RS20050459A - Supstituisani alkil-piridazinoni za lečenje poremećaja pamćenja i učenja - Google Patents

Abstract

Za lečenje ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili kognitivnih funkcija ili za sprečavanje nastanka opadanja sposobnosti učenja mogu da se koriste jedinjenja opšte Formule 1, pri čemu R1 označava vodonik ili niži alkil; jedan od simbola X i Y označava vodonik ili halogen, a drugi oznčava grupu opšte Formule II, R2 je vodonik ili niži alkil; n je 1, 2 ili 3; R3 je vodonik, niži alkil ili aril-niži alkil; Z je –O; ili R3 i Z zajedno sa središnjim atomima formiraju piperazino prsen; Q i W nezavisno jedan od drugog oznčavaju –CH= ili –N=; a R4, R5 i R6 mogu biti isti ili različiti i označavaju vodonik, halogen, trifluorometil ili nižu alkoksi grupu; ili R4 i R5 zajedno formiraju etilendioksi grupu; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Description

SUPSTITUISANI ALKLL-PIRIDAZINONI ZA LEČENJE POREMEĆAJA

PAMĆENJA I UČENJA

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na korišćenje supstituisanih alkil-piridazinonskih derivata za lečenje poremećaja pamćenja i/ili kognitivnih funkcija ili za sprečavanje nastanka opadanja sposobnosti učenja.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na dobijanje farmaceutskog preparata za lečenje gore navedenih oboljenja, poremećaja i stanja.

Stanje tehnike

Piperazinil-alkil-3(2H)-piridazinonski derivati, koji su obuhvaćeni obimom zaštite patentne prijave EP 372 305, poseduju antihipertenzivna svojstva i primenljivi su u tretmanu insuficijencije srca i poremećaja periferne cirkulacije.

Alkil-piridazinonski derivati, koji su obuhvaćeni obimom zaštite Mađarske patentne prijave br. 01/03912, poseduju anksiolitička svojstva i primenljivi su kao aktivni anksiolitički sastojci.

Pronađeno je da su alkil-piridazinonski derivati, koji su opisani u Mađarskoj patentnoj prijavi br. 01/03912, od koristi u drugim indikacijama koje se razlikuju od primene kod anksioznih poremećaja, kardiovaskularnih oboljenja i oboljenja srca.

U literaturi se diskutuje o dva osnovna tipa pamćenja. U slučaju takozvanog kratkoročnog pamćenja, koje predstavlja jedan od dva tipa pamćenja, naučene informacije se čuvaju od nekoliko minuta do nekoliko časova. U slučaju drugog tipa pamćenja, koje je označeno kao dugoročno pamćenje, engram može da se sačuva od nekoliko sati do nekoliko godina (Baddley & Warrington J. Verb, Learn. Verb. Behav. 9, 176 - 179 (1970); Wright et al., Science 229, 287 - 289 (1985)).

Proces prebacivanja informacija iz kratkoročnog u dugoročno pamćenje se označava kao konsolidacija pamćenja. Proces iskazivanja ili obnavljanja uskladištenih informacija iz kratkoročnog ili dugoročnog pamćenja se naziva prisećanje.

Potpuna amnezija je relativno retka, ali sve više se suočavamo sa rastućom prevalencom oboljenja koja su praćenja deficitom pamćenja. Trenutno 18 miliona ljudi pati od Alchajmerove bolesti, a ako razmatramo samo ovo oboljenje, navedeni broj će se duplirati u narednih 25 godina (Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10, 429 - 434 (1997)).

Pozadina pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je razvoj novih farmaceutskih proizvoda za efikasnu upotrebu u lečenju oboljenja ili stanja koja su praćena poremećajima pamćenja.

Gore navedeni cilj se postiže uz pomoć predmetnog pronalaska na iznenađujući način.

Predmetni pronalazak se zasniva na otkriću da jedinjenja koja su opisana u Mađarskoj patentnoj prijavi br. 01/03912 poseduju stimulativna dejstvana kognitivne procese (pamćenje, mišljenje, pažnju i dr.).

Predmetni pronalazak obuhvata korišćenje jedinjenja opšte Formule:

(pri čemu R<1>označava vodonik ili niži alkil; jedan od simbola X i Y označava vodonik ili halogen, a drugi označava grupu opšte Formule:

pri čemu R2 je vodonik ili niži alkil; nje 1, 2 ili 3; R3 je vodonik, niži alkil ili aril-niži alkil; Z je -O-; ili R<3>i Z zajedno sa središnjim atomima formiraju piperazino prsten; Q i W nezavisno jedan od drugog označavaju -CH= ili -N=;aR4, R<D>i R<6>mogu biti isti ili različiti i označavaju vodonik, halogen, trifluorometil ili nižu alkoksi grupu; ili R<4>i R<5>zajedno formiraju etilendioksi grupu), kao i njihove soli, za dobijanje farmaceutskih preparata za lečenje ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili opadanja kognitivnih funkcija ili za sprečavanje nastanka opadanja sposobnosti učenja.

Prema poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, jedinjenja opšte Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli se koriste za dobijanje farmaceutskih preparata za lečenje ili profilaksu Korsakovljevog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantingtonovog sindroma ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnih funkcija usled izlaganja toksičnim supstancama.

Detaljni opis pronalaska

Definicije pojmova koji se koriste u predmetnom pronalasku treba da se interpretiraju na sledeći način: Pojam "niži alkil" označava nerazgranati ili razgranati lanac alkil grupe, koja sadrži 1 - 6, poželjno 1 - 4 atoma ugljenika (npr., metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil grupa itd.).

Pojam "halogen" obuhvata atom fluora, hlora, broma i joda, a poželjno označava hlor ili brom, posebno hlor.

Pojam "niža alkoksi grupa" označava alkil grupu koja je gore derfinisana, a koja se povezuje sa drugim grupama preko atoma kiseonika (npr., metoksi, etoksi, n-propoksi grupa itd.).

Pojam "aril-niži alkil" označava niže alkil grupe koja je gore definisana, a koja je supstituisana sa aril grupom (npr., fenil, naftil grupom itd.). Aril-niža alkil grupa može biti, npr., benzil, (3-fenil-etil ili [3,(3-difenil-etil grupa itd.

Pojam "farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli " se odnosi na soli koje se formiraju sa neorganskim ili organskim kiselinama i koje su pogodne za medicinsku upotrebu. Za formiranje soli mogu da se upotrebe hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, mravlja, sirćetna, maleinska, fumarna, mlečna, vinska, ćilibarna, limunska, metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska kiselina itd.

Kao što je ranije već pomenuto, jedinjenja opšte Formule I pokazuju anksiolitičko dejstvo bez ispoljavanja sedativnog sporednog dejstva u značajnoj meri. Gore navedeno otkriće je iznenađujuće i ne srne da se previdi, jer na osnovu anksiolitičkog dejstva ne može da se izvuče zaključak o poželjnom dejstvu koje lek ispoljava na kognitivne funkcije; ove kategorije oboljenja su potpuno različite sa farmaceutskog stanovišta. Štaviše, zna se da anksiolitici imaju kao neželjeno sporedno dejstvo negativan uticaj na pamćenje. Sa druge strane, otkriveno je na iznenađujući način da jedinjenja opšte Formule I ne pokazuju samo anksiolitičku aktivnost, već da dodatno pospešuju proces učenja i pamćenja.

Shodno poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao aktivni sastojak se koristi jedinjenje opšte Formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R<1>je vodonik, metil, etil ili terc-butil; jedan od simbola X i Y je vodonik ili hlor, a drugi označava grupu opšte Formule II; R2 je vodonik ili metil; nje 1 ili 2; RJ je vodonik, metil ili benzil; Z je -0-; ili R<J>i Z zajedno sa središnjim atomima formiraju piperazino prsten; R<4>, R<3>i R<6>mogu biti isti ili različiti i označavaju vodonik ili halogen; ili R<4>i R<5>zajedno formiraju etilendioksi grupu; a Q i W označavaju -CH=.

Shodno posebno poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao aktivni sastojak se koristi jedna od farmaceutski prihvatljivih adicionih kiselih soli sledećih jedinjenja opšte Formule I: 4-(3-((2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil)-metil-amino)-propil-amino)-5-hloro-2H-piridazin-3-on;

4-(3-{[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil]-propil-amino}-propil-amino)-5-hloro-2H-piridazin-3-on;

4-(3-(benzil-(2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil)-amino)-propil-amino)-5-hloro-2H-piridazin-3-on;

4- (4-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-butilamino)-5-hloro-2H-piridazin-3-on;

5- (2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etilamino)-4-hloro-2H-piridazin-3- on;

4- hloro-5-(2-(4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-on;

4-hloro-5-((2-(4-(2,3-dihidro-benzo[ 1,4]dioksin-5-il)-piperazin-1 -il)-etil)-metil-amino-2H-piridazin-3-on;

2- terc-butil-5-hloro-4-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksm^ 2H-piridazin-3-on;

4- (3-(2-(23-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etilamino)-propilamino)-2H-piridazin-3-on; 5- {2-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3 5-{2-[4-(7-hloro-23-dihidro-benzo[l,4]diok 3- on;

5-{3-[4-(23-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il]-propilamino}-2H-piridazin^ 5-(2-(2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etila^ 5-{2-[4-(23-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-on;

5-({2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etil}-metil-amino)-2H-piridazm^ 3-on i njegov monohidrat;

5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzol[l,4]dioksin-5-il)piperazin-l-il)-etil-metilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-on;

5-({2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etil}-metil-amino)-4-hloro-2-metil-2H-piridazin-3-on;

5-(2-{benzil-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil]-araino}-etilamino)-4-hloro-2-metil-2H-piridazin-3-on;

5-{2-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etilamino]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-on;

5-{2-[4-(metoksi-trifiuorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on; 5-(2-[4-(2-fluoro-feniI)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on; 5-(2-[4-fenil-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on;

5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-etilamino]-2H-piridazin-3-on;

5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-etiIamino]-2H-piridazin-3-on; 5-{2-[4-(3-hloro-fenil)-piperazin-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on; i 5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on.

Dobijanje jedinjenja opšte Formule I je opisano u Mađarskoj patentnoj prijavi 01/03912.

Tako, jedinjenja opšte Formule I mogu da se dobiju, npr.:

a) reakcijom jedinjenja opšte Formule sa jedinjenjem opšte Formule

dobijaju se jedinjenja opšte Formule I, gde X je vodonik ili halogen, a Y je grupa opšte Formule II; ili

b) reakcijom jedinjenja opšte Formule

sa jedinjenjem opšte Formule IV, dobijaju se jedinjenja opšte Formule I, gde X je grupa opšte

Formule II, a Y je vodonik ili halogen; ili

c) reakcijom jedinjenja opšte Formule

sa jedinjenjem opšte Formule

dobijaju se jedinjenja opšte Formule I, gde X je vodonik ili halogen, a Y je grupa opšte Formule II; ili

d) reakcijom jedinjenja opšte Formule

sa jedinjenjem opšte Formule VII, dobijaju se jedinjenja opšte Formule I, gde X je grupa

opšte Formule II, a Y je vodonik ili halogen; ili

e) reakcijom dihalogeno jedinjenja opšte Formule

(gde X i Y označavaju halogen) sa jedinjenjem opšte Formule

dobijaju se jedinjenja opšte Formule I, gde jedan od simbola X i Y označava vodonik ili halogen, a drugi označava grupu opšte Formule II;

ako je poželjno, može da se koristi katalitička dehalogenizacija za prevođenje jedinjenja opšte Formule I, koje je dobijeno na opisani način, u kome jedan od simbola X i Y označava halogen, a drugi označava grupu opšte Formule II, u odgovarajuće jedinjenje opšte Formule I, kod koga X označava vodonik, a Y označava grupu opšte Formule II ili X označava grupu opšte Formule II, a Y predstavlja vodonk;

ako je poželjno, moguće je prevesti jedinjenje opšte Formule I u njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

Gore navedeni procesi a), b), c), d) i e) mogu da se izvedu upotrebom postupaka koji su analogni onima koji su već opisani u literaturi; videti, npr., March, J.: Advanced Organic Chemistrv, Reactions, mechanisms and structure, 4. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1992.

Shodno procesu e) pripremljena je smeša jedinjenja opšte Formule I. Stoga, u zavisnosti od početnih materijala koji će se iskoristiti, pripremljena je smeša dva jedinjenja opšte Formule I, u kojoj X označava grupu opšte Formule II, a Y predstavlja halogen ili gde X označava halogen a Y predstavlja grupu opšte Formule II, respektivno. Smeša koja je na taj način dobijena može biti razdvojena u komponente, poznatim postupcima koji se koriste u organskoj herniji, npr., frakcionom kristalizacijom.

U slučaju podvrgavanja jedinjenja opšte Formule I, gde X ili Y predstavljaju halogen, poželjno hlor, kristalnoj hidrogenizaciji, odigrava se dehalogenizacija i formira se odgovarajuće jedinjenje opšte Formule I u kome X ili Y predstavljaju vodonik.

Katalitička hidrogenizacija može se sprovesti putem postupaka iz struke, koji su već ranije navedeni, npr., March, J.; Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4. izdanje, Jon Wiley & Sons, Nju Jork, 1992. Kao izvori vodonika se mogu koristiti: gas vodonika, hidrazin, hidrazin hidrat, mravlja kiselina, triakril amonijum formiat ili bazni formiat. Poželjno je da katalizatori budu paladijum, paladijum oksid ili Raney - nikl.

Reakcija se može izvesti u prisustvu ili u odsustvu sredstva za vezivanje kiseline. U ovu svrhu mogu se iskoristiti neorganska baza (npr., natrijum hidroksid) ili organska baza (npr., hidrazin, trietil amin, diizopropil - etil - amin i dr.). Reakcija se može izvesti u inertnom polarnom ili apolarnom rastvaraču ili u njihovoj smeši. Kao polarni rastvarač moguSe iskoristiti npr., alkanol, voda ili njihova mešavina, dok je kao apolarni rastvarač poželjno primeniti dioksan ili dihlorometan. Reakciona temperatura je uopšteno između 0 i 150 °C, poželjno od 20 do 100 °C.

Jedinjenje opšte Formule I može biti konvertovano u kiselu adicionu so i baza Formule I može se onda osloboditi od kisele adicione soli na način koji je dobro poznat.

Derivati alkilamino - piridazinona opštih Formula III i V mogu se pripreminti kao što je opisano u PCT/HU98/00054.

Amini opšte Formule IV koji se koriste kao početni materijali su delimično poznata jedinjenja. Nova jedinjenja opšte Formule IV mogu se pripremiti na analogan način. (Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56: 2199 (1934)).

Derivati aminoalkilamino - piridazinona opštih Formula VI i VIII su takođe, delimično poznati u struci. Nova jedinjenja se mogu primeniti na analogan način koji je već poznat u struci. (Haere et al., Arzneim. Forsch. 39(6), 714 - 716 (1989).

Početni materijali za opštu Formulu VII su takođe, delimično poznati u struci. Nova jedinjenja se mogu pripremiti poznatim postupcima. (Augstein, J. et al., Med. Chem., 8: 356 - 367(1965)).

Derivati dihalogeno - piridazinona opšte Formule IX su delimično poznati. Nova jedinjenja se mogu dobiti poznatim postupcima. (Homer et al., Chem. Soc. 2194 (1948)).

Jedinjenja opšte Formule X mogu se pripremiti od jedinjenja opšte Formule IV postupcima koji su poznati. (Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm. 329(1), 3-10 (1996); Janssen, F. et al., J. Med. Chem. 28(12), 1934- 1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399 - 2402, (2997)).

Shodno narednom aspektu predmetnog pronalaska predstavljeni su procesi za dobijanje farmaceutskih preparata, koji kao aktivnu supstancu sadrže jednjenje opšte Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, i koji pored aktivnog sastojka sadrži još i konvencionalni farmaceutski nosilac i/ili ekscipijent. Proces se odnosi i na dovođenje smeše u oblik farmaceutskog preparata koji je pogodan za lečenje i profilaksu poremećaja u pamćenju i učenju ili prevenciju opadanja sposobnosti učenja.

Shodno poželjnom rešenju predmetnog pronalaska farmaceutski preparati se pripremaju tako da budu pogodni za lečenje ili profilaksu Korsakofovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnog zdravlja usled procesa starenja ili nedostataka kognitivnih funkcija koji nastaju usled izlaganja toksičnim supstancama.

Shodno poželjnom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđeni su farmaceutski preparati za lečenje ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili učenja ili za prevenciju opadanja sposobnosti učenja, koji kao aktivan sastojak imaju jedinjenja opšte Formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so u smeši sa pogodnim inertnim, čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosiocem i/ili pomoćnim sredstvom.

Shodno poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, farmaceutski preparati su pripremljeni tako da budu pogodni za lečenje ili profilaksu Korsakofovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantingtonove bolesti ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnog zdravlja usled procesa starenja ili nedostatka kognitivnih funkcija koji nastaje usled izlaganja toksičnim supstancama.

Farmaceutski preparati, shodno predmetnom pronalasku, sadrže, uopšteno, 0,1 do 95%

(masenih) poželjno od 1 do 50% (masenih), posebno poželjno od 5 do 30% (masenih) jedinjenja opšte Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Farmaceutski preparat može se primeniti oralno, parenteralno, rektalno ili transdermalno ili se može primeniti lokalno. Farmaceutski preparati, prema predmetnom pronalasku, mogu biti u čvrstom ili tečnom stanju.

Farmaceutski preparati za oralnu primenu u čvrstom stanju, mogu biti praškovi, kapsule, tablete, film obložene tablete, mikrokapsule i dr., i mogu da sadrže kao nosioca, npr., veznike (kao što su gelatin, sorbitol, polivinil pirolidon), filtere (kao što su laktoza, glukoza, škrob, kalcijum fosfat i dr.), pomoćna sredstva za formulaciju tableta (npr., magnezijum stearat, talk, polietilen glikol, silicijum dioksid i dr.), sredstva za vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat) i t.d.

Farmaceutski preparati za oralnu primenu u tečnom stanju, mogu biti u formi rastvora, suspenzija i emulzija i mogu da sadrže kao nosioce, npr., srestva za suspenzovanje (npr., gelatin, karboksimetil celulozu i t.d.), emulgatore (npr., sorbitan monooleat), rastvarače (npr., vodu, ulje, glicerin, propilen glikol, etanol), stabilizatore (npr., p-hydroksi-benzen-metil ili propil estar) i t.d.

Farmaceutski preparati za parenteralnu upotrebu su uglavnom sterilni rastvori aktivnog sastojka.

Gore sopomenuti oblici doziranja su samo ilustrativnog karaktera i nemaju ograničavajući karakter za predmetni pronalazak, i dobro su poznati, (videti, npr., Manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, USA

(1990)).

Farmaceutski preparati, prema predmetnom pronalasku, mogu se pripremiti postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj industriji. Stoga se mora izvesti pravljanje smeše aktivnog sastojka sa jednim ili više nosilaca, a zatim se smeša mora dovesti do oblika koji je je pogodan za medicinsku upotrebu. Takvi postupci su već opisani u struci, npr., u Remington's Pharmaceutical Sciences.

Shodno narednom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđuje se upotreba jedinjenja opšte Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za lečenje ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili učenja ili prevenciju opadanja sposobnosti učenja.

Shodno poželjnom rešenju, navedenog aspekta predmetnog pronalaska, jedinjenja opšte Formule I i farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli se koriste za lečenje ili profilaksu Korsakofovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantintonovog sindroma ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnog zdravlja usled procesa starenja ili usled nedostatka kognitivnih funkcija koji je posledica izlaganja toksičnim materijama.

Dalje, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za lečenje ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili kognitivne funkcije ili za prevenciju opadanja sposobnosti učenja, koji se sastoji od primene, kod pacijenta, kome je potrebno takvo lečenje, farmaceutski efikasne količine jedinjenja opšte Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Shodno poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je proces za lečenje ili profilaksu Korsakofovog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantingtonovog sindroma ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnog zdravlja usled procesa starenja ili usled nedostatka kognitivnih funkcija koje je posledica izlaganja toksičnim materijama, koji se sastoji od primene, kod pacijenta, kome je potrebno takvo lečenje, farmaceutski efikasne količine jedinjenja opšte Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Jedinjenja opšte Formule I, kao što je već spomenuto, poseduju značajna anksiolitička svojstva bez sedativnih sporednih efekata u njihovom anksiolitičkom doznom rasponu. Otkriće prema predmetnom pronalasku je iznenađujuće i nije podrazumevajući očekivano, zato što efekat na kognitivne funkcije nije rezultat anksiolitičkog efekta. Sa terapeutske strane viđenja, anksiolitički efekat i efekat na kognitivnu funkciju su dve potpuno različite kategorije bolesti. Štaviše, anksiolitici, kao što je 1,4 benzodiazepin, su karakterizovani oštećenjem pamćenja kao nepoželjnim sporednim efektom. Suprotno tome, iznenađujuće je otkriveno da jedinjenja opšte Formule I osim što imaju anksiolitički efekat unapređuju ili sposobnost učenja ili pamćenje.

Efekti jedinjenja opšte Formule (I) na poboljšanje procesa učenja i pamćenja su verifikovani sledećim eksperimentima.

Postupak

Korišćeni su mužijaci Wistar pacova telesne mase 200 - 220 g. Životinje su nabavljene od Charles River Co. Držane su u prostoriji sa normalnim ciklusom svetlost - tama od 12 - 12 časova (svetio počinje od 06:00 časova), uz relativnu vlažnost vazduha od 60 ± 10%.

Eksperiment je izvožen na petokanalnom aparatu za pasivno učenje izbegavanjem tipa "zakorači kroz". Oprema se sastojala od dve priljubljene pleksiglas kutije dimenzija 20 * 20*16 cm. Jedna je napravljena od uobičajenog transparentnog pleksiglasa, a druga je napravljena od crnog, netransparentnog pleksiglasa. Kutije su spojene prolazom dimenzija 7,5 x 8 cm, koji je opremljen sa kliznim vratima koja se kontrolišu kompjuterski. Prolazak pacova kroz prolaz je detektovan infracrvenim fotoćelijama, koje su poredane u dve paralelne linije na samom otvoru prolaza. Vrata su automatski zatvarana, kada životinja prođe kroz prolaz. Tamni deo je opremljen sa čeličnim mrežastim žičanim podom putem koga je moguće zadati elektro šok životinjama. Sujalica snage 10 W je postavljena iznad prolaza u svetlom odeljku.

Eksperiment je izvođen tokom dva dana zaredom, u dve sesije sa vremenskim razmakom od 24 časa.

Tokom dana 1 (akvizicija), životinjama je dozvoljeno da steknu informacije o situaciji (kroz žičani mrežasti pod u tamnom odeljku se zadaju elektro šokovi), a tokom dana 2 (retencija), omogućeno im je da se podsećaju na saopštenu informaciju da treba da izbegavaju kaznu ("ako zakoračim u tamu, biću kažnjen, tako da ću ostati na svetlu").

Dan 1 ( akvizicija)

Pojedinačno numerisane životinje su postavljene u svetli odeljak. Nakon 30 sekundi, klizna vrata su otvorena i pacovi su mogli slobodno da prođu u tamni odeljak (koji su smatrali bezbednim). Latencija prolaska je automatski određena (latencija prolaska je vremenski period koji protekne od otvaranja vrata do trenutka kada životinja prođe u mračni odeljak). Zatim su vrata zatvorena i tajmer je automatski zaustavljen. Životinja je izložena električnom šoku u šapu jačine 1,2 mA u trajanju od 2,5 sekundi, kroz žičani pod, 3 sekunde nakon zatvaranja vrata; od ovoga su izuzeti pacovi iz apsolutne kontrolne grupe (nema elektro šokova i tretman samo vehikulumom). Ispitivane životinje su uklanjane iz tamnog odeljka odmah nakon zadavanja elektro šoka. Svrha apsolutne kontrolne grupe je da pokaže da životinje koje primaju šok pamte neprijatno iskustvo, što se otkriva na osnovu povećanja vremena latencije u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovo je suština akvizicije.

Dan 2 ( retencija)

Nakon 24 časa, životinje su ponovo postavljene u svetli odeljak aparata za testiranje, pa je latencija prolaska merena na način koji je opisan u prethodnom pasusu, s tim da tokom ovog drugog dana životinje iz bilo koje grupe nisu dobijale elektro šokove u šape. Dozvoljen je maksimalni vremenski interval od 180 sekundi da pacov pređe u tamni odeljak. Životinje su uklanjane iz svetiog odeljka, ukoliko nisu prošle u tamni odeljak u toku test perioda od 180 sekundi.

Tretmani

Kada je ispitivan efekat na akviziciju, tokom dana 1, 30 minuta pre postavljanja životinja u aparat je primenjivan 5-[2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)piperazin-l-il]etilamin]-2H-piridazin-3-on (dalje označen kao Jedinjenje A) u dozi od 1 mg/kg i.p. ili vehikulum (0,4% metilceluloza) u zapremini od 1 ml/kg.

Kada su ispitivani efekti na prisećanje (dugoročno pamćenje), tokom dana 2, 30 minuta pre postavljanja životinja u aparat, primenjivani su navedeni tretmani u dozi od 1 mg/kg i.p. i u zapremini od 1 ml/kg, respektivno.

Statistička analiza je izvedena korišćenjem višestruke ANOVA, a zatim i post hoc Duncon test za ispitivanje značajnosti razlike među grupama.

Diskusija

Na iznenađenje eksperimentatora je otkriveno da Jedinjenj A značajno povećava latenciju prolaska u tamni odeljak aparata za pasivno izbegavanje nakon primene jedinjenja i tokom Dana 1 i tokom dana 2 (Slika 1). Na Slici 1 je pokazano da u apsolutnoj kontrolnoj grupi (beu šoka, netretirana), latencija prolaska je otprilike ista za oba dana ispitivanja (što znači da nije bilo ničega čega bi životinje iz ove grupe mogle da se prisete i da izbegavaju tokom drugog dana).

U grupi koja je izlagana elektro šokovima i tretirana vehikulumom, neizbežni elektro šok u šapu je rezultovao značajnim povećanjem latencije prolaska tokom dana 2 u poređenju sa apsolutnom kontrolom. Eksperimentalne životinje su se prisećale neprijatnog iskustva (šok u šapu) u tamnom odeljku, pa su zato prolazile u tamni odeljak nakon značajno dužeg vremena (povećana latencija).

U eksperimentalnim grupama, u kojima su životinje tretirane sa Jedinjenjem A (1 mg/kg i.p.), ova produžena latencija je dalje povećana primenom oba tipa tretmana (dan 1 i dan 2). Ovo znači da su životinje iz ove grupe ili naušile brže (nakon tretmana tokom dana 1) ili su zapamtile bolje (nakon tretmana tokom dana 2) da se u tami primenjuje elektrošok tokom dana 1. Efekat je bio statistički značajan nakon tretmana tokom dana 2.

Ovi iznenađujući efekti nisu bili odmah očigledni, jer anksiolitička jedinjenja ili nemaju dejstvo (nrp., buspiron) ili imaju negativno dejstvo (npr. diazepam) na pamćenje.

Sa terapijskog stanovišta, poželjni efekat 5-[2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)piperazin-l-il]etilamin]-2H-piridazin-3-ona, koji pripada jedinjenjima opšte Formule (I), na učenje i pamćenje pokazuje da ova jedinjenja mogu biti pogodna za lečenje i/ili sprečavanje nastanka oboljenja ili stanja u kojima postoji gubitak funkcije učenja i pamćenja ili u situacijama u kojima se proceni da postoji verovatnoća da će doći do ovog gubitka.Takva oboljenja su, bez ograničenja, , kao što je pomenuto ranije, Alchajmerova bolest, Korsakovljev sindrom, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest i opadanje mentalnih funkcija usled procesa starenja ili poremećaj kognitivnih funkcija usled izlaganja toksičnim supstancama.

Dnevna doza jedinjenja opšte Formule I zavisi od načina primene, telesne mase, starosne dobi i opšteg stanja pacijenta koji se leči, od ozbiljnosti bolesti koja se leči itd. Dnevna doza jedinjenja opšte Formule I u definisanim indikacijama je generalno u opsegu od oko 0,5 - 150 mg/kg, poželjno od oko 1-150 mg/kg, posebno poželjno od oko 10 - 150 mg/kg.

Dalji detalji o predmetnom pronalasku mogu da se nađu u Primerima koji slede, koji ni na koji način ne ograničavaju obim zašteite predmetnog pronalaska.

Primeri

Primer 1: Dobijanje 4-(3-((2-(2,3 - dihidro - benzo[l,4]dioksin- 5 -iloksi)-etil)-metil - amino)-propil - amino)-5-hloro - 2H - piridazin-3-on oksolata

Smeša 2,66 g (0,01 mola) 4-(3-bromo-propilamino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona, 2,51 g (0,012 mola) (2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil-metil-amina, 2,8 ml (o,o2 mola) trietil-amna i 40 ml acetona je refluktovana tokom 120 časova tokom kojih je mešana. Reakciona smeša je ohlađena, izfiltrirana i isparena u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 1:1:2 smešom acetona/etilacetata/hloroforma. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su prikupljene, isparene i ponovo rastvorene u 15:1 smeši dietiletra i etil acetata. U ovaj rastvor je ukapavanjem dodat rastvor dietiletra oksalne kiseline, u uslovima sobne temperature i mešanja. Dobijeni kristali su izfiltrirani i isprani sa dietiletrom. Time je dobijeno 2,76 g željenog jedinjenja. Prinos: 57%, t.t. 115-117°C.

Elementarna analiza za Formulu C20H95CIC4O8( 484,90):

IR(KBr): 3300,1720, 1640, 1610, 1114.

'H-NMR (DMSO-de, i400): 12.8 (b, IH), 7.60 (s, IH), 6.77 (bt, J=6.7 Hz, IH), 6.74 (~t, J=8.2 Hz, IH), 6.60 (dd, Jl=1.5 Hz, J2=8.3 Hz, IH), 6.53 (dd, Jl=1.4 Hz, J2=8.2 Hz, IH), 4.27 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.69 (~q, J=6.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.10 (~t, J=7.7 Hz. 2H), 2.78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).

Primer 2: Dobijanje 4-(4-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-butilamino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona

Smeša 1,65 g (0,01 mola) 4,5-dihloro-2H-piridazin-3-ona, 7,28 g (0,025 mola) 4-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-butilamina i 40 ml dioksina je refluktovana tokom 24 časa u uslovima stalnog mešania. Reakciona smeša ie isparena u vakuumu. Ostatak je rastvoren u toluenu i ekstrahovan sa 10% rastvorom natrij um karbonata i vodom nekoliko puta. Organska faza je isušena pomoću magnezijum sulfata, izfiltrirana i sirovi ostatak je isparen u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 3:2:0,5 smešom heksana/acetona/metanola. Frakcija koja sadrži željeno jedinjenje je prikupljena i isparena. Ostatak je tretiran sa dietiletrom i kristali su izfiltrirani. Time je dobijeno 1,91 g željenog jedinjenja. Prinos: 45,6%; t.t. 160 - 162 °C.

Elementarna analiza za Formulu C20H25CIN5O3(419,92):

IR(KBr): 3345, 1648, 1613.

'H-NMR (CDCb, i400): 11.02 (bs, IH), 7.52 (s, IH), 6.77 (t, IH, J=8.1 Hz), 6.59 (dd, IH, J 1 = 1.4 Hz, J2=8.2 Hz), 6.54 (dd, IH, Jl=1.5 Hz, J2=8.0 Hz), 5.89 (m, IH), 4.28 (m, 4H), 3.77 (~q, 2H, J=6.7 Hz), 3.11 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.68 (m, 4H).

Primer 3: Dobijanje 5-{2-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-iI]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona

U apraturu za hidrogenizaciju koja je propustljiva na pritisak je usuto 3,9 g (0,01 mola) 5-{2-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etilamino}-4-hloro-2H-piridazin-3-ona, 400 ml 9:1 smeše metanola i destilovane vode, 0,45 g (0,0112 mola) natrijum hidroksida i 4 g paladijuma na ugljeniku, kao katalizatora. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika gde je pritisak 10 atm, tokom 3 časa. Vodonik je uklonjen i reaktivna smeša je refluktovana tokom 5 minuta. Smeša se filtrira dok paladijum na ugljeniku, kao katalizator, ne bude ispran sa 33 ml smeše 1:1 metanol/dihlorometan. Ostatak je mešan paralelno sa hlađenjem ledenom vodom tokom pola časa. Dobijeni kristali se filtriraju i ispiraju sa 10 ml rashlađenog metanola. Proizvod je isušen pomoću fosfor pentoksida na 140 °C tokom 3 časa. Time je dobijeno 2,92 g željenog jedinjenja. Prinos 81,7 %;t.t. 244-246 °C.

Elementarna analiza za Formulu C18H23N5O3(357,42):

IR(KBr): 3325, 3277, 1612

'H-NMR (CDCI3, i400): 11.85 (bs, IH), 7.44 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.80 (bt, IH), 6.66 (~t, J=8.1 Hz, IH), 6.44 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.41 (d, J=8.1 Hz, IH), 5.35 (~s, IH), 4.16 (m, 2H), 3.08 (~q, J=5.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.51 (m, 6H).

<13>C-NMR(CDC13, 1400): 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15.

Hidrohloridne soli:

IR (KBr): 32505, 2591, 1085.

'H-NMR (DMSO-d6, 1400): 12.04 (bs, IH), 11.33 (bs, IH), 7.49 (m, IH), 6.76 (t, J=8.1 Hz, IH), 6.58 (dd, Jl = 1.2 Hz, J2=8.2 Hz, IH), 6.52 (dd, Jl=l.l Hz, J2=7.9 Hz, IH), 5.62 (d, J=2.3 Hz, IH), 4.25 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.7-3.0 (m, 12H)

13C-NMR (DMSO-d6, i400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.

Primer 4: Dobijanje 5-{2-[4-(metoksi-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-on trihidrohlorida

U apraturu za hidrogenizaciju koja je propustljiva na pritisak je usuto 3,7 g (0,0086 mola) 5-{2-[4-(metoksi4rifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-4-hloro-2H-piridazin-3-ona, 370 ml metanola, 3,2 ml (0,018 mola) diizopropil-etil-amin i 3,7 g 8% paladijum - charcoal katalizatora. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, koja je pod pritiskom od 10 atm, tokom 4 časa. Vodonik je uklonjen. Reakciona smeša je refluktovana tokom 5 minuta, filtrirana dok nije postala vruća i onda je katalizator ispran tri puta sa 30 ml 1:1 smešom metanola/dihlormetana. Sjedinjeni sirovi ostaci su ispareni. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silika gela i eluiran sa 19:1 smešom hloroforma i metanola. Frakcije koje sadrže proizvod su isparene. Ostatak je rastvoren u smeši etilacetata i dietiletra i u rastvor je ukapavanjem dodat etar koji sadrži hlorovodonik. Dobijeni kristali su mešani pri uticaju ledeno hladne vode, tokom pola časa, izfiltrirani su i isprani u dietiletru. Proizvod je isušen pomoću fosfor pentoksida na 80 °C tokom 3 časa. Tako je dobijeno 1,84 g željenog jedinjenja. Prinos: 54%; t.t. 238 -240 °C.

Elementarna analiza za Formulu C18H25CI3F3N5O2(505,79):

IR (KBr): 3294, 2340, 1630, 1330, 1115.

'H-NMR (DMSO-d6, i400): 13.23 (b, IH), 11.49 (b, IH), 8.43 (b, IH), 7.90 (bs, IH), 7.40 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.18 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 6.05 (bs, IH), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.75 (m, 12H).

<l3>C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.14, 154.81, 150.30, 139.98, 134.04, 124.68 (q, J=271.6 Hz), 121.51 (q, J=31.7 Hz), 120.92 (q), 114.81 (q), 112.22, 93.60, 56.13, 53.09, 51.30, 46.69, 36.49.

Claims (31)

1. Upotreba jedinjenja opšte Formule naznačeno time što R<1>označava vodonik ili niži alkil; jedan od simbola X i Y označava vodonik ili halogen, a drugi označava grupu opšte Formule pri čemu R2 je vodonik ili niži alkil; nje 1, 2 ili 3; R3 je vodonik, niži alkil ili aril-niži alkil; Z je -O;- ili R<J>i Z zajedno sa središnjim atomima formiraju piperazino prsten; Q i W nezavisno jedan od drugog označavaju -CH= ili -N=; a R<4>, R<3>i R<6>mogu biti isti ili različiti i označavaju vodonik, halogen, trifluorometil ili nižu alkoksi grupu; ili R<4>i R<3>zajedno formiraju etilendioksi grupu; kao farmaceutski prihvatljivih soli ovih jedinjenja, za dobijanje farmaceutskih preparata koji su pogodni za lečenje i/ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili opadanja kognitivnih funkcija ili za sprečavanje nastanka opadanja sposobnosti učenja.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata dobijanje farmaceutskih preparata koji su pogodni za lečenje ili profilaksu Korsakovljevog sindroma, Alchajmerove bolesti, Hantingtonovog sindroma ili Parkinsonove bolesti i/ili opadanja mentalnih funkcija usled procesa starenja ili za oštećenje kognitivnih funkcija usled izlaganja toksičnim supstancama.

3. Upotreba prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time što obuhvata korišćenje, kao aktivnog sastojka, jedinjenja opšte Formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, pri čemu R' je vodonik, metil, etil ili terc-butil; jedan od simbola X i Y je vodonik ili hlor, a drugi označava grupu opšte Formule II; R2 je vodonik ili metil; nje 1 ili 2; R<J>je vodonik, metil ili benzil; Z je -0-; ili R<J>i Z zajedno sa središnjim atomima formiraju piperazino prsten; R<4>, R<3>i R<6>mogu biti isti ili različiti i označavaju vodonik ili halogen; ili R<4>i I<V>zajedno formiraju etilendioksi grupu; a Q i W označavaju -CH=.

4. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-(3-((2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil)-metil-amino)-propil-amino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-(3-{[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil]-propil-amino}-propilamino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-(3-(benzil-(2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil)-amino)-propil-amino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-(4-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-butilamino)-5-hloro-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etil-amino)-4-hloro-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-hloro-5-(2-(4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etil)-metil-amino-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-hloro-5-((2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etil-)metil-amino-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 2-/er/-butil-5-hloro-4-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il)-etilamino)- 2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

12. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 4-(3-(2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)etilamino)-propilamino)-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

13. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka -{2- [4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)piperazin-l-il]-etil-amino}- 2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

14. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[4-(7-hloro-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etil-amino}- 2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

15. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{3-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)-piperazin-l-il]-propilamino}-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

16. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka -(2-(2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etilamino)-etil-amino)- 2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

17. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il)piperazin-l-il]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

18. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-({2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)piperazin-l-il)-etil}-metil-amino)- 2H-piridazin-3-on hidrohlorida ili monohidrata ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

19. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzol[l,4]dioksin-5-il)piperazin-l-il)-etil-metilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

20. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-({2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-etil}-metil-amino)-4-hloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-(2-{bentil-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etil]-amino}-etilamino)-4-hloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

22. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[2-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-5-iloksi)-etilamino]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

23. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[4-(metoksi-trifluorometil-fenil-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

24. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-(2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino)-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

25. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-(2-[4-fenil-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

26. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-etilamino]-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

27. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-etilamino]-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

28. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

29. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što obuhvata korišćenje kao aktivnog sastojka 5-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-etilamino}-2H-piridazin-3-ona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

30. Farmaceutski preparat koji je pogodan za tretman i/ili profilaksu poremećaja pamćenja i/ili opadanja kognitivnih funkcija ili za sprečavanje nastanka opadanja sposobnosti učenja, naznačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje opšte Formule I (pri čemu su supstituenti naznačeni u zahtevu 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, u smeši sa odgovarajućim inertnim čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosiocima i/ili pomoćnim sredstvima.

31. Postupak lečenja ili profilakse poremećaja pamćenja i/ili opadanja kognitivnih funkcija ili sprečavanja nastanka opadanja sposobnosti učenja, naznačen time što obuhvata primenu kod pacijenta koji ima potrebu za takvim tretmanom farmaceutski efikasne količine jedinjenja opšte Formule I ili njegove kisele adicione soli.