RS20060623A - Novi piperazinski derivati dialkil oksindola - Google Patents

Novi piperazinski derivati dialkil oksindola

Info

Publication number
RS20060623A
RS20060623A RSP-2006/0623A RSP20060623A RS20060623A RS 20060623 A RS20060623 A RS 20060623A RS P20060623 A RSP20060623 A RS P20060623A RS 20060623 A RS20060623 A RS 20060623A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
indol
dihydro
ethyl
piperazin
general formula
Prior art date
Application number
RSP-2006/0623A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Gyula Simig
Gabor Gigler
Gyorgy Levay
Andras Egyed
Laszlo Gabor Harsing
Tibor Mezei
Istvan Gacsalyi
Csilla Leveleki
Gabor Szenasi
Krisztina Moricz
Balazs Volk
Dezsofi Rita Kapillerne
Katalin Pallagi
Nora Sziray
Endrene Florian
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyrt.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0400957A external-priority patent/HU0400957D0/hu
Priority claimed from HU0500464A external-priority patent/HUP0500464A3/hu
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyrt., filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyrt.,
Publication of RS20060623A publication Critical patent/RS20060623A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak obezbeđuje nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate opšte formule (I), koji su korisni u tretmanu i/ili profilaksi oboljenja centralnog nervnog sistema, gastrointestinalnog sistema i kardiovaskulamog sistema.

Description

NOVI PIPERAZINSKI DERIVATI DIALKIL OKSINDOLA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate, na postupak za njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koji sadrže navedene indol-2-on derivate i na upotrebu navedenih jedinjenja za tretman oboljenja.
Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate opšte Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline:
u kojoj R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R3 je vodonik, alkil grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, koja opciono nosi arilni supstituent ili aril grupu koja opciono nosi jedan ili dva halogena supstituenta; R4 je aril grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha) ili (Ilb):
R7
<*>R8
(II a) (U b)
gde Q i W nezavisno predstavljaju azot ili CH; R<6>, R<7>i R8 su nezavisno vodonik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno predstavljaju etilendioksi grupu; m je 0, 1 ili 2; a je jednostruka, dvostruka ili trostruka veza; nje 0, 1 ili 2; uz uslov da kada m je 0, tada je n različito od 0.
Pozadina pronalaska
U.S. patent br. 4,452,808 opisuje 4-aminoalkil indol-2-on derivate koji poseduju selektivnu aktivnost prema D2receptorima. Ova jedinjenja mogu da se upotrebe za tretman hipertenzije. Jedno od jedinjenja koje obezbeđuje ovaj patent, konkretno 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indolon, koristi se u tretmanu Parkinsonove bolesti.
Evropski patent br. 281,309 obezbeđuje indol-2-on derivate koji nose arilpiperazinil-alkil supstituent na položaju 5, koji mogu da se koriste za tretman psihotičnih stanja. Jedno od jedinjenja koje je opisano u ovom patentu, konkretno 5-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-etil]-6-hloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, ispoljava svoju aktivnost u interakciji sa D2, 5-HTiAi 5-HT2receptorima i koristi se u kliničkom tretmanu kao antipsihotik.
Evropski patent br. 376,607 obezbeđuje indol-2-on derivate supstituisane na položaju 3 alkilpiperazinil-aril grupom, koji ispoljavaju svoju aktivnost na 5-HT]Areceptorima i koji su korisni za tretman poremećaja centralnog nervnog sistema.
U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/008816 su opisani indol-2-on derivati koji sadrže supstituisanu alkiUpiperazinil, supstituisanu alkil-piperidinil ili alkil-cikloheksil grupu na položaju 3. Ova jedinjenja poseduju psihotropnu aktivnost.
Ubrzavanje tehničkog i društvenog razvoja u dvadesetom veku ljudima nameće stalnu potrebu za adaptacijom, što u neželjenim slučajevima može da dovede do pojave poremećaja adaptacije. Poremećaji adaptacije predstavljaju važan činilac rizika za razvoj oboljenja koja su po poreklu psihička ili psihosomatska, kao što su to, na primer, sindrom ankskioznosti, poremećaj nastao usled stresa, depresija, shizofrenija, poremećaji čulnih organa, gastrointestinalna oboljenja, kardiovaskularna oboljenja i bubrežna oboljenja.
U tretmanu gore navedenih kliničkih entiteta koriste se široko rasprostranjeni lekovi koji ispoljavaju svoju aktivnost na benzodiazepinski sistem (kao u slučaju, npr., diazepama) ili na centralne 5-HT]Areceptore (npr., buspiron, ziprasidon). U slučaju psihosomatskih bolesti, anksiolitička terapija se često dopunjava primenom lekova koji poseduju antihipertenzivno dejstvo (deluju na aii na a2receptore) ili antiulkusno dejstvo (antagonisti Hi-receptora).
Međutim, anksiolitici benzodiazepinskog tipa poseduju nekoliko neprijatnih sporednih dejstava. Oni poseduju jako sedativno dejstvo, izazivaju opadanje koncentracije i sposobnosti pamćenja i ispoljavaju relaksantno dejstvo na mišiće. Navedena sporedna dejstva utiču na kvalitet života pacijenata na negativan način i tako ograničavaju obim primene navedenih lekova.
Lekovi koji deluju na 5-HTiAreceptore i koji su do sada primenjivani u terapiji poseduju, takođe, nekoliko nedostataka i neželjenih sporednih dejstava. Jedan od nedostataka je taj da oni ispoljavaju anksiolitičko dejstvo posle tretmana koji traje najmanje 10-14 dana. Pored toga, u inicijalnom periodu primene leka, ispoljava se anksiogeno dejstvo. Pored navedenih sporednih dejstava, često se pri njihovoj primeni primećuje pojava pospanosti, somnolencije, vrtoglavice, halucinacija, glavobolje, kognitivnih poremećaja ili mučnine. Takva dejstva ovih lekova čine saradnju između lekara i pacijenata mnogo težom, jer pacijenti veruju da je pogoršanje njihovih simptoma posledica uzimanja leka.
Pored stresa koji se javlja tokom prilagođavanja na uslove životne sredine, drugi veliki problem modernog društva jeste porast populacije starih. Usled dostignuća moderne medicine, životni vek je produžen, što je praćeno značajnim porastom incidence oboljenja koja se javljaju kao posledica starosti, što se posebno odnosi na mentalne poremećaje. Pronalaženje efikasnog tretmana za Alchajmerovu bolest, vaskularne demencije i senilnu demenciju postalo je društveni problem.
Druga posledica procesa starenja je značajan porast incidence poremećaja sluha. Prema statistici SZO u 2001. godini, oko 250 miliona ljudi je patilo od umerene do teške disfunkcije čula sluha. Senilni poremećaji sluha se mogu naći kod 10% osoba starih 45 - 55 godina i kod 25% osoba starih 65 - 75 godina.
Kao rezultat navedenih brojnih procesa, jasno je da postoji snažna potreba za razvojem novih i efikasnih lekova koji omogućavaju tretman navedenih oboljenja koji je efikasniji od postojećih.
Suština pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je razvoj farmaceutskih preparata koji ne poseduju gore navedene nedostatke i neželjena sporedna dejstva aktivnih sredstava koja se vezuju za 5-HTiAreceptore i koji istovremeno mogu da se koriste u tretmanu poremećaja centralnog nervnog sistema.
Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujućem otkriću da 3,3-dialkil-supstituisani indol-2-on derivati opšte Formule (I) poseduju značajano anksiolitičko dejstvo, ali da se iznenađujuće - za razliku od jedinjenja slične strukture koja su ranije opisana u struci - ne vezuju za 5-HTiareceptore. Kao poželjna posledica navedenog, jedinjenja prema predmetnom pronalasku ne poseduju gore navedena sporedna neželjena dejstva specifična za jedinjenja koja se vezuju za 5-HT]Areceptore. Pored toga, neočekivano je otkriveno da se jedinjenja opšte Formule (I) prema predmetnom pronalasku vezuju za 5-HT2Cict\receptore i da izazivaju oslobađanje dopamina, što u značajnoj meri proširuje obim njihove terapeutske primene.
Detaljan opis
Prema jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate opšte Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, pri čemu R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R<3>je vodonik, alkil grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, koja opciono nosi arilni supstituent ili aril grupu koja opciono nosi jedan ili dva halogena supstituenta; R<4>je aril grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha) ili (Ilb), gde Q i W nezavisno predstavljaju azot ili CH; R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno predstavljaju etilendioksi grupu; m je 0, 1 ili 2; a je jednostruka, dvostruka ili trostruka veza; nje 0, 1 ili 2; uz uslov da kada m je 0, tada je n različito od 0.
Pojam "alkil" se u ovoj specifikaciji koristi da označi pravolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe koje poseduju 1 do 7, poželjno 1 do 4 ugljenikovih atoma (npr., to su metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, izobutil ili terc-butil grupa, itd.).
Pojam "halogen" obuhvata atome fluora, hlora, broma i joda, a poželjno atome hlora ili broma.
Odlazeća grupa može biti alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi grupa, npr., to je metilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa; ili je to atom halogena, poželjno atom broma ili hlora.
Pojam "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline" se odnosi na netoksične soli jedinjenja opšte Formule (I) koje se dobijaju sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama. Neorganske kiseline koje su pogodne za dobijanje soli su, npr., hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, sumporna ili azotna kiselina. Organske kiseline koje se mogu koristiti su mravlja, sirćetna, propionska, maleinska, fumarna, ćilibarna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, malonska, oksalna, bademova, glikolna, ftalna, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, naftalinska ili metansulfonska kiselina. Dalje, prihvatljivim solima se smatraju i karbonati i hidrogenkarbonati.
U podgrupu jedinjenja opšte Formule (I) koja poseduju poželjna farmaceutska svojstva spadaju jedinjenja u kojima R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R<3>je vodonik; R4 je etil- ili 2-metilpropil grupa; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha) ili (Ilb), gde Q je azot, a W je CH grupa;R<6>,R<7>iR<8>su nezavisno vodonik, halogen ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilendioksi grupu; m je 0 ili 1; a je jednostruka veza; nje 1; kao i farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja opšte Formule (I).
U podgrupu jedinjenja opšte Formule (I) koja poseduju poželjna farmaceutska svojstva spadaju derivati u kojima R<1>označava vodonik ili halogen; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R3 je vodonik; R4 je etil grupa; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (11a);R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, halogen ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma; m je 1; a je jednostruka veza; nje 0 ili 1; kao i farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline jedinjenja opšte Formule (I).
U drugu podgrupu jedinjenja opšte Formule (I) koja poseduju poželjna farmaceutska svojstva spadaju jedinjenja u kojima R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>je vodonik; R<3>je vodonik; R<4>je etil- ili 2-metilpropil grupa; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha); R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno vodonik, halogen ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilendioksi grupu; m je 1; a je jednostruka veza; n je 1; kao i farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline ovih jedinjenja.
Shodno daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina, koji obuhvata korake: (a) reakcija jedinjenja opšte Formule (III), u kojoj je L odlazeća grupa, poželjno hlor ili brom, m i n nezavisno predstavljaju 0, 1 ili 2, dok a predstavlja jednostruku, dvostruku ili trostruku vezu: sa piperazinskim derivatom opšte Formule (IV), u kojoj je R<5>definisano ranije: (b) reakcija jedinjenja opšte Formule (VI), u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisane ranije: sa jedinjenjem opšte Formule (VII), u kojoj su m i n nezavisno 0, 1 ili 2, dok a predstavlja jednostruku, dvostruku ili trostruku vezu, a L je odlazeća grupa, poželjno hlor ili brom:
u prisustvu jake baze; ili
(c) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), u kojima nje 1, dok a predstavlja trostruku vezu - reakcija jedinjenja opšte Formule (VIII), u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>,R<4>i m definisani ranije:
sa formaldehidom, pri čemu se tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kojoj L predstavlja hidroksilnu grupu, opciono prevodi ujedinjenje opšte Formule (III), u kojoj
L je atom halogena ili arilsulfoniloksi ili alkilsulfoniloksi grupa, nakon čega tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kojoj a predstavlja trostruku vezu, dok nje 1, reaguje sajedinjenjem opšte Formule (IV) u prisustvu jake baze; ili (d) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj su R<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>, m i n definisani ranije, dok a predstavlja jedostruku ili dvostruku vezu - podvrgavanje odgovarajućeg jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj a predstavlja trostruku vezu, reakciji redukcije; ili (e) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (1), u kojoj suR<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>, m i n definisani ranije, dok a predstavlja jedostruku vezu - podvrgavanje odgovarajućeg jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj a predstavlja dvostruku ili trostruku vezu, reakciji redukcije;
i, ukoliko je poželjno, halogenizacija proizvoda koji sadrži vodonik umesto R<2>, ili oslobađanje oblika slobodne baze iz oblika njene soli ili prevođenje oblika slobodne baze u farmaceutski prihvatljiv oblik adicione soli organske ili neorganske kiseline.
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R'-R<5>grupe, a, m i n definisani ranije, mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (III) - gde su R<1>- R<4>grupe, a m i n definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - sajedinjenjem opšte Formule (IV) - gde je R<5>grupa definisana ranije - na načine koji su analogni onima koji su opisani u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1992, 4. izdanje, vol E16d (urednik D. Klamman); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1999, str. 789; D.A. Walsh, Y.H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33:1823-1827).
Tokom postupka dobijanja jedinjenja opšte Formule (III), opciono može sukcesivno da se izvede dobijanje supstituenata, shodno postupcima koji su poznati u literaturi. Efikasan način da se pripreme jedinjenja opšte Formule (III) jeste putem reakcije jedinjenja opšte Formule (V), kod koga su L, a, m i n definisani ranije, a L' je odlazeća grupa ili grupa koja može biti prevedena u odlazeću grupu:
sa jedinjenjem opšte Formule (VI), u kome su R<1>- R<4>definisane ranije, što se izvodi shodno postupcima navedenim u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, vol V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), str. 98 - 100 i 339 - 366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25:481 - 513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis 2002, 595 - 597).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R'-R<5>grupe, a, m i n definisani ranije, takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (VI) - kod kojih su R<1>- R<4>grupe definisane ranije - sajedinjenjem opšte Formule (VII) - kod koga su R<5>, a, m i n definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - shodno postupcima koji su poznati u literaturi (RJ. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, poglavlje VII; G.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25: 481 - 513; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36: 2899 - 2907).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>i m ranije definisani, a predstavlja trostruku vezu, dok nje 1, takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (VIII) - kod kojih su R<1>- R<4>grupe i m definisani ranije - u prisustvu formaldehida sa jedinjenjem opšte Formule (IV) - kod koga je R<5>definisana ranije - postupcima koji su poznati u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, vol V/2a (urednik E. Miiller), str. 545 - 549; B.M. Trost, I. Fleming: Comprehensive Organic Syntheses, 1. izdanje, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 2 (urednik CH. Heathcock), str. 893 - 898; K. Ishizumi, A. Kojima, F. Antoku Chem. Pharm. Buli. 1991, 39: 2288 - 2300).
U određenim slučajevima, ova reakcija može da se izvede u nekoliko koraka, konkretno, u prvom koraku reakcijom jedinjenja opšte Formule (VIII) - kod kojih su R<1>- R<4>grupe i m definisani ranije - sa formaldehidom, pri čemu se dobija jedinjenje opšte Formule (III), kod koga su R<1>- R<4>grupe i m definisani ranije, n je 1, a predstavlja trostruku vezu, dok je L hidroksilna grupa. Tako dobijeno jedinjenje potom reaguje bilo direktno sa jedinjenjem opšte Formule (IV), ili se L=OH grupa prvo prevodi u pogodniju odlazeću grupu, a potom se izvodi reakcija sa jedinjenje opšte Formule (IV), kako bi se dobilo jedinjenje opšte Formule (I), u kome su R<1>- R<5>grupe i m definisani ranije, a predstavlja trostruku vezu, dok nje 1.
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>, m i n ranije definisani, dok je a jednostruka ili dvostruka veza, takođe mogu da se dobiju reakcijom redukcije jedinjenja opšte Formule (I) - kod kojih su R' - R<5>grupe, m i n definisani ranije, dok a predstavlja trostruku vezu - postupcima koji su poznati u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1980, 4. izdanje, vol IV/lc i IV/ld (urednik H. Kropf); J. March: Advanced Organic Chemistrz, Reactions, mechanisms and structure, 4. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1992, str. 771 -780).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>, m i n ranije definisani, dok je a jednostruka veza, takođe mogu da se dobiju reakcijom redukcije jedinjenja opšte Formule (I) - kod kojih su R<1>- R<5>grupe, m i n definisani ranije, dok a predstavlja dvostruku vezu - postupcima koji su poznati u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1980, 4. izdanje, vol IV/lc i IV/ld (urednik H. Kropf); J. March: Advanced Organic Chemistrz, Reactions, mechanisms and structure, 4. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1992, str. 771 - 780).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>, a, m i n ranije definisani, takođe mogu da se dobiju formiranjem supstituenata R<1>- R<8>različitim redosledom u poslednjem koraku reakcije. U ovom slučaju, jedinjenje opšte Formule (I) se koristi kao početna supstanca, pri čemu su svi supstituenti definisani ranije, sa izuzetkom onog koji treba da se formira. Uvođenje i prevođenje supstituenata se izvodi prema postupcima koji su poznati u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, IV/la-d, vol. V/2b). Tokom uvođenja supstituenata, može biti neophodna primena ili eliminacija zaštitnih grupa. Ti postupci su opisani u: T.W. Green, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Dobijanje jedinjenja opštih Formule (IV), (V) i (VII) je opisano u literaturi ili ona mogu da se dobiju postupcima koji su analogni opisanim.
Jedinjenja opšte Formule (VI), kod kojih su R<1>- R<4>ranije definisane, mogu da se dobiju poznatim postupcima, a formiranje supstituenata se izvodi opcionim redosledom, shodno postupcima koji su poznati u literaturi (A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol.
4 (urednici: C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), str. 98 - 150 i 339 - 366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Svnthesis 2002, str. 595 - 597; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25:481 - 513; A. S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10).
Tokom dobijanja jedinjenja opšte Formule (VIII), kod kojih su R<1>- R<4>ranije definisane, dok m je 1, 2 ili 3, uvođenje supstituenata R'-R<4>i -(CH2)m-C=CH može da se izvede opcionim redosledom shodno postupcima koji su poznati u literaturi (A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), str. 98 - 150 i 339 - 366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, str. 595 - 597; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25:481 - 513; A. S. Kende, J.C. Hodges Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10). Jedinjenje opšte Formule (VIII) se poželjno dobija alkilacijom jedinjenja opšte Formule (VI) - kod kojih su R<1>- R<4>ranije definisane - sajedinjenjem opšte Formule (IX), u kojoj m je 1, 2 ili 3, dok L predstavlja odlazeću grupu, shodno postupcima koji su poznati u literaturi.
Jedinjenja opšte Formule (I), koja su dobijena postupcima prema predmetnom pronalasku, mogu da se oslobode iz oblika svojih soli ili da se prevedu u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline postupcima koji su poznati u struci.
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu adicionu so kiseline u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku generalno sadrže 0,1 - 95% (masenih), poželjno 1 - 50% (masenih), posebno poželjno 5 - 30% (masenih) aktivne supstance.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu biti pogodni za oralnu primenu (npr., u vidu praškova, tableta, obloženih tableta, kapsula, mikrokapsula, pilula, rastvora, suspenzija ili emulzija), za parenteralnu primenu (npr., u vidu rastvora za injekcije za intravensku, intramuskularnu, subkutanu ili intraperitonealnu primenu), za rektalnu primenu (npr., u vidu supozitorija), za transdermalnu primenu (npr., u vidu flastera) ili za lokalnu primenu (npr., u vidu masti ili flastera) ili za primenu u vidu implanta. Čvrsti, meki ili tečni farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se proizvedu postupcima koji se uobičajeno primenjuju u farmaceutskoj industriji.
Čvrsti farmaceutski preparati za oralnu primenu koji sadrže jedinjenja opšte Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline mogu da sadrže
punioce ili nosioce (kao što su laktoza, glukoza, škrob, kalijum fosfat, mikrokristalna celuloza), sredstva za vezivanje (kao što je gelatin, sorbit, polivinil pirolidon), sredstva za dezintegraciju (kao što je kroskarmeloza, Na-karboksimetil celuloza, krospovidon), pomoćna sredstva za proizvodnju tableta (kao što je magnezijum stearat, talk, polietilen glikol, silicijumska kiselina, silicijum dioksid), kao i površinski aktivna sredstva (npr., natrij um lauril sulfat).
Tečni preparati koji su pogodni za oralnu primenu mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije. Takvi preparati mogu da sadrže sredstva za suspendovanje (npr., gelatin, karboksimetil celulozu), emulgatore (npr., sorbitan monooleat), rastvarače (npr., vodu, ulja, glicerol, propilen glikol, etanol), pufere (npr., acetatni, fosfatni, citratni), kao i konzervanse (npr., metil-4-hidroksibenzoat).
Tečni farmaceutski preparati koji su pogodni za parenteralnu upotrebu su generalno sterilni izotonični rastvori koji opciono sadrže, kao dodatak rastvaraču, pufere i konzervanse.
Meki farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, kao što su supozitorije, sadrže aktivni sastojak koji je ravnomerno dispergovan u osnovnom materijalu supozitorije (npr., u polietilen glikolu ili u kakao buteru).
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu indol-2-on derivata opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline u procesu dobijanja farmaceutskih preparata koji su pogodni za tretman ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema ili psihosomatskih poremećaja, uključujući sindrom anksioznosti, posebno generalizovani anskiozni poremećaj, panični poremećaj, kompulzivni poremećaj, socijalnu fobiju, agorafobiju, situacione fobije, post-traumatski stresni poremećaj, post-traumatski poremećaj pamćenja, kognitivne poremećaje, psihogenu seksualnu disfunkciju, depresiju, shizofreniju, gastrointestinalna oboljenja i kardiovaskularna oboljenja.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme poznatim postupcima koji se koriste u farmaceutskoj industriji. Aktivni sastojak se meša sa farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim nosiocima i/ili sa pomoćnim sredstvima, pa se takva smeša formuliše u oblik galenskog preparata. Nosioci i pomoćna sredstva, zajedno sa postupcima koji mogu da se koriste u farmaceutskoj industriji, opisani su u literaturi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku generalno sadrže jediničnu dozu. Dnevna doza za odrasle ljude je generalno od 0,1 - 1000 mg/kg telesne mase za jedinjenje opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. Navedena dnevna doza može da se primeni odjednom ili iz više puta. Konkretna dnevna doza zavisi od brojnih činilaca i određuje je lekar.
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja opšte Formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina u tretmanu ili profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema i psihosomatskih poremećaja, uključujući sindrom anksioznosti, posebno generalizovani anskiozni poremećaj, panični poremećaj, kompulzivni poremećaj, socijalnu fobiju, agorafobiju, situacione fobije, poremećaj usled stresa, post-traumatski stresni poremećaj, post-traumatski poremećaj pamćenja, kognitivne poremećaje, psihogenu seksualnu disfunkciju, depresiju, shizofreniju, kognitivno slabljenje uzrokovano destrukcijom ćelija cerebeluma, Alchajmerovu bolest, moždani udar, demencije, a dalje i gastrointestinalna oboljenja i kardiovaskularna oboljenja, posebno hipertenziju. jedinjenja prema pedmetnom pronalasku mogu, takođe, da se koriste za tretman poremećaja organa sluha, koja se razvijaju kao posledica neke kurativne terapije, kao i u tretmanu tinitusa.
Iz specifikacije Evropskog patenta br. 376,607 i iz tehničke literature (A. Dekevne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neuropharmacologv 40(7), str. 899 - 910
(2001); J.S. Sprouse et al., Neuropsycho-pharmacology 21(5), str. 622 - 631 (1999); A. Nevvman - Tancredi et al., Eur. J. Pharmacol. 355(2-3), str. 245 - 246 (1998)) je poznato da se jedinjenja tipa l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, koja su u struci ranije opisana, vezuju za 5-HTia. receptor na selektivan način, i tako utiču na centralni nervni sistem. Shodno tome, ova jedinjenja mogu da se upotrebe u tretmanu anksioznih poremećaja, depresije, a dalje i kod kardiovaskularnih, gastrointestinalnih i bubrežnih poremećaja.
Predmetni pronalazak se zasniva iznenađujućem otkriću da 3,3-dialkil indol-2-on derivati opšte Formule (I) poseduju anksiolitičku aktivnost, ali da sene vezujuza 5-HT|Areceptore. Usled toga, može se očekivati da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ne poseduju prethodno pomenuta neželjena sporedna dejstva koja su karakteristična za aktivne sastojke koji se vezuju za 5-HT]Areceptore. Drugo iznenađujuće otkriće se odnosi na činjenicu da jedinjenja opšte Formule (I), pored anksiolitičke aktivnosti koja može da se dovede u vezu sa njihovim vezivanjem za 5-HT2Creceptore, utiču i na otpuštanje transmitera u organu sluha i da se takođe vezuju za cxi receptore.
Vezivanje za receptore - sa izuzetkom vezivanja za 5-HT2Creceptore - određivano je korišćenjem preparata moždanog tkiva mužijaka Wistar pacova telesne mase 120 - 200 g. Za ispitivanje vezivanja za 5-HTiAreceptore su korišćeni preparati čeone moždane kore. Ispitivanje vezivanja za aireceptore je izvođeno na preparatima čeone moždane kore. U eksperimentima vezivanja za 5-HT2creceptore korišćen je plexus choroideus svinje. Sadržaj proteina u preparatima membrana je određivan postupkom po Lowry-ju (1951).
Vezivanje za 5-HTiareceptore je mereno postupkom koji je opisao Peroutka (Peroutka, S.J., Neurochem. 4.7, str. 529 (1986)). Ligand koji je korišćen je 8-hidroksi-N,N-dipropil-2-aminotetralin (8-OH-DPAT) obeležen tricijumom. Za određivanje nespecifičnog vezivanja korišćen je 10 uM rastvor serotonina. Zapremina krvi koja je inkubirana je 250 ul. Inkubacija je izvođena na temp. od 25 °C tokom 30 minuta. Reakcija je prekinuta dodavanjem 9 ml ledeno hladnog rastvora pufera 50 mM Tris-HCl (pH vrednost 7,7) i brzom vakuum filtracijom korišćenjem Whatman GFIB fiberglas filter papira. Radioaktivnost filtriranog materijala je merena tečnom scintilacionom spektrometrijom.
U slučaju eksperimenata vezvanja za 5-HT2Ci aireceptore ligandi su<3>H-mezulergin (1,0 nM) i<3>H-prazosin (0,3 nM), respektivno. Ligandi za nespecifično vezivanje su mianserin (1 uM) i prazosin (1 uM), respektivno.
IC50 vrednost je koncentracija pri kojoj razlika između ukupnog i nespecifičnog vezivanja iznosi 50%, u prisustvu određene koncentracije specifičnog liganda. U testu se efikasnim smatraju jedinjenja sa IC50 vredošću koja je manja od 100 nmol. Rezultati su dati u Tabelama 1 - 3.
Na osnovu rezultata prikazanih u Tabeli 1, može se videti da se ispitivana jedinjenja ne vezuju za 5-HTiareceptore.
Kao što može da se vidi iz Tabele 2 i 3, jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju značajno vezivanje za 5-HT2ci O- i receptore
Anksiolitički efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku je ispitivan putem Fogelovog testa frustracije pri pojenju i testa sa krstastim eleviranim poligonom (S. Pelow, P. Chopin, S.E. File, J. Briley, Neurosci. Methods 14, str 149, (1985)).
Fogelov test frustracije pri pojenju
Za ovaj eksperiment su korišćeni mužijaci Wistar pacova telesne mase 160 - 180 g. Životinjama je obustavljeno davanje vode tokom 48 časova pre testa, a hrana im nije davana 24 časa pre testa. Ispitivana jedinjenja ili vehikulum su primenjivani intraperitonealno, 30 minuta pre izvođenja testa. U prostoru za testiranje, životinje su imale slobodan pristup pijaćoj vodi. Nakon svakog dvadesetog lickanja vode, primenjeni su električni šokovi (0,7 mA) kroz posudu sa vodom, u toku perioda ispitivanja od 5 minuta. Beležen je broj lickanja tokom kojih je primenjen elektro-šok. Dejstvo ispitivanih jedinjenja je izraženo u procentima povećanja broja tolerisanih šokova. Za svako jedinjenje su određene minimalne efikasne doze (MED). Rezultati su dati u Tabeli 4.
Test sa krstastim eleviranim poligonom
Za eksperimente je korišćen drveni krst odignut od podloge 50 cm, širok 15 cm, sa kracima dugim po 100 cm. Sa strane i na krajevima dva suprotna kraka krsta postoje ograde visoke 40 cm (označeni kao zatvoreni kraci), s tim da su ovi kraci otvoreni prema središnjem delu veličine 15 x 15 cm. Dva preostala kraka nisu ograđena (otvoreni kraci).
Za eksperimente su korišćeni mužjaci Sprague - Dawley pacova telesne mase 200 - 220 g. Životinje su ostavljene u centralnom delu krsta tokom 60 minuta nakon primanja tretmana, pa su posmatrana četiri sledeća parametra tokom 5 minuta ispitivanja: vreme provedeno u otvorenim kracima (u sekundama); vreme provdeno u zatvorenim kracima (u sek.); broj ulazaka u otvorene krake; broj ulazaka u zatvorene krake.
Efekat tretmana je izražen kao procenat porasta bilo vremena provedenog u otvorenim kracima ili porasta broja ulazaka u otvorene krake. Za svako jedinjenje je određena MED (minimalna efikasna doza). Rezultati testa su sažeto prikazani u Tabeli 5.
Na osnovu prikazanih rezultata, može se videti da jedinjenja opšte Formule (I) poseduju značajan anksiolitički efekat.
Ispitivanje efekata jedinjenja prema predmetnom pronalasku na oštećenje sluha i tinitus je izvođeno na zamorčićima telesne mase 145 - 375 g (Toxicoop, Mađarska), prema postupku opisanom od strane Gaborjana i saradnika (Gaborjan, A., Lendvai, B., Viyi, E.S., Neuroscience 90, str. 131 (1999)). U uzorcima kohlearnih preparata (lateralna olivo-kohlearna eferentna vlakna), korišćenjem tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC), u unutrašnjem uhu je mereno otpuštanje dopamina, kao korelata oštećenja sluha. Uzorci su prikupljani svakih 3 minuta tokom 60 minuta (20 frakcija). Električni stimulusi su generalno primenjivani u toku procenjivanja treće i trinaeste frakcije (SI, S2, 2 Hz, 360 šokova, 60 V; Grass Medical Instruments). U odgovarajućim eksperimentima, ishemija (deprivacija kiseonika i glukoze (OGD)) je simulirana pomoću perfuzije puferovanog rastvora sa 100% N2koji sadrži saharozu umesto glukoze. Rezultati su izraženi kao procenat otpuštanja dopamina po frakciji. Statistička analiza je izvedena analizom varijanse (ANOVA), nakon čega je primenjen Tukey test.
Na osnovu tako dobijenih razultata, prikazan je efekat jedinjenja iz Primera 76 na otpuštanje dopamina u unutrašnjem uhu zamorčića (Slika 1). Inicijana stimulacija (SI) je izazvala značajno otpuštanje dopamina. Ovo otpuštanje je umanjeno nakon druge stimulacije posle deprivacije kiseonika i glukoze, ali u prisustvu jedinjenja iz Primera 76 otpuštanje je stabilizovano na značajno većem nivou od onog prisutnog u situaciji bez deprivacije kiseonika i glukoze. Ovaj efekat može biti interpretiran kao inhibicija oštećenja sluha.
Neuroprotektivni efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku je prikazan na modelu globalne moždane ishemije indukovane obostranom okluzijom karotida. Kao eksperimentalne životinje su korišćeni mužjaci monglolskih gerbila telesne mase 60 - 90 g. Ispitivana jedinjenja su primenjena intraperitonealno u dozi od 30 mg/kg TM, nakon 45 minuta od operacije. Ispitivana supstanca je suspendovana u 0,4% rastvoru metilceluloze. U narkozi dietil etrom, načinjena je incizija u prednjoj središnjoj cervikalnoj liniji, preparirane su obe karotidne arterije i izolovane su od vagusa i okolnih tkiva. Potpuni prekid protoka kroz karotide je ostvaren primenom klema za aneurizme tokom 3 minuta. Tokom operacije, telesna temp. životinja je održavana na individualnom preoperativnom nivou (37 ± 0,5 °C), uz pomoć jastučeta i lampe za zagrevanje.
Nakon 4 dana od operacije, životinje su anestezirane sa 60 mg/kg i.p. (10 ml/kg) nembutala, posle čega je preko srca perfundovan fiziol. rastvor, a potom rastvor fiksativa sa 0,1% glutaraldehida, 4% paraformaldehida i 0,2% pikrinske kiseline u 0,1 M fosfatnom pu'feru (pH vrednost 7,4) tokom 30 minuta. Mozak je uklonjen iz lobanje i naknadno fiksiran u periodu od najmanje 1 nedelje, na 4 °C, u rastvoru fiksativa istog sastava.
Alternativno, mikrotomom su načinjeni koronarni preseci debljine 60 pm na različitim nivoima dorzalnog hipokampusa. Isečci su nekoliko puta isprani rastvorom 0,1 M fosfatnog pufera (pH vrednost 7,4), pa su obojeni impregnacijom sa srebrom. Isečci su dva puta po 5 minuta ostavljeni u preparatornom rastvoru (2% natrijum hidroksid i 0,875% amonijum hidroksid), nakon čega su ostavljeni u rastvoru za ispiranje (0,5% natrijum karbonat i 0,01% amonijum nitrat rastvoreni u 29,1% vodenom rastvoru etanola) dva puta tokom 2 minuta i jednom tokom jednog minuta. Isečci su zatim razvijeni u 9,9% rastvoru etanola koji sadrži 1,5% formaldehid i 0,01% amonijum nitrat, a potom su fiksirani tri puta tokom 3 minuta u 0,5% rastvoru sirćetne kiseline. Obojeni isečci su ostavljeni u 0,1 M fosfatnom puferu (pH vrednost 7,4) i hrom gelatinu, postavljeni na pločice, dehidrirani i tretirani ksilolom. Pokrovne pločice su fiksirane DPX lepkom (Fluka).
Isečci su ispitivani svetlosnim mikroskopom, pa je ocenjivano ukupno neuronsko oštećenje u CA1 područjima oba hipokampusa korišćenjem skale sa šest ocena: (0) neoštećeno; (1) ćelijski gubitak od 0 -10%; (2) ćelijski gubitak od 10 - 30%;
(3) ćelijski gubitak od 30 - 50%; (4) ćelijski gubitak od 50 - 70%; (5) ćelijski gubitak od 70 - 90%; (6) ćelijski gubitak od 90 - 100%. Razlike između grupa životinja tretiranih lekom i vehikulumom su statistički analizirane pomoću Mann - Whitney U-testa. Rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 6.
Rezultati gore prikazanih eksperimenata su pokazali da jedinjenja prema predmetnom pronalasku značajno smanjuju ćelijsku smrt u CA1 regionima hipokampusa kod životinja koje su izložene opštoj moždanoj ishemiji. Ovi rezultati dokazuju da ispitivana jedinjenja poseduju značajnu neuroprotektivnu aktivnost.
Na osnovu gore prikazanih eksperimenata, nova jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pokažu kao efikasna u tretmanu određenih poremećaja centralnog nervnog i kardiovaskularnog sistema. Navedeni poremećaji centralnog nervnog sistema obuhvataju različite oblike anksioznosti (generalizovani anksiozni poremećaj, kompulsivni poremećaj, panični poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, socijalnu fobiju, depresiju, kognitivno slabljenje koje nastaje nakon ćelijske smrti u mozgu (npr., Alchajmerova bolest, moždani udar, demencije)). Pored toga, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su pogodna za tretman kardiovaskularnih oboljenja, posebno hipertenzije. Dalji efekti jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju oštećenje sluha i tinitus koji se javljaju kao sporedno dejstvo medikamentne terapije.
Iznenađujuće, za razliku od jedinjenja slične strukture koja su ranije opisana u struci, jedinjenja prema predmetnom pronalasku ne deluju na 5-HTjareceptore. Ona pokazuju značajno vezivanje za 5-HT2creceptore, za koje se pretpostavlja da imaju određenu ulogu u patofiziološkom mehanizmu nastanka anksioznosti. Efekat jedinjenja prema predmetnom pronalasku na aireceptore sugeriše da ona mogu da se upotrebe i u tretmanu kardiovaskularnih oboljenja. Aktivnost koja dovodi do otpuštanja dopamina u unutrašnjem uhu zamorčića ukazuje da su ona od koristi u tretmanu oštećenja sluha i tinitusa.
Dalje, u primerima koji slede, obezbeđeni su detalji predmetnog pronalaska, pri čemu primeri ne ograničavaju obim i zaštitu predmetnog pronalaska.
Primeri
Primer 1: 5-Hloro-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje jedobijeno iz 5-hloro-oksindola prema postupcima koji su poznati iz literature (B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Svnthesis 2002, str.595). Količina od 1,68 g (0,01 mol) 5-hloro-oksindola je rastvoreno u 20 ml etanola, paje urastvor dodato 1,0 g Raney nikla. Smeša je ostavljena da izreaguje u autoklavu na 110 °C tokom 36 časova. Katalizator je potom odstranjen filtracijom, rastvarač je evaporisan, a ostatak je ponovo kristalizovan iz smeše heksana i etil acetata. Prinos: 0,86 g, u vidu belog praška (44%).
T.t.: 121-123 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3156, 1701 (C=0), 782 cm-<1>.
'H-NMR (CDC13): 9,27 (br s, IH, NH), 7,21 (IH, s, H-4), 7,19 (d, IH, J = 8,8 Hz, H-6), 6,85 (d, IH, J = 8,1 Hz, H-7), 3,47 (t, IH, J = 5,5 Hz, H-3), 2,03 (m, 2H, CH2), 0,92 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 180,5, 140,4, 131,2, 127,8, 127,6, 124,5, 110,7, 47,5, 23,5, 9,9 ppm.
Analiza za formulu C10H10CINO (195,65):
Izračunato: C 61,39, H 5,15, N 7,16, Cl 18,12%.
Nađeno : C 61,16, H 5,10, N 6,93, Cl 18,11%.
Primer 2: 5-Bromo-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
3-Etil-oksindol (16,1 g, 0,10 mol) je rastvoren u 350 ml acetonitrila, pa je rastvor ohlađen do 0 °C, a potom je ukapavanjem u toku 2 časa u rastvor dodavan rastvor N-bromo-sukcinimida (17,8 g, 0,10 mol) u 150 ml acetonitrila. Reakciona smeša
je mešana prvo tokom 1 časa na 0 °C, a potom tokom 3 časa na sobnoj temp. Rastvor je evaporisan, bela supstanca koja je izdvojena u kristalizovanom oblikuje ekstrahovana dihloro-metanom i 1 M rastvorom NaOH, pa je organska faza ekstrahovana ponovo alkalnom vodom kako bi se uklonio sukcinimid. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata, filtrirana je i evaporisana. Izdvojena bela supstanca je ponovo kristalizovana iz smeše heptana i etil acetata. Prinos: 15,24 g, u vidu belog praha (63%).
T.t.: 125 - 127 °C (heptan - etil acetat).
IR (KBr): 3154, 1700 (C=0), 812 cm-<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,90 (IH, s), 7,36 - 7,32 (2H, m), 6,81 (IH, d, J = 8,9 Hz), 3,43 (IH, t, J = 5,8 Hz), 2,03 (2H, q, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,3, 140,8, 131,6, 130,7, 127,2, 114,9, 111,2, 47,2, 23,4, 9,9 ppm.
Analiza za formulu C|0Hi0BrNO (240,10):
Izračunato: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28%.
Nađeno : C 50,16, H 4,20, N 5,85, Br 32,70%.
Primer3:4(4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-in-l-ol dihidrohlorid
2-(Piperazin-l-il)-pirimidin (10,8 g, 66 mmol) je pomešan sa propagil alkoholom (3,9 ml, 66 mmol), pa je u smešu dodat bakar (II) acetat monohidrat (0,75 g, 3,8 mmol), nakon čega je u reakcionu smešu, uz mešanje, pipetom dodavan 37% vodeni rastvor formalina (20 ml, 265 mmol). Suspenzija zelene boje je refluktovana tokom 2 časa. Potom je ohlađena, u nju su dodati hloroform i voda, posle čega je svetio zelena supstanca koja je nerastvorna u obe faze odstranjena filtracijom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana hloroformom, organske faze su kombinovane, isušene preko natrijum sulfata i evaporisane. Zaostalo braonkasto ulje je rastvoreno u etil acetatu, pa je ukapavanjem uz mešanje u taj rastvor dodat rastvor 2 molarna ekvivalenta hlorovodonika u izopropanolu. Izdvojena bela so je odstranjena filtracijom, ubačena i
mešana u vrućem izopropanolu, ohlađena i filtrirana. Prinos: 12,7 g, u vidu belog praha (63%).
T.t.: 187- 188 °C (metanol).
IR (KBr): 3295, 1625 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-dć, TMS, 400 MHz): 12,1 (br s, IH), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,12 (br s, 4H), 6,88 (t, J = 4,9 Hz, IH), 4,82 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 4H), 3,20 (m, 2H) ppm.
l3C-NMR(DMSO-d6,TMS, 101 MHz): 159,1, 158,2, 111,5, 90,5, 73,1,49,8, 49,2, 44,9, 40,9 ppm.
C2H18CI2N4O (305,21).
Primer 4: 4-[4-(2-Metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-in-l-oldihidrohloridl-(2-Metoksifenil)-piperazin (12,7 g, 66 mmol) je pomešan sa propagil alkoholom (3,9 ml, 66 mmol), pa je u smešu dodat bakar (II) acetat monohidrat (0,75 g, 3,8 mmol), nakon čega je pipetom uz mešanje dodavan 37% vodeni rastvor formalina (20 ml, 265 mmol). Suspenzija zelene boje je refluktovana tokom 1,5 časova. Potom je ohlađena, pa su u nju dodati voda i hloroform, nakon čega je svetio žuta supstanca koja je nerastvorna u obe faze uklonjena filtracijom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana hlorofomom, kombinovane organske faze su isušene preko natrijum sulfata i evaporisane. Preostalo braon ulje je rastvoreno u etil acetatu, pa je ukapavanjem uz mešanje u rastvor dodat rastvor 2 molarna ekvivalenta hlorovodonika u izopropanolu. Izdvojena bela so je filtrirana, stavljena u vrući izopropanol, ohlađena i filtrirana. Prinos: 16,3 g, u vidu belog praha (74%).
T.t.: 179 - 181 °C (etil acetat - etanol).
IR (KBr): 3324, 2853 cm"<1>.
'H-NMR (D20, DSS, 400 MHz): 7,45 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, IH), 7,15 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 4,41 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (br s, 8H) ppm.
<13>C-NMR (D20, DSS, 101 MHz): 154,3, 134,6, 124,1, 122,8, 115,5, 92,4, 75,0, 58,4, 52,1,51,7,48,8 ppm.
C15H22C12N202(333,26).
Primer5: :4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-but-2-in-l-ol dihidrohloridl-(3-Hlorofenil)-piperazin (19,7 g, 0,10 mol) je pomešan sa propagil alkoholom (11,8 ml, 0,20 mol), pa je u smešu dodat bakar (II) acetat monohidrat (1,0 g, 5,2 mmol), nakon čega je pipetom uz mešanje dodavan 37% vodeni rastvor formalina (50 ml). Suspenzija zelene boje je refluktovana tokom 2 časa. Potom je ohlađena, pa su u nju dodati voda i hloroform, nakon čega je svetio zelena supstanca koja je nerastvorna u obe faze uklonjena filtracijom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana hlorofomom, kombinovane organske faze su isušene preko natrijum sulfata i evaporisane. Preostalo braon ulje je rastvoreno u etil acetatu, pa je ukapavanjem uz mešanje u rastvor dodat rastvor 2 molarna ekvivalenta hlorovodonika u etil acetatu. Izdvojena bela so je filtrirana, stavljena u vrući izopropanol, ohlađena i filtrirana. Prinos: 26,6 g, u vidu belog praha (79%).
T.t.: 171 - 173 °C.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 8,6 (2H, br s), 7,28 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (IH, s), 6,95 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,87 (IH, d, J = 2,0 Hz), 4,23 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,95 (2H, br s), 3,55 (2H, br s), 3,22 (4H, br s) ppm.
C14H19Cl3N20 (337,68).
Primer6: 4-(4-Fenilpiperazin-l-iI)- but-2-in-l-ol dihidrohlorid
1-Fenilpiperazin (16,2 g, 0,10 mol) je pomešan sa propagil alkoholom (11,8 ml, 0,20 mol), pa je u smešu dodat bakar (II) acetat monohidrat (1,0 g, 5,2 mmol), nakon čega je pipetom uz mešanje dodavan 37% vodeni rastvor formalina (50 ml). Suspenzija zelene boje je refluktovana tokom 2 časa. Potom je ohlađena, pa su u nju dodati voda i hloroform, nakon čega je svetio zelena supstanca koja je nerastvorna u obe faze uklonjena filtracijom. Vodena faza je dva puta ekstrahovana hlorofomom, kombinovane organske faze su isušene preko natrijum sulfata i evaporisane. Preostalo braon ulje je rastvoreno u etil acetatu, pa je ukapavanjem uz mešanje u rastvor dodat rastvor 2 molarna ekvivalenta hlorovodonika u etil acetatu. Izdvojena bela so je filtr-irana, stavljena u vrući izopropanol, ohlađena i filtrirana. Prinos: 18,5 g, u vidu belog praha (61%).
T.t.: 190 - 193 °C.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 7,4 (2H, br s), 7,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,3 Hz,), 6,95 (IH, t, J = 7,8 Hz), 4,24 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,83 (2H, br s), 3,58 (2H, br s), 3,28 (2H, br s) ppm.
C4H20CI2N2O (303,23).
Primer 7: 2-[4-(4-Hlorobutil-2-iniI)-piperazin-l-iI]-pirimidin dihidrohlorid
U tionil hlorid (30 ml, 0,41 mol) dodavanje u malim količinama špatulom, uz mešanje, 4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-in-l-il dihidrohlorid (9,61 g, 31,5 mmol). Kada je doavanje okončano, smeša je zagrejana do temp. refluksa. Primećeno je energično stvaranje gasa, početna supstanca se rastvorila, a proizvod se izdvojio u obliku soli. U reakcionu smešu je dodato 15 ml toluena, pa je mešana dok stvaranje gasa nije prestalo (tokom otprilike 30 minuta). Smeša je potom ohlađena, snežno beli prah je odstranjen filtracijom, ispran je etil acetatom i isušen. Prinos: 8,77 g, u vidu belog praha (86%).
T.t.: 1785 - 179 °C (etanol).
IR (KBr): 1622 cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 12,4 (s, IH), 8,49 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 4,8 Hz), 6,7 (br s, IH), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,31 ( s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,15 (m, 2H) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 160,1, 158,3, 111,5, 85,5, 75,7, 49,9, 44,6, 40,5, 30,7 ppm.
C12H17C13N4(323,65).
Primer 8: l-(4-Hlorobutil-2-inil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin dihidrohlorid
U tionil hlorid (40 ml, 0,55 mol) dodavan je u malim količinama, špatulom, uz mešanje, 4-[4(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-in-l-il dihidrohlorid (13,3 g, 40 mmol). Kada je doavanje okončano, smeša je zagrejana do temp. refluksa. Primećeno je energično stvaranje gasa, početna supstanca se rastvorila, a proizvod se izdvojio u obliku soli. U reakcionu smešu je dodato 30 ml toluena, pa je mešana dok stvaranje gasa nije prestalo. Smeša je potom ohlađena, snežno beli prah je odstranjen filtracijom, ispran je etil acetatom i isušen. Prinos: 12,52 g, u vidu belog praha (89%).
T.t.: 1785 - 179 °C (etanol).
IR (KBr): 2400, 2200 cm"<1>.
'H-NMR (D20, DSS, 200 MHz): 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (br s, 8H) ppm.
<I3>C-NMR (D20, DSS, 50 MHz): 154,3, 134,2, 132,2, 124,2, 122,9, 115,6, 89,6, 75,7, 58,5, 52,1, 48,7, 32,3 ppm.
C,5H2,Cl3N20 (351,70).
Primer 9: l-(2,6-Dihlorofenil)-3-izopropiliden-l,3-di-hidro-2H-indol-2-on l-(2,6-Dihlorofenil)-oksindol (27,8 g, 0,10 mol) je rastvoren u 300 ml acetona, pa je u smešu dodat pirolidin (10 ml, 0,12 mol), a smeša je zagrejava do temp. refluksa. Reakciona smeša je refluktovana tokom 3 časa, pa je rastvor evaporisan. Proizvod koji je izdvojen u kristalizovanom obliku je rastvoren u dihloro-metanu, dva puta je ekstrahovan sa 10% rastvorom hlorovodonika, organska faza je isušena preko natrijum sulfata,- izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana i evaporisana. Proizvod je korišćen za katalitičku hidrogenizaciju bez rekristalizacije. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz etil acetata. Prinos: 31,82 g, u vidu žutih kristala (97%).
T.t.: 180 - 182 °C (etil acetat).
IR (KBr): 1700 (C=0), 793 cm'<1.>1 H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 2,46 (3H, s), 2,66 (3H, s), 6,40 (IH, dd, J = 0,6, 7,8 Hz), 7,09 (IH, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,17 (IH, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 7,6, 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (IH, d, J = 7,5 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23,4, 25,4, 108,5, 122,0, 122,3, 123,7, 123,8, 127,6, 128,9, 130,4, 130,9, 135,9, 140,0, 156,1, 166,2 ppm.
Analiza za formulu Ci7H13Cl2NO (318,21):
Izračunato : C 64,17, H 4,12, Cl 22,28, N 4,40%.
Nađeno : C 64,02, H 4,11, Cl 22,14, N 4,39%.
Primer 10: l-(2,6-Dihlorofenil)-3-izopropil-l,3-di-hidro-2H-indoI-2-on
l-(2,6-Dihlorofenil)-3-izopropiliden oksindol (23,7 g, 75 mmol) je rstvoreno u 170 ml metanola, pa je smeši dodat 5% paladijum na aktivnom uglju (2,0 g), nakon čega je reakciona smeša mešana u autoklavu tokom 3 časa na sobnoj temp. pod početnim pritiskom vodonika od 15 bar. Potom je smeša izbistrna aktivnim ugljem, filtrirana i evaporisana. Zaostalo žuto ulje je kristalizovalo nakon usitnjavanja heksanom. Proizvod je mešan u heksanu, filtriran, isušen i dalje korišćen bez prečišćavanja. Prinos: 19,6 g, u vidu beličastog praha (82%).
T.t.: 138- 140 °C (etil acetat).
IR (KBr): 1720 (C = O), 752 cm "'.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, IH), • 7,35 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,09 (dt, J = 0,9, 7,5 Hz, IH), 6,38 (d, J = 7,8 Hz, IH), 3,64 (d, J = 3,5 Hz, IH), 2,63 (m, IH), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (d,
J = 7,0 Hz, 3H) ppm.
<13>C-NMR (CDC13, TMS, 101 Hz): 175,8, 142,8, 135,5, 135,4, 130,6, 130,5, 129,0, 128,9, 127,7, 127,6, 122,7, 121,7, 108,8, 51,7, 31,0, 20,1, 18,7 ppm.
CI7H,5C12N0 (320,22).
Primer 11: l-(2,6-Dihlorofenil)-3-izopropil-3-[4-(4-pirimidin-2-iI-piperazin-l-il)-but-2-inii]-l,3-di-hidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Natrijum hidrid (2,7 g, 55% suspenzija, 62 mmol) je tri put aispran sa po 10 ml heksana u svakom od ispiranja, kako bi se uklonilo suspendovano ulje, pa je nakon toga suspendovan u 100 ml DMF na sobnoj temperaturi. U suspenziju je u malim porcijama dodat l-(2,6-dihlorofenil)-3-izopropil-oksindol (5,0 g, 15,6 mmol). Nakon okončanja oslobađanja gasa u malim porcijama je dodat 2-[4-(4-hlorobut-2-inil)-piperazin-l-il]-pirimidin dihidrohlorid (4,88 g, 15,1 mmol). Smeša je ostavljena da izreaguje tokom 1 časa. Tada je dodato 2 ml vode, kako bi se dekomponovao višak natrijum hidrida. Smeša je ekstrahovana vodom i dietil etrom, pa je vodena faza ponovo ekstrahovana etrom. Kombinovane organske faze su isušene preko natrijum sulfata i evaporisane. Tako dobijeno žućkasto braon ulje je prečišćeno hromatografijmo n akoloni korišćenjem etil acetata kao eluenta. Čista supstanca je rastvorena u 100 ml dietil etra, pa je ukapavanjem uz mešanje u rastvor dodat rastvor 1 molarnog ekvivalenta hlorovodonika u izopropanolu. Izdvojena hlorovodonična so je odstranjena filtracijom, isprana je malim količinama IPA i heksanom i isušena u vakuumu. Prinos: 3,02 g, u vidu belog praha (37%).
T.t.: 171 - 173 °C.
IR (KBr): 2364, 1722 (C = O) cm"<1>.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 13,3 (IH, s), 8,35 (2H, d, J = 4,7 Hz), 7,54 - 7,49 (2H, m), 7,40 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 6,8 Hz), 7,11 (IH, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,91 (IH, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 6,62 (IH, t, J = 4,8 Hz), 6,40 (IH, d, J = 7,8 Hz), 4,85, 4,76 (2 x IH, d, J = 14,4 Hz), 3,83, 3,68 (2 x IH, d, J = 17,1 Hz), 3,62, 3,59 (2 x IH, d, J = 11,7 Hz), 3,14, 3,01 (2 x IH, d, J = 11,0 Hz), 2,97, 2,91 (2 x IH, d, J = 17,1 Hz), 2,88 (IH, m), 2,46 (IH, m), 2,30 (IH, q, J = 6,9 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 Hz): 176,4, 157,7, 150,8, 142,2, 135,1, 135,0, 130,8, 130,1, 129,9, 129,3, 129,2, 128,3, 124,0, 123,0, 111,2, 109,1, 88,8, 69,2, 54,8, 49,5, 46,4,40,3,34,9,25,7, 17,4 ppm.
Analiza za formulu C29H30CI3N5O (570,95):
Izračunato: C 61,01, H 5,30, Cl 18,63, N 12,27%.
Nađeno: C 59,81, H 5,28, Cl 18,41, N 11,90%.
Primer 12: (E)-l-(2,6-DihlorofeniI)-3-(4-metil-benziliden)-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
l-(2,6-Dihlorofenil)-oksindol (22,24 g, 80 mmol) i 4-metil benzaldehid (10,0 g, 84 mmol) su rastvoreni u 250 ml toluena, pa je u rastvor dadat pirolidin (4,0 ml, 0,30 mol), a smeša je zagrejana do temp. refluksa. Refluktovana je tokom 1 časa, ostavljena je da se ohladi, dva puta ekstrahovana sa 10% hlorovodonikom, toluenska faza je isušena preko natrijum sulfata, izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana, isprana na filteru toluenom i evaporisana. Zaostalo narandžasto - crveno ulje je kristalizovalo nakon usitnjavanja heksanom. Supstanca je mešana u heksanu, filtrirana i isprana heksanom, Proizvod je korišćen za katalitičku hidrogenizaciju bez ponovne kristalizacije. Prinos: 18,59 g, u vidu žutih kristala (61%).
T.t.: 201 -202 °C (etil acetat).
IR (KBr): 1716 (C = 0), 791 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 2,44 (3H, s), 6,41 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,51 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,96 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 21,6, 109,2, 121,4, 122,4, 123,0, 125,5, 128,9, 129,3, 129,5, 129,6, 130,5, 130,6, 131,8, 135,7, 138,8, 140,2, 142,1, 167,2 ppm.
Analiza za formulu C22H15CI2NO (380,28):
Izračunato: C 69,49, H 3,98, Cl 18,65, N 3,68%.
Nađeno : C 69,53, H 4,03, Cl 18,49, N 3,67%.
Primer 13: l-(2,6-DihIorofenil)-3-(4-metil-benziI)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on l-(2,6-Dihlorofenil)-3-(4-metil-benziliden)-oksindol (12,0 g, 31,6 mmol) je rastvoren u 170 ml etanola i zasićen je u autoklavu korišćenjem kao katalizatora 5% paladijuma na aktivnom uglju (2,0 g), pod pritiskom vodonika od 10 bar. Reakcija se odvijala tokom 2 časa. Katalizator je potom odstranjen filtracijom, a smeša je izbistrena aktivnim ugljem i evaporisana. Proizvod je kristalizovao u vidu beličastog praha. Prinos: 10,21 g, u vidu beličastog praha (84%).
T.t.: 123 - 124 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 1718 (C = O), 753 cm-<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7,47 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, IH), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, IH), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, IH), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (dt, J = 0,9, 7,5 Hz, IH), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 4,5, 9,2 Hz, IH), 3,57 (dd, J = 4,5, 13,7 Hz, IH), 3,03 (dd, J = 9,2, 13,7 Hz, IH), 2,31 (s, 3H) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 175,5, 142,4, 136,2, 135,5, 135,4, 134,5, 130,6, 130,1, 129,5, 129,0, 128,9, 128,8, 127,9, 126,2, 125,2, 122,6, 108,9, 47,2, 36,5, 21,0 ppm.
C22H17Cb.NO (382.29).
Primer 14: l-(2,6-Dihlorofenil)-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-iI]-but-2-iniI}-3-(4-metil-benzil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on dioksalat
Natrijum hidrid (2,0 g, 55% suspenzija, 46 mmol) je tri puta ispran sa po 10 ml heksana u svakom od ispiranja, kako bi se uklonilo suspendovano ulje, pa je nakon toga suspendovan u 50 ml DMF na sobnoj temperaturi. U suspenziju je u malim porcijama dodat l-(2,6-dihlorofenil)-3-(4-metilbenzil)-oksindol (5,0 g, 13 mmol), pa je nakon okončanja oslobađanja gasovitog vodonika, u malim porcijama dodat l-(4-hlorobut-2-inil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin dihidrohlorid (4,61 g, 13 mmol). Nakon 1 časa, u reakcionu smešu je dodato 2 ml vode, kako bi se dekomponovao višak natrijum hidrida. Smeša je ekstrahovana vodom i etil acetatom, organska faza je acidifikovana sa 10%
(zapreminski) rastvorom hlorovodonika, nakon čega je acidifikovana vodena faza ponovo alkalizovana sa 25% (zapreminski) rastvorom amonijaka i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata i evaporisana. Zaostalo žućkasto braon ulje (7,0 g, 11,2 mmol) je rstvoreno u 70 ml vrućeg etil acetata, pa je ukapavanjem dodat rastvor dihidrata oksalne kiseline (2,82 g, 22,4 mmol) u 30 ml vrućeg etil acetata. Nakon hlađenja reakcione smeše, dioksalatna so je izdvojena, odstranjena filtracijom i isprana etil acetatom i heksanom. Prinos: 7,88 g, u vidu belog praha (75%).
T.t.: 167- 170 °C.
IR (KBr): 1712 (C = O), 753 cm'<1>.
'H-NMR (CD3OD, TMS, 400 MHz): 7,60 (IH, m), 7,58 (IH, dd, J = 2,2, 7,3 Hz), 7,48 - 7,41 (IH, m), 7,47 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,21 - 7,13 (2H, m), 7,06 (IH, dt, J = 0,9, 1,8 Hz), 6,98 - 6,89 (3H, m), 6,86 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,26 (IH, dd, J = 1,2, 8,3 Hz), 4,09, 3,94 (2 x IH, d, J = 16,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,38, 3,22 (2 x IH, d, J = 13,3 Hz), 3,09, 2,99 (2 x IH, d, J = 16,8 Hz), 3,4 - 3,0 (8H, br s), 2,18 (3H, s) ppm.
<13>C-NMR (CD3OD, TMS, 101 MHz): 178,5, 164,3, 154,0, 143,4, 140,5, 137,7, 133,0, 132,7, 131,7, 131,5, 131,1, 130,8, 130,4, 130,3, 130,3, 129,8, 129,0, 126,2, 125,6, 124,7, 122,3, 120,8, 120,1, 113,1, 110,0, 88,5, 72,6, 56,2, 54,0, 52,5, 48,9, 47,3, 42,8, 28,8,21,2 ppm.
Analiza za formulu C41H39CI2N3O10(804,69):
Izračunato: C 61,20, H4,89, Cl 8,81, N 5,22%.
Nađeno :C 61,12, H 5,00, Cl 8,73, N 5,25%.
Primer 15: 3-Etil-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
U reakcioni sud oblika flaše koja je isprana argonom, stavljeno je 2,5 M n-butil litijum (60 ml, 0,15 mol). Dodato je 40 ml THF, pa je rastvor ohlađen u kupatilu sa acetonom i suvim ledom na '78 °C. Na ovoj temperaturi je u smešu ukapavanjem uz mešanje doat rastvor 3-etil oksindola (9,66 g, 0,06 mol) u 50 ml THF, smeša je dalje mešana tokom 10 minuta, pa je ukapavanjem dodat porpargil bromid (4,7 ml, 0,063 mol), a rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temp. Potom je dalje mešan tokom 3 časa, pa je ukapavanjem dodato 20 ml etanola, kako bi se dekomponovao višak butil litijuma. Rastvor je destilovan rotatornim evaporatorom, a zaostalo ulje je ekstrahovano vodom i etil acetatom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata. Zaostalo ulje je kristalizovano nakon usitnjavanja heksanom. Izdvojeni beličasti kristali su mešani u 50 ml heksana, kako bi se uklonio višak propargil bromida, odstranjeni su filtracijom i isprani heksanom. Proizvod je korišćen za dalje reakcije bez ponovne kristalizacije. Prinos: 10,87 g, u vidu belog praha (91%).
T.t.: 108 - 1110 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3308,3159, 1719 cr<n1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 200 MHz): 9,19 (br s, IH, NH), 7,36 (dt, IH, J = 7,3, 0,7 Hz, H-4), 7,24 (dt, IH, J = 7,7, 1,5 Hz, H-6), 7,07 (dt, IH, J = 7,7, 1,1 Hz, H-5), 6,96 (d, IH, J = 7,7 Hz, H-7), 2,65 (dq, 2H, J = 16,5, 2,6 Hz, CH2CCH), 2,10 - 1,88 (m, 2H, CH2CH3), 1,94 (t, IH, J = 2,6 Hz, CH), 0,67 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 50 MHz): 181,4, 141,2, 131,4, 128,1, 123,6, 122,4, 109,8, 79,5, 70,7, 52,3, 29,1, 27,0, 8,6 ppm.
Analiza za formulu C213H13NO (199,25):
Izračunato: C 78,36, H 6,58, N 7,03%.
Nađeno : C 78,29, H 6,55, N 6,99%.
Primer 16: 3-EtiI-l-metiI-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Natrijum hidrid (3,71 g, 55% suspenzija, 85 mmol) je tri puta ispran sa po 10 ml heksana u svakom od ispiranja, pa je nakon toga suspendovan u 70 ml DMF. Reakciona smeša je ohlađena do 0 - 2 °C, pa je na ovoj temp. ukapavanjem dodat rastvor 3-etil-3-(prop-2-inil)-oksindola (15,0 g, 75 mmol) u 60 ml DMF. Kada je stvaranje gasovitog vodonika prestalo, u reakcionu smešu je ukapavanjem dodat metil jodid (5,3 ml, 85 mmol), smeša je mešana tokom 3 časa, pa je dodato 5 ml vode, kako bi se dekomponovao višak natrijum hidrida, nakon čega je ekstrahovana vodom i dietil etrom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata, izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana je i evaporisana. Zaostalo svetio žuto ulje je kristalizovalo nakon usitnjavanja heksanom. Prinos: 12,21 g, u vidu žućkastog praha (76%).
T.t.: 79 - 81 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 2970, 2930, 1710 (C = O) cm"'. 1 H-NMR (CDC13, TMS, 200 MHz): 7,39 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,30 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, IH), 7,09 (dt, J = 1,1, 7,6 Hz, IH), 3,22 (s, 3H), 2,71, 2,51 (dd, J = 2,5, 16,5 Hz, 2H), 2,00 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 2,8 Hz, IH), 0,59 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.
<13>C-NMR (CDC13, TMS, 50 MHz): 178,5, 143,8, 130,9, 128,1, 123,2, 122,4, 107,7, 79,5, 70,4, 51,5, 29,0, 26,0, 8,5 ppm.
Analiza za formulu C^H^NO (213,28):
Izračunato: C 78,84, H 7,09, N 6,57%.
Nađeno : C 78,44, H 7,08, N 6,52%.
Primer 17: l-BenziI-3-etil-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Natrijum hidrid (3,71 g, 55% suspenzija, 85 mmol) je tri puta ispran sa po 10 ml heksana u svakom od ispiranja, pa je nakon toga suspendovan u 70 ml DMF. Reakciona smeša je ohlađena do 0 - 2 °C, pa je na ovoj temp. ukapavanjem dodat rastvor 3-etil-3-(prop-2-inil)-oksindola (15,0 g, 75 mmol) u 60 ml DMF. Kada je stvaranje gasovitog vodonika prestalo, u reakcionu smešu je ukapavanjem dodat benzil hlorid (9,5 ml, 75 mmol). Smeša je mešana tokom 2 časa, pa je dodato 5 ml vode, kako bi se dekomponovao višak natrijum hidrida, nakon čega je ekstrahovana vodom i dietil etrom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata, izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana je i evaporisana. Zaostalo svetio žuto ulje je kristalizovalo nakon usitnjavanja heksanom. Prinos: 18,71 g, u vidu beličastog praha (86%).
T.t.: 79 - 80 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 1703 (C = 0)cm-'.
1 H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,38 - 7,20 (m, 6H), 7,17 (dt, J = 1,2, 7,7 Hz, IH), 7,05 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, IH), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,96, 4,90 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,75, 2,62 (dd, J = 2,7, 16,5 Hz, 2H), 2,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 2,7 Hz, IH), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,6, 143,1, 135,9, 130,9, 128,6, 128,0, 127,5, 127,3, 123,3, 122,5, 108,9, 79,6, 70,6, 51,7, 43,7, 29,4, 27,2, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C20Hi9NO (289,38):
Izračunato: C 83,01, H 6,62, N4,84%.
Nađeno : C 82,91, H 6,67, N 4,80%.
Postupak A (Mannich-ova reakcija acetilen vodonika sa piperazinima)
U smešu odgovarajuće N-supstituisanog 3-propargil oksindola (50 mmol), dodati su odgovarajući piperazin (50 mmol), 1,0 g bakar (II) acetat monohidrata i 100 ml 35% etanol - vodenog rastvora formaldehida (50 ml, 0,63 mol), pa je rastvor refluktovan tokom 2 časa. Potom je filtriran kroz G4 stakleni filter, kako bi se uklonio polimerni formaldehid, evaporisan je i ekstrahovan vodom i etil acetatom. Organska faza je izbistrena aktivnim ugljem, isušena preko natrijum sulfata i evaporisana. Zaostalo svetio žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata kao eluenta.
Postupak prečišćavanja 1: Osnovni proizvod je rastvoren u 200 ml etra, mala količina plutajućeg precipitata je odstranjena filtracijom, pa je u čist rastvor ukapavanjem na sobnoj temp., u toku pola časa, uz energično mešanje,dodata proračunata količina (1 ili 2 molarna ekvivalenta) rastvora hlorovodonika u etru razblaženom sa 50 ml dietil etra. Izdvojena bela so je odstranjena filtracijom, isprana etrom i heksanom i isušena u vakuumu na sobnoj temp. tokom 3 časa. Ukoliko je neophodno, so u obliku hidrohlorida se ponovo kristalizuje.
Postupak prečišćavanja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra i ukoliko ne obezbedi stvaranje soli koja se dobro filtrira sa hlorovodonikom, onda se ona rastvara u 200 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta u rastvor ukapavanjem dodaje 1 molarni ekvivalent dihidrata oksalne kiseline u 50 ml vrućeg etil acetata, uz mešanje. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Odstranjuje se filtracijom na sobnoj temp., ispira se etil acetatom i heksanom i suši se.
Primer 18: 3-EtiI-3-{4-[4-(2-metoksifeniI)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-l-metil-l,3-
dihidro-2H-indol-2-on dihidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 1, pri čemu su početne supstance 3-etil-1 -metil-3-(prop-2-inil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-metoksi-fenil)-piperazin.
T.t.: 189- 192 °C.
IR (KBr): 2840, 1710 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): kb. 13,7 (IH, br s), 8,17 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (IH, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,37 (IH, dd, J = 0,6, 7,3 Hz), 7,25 (IH, dd, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,11 - 7,03 (3H, m), 6,91 (IH, d, J = 7,8 Hz), 4,8 (2H, m), 4,10 (IH, m), 4,06 (3H, s), 4,01 (IH, m), 3,85 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,36 (IH, d, J = 12,5 Hz), 3,29 (3H, s), 3,21 (IH, d, J = 12,5 Hz), 2,85, 2,78 (2H, d, J = 16,8 Hz), 2,05 - 1,83 (2H, m), 0,60 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,0, 152,4, 144,2, 131,4, 130,6, 128,6, 128,0, 123,7, 123,4, 122,4, 121,6, 113,3, 108,0, 68,2, 55,9, 52,1, 48,5, 47,3, 47,1, 46,0, 29,6, 27,1, 26,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu C26H33Cl2N302(490,48):
Izračunato: C 63,67, H 6,78, Cl 14,46, N 8,57%.
Nađeno : C 62,99, H 6,84, Cl 13,84, N 8,65%.
Primer 19: 3-EtiI-l-metiI-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu su početne supstance 3-etil-l-metil-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piperazin-l-il)-pirimidin.
T.t.: 119- 121 °C.
IR (KBr): 3452, 1702 (C = O) cm"<1>.
1 H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 8,5 (2H, br s), 8,44 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,13 (IH, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 6,74 (IH, d, J = 7,8 Hz), 3,70 ( 4H, s), 3,48, 3,36 (1 + IH, d, J = 16,6 Hz), 3,07 (3H, s), 2,79, 2,60 (1 + IH, d, J = 16,3 Hz), 2,34, 2,27 (4H, m), 1,81 - 1,72 (2H, m), 0,46 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<l3>C-NMR(DMSO-d6,TMS, 101 MHz): 177,9, 162,5, 161,1, 158,2, 144,2, 130,8, 128,8, 123,2, 122,3, 110,6, 108,1, 82,9, 74,2, 52,3, 50,0, 45,8, 42,1, 29,4, 26,5, 25,9, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C25H29N5O5(479,54):
Izračunato: C 62,62, H6,10, N 14,60%.
Nađeno : C 62,62, H 6,08, N 14,30%.
Primer 20: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-but-2-inii}-3-etil-l-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu su početne supstance 3-etil-1 -metil-3-(prop-2-ini 1)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hloro-fenil)-piperazin.
T.t.: 69 - 72 °C.
IR (KBr): 3453, 1710 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,78 (3H, br s), 7,26 - 7,21 (4H, m), 7,08 (IH, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 6,83 - 6,78 (3H,m), 3,7 (2H, br s), 3,26 (4H, br s), 3,20 (3H, s), 2,87 (4H, br s), 2,78 (IH, d, J = 16,7 Hz), 2,71 (IH, d, J = 16,7 Hz), 1,96 - 1,79 (2H, m), 0,58 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,2, 164,0, 148,3, 143,9, 130,6, 129,1, 128,1, 125,9, 129,9, 122,7, 117,7, 107,9, 86,5, 70,0, 52,4, 49,6, 46,7, 45,7, 30,0, 26,9, 26,1, 8,5 ppm.
Analiza za formulu C27H30CIN3O5(512,01):
Izračunato: C 63,34, H5,91, Cl 6,92, N 8,21%.
Nađeno : C 63,43, H 5,97, Cl 6,99, N 8,20%.
Primer 21: 3-EtiI-l-metiI-3-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu su početne supstance 3-etil-l-metil-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-fenil-piperazin.
T.t.: 73 - 76 °C.
IR (KBr): 3453, 1710 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,71 (3H, br s), 7,32 - 7,22 (4H, m), 7,08 (IH, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 6,94 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,81 ( IH, d, J = 7,7 Hz), 3,77 (2H, s), 3,31 (4H, br s), 3,20 (3H, s), 2,95 (4H, br s), 2,79 (IH, d, J = 16,6 Hz), 2,71 (IH, d, J = 16,6 Hz), 2,04 - 1,77 (2H, m), 0,58 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,1, 163,5, 149,4, 143,9, 130,5, 129,2, 128,1, 122,9, 122,7, 121,1, 116,6, 108,0, 87,2, 69,2, 52,3, 49,7, 46,4, 45,6, 29,9, 26,8, 26,0, 8,4, ppm.
Analiza za formulu C27H31N3O5(477,57):
Izračunato: C 67,91, H 6,54, N 8,80%.
Nađeno : C 67,20, H 6,60, N 8,73%.
Primer 22: l-BenziI-3-etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-l-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 1, pri čemu su početne supstance 3-etil-l-benzil-3-(prop-2-inil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-metoksi-fenil)-piperazin.
T.t.: 199- 202 °C.
IR (KBr): 2337, 1713 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7,4 - 7,2 (5H, m), 7,25 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 7,14 (IH, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,10 - 7,04 (2H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,81 ( IH, d, J - 7,7 Hz), 5,02, 4,92 (2H, d, J = 15,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,64, 3,45 (2H, d, J = 16,8 Hz), 3,35 (4H, br s), 2,88, 2,77 (2H, d, J = 16,6 Hz), 3,00 - 2,60 (4H, s), 2,02, 1,91 (2H, m), 0,66 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,2, 151,8, 143,2, 138,7, 135,9, 130,5, 128,7, 128,2, 127,9, 127,7, 124,2, 123,1, 122,7, 121,2, 118,8, 111,3, 108,9, 88,0, 68,8, 55,2, 52,3, 50,0, 47,0, 45,8, 43,7, 29,9, 27,6, 8,8 ppm.
Analiza za formulu C32H36CIN3O2(530,12):
Izračunato: C 72,50, H 6,85, Cl 6,69, N 7,93%.
Nađeno :C 72,16, H 6,83, Cl 6,50, N 7,89%.
Primer 23:l-BenziI-3-etiI-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il]-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku A primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu su početne supstance 3-eti 1-1 -benzil-3-(prop-2-inil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piperazin-l-il)-pirimidin.
T.t.: 154 - 155 °C.
IR (KBr): 1716 (C = 0) cm-1.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 10,83 (2H, br s), 8,39 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,40 - 7,25 (5H, m), 7,15 (IH, d, J = 7,3 Hz), 7,02 (IH, dt, J = 1,1, 7,7 Hz), 6,87 (IH, t, J = 7,2 Hz), 6,70 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (IH, t, J = 4,8 Hz), 4,95 (IH, d, J = 15,3 Hz), 4,77 (IH, d, J = 15,3 Hz), 3,90 (4H, s), 3,71 (IH, d, J = 16,8 Hz), 3,41 (IH, dt, J = 16,8, 2,2 Hz), 2,28 (IH, d, J = 16,6 Hz), 2,72 (IH, dt, J = 16,6, 2,3 Hz), 2,50 (4H, br s), 1,96 (IH, m), 1,82 (IH, m), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178,2, 163,1, 160,8, 157,8, 143,1, 136,0, 130,5, 128,8, 128,3, 128,0, 127,9, 122,9, 122,7, 111,3, 108,7, 87,5, 69,1, 52,4, 49,6, 45,7, 43,8, 40,2, 30,2, 27,2, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C31H33N5O5(555,64):
Izračunato: C 67,01, H 5,99, N 12,60%.
Nađeno : C 66,44, H 6,00, N 12,44%.
Postupak B (katalitička hidrogenizacija trostruke veze u jednostruku vezu)
Jedinjenje koje sadrži trostruku vezu (6 mmol) je rastvoreno u 20 ml metanola, pa je u autoklavu zapremine 70 ml dodat 5% paladijum na aktivnom uglju (0,30 g), nakon čega je izvedena saturacija u atmosferi vodonika od 10 bar. Nakon 2 časa, rastvor je filtriran i evaporisan. Proizvod je obliku žutog ulja.
Postupak prečišćavanja 1: Dobijeno ulje je rastvoreno u 200 ml etra, mala količina plutajućeg precipitata je odstranjena filtracijom, pa je u čist rastvor ukapavanjem na sobnoj temp., u toku pola časa, uz energično mešanje, dodata proračunata količina (1 molarni ekvivalent) rastvora hlorovodonika u 50 ml dietil etra. Izdvojena bela so je odstranjena filtracijom, isprana etrom i heksanom i isušena u vakuumu na sobnoj temp. tokom 3 časa. Ukoliko je neophodno, so u obliku hidrohlorida se ponovo kristalizuje.
Postupak prečišćavanja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne obezbedi stvaranje soli koja se dobro filtrira sa hlorovodonikom, onda se ona rastvara u 200 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta u rastvor ukapavanjem dodaje 1 molarni ekvivalent dihidrata oksalne kiseline u 50 ml vrućeg etil acetata, uz mešanje. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Odstranjuje se filtracijom na sobnoj temp., ispira se etil acetatom i heksanom i suši se.
Primer 24: l-Benzil-3-etil-3-[4-(4-pirimidin-2-iI-piperazin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku B primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu je početna supstanca l-benzil-3-etil-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 145 - 146 °C.
IR (KBr): 1702 (C = 0)cm"'.
1 H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 10,0 (IH, br s), 7,30 - 7,20 (5H, m), 7,17 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,13 (IH, d, J = 6,7 Hz), 7,05 (IH, t, J = 7,4 Hz), 6,61 (IH, t, J = 4,8 Hz), 4,98, 4.83 (2H, d, J = 15,6 Hz), 4,13 (4H, br s), 3,10 (4H, br s), 2,84 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1.84 - 1,74 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,01 - 0,84 (2H, m), 0,59 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDC13)TMS, 101 MHz): 179,7, 163,2, 160,8, 157,9, 143,1, 136,1, 131,4, 128,7, 127,8, 127,6, 127,4, 122,8, 122,7, 111,4, 108,9, 57,1, 53,2, 51,8, 43,7,40,8, 36,9, 31,2, 23,4,21,6, 8,6 ppm.
Analiza za formulu C31H37N5O5(559,67):
Izračunato: C 66,53, H 6,66, N 12,51%.
Nađeno : C 65,88, H 6,65, N 12,45%.
Primer 25: l-Benzil-3-etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-butiI}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku B primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu je početna supstanca l-benziI-3-etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 128 - 129 °C
IR (KBr): 3432, 1704 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7,32 - 7,21 (5H, m), 7,18 (IH, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,13 (IH, d, J = 6,5 Hz), 7,06 (2H, m), 6,90 (3H, m), 6,77 (IH, d, J = 7,7 Hz), 5,7 (2H, br s), 4,99, 4,84 (2 x IH, d, J = 15,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,58 (2H, dd, J = 11,6, 27,6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 10,6 Hz), 2,85 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,67 (2H, q, J = 8,0 Hz), 0,95 (2H, m), 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179,8, 163,0, 151,9, 143,1, 136,8, 136,1, 131,4, 129,6, 128,6, 127,8, 127,6, 127,6, 127,4, 122,8, 122,7, 121,1, 118,7, 111,6, 108,9, 57,0, 55,4, 53,4, 52,4, 47,5, 43,7, 36,9, 31,1, 23,4, 21,6, 8,6 ppm.
Analiza za formulu C^J-LiiNjOe (587,72):
Izračunato: C 69,49, H 7,03, N7,15%.
Nađeno : C 69,08, H 6,94, N 7,13%.
Primer 26: 3-Etil-l-metiI-3-[4-(4-fenilpiperazin-l-iI)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku B primenom postupka prečišćavanja 1, pri čemu je početna supstanca 3-etil-l-metil-3-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 219-222 °C.
IR (KBr): 2370, 1711 (C = O) cm"<1.>
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 12,8 (IH, br s), 7,4 - 7,35 (4H, m), 7,28 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,18 (IH, m), 7,13 (IH, d, J = 6,7 Hz), 7,09 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,85 (IH, d, J = 7,8 Hz), 4,10 (2H, br s), 3,65 - 3,50 (6H, m), 3,21 (3H, s), 2,97 (2H, br s), 2,03 - 1,70 (6H, m), 1,07 - 0,89 (2H, m), 0,54 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179,3, 143,7, 131,1, 129,7, 127,7, 125,5, 122,4, 118,8, 107,7, 56,6, 53,1, 50,1, 49,8, 48,4, 36,3, 30,7, 25,8, 23,2, 21,3, 8,2 ppm.
Analiza za formulu C25H34CIN3O (428,02):
Izračunato: H 8,01, N9,82%.
Nađeno : H 7,56, N 9,35%.
Primer 27: 3-Etil-l-metil-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku B primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu je početna supstanca 3-etil-l-metil-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-iniI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 150 - 152 °C
IR (KBr): 1706 (C = 0)cm"'.
1 H-NMR (CDCU, TMS, 400 MHz): 9,7 (2H, br s), 8,33 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,28 ( IH, dt, J = 1,8, 7,5 Hz), 7,12 (IH, dd, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,09 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,60 (IH, t, J = 4,8 Hz), 4,14 (4H, br s), 3,20 (3H, s), 3,15 (4H, br s), 2,88 (2H, m), 1,91 (IH, m), 1,88 (IH, m), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 0,54 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179,7, 163,2, 160,8, 157,8, 143,9, 131,3, 127,9, 1.22,7, 122,6, 111,3, 107,9, 57,1, 53,3, 51,8, 40,7, 36,5, 31,0, 26,0, 23,4, 21,6, 8,4 ppm.
Analiza za formulu C25H33N5O5(483,57):
Izračunato: C 62,10, H 6,88, N 14,48%.
Nađeno : C 61,99, H 6,89, N 14,45%.
Postupak C (brominacija butinol jedinjenja)
Odgovarajuće supstituisani piperazin-l-il-but-2-in-l-ol dihidrohlorid (20 mmol) je pomešan sa 50 ml fosfor tribromida, pa je smeša ostavljena da izreaguje tokom 2 časa na 100 °C. Potom je ohlađena, u nju je dodato 20 ml dihlorometana, beličasta supstanca je odstranjena filtracijom i korišćena u reakciji povezivanja bez daljeg prečišćavanja.
Primer 28: l-(4-Bromobut-2-inil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin dihidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku C, pri čemu je početna supstanca 4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-in-l-ol dihidrohlorid.
T.t.: 185 - 190 °C
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 9,8 (2H, br s), 7,14 - 6,88 (4H, m), 4,47 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,00 - 3,71 ( 8H, m) ppm.
Primer29: 2-[4-(4-Bromobut-2-iniI)-piperazin-l-il]-pirimidin dihidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku C, pri čemu je početna supstanca 4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-in-l-ol dihidrohlorid.
T.t.: 148 - 151 °C
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 8,56 (2H, m), 8,4 (2H, br s), 6,87 (IH, m), 4,66 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,8 - 3,1 ( 8H, m) ppm.
Primer 30: l-(4-Bromobut-2-iniI)-4-fenilpiperazin dihidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku C, pri čemu je početna supstanca 4-(4-fenilpiperazin-1 -il)-but-2-in-1 -ol dihidrohlorid.
T.t.: 195 -200 °C
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 9,5 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (IH, t, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,0 - 3,0 ( 8H, m) ppm.
Primer 31: l-(4-Bromobut-2-inil)-4-(3-hlorofenil)-piperazin dihidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku C, pri čemu je početna supstanca 4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-1 -il]-but-2-in-1 -ol dihidrohlorid.
T.t.: 168- 170 °C 1 H-NMR (DMSO-de, TMS, 200 MHz): 8,4 (2H, m), 7,28 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (IH, s), 6,98 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,41 ( 4H, br s), 4,0 (2H, br s), 3,6 (2H, br s), 3,2 (2H, br s) ppm.
PostupakD (povezivanje 3-etiI oksindola sa bromoburinil jedinjenjima)
Natrijum hidrid (6,75 g, 50% suspenzija, 0,14 mol) je dva puta ispran sa po 20 ml heksana pri svakom ispiranju, pa je suspendovan u 50 ml DMF. Reakciona smeša je ohlađena na -20 °C, pa je u nju dodat rastvor 3-etil oksindola (6,45 g, 0,04 mmol) u 25 ml DMF ukapavanjem na istoj temp. Pošto je prestalo formiranje vodonika, ukapavanjem je na -20 °C dodata hlorovodonična so odgovarajućeg bromiranog jedinjenja koje sadrži trostruku vezu (0,04 mol), koje je rastvoreno u 75 ml DMF. Reakciona smeša je mešana tokom 3 časa, pa je u nju dodato 5 ml vode, kako bi se dekomponovao preostali natrijum hidrid, nakon čega je ekstrahovana vodom i dietil etrom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata, izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana i evaporisana. Rezidualno svetio žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni korišćenjem 10:1 smeše dihlorometana i metanola kao eluenata.
Postupak prečišćavanja 1: Ukoliko proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni kristalizuje nakon usitnjavanja dietil etrom, on se odstranjuje filtracijom i ponovo kristalizuje iz smeše heksana i etil acetata. Ćeljena jedinjenja se dobijaju u obliku belih kristala.
Postupak prečišćavanja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra, onda se rastvara u 100 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta u rastvor ukapavanjem dodaje 1 molarni ekvivalent dihidrata oksalne kiseline u 50 ml vrućeg etil acetata, uz mešanje. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Odstranjuje se filtracijom na sobnoj temp., ispira se etil acetatom i heksanom i suši se.
Primer 32: 3-Etil-3-[4-(4-fenilpiperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku D primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu je početna supstanca l-(4-bromobut-2-inil)-4-fenil-piperazin dihidrohlorid.
T.t.: 94 - 95 °C.
IR (KBr): 3210, 1715 (C = O) cm-<1.>
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,99 (IH, br s), 7,28 - 7,20 (2H, m), 7,12 ( IH, d, J = 7,3 Hz), 7,06 (IH, t, J = 7,5 Hz), 6,99 - 6,86 (5H, m), 3,84, 3,67 (2 x IH, d, J = 16,5 Hz), 3,27 (4H, br s), 2,89 (4H, br s), 2,76, 2,62 (2 x IH, d, J = 16,4 Hz), 1,87 (2H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,7, 164,3, 149,6, 142,3, 131,1, 129,2, 127,9, 122.7, 121,1, 120,9, 116,6, 110,7, 86,9, 69,5, 53,3, 49,9, 46,4, 45,6, 29,7, 27,2, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C26H29N3O5(463,54):
Izračunato: C 67,37, H6,31, N 9,07%.
Nađeno : C 66,71, H 6,18, N 8,90%.
Primer 33: 3-Etil-3-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-but-2-inil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku D primenom postupka prečišćavanja 2, pri čemu je početna supstanca 2-[4-(bromobut-2-inil)-piperazin-l-il]-pirimidin dihidrohlorid.
T.t.: 147- 149 °C.
IR (KBr): 1714 (C = O), 1644, 1227, 754 cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 10,4 (IH, s), 9,8 (2H, br s), 8,36 ( 2H, d, J = 4,8 Hz), 7,23 (IH, d, J - 7,1 Hz), 6,93 (IH, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,84 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,67 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (IH, t, J = 4,8 Hz), 3,69 (4H, br s), 3,44 (2H, s), 2,70, 2,51 (2 x IH, d, J = 16,4 Hz), 2,44 (4H, m), 1,80 - 1,60 (2H, m), 0,45 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<l3>C-NMR(DMSO-d6,TMS, 101 MHz): 179,8, 163,2, 142,7, 131,5, 127,3, 123,6, 121,7, 110.8, 109,4, 109,4, 83,8, 73,4, 52,4, 50,0, 45,7, 41,7, 29,3, 26,7, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C24H27N5O5(465,51):
Izračunato: C 61,91, H 5,85, N 15,04%.
Nađeno : C 61,17, H 5,84, N 14,86%.
Primer 34: 3-Etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-l,3-dihiđro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku D primenom postupka prečišćavanja 1, pri čemu je početna supstanca l-(4-bromobut-2-inil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin dihidrohlorid.
T.t.: 161 - 163 °C.
IR (KBr): 3077,1715 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,19 (IH, s), 7,21 ( IH, d, J = 6,9 Hz), 7,11 (IH, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,08 - 6,90 (5H, m), 6,65 (IH, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (3H, s), 3,29 (IH, d, J = 16,2 Hz), 3,17 (IH, dt, J = 2,3, 16,7 Hz), 3,15 (2H, br s), 2,91 (2H, br s), 2,78 (IH, dt, J = 2,3, 16,2 Hz), 2,65 (2H, d, J = 16,7 Hz), 2,60 (2H, br s), 2,45 (2H, br s), 2,00 - 1,80 (2H, m), 0,68 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,0, 141,9, 141,3, 131,7, 127,7, 123,3, 123,0, 122,3, 121,2, 118,7, 111,1, 109,7, 81,3, 75,6, 55,0, 53,4, 50,6, 50,2, 46,7, 29,7, 27,7, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C2sH29N302(403,53):
Izračunato: C 74,41, H 7,24, N 10,41%.
Nađeno : C 73,43, H 7,36, N 10,19%.
Primer 35: 3-{4-[4-(3-HlorofeniI)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Dobijanje etil-(3-etil-2-okso-2,3-dihidroindol)-l-karboksilata je izvedeno shodno postupcima koji su poznati u literaturi.
Natrijum hidrid (1,59 g, 50% suspenzija, 33 mmol) je tri puta ispran sa po 10 ml heksana pri svakom ispiranju, pa je suspendovan u 30 ml DMF. Reakciona smeša je ohlađena na -20 °C, pa je u nju dodat rastvor etil-(3-etil-2-okso-2,3-dihidro-indol)-l-karboksilata (2,32 g, 10 mmmol) u 10 ml DMF ukapavanjem na istoj temp. Pošto je prestalo formiranje vodonika, ukapavanjem je na -20 °C dodat rastvor l-(4-hlorobutil-2-inil)-4-(3-hlorofenil)-piperazin dihidrohlorida (3,56 g, 10 mmol) u 20 ml DMF. Reakciona smeša je mešana tokom 5 časova, pa je u nju dodato 5 ml vode, kako bi se dekomponovao preostali natrijum hidrid, nakon čega je ekstrahovana vodom i dietil etrom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata, izbistrena je aktivnim ugljem, filtrirana i evaporisana. Rezidualno svetio žuto ulje je rastvoreno u 100 ml etil acetata, pa je ukapavanjem uz mešanje dodat 1 molarni ekvivalent hlorovodonika u 20 ml etil acetata. Izdvojena beličasta so je filtrirana, isprana etil acetatom i heksanom i rekristalizovana iz izopropanola. Prinos: 1,06 g, u vidu belog praha (24%).
T.t.: 201 -203 °C.
IR (KBr): 3166, 1712 (C = O), 760 cm"<1>. 1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,96 (IH, s), 7,22 ( IH, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (IH, d, J = 7,0 Hz), 7,10 - 6,85 (6H, m), 4,0 - 2,57 (1 IH, m), 2,82 (IH, d, J = 16,4 Hz), 2,68 (IH, d, J = 16,4 Hz), 1,91 (IH, m), 1,80 (IH, m), 0,65 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,4, 150,6, 141,9, 135,0, 131,0, 130,3, 127,9, 122,8, 122,3, 120,9, 116,7, 114,7, 110,6, 87,9, 68,5, 53,3, 49,5, 45,7, 29,7, 27,4, 8,7 ppm.
Analiza za formulu C24H27CI2N3O (441,41):
Izračunato: C 64,87, H6,12, Cl 15,96, N 9,46%.
Nađeno : C 64,82, H 6,11, Cl 15,94, N 9,43%.
Primer 36:(Z)-3-{4-[4-(3-HIorofenil)-piperazin-l-iI]-but-2-enil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-but-2-inil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid (7,15 g, 16 mmol) je suspendovan u 150 ml THF, pa je dodat Raney nikl (1,0 g). Hidrogenacija je izvođena tokom 10 časova u autoklavu pod početnim pritiskom vodonika od 10 bar, na temp. od 90 °C. Proizvod je potom rastvoren u metanolu, katalizator je odstranjen filtracijom, a filtrat je evaporisan. Hlorovodonična so jedinjenja sa (Z) konfiguracijom koja ima dvostruku vezu se izdvojila u obliku beličaste supstance. Prinos: 3,49 g, u vidu belilastog praha (49%).
T.t.: 219-222 °C.
IR (KBr): 3116, 2569, 1699 (C = O) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 11,4 (IH, br s), 10,5 (IH, s), 7,29 ( IH, d, J = 47,9 Hz), 7,25 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (IH, s), 6,99 (IH, t, J = 7.4 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,58 (IH, m), 5,43 (IH, m), 3,84 (2H, br s), 3,71 (2H, br s), 3,30 (2H, br s), 3,00 (2H, br s), 2,65, 2,55 (2 x IH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 1,80 (2H, m), 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 180,2, 150,8, 142,4, 134,0, 133,1, 131,4, 130,7, 127,3, 123,5, 121,5, 121,5, 120,9, 119,2, 115,3, 109,4, 52,9,51,3, 49,7, 44,9, 34,6, 29,6 8.5 ppm.
Analiza za formulu C24H29CI2N3O (446,42):
Izračunato: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41%.
Nađeno : C 64,11, H 6,95, Cl 15,65, N 9,27%.
Postupak E (dobijanje co-haloalkil jedinjenja)
U reakcioni sud oblika flaše koja je isprana argonom, stavljeno je 2,5 M n-butil litijum (60 ml, 0,15 mol). Dodato je 200 ml THF, pa je rastvor ohlađen u kupatilu sa acetonom i suvim ledom na -78 °C. Na ovoj temperaturi je u smešu ukapavanjem uz mešanje dodat rastvor 3-etil oksindola (0,20 mol) u 250 ml THF. Smeša je dalje mešana tokom 10 minuta, pa je ukapavanjem dodat dihaloalkan (l-bromo-4-hlorobutan, 1-bromo-3-hloropropan, 1,5-dibromopentan ili 1,6-dibromoheksan; 0,50 mol), pa je rastvor ostavljen da se zagreje do sobne temp. Potom je dalje mešan tokom 3 časa, pa je ukapavanjem dodato 20 ml etanola, kako bi se dekomponovao višak butil litijuma. Rastvor je destilovan u rotatornom evaporatoru, a zaostalo ulje je ekstrahovano vodom i etil acetatom. Organska faza je isušena preko natrijum sulfata. Zaostalo ulje je kristalizovano nakon usitnjavanja heksanom. Izdvojeni beličasti kristali su mešani u 200 ml heksana, kako bi se uklonio višak dihaloalkana, odstranjeni su filtracijom i isprani heksanom. Proizvod je korišćen za dalje reakcije bez ponovne kristalizacije. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz naznačenog rastvarača.
Primer 37: 3-(4-Hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 104 - 105 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm'<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,57 (br s, IH, NH), 7,21 (dt, IH, J = 7,6, 1,5 Hz, H-6), 7,12 (d, IH, J = 7,4 Hz, H-4), 7,06 (dt, IH, J = 7,5, 1,0 Hz, H-5), 6,92 (d, IH, J = 7,7 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,96 - 1,84 (m, 2H, CH2), 1,83 - 1,74 (m, 2H, CH2), 1,74 - 1,60 (m, 2H, CH2), 1,24 - 1,18 (m, IH), 1,08 - 1,03 (m, IH), 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<I3>C-NMR (CDC13)TMS, 101 MHz): 182,4, 141,2, 132,3, 127,7, 123,0, 122,5, 109,6, 54,1, 44,4, 36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 ppm.
Analiza za formulu ChHisCINO (251,76):
Izračunato: C 66,79, H7,21, N 5,56, Cl 14,08%.
Nađeno : C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19%.
Primer 38: 3-(4-HlorobutiI)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 196-97 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3159,1716, 817 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,99 (br s, IH, NH), 6,95 - 6,85 (m, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,97 - 1,88 (m, 2H, CH2), 1,83 - 1,75 (m, 2H, CH2), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,25 - 1,20 (m, IH), 1,09 - 1,04 (m, IH), 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR(CDC13,TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 137,2, 134,1 (d, J = 7,6 Hz), 114,1 (d, J = 23,7 Hz), 111,9 (d, J = 24,4 Hz), 110,2 (d, J = 2,0 Hz), 54,8 (d, J = 2,0 Hz), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,4 ppm.
Analiza za formulu C14H,7ClFNO (269,75):
Izračunato: C 62,34, H 6,35, N5,19, Cl 13,14%.
Nađeno : C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48%.
Primer 39:3-(4-HlorobutiI)-3-etiI-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-6-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 95 - 97 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3195,1728, 1132 cm-<1>.
1 H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,34 (br s, IH, NH), 7,05 (dd, IH, J = 8,1, 5,3 Hz, H-4), 6,75 (ddd, IH, J = 9,6, 8,1, 2,4 Hz, H-5), 6,71 (dd, IH, J = 8,8, 2,4 Hz, H-7), 3,44 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 2,00 - 1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,70 - 1,60 (m, 2H, CH2), 1,23
- 1,18 (m, IH), 1,08 - 1,04 (m, IH), 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,5 (d, J = 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 7,8 Hz), 127,5 (d, J = 13,0 Hz), 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,5 Hz), 98,5 (d, J = 27,4 Hz), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Analiza za formulu C4H17CIFNO (269,75):
Izračunato: C 62,34, H 6,35, N5,19, Cl 13,14%.
Nađeno : C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43%.
Primer 40: 3-(4-HIorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etiI-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1 -bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 79 - 80 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3286, 1719 cm"1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,70 (br s, IH, NH), 7,00 (d, IH, J = 7,8 Hz, H-6), 6,92 (s, IH, H-4), 6,81 (d, IH, J = 7,9 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2C1), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,30 - 1,12 (m, IH), 1,10 -0,98 (m, IH), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3, 54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 ppm.
Analiza za formulu Ci5H20ClNO (265,79):
Izračunato: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34%.
Nađeno : C 67,98, H 7,43, N 5,11, Cl 12,09%.
Primer 41: 3-(4-HlorobutiI)-3-etiI-7-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-7-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 112 - 113 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3181,1703 (C = O,) 748 cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07 - 1,02 (IH, m), 1,25 - 1,17 (IH, m), 1,70 - 1,60 (2H, m), 1,81 - 1,72 (2H, m), 1,96 - 1,86 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 1,7, 7,3 Hz), 6,97 (IH, t, J - 73 Hz), 7,03 (lH,dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 9,4 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8,5, 16,5, 21,8, 31,0, 32,7, 36,8, 44,4, 54,4, 119,1, 120,3, 122,4, 129,1, 131,9, 140,1, 183,1 ppm.
Analiza za formulu Ci5H20ClNO (265,79):
Izračunato: C 67,79, H7,58, N 5,27, Cl 13,34%.
Nađeno : C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29%.
Primer 42: 3-(3-HIoropropil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1 -bromo-3-hloropropan.
T.t.: 91 -93 °C (heksan).
IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm'<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, IH, NH), 7,23 (dt, IH, J = 7,7, 1,3 Hz, H-6), 7,14 ( d, IH, J = 6,8 Hz, H-4), 7,06 (dt, IH, J = 7,4, 0,9 Hz, H-5), 6,95 (d, IH, J = 7,7 Hz, H-7), 3,48 - 3,36 (m, 2H, CH2C1), 2,02 - 1,93 (m, 3H), 1,85 - 1,78 (m, IH), 1,66
- 1,54 (m, IH), 1,44 - 1,30 (m, IH), 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,3, 132,0, 127,9, 123,0, 122,6, 109,8, 53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci3Hi6ClNO (237,73):
Izračunato: C 65,68, H6,78, N 5,89, Cl 14,91%.
Nađeno : C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68%.
Primer 43: 3-(5-Bromopentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1,5-dibromopentan.
T.t.: 77 - 78 °C (heksan).
IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,11 (br s, IH, NH), 7,20 (dt, IH, J = 7,6, 1,4 Hz, H-6), 7,11 ( d, IH, J = 7,3 Hz, H-4), 7,05 (dt, IH, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,94 (d, IH, J =
7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2Br), 1,98 - 1,86 (m, 2H, CH2), 1,84 - 1,74 (m, 2H, CH2), 1,71 (quintet, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 1,38 - 1,24 (m, 2H), 1,18 - 1,04 (m, IH), 0,96
- 0,84 (m, IH), 0,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,9, 141,4, 132,5, 127,6, 122,9, 122,4, 109,7, 54,2, 37,4, 33,6, 32,4, 31,0, 28,2, 23,4, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci5H20BrNO (310,24):
Izračunato: C 58,07, H 6,50, N4,51, Br 25,76%.
Nađeno : C 57,95, H 6,42, N 4,67, Br 25,58%.
Primer 44: 3-(4-Hlorobutil)-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-bromo-4-hlorobutan.
T.t.: 124 - 125 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm"1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,02 (br s, IH, NH), 7,21 (dt, IH, J = 7,5, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (td, IH, J = 7,4, 0,6 Hz, H-4), 7,04 (dt, IH, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,95 (d, IH, J = 7,7 Hz, H-7), 3,37 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,95 - 1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,70 - 1,58 (m, 2H, CH2), 1,38 - 1,30 (m, IH), 1,23 - 1,17 (m, IH), 1,02 - 0,98 (m, IH), 0,73 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3) ppm.
,3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 ppm.
Analiza za formulu Ci6H22ClNO (279,81):
Izračunato: C 68,68, H 7,93, N5,01, Cl 12,67%.
Nađeno : C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89%.
Primer 45:3-(5-Bromopentil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etiI-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1,5-đibromopentan.
T.t.: 82 - 83 °C (heksan).
IR (KBr): 3293,1720,1690,1175, 817 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 7,96 (br s, IH, NH), 6,92 (dt, IH, J = 8,8, 2,6 Hz, H-6), 6,86 (dd, IH, J = 8,0, 2,6 Hz, H-4), 6,82 (dd, IH, J = 8,4, 4,3 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2Br), 1,96 - 1,87 (m, 2H, CH2), 1,80 - 1,68 (m, 4H, 2 x CH2), 1,40 - 1,25 (m, 2H, CH2), 1,18 - 1,04 (m, IH), 0,96 - 0,84 (m, IH), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<I3>C-NMR (CDC13,TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J = 8,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci5H19BrFNO (328,23):
Izračunato: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34%.
Nađeno : C 54,68, H 5,89, N4,35, Br 24,16%.
Primer 46: 3-(5-BromopentiI)-3-etiI-5-metil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1,5-dibromopentan.
T.t.: 72 - 73 °C (heksan).
IR (KBr): 3262, 1726, 1694, 812 cm"<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,55 (br s, IH, NH), 7,00 (d, IH, J = 7,9 Hz, H-6), 6,92 (s, IH, H-4), 6,75 (d, IH, J = 7,8 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2Br), 1,94 - 1,84 (m, 2H, CH2), 1,79 - 1,68 (m, 4H, 2 x CH2), 1,35 - 1,24 (m, 2H, CH2), 1,24-1,13 (m, IH), 0,93 - 0,84 (m, IH), 0,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J = 8,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 110,0 (d, J = 24,4 Hz), 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci6H22BrNO (324,26):
Izračunato: C 59,27, H 6,84, N 4,32, Br 24,64%. Nađeno :C 59,18, H 6,92, N4,55, Br 24,51%.
Primer 47: 3-(5-Bromopentil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku E, pri čemu su početne supstance 3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1,5-dibromo-pentan.
T.t.: 95 - 96 °C (heksan).
IR (KBr): 3300, 1722, 857 cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,24 (br s, IH, NH), 7,01 (dd, IH, J = 8,1, 5,3 Hz, H-5), 6,72 (ddd, IH, J = 9,6, 8,2, 2,3 Hz, H-5), 6,68 (d, IH, J = 8,8, 2,3 Hz, H-7), 3,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH2Br), 1,92 - 1,83 (m, 2H, CH2), 1,80 - 1,65 (m, 4H, 2 x CH2), 1,35 - 1,25 (m, 2H, CH2), 1,09 - 1,00 (m, IH), 0,92 - 0,84 (m, IH), 0,60 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,4 (d, J = 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 11,8 Hz), 127,7 (d, J = 3,1 Hz), 123,8 (d, J = 9,9 Hz), 108,7 (d, J = 22,1 Hz), 98,4 (d, J = 27,1 Hz), 53,9, 37,4, 33,6, 32,3, 31,0, 28,2, 23,4, 8,4 ppm.
Analiza za formulu CiSHi9BrFNO (328,23):
Izračunato: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34%.
Nađeno : C 54,69, H 5,67, N4,39, Br 24,19%.
Postupak F (hlorinacija (o-haloalkil jedinjenja na položaju 5)
Halolakil jedinjenje (5 mmol) se rastvori u 15 ml glacijalne sirćetne kiseline, rastvor se ohladi sve dok glacijalna sirćetna kiselina ne počne da se izdvaja (14 - 16 °C), pa se ukapavanjem doda rastvor 0,5 ml (5,7 mmol) sulfuril hlorida u 5 ml glacijalne sirćetne kiseline. Smeša se meša tokom 2 časa na- istoj temp., a potom se pipetom ubacuje u ledenu vodu. Izdvojena bela supstanca se filtrira, ispere se vodom i heksanom, isuši se i koristi u reakciji povezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz naznačenog rastvarača.
Primer 48: 5-Hloro-3-(4-hIorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku F, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 116 -117 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3285, 1717, 818 cm"<1>. 1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,72 (br s, IH, NH), 7,15 (dd, IH, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 ( d, IH, J = 2,1 Hz, H-4), 6,86 (d, IH, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2CI), 2,00 - 1,86 (m, 2H, CH2), 1,84 - 1,74 (m, 2H, CH2), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,29 - 1,15 (m, IH), 1,12 - 0,95 (m, IH), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 110,7, 54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Analiza za formulu : Ci4H,7Cl2NO (286,20):
Izračunato: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77%.
Nađeno : C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66%.
Primer 49: 5-Hloro-3-(3-hIoropropiI)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku F, pri čemu je početna supstanca 3-(3-hloropropil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 105 - 107 °C (heksan).
IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C = O), 1677, 1474 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, IH, NH), 7,21 (dd, IH, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, IH, J = 2,0 Hz, H-4), 6,88 (d, IH, J = 8,2 Hz, H-7), 3,43 - 3,39 (m, 2H, CH2C1), 2,10 - 1,77 (m, 4H, 2 x CH2), 1,62 - 1,55 (m, IH), 1,42 - 1,38 (m, IH), 0,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1, 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9, 27,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci3Hl5Cl2NO (272,18):
Izračunato: C 57,37, H 5,56, N5,15, Cl 26,05%.
Nađeno :C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88%.
Primer 50: 5-Hloro-3-(4-hlorobutiI)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku F, pri čemu je početna supstanca 6-fluoro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 131 -133 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cr<n1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,90 (br s, IH, NH), 7,12 (d, IH, J = 7,1 Hz, H-4), 6.79 (d, IH, J = 8,8 Hz, H-7), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,96 - 1,84 (m, 2H, CH2), 1.80 - 1,63 (m, 4H, 2 x CH2), 1,30 - 1,20 (m, IH), 1,20 - 1,04 (m, IH), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDC13,TMS, 101 MHz): 182,3, 157,6 (d, J = 247,2 Hz), 140,9 (d, J = 11,1 Hz), 128,8 (d, J = 3,8 Hz), 124,8, 114,3 (d, J = 18,3 Hz), 99,5 (d, J = 26,7 Hz), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.
Analiza za formulu C14H16Cl2FNO (304,19):
Izračunato: C 55,28, H 5,30, N4,60, Cl 23,31%.
Nađeno : C 55,19, H 5,27, N4,58, Cl 23,34%.
Postupak G (5,7-dihIorinacija co-hloroalkil jedinjenja)
Hloroalkil jedinjenje (40 mmol) je rastvoreno u 80 ml glacijalne sirćetne kiseline, pa j eukapavanjem u rastvor na sobnoj temp. dodato 9,6 ml (120 mmol) sulfuril hlorida. Rastvor je držan na 60 °C tokom 3 časa. Potom jeohlađen, izliven u ledenu vodu i ekstrahovan dietil etrom. Etarska faza je dva puta ekstrahovana sa 10%
(zapreminski) rastvorom NaOH, isušena je preko natrijum sulfata i evaporisana. Tako dobijeno svetio žuto ulje je usitnjeno heksanom, dobijena kristalna bela supstanca je mešana u heksanu, filtrirana, isprana heksanom, isušena i korišćena za reakciju vezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz naznačenog rastvarača.
Primer 51: 5,7-Dihloro-3-(4-hIorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku G, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 65 - 67 °C (heksan).
IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C = O), 1455 cm'<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,38 (br s, IH, NH), 7,20 (d, IH, J = 1,9 Hz, H-6), 6,97 (d, IH, J = 1,8 Hz, H-4), 3,38 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,95 - 1,84 (m, 2H, CH2), 1,76 - 1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,19 - 1,16 (m, IH), 1,04 - 0,96 (m, IH), 0,62 (t, 3H, J = 7,4Hz, CH3) ppm.
13C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,5, 137,7, 135,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.
Analiza za formulu C14H16CI3NO (320,65):
Izračunato: C 52,44, H 5,03, N4,37, Cl 33,17%.
Nađeno : C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18%.
Primer 52: 5,7-Dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku G, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hlorobutil)-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 93 - 94 °C (heksan).
IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm'<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,49 (br s, IH, NH), 7,24 (dt, IH, J = 1,9 Hz, H-6), 7,01 (d, IH, J = 1,7 Hz, H-4), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 1,91 (m, 2H, CH2), 1,67 (m, 4H, 2 x CH2), 1,34 (m, IH), 1,20 (m, IH), 1,01 (m, IH), 0,74 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 0,66 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4, 54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1, 21,1 ppm.
Analiza za formulu Ci6H2oCl3NO (348,70):
Izračunato: C 55,11, H 5,78, N4,02, Cl 30,50%.
Nađeno : C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18%.
Primer 53: 7-Hloro-3-(4-hIorobutil)-3-etiI-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
3-(4-Hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-inđol-2-on (5,40 g, 20 mmol) je rastvoreno u 40 ml glacijalne sirćetne kiseline, pa je ukapavanjem u rastvor na sobnoj temp. dodato 3,2 ml (40 mmol) sulfuril hlorida, pa je rastvor držan na 60 °C tokom 4 časa. Potom je ohlađen, izliven u ledenu vodu i ekstrahovan dietil etrom. Etarska faza je dva puta ekstrahovana sa 10% (zapreminski) rastvorom NaOH, isušena je preko natrijum sulfata i evaporisana. Tako dobijeno svetio žuto ulje je usitnjeno heksanom, dobijena kristalna bela supstanca je mešana u heksanu, filtrirana, isprana heksanom, isušena i korišćena za reakciju vezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz smeše heksana i etil acetata.
T.t.: - °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,22 (br s, IH, NH), 6,99 (dd, IH, J = 7,6, 2,3 Hz), 6.81 (dd, IH, J = 7,6, 2,3 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH2C1), 2,00 - 1,88 (m, 2H, CH2), 1.82 - 1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,30 - 1,16 (m, IH), 1,12 - 1,00 (m, IH), 0,66 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 180,6, 158,8 (d, J = 244,5 Hz), 135,1 (d, J = 2,3 Hz), 134,9 (d, J = 8,4 Hz), 114,8 (d, J = 26,3 Hz), 114,8 (d, J = 11,0 Hz), 109,7 (d, J = 24,4 Hz), 55,8 (d, J = 1,9 Hz), 44,3, 36,8, 32,5, 31,1, 21,7, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci4Hi6Cl2FNO (304,19):
Izračunato: C 55,28, H 5,30, N4,60, Cl 23,31%.
Nađeno :C 55,19, H 5,28, N4,65, Cl 23,19%.
Primer 54:5-Bromo-3-(4-hIorobutiI)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
3-(4-Hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on (12,59 g, 50 mmol) je rastvoren u smeši 100 ml dioksana i 100 ml vode, pa je ukapavanjem tokom pola časa na temp. 80 - 90 °C dodavana smeša 2,84 ml broma (55 mmol), 11,9 g KBr (100 mmol) 1 50 ml vode. Reakciona smeša je potom ostavljena na ovoj temp. tokom pola časa, omogućeno joj je da se ohladi, pa je u nju dodato 500 ml vode. Proizvod se izdvojio u obliku bele supstance. Izdvojena supstanca je odstranjena filtracijom, isprana vodom i heksanom i korišćena za reakciju vezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz smeše heksana i etil acetata.
T.t.: 117 - 118 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3286, 1717, 1198, 817 cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,28 (br s, IH, NH), 7,35 (dd, IH, J = 8,2, 2,0 Hz, H-6), 7,24 (d, IH, J = 2,0 Hz, H-4), 6,84 (d, IH, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2C1), 1,98 - 1,75 (m, 2H, CH2), 1,74 - 1,60 (m, 4H, 2 x CH2), 1,27 - 1,16 (m, IH), 1,11 - 1,01 (m, IH), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3, 54,5, 44,3, 36,7, 32,8, 30,9, 21,7, 8,5 ppm.
Analiza za formulu Ci4Hi7BrClNO (330,65):
Izračunato: C 50,86, H5,18, N4,24%.
Nađeno : C 50,79, H 5,09, N 4,38%.
Primer 55: 3-(4-Hlorobutil)-3-etil-2-oksoindolin-5-sulfonil hlorid
Količina od 90 ml hlorosulfonske kiseline je ohlađena do 0 °C, pa je u delovima dodat 3-(4-hlorobutil)-3-etil-oksindol (11,34 g, 45 mmol), tako da temp. smeše ne pređe 2 °C. Rastvor je potom ostavljen da se zagreje do sobne temp. uz mešanje, pa je pažljivo pipetiran u ledenu vodu tokom pola časa. Izdvojeni beli precipitat je odstranjen filtracijom, ispran vodom i heksanom i korišćena za reakciju vezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz smeše heksana i etil acetata.
T.t.: - °C.
IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm"1.
1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,39 (br s, IH, NH), 7,99 (dd, IH, J = 8,4, 1,9 Hz, H-6), 7,80 (d, IH, J = 1,9 Hz, H-4), 7,16 (d, IH, J = 8,4 Hz, H-7), 3,46 - 1,41 (m, 2H, CH2C1), 2,10 - 1,83 (m, 4H, 2 x CH2), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,32 - 1,18 (m, IH), 1,14 - 1,00 (m, IH), 0,68 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1, 54,5, 44,2, 36,4, 32,2, 30,9, 21,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C14H17CI2NO3S (350,27):
Izračunato: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15 %.
Nađeno: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38 %.
Primer 56: 3-(4-HIorobutil)-3-etil-2-oksoindolin-5-suIfonamid
3-(4-Hlorobutil)-3-etiI-2-oksoindolin 5-sulfonil hlorid (9,96 g, 30 mmol) je rastvoren u 450 ml etanola, pa je ukapavanjem na temp. 0 - 2 °C dodat 25% vodeni rastvor amonijaka (9 ml, 120 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temp. Dalje je mešana tokom 1 časa, evaporisana, zaostala bela supstanca je mešana u vodi, filtrirana, isprana vodom i heksanom i korišćena je u reakciji povezivanja bez prečišćavanja. Analitički uzorci mogu da se dobiju ponovnom kristalizacijom iz smeše heksana i etil acetata.
T.t.: 171 -172 °C (etil acetat).
IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm-1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 10,8 (br s, IH, NH), 7,70 (dd, IH, J = 8,1, 1,8 Hz, H - 6), 7,65 (d, IH, J = 1,7 Hz, H - 4), 6,98 (d, IH, J = 8,1 Hz, H - 7), 3,54 - 3,49 (m, 2H, CH2C1), 1,82 - 1,73 (m, 4H, 2 x CH2), 1,59 (kvintet, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 1,15
- 1,00 (m, IH), 1,00 - 0,85 (m, IH), 0,52 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,6, 120,9, 109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C4H19CIN2O3S (330,84):
Izračunato: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72, S 9,69 %.
Nađeno: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71, S 9,72 %.
Postupak H (reakcije povezivanja co-hloroalkil jedinjenja)
U reakciji povezivanja, odgovarajuće hloroalkil jedinjenje se povezuje sa sekundarnim aminom. Rastop baza (12 mmol) se zagreje do temp. od 180 °C uz lagano mešanje, pa joj se doda na istoj temp. hloroalkil jedinjenje (12 mmol) i natrijum karbonat (1,36 g, 12 mmol). Smeša se ostavi da izreaguje tokom 1 časa. Rastop se potom ostavi da se ohladi, nakon čega se dodaju etil acetat i voda, a faze se razdvoje. Organska faza se evaporiše, a rezidualno ulje se hromatografiše na kratkoj koloni korišćenjem etil acetata kao eluenta. Željena jedinjenja se dobijaju kao glavni proizvodi reakcije.
Postupak procesiranja 1: Ukoliko proizvod prečišćavanja na hromatografskoj koloni kristalizuje nakon usitnjavanja dietil etrom, on se ukloni fdtracijom i ponovo kristalizuje iz rastvarača koji je indikovan tačkom topljenja date supstance. Željena jedinjenja se dobijaju u obliku belih kristala.
Postupak procesiranja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra, on se rastvori u 200 ml etra, mala količina plutajućeg precipitata se ukloni filtracijom, pa se u čist rastvor ukapavanjem uz energično mešanje doda izračunata količina (1 molarni ekvivalent) hlorovodonika koji je rastvoren u 50 ml dietil etra. Izdvojena bela so se ukloni filtracijom, ispere se etrom i heksanom i isušuje se u vakuumu na sobnoj temp. tokom 3 sata. Ukoliko je potrebno, hidrohloridna so se ponovo kristalizuje.
Postupak procesiranja 3: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra i ukoliko ne obezbedi formiranje soli koja može efikasno da se ukloni filtracijom sa hlorovodonikom, on se rastvara u 100 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta uz mešanje ukapavanjem dodaje rastvor 1 molarnog ekvivalenta dihidrata oksalne kiseline u 50 ml vrućeg etil acetata. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Ona se ukloni filtracijom na sobnoj temp., ispere etil acetatom i heksanom i isuši se.
Primer 57: 5-Hloro-3-{3-[4-(3-hIorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(3-hloropropil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 117 -119 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3172 (NH), 1718 (C=0) cm"<1>.
1 H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 - 1,04 (IH, m), 1,40 - 1,24 (IH, m), 1,82 - 1,75 (2H, m), 2,00 - 1,89 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (IH, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (IH, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,82 (IH, t, J = 2,2 Hz), 6,84 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,19 ( IH, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 9,17 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,2, 139,9, 134,9, 134,4, 129,9, 127,9, 127,7, 123,4, 119,2, 115,6, 113,7, 110,6, 58,1, 54,5, 52,9, 48,5, 35,1, 31,0, 21,6, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H27CI2N3O (432,40):
Izračunato: C 63,89, H 6,29, Cl 16,40, N 9,72 %.
Nađeno:C 63,50, H 6,34, Cl 16,00, N 9,69 %.
Primer 58: 3-Etil-3-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-iI)-propil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(3-hloropropil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 122 - 124 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3194, 1710 (C=0) cm"1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 - 1,23 (IH, m), 1,38 - 1,32 (IH, m), 1,80 - 1,78 (2H, m), 1,97 - 1,81 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,49 - 3,44 (4H, m), 6,61 - 6,57 (2H, m), 6,90 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (IH, d, J = 6,4 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,44 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,16 (IH, dd, J = 1,9, 5,6 Hz), 9,02 (IH, s) ppm.
I3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,8, 141,4, 137,3, 132,4, 127,6, 122,9, 122,3, 113,1, 109,6, 106,9, 58,4, 54,0, 52,9, 45,0, 35,2, 31,0,21,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C22H28N4O (364,49):
Izračunato: C 72,50, H 7,74, N 15,37 %.
Nađeno:C 72,23, H 7,69, N 15,28 %.
Primer 59: 5-Bromo-3-etil-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-bromo-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 114 -115 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3096, 1731 (C=0), 812 cm-1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,15 (IH, br s), 8,17 (IH, dd, J = 1,6, 5,3 Hz), 7,46 (IH, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,32 (IH, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,22 (IH, d, J = 1,9 Hz), 6,80 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,64 - 6,60 (2H, m), 3,56 (4H, br s), 2,54 (4H, br s), 2,33 (2H, br s), 1,96 - 1,86 (2H, m), 1,79 - 1,71 (2H, m), 1,58 - 1,38 ( 2H, m), 1,18 - 1,03 (IH, m), 0,98
- 0,85 (IH, m), 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,9, 159,2, 149,5, 147,9, 139,5, 137,5, 134,8, 126,1, 115,1, 113,4, 111,1, 107,1,57,9, 54,5, 52,7,44,7,37,3,31,0, 26,3,22,1,8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H29BrN40 (457,42):
Izračunato: C 60,39, H 6,39, Br 17,47, N 12,25 %.
Nađeno: C 59,90, H 6,38, Br 17,24, N 11,98 %.
Primer 60: 3-{4-[4-(3-HIorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on - H20 - HC1 - izopropanol (1:1:1:1)
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 109- 111 °C.
IR(KBr):1701(C=0), 1180 cm'1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 11,14 (IH, br s), 10,44 (IH, s), 7,25 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,99 (IH, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 6,86 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,37 (IH, br s), 3,84 (2H, br s), 3,83 - 3,75 (IH, m), 3,5 - 3,3 (4H, br s), 3,21 (2H, t), 3,10 - 2,85 (4H, br s), 1,85 - 1,65 (4H, m), 1,65 - 1,55 (2H, m), 1,04 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,01 - 0,94 (IH, m), 0,9 - 0,7 (IH, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,8, 151,0, 142,7, 134,1, 132,1, 130,8, 127,8, 123,2, 121,8, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 62,2, 55,1, 53,2, 50,3, 44,9, 36,6, 30,3, 25,7, 23,2, 21,4, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C27H41CI2N3O3(526,55):
Izračunato: C 61,59, H 7,85, Cl 13,47, N 7,98 %.
Nađeno: C 61,88, H 7,58, CI 13,68, N 8,05 %.
Primer 61: 5-Bromo-3-{4-[4-(3-hIorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 5-bromo-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 200-202 °C.
IR (KBr): 3200, 1706 (C=0) cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 10,5 (IH, s), kb. 7,8 (2H, br s), 7,45 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,23 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,00 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,92 (IH, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 6,8 (IH, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 6,81 (IH, d, J = 8,2 Hz), 3,36 (4H, br s), 3,04 (4H, br s), 2,80 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,85 - 1,66 (4H, m), 1,54 - 1,48 (2H, m), 0,97 - 0,89 (IH, m), 0,84 - 0,77 (IH, m), 0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,4, 164,2, 151,9, 142,0, 134,1, 134,0, 130,7, 130,5, 126,2, 119,1, 115,2, 114,2, 113,7, 111,3, 55,0, 53,6, 50,9, 45,6,36,5, 30,2, 23,9,21,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C26H3iBrClN305(580,91):
Izračunato: C 53,76, H 5,38, N 7,23 %.
Nađeno: C 53,89, H 5,60, N 7,11 %.
Primer 62: 3-Izobutil-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-iI)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 158 - 159 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3192, 1719 (C=0) cm-1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,03 (IH, s), 8,17 (IH, ddd, J = 1,0, 1,9, 4,8 Hz), 7,44 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,10 (IH, d, J = 6,8 Hz), 7,03 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,90 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,60 (IH, dd, J = 0,7, 7,4 Hz), 6,60 (dt, J = 0,7, 7,0 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,2 Hz), 2,44 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,86 - 1,82 (2H, m), 1,80 - 1,66 (2H, m), 1,50 - 1,28 (3H, m), 1,16 - 1,14 (IH, m), 0,92 - 0,80 (IH, m), 0,69 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,7 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183,2, 159,5, 147,9, 141,2, 137,3, 132,0, 127,5, 123,3, 122,2, 113,2, 109,6, 107,0, 58,3, 53,1, 52,9, 46,3, 45,1, 39,9, 26,8, 25,3, 24,2, 23,1, 21,6 ppm.
Analiza za formulu: C25H34N4O (406,58):
Izračunato: C 73,86, H 8,43, N 13,78 %.
Nađeno: C 73,39, H 8,34, N 13,50 %.
Primer 63:3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-iI)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-
l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin.
T.t.: 169- 170 °C.
IR (KBr): 3025, 1710 (C=0) cm-<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,92 - 0,89 (IH, m), 1,13 - 1,09 (IH, m), 1,49 - 1,42 (2H, m), 1,82 - 1,74 (2H, m), 1,95 - 1,87 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24 - 4,21 (2H, m), 4,31 - 4,27 (4H, m), 6,50 (IH, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (IH, t, J = 8,1 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,11 (IH, d, J = 6,7 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,80 (IH, s) ppm.
13C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,4, 144,0, 141,5, 141,4, 136,4, 132,5, 127,6, 123,0, 122,3, 120,6, 111,9, 110,7, 109,5, 64,3, 63,9, 58,2, 54,1, 53,1, 50,3, 37,5, 31,0, 26,6, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C26H33N3O3(435,57):
Izračunato: C 71,70, H 7,64, N 9,65 %.
Nađeno: C 71,50, H 7,60, N 9,60 %.
Primer 64: 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-3-izobutiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin.
T.t.: 152 - 154 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3331, 3081, 1706 (C=0) cm"1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 - 0,83 (IH, m), 1,11 - 1,06 (IH, m), 1,33 (IH, m), 1,47 - 1,38 (2H, m), 1,79 - 1,67
(2H, m), 1,93 - 1,84 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24 - 4,21 (2H, m), 4,31 - 4,27 (4H, m), 6,51 (IH, dd, J = 1,4, 8,1 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (IH, t, J = 8,2 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (IH, dt, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,10 (IH, d, J = 6,9 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,88 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 182,9, 144,0, 141,5, 141,2, 136,4, 132,8, 127,5, 123,3, 122,2, 120,6, 111,9, 110,7, 109,6, 64,3, 63,9, 58,2, 53,1, 53,0, 50,3, 46,3, 39,9, 26,6, 25,3,24,2, 23,1, 21,6 ppm.
Analiza za formulu: C28H37N3O3(463,63):
Izračunato: C 72,54, H 8,04, N 9,06 %.
Nađeno: C 72,53, H 8,00, N 9,02 %.
Primer 65: 5,7-Dihloro-3-etil-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 144 - 146 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3081, 1737 (C=0), 772 cm"<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,86 (IH, m), 1,18 - 1,04 (IH, m), 1,48 - 1,38 (2H, m), 1,80 - 1,70 (2H, m), 2,00 - 1,90 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62 - 6,58 (2H, m), 7,00 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,22 (IH, d, J = 1,9 Hz), 7,45 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (IH, ddd, J = 0,9, 1,9, 4,9 Hz), 8,79 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,8, 159,5, 147,9, 137,9, 137,3, 135,4, 128,0, 127,5, 121,9, 115,1, 113,2, 107,0, 58,0,55,6, 52,9, 45,0, 37,4,31,0, 26,6, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H28CI2N4O (447,41):
Izračunato: C 61,75, H 6,31, Cl 15,85, N 12,52 %.
Nađeno: C 62,14, H 6,34, Cl 15,74, N 12,21 %.
Primer 66: 5-Hloro-3-etil-3-[4-(4-piridin-2-iI-piperazin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 154 - 156 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3157, 1729 (C=0), 1597, 775 cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,85 (IH, m), 1,18 - 1,04 (IH, m), 1,53 - 1,35 (2H, m), 1,83 - 1,70 (2H, m), 1,96 - 1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62 - 6,58 (2H, m), 6,83 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,09 (IH, d, J = 2,1 Hz), 7,17 (IH, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,45 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (IH, dm, J = 4,7 Hz), 9,13 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 147,9, 140,0, 137,4, 134,5, 127,7, 127,6, 123,4, 113,2, 110,5, 107,0,58,1,54,6, 52,9, 45,1,37,4,31,0, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H29CIN4O (412,97):
Izračunato: C 66,90, H 7,08, Cl 8,58, N 13,57 %.
Nađeno: C 66,22, H 7,04, Cl 8,33, N 13,27 %.
Primer 67:5-Hloro-3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 139 - 142 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3412, 1712 (C=0), 780 cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 - 0,88 (IH, m), 1,13 - 1,07 (IH, m), 1,45 - 1,36 (2H, m), 1,80 - 1,71 (2H, m), 1,96 - 1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (IH, ddd, J = 0,5, 2,3, 8.4 Hz), 6,78 (IH, ddd, J = 0,6, 1,8, 7,8 Hz), 6,84 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,09 (IH, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 2,1, 8,2 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,4, 152,3, 140,0, 134,8, 134,5, 129,9, 127,8, 127,6, 123,4, 119,1, 115,6, 113,7, 110,6, 57,9, 54,7, 52,9, 48,5, 37,4, 31,0, 26,8, 22,1, 8.5 ppm.
Analiza za formulu: C24H29C12N30 (446,42):
Izračunato: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41 %.
Nađeno: C 64,55, H 6,53, Cl 15,75, N 9,40 %.
Primer 68:3-[4-(4-Fenilpiperazin-l-il)-butil]-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-fenilpiperazin.
T.t.: 121 - 123 °C.
IR (KBr): 3245, 1710, 1620 (C=0) cm" 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 10,77 (2H, br s), 10,46 (IH, s), 7,30 - 7,16 (4H, m), 7,02 - 6,91 (3H, m), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (IH, t, J = 7,3 Hz), 3,37 (4H, br s), 3,20 (4H, br s), 2,93, 2,90 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,0 - 1,72 (4H, m), 1,56 (2H, m), 0,98 (IH, m), 0,83 (IH, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,9, 149,9, 142,7, 132,2, 129,3, 127,6, 123,2, 121,8, 120,1, 116,1, 109,4, 55,4, 53,2, 50,8, 45,7, 36,8, 30,4, 23,5, 21,5, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C26H33N3O5(467,57):
Izračunato: C 66,79, H 7,11, N 8,99 %.
Nađeno: C 65,09, H 7,21, N 8,73 %.
Primer 69: 3-Etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-metoksifenil)-piperazin.
T.t.: 180- 183 °C.
IR (KBr): 3201, 1707 (C=0) cm"'. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 10,4 (IH, br s), 9,1 (2H, br s), 7,21 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,02 - 6,94 (3H, m), 6,91 - 6,87 (2H, m), 6,86 (IH, d, J = 7,7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,15 (8H, br s), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,78 - 1,68 (4H, m), 1,53 (2H, m), 0,99 - 0,94 (IH, m), 0,83 - 0,77 (IH, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,8, 164,6, 152,0, 142,7, 139,8, 132,2, 127,8, 123,5, 123,2, 121,7, 121,0, 118,4, 112,1, 109,3, 55,5, 55,5, 53,2, 51,4, 47,4, 36,6, 30,4, 23,7, 21,5, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C27H35N3O6(497,60):
Izračunato: C 65,17, H 7,09, N 8,44 %.
Nađeno: C 65,10, H 7,07, N 8,46 %.
Primer 70: 3-Etil-3-[4-(4-pirimidin-2-iI-piperazin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(pirimidin-2-il)-piperazin.
T.t.: 132 - 134 °C.
IR (KBr): 3200, 1700,1622, 1198 cm-1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 10,4 (IH, s), 8,42 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,4 (2H, br s), 7,20 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,17 (IH, dt, J = 1,1, 7,6 Hz), 6,99 (IH, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 6,86 (IH, d, J = 7,7 Hz), 3,92 (4H, br s), 3,05 (4H, br s), 2,82 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,79 - 1,67 (4H, m), 1,53 (2H, m), 0,98 - 0,95 (IH, m), 0,82 - 0,78 (IH, m), 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,5, 142,7, 132,2, 127,8, 123,2, 121,7, 109,4, 55,7, 53,2, 50,8, 40,9, 36,6, 30,4, 23,8, 21,5, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C24H31N5O5(469,55):
Izračunato: C 61,39, H 6,65, N 14,92 %.
Nađeno: C 61,38, H 6,61, N 14,84 %.
Primer 71:3-Etil-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indoi-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 131 -133 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3237, 1720 (C=0), 1691 cm "'.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 8,88 (IH, s), 8,17 (IH, dd, J = 1,9, 5,4 Hz), 7,46 (IH, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,11 (IH, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,91 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,62 (IH, d, J = 7,2 Hz), 6,61 (IH, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,2 Hz), 2,55 (4H, br s), 2,31 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,97 - 1,87 (2H, m), 1,83 - 1,74 (2H, m), 1,53 - 1,44 (2H, m), 1,14 - 1,08 (IH, m), 0,95 - 0,89 (IH, m), 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3, 147,9, 141,4, 137,4, 132,4, 127,6, 123,0, 122,3, 113,4, 109,6, 107,0,58,1,54,1,52,7,44,7,37,4,31,0, 26,4, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H30N4O (378,52):
Izračunato: C 72,98, H 7,99, N 14,80 %.
Nađeno: C 72,66, H 8,01, N 14,67 %.
Primer 72: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on 5-sulfonamid monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-2-okso-indolin 5-sulfonamid i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 188 - 190 °C.
IR (KBr): 3352, 1720 (C=0), 1319, 1161 cm"<1>. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,90 - 0,76 (IH, m), 1,04 - 0,90 (IH, m), 1,60 - 1,46 (2H, m), 1,86 - 1,70 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,06 (4H, br s), 3,37 (4H, br s), 6,84 (IH, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,92 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,00 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,01 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,67 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,70 (IH, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 8,0 - 6,8 (4H, br s), 10,84 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 181,0, 164,3, 151,3, 145,8, 137,6, 134,1, 132,5, 130,7, 126,6, 120,9, 119,1, 115,3, 114,2, 109,2, 55,6, 53,4, 50,9, 45,5, 36,4, 30,2, 23-,9, 21,5, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C26H33CIN4O7S (581,09):
Izračunato: C 53,74, H 5,72, N 9,64, Cl 6,10, S 5,52 %.
Nađeno: C 53,38, H 5,67, N 9,41, CI 6,06, S 5,33 %.
Primer 73: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etil-5-metiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 175 - 177 °C (etil acetat).
IR (KBr): 3171, 1712 (C=0), 815 cm"'. 1 H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90 - 0,85 (IH, m), 1,20 - 0,90 (IH, m), 1,50 - 1,30 (2H, m), 1,94 - 1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (IH, d, J = 0,6 Hz), 6,99 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,45 (IH, s) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,8, 149,8, 139,0, 132,6, 131,6, 128,8, 127,8, 124.3, 123,6, 117,0, 109,2,58,1,54,2, 52,9, 48,9,37,5,31,0, 26,9, 22,2,21,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C25H32CIN3O (426,01):
Izračunato: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.
Nađeno: C 70,16, H 7,34, Cl 8,16, N 9,61 %.
Primer 74: 3-Etil-3-{4-[4-(4-metoksifenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-metoksifenil)-piperazin.
T.t.: 109 -110 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3172, 1713 (C=0)cnT'.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96 - 0,86 (IH, m), 1,18 - 1,06 (IH, m), 1,49 - 1,34 (2H, m), 1,84 - 1,74 (2H, m), 1,97 - 1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 6,91 - 6,79 (5H, m), 7,05 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,12 (IH, dd, J = 0,6, 7,4 Hz), 7,20 (IH, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 8,23 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,2, 153,7, 145,7, 141,2, 132,6, 127,6, 123,1, 122.4, 118,1, 114,4, 109,4, 58,3, 55,5, 54,1, 53,2, 50,5, 37,6, 31,1, 27,0, 22,3, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C25H33N3O2(407,56):
Izračunato: C 73,68, H 8,16, N 10,31 %.
Nađeno: C 72,89, H 8,27, N 10,14 %.
Primer 75: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 214-216 °C.
IR (KBr): 3166, 2411, 1701 (C=0)cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,79 - 0,72 (IH, m), 1,03 - 0,91 (IH, m), 1,25 - 1,15 (IH, m), 1,80 - 1,55 (6H, m), 2,94 (4H, br s), 3,18 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,44 - 3,35 (4H, m), 6,86 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,98 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,17 (IH, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (IH, t,J = 8,1 Hz), 10,4 (IH, s), 11,1 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 181,2, 151,0, 142,4, 134,1, 132,4, 130,8, 127,7, 123,5, 121,6, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 55,0, 52,1, 50,3, 45,7, 44,9, 38,9, 25,7, 25,1,24,2,23,2, 20,8 ppm.
Analiza za formulu: C26H35CI2N3O (476,49):
Izračunato: C 65,54, H 7,40, CI 14,88, N 8,82 %.
Nađeno: C 65,05, H 7,35, Cl 14,45, N 8,65 %.
Primer 76: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 145 - 146 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3163, 1712(0=0) cm-1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,84 (IH, m), 1,18 - 1,06 (IH, m), 1,50 - 1,36 (2H, m), 1,96 - 1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (IH, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,05 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (IH, dt, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (IH, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,92 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 149,9, 141,3, 132,6, 128,9, 127,6, 124,4, 123,0, 122,3, 117,1, 109,5, 58,1, 54,2, 52,9, 49,0, 37,5,31,0, 26,9, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H30CIN3O (411,98):
Izračunato: C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20 %.
Nađeno: C 69,49, H 7,37, Cl 8,63, N 10,06 %.
Primer 77: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 116 - 117 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr):3163, 1717 (C=0) cm"1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,84 (IH, m), 1,16 - 1,04 (IH, m), 1,50 - 1,34 (2H, m), 1,80 - 1,72 (2H, m), 1,95 - 1,87 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,67 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,76 - 6,70 (2H, m), 6,78 (IH, ddd, J = 0,8, 1,9, 8,0 Hz), 6,83 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,03 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,13 (IH, t, J = 8,0 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,0, 37,5, 48,5, 52,9, 53,9, 58,1, 98,3 (d, J = 26,7 Hz), 108,6 (d, J = 22,1 Hz), 113,7, 115,6, 119,1, 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 127,8 (d, J = 3,1 Hz), 129,9, 134,8, 142,6 (d, J = 11,8 Hz), 152,2, 162,4 (d, J = 244,1 Hz) ppm.
Analiza za formulu: C24H29CIFN3O (429,97):
Izračunato: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.
Nađeno: C 66,97, H 6,86, Cl 8,18, N 9,74 %.
Primer 78: 3-{4-[4-(3-HlorofeniI)-piperazin-l-iI]-butiI}-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 142 - 144 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3178, 1714 (C=0) cm"1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,86 (IH, m), 1,16 - 1,04 (IH, m), 1,32 - 1,50 (2H, m), 1,80 - 1,70 (2H, m), 1,96 - 1,86 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,74 (IH, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,78 (IH, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,92 (IH, s), 6,99 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (IH, t, J = 8,1 Hz), 8,26 (IH, s) ppm.
,3C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,3, 138,8, 134,9, 132,6, 131,8, 129,9, 127,9, 123,8, 119,1, 115,6, 113,7, 109,1, 58,1, 54,2, 52,9, 48,5, 37,6, 31,1, 26,9, 22,3, 21,2, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C25H32CIN3O (426,01):
Izračunato: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.
Nađeno: C 70,37, H 7,56, Cl 8,26, N 9,79 %.
Primer 79: 5,7-DihIoro-3-[4-[4-(3-hlorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI]-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 182 - 183 °C (etanol).
IR (KBr): 3100, 1732 (C=0), 744 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88 - 0,75 (IH, m), 0,98 - 0,90 (IH, m), 1,40 - 1,20 (2H, m), 1,85 - 1,70 (4H, m), 2,20 - 2,09 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,6 Hz), 6,76 (IH, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 6,85 (IH, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 6,89 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,19 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,36 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (IH, d, J = 1,9 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,5, 152,4, 139,5, 136,0, 133,9, 130,4, 127,2, 126,4, 122,4, 118,0, 114,5, 114,1, 113,6, 57,2, 55,0, 52,5, 47,7, 36,7, 30,4, 26,2, 21,8, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H28CI3N3O (480,87):
Izračunato: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74 %.
Nađeno: C 59,86, H 5,94, Cl 21,43, N 8,58 %.
Primer 80: 3-EtiI-5-metiI-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-iI)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 168 - 170 °C (etil acetat - etanol).
IR (KBr): 1717 (C=0) cm-1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t), 0,92 - 0,60 (IH, m), 1,26 - 1,09 (IH, m), 1,50 - 1,37 (2H, m), 1,79 - 1,71 (2H, m), 1,95 - 1,85 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,59 (IH, m), 6,60 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (IH, s), 6,98 (IH, dd, J = 0,9, 7,9 Hz), 7,45 (IH, dt, J = 2,0, 7,7 Hz), 8,18 - 8,16 (IH, m), 8,77 (IH, s) ppm.
,<3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,9, 138,9, 137,4, 132,6, 131,7, 127,9, 123,7, 113,1, 109,2, 107,0, 58,3, 54,2, 52,9, 45,1, 37,6, 31,0, 26,9, 22,3,21,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H32N4O (392,55):
Izračunato: C 73,43, H 8,22, N 14,27 %.
Nađeno: C 73,11, H 8,19, N 14,26 %.
Primer 81: 3-{4-[4-(2-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 145 - 148 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3178, 1705 (C=0) cm "1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93 - 0,86 (IH, m), 1,20 - 1,15 (IH, m), 1,52 - 1,34 (2H, m), 1,84 - 1,74 (2H, m), 1,98 - 1,86 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,55 (4H, br s), 3,03 (4H, br s), 6,91 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (IH, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,01 (IH, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,05 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (IH, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 7,23 - 7,17 (2H, m), 7,33 (IH, dd, J = 1,5, 7,6 Hz) ppm.
13C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,4, 149,3, 141,3, 132,6, 130,6, 128,7, 127,6, 127,5, 123,5, 123,0, 122,3, 120,3, 109,5, 58,2, 54,2, 53,2, 51,1, 37,6, 31,0, 27,0, 22,3, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H30CIN3O (411,98):
Izračunato: C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20 %.
Nađeno: C 69,88, H 7,36, Cl 8,90, N 9,89 %.
Primer 82: 3-Etil-6-fluoro-[4-(4-piridin-2-iI-piperazin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 137 - 139 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3150, 1712 (C=0), 1141 cm-<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96 - 0,85 (IH, m), 1,16 - 1,14 (IH, m), 1,52 - 1,34 (IH, m), 1,82 - 1,72 (2H, m), 1,98 - 1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,65 - 6,61 (2H, m), 6,66 (IH, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (IH, dt, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,05 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,47 (IH, dt, J= 1,9, 7,8 Hz), 8,20 - 8,18 (IH, m), 8,79 (IH, br s) ppm.
'<3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,6, 45,1, 52,9, 53,8, 58,3, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 107,0, 108,6 (d, J = 22,5 Hz), 113,2, 123,9 (d, J = 9,6 Hz), 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 137,4, 142,5 (d, J = 11,4 Hz), 147,9, 159,5, 162,4 (d, J = 244,1 Hz), 182,8 ppm.
Analiza za formulu: C23H29FN4O (396,51):
Izračunato: C 69,67, H 7,37, N 14,13 %.
Nađeno: C 69,04, H 7,40, N 13,93 %.
Primer 83: 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin.
T.t.: 146 - 147 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 1714 (C=0), 1000 cm'1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 10,95 - 0,84 (lH,m), 1,16 - 1,04 (IH, m), 1,50 - 1,32 (2H, m), 2,00 - 1,70 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,56 (4H, br s), 3,00 (4H, br s), 4,31 - 4,21 (4H, m), 6,51 (IH, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,58 (IH, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,63 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,78 - 6,70 (2H, m), 7,03 (IH, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 8,89 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,7, 22,5, 27,1, 31,3, 37,8, 50,9, 53,4, 54,0, 58,5, 64,2, 98,4 (d, J = 27,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,2 Hz), 110,9, 112,1, 120,8, 124,1 (d, J = 9,5 Hz), 128,1 (d, J = 2,7 Hz), 136,6, 141,9, 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 144,2, 162,5 (d, J = 244,1 Hz), 183,0 ppm.
Analiza za formulu: C26H32FN3O3(453,56):
Izračunato: C 68,85, H 7,11, N 9,26 %.
Nađeno: C 68,76, H 7,07, N 9,30 %.
Primer 84:3-EtiI-5-lfuoro-3-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 144 - 147 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 1710, 1592, 1486 cm'<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,73 ( IH, br s), 8,17 (IH, m), 7,45 (IH, m), 6,87 (3H, m), 6,61 (IH, m), 6,60 (IH, m), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,46 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,93 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,12 (IH, m), 0,91 (IH, m), 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 159,2 (d, J = 240,3 Hz), 147,9, 137,4, 137,2 (d, J= 1,9 Hz), 134,5 (d, J = 7,6 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 113,2, 110,9 (d, J = 24,0 Hz), 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 107,0, 58,2 54,9 (d, J = 1,9 Hz), 53,0, 45,1, 37,5, 31,0, 26,8, 22,2 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C23H29FN4O (396,51):
Izračunato: C 69,67, H 7,37, N 14,13 %.
Nađeno: C 69,15, H 7,30, N 14,09 %.
Primer 85: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-5-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 121 - 124 °C.
IR (KBr): 1711 C=0), 1178 cm"1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82 - 0,76 (IH, m), 1,00 - 0,92 (IH, m), 1,83 -1,61 (6H, m), 2,96 (4H, br s), 3,17 (2H, br s), 3,14 (2H, br s), 3,80 (2H, br s), 6,87 - 6,83 (2H, m), 6,94 (IH, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,99 (IH, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,18 (H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,24 (IH, t, J = 8,1 Hz), 10,5 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,5, 44,9, 50,4, 53,9, 54,0, 55,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,2 (d, J = 24,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 114,3 115,4, 119,3, 130,8, 134,1, 134,2 (d, J = 8,0 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 151,0, 158,3 (d, J = 236%Hz), 180,6 ppm.
Analiza za formulu: C24H30CI2FN3O (466,43):
Izračunato: C 61,80, H 6,84, Cl 15,20, N 9,01 %.
Nađeno: C 60,57, H 6,50, Cl 14,70, N 8,77 %.
Primer 86: 3-{4-[4-(4-HlorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-6-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 145 - 147 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3284 , 1716 (C=0), 1088 cm"<1>.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96 - 0,84 (IH, m), 1,12 - 1,04 (IH, m), 1,48 - 1,35 (2H, m), 1,80 - 1,71 (2H, m), 1,95 - 1,81 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,64 (IH, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,75 (IH, ddd, J = 2,4, 8,2, 9,7, Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz):8,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,0, 53,0, 53,8, 58,1, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 108,7 (d, J = 22,1 Hz), 117,1, 123,9 (d, J = 9,9 Hz), 124,4, 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 128,9, 142,4 (d, J = 11,4 Hz), 149,9, 162,4 (d, J = 244,2 Hz), 182,6 ppm.
Analiza za formulu: C24H29C1FN30 (429,97):
Izračunato: C 67,04, H 6,80, CI 8,25, N 9,77 %.
Nađeno: C 66,81, H 6,79, Cl 8,10, N 9,70 %.
Primer 87: 5,7-Dihloro-3-{4-[4-(4-hlorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 152 - 154 °C (heptan - etil acetat).
IR (KBr): 3137, 1719 (C=0), 826 cm"1.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,86 (IH, m), 1,50 - 1,36 (2H, m), 1,80 - 1,70 (2H, m), 1,98 - 1,88 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,l Hz), 7,01 (IH, d, J= 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (IH, d, J = 1,8 Hz), 8,15 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR(CDCb, TMS, 101 MHz): 180,3, 149,9, 137,7, 135,3, 128,9, 128,2, 127,5, 124,4, 122,0, 117,1, 115,7, 57,9,55,8,53,0, 49,1,37,5,31,1 26,7, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H28CbN30 (480,87):
Izračunato: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74 %.
Nađeno: C 59,80, H 5,86, Cl 21,83, N 8,72 %.
Primer 88:7-HIoro-3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etil-5-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 7-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 205 - 207 °C.
IR (KBr): 3127, 3088, 1713 (C=0), 779 cm"'. •
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83 - 0,78 (IH, m), 0,99 - 0,93 (IH, m), 1,88 - 1,64 (6H, m), 2,98 (4H, br s), 3,21 (2H, t, J= 11,5 Hz), 3,43 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,94 (IH, dd J = 2,0, 8,1 Hz), 7,03 (IH, t,J = 2,0Hz), 10,9 (IH, s), 11,3 (IH, brs) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,5, 44,9, 50,3, 55,0, 110,5 (d, J = 24,4 Hz), 113,5 (đ, J = 11,1 Hz), 114,3, 114,7 (d, J = 26,7 Hz), 115,4, 119,3, 130,8, 134,1, 135,4 (d, J = 8,4 Hz), 136,8 (d, J = 2,3 Hz), 151,0 158,0 (d, J = 240,7 Hz), 180,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI3FN3O (500,88):
Izračunato: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.
Nađeno: C 56,80, H 5,77, Cl 20,93, N 8,33 %.
Primer 89: 5-HIoro-3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-6-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 237- 239 °C.
IR (KBr): 3133, 2446, 1710 (C=0), 1150, 946 cm'<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96 - 0,78 (2H, m), I, 87 - 1,63 (6H, m), 2,98 (4H, s), 3,20 (2H, t, J = 11,8 Hz), 1,78 - 1,63 (6H, m), 2,98 (4H, s), 3,20 (2H, t, J = 11,8 Hz), 3,48 - 3,42 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 12,5 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 6,90 (IH, d, J = 9,4 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,25 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,52 (IH, d, J = 7,4 Hz), 10,79 (IH, s), II. 15 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,4, 44,9, 50,3, 53,4, 55,0, 99,0 (d, J = 26,3 Hz), 111,7 (d, J = 18,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,3, 125,1, 129,4 (d, J = 3,4 Hz), 130,8, 134,1, 143,0 (d, J = 11,5 Hz), 151,0, 156,9 (d, J = 243,8 Hz), 180,6 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI3N3O (500,88):
Izračunato: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.
Nađeno: C 57,08, H 5,71, Cl 20,76, N 8,27 %.
Primer 90: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 148 - 150 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3278, 1716 (C=0), 1178, 823 cm"1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 - 0,86 (IH, m), 1,16 - 1,07 (IH, n), 1,49 - 135 (2H, m), 1,81 - 1,70 (2H, m), 1,98 - 188 (2H, m), 2,25 (2H, t, J
= 7,5 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,94 - 6,78 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,1, 37,5, 49,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1.9 Hz), 58,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,7 Hz), 117,1, 124,4, 128,9, 134,4 (d, J = 8,0 Hz), 137,1 (d, J = 1,9 Hz), 149,9, 159,2 (d, J = 240,3 Hz), 182,2 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CIFN3O (429,97):
Izračunato: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.
Nađeno: C 66,35, H 6,78, Cl 8,11, N 9,69 %.
Primer 91: 3-EtiI-3-{4-[4-(3-metoksifenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-metoksifenil)-piperazin.
T.t.: 123 - 125 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3363, 1705 (C=0) cm"'.
'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 - 0,88 (IH, m), 1,22 - 1.10 (IH, m), 1,45 - 1,37 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,76 (3H, s), 6,39 (IH, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,1 Hz), 6,43 (IH, t, J = 2,3 Hz), 6, 50 (IH, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,2 Hz), 6,90 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,03 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,10 (IH, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,14 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (IH, dt, J= 1,3, 7,6 Hz), 9,39 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,9, 160,4, 152,6, 141,5, 132,5, 129,6, 127,5, 122,9, 122,2, 109,5, 108,7, 104,2, 102,3, 58,1, 55,0, 54,1, 52,9, 48,8, 37,4, 30,9, 36,8, 22,2, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C25H33N3O2(407,56):
Izračunato: C 73,68, H 8,16, N 10,31 %.
Nađeno: C 73,50, H 8,19, N 10,11 %.
Primer 92: 3-{5-[4-(3-HIorofeniI)-piperazin-l-il]-pentil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(5-bromopentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 127- 129 °C.
IR (KBr): 3187, 1705 (C=0), 754 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz),0,90 - 0,76 (IH, m), 1,04 - 0,90 (IH, m), 1,15 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,80 - 1,64 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,07 (4H, br s), 3,38 (4H, br s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,98 (IH, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,00 (IH, t, J = 2,3 Hz), 7,16 (IH, dt, J = 11,1, 7,7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (IH, dt, J = 8,1 Hz), 8,8 - 7,4 (2H, brs), 10,35 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,3, 151,3, 142,7, 134,1, 132,4, 130,7, 127,7, 123,1, 121,6, 119,1, 115,2, 114,2, 109,3, 55,9, 53,2, 50,9, 45,6, 36,9, 30,5, 26,6, 23,8, 23,6, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C27H34CIN3O5(516,04):
Izračunato: C 62,84, H 6,64, Cl 6,87, N 8,14 %.
Nađeno: C 62,43, H 6,68, Cl 6,92, N 8,04 %.
Primer 93: 3-Etil-3-[5-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-pentiI]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-bromopentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoi-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 127 - 128 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3155, 1710 (C=0), 1683 cm-1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93 - 0,88 (IH, m), 1,30 - 1,09 (3H, m), 1,40 - 1,35 (2H, m), 1,95 - 1,70 (4H, m), 2,47 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,63 - 6,58 (2H, m ), 6,90 (IH, dd, J = 0,3, 7,7 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,11 (IH, dd, J = 0,6, 6,7 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,45 (IH, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,17 (IH, ddd, J = 0,8, 2,0, 4,9 Hz), 8,90 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,9, 141,4, 137,3, 132,7, 127,5, 122,9, 122,3, 113,2, 109,5, 107,4, 58,6, 54,2, 53,0, 45,1, 37,6, 31,1, 27,7, 26,4, 24,1, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C24H32N4O (392,55):
Izračunato: C 73,43, H 8,22, N 14,27 %.
Nađeno: C 72,96, H 8,19, N 14,02 %.
Primer 94: 3-{5-[4-(2-HIorofenil)-piperazin-l-il]-pentil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(5-bromopentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 100- 103 °C.
IR (KBr): 3432, 2459, 1709 (C=0) cm"'. 1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,0 - 0,90 (IH, m), 1,18 - 1,08 (IH, m), 1,31 - 120 (2H, m), 1,93 - 1,72 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,2.- 2,9 (2H, br s), 3,73 - 3,3 (6H, br s), 6,95 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,10 - 7,02 (3H, m), 7,11 (IH, d, J = 6,4 Hz), 7,20 (IH, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,23 (IH, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,36 (IH, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,56 (IH, s), 12,6 (IH, br s) ppm.
<I3>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,0, 147,1, 141,3, 132,2, 130,6, 128,7, 127,9, 127,7, 125,1, 123,0, 122,4, 121,0, 109,7, 57,3, 53,9, 52,2, 47,9, 37,1, 31,1, 26,7, 23,7, 23,1, 8,5 ppm.
Analiza za formulu: C25H33CI2N3O (462,47):
Izračunato: C 64,93, H 7,19, Cl 15,33, N 9,09 %.
Nađeno: C 64,08, H 7,18, Cl 15,12, N 9,04 %.
Primer 95: 3-Etil-3-{4-[4-(4-fluorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 118 - 119 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3161, 1713 (C=0) cm'1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94 - 0,88 (IH, m), 1,14 - 1,10 (IH, m), 1,47 - 1,35 (2H, m), 1,84 - 1,74 (2H, m), 1,97 - 1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,5 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 4,7, 9,3 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,04 (lh, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,11 (IH, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 9,06 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,5, 50,0, 53,1, 54,2, 58,1, 109,5, 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,3, 123,0, 126,6, 132,6, 141,4, 147,9 (d, J = 1,9 Hz), 157,0 (d, J = 238,8 Hz), 182,8 ppm.
Analiza za formulu: C24H30FN3O (395,52):
Izračunato: C 72,88, H 7,65, N 10,62 %.
Nađeno: C 73,22, H 7,74, N 10,47 %.
Primer 96: 3-{4-[4-(4-Hloro-3-trilfuorometil-feniI)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid-
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin.
T.t.: 204 - 206 °C.
IR (KBr): 3177, 1700 (C=0), 13,07, 11,37cm"<1>. 1 H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,00 - 0,90 (IH, m), 1.16 - 1,04 (IH, m), 1,96 - 1,72 (6H, m), 3,00 - 2,88 (4H, m), 3,68 - 3,47 (6H, m), 6,97 (IH, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,98 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,03 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (IH, d, J = 6,4 Hz), 7,17 (IH, d, J = 2,7Hz), 7,19 (IH, dt, J= 1,3, 7,6 Hz), 7,37 (IH, d, J = 8,8 Hz), 9,29 (IH, s), 12,47 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,4, 21,7, 23,3, 31,1, 36,6, 46,2, 51,3, 51,4, 53,8, 56,9, 110,0, 116,0 (q, J = 5,7 Hz), 120,8, 122,4, 122,6 (q, J = 273,5 Hz), 122,8, 123,8 (q, J = 1,5 Hz), 127,8, 128,9 (q,J = 31,3 Hz), 131,7, 132,3, 141,5, 148,0, 181,9 ppm.
Analiza za formulu: C25H30CI2F3N3O (516,44):
Izračunato: C 58,14, H 5,86, Cl 13,73, N 8,14 %.
Nađeno: C 57,99, H 5,85, Cl 13,67, N 8,07 %.
Primer 97: 3-{4-[4-(3,4-DihIorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on hlorovodonik - voda - izopropanil (1:1:1:1)
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,4-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 224 - 226 °C.
IR (KBr): 3385, 1708 (C=0), 946 cm'<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81 - 0,77 (IH, m), 1,01 - 0,95 (IH, m), 182 - 1,62 (6H, m), 3,6 - 2,9 (8H, m), 3,82 (IH, br s), 4,38 (IH, br s), 6,87 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,02 - 6,97 (2H, m), 7,23 - 7,16 (3H, m), 7,44 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,4 (IH, s), 11,1 (IH, br s) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 44,9, 50,2, 53,2, 55,1, 109,4, 116,0, 117,1, 120,9, 121,7, 123,2, 127,8, 130,8, 131,8, 132,1, 142,7, 149,5, 180,8 ppm.
Analiza za formulu: C27H40CI3N3O3(561,00):
Izračunato: C 57,81, H 7,19, Cl 18,96, N 7,49 %.
Nađeno: C 58,46, H 7,26, Cl 18,89, N 7,87 %.
Primer 98: 3-{4-[4-(4-HIoro-2-metilfenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hloro-2-metil-fenil)-piperazin.
T.t.: 247 - 249 °C.
IR (KBr): 3138, 2435, 1712 (C=0) cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 - 0,81 (IH, m), 0,98 - 0,96 (IH, m), 1,76 - 1,63 (6H, m), 2,24 (3H, s), 2,97 (2H, s), 3,11 (8H, br s), 6,85 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,04 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,23 - 7,21 (2H, m), 7,26 (IH, d, J = 2,2 Hz), 10,45 (IH, s), 11,1 (IH, br s) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 17,4, 21,4, 23,3, 30,3, 36,3, 48,1, 51,3, 53,2, 55,1, 109,4, 120,9, 121,7, 123,2, 126,5, 127,8, 130,6, 132,1, 134,7, 142,7, 148,9, 180,8 ppm.
Analiza za formulu: C25H33CI2N3O (462,47):
Izračunato: C 64,93, H 7,19, Cl 15,33, N 9,09 %.
Nađeno: C 65,25, H 7,27, Cl 15,00, N 9,02 %.
Primer 99: 3-{4-[4-(3-Hloro-4-metilfenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-metil-fenil)-piperazin.
T.t.: 103 - 106 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3166, 1716 (C=0), 749 cm"<1>. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,49 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,84 - 0,76 (IH, m), 0,98 - 0,94 (IH, m), 1,32 - 1,23 (2H, m), 1,74 - 1,68 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2.34 (4H. t, J = 4,7 Hz), 3,01 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,01 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,77 (IH, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,83 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,87 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (IH, dt, J = 0,7, 7,0 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 10,3 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8.6, 18,6, 22,0, 26,6, 30,5, 37,1, 48,2, 52,6, 53,3, 57,6, 109,2, 114,3, 115,3, 121,5, 123,1, 124,8, 127,6, 131,4, 132,4, 133,8, 142,7, 150,6, 181,0 ppm.
Analiza za formulu: C25H32CIN3O (426,01):
Izračunato: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.
Nađeno: C 70,18, H 7,54, Cl 8,33, N 9,79 %.
Primer 100: 3-{4-[4-(3-HIoro-4-fluorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-piperazin.
T.t.: 121 - 124 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3441, 1713 (C=0), 752 cm-1. 1 H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 - 0,88 (IH, m), 1,15 - 1,10 (IH, m), 1,47 - 1,35 (2H, m), 1,82 - 1,73 (2H, m), 1,97 - 1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,72 (IH, ddd, J = 3,0, 3,9, 9,1 Hz), 6,88 (IH, dd, J = 2,9, 6,3 Hz), 6,88 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (IH, t, J = 8,9 Hz), 7,05 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,88 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS 50,3 and 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,5, 52,9, 54,1, 58,1, 109,3, 115,6 (d, J = 6,5 Hz), 116,5 (d, J = 21,7 Hz), 117,8, 120,9 (d, J = 18,4 Hz), 122,4, 123,1, 127,6, 132,6, 141,1, 148,4 (d, J = 2,7 Hz), 152,1 (d, J = 241,1 Hz), 181,9 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CIFN3O (429,97):
Izračunato: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.
Nađeno: C 66,62, H 6,78, Cl 8,26, N 9,61 %.
Primer 101: 3-{4-[4-(5-Hloro-2-metoksifeniI)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-
dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hIorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(5-hloro-2-metoksifenil)-piperazin.
T.t.: 259 - 263 °C.
IR (KBr): 3141 (NH), 2448 (HC1), 1704 (C=0) cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0.87 - 0.86 (IH, m), 1.00 - 0.92 (IH, m), 1,81 - 1,60 (6H, m), 3,11 - 2,94 (6H, m), 3,49 - 3,40 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,87 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (IH, d, J = 2,5 Hz), 7,02 - 6,96 (2H, m), 7,04 (IH, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,3 Hz), 10,44 (IH, s), 11,36 (IH, brs) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 46,6, 50,9, 53,2, 55,1, 55,9, 109,3, 113,4, 118,3, 121,7, 122,6, 123,2, 124,6, 127,8, 132,1, 140,8, 142,7, 150,8, 180,7 ppm.
Analiza za formulu: C25H33C12N302(478,47):
Izračunato: C 62,76, H 6,95, Cl 14,82, N 8,78 %.
Nađeno: C 62,39, H 7,02, Cl 14,75, N 8,62 %.
Primer 102: 3-{4-[4-(4-HlorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-3-izobutil-7-metiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutiI)-3-izobutil-7-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 146- 149 °C.
IR (KBr): 3390, 3167, 1706 (C=0) cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,57 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,82 - 0,70 (IH, m), 1,02 - 0,88 (IH, m), 1,28 - 1,18 (IH, m), 1,76 - 1,57 (6H, m), 2.21 (3H, s), 3,13 - 2,90 (6H, m), 3,44 - 3,42 (2H, m), 3,75 - 3,73 (2H, m), 6,90 (IH, t, J = 7,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 10,44 (IH, s), 11,0 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 38,9, 45,3, 45,9, 50,4, 52,3, 55,1, 117,6, 118,6, 120,8, 121,5, 123,7, 128,9, 129,0, 132,1, 141,0, 148,6, 181,7 ppm.
Analiza za formulu: C27H37CI2N3O (490,52):
Izračunato: C 66,11, H 7,60, Cl 14,46, N 8,57 %.
Nađeno: C 65,94, H 7,54, Cl 14,25, N 8,47 %.
Primer 103: 3-{4-[4-(2,4-Dihlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2,4-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 146- 148 °C.
IR (KBr): 3157, 1717 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 - 0,78 (IH, m), 1,00 - 0,94 (IH, m), 1,81 - 1,61 (6H, m), 3,46 - 2,97 (10H, m), 6,87 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (lh, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7.22 (IH, d, J = 6,8 Hz), 7,39 (IH, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,58 (IH, d, J = 2,5 Hz), 10,45 (IH, s), 11,20 (IH, brs)ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 47,6, 51,0, 53,2, 55.2, 109,4, 121,7, 122,5, 123,2, 127,8, 128,1, 128,3, 128,6, 129,9, 132,1, 142,7, 146,7, 180,8 ppm.
Analiza za formulu: C24H30CI3N3O (482,89):
Izračunato: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70 %.
Nađeno: C 59,52, H 6,29, Cl 21,32, N 8,39 %.
Primer 104: 3-{4-[4-(3-HIorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-izobutiI-7-metil-l,3-đihidro-2H-inđoI-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-izobutil-7-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 125 - 128 °C.
IR (KBr): 3386, 3160, 1711 (C=0) cm-1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,52 (IH, d, J = 6,7 Hz), 0,63 (IH, d, J = 6,6 Hz), 0,91 - 0,87 (IH, m), 0,75 - 0,67 (IH, m), 1,21 - 1,13 (IH, m), 1,74 - 1,55 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,91 - 2,89 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,44 - 3,23 (2H, m), 3,76(2H, m), 6,99 - 6,80 (6H, m), 7,21 (lH,t,J = 8,2 Hz), 10 43 (IH, s), 11,12 (IH, brs)ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 44,9, 45,9, 50.3, 52,3, 55,1, 56,2, 114,3, 115,4, 118,6, 119,3, 120,8, 121,6, 129,1, 130,8, 132,1, 134,1, 141,0, 151,0, 181,7 ppm.
Analiza za formulu: C27H37CI2N3O (490,52):
Izračunato: C 66,11, H 7,60, Cl 14,46, N 8,57 %.
Nađeno: C 63,33, H 7,95, Cl 13,66, N 8,22 %.
Primer 105: 3-EtiI-3-{4-[4-(3-lfuorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-fluorofenil)-piperazin.
T.t: 181-183 °C.
IR (KBr): 3168, 1705 (C=0) cm'1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,83 - 0,87 (IH, m), 0,99 - 0,94 (IH, m), 1,81 - 1,61 (6H, m), 3,04 - 2,95 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,46 - 3,41 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 13,1 Hz), 6,62 (IH, dt, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,85 - 6,81 (2H, m), 6,88 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,29 - 7,16 (3H, m), 10,5 (IH, s), 11,2 (IH, brs)ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,5, 23,2, 30,3, 36,6, 44,9, 50,3, 53,2, 55,1, 102,7 (d, J = 25,6 Hz), 106,0 (d, J = 21,4 Hz), 109,4, 111,5 (d, J = 1,9 Hz), 121,7, 123,2, 127,8, 130,8 (d, J = 9,9 Hz), 132,1,-1'42,7, 151,5 (d, J = 9,9 Hz), 163,4 (d, J = 241,1 Hz), 180,8 ppm.
Analiza za formulu: C24H31CIFN3O (431,99):
Izračunato: C 66,73, H 7,23, Cl 8,21, N 9,73 %.
Nađeno: C 66,14, H 7,21, Cl 8,09, N 9,60 %.
Primer 106: 5,7-Dihloro-3-etil-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butii}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 227 - 229 °C.
IR (KBr): 3177,2510, 2447, 1726, 1711 (C=0), crn-'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t), 0,82 - 0,80 (IH, m), 0,96 - 0,94 (IH, m), 1,89 - 1,64 (6H, m), 3,14 - 2,98 (6H, m), 3,45 (2H, m), 3,67 (2H, d, J = 12,1 Hz), 7,00 (2H, dd, J = 4,7, 9,5 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,43 (2H, s), 11,04 (2H, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,4, 46,2, 50,6, 54,9, 114,3, 115,6 (d, J = 22,1 Hz), 118,0 (d, J = 7,6 Hz), 122,6, 126,5, 127,4, 135,8, 139,5, 146,6 (d, J = 1,9 Hz), 156,7 (d, J = 236,9 Hz), 180,4 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI3FN3O (500,88):
Izračunato: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.
Nađeno: C 57,03, H 5,97, Cl 20,71, N 8,22 %.
Primer 107: 5-Hloro-3-{4-[4-(2,4-dihlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2,4-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 238 - 240 °C.
IR (KBr): 3144, 2549, 2469, 1706 (C=0)cm"\
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0.84 - 0,80 (IH, m), 0.95 - 0.90 (IH, m), 1,86 - 1,61 (6H, m), 3,17 - 3,01 (6H, m), 3,38 - 3,33 (2H, m), 3,47 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,88 (IH, d, J = 9,4 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (IH, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,53 (IH, d, J = 2,4 Hz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,3, 30,2, 36,4, 47,7, 51,1, 53,4, 55,1, 99,0 (d, J = 26,3 Hz), 111,7 (d, J = 18,7 Hz), 122,5, 125,1, 128,1, 128,3, 128,7, 129,5, 130,0, 143,0 (d, J= 11,1 Hz), 146,7, 156,9 (d, J = 243,8 Hz), 180,6 ppm.
Analiza za formulu: C24H28CI4FN3O (535,32): Izračunato: H 5,27, N 7,85 %.
Nađeno: H 5,42, N 7,26 %.
Primer 108: 3-{3-[4-(3-HIorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(3-hloropropil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 219 - 120 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3434, 3171, 1716 (C=0), 749 cm"'.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 - 1,04 (IH, m), 1,40 - 1,24 (IH, m), 1,86 - 1,76 (2H, m), 2,00 - 1,88 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,71 (lh, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,76 (IH, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 6,81 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,91 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (IH, dt, J = 1,1, 7,5 Hz), 7,12 (IH, d, J = 6,3 Hz), 7,12 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,20 (IH, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 8,96 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,6, 152,2, 141,4, 134,8, 132,5, 129,9, 127,7, 123,0, 122,4, 119,1, 115,6, 113,7, 109,6, 58,2, 54,0, 52,8, 48,5, 35,2, 31,0, 21,2, 8,6 ppm.
Analiza za formulu: C23H28C1N30 (397,95):
Izračunato: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %.
Nađeno: C 69,28, H 7,06, Cl 8,82, N 10,38 %.
Primer 109: 3-{6-[4-(3-hIorofenil)-piperazin-l-il]-heksil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(6-bromoheksil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 124- 127 °C.
IR (KBr):3073, 1711 (C=0) cm-1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 200 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 - 0,79 (2H, m), 1,31-1,13 (6H, m), 1,78 - 1,65 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,12 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,02 - 6,73 (5H, m), 7,24 - 7,13 (3H, m), 10,33 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 50,3 MHz): 8,6, 23,9, 26,2, 26,7, 29,2, 30,4, 37,1, 47,8, 52,7, 53,3, 57,8, 109,2, 113,7, 114,6, 118,1, 121,6, 123,0, 127,6, 130,5, 132,5, 134,0, 142,7, 152,4, 181,0 ppm.
Analiza za formulu: C26H34CIN3O (440,03)
Izračunato: C 70,97, H 7,79, Cl 8,06, N 9,55 %.
Nađeno: C 71,20, H 7,56, Cl 7,86, N 9,35 %.
Primer 110: 3-Etil-3-[6-(4-piridin-2-iI-piperazin-l-il)-heksiI]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monooksalat
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(6-bromoheksil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-(piridin-l-il)-piperazin.
T.t.: 132- 135 °C.
IR (KBr): 3000 - 2400, 1702 (C=0) cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 200 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96 - 0,80 (2H, m), 1,78 - 1,52 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,11 (4H, m), 3,70 (4H, m), 6,72 (IH, dd, J = 5,1, 7,0 Hz), 7,02 - 6,81 (3H, m), 7,21 - 7,12 (2H, m), 7,59 (IH, dt, J = 2,1, 7,8 Hz), 8,15 (IH, dd, J= 1,3, 5,1 Hz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 50.3 MHz): 8,6, 23,4, 26,1, 28,9, 30,5, 37,0, 42,2, 50,7, 53,3, 55,8, 107,8, 109,3, 114,3, 123,1, 127,7, 132,5, 138,1, 142,7, 147,8, 158,3, 164,5, 181,0 ppm.
Analiza za formulu: C27H36CIN4O5(496,61) Izračunato: C 65,30, H 7,31, N 11,28 %.
Nađeno: C 64,01, H 7,40, N 10,85 %.
Primer 111: 3-Etil-5-lfuoro-3-{4-[4-(4-lfuorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 119- 122 °C.
IR (KBr): 3252, 1716 (C=0), 1178 cm-1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94 - 0,89, (IH, m), 1,14 - 1,09 (IH, m), 1,48 - 1,37 (2H, m), 1,80 - 1,72 (2H, m), 1,96 - 1,89 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,95 - 6,89 (3H, m), 6,87 (IH, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,86 - 6,81 (3H, m), 9,53 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 22,1, 26,8, 30,9, 37,4, 50,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1,7 Hz), 58,0, 110,1 (d, J = 8,1 Hz), 110,8 (d, J = 23,9 Hz), 113,9 (d, J = 23,5 Hz), 115,4 (d, J = 22.2 Hz), 117,6 (d, J = 7,7 Hz), 134,4 (d, J = 7,7 Hz), 137,4 (d, J = 1,7 Hz), 147,9 (d, J = 2,1 Hz), 157,0 (d, J = 238,8 Hz), 159,1 (d, J = 240,1 Hz), 182,9 ppm.
Analiza za formulu: C24H29F2N3O (413,52)
Izračunato: C 69,71, H 7,07, N 10,16 %.
Nađeno: C 69,90, H 6,96, N 10,20 %.
Primer 112: 3-{4-[4-(3,5-dihlorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4--hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,5-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 219-220 °C.
IR (KBr): 3205, 2396, 1722 (C=0), 798 cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,81 - 0,77 (IH, m), 0,98 - 0,93 (IH, m), 1,80 - 1,61 (6H, m), 2,97 - 2,94 (4H, m), 3,27 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,46 - 3,38 (2H, m), 3,91 (2H. d, J = 13,2 Hz), 6,87 (IH, dt, J = 0,5, 7,7 Hz), 6,94 (IH, t, J = 1,7 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,21 (IH, td, J = 0,6, 7,3 Hz), 10,46 (IH, s), 11,33 (IH, sz) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 125,6 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 44,5, 50,1, 55,0, 109,4, 113,8, 118,3, 121,7, 123,2, 127,7, 132,1, 134,9, 142,7, 151,4, 180,7 ppm.
Analiza za formulu: C24H30CI3N3O (482,89)
Izračunato: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70 %.
Nađeno: C 59,02, H 6,20, Cl 21,92, N 8,69 %.
Primer 113: 3-EtiI-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 146 - 149 °C.
IR (KBr): 3170, 1715 (C=0), 1162 cm-'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 - 0,77 (IH, m), 1,00 - 0,94 (IH, m), 1,37 - 1,24 (2H, m), 1,76 - 1,68 (4H, m), 2,20 - 2,10 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,38 (4H, sz), 2,99 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,73 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 4,6, 9,3 Hz), 6,96 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (IH, s), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 10,24 (IH, s) ppm.
,<3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 125.3 MHz): 8,6, 21,0, 22,0, 26,5, 30,6, 37,1, 49,1, 52,8, 53,4, 57,6, 108,9, 115,3 (d, J = 22,0 Hz), 117,0 (d, J = 7,3 Hz), 123,7, 127,9, 130,3, 132,5, 140,2, 148,1 (d, J = 2,0 Hz), 156,1 (d, J = 235,8 Hz), 181,0 ppm.
Analiza za formulu: C25H32FN3O (409,55)
Izračunato: C 73,32, H 7,88, N 10,26 %.
Nađeno: C 73,10, H 7,81, N 10,12 %.
Primer 114: 3-{4-[4-(3,5-dihIorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu .su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,"3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,5-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 122- 124 °C.
IR (KBr): 1719 (C=0), 986, 968, 822 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,81 - 0,77 (IH, m), 1,18 - 0,95 (IH, m), 1,34 - 1,27 (2H, m), 1,80 - 1,69 (4H, m), 2,18 - 2,13 (2H, m), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5, Hz), 6,81 (IH, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,83 (IH, t, J = 1,7 Hz), 6,89 (2H, t, J = 1,7 Hz), 6,98 (IH, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 2,7, 8,4 Hz), 10,7 ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 36,9, 47,3, 52,4, 54,1 (d, J= 1,5 Hz), 57,4, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111.1 (d, J = 23,9 Hz), 113,0, 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 117,0, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 134,7, 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 152,8, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Analiza za formulu: C24H28CI2FN3O (464,41)
Izračunato: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.
Nađeno: C 61,84, H 5,86, Cl 14,97, N 8,94 %.
Primer 115: 3-{4-[4-(3,4-dihIorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,4-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 152- 155 °C.
IR (KBr): 3058, 1709 (C=0), 823, 794 cm"'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,82 - 0,76 (IH, m), 0,99 - 0,92 (IH, m), 1,35 - 1,24 (2H, m), 2,00 - 1,67 (4H, m), 2,19 - 2,11 (2H, m), 2,36 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (IH, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (IH, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 6,98 (IH, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,08 (IH, d, J = 2,9 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,36 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,36 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO - d«, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 36,9, 47,6, 52,4, 54,1, 57,4, 109,8 (d,J = 8,3Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 134,5 (d, J = 8,3 Hz), 138,8, 150,9, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Analiza za formulu: C24H28CI2FN3O (464,41)
Izračunato: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.
Nađeno: C 61,67, H 6,00, Cl 15,16, N 8,95 %.
Primer 116: 3-Etil-5-lfuoro-3-[4-(4-fenil-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutiI)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-fenilpiperazin.
T.t.: 125 - 130 °C.
IR (KBr): 3032,1710 (C=0) cm"1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86 - 0,76 (IH, m), 1,04 - 0,94 (IH, m), 1,40 - 1,24 (2H, m), 1,80 - 1,69 (4H, m), 2.19 - 2,14 (2H, m), 2,39 (4H, s), 3,05 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,76 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,83 (IH, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (IH, dt, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 10,39 (IH, s) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO - d6, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,4, 30,4, 36,9, 48,3, 52,8, 54,1 (d, J = 2,0 Hz), 57,5, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111,1 (d, J = 23,9 Hz), 113,8 (d, J = 23,0 Hz), 115,4, 118,9, 129,0, 134,5 (d, J = 7,8 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 151,2, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.
Analiza za formulu: C24H30FN3O (395,52)
Izračunato: C 72,88, H 7,65, N 10,62 %.
Nađeno: C 71,88, H 7,71, N 10,71 %.
Primer117: 3-{4-[4-(3-HIoro-4-fluorofeniI)-piperazin-l-iI]-butiI}-3-etil-6-fluoro-
l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 94 - 96 °C.
IR (KBr): 3422, 3159, 2877, 1715, 1504 (COJcm"<1.>
'H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,08 - 0,91 (2H, m), 1,93 - 1,69 (6H, m), 3,03 - 2,85 (4H, m), 3,5 (6H, sz), 7,07 - 6,70 (6H, m), 9,5 (IH, s), 12,2 (IH, sz) ppm.
<I3>C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 21,7, 23,4, 31,1, 36,6, 47,2, 51,7, 53,4, 56,9, 98,7 (d, J = 26,9 Hz), 108,6 (d, J = 22,5 Hz), 117,1, 119,8, 121,3 (d, J = 18,5 Hz), 123,7 (d, J = 9,8 Hz), 127,0 (d, J = 2,9 Hz), 142,9 (d, J = 10,3 Hz), 146,5 (d, J = 2,9 Hz), 152,4, 154,4, 161,6, 163,5, 182,1 ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI2F2N3O (484,42)
Izračunato: C 59,51, H 6,03, Cl 14,64, N 8,67 %.
Nađeno: C 58,84, H 6,15, Cl 14,26, N 8,57%.
Primer 118: 3-EtiI-6-lfuoro-3-{4-[4-(4-lfuorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-l,3-
dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se .dobija. shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 198-202 °C.
IR (KBr): 2454, 1715 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 200 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0.96 - 0,79 (2H, m), 1,75 - 1,65 (6H, m), 3,44 - 2,93 (10H, m), 7,28 - 6,67 (7H, m), 10,6 (IH, s), 11,1 (IH, sz) ppm.
Analiza za formulu: C^HjoC^NjO (449,98)
Izračunato: C 64,06, H 6,72, Cl 7,88, N 9,34 %.
Nađeno: C 63,63, H 6,87, Cl 7,50, N 8,94 %.
Primer 119: 7-Hloro-3-etiI-5-fluoro-3-{4-[4-(4-lfuorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 7-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 161 - 162 °C.
IR (KBr): 2956, 2786, 1721 (C=0) cm"<1>. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 200 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,99 - 0,75 (2H, m), 1,33 - 1,27 (2H, m), 1,86 - 1,68 (4H, m), 2,20 - 2,14 (2H, m), 2,41 - 2,36 (4H, m), 3,01 - 2,97 (4H, m), 7,07 - 6,87 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,9 (IH, sz) ppm.
Analiza za formulu: C24H28CIF2N3O (447,96)
Izračunato: C 64,35, H 6,30, Cl 7,91, N 9,38 %.
Nađeno: C 64,22, H 6,40, Cl 8,06, N 9,09 %.
Primer 120: 7-Hloro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-lfuoro-l,3-
dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 7-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 117-119 °C.
IR (KBr): 3428, 1719 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96 - 0,80 (2H, m), 1,86 - 1,64 (6H, m), 3,04 - 2,96 (2H, m), 3,20 - 3,15 (2H, m), 3,77 - 3,75 (2H, m), 3,91 (4H, m), 7,30 - 6,99 (6H, m), 10,9 (IH, s), 11,3 (IH, sz) ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI3FN3O (500,88).
Izračunato: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.
Nađeno: C 56,31, H 5,94, Cl 21,81, N 8,06 %.
Primer 121: 5-HIoro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hIoro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 186- 188 °C.
IR (KBr): 3286, 2934, 1715 (C=0), 1694 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 200 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 - 0,91 (2H, m), 1,43 - 1,37 (2H, m), 1,98 - 1,71 (4H, m), 2,28 - 2,21 (2H, m), 2,52 - 2,47 (4H, m), 3,13 - 3,08 (4H, m), 6,86 - 6,77 (3H, m), 7,27 - 7,09 (4H, m), 8,9 (IH, sz) ppm.
Analiza za formulu: C24H29CI2N3O (446,42)
Izračunato: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41 %.
Nađeno: C 64,86, H 6,59, Cl 15,59, N 9,39 %.
Primer 122: 5-Hloro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-6-lfuoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-hloro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 194- 197 °C.
IR (KBr): 3283,2934, 1717 (C=0), 1692 cm"<1>. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz)r0,50 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,95 - 0,78 (2H, m), 1,33 - 1,26 (2H, m), 1,82 - 1,66 (4H, m), 2,19 - 2,14 (2H, m), 2,38 (4H, s), 3,05 (4H, s), 6,92 - 6,84 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,47 (IH, m), 10,6 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C24H28CI2FN3O (464,41)
Izračunato: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.
Nađeno: C 61,94, H 6,24, Cl 14,62, N 8,64 %.
Primer 123: 3-{5-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-pentil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(5-hloropentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t: 142- 143 °C.
IR (KBr): 2939, 1700 (C=0) cm "1.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0.97 - 0.78 (2H, m), 1,14 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,16 (2H, m), 2,39 (4H, m), 3,06 (4H, m), 7,22 - 6,82 (8H, m), 10,3 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C25H32CIN3O (426,01)
Izračunato: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.
Nađeno: C 70,23, H 7,50, Cl 8,13, N 9,99 %.
Primer 124: 5,7-Dihloro-3-{4-[4-(3,4-dihlorofenil)-piperazin-l-il]-butiI}-3-etil-l,3-
dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5,7-dihIoro-3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on i l-(3,4-dihlorofenil)-piperazin.
T.t.: 164- 165 °C.
IR (KBr): 2969, 1734 (C=0) cm"'. 1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 - 0,78 (2H, m), 1,36 - 1,26 (2H, m), 1,84 - 1,70 (4H, m), 2,20 - 2,14 (2H, m), 2,36 (4H, sz), 3,10 (4H, m), 6,88 (IH, m), 7,08 (IH, s), 7,38 - 7,36 (2H, m), 7,40 (IH, s), 11,0 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C24H27CI4N3O (515,31)
Izračunato: C 55,94, H 5,28, Cl 27,52, N 8,15 %.
Nađeno: C 56,35, H 5,18, Cl 27,12, N 8,10 %.
Primer 125:5,7-DihIoro-3-{5-[4-(4-hIorofenil)-piperazin-l-iI]-pentil}-3-etiI-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno ' postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(5-hloropentil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 145 - 148 °C.
IR (KBr): 2963, 1723 (C=0) cm"<1.>1 H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,98 - 0,77 (2H, m), 1,15 (2H, m), 1,32 (2H, m), 1,85 - 1,68 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,40 (4H, sz), 3,06 (4H, sz), 6,92 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,38 (2H, m), 10,99 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C25H30CI3N3O (494,90)
Izračunato: C 60,68, H 6,11, Cl 21,49, N 8,49 %.
Nađeno: C 60,59, H 6,20, Cl 21,14, N 8,51 %.
Primer 126: 3-{4-[4-(2-HIoro-4-fluorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(2-hloro-4-fluorofenil)-piperazin.
T.t.: 125 - 126 °C.
IR (KBr): 3168, 2877, 1713 (C=0), 1507 cm "'.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0.93 - 0,88 (IH, m), 1,13 - 1,09 (IH, m), 1,46 - 1,35 (2H, m), 1,81 - 1,75 (2H, m), 1,96 - 1,89 (2H, m), 2,25 - 2,21 (2H, m), 2,48 (4H, sz), 3,05 (4H, sz), 6,71 (IH, m), 6,86 (IH, m), 6,92 (IH, m), 6,97 (IH, m), 7,05 (IH, m), 7,11 (IH, m), 7,20 (IH, m), 9,02 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C24H29CIFN3O (429,97)
Izračunato: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.
Nađeno: C 67,47, H 6,85, Cl 8,17, N 9,58 %.
Primer 127: 3-Etil-3-{4-[4-(4-lfuoro-2-metiIfeniI)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-inđol-2-on monohidrohlorid
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazin.
T.t.: 103- 107 °C.
IR (KBr): 3424, 1499, 1321 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0.83 - 0,75 (IH, m), 0,98 - 0,91 (IH, m), 1,79 - 1,59 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,05 (6H, sz), 3,35 (4H, sz), 6,84 (IH, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,16 (IH, m), 7,19 (IH, m), 10,4 (IH, s), 11,1 (IH, sz) ppm.
Analiza za formulu: C25H33CIFN3O (446,01)
Izračunato: C 67,33, H 7,46, Cl 7,95, N 9,42 %.
Nađeno: C 66,31, H 7,68, Cl 7,72, N 9,15 %.
Primer 128: 5,7-Dihloro-3-{4-[4-(4-hIorofenii)-piperazin-l-iI]-butiI}-3-metiI-l,3-
dihidro-2H-indoI-2-on
Željeno jedinjenje se dobija shodno postupku H, primenom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5,7-dihloro-3-(4-hlorobutil)-3-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.
T.t.: 168- 170 °C.
IR (KBr): 296, 1731 (C=0), 1497 cm-'.
'H-NMR (DMSO - d6, TMS, 500 MHz): 0,75 - 0,78 (IH, m), 0,99 - 0,91 (IH, m), 1,27 (3H, s), 1,33 (2H, m), 1,85 - 1,71 (2H, m), 2,22 - 2,13 (2H, m), 2,38 (4H, sz), 3,05 (4H, sz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, m), 10,96 (IH, s) ppm.
Analiza za formulu: C23H26CI3N3O (466,84)
Izračunato: C 59,18, H 5,61, Cl 22,78, N 9,00 %.
Nađeno: C 58,97, H 5,77, Cl 22,65, N 8,74 %.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi izmenjeni u skladu sa Članom34. 1. 3,3-Dialkil indol-2-on derivati, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I):
    u kojoj R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R3 je vodonik, alkil grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, koja opciono nosi arilni supstituent ili aril grupu koja opciono nosi jedan ili dva halogena supstituenta; R4 je aril grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma;
    R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha) ili (Ilb):
    t gde Q i W nezavisno predstavljaju azot ili CH; R<6>, R<7>i R<8><s>u nezavisno vodonik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilendioksi grupu; m je 0, 1 ili 2; a je jednostruka, dvostruka ili trostruka veza; nje 0, 1 ili 2; uz uslov da kada m je 0, tada se n nije 0. 2. 3,3-Dialkil indol-2-on derivati opšte Formule (I), kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R<3>je vodonik; R<4>je etil ili 2-metil-propil grupa; R<5>predstavlja grupu opšte Formule (Ha) ili (Ilb), gde Q je azot, a W je CH; R<6>, R<7>iR<8>su nezavisno vodonik, halogen ili alkoksi grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilendioksi grupu; m je 0 ili 1; a je jednostruka veza; nje 1. 3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine 5-hloro-3-{3-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 5,7-dihloro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluorol,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on-5-sulfonamid, 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-1 -il]-butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-on. 4. 5-Hloro-3-{3-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 5. 3- {4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-1 -il]-butil} -3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 6. 5,7-Dihloro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 7. 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l:il]-butil}-3-etil-l,-3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 8. 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluorol,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 9. 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on-5-sulfonamid, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 10. 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 11. 3-{4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-l-il]-butil}-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 12. 3-Etil-3- {4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-1 -il]-butil} - l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. 13. Farmaceutski preparati, naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak barem jedno jedinjenje opšte Formule (I) iz bilo kog od Zahteva 1 - 12, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava. 14. Farmaceutski preparati prema Zahtevu 13, naznačeni time što su korisni u tretmanu ili profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, socijalne " 'fobije, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, demencije, ćelijske destrukcije u određenim delovima centralnog nervnog sistema, Alchajmerove bolesti, poremećaj usled stresa, gastrointestinalnih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tinitusa ili bradiakuzije. 15. Farmaceutski preparati prema Zahtevu 13 ili 14, naznačeni time što kao aktivni sastojak sadrže 5-hloro-3-{3-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 5,7-dihloro-3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-3-etil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hlćrofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-5-fluorol,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on-5-suIfonamid, 3-{4-[4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-il)-piperazin-1 -il]-butil} -3-etil-l ,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3- {4-[4-(2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin-5-iI)-piperazin-l-il]-butil}-3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-etil-3-{4-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava. 16. Postupak za dobijanje jedinjenja iz Zahteva 1, naznačen time što obuhvata korake: (a) reakcija jedinjenja opšte Formule (III), u kojoj su R1, R<2>,R<3>,R4, m, n i a definisani ranije, dok je L odlazeća grupa:
    sa piperazinskim derivatom opšte Formule (IV), u kojoj je R<5>definisano ranije:
    u prisustvu vezujućeg sredstva kiseline; ili (b) reakcija jedinjenja opšte Formule (VI), u kojoj suR<1>,R<2>,R3 iR<4>definisane ranije:
    sa jedinjenjem opšte Formule (VII), u kojoj su m i n definisani ranije, dok a predstavlja jednostruku, dvostruku ili trostruku vezu, a L je odlazeća grupa:
    u prisustvu jake baze; ili (c) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I) - u kojima n je 1, dok a predstavlja trostruku vezu - reakcija jedinjenja opšte Formule (VIII), u kojoj su R<1>,R<2>,R<3>,R<4>imdefinisani raniie:
    sa formaldehidom, pri čemu se tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kojoj L predstavlja hidroksilnu grupu, opciono prevodi u jedinjenje opšte Formule (III), u kojoj L je atom halogena ili arilsulfoniloksi ili alkilsulfoniloksi grupa, nakon čega tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kojoj a predstavlja trostruku vezu, dok nje 1, reaguje sajedinjenjem opšte Formule (IV) u prisustvu jake baze; ili (d) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj su R<1>, R<2>,R<3>,R4,R<5>, m i n definisani ranije, dok a predstavlja jedostruku ili dvostruku vezu - podvrgavanje odgovarajućeg jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj a predstavlja trostruku vezu, reakciji redukcije; ili (e) za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj suR<1>, R<2>, R<3>,R<4>,R<5>, m i n definisani ranije, dok a predstavlja jedostruku vezu - podvrgavanje odgovarajućeg jedinjenja opšte Formule (I), u kojoj a predstavlja dvostrukuk ili trostruku vezu, reakciji redukcije;
    i, ukoliko je poželjno, halogenizacija proizvoda koji sadrži vodonik na mestu R<2>, ili oslobađanje oblika slobodne baze iz oblika njene soli ili prevođenje oblika slobodne baze u farmaceutski prihvatljiv oblik adicione soli organske ili neorganske kiseline. 17. Upotreba jedinjenja opšte Formule (I) iz bilo kog od Zahteva 1 - 12, naznačena time što se koristi za proizvodnju medikamenata. 18. Postupak proizvodnje preparata- koji je pogodan za tretman ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, socijalne fobije, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, demencije, Alchajmerove bolesti, poremećaja usled stresa, gastrointestinalnih poremećaja, kardiovaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tinitusa ili bradiakuzije, naznačen time što obuhvata mešanje barem jednog jedinjenja opšte Formule (I) iz bilo kog od Zahteva 1 do 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, sa farmaceutskim nosiocem i opciono sa drugim pomoćnim sredstvom, i dovođenje smeše u oblik galenskog preparata. 19. Postupak za tretman ili profilaksu poremećaja- centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, shizofrenije,, poremećaja raspoloženja, socijalne fobije, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, demencije, ćelijske smrti u određenim područjima centralnog nervnog sistema, Alchajmerove bolesti, poremećaja usled stresa, gastrointestinalnih poremećaja, kardiovaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tinitusa ili bradiakuzije, naznačen time što obuhvata primenu kod pacijenta kome je takav tretman potreban efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži makar jedno jedinjenje opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa organskom ili neorganskom kiselinom. 20. Jedinjenje opšte Formule (III), kao i njegove adicione soli kiseline, naznačeno time što R<1>označava vodonik, halogen, alkil grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili sulfonamido grupu; R<2>predstavlja vodonik ili halogen; R3 je vodonik, alkil grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma, koja opciono nosi arilni supstituent ili aril grupu koja opciono nosi jedan ili dva halogena supstituenta; R4 je alkil grupa sa 1 - 7 ugljenikovih atoma; L je odlazeća grupa; m i n su 0,1 ili 2; a je jednostruka, dvostruka ili trostruka veza. 21. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte Formule (III), kod koga su supstituenti definisani ranije, naznačen time što obuhvata reakciju jedinjenja opšte Formule (V) sa jedinjenjem opšte Formule (VI) u prisustvu jake baze.
RSP-2006/0623A 2004-05-11 2005-05-11 Novi piperazinski derivati dialkil oksindola RS20060623A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0400957A HU0400957D0 (en) 2004-05-11 2004-05-11 Piperazinbe derivatives of dialkyl oxindoles
HU0500464A HUP0500464A3 (en) 2005-05-05 2005-05-05 Piperazine derivatives of dialkyl-oxindoles
PCT/HU2005/000052 WO2005109987A2 (en) 2004-05-11 2005-05-11 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060623A true RS20060623A (sr) 2008-09-29

Family

ID=89986001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2006/0623A RS20060623A (sr) 2004-05-11 2005-05-11 Novi piperazinski derivati dialkil oksindola

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7786129B2 (sr)
EP (1) EP1776339B1 (sr)
JP (1) JP2007537229A (sr)
KR (1) KR20070011594A (sr)
AT (1) ATE435204T1 (sr)
AU (1) AU2005244389B2 (sr)
BG (1) BG109771A (sr)
CA (1) CA2565514A1 (sr)
CZ (1) CZ2006777A3 (sr)
DE (1) DE602005015223D1 (sr)
DK (1) DK1776339T3 (sr)
EA (1) EA014236B1 (sr)
ES (1) ES2329388T3 (sr)
HR (2) HRP20090504T1 (sr)
IL (1) IL179029A (sr)
MX (1) MXPA06013069A (sr)
NO (1) NO20065659L (sr)
NZ (1) NZ551547A (sr)
PL (1) PL1776339T3 (sr)
PT (1) PT1776339E (sr)
RS (1) RS20060623A (sr)
SI (1) SI1776339T1 (sr)
SK (1) SK51072006A3 (sr)
WO (1) WO2005109987A2 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
HUP0900071A2 (en) * 2009-02-06 2010-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Optically active 3-[(phenyl-piperazin-1-yl)alkyl]-3-alkyl-oxindole derivatives influencing the central nervous system and pharmaceutical compositions containing them
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY INCONTINENCE OF STRESS AND FECAL INCONTINENCE
CN118561738B (zh) * 2024-05-09 2026-03-17 南京工业大学 一种3-吲哚酮的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
WO1998008816A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
RS20060620A (sr) * 2004-05-11 2008-09-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt., Piperazinski derivati alkil oksindola
WO2005108390A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20090504T1 (hr) 2009-10-31
EA200602083A1 (ru) 2007-06-29
EP1776339B1 (en) 2009-07-01
HRP20060404A2 (en) 2007-04-30
AU2005244389A1 (en) 2005-11-24
SI1776339T1 (sl) 2009-12-31
SK51072006A3 (sk) 2007-05-03
PT1776339E (pt) 2009-09-16
US7786129B2 (en) 2010-08-31
NZ551547A (en) 2010-06-25
IL179029A0 (en) 2007-03-08
EA014236B1 (ru) 2010-10-29
JP2007537229A (ja) 2007-12-20
ES2329388T3 (es) 2009-11-25
KR20070011594A (ko) 2007-01-24
AU2005244389B2 (en) 2011-09-01
IL179029A (en) 2011-11-30
ATE435204T1 (de) 2009-07-15
US20070232619A1 (en) 2007-10-04
CZ2006777A3 (cs) 2007-03-14
WO2005109987A9 (en) 2007-03-29
PL1776339T3 (pl) 2009-12-31
BG109771A (bg) 2008-05-30
EP1776339A2 (en) 2007-04-25
WO2005109987A2 (en) 2005-11-24
NO20065659L (no) 2007-01-29
MXPA06013069A (es) 2007-03-30
CA2565514A1 (en) 2005-11-24
DE602005015223D1 (de) 2009-08-13
WO2005109987A3 (en) 2006-05-04
DK1776339T3 (da) 2009-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060623A (sr) Novi piperazinski derivati dialkil oksindola
EP1751105B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
CN1993324B (zh) 治疗中枢神经系统障碍的3-(((4-苯基)-哌嗪-1-基)-烷基)-3-烷基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物和相关化合物
EP1751106B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
RS20060619A (sr) Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor
RS20060622A (sr) Indol-2-on derivati za tretman poremećaja centralnog nervnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i kardiovaskularnih poremećaja
HUP0500464A2 (en) Piperazine derivatives of dialkyl-oxindoles