vakuumom da se dobije 4-Metansulfonil-3-nitro-benzojeva kiselina u prinosu od 89% (960 mg). ESI-MS: 246.
23c) N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-4-metansulfonil-3-nitro-benzamid
4-Metansulfonil-3-nitro-benzojeva kiselina (72 mg, 0,29 mmol) se rastvori u DMA (3 mL) i dodaje se tionil hlorid (0,29 mmol) na ambijentalnoj temperaturi. Nakon što se smeša meša 5 minuta dodaje se N2-(4-amino-fenil)-5-bromo-N4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-pirimidin-2,4-diamin (100 mg, 0,26 mmol, pripemljen prema postupku 21) i reakciji se dopušta da se meša preko noći. Nakon ekstrakcije sa rastvorom bikarbonata i etilacetatom (3x) kombinovani organski slojevi se osuše preko magnezijum sulfata i rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti flešmaster hromatografijom na silika gelu da se dobije 37 mg N-(4-{5-Bromo-4-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-4-metansulfonil-3-nitro-benzamida (23% prinos).
ESI-MS: 602.
A 24
[4-(5-Bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-karbaminska kiselina butil estar
N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidin-2,4-diamin (0,31 mmol, pripremljen analogno postupku 21) se rastvori u THF (20 mL), dodaju se trietil amin (0,33 mmol) i butil hloroformat (0,33 mmol) na sobnoj temperaturi i reakcija se meša na ovoj temperaturi sve dok početni materijal ne nestane (TLC, 3h). Reakcija se sipa u vodu i izoluje se filtriranjem [4-(5-Bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-karbaminska kiselina butil estar. Prinos: 91 mg (70%).
ESI-MS: 419.
A25
1-Alil-3-[4-(5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-tiourea
N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidin-2,4-diamin (100 mg, 0,3 mmol, pripremljen analogno postupku 21) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i dodaje se alil izocijanat (1 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva pod refluksom 3 sata, rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i kristališe se iz aceton/etilacetat/heksani 1 -Alil-3-[4-(5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-tiourea. Prinos 37 mg.
ESI-MS: 418.
A26
1-[4-(5-Bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil|-3-etil-urea
N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidin-2,4-diamin (100 mg, 0,3 mmol, pripremljen analogno postupku 21) se rastvori u acetontrilu (10 mL) i dodaje se etil izocijanat (0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreva pod refluksom 5 sati i potom ohladi do sobne temperature i meša preko noći. Čvrsti oblik se izdvaja filtriranjem i osuši pod visokim vakuumom da se dobije 47 mg 1-[4-(5-Bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-etil-uree.
ESI-MS: 390.
A27
1 -Metil-1 H-imidazol-4-sulfokiselina [4-(5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid
N2-(4-Amino-fenil)-5-bromo-N4-prop-2-inil-pirimidin-2,4-diamin (100 mg, 0,3 mmol, pripremljen analogno postupku 21) se rastvori u acetontrilu (10 mL) i trietilaminu (1 mL) i dodaje se 1-Metil-1 H-imidazol-4-sulfonil hlorid (120 mg, 0,66 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša pod refluksom 5 sati, rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (etilacetat: heksani 1:1). Prinos 41 mg 1 -Metil-1 H-imidazol-4-sulfokiselina[4-(5-bromo-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amida.
ESI-MS: 463.
Sledeći primeri se pripremaju analogno gore opisanim jedinjenjima.

Claims (22)

1. Jedinjenje opšte formule (I) , naznačena time,što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju cijano, halogen, vodonik, hidroksi, aril ili grupu -N02, -NH2, -NR3R<4>, -C^-alkil-NR3R<4>, -N(C1.6-hidroksialkil)2, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R<5>, -NHCOOR<6>, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -NR<7->(CS)-NR<8>R<9>, -COOR<5>, -CO-NR8R<9>, -CONH-C^-alkil-COOH, -S02-CH3, 4-bromo-1-metil-1 H-pirazolo-3il ili predstavlja C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano ili sa grupom -COOR<5>, -CONR8R<9>, -NH2, -NH-S02-CH3, -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-R<5>, -NR<7-> (CO)-NR<8>R<9>, -S02-NHR<3>, -0-(CO)-R<5>ili -0-(CO)-C^-alkil-R<5>, X Predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH- ili -NR<3>R<4>, R<1>predstavlja vodonik, halogen, hidroksimetil, C^-alkil, cijano ili grupu -COOH, -COO-izo-propil, -N02, -NH-(CO)-CH2)2-COOH ili -NH-(COHCH2)2-COO-C1^-alkil) pri čemu C^-alkil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-aril ili d_6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, aril, heteroaril, C3.6-heterocikloalkil prstenom, koji može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, ili supstituisan sa grupom -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-NR8R<9>, -NH-CCCO-S-CLe-alkil, -NH-(CS)-NR<8>R<9>,-NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R<5>, -NH(CO)-OR<5>, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(COJ-NH-C^-alkil, -COOH, pri čemu aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -N02, -(CO)-C(CH2)-C2H5, -COOR<6>, -COOC(CH3)3, ili predstavlja C3-alkinil, R<3>i R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil, Ili R<3>ili R<4>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa C-i.6-alkil, C^-alkil-COOH ili C1.6-alkil-NH2, R<5>predstavlja vodonik, C^e-alkil, C^-alkoksi, C2.6-alkenil, C3.6- cikloalkil prsten, aril, heteroaril, grupu -(CO)-NH2ili C3_6-heterocikloalkil prsten koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može sadržati jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu i Ci-6-alkil, C2-6-alkenil, C3_6-cikloalkil prsten, C3_6-heterocikloalkil prsten koji je gore definisan, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci_6-alkil, Ci_6-alkoksi, C3.6-cikloalkil, C3.6-heterocikloalkil prstenom koji je gore definisan, aril, heteroaril ili sa grupom -NR<8>R<9>, -N02, -NR<7->(CO)-R<5>, -NH(CO)-C1.6-alkil-NH-(CO)-C1.6-alkil, -NR<7>-(CO)-NR<8>R<9>, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR<8>R<9>, -S02-aril, -SH, -S-C^-alkil, -S02-NR<8>R<9>, pri čemu sam aril može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil ili C^-alkoksi, R<6>predstavlja C^-alkil, C2.6-alkenil ili fenil, pri čemu C^-alkil može opciono biti supstituisan sa C3^-heterocikloalkil prstenom koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)-grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, R<7>predstavlja vodonik ili C^-alkil, R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, Ci_6-alkil, C2.6-alkenil, C3.6-cikloalkil, aril ili heteroaril ili grupu R<10>, pri čemu Ci.6-alkil, C2.6-alkenil, C3_6-cikloalkil, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na • isti način ili različito sa halogenom, heteroaril, hidroksi, C-^-alkoksi, hidroksi-C^-alkoksi, ili grupom-COOH, -N02, -NR<8>R<9>, -N(C1.6-alkil)2 ili sa C3_6-heterocikloalkil prstenom koji može opciono biti prekinut sa jednimili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, ili R<8>i R<9>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više - (CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi ili grupom -NR<8>R<9>, -N02, -NH(CO)-R<5>, hidroksi-Ci.6-alkil, ili -COOH i R10predstavlja -S02-aril, -S02-heteroaril ili -S02-NH2 ili -S02-Ci.6- alkil, pri čemu aril može biti supstituisan sa -Ci_6-alkil, pod sledećim uslovima: pri čemu ukoliko X predstavlja -NR<3>R<4>onda R<2>ne predstavlja supstituent, pri čemu ukoliko A i B predstavljaju vodonik, X predstavlja -NH- i R<2> predstavlja C^-alkil, onda R<1>predstavlja -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH ili - NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5, pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OC2H5ili hidroksi, B predstavlja vodonik, X predstavlja kiseonik, R<1>predstavlja halogen, onda R2 predstavlja C3-alkinil, pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OC2H5ili hidroksi, B predstavlja vodonik, X predstavlja -NH-, R<1>predstavlja -N02, onda R<2>predstavlja C3-alkinil, pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OCH3, onda X predstavlja kiseonik, R<1>predstavlja halogen, R<2>predstavlja C3-alkinil, i B predstavlja -NH2, -NHC2H4OH, - N(C2H4OH)2, -NH-(CO)-CH2-0(CO)CH3, pri čemu ukoliko A predstavlja -(CO)-OCH3, ondaX predstavlja -NH-, R<1>predstavlja halogen, R<2>predstavlja C2H4-imidazolil, i B predstavlja vodonik -NH2, pri čemu ukoliko A predstavlja -NHS02-CH3, onda B predstavlja vodonik, X predstavlja -NH-, R<1>predstavlja halogen i R<2>predstavlja -C2H4-imidazolil, pri čemu ukoliko R<1>predstavlja -COO-izo-propil, onda X predstavlja -NH- i R<2>predstavlja C3-alkinil i A ili B nezavisno jedan od drugog predstavljaju grupu -N02ili -NH-(CO)-CF3, pri čemu ukoliko R<1>predstavlja halogen, X predstavlja -NH-, B predstavlja vodonik i R<2>predstavlja C^-alkN supstituisan sa - NH2, onda A predstavlja -NH-(CO)-C6-cikloalkil-NH2, pri čemu ukoliko R<1>predstavlja halogen, X predstavlja -NH-, B predstavlja -S-CH3i R<2>predstavlja imidazolil, onda A predstavlja grupu kao i svi povezani izotopi, diastereomeri, enantiomeri, solvati, polimorfi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenja opšte formule (I), prema zahtevu 1,naznačena time, što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju cijano, halogen, vodonik, hidroksi, tetrazolil ili grupu -NH2, - NR<3>R<4>, -C^-alkil-NR^4, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R<5>, - NHCOOR<6>, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -C^-alkil-COOH, -COOH, - CONH2, -CONH-d-e-alkil-COOH ili predstavlja C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi ili sa grupom -COOH, -CONR<8>R<9>,-NH-S02-CH3ili -NR<8>R<9>, X Predstavlja<g>rupu -NH- ili -NR<3>R<4>, R<1>predstavlja cijano, vodonik, halogen ili C-|.6-alkil, pri čemu C^e- alkil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-aril ili Ci_6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, aril, heteroaril, C3_6-heterocikloalkil prstenom, koji može opciono biti prekinut na jednom ili više mesta sa jednim ili više atoma azota, ili supstituisan sa grupom -NR<8>R<9>, -NH-(CO)-NR<8>R<9>, -NH^COJ-S-CLe-alkil, - NH-(CS)-NR<8>R<9>, -NH(CO)-R<5>, -NH(CO)-OR<5>, -(CO)-NH-NH2, - (CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(COJ-NH-CLe-alkil, -COOH, pri čemu aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C^-alkil, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -N02, -COOR<6>, R<3>ili R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C^-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil, ili R<3>i R<4>zajedno formiraju C3_6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3_6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa C-i.6-alkil, C^-alkil-COOH ili C^-alkil-NH2, R<5>predstavlja vodonik, C^-alkil, C^e-alkoksi, C2-6-alkenil, C3_6- cikloalkil prsten, heteroaril, grupu -(CO)-NH2ili C3_6-heterocikloalkil prsten koji opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može sadržati jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu i C^-alkil, C2.6-alkenil, C3.6-heterocikloalkil prsten koji je gore definisan, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, C-i_6-alkil, C-i_6-alkoksi, C3_6-cikloalkil, C3_6-heterocikloalkil prstenom koji je gore definisan, aril, heteroaril ili sa grupom -NR<8>R<9>, -N02, -NR<7->(CO)-R<5>,-NH(CO)-C16-alkil-NH-(CO)-C1.6-alkil, -NR<7->(C0)-NR8R<9>, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR<8>R<9>, -S02-aril, -SH, -S-C^-alkil, -S02-NR<8>R9, pri čemu sam aril može opciono biti supstituisan najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom ili hidroksi, C^-alkil ili C^e-alkoksi,R<7>predstavlja vodonik ili C^-alkil, R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, C^-alkil, aril ili heteroaril ili grupu R<10>, pri čemu C^-alkil, aril ili heteroaril mogu opciono biti supstituisani najednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, heteroaril, hidroksi, C^-alkoksi, hidroksi-C^-alkoksi, ili grupom -COOH, -N02, ili sa C3^-heterocikloalkil prstenom koji može opciono biti prekinut sa jednimili više atoma azota i/ili kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, ili R<8>i R<9>zajedno formiraju C3-6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više - (CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3_6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, hidroksi-Ci-6-alkil, ili grupom - NR<8>R<9>, -NH(CO)-R<5>, ili -COOH i R10predstavlja -S02-NH2, -SOrC^-alkil, -S02-aril ili -S02-heteroaril, pri čemu aril može biti supstituisan sa -C-i-6-alkil, kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1 ili 2,naznačena time, što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, tetrazolil ili grupu -N(CH3)2, -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-(CO)-pentil, -NH-(CO)-heksil, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-C3H7, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-C2H4-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH3, -NH-(CO)-CH((NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH(NH-CO)-CH3)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-piperidinil), -NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-piperidinil), -NH-(CO)-CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -NH-(CO)NH-CH2-COOH, hidantoinil, -CH2-COOH pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili grupom -NH2, -N(CH3)2ili -NH-(CO)-CH3, i pri čemu hidantoil može biti supstituisan sa -CH3, -CH2-COOH, ili —(CO)-tiazolidinonil, X predstavlja ili grupu -NH-, R<1>predstavlja halogen i R<2>predstavlja vodonik ili grupu -NH-(CO)-fenil ili -C2H4-, -C3H6- gde obe mogu biti opciono supstituisane na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, hidroksi, fenil, naftil, imidazolil, tiazolil, piridil, 2-oksazolinil, piperidinil, -NH2, -NH-CH2-tienil, -NH-piridinil-N02, -NH-tiazolil, -S02-tienil, -S02-NH2, -S02-CH3, -S02-C3H7, pirolidinonil supstituisan sa - COOH, -NH-(CO)-NH-tienil, -NH-(CO)-NH-fenil, -NH-(CO)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3, -NH-(CO)-S-C2H5, -NH-(CS)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-tienil, -(CO)-NH-NH2, - (CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C2H5, -COOH pri čemu fenil ili imidazolil, tiazolil mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, - CH3, -NH-(CO)-CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3, kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time,što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-(CO)-piperidinil, - NH-(CO)-morfolinil, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-hidroksifenil, hidantoin opciono supstituisan sa -CH3, X predstavlja grupu -NH-, R<1>predstavlja halogen i R<2>predstavlja vodonik, C2H4-imidazolil ili C3H7koji opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa grupom -NH-CH2-tienil, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3, kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 4,naznačena time,što njima pripadaju, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[1-(trifluorometil)ciklobutil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[1-okso-3-(fenilsulfonil)propil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklopentil)karbonil]amino]propil]amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -pirolidinkarboksamid, N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklobutil)karbonil]amino]propil]amino]-5-jodo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, N<1->[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)]amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-1,1-ciklopentandikarboksamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarvoksamid, 3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion, 3-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-metil-2,4-imidazolidindion, N'-[3-[[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-N-etil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-urea, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)]amino]propil]amino]]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-amino-3-(4-hidroksifenil)-1-oksopropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(1-aminocikloheksil)karbonil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-amino-2-fenilacetil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, N<1->[3-[[5-bromo-2-[[3-[[(2S)-2-pirolidinilkarbonil]amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-1,1-ciklopropandikarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2.2-dimetil-propandiamid, A/-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)^^ 4-morfolinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amin 1 -pirolidinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((3-((2-tienilkarbonil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1 -pirolidinkarboksamid, A/-(3-((5-bromo-2-((3-((1-pirolidinilkarbonil)amino)fenil)amino)-4-pirimidinil)amino)propil)-1,1 -ciklopropandikarboksamid, A/-(3-((5-bromo-4-((3-((1-oksopropil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, /V-(3-((5-jodo-4-((3-((2-tienilkarbonil)amino)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[(2S)-5-okso-pirolidinil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[[(2S)-4-okso-2-azetidinil]karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, N-[3-[[4-[[3-[[(1-aminociklobutil)karbonil]amino]propil]amino]-5-bromo-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -pirolidinkarboksamid.
6. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačena time, što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -N02, -NH2,NR3R<4>, -N(C^-hidroksialkil)2, - NH-(CO)-R<5>, -NHCOOR<6>, -NR<7->(CO)-NR<8>R<9>, -NR<7->(CS)-NR<8>R<9>, -COOR<5>, -CO-NR<8>R<9>, -S02-CH3, 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-3il ili C-i_6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa cijano, halogen, hidroksi ili grupom -NH2, -NH-(CO)-R<5>, -S02-NHR<3>,-COOR<5>, -CONR<8>R<9>, -0-(CO)-R<5>, -©-(COK^e-alkil-R5, X predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH-, R<1>predstavlja vodonik, halogen, hidroksimetil ili grupu -COOH, - COO-izo-propil, -N02>-NH-(CO)-(CH2)2-COOH ili -NH-(CO)-(CHs^-COO-CLe-alkil, R<2>predstavlja C1_6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, imidazolil ili grupom -NH2, -NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-CH2-0-fenil, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH, ,pri čemu fenil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, - C1_6-alkil,-(CO)-CH2- C2H5, ili predstavlja C3-alkinil, R<3>ili R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili d_6-alkil opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, fenil ili hidroksifenil, ili R<3>i R<4>zajedno formiraju C3_6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više -(CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3.6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa d_6-alkil, d^-alkil-COOH ili d.6-alkil-NH2, R<5>predstavlja d_6-alkil, C^-alkenil, C^-cikloalkil ili fenilod kojih svaki opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi, fenil ili sa grupom -NH2, -NH(CO)-0-d_6-alkil, pri čemu sam fenil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, hidroksi ili d_6-alkil, R6 predstavlja d^-alkil, C2^-alkenil ili fenil, R<7>predstavlja vodonik ili d^-alkil i R<8>ili R<9>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, d_6-alkil, C2_6-alkenil, C3 6-cikloalkil, aril ili fenil, pri čemu aril ili fenil mogu opciono biti supstituisani na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, ili grupom - N02, ili sa -N(d.6-alkil)2, ili R<8>i R<9>zajedno formiraju C3.6-heterocikloalkil prsten koji sadrži bar jedan atom azota i opciono može biti prekinut sa jednim ili više atoma kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više - (CO)- grupa u prstenu i/ili opciono može da sadrži jednu ili više mogućih dvogubih veza u prstenu, pri čemu C3_6-heterocikloalkil prsten može opciono biti supstituisan sa grupom -NH2, kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1 ili 6,naznačena time, što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili grupu -NH-C2H4-OH, -NH-CH2-hidroksifenil, -NH-(CO)-pirolidinil,-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, -NH-(CO)-pentil-NH2, -NH-(CO)-heksil -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH2-hidroksifenil, -NH-(CO)-CH2-metilfenil, -NH-(CO)-C2H4-dihidroksifenil, -NH-(CO)-CH(OH)-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH), -NH-(CO)-C(CH3)2NH2, -NH-(CO)-NH(C2H5), -CH2OH, -(CO)-NH-ciklopropil, -(CO)-NH-CH(CH3)2, pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili grupom -NH2, X predstavlja atom kiseonika ili grupu -NH-, R<1>predstavlja halogen ili hidroksimetil i R<2>predstavlja C2H5koji opciono može biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa hidroksi, imidazolil ili predstavlja -C3H7ili -C4H8opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa grupom -NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH2-(CH3)-fenil, -NH-(CO)-CH2-0-fenil, -NH-(CO)0-CH2-fenil, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-fenil, pri čemu fenil može opciono biti supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa halogenom, -CH3ili -(CO)-C(CH2)(C2H5), ili predstavlja C3-alkinil, kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 7,naznačena time,što njima pripadaju, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, 1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[5-bromo-4-[[3-[[(5-okso-2-pirolidinil)karbonil]amino]propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-pirolidinkarboksamid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(2,4-dihloro-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3- (2-p-tolil-acetilamino) - propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[2-(2,4-difluoro-fenil)-acetilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-(3-{2- [2,3-dihloro-4-(2-metilen-butiril)-fenoksi]-acetilamino}-propilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-(5-bromo-4-{3-[3-(2,3-dihloro-fenil)-butirilamino]-propilamino}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-{5-bromo-4-[3-(3-bromo-benzoilamino)-propilamino]-pirimidin-2-ilamino}-fenil) -amid, N-(3-((4-((4-aminobutil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidinkarboksamid, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, N-[3-[[(2S)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]fenil]pirolidin-1-karboksamid, N-[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]fenil]pirolidin-1-karboksamid, (aR)-a-amino-N-[3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-(hidroksimetil)fenil]benzenpropanamid,
2- [3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)5-hidroksimetil-fenilamino]-etanol, (2R)-amino-N-[3-hidroksimetil-5-(4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-fenil-propionamid,
3- ((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-N-ciklopropil-benzamid, 3-((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-N-izopropil-benzamid, Fenilmetil[3-[[2-[[34[(etilamino)karbonil]amino]fenil]amino]-5-(hidroksimetil)pirimidin-4-il]amino]propil]karbamat, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-{4-[3-((2R)-amino-3-fenil-propionilamino)-propilamino]-5-bromo-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid, Pirolidin-1-karbonska kiselina [3-{4-[3-((2S)-amino-3-fenil-propionilamino)-propilamino]-5-bromo-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-amid, 2-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenilamino]-etanol, 1-amino-ciklopentankarbonska kiselina[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, 1-amino-cikloheksankarbonska kiselina[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid, (2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-fenil-propionamid, (2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-pro fenil-propionamid, 2-{[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenilamino]-metil}-fenol, (2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(4-hidroksi-fenil-propionamid, N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(3,4-dihidroksi-fenil)-propionamid, N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-2-hidroksi-(2S)-fenil-acetamid, N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-2-hidroksi-(2R)-fenil-acetamid, (2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prcp-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-hidroksi-propionamid, (2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-hidroksi-propionamid, 2-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-2-metil-propionamid, (2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fen hidroksi-fenil)-propionamid, (2S)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-propionamid ili (2R)-amino-N-[3-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-propionamid.
9. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačena time, što A ili B u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, vodonik ili grupu -S02-CH3, -N02, -NH2, -CF3, -CH2-NH-(CO)-NH2, -CH2-pirolidinil, -NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-heksil-NH2, -NH-(CO)-fenil, -NH-(CO)-pirolidinil, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-fenil, NH-(CO)-OCH3, -NH-(CO)-OCH(CH3)2, - NH-(CO)-OC2H4-morfolino, -NH-(CO)-NH-ciklopropil, -NH-(CO)-morfolino, -NH-(CO)-NH-C2H4-morfolino, -NH-(CO)-NH-hidroksicikloalkil, hidantoil, pri čemu pirolidinil može opciono biti supstituisan sa hidroksi ili grupom -NH2 i pri čemu hidantoinil može opciono biti supstituisan sa grupom -CH3ili -(CO)-tiazolidinonil, X predstavlja grupu -NH-, R<1>predstavlja halogen i R<2>predstavlja -CH2-dihidroksifenil, -C2H4-imidazolil, ili -C3H7 opciono supstituisan na jednom ili više mesta, na isti način ili različito sa kao i sve povezane izotope, diastereomere, enantiomere, solvate, polimorfe ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 7,naznačena time,što njima pripadaju, 4-((4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-jodo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, N-((3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-urea,
1 -((3-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-3-pirolidinol, (3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina metil estar, N2-(3-aminofenil)-5-'bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-N'-ciklopropil-urea, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-4-morfolinkarboksamid, (3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina 1-metiletil estar, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-metansulfonamid, N2-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-N'-(2-(4-morfolinil)etil)-urea, N2-(3-amino-5-hlorofenil)-5-bromo-N4-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-2,4-pirimidindiamin, (3-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-karbaminska kiselina 2-(4-morfolinil)etil estar, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-N'-(4-hidroksicikloheksil)-urea, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-acetamid, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-benzamid, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[(1-pirolidinilkarbonil)amino]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, 3-[3-[[5-brorno-4-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion,
3- [3-[[5-bromo-4-[[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1 -metil-2,4-imidazolidindion, 1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, 1-[3-[[2-[[3-[[(1-aminocikloheksil)karbonil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-3-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-bromo-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarbonska kiselina, N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-amino-1-okso-3-fenilpropil]amino]fenil]amino]-5-hloro-4- pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid, 3-[3-[[5-bromo-4-[[(3,4-dihidroksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion, 3-[3-[[5-bromo-4-[[(3,4-dihidroksifenil)metil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-1-metil-2,4-imidazolidindion, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-5-okso-2-pirolidinkarboksarriid, N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(2,5-diokso-1-irnidazolidinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2,2-dimetil-propandiamid,
3- [3-[[5-bromo-4-[[3-(2-okso-1-pirolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]fenil]-2,4-imidazolidindion, (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-(3-metil-2,5-diokso-1-imidazolidinil)fenil]amino]-4- pirimidinil]amino]propil]-2-okso-4-tiazolidinkarboksamid ili (4R)-N-[3-[[5-bromo-2-[[3-[2,5-diokso-3-[[(4R)-2-okso-4-tiazolidinil]karbonil]-1-imidazolidinil]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]propil]-2- okso-4-tiazolidinkarboksamid.
11.'Jedinjenja,naznačena time,što imaju sledeću strukturu N-(3-((4-((3-(aminometil)fenil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)fenil)-1-pirolidin-karboksamid,
4- [[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-1-naftalensirćetna kiselina,
5- [[5-bromo-4-[[2-(1H-imidazol-5-il)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-1H-indol-2-karbonska kiselina, etil estar, 5-bromo-N4-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]-N2-(2-metil-6-hinolinil)-2,4-pirimidindiamin, 4-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzamid, 4-((4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-jodo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
3- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzamid, 3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino benzensulfonamid, 5-((5-bromo-4-((2-(1 H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-1,4-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar,
3- amino-5-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar, N-((3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)metil)-metansulfonamid,
4- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzojeva kiselina metil estar,
3- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-fenol, 5- ((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion, 5-bromo-N<4->2-(1H-imidazol-4-il)etil)-N<2->(3-metilfenil)-2,4-pirimidindiamin, N-(3-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)fenil)-metansulfonamid,
4- ((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-metil-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-(trifluorometil)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((4-((3-aminopropil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-bromo-4-((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-bromo-4-((2-(1-pirolidinil)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((4-((4-aminobutil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-butern kiselina, 4-((4-((3-((aminokarbonil)amino)propil)amino)-5-bromo-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((2-((4-((aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-buterna kiselina etil estar, 4-((5-bromo-4-((4-(metilamino)butil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-bromo-4-((2-(1H-imidazol-1-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-etil-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((-4-((2-(1H-imidazol-4-il)etil)amino) -2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-bromo-4-((2-(2-piridinil)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid, 4-((5-bromo-4-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-2-pirimidinil)amino)-benzensulfonamid,
2- ((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-acetamid, N-2-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)etil)-acetamid,
3- ((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)-propanamid, N-(4-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)butil)-acetamid, N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-acetamid, N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-2-furankarboksamid, N-(3-((-2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidinil)amino)propil)-1H-pirol-2-karboksamid, 4-((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimidiniO butanamid, N-(3-((2-((4-(aminosulfonil)fenil)amino)-5-bromo-4-pirimi 2- tiofenkarboksamid, 4-((4-(4-(aminometil)-1-piperidinil)-5-bromo-2-pirimidinil)am benzensulfonamid, 4-(5-brom-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-N,N-dimetilaminosulfonilamin,
1- metil-1 H-imidazol-4-sulfonska kiselina [4-(5-brom-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-amid,
3- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
4- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
2- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
2- (5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-fenol, 4-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina metil estar,
3- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenol, 2-(5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
3- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar,
4- (5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina etil estar, 4-(5-nitro-4-prop-2-inilamino-pirimidin-2-ilamino)-fenol, metil 3-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]-5-[(2-hidroksietil)amino]benzoat, metil 3-amino-5-[[5-bromo-4-(prop-2-iniloksi)pirimidin-2-il]amino]benzoat ili 3-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-5-(5-bromo-4-prop-2-iniloksi-pirimidin-2-ilamino)-benzojeva kiselina metil estar.
12. Farmaceutski sastav,naznačen time,što sadrži kao aktivni sastojak bar jedno jedinjenje opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili jedinjenja prema zahtevu 11 u terapeutski efektivnoj količini za prevenciju ili lečenje poremećaja izazvanog, povezanog sa ili praćenog sa prekidima ćelijske proliferacije i/ili angiogeneze zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razređivačem ili ekscipijentom.
13. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 do 10 ili jedinjenja prema zahtevu 11,naznačena time,što služi za proizvodnju medikamenta za prevenciju ili lečenje poremećaja izazvanog, povezanog sa ili prećenog sa bilo kojom abnormalnom aktivnošću kinaze odabrane od Chk, Akt, Pdk, Cdk i/ili VEGF-R aktivnosti kao i njihove kombinacije.
14. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5,naznačena time,što je kinaza odabrana od PDK1, Akti, Akt2 i/ili Akt3.
15. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 13,naznačena time,što je kinaza odabrana od PDK1, Akti, Akt2 i/ili Akt3 u kombinaciji sa VEGF-R.
16. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 i 6 do 8,naznačena time,što je kinaza odabrana od Chk1 i/ili Chk2.
17. Upotreba prema bilo kom od zahteva 13 do 16,naznačena time,što je poremećaj odabran od kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao što je povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, da se spreči restenoza sudova, za sprečavanje formiranja ožiljaka, sprečavanja ili lečenja senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa.
18. Upotreba prema zahtevu 17,naznačena time,što kancer stoji za čvrste tumore, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jev sarkom, Hodgkin-ovu bolest, i/ili leukemiju, artritis stoji za reumatoidni artritis, bolesti očiju stoje za dijabetičku retinopatiju, neovaskularni glaukom, auto-imune stoje za psorijazu, alopeciju i/ili sklerozu multipleks, fibrotičke bolesti stoje za cirozu jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arteriosklerozu;, infektivne bolesti stoje za bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima. kardiovaskularne bolesti stoje za stenoze, kao što su stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze, nefrološke bolesti stoje za glomerulonefritis, dijabetičku nefropatiju, malignu nefrosklerozu, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatiju, hronične neurodegenerativne bolesti stoje za Huntington-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, AIDS demenciju i Alzheimer-ovu bolest, akutne neurodegenerativne bolesti stoje za ishemije mozga i neurotraume, i viralne infekcije stoje za citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV.
19. Postupak lečenja sisara koji ima stanje bolesti ublaženo inhibicijom Akt, Pdk, chk i/ili VEGF-R aktivnosti,naznačen time,što se postupak sastoji od davanja sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja opšte formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 10 ili jedinjenja prema zahtevu 11.
20. Postupak prema zahtevu 19,naznačen time,što je sisar čovek.
21. Postupak prema zahtevu 19 ili 20,naznačen time,što je stanje bolesti kancer, angiofibroma, artritis, bolesti očiju, autoimune bolesti, alopecija ili mukozitis izazvani hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ova bolest, endometrioza, fibrotičke bolesti, hemangioma, kardiovaskularne bolesti, infektivne bolesti, nefrološke bolesti, hronične i akutne neurodegenerativne bolesti, kao što je povreda nervnog tkiva, viralne infekcije, sprečavanje restenoza sudova, sprečavanje formiranja ožiljaka, sprečavanja ili lečenja senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa.
22. Postupak prema zahtevu 21,naznačen time,što kancer stoji za čvrste tumore, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jev sarkom, Hodgkin-ovu bolest, i/ili leukemiju, artritis stoji za reumatoidni artritis, bolesti očiju stoje za dijabetičku retinopatiju, neovaskularni glaukom, auto-imune stoje za psorijazu, alopeciju i/ili sklerozu multipleks, fibrotičke bolesti stoje za cirozu jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arteriosklerozu;, infektivne bolesti stoje za bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima. kardiovaskularne bolesti stoje za stenoze, kao što su stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze, nefrološke bolesti stoje za glomerulonefritis, dijabetičku nefropatiju, malignu nefrosklerozu, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatiju, hronične neurodegenerativne bolesti stoje za Huntington-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Parkinson-ovu bolest, AIDS demenciju i Alzheimer-ovu bolest, akutne neurodegenerativne bolesti stoje za ishemije mozga i neurotraume, i viralne infekcije stoje za citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV.
YUP-2005/0363A 2002-11-28 2003-11-28 Chk-,Pdk- I Akt-INHIBITORNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH SREDSTAVA RS20050363A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02026607 2002-11-28
PCT/EP2003/013443 WO2004048343A1 (en) 2002-11-28 2003-11-28 Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050363A true RS20050363A (sr) 2007-11-15

Family

ID=32338009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0363A RS20050363A (sr) 2002-11-28 2003-11-28 Chk-,Pdk- I Akt-INHIBITORNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH SREDSTAVA

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7504410B2 (sr)
EP (1) EP1565446A1 (sr)
JP (1) JP2006508997A (sr)
KR (1) KR20050084027A (sr)
CN (1) CN1717396A (sr)
AU (1) AU2003288198A1 (sr)
BR (1) BR0316680A (sr)
CA (1) CA2502970A1 (sr)
EA (1) EA200500721A1 (sr)
EC (1) ECSP055899A (sr)
HR (1) HRP20050601A2 (sr)
IL (1) IL168102A0 (sr)
IS (1) IS7881A (sr)
MX (1) MXPA05005547A (sr)
NO (1) NO20053144D0 (sr)
NZ (1) NZ539823A (sr)
PL (1) PL377795A1 (sr)
RS (1) RS20050363A (sr)
WO (1) WO2004048343A1 (sr)
ZA (1) ZA200505184B (sr)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL159120A0 (en) * 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
CA2523852A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
MXPA06004438A (es) * 2003-10-24 2006-06-20 Schering Ag Derivados de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades como el cancer.
ATE520672T1 (de) * 2004-09-30 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-hemmende 5-carbo- oder heterozyklisch substituierte pyrimidine
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
WO2006065820A2 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
WO2006132675A2 (en) * 2004-12-20 2006-12-14 University Of South Florida Xiap-targeted prostate cancer therapy
AU2006204724A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5117374B2 (ja) 2005-03-29 2013-01-16 イコス・コーポレイション Ｃｈｋ１阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体
EA015890B1 (ru) * 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
CN101304736A (zh) * 2005-09-07 2008-11-12 雪兰诺实验室公司 治疗子宫内膜异位症的ikk抑制剂
CN101304976A (zh) * 2005-10-11 2008-11-12 因特蒙公司 病毒复制抑制剂
US7705009B2 (en) 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
EP1966207A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2646316C (en) * 2006-03-15 2016-05-24 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
DE102006027156A1 (de) * 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
AU2007257701A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
AU2007257650A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
RU2481336C2 (ru) 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
EP2086644A2 (en) * 2006-11-17 2009-08-12 Schering Corporation Combination of an inhibitor of dna polymerase-alpha and an inhibitor of a checkpoint kinase for proliferative disorders
US20100105674A1 (en) * 2007-03-20 2010-04-29 Deanda Jr Felix Chemical Compounds
MX2009011199A (es) 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
WO2009030890A1 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
WO2009039134A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Anti-infective pyrimidines and uses thereof
WO2009053694A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Cancer Research Technology Limited Therapeutic oxy-phenyl-aryl compounds and their use
US8461147B2 (en) 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US20100056524A1 (en) * 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
EP2303841A1 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
JP5640005B2 (ja) 2008-07-14 2014-12-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｄａｃおよび／またはｃｄｋ阻害剤としてのイミダゾシルピリジン化合物
KR20110038159A (ko) 2008-07-28 2011-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클로알킬리덴 히스톤 데아세틸라아제 억제제 화합물
EP2325175A4 (en) * 2008-09-01 2012-03-21 Astellas Pharma Inc 2,4-DIAMINOPYRIMIDINVERBINDUNG
JP5586606B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-10 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての同位体富化されたピリミジン−５−イル酢酸誘導体
WO2010025833A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- und alkylthio-substituierte anilinopyrimidine
WO2010025831A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
EP2161259A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
TW201024281A (en) * 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2763786C (en) 2009-06-08 2014-09-30 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline hdac inihibitor compounds
ES2463826T3 (es) 2009-06-08 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Compuestos inhibidores de HDAC de cicloalquilcarbamato benzamida anilina
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
CN102713618B (zh) 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
US20110065776A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 Keng-Hsin Lan Method for Treating Hepatitis C Infection
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
BR112012029647A2 (pt) 2010-05-21 2016-08-02 Chemilia Ab novos derivados de pirimidinas
AU2011260323A1 (en) 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2012005299A1 (ja) * 2010-07-07 2012-01-12 日本新薬株式会社 Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤
KR101566091B1 (ko) 2010-11-10 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체
US8546443B2 (en) * 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
MX2013010898A (es) 2011-03-24 2013-12-06 Chemilia Ab Novedoso derivados de la pirimidina.
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
DE102011083283A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
US8791130B2 (en) * 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
WO2013157540A1 (ja) * 2012-04-17 2013-10-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
CN102746337B (zh) * 2012-06-21 2014-12-17 成都苑东药业有限公司 一种2，4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法
US9333219B2 (en) 2012-08-03 2016-05-10 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Method to treat or prevent herpesvirus infections
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US10130632B2 (en) * 2012-11-27 2018-11-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2015021149A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
CN103539744B (zh) * 2013-10-17 2016-03-23 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的方法
EA032374B1 (ru) * 2014-01-29 2019-05-31 ЮСиБи БАЙОФАРМА СПРЛ Гетероарильные амиды в качестве ингибиторов агрегации белков
GB201402277D0 (en) * 2014-02-10 2014-03-26 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP6431294B2 (ja) * 2014-06-16 2018-11-28 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造法
CA2954186A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
WO2016014551A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
EP3177295A4 (en) * 2014-08-08 2018-06-13 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
CN105481778B (zh) * 2014-09-16 2019-06-04 深圳微芯生物科技股份有限公司 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
CN105399685B (zh) * 2014-09-16 2018-05-22 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
EP3929190B1 (en) 2014-10-13 2024-12-25 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6479486B2 (ja) * 2015-01-16 2019-03-06 東ソー・ファインケム株式会社 ４−アルコキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JP6853234B2 (ja) * 2015-07-09 2021-03-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｂｔｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体及びその使用
US20190290656A1 (en) 2015-12-30 2019-09-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Pt(iv) prodrugs
CN106083828A (zh) * 2016-06-30 2016-11-09 浙江大学 含吖丙啶环侧链的芳胺嘧啶衍生物及制备和应用
AU2017291812B2 (en) 2016-07-05 2023-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
WO2018053373A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
KR101876514B1 (ko) * 2016-11-08 2018-07-10 한국화학연구원 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3589284A4 (en) 2017-02-28 2020-12-16 The General Hospital Corporation USES OF PYRIMIDOPYRIMIDINONES AS SIK INHIBITORS
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN109928935B (zh) * 2017-12-19 2023-03-10 沈阳化工研究院有限公司 一种苯胺基嘧啶类化合物及其医药用途
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
US20200038513A1 (en) * 2018-07-26 2020-02-06 Arvinas Operations, Inc. Modulators of fak proteolysis and associated methods of use
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
HUE065486T2 (hu) * 2019-05-10 2024-05-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Fenilaminopirimidinamid autophágia inhibitorok és azok felhasználási eljárásai
HRP20231310T1 (hr) 2019-05-10 2024-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primjene
ES3072710T3 (en) * 2019-06-17 2026-07-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4251613A4 (en) * 2020-11-27 2024-11-20 Allorion Therapeutics Inc. AMINOHETEROARYL KINASE INHIBITORS
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN116947715B (zh) * 2022-04-19 2026-04-10 帕潘纳(北京)科技有限公司 硝磺草酮中间体的制备方法
CN115413669B (zh) * 2022-06-14 2024-03-15 湖南大学 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用
KR20240017731A (ko) * 2022-08-01 2024-02-08 동아대학교 산학협력단 Pdh 억제제의 신경 퇴행성 질환 치료 용도

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055900A (en) * 1957-12-06 1962-09-25 Ciba Geigy Corp Pyrimido pyrimidines and process of making same
ES477520A1 (es) * 1978-02-25 1979-06-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas.
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
JPS6110563A (ja) * 1984-06-25 1986-01-18 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ピリミジルアミノフエニルプロピオン酸誘導体
JPH0625161B2 (ja) * 1984-10-09 1994-04-06 森下ルセル株式会社 ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体の製造法
JPS61112059A (ja) * 1984-11-06 1986-05-30 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボニトリル誘導体
GB8506318D0 (en) * 1985-03-12 1985-04-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH03127790A (ja) * 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
NZ274978A (en) * 1993-10-12 1998-04-27 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-aryl pyrimidinamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5516905A (en) * 1994-08-30 1996-05-14 University Of Massachusetts Medical Center Antibiotic compounds and methods to treat gram-positive bacterial and mycoplasmal infections
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
ES2301194T3 (es) * 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
WO1998051152A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Sagami Chemical Research Center Insecticidal/acaricidal agents
NZ506679A (en) * 1998-03-27 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv HIV inhibiting pyrimidine derivatives
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
ID28376A (id) * 1998-11-10 2001-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidina yang menghambat replikasi hiv
ATE305465T1 (de) * 1998-11-17 2005-10-15 Kumiai Chemical Industry Co Pyrimidinylbenzimidazol- und triazinylbenzimidazol-derivate und agrikulte/hortikulte fungizide
AU4157500A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003509425A (ja) * 1999-09-15 2003-03-11 ワーナー−ランバート・カンパニー キナーゼ阻害剤としてのプテリジノン
TR200200763T2 (tr) * 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
WO2001055147A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-2,7-DIAMINE KINASE INHIBITORS
SK10772002A3 (sk) * 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
GB0007371D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7034019B2 (en) * 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL159120A0 (en) * 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
CA2450934A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
AU2002316421B2 (en) * 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
JP4460292B2 (ja) * 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
IL161662A0 (en) * 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
HUP0402245A3 (en) * 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
IL166241A0 (en) * 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
US7399856B2 (en) * 2002-08-09 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050084027A (ko) 2005-08-26
EP1565446A1 (en) 2005-08-24
AU2003288198A1 (en) 2004-06-18
CA2502970A1 (en) 2004-06-10
US20040186118A1 (en) 2004-09-23
ZA200505184B (en) 2006-09-27
PL377795A1 (pl) 2006-02-20
CN1717396A (zh) 2006-01-04
IL168102A0 (en) 2009-02-11
BR0316680A (pt) 2005-10-18
US7504410B2 (en) 2009-03-17
HRP20050601A2 (en) 2005-10-31
NO20053144L (no) 2005-06-27
MXPA05005547A (es) 2005-07-26
WO2004048343A1 (en) 2004-06-10
JP2006508997A (ja) 2006-03-16
NZ539823A (en) 2008-04-30
NO20053144D0 (no) 2005-06-27
ECSP055899A (es) 2005-11-22
EA200500721A1 (ru) 2005-12-29
IS7881A (is) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7504410B2 (en) Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
KR100874791B1 (ko) Ｃｄｋ-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
JP4700006B2 (ja) Ｃｄｋ−及び／又はｖｅｇｆインヒビターとしてのスルホキシミン−置換ピリミジン類、それらの生成及び医薬としての使用
ES2729424T3 (es) Inhibidores de Rho cinasa
TWI242559B (en) Chemical compounds
JP4913305B2 (ja) ピリミジン化合物
RS20050162A (sr) Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata
WO2008129080A1 (en) 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
MXPA03000254A (es) Derivados de pirimidina.
JP2008535807A (ja) Ｃｄｋ−及び／又はｖｅｇｆインヒビターとしてのｎ−アリール−スルホキシミン−置換されたピリミジン類、それらの生成及び医薬剤としての使用
US20070185098A1 (en) Inhibitors of protein kinases