RS20050931A

RS20050931A - Novi derivati linkomicina koji poseduju antimikrobnu aktivnost

Info

Publication number: RS20050931A
Application number: YUP-2005/0931A
Authority: RS
Inventors: Mikhail Gordeev; Jason Lewis; Sampath Anandan; Hardwin O'Dowd
Original assignee: Vicuron Pharmaceuticals Inc.,
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2008-04-04
Also published as: WO2005012320A3; MA27860A1; EP1644393A2; OA13179A; IS8147A; WO2005012320A2; BRPI0411534A; IL172183A0; JP2007516172A; CA2528592A1; AU2004261550A1; HK1090061A1; GEP20084437B; ECSP056233A; MXPA05013915A; KR20060091050A; NO20055893L

Abstract

Opisani su novi linkomicin derivati. Ovi derivati linkomicina pokazuju antibakterijsku aktivnost. Jedinjenja predmetnog pronalska mogu pokazivati jaku aktivnost naspram bakterija, uključujući gram pozitivne organizme i mogu biti korisni kao antimikrobna sredstva. Takođe su opisani postupci sinteza i upotrebe jedinjenja.

Description

NOVI DERIVATI LINKOMICINA KOJI POSEDUJU

ANTIMIKROBNU AKTIVNOST

Ova prijava je nastavak US patentne prijave br. 10/777,455 podnete 11 febrara 2004 koja je opet nastavak US patentne prijave br. 10/642,807 podnete 15 avgusta 2003 i poziva se prema članu 35 USC &119(e) na US privremenu prijavu br. 60/479,296 podnetu 17 juna 2003 i US privremenu prijavu br. 60/479,502 podnetu 17 juna 2003 čiji su opisi uključeni ovde kao reference u svojoj celovitosti.

Ova pronalazak se odnosi na derivate linkomicina koji pokazuju antibakterijsku aktivnost kao i postupke za korišćenje takvih derivata.

Linkomicin je biosintetski proizvod koji nepovoljno deluje na rast različitih mikroorganizama, naročito gram pozitivnih bakterija. Karakteristike i pripremanje linkomicina je opisano u US patentu br. 3,086,912. Takođe su pripremani različiti derivati linkomicina koji imaju antimikrobnu aktivnost. Ovi derivati uključuju na primer klindamicin koji je opisan u US patentu br. 3,496,163.

Derivati linkomicina ostaju atraktivne mete za otkriće antibakterijskih lekova. Prema tome, derivati linkomicina koji poseduju antimikrobnu aktivnost su poželjni kao potencijalna antibakterijska sredstva.

Prikazani pronalazak se odnosi na derivate linkomicina koji poseduju antibakterijsku aktivnost. U nekim izvođenjima, pomenuti novi derivati linkomicina pokazuju antibakterijsku aktivnost naspram gram pozitivnih i anaerobnih patogena. Iznenađujuće, izabrana nova jedinjenja linkomicina koja su ovde opisana pokazuju atipičnu aktivnost naspram vrsta Enterocci kao što suEnterocci faeciumiEnterocci faecalisi/ili naspram izbirljivih gram negativnih patogena kao što jeHaemophilus influenzaeu poređenju sa poznatim jedinjenjima kao što je klindamicin.

U jednom od njegovih sastavnih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I):

gde: W je prsten koji sadrži azot:

, gde m je 0, 1, 2 ili 3;

gde kada je m 2, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot; gde kada je m 3, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati jednu dvostruku vezu između ili položaja 4 i 5 u prstenu koji sadrži azot ili između položaja 5 i 6 u prestenu koji sadrži azot; gde su položaji u prstenu koji sadrži azot konsekutivno numerisani u smeru kazaljke na satu polazeći od ' 1' na azotu.

R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo, alkilsulfanil i supstituisani alkilsulfanil;

R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani

2*3* 7

alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R i R je =NOR a drugi je nije prisutan ili jedan od R<2>i R je =CH2, a drugi je nije prisutan;

R<6>je izabran iz grupe koju čine vodnik, alkil, hidroksilakil, cikloalkil, supstituisani alkil, iminometil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, - C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstutisani heteroaril, -(karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, 5-alkil-[l,3]-dioksol-2-on-4-il-metil, 5-alkil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil ili - N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidin, N-hidroksiamidin ili N-alkoksiamidinske strukture;

R7jeH ili alkil;

R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima, nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanila, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, heteroarilsulfanil i heterociklilsulfanil, propiliden (=CHCH2CH3), azido, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR<4>R<5>i njihovi izomeri razgranatog lanca gde nje celi broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H i alkil, alkoksialkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenil i -S(0)qR<13>, gde q je celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R<13>je izabran iz grupe koju čine alkil, supstutisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, susptuisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl i gde ne više od jedne -S(0)qR13grupe jerisutno u prstenu koji sadrži azot;

ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

U drugom sastavnom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (II): gde W je prsten koji sadrži azot:

, gde m je 0, 1, 2 ili

3; gde kada je m 2, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot; gde kada m je 3, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati jednu dvostruku vezu između ili položaja 4 i 5 u prstenu koji sadrži azot ili između položaja 5 i 6 u prestenu koji sadrži azot; gde su položaji u prstenu koji sadrži azot uzastopno numerisani u smeru kazaljke na satu polazeći od ' 1' na azotu.

R 20 i R 21 su nezavisno vodonik, alkil, susptituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R 20iR 21 je =NOR 7 a drugi je odsutan, ili jedanodR 9ft i R 91 je =CH2a drugi je odsutan, ili R 90 i R 91uzeti zajedno su cikloalkil, aril, supstituisani aril, heterociklil ili heteroaril;

R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksialkil, cikloalkil, supstituisani alkil, iminometil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, - C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -(karboksiamido)alkil, (karbamoil)alkil, 5-alkil-

[ 1,3]-dioksol-2-on-4-il-metila, 5-alkil-[ 1,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture;

R7jeHili alkil;

R<9>, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima, je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenila, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, alkilsulfanil, supstitusiani alkilsulfanil, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, heteroarilsulfanil i heterociklilsulfanil, propiliden (=CHCH2CH3), azido, -(CH2)„-OH, -(CH2)„-NR<4>R<5>i njihovi izomeri razgranatog lanca, gde je n celi broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H i alkil, alkoksialkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenil i -S(0)qR 1 ^ gdeq jeceli broj jednak nuli, j•edan ili dva i R 13 je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl i gde je prisutno ne više od jedne -S(0)qR<13>grupe na prstenu koji sadrži azot;

ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

U drugom sastavnom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule

(IA):

— :predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo; R' 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R3 je =CH2, a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, - C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -(karboksiamido)alkil, (karbamoil)alkil,

ili -N(R6)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture;

R •7je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil;

R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenila i -S(0)qR<13>, gdeqje celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl,

i gde m<1=>0-2

i gde t=0-3;

i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek;

uz sledeće uslove:

A. ujedinjenjima formule (I) kada je —- jednostruka veza,

m1 je nula ili jedan;

FT 2 i * RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, hidroksi, fluoro, cijanoalkil ili jedan od R i R je =NOR a drugi nije prisutan, ili jedan od R i R je =CH2a drugi nije prisutan,

R<6>je vodonik, alkil, hidroksialkil, -C(0)0-alkilen-cikloalkil, -C(0)0-alkilen-supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -C(0)0-heterociklil, -C(0)0-supstituisani heterociklil, C[C(0)0]p-alkilen-heterocikl, -C[C(0)0]p-alkilen-supstituisani heterocikl,gde p je nulaili jedan i

R je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila;

R<9>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i

tada R<1>nije-S-alkil.

B. ujedinjenjima formule (I), kada m= je jednostruka veza,

R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2, a drugi nije prisutan, uz uslov da oba R" i R<J>nisu vodonik; gde jedan od R<2>i R<3>je halo, a drugi nije vodonik ili hidroksi; i gde kada je jedan od R<2>i R<3>hidroksi drugi nije vodonik ili hidroksi;

R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -

C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -(karbokamido)alkil, (karbamoil)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture;

R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil;

R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo;

tada bar jedan od R<9>nije vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofluorofenil ili monohlorofenil i njegovih razgranatih izomera, gde nje celi broj uključujući od 1 do 8, i R<4>i R<5>su vodnik ili alkil,

C. ujedinjenjima formule (I), kada je jednostruka veza

R 2 i R 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2, a drugi nije prisutan, uz uslov da oba R<2>i R<3>nisu vodonik; kada jedan od R<2>i R<3>je halo, drugi nije vodonik ili hidroksi; i kada jedan od R<2>i R3 je hidroksi, drugi nije vodonik ili hidroksi;

R je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; i

R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo;

R<9>je nezavisno izabran da je drugačiji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -

(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i

R<6>je izabran iz grupe koju čine supstituisani alkil (drugačiji od monosupstituisanog heterocikla ili supstituisanog heterocikla),

(karboksamido)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture; gde, sledeći izrazi korišćeni samo u ovim uslovima, imaju sledeća specifična značenja: supstituisani alkil odnosi se na alkil grupe u kojima jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarnim-alkilom supstituisanim sa alkilom kao gore), aminom (tercijarnim-alkilom supstituisanim sa alkilom kao što je dore definisano), sumorpm, -SH ili fenilom),

supstituisani cikloalkil se odnosi na cikloalkil supstituisan sa alkil grupom, u kojoj alkil je kao što je gore definisano ili grupa u kojoj jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarnim alkil supstituisan sa alkilom kao gore), aminom (tercijarni alkil supstituisanim sa alkilom kao što je gore definisano), sumporom, -SH ili fenilom,

supstituisani kiseonik se odnosi na grupu -OR<d>gde R<d>je alkil, haloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, alkenil, cikloalkil i supstituisani cikloalkil,

supstituisani azot ili amino odnosi se na grupu -NR<a>Rgde R<a>i Rsu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril.

supstituisani aril se odnosi na aril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil, gde

alkiltio se odnosi na grupu -S-alkil i tioalkil se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa, i

supstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil gde alkiltio odnosi se na grupu -S-alkil i tiolakil odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa.

U jednom od njegovih sastavnih aspekata, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IB):

gde

R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil;

* * ... 9 ■ 3 7

alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R i R je =NOR , a drugi nije prisutan;

R6 je H, alkil ili hidroksialkil;

R7jeHili alkil;

R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -

(CH2)nNR<4>R<5>, i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R4 i R5 su H ili alkil; i

m je 1 ili 2

ili njihovi prolekovi i/ili farmaceutski prihvatljive soli.

U nekim izvođenjima, gde je prsten koji sadrži azot zasićen,

R<z>i R" su nezavisno vodonik, hidroksil, halo, alkoksi, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil R6 je vodonik, alkil, hidroksialkil;

R<9>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -

(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i

tada R1 nije -S-alkil.

U nekim izvođenjima, kada je prsten koji sadrži azot zasićen,

m je 0, 1, 2 ili 3,

R" 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, hidroksi, fluoro, cijanoalkil ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2a drugi nije prisutan;

R<6>je vodonik, alkil, hidroksialkil, -C(0)0-alkilen-cikloalkil, -C(0)0-alkilen-supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -C(0)0-heterociklil, -C(0)0-supstituisani heterociklil,

[C(0)0]p-alkilen-heterociklil, -[C(0)0]p-alkilen-supstituisani heterociklil,gde pje nula ili jedan i

R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil;

R<9>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>, gde Ra je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R5 su vodonik ili alkil; i

tada R<1>nije -S-alkil.

U nekim izvođenjima, prsten koji sadrži azot je zasićen,

m je jedan ili dva,

R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, hidroksi, fluoro, cijanoalkil ili jedan od

2*3*7 23

R i R je =NOR , a drugi nije prisutan, ili jedan od R i R je =CH2a drugi nije prisutan;

R<6>je vodonik, alkil, hidroksialkil, -C(0)0-alkilen-cikloalkil, -C(0)0-alkilen-supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -C(0)0-heterociklil, -C(0)0-supstituisani heterociklil, -

[C(0)0]p-alkilen-heterociklil, -[C(0)0]p-alkilen-supstituisani heterociklil, gde/?je nula ili jedan i

R 7 j• e i* zabran i*z grupe koju čine vodonik i alkil;

R<9>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>, gde Ra je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i

tadaR<1>nije-S-alkil.

U nekim izvođenjima, kada je prsten koji sadrži azot zasićen

R 2 i R 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo, ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2a drugi nije prisutan, uz uslov da oba FT 2 i RJ 3 nisu vodonik; gde jedan od R 2 i R 3 je halo, drugi nije vodonik ili hidroksi* ; i gde jedan od R 2 i R 3 je hidroksi, drugi nije vodonik ili hidroksi;

R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, - C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -(karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture;

R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil;

R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstitusiani alkoksi i halo;

tada bar jedan od R9 je drugačiji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksialkoksi, cikloalkila, supstitusanog cikloalkila, supstituisanog kiseonika, supstituisanog azota, halo, fenil, supstituisanog fenila, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>, gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 iR4 i R<5>su vodonik ili alkil;

U nekom izvođenju, kada prsten koji sadrži azot je zasićen

R" 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo, ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan, i• h * j* edan od R 2 i R 3 je =CH2a drugi nije prisutan, uz uslov da oba Rz 2 i RJ 3 nisu vodonik; kada jedan od R 2 i R 3je halo, drugi nije vodonik ili hidroksi; i kada jedan od R i R je hidroksi, drugi nije vodonik ili hidroksi;

R je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil;

R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstitusani alkoksi i halo;

R<9>je nezavisno izabran tako da je drugačiji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksialkoksi, cikloalkila, supstitusanog cikloalkila, supstituisanog kiseonika, supstituisanog azota, halo, fenil, supstituisanog fenila, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>, gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil;

tada R<6>je izabran iz grupe koju čine supstituisani alkil (drugačiji od monosupstituisanog heterocikla ili supstituisanog heterocikla),

(karbksamido)alkil i -N(R )-fragment koji je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture.

Sledeći specifični izrazi kada su korišćeni u gornjim uslovima, imaju sledeća specifična značenja: supstituisani alkil odnosi se na alkil grupe u kojima jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarni-alkil supstituisan sa alkilom kao gore), aminom (tercijarni-alkil supstituisan sa alkil kao što je gore definisano), sumorom, -SH ili fenilom),

supstituisani cikloalkil se odnosi na cikloalkil suptituisan sa alkil grupom, u kojoj alkil je kao što je gore definisano ili grupa u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarni-alkil supstituisan sa alkilom kao gore), aminom (tercijarni-alkil supstituisan sa alkilom kao što je gore definisano), sumporom, -SH ili fenilom,

supstituisani kiseonik se odnosi na grupu -OR<d>gde R<d>je alkil, haloalkil, aril, supstitusiani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, alkenil, cikloalkil i supstituisani cikloalkil,

supstituisani aril se odnosi na prsten arila supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil gde alkiltio se odnosi na grupu -S-alkil i tioalkil se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa, i

supstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil gde alkiltio se odnosi na grupu -S-alkil i tiolakil se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa.

U nekim izvođenjima, oba R 2 i R 3 nisu vodonik. U nekim izvođenjima, kada j* edan od R 2 i R 3 je halo, drugi nije vodonik ili hidroksi. U nekim izvođenjima, kada jedan od R 2i *R 3 je hidroksi, drugi nije vodonik ili hidroksi.

U jednom izvođenju, m je 0 (Wje

). U drugom izvođenju m je 1 (W je ). U jednom izvođenju m je 2. U drugom izvođenju m je 2 i prsten koji sadrži azot je zasićen (W je

U drugom izvođenju, m je 2 i prsten koji sadrži azot sadrži dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot (W je

jednom izvođenju m je 3. U drugom izvođenju m je 3 i prsten koji sadrži azot je zasićen (W je ). U drugom izvođenju, m je 3 i prsten koji sadrži azot sadrži dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot (W je ). U drugom izvođenju m je 3 i prsten koji sadrži azot sadrži dvostruku vezu između položaja 5 i 6 prstena koji sadrži azot (W je

)• U jednom izvođenju prsten koji sadrži azot je

zasićen.

U poželjnom izvođenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima prsten koji sadrži azot u gore opisanim formulama je izabran od

U jednom izvođenju, R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, halo, alkilsulfanil i supstituisani alkilsulfanil. U jednom izvođenju R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil. U jednom izvođenju R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkoksi, cikloalkilalkil, alkilsulfanil i supstituisani alkilsulfanil. U jednom izvođenju R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkoksi, cikloalkilalkil i supstituisani alkilsulfanil. U poželjnom izvođenju R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, -S-metil, -S-z'zo-propil, -S-terc-butil, propil, 2,2,2-trifluoro-etil-sulfanil, 2-etoksi-et-l-il, butoksi, 2-hidroksi-etil, 3-hidroksi-propil, hidroksi-metil, 2-(metilsulfanil)etil i ciklopropil-metil. U drugom poželjnom izvođenju, R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, -S-z'zo-propil, -S-terc-butil, propil, 2,2,2-trifluoro-etil-sulfanil, 2-etoksi-et-l-il, butoksi, 2-hidroksi-etil, 3-hidroksi-propil, hidroksi-metil, 2-(metil-sulfanil)-etil i ciklopropilmetil. U drugom poželjnom izvođenju R<1>je -S-metil. Poželjne R<1>grupe mogu se naći u Tabelama I, II i III. U nekim izvođenjima R<1>nije -S-alkil. U nekim izvođenjima, R<1>nije -S-metil. U drugom izvođenju R<1>nije -S-supstituisani alkil.

U drugim izvođenjima, R<1>je poželjno -SR<0>, gde R° je poželjno C^alkil i poželjnije metil, 2-hidroksietil ili 2-etil salicilat. U drugom izvođenju R<1>je poželjno vodonik, alkil, supstituisani alkil ili 2,2,2-trifluoroetilsulfanil. Poželjnije R<1>je vodonik, propil, 2-etoksietil ili 2,2,2-trifluoroetilsulfanil.

U jednom izvođenju R 2 i R 3 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksi i halo. U poželjnom izvođenju, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, metil, hidroksi i hloro. U drugom poželjnom izvođenju, R<2>i R<3>su vodonik i hidroksi. U drugom poželjnom izvođenju, R 2 i R 3 su vodonik i hloro. U drugom poželjnom izvođenju, R 2 i R su vodonik i metil. Poželjne R i R grupe mogu biti nađene u Tabelama

I, II i III.

U jednom izvođenju, R 20 iR 21 su nezavisno alkil ili alkenil, ili R 20 iR 21 uzeti zajedno su cikloalkil, aril, supstituisani aril, heterociklil ili heteroaril. U jednom izvođenju jedan od R 20 i R 21 j* e H i drugi j*e alkil ili alkenil. U poželjnom izvođenju jedan od R<20>i R<21>jeH i drugi je etil ili etenil. U drugom izvođenju,R20i R<21>uzeti zajedno su cikloalkil ili aril. U poželjnom izvođenju R 20 i R 21 uzeti zajeno su ciklopropil, ciklopentil, fenil, ili 4-hlorofenil. Poželjne R 20 i R 21 grupe mogu bi• ti • nađene u Tabelama I, II i III. U jednom izvođenju, kada jedan od R 20iR 21 je vodonik, tada drugi nije vodonik, alkil, hidroksi, cijano, alkilsulfanil ili supstituisani alkil sulfanil.

U jednom izvođenju R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, hidroksialkil, supstitusiani alkil, iminometil, -C(0)0-supstituisani alkil, 5-alkil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metil i 5-alkil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil. U drugom izvođenju, R6 je izabran od vodonika i alkila. U jednom izvođenju, R<6>je izabran iz grupe koju čine lH-imidazol-2-il-metil; 2-[HC(0)]-et-l-il; 2-amino-et-l-il; 2-hidroksietil; 2-metoksi-et-l-il; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-il-metoksi-karbonil; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-il-metil; aminokarbonilmetil; aminokarboniletil; cijanometil; ciklopropil; vodonik; iminometil; metil, i metoksikarbonilmetil. U jednom izvođenju, R<6>je izabran iz grupe koje čine lH-imidazol-2-il-metil; 2-hidroksietil; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-il-metoksi-karbonil; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-il-metil; aminokarbonilmetil; cijanometil; ciklopropil; vodonik-; iminometil; i metil. U poželjnom izvođenju, R6 je izabran iz grupe koju čine lH-imidazol-2- il-metil; 2-[HC(0)]-et-l-il; 2-amino-et-l-il; 2-hidroksietil; 2-metoksi-et-l-il; aminokarbonilmetil; aminokarboniletil; cijanometil; ciklopropil; vodonik; iminometil; metil; i metoksikarbonilmetil. U poželjnom izvođenju, R<6>je vodonik ili metil. U drugom poželjnom izvođenju, R<6>je izabran iz grupe koju čine 5-metil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metil i 5-metil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil. Poželjne R<6>grupe mogu biti nađene u Tabelama I, II i

III.

U drugom izvođenju, R<9>je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenil, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, halogen, propiliden (=CHCH2CH3), azido, supstituisani kiseonik, heteroarilsulfanil i heterociklilsulfanil. U drugom izvođenju, R9 je izabran iz grupe koju čine alkil, supstutisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenil, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, halogen, propiliden (=CHCH2CH3) i azido. U poželjnom izvođenju R<9>je alkil. U drugom poželjnom izvođenju, R<9>je halogen.

U drugom izvođenju, R<9>je izabran iz grupe koju činr (2-fluorociklopropil)metoksi; (3-fluoropropoksi)metil; lH-pirolilmetil; 2-(4-etiltiazol-2-il)-et-l-il; 2-(4-metiltiazol-2-il)-et-l-il; 2-(5-etil-izoksazol-3-il)-et-l-il; 2,2,2-trifluoroetil-sulfanil; 2,2-difluoroetoksimetil; 2-[l,3]ditiolan-2-il-et-l-il; 2-hlorofenil-metilsulfanil; 2-ciklobutiletil; 2-ciklobutiliden-etil; 2-ciklopropiletil; 2-merkaptoetoksi-etil-sulfanil; 2-fluoroetoksi; 2-propoksietil; 3- (lH-[l,2,3]triazol)-prop-l-il; 3-(3-fluoropropoksi)propil; 3-(cikloheksiloksi)propil; 3-(difluorometilsulfanil)propil; 3-(etiltio)propil; 3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-prop-l-il; 3,3,3-trifluoroprop-l-il-sulfanil; 3,3,3-trifluoropropoksi; 3,3-difluoroalil; 3,3-difluorobutil; 3,3-difluoropropil; 3-[(ciklopropil)metoksi]propil; 3-cijanoprop-l-il; 3-cikloheksilpropil; 3-ciklopropil-propil; 3-etoksiiminoprop-l-il; 3-etilsulfanilprop-l-il; 3-fluoropropoksi; 3-fluoropropoksimetil; 3-fluoropropil; 3-imidazol-l-il-prop-1-il; 3-merkaptopropilsulfanil; 3-metoksiimino-prop-l-il; 3-metilbut-l-il-sulfanil; 3-metilbutil; 3-piridin-4-il-alil; 3-piridin-4-il-propil; 3-pirolidin-2-onil-prop-l-il; 3-tiofen-2-ilsulfanilprop-l-il; 4-(metoksi)butiI; 4,4-difluorobutil; 4,4-difluoropentil; 4-fluorobutoksi; 5,5-difluoropentil; azido; butoksi; butil; butilsulfanil; hloro; ciklobutilmetil; cikloheksilmetil; ciklopropil; ciklopropilmetil; etil; etilsulfanil; fluoro; izobutil; metil;m-metilbenzilsulfanil; «-butilsulfanil; o,/?-dihlorobenzilsulfanil; pentoksi; pentil; p-fluorobenzilsulfanil; p-fluorofenilsulfanil; p-metilbenzilsulfanil; propoksi; propil; propiliden (=CHCH2CH3); p-trifluorometoksibenzil-sulfanil; pirazin-2-il-metil-sulfanil; piridin-2-il-metil-sulfanil; piridin-4-il-sulfanil; i tiofen-2-il-metilsulfanil.

U drugom izvođenju, R9 je izabran iz grupe koju čine 2-(4-metiltiazol-2-il)-et-l-il; 2-(5-etil-izoksazol-3-il)-et-l-il; 2-[l ,3]ditiolan-2-il-et-l-il; 2-ciklobutiletil; 2-ciklobutiliden-etil; 2-ciklopropil-etil; 3-(difluorometilsulfanil)-prop-1 -il; 3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-prop-1 -il; 3,3,3-trifluoroprop-l-il-sulfanil; 3,3-difluoroalil; 3,3-difluoro-propil; 3-cijanoprop-1 -il; 3-ciklopropil-propil; 3-etoksiiminoprop-l-il; 3-etilsulfanilprop-l-il; 3-imidazol-1 -il-prop-1 -il; 3-metoksiimino-prop-1 -il; 3-metililbut-1 -il-sulfanil; 3-metilbutil; 3-piridin-4-il-alil; 3-piridin-4-il-propil; 3-tiofen-2-ilsuflanilprop-l-il; 4-propil; azido; butil; butilsulfanil; ciklobutilmetil; ciklopropil; ciklopropilmetil; etil; etilsulfanil; fluoro; metil; n-butilsuflanil; o,p-dihlorobenzilsulfanil; pentil; p-fluorofenilsulfanil; p-metilbenzilsulfanil; propil; propiliden (=CHCH2CH3), pirazin-2-il-metil-sulfanil; i tiofen-2-il-metilsulfanil. U jednom izvođenju, bar jedna R<9>grupa je drugačija od vodonika.

U poželjnom izvođenju, R<9>je propil. Poželjne R<9>grupe mogu se naći u Tabelama I, II i III.

U jednom izvođenju, Z je izabran iz grupe koju čine vodonik, fosfat i palmitat. U jednom izvođenju Z je vodonik. U drugom izvođenju Z je fosfat. U drugom izvođenju Z je palmitat.

Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe uključuju prolekove formule (I), (II), (IA) i (IB). Takvi prolekovi uključuju jedinjenja formule (I), (II), (IA) i (IB) gde R<6>ili jedna od hidroksi grupa šećera su modifikovani da uključuju supstituente izabrane od fosfata, palmitata ili Poželjni prolekovi uključuju jedinjenja formula (I), (II), (IA) i (IB), gde R<6>ili jedna od hidroksi grupa na šećeru je modifikovana da uključuje supstituent izabran od

Poželjna jedinjenja formula (I), (II), (IA) i (IB) imaju minimalnu koncentraciju inhibicije od 32 [ig/ml ili manje naspram bar jednog od organizama izabranih iz grupe koju čineStreptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,

Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,

Esherichia coli, Bacteriodes fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron i

Clostridium difficle.

U jednom izvođenju, jedinjenja formula (I), (II), (IA) i (IB) imaju minimalnu koncentraciju inhibicije od 4 |ig/ml ili manju naspram bar jednog od organizama izabranih iz grupe koja se sastoji odHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.U jednom izvođenju, jedinjenja formula (I), (II), (IA) i (IB) imaju minimalnu koncentraciju inhibicije 4 u.g/ml ili manju protiv bar jednog od organizama izabranih iz grupe koju čineEnterococcus faecali, Enterococcus faecium.U jednom izvođenju, jedinjenja formula (I), (II), (IA) i (IB) imaju minimalnu koncentraciju inhibicije 4 jig/ml ili manju protiv bar jednog od organizama izabranih iz grupe koju čine gram negativni organizmiHaemophilus influenzaeVHIN1003 iHaemophilus influenzaeVHIN1004.

U drugom aspektu pronalska su farmaceutske kompozicije koje se sastoje od farmaceutski prihvatljivih nosača i terapeutski efiksanih količina ovde opisanih j edinj enj a.

U drugom aspektu pronalaska je postupak za lečenje mikrobnih infekcija kod sisara koji se sastoje od davanja sisaru terapeutski efiksane količine ovde opisanih jedinjenja. U jednom izvođenju, mikrobna infekcija koja je lečena je izazvana sa jednim ili više sledećih patogena:H. influenzae, M. catarrhalis, E. faecali i E. faecium.Davana jedinjenja mogu biti formulisana u farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano. Jedinjenje može se davati sisaru oralno, parenteralno, transdermalno, lokalno, rektalno ili intranazalno u farmaceutskoj kompoziciji. U jednom izvođenju, jedinjenje se može davati u količini od oko 0.1 do oko 100 mg/kg težine/dnevno. Derivati linkomicina u okviru obima ovog pronalaska uključuju one formule I kao što su dati u Tabeli I koja sledi, gde položaji u prstenu koji sadrži azot su uzastopno numerisani nasuprot kazaljke na satu polazeći od ' 1' na azotu tj-

U tabeli I ukoliko nije drugačije zabeleženo, R<9>supstituenti su supstituisani u položaju 4, kada je m 0 ili 1.

Dodatni derivati linkomicina u okviru obima ovog pronalaska uključuju one formule II kao što je izneto u tabeli II koja sledi, gde položaji prstena koji sadrži azot su obeleženi kao u Formuli (I).

Dodatni derivati linkomicina u okviru obima ovog pronalska uključuju one formule III iznete u Tabeli III kao što sledi: gde položaji u prstenu koji sadrži azot su obeleženi kao u formuli (I).

U gornjim tabelama I, II i III, korišćene su sledeće skraćenice:

S = jednostruka veza

D = dvostruka veza

D4,5 = dvostruka veza između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot Me = metil

Pr = propil

Bu = butil

i<=>izo-

t = terc-

Dole su korišćena, jedinjenja imenovana na osnovu derivata amina ali, alternativno ova jedinjenja mogu biti imenovana kao derivati 1 -tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozida.

Poželjna jedinjenja u okviru obima ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja: [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-priridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]^amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-metil-fenilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-Metil-butilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-azido-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-prop-l-il]-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imidazol-l-il-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-prop-l-il]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etilsulfanil-prop-1 -il)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cijano-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil4etrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,3-]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metoksiimino-prop-1 -il)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etoksiimino-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(5-etil-izoksazol-3-il)-etil]-pipeirdin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-butil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[l-(6-terc-butilsulfanil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil)amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[l-(6-terc-butilsulfanil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil)amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid l-(5-metil-2-okso[l,3]dioksol-4-ilmetil)-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil etar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-propil-azepan-l-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-metil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-etil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-ciklopropilmetil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-ciklopropil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-etil-4-metil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-etil-5-metil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-etil-6-metil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro- l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-fluoro-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-1 -(2-hidroksi-etil)-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-4-fluoro-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-tri hidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutil-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutiliden-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutiliden-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutil-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklobutilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklopropil-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetil-4-fluoro-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -ciklopropil-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline; [2-hloro- l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[l-(6-terc-butilsulfanil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-ciklopropilmetil-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(2-ciklobutil-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(2-ciklopropil-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(3-ciklopropil-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-propil-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-butil-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-butil-1 -(2-hidroksi-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-pentil-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(3-metil-butil)-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(3,3-difluoro-propil)-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-butil-l-metil-azetidin-2-karboksilne kiseline;

[ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 1 -metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[fenil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[fenil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 1-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[ciklopentil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[ciWopentil-(3,4,5-tTihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid l-metil-4-propil-piroldin-2-karboksilne kiseline;

[ciMopentil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[ 1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-butil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-but-3-enil]-amid 1 -metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-but-3-enil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[ 1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-butil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[(4-hloro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [(4-hloro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-butil]-amid 1-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[(4-hloro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

{2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-etoksietil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4- pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1-(2-hidroksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[l-(6-butoksi-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-1 -metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

mono-(4,5-dihidroksi-6- {2-metil-1 -[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline; 4,5-dihidroksi-6- {2-metil-1 -[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; mono-(4,5-dihidroksi-6- {2-metil-1 -[(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline; 4,5-dihidroksi-6- {2-metil-1 -[(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -

(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

5- metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline;

[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -

(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-pirolidin-l-karboksilne kiseline;

{2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

{2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(3-hidroksi-propil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil- l-(3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

{2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-metilsulfanil-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-ciklopropilmetil-3,4,5-trihidroksi-tetarhidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

ili prolekovi i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatna jedinjenja u okviru obima ovog pronalaska uključuju: [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(4-fluoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(piridin-2-ilmetilsuflanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihi droksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -(2-metoksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -(2-formilamino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -(2-amino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-cikloheksiloksi-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline;

metil estar {2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-il}sirćetne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -metilkarbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(2-[ 1,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-imidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-imidazol-1 -il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihi droksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[2-(4-etil-tiazol-2-il)-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-etilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-(3-etoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-pirol-l-ilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; 9H-fluoren-9-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline;

etil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; [2-metil- l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-cijano-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline;

fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline;

fenil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(2-[ 1,2,3 ]triazol-1 -il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -(5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

[2-metil-l-(3,4,5-tirhidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} - amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-difluorometilsuflanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-etoksimetil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;

ili prolek i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Dodatna jedinjenja prema pronalasku uključuju: mono-(6- {2-hloro-1 -[(5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil} -4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; mono-(6- {2-hloro-1 -[(5-floro-5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil} - 4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; mono-(6- {2-hloro-1 -[(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline;

mono-(6- {2-hloro-1 -[(4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline;

6-{2-hloro-l-[(5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; 6-{2-hloro-l-[(5-floro-5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar heksadekanske kiseline; 6- {2-hloro-1 -[(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil} -4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-ilestar heksadekanske kiseline; 6- {2-hloro-1 -[(4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino]-propil} -4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline.

Dodatna jedinjenja prema pronalasku uključuju: 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-propil-azepan-l-karboksilne kiseline;

5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-fluoro^5-propil-azepan-1-karboksilne kiseline;

[2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-fluoro-l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline;

[2-hloro- l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-ciklopropilmetil-1 -(5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil)-azepan-2-karboksilne kiseline;

5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil estar [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-ciklopropilmetil-azepan-1-karboksilne kiseline;

5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil estar [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-fluoro-4-propil-piperidin-1-karboksilne kiseline i

[2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-1 -(5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline.

Jedinjenja, prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde definisano mogu imati aktivnost protiv bakterija, protozoa, gljiva i/ili parazita.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljive nosače i terapeutski efiksanu količinu ovde definisanih jedinjenja. Farmaceutske kompozicije prema prikaznom pronalasku mogu dalje sadržati jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava koja mogu biti aktivna protiv gram negativnih bakterija. U jednom izvođenju, jedno ili više anitbakterijskih sredstava mogu biti aktivni naspram gram pozitivnih bakterija. U drugom izvođenju, bar jedno antibakterijsko sredstvo može biti aktivno naspram i gram negativnih i gram pozitivnih bakterija.

U jednom od njegovih aspekata koji se tiču postupka, pronalazak se odnosi na lečenje mikrobne infekcije kod sisara koje se sastoji od davanja sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja prema ovom pronalasku. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti davana sisarima u farmaceutskoj kompoziciji oralno, parenteralno, transdermalno, lokalno, rektalno ili intranazalno.

U drugom od njegovih aspekata koji se tiču postupaka, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje mikrobne infekcije kod sisara koji se sastoji od davanja sisarima famaceutske kompozicije koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku. Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može dalje sadržati jedno ili više antibakterijskih sredstava. U jednom izvođenju, jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava može biti aktivno naspram gram negativnih bakterija. U jednom izvođenju, jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava može biti aktivno naspram gram pozitivnih bakterija. Farmaceutksa kompozvcija se može davati sisarima oralno, parenteralno, transdermalno, lokalno, rektalno ili intranazalno.

U poželjnom izvođenju, mikrobna infekcija koja se leči je gram pozitivna infekcija. U drugom izvođenju, infekcija može biti gram negativna infekcija. U daljem izvođenju, infekcija može biti mikrobakterijska infekcija, infekcija mikoplazme ili infekcija klamidije.

U još jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje intermedijere i postupke za pripremanje ovde opisanih jedinjenja.

Kao što je ovde opisano, pronalazak se odnosi na derivate linkomicina koji pokazuju antibakterijsku aktivnost, naročito antibakterijsku aktivnost prema gram pozitivnim bakterijama. U nekim izvođenjima, pomenuti novi derivati linkomicina pokazuju antibakterijsku aktivnost naspram gram pozitivnih i anaerobnih patogena. Iznenađujuće, ovde opisana izabrana nova jedinjenja linkomicina pokazuju atipični efekat naspram vrsta Enterocci kao što suEnterocci faeciumiEnterocci faecalis,i/ili naspram izbirljivih gram negativnih patogena kao što jeHaemophilus influenzae,u poređenju sa poznatim jedinjenjima kao što je klindamicin. Međutim, pre opisivanja daljih detalja ovog pronalaska, biće definisani sledeći izrazi.

Mora biti zabeleženo da ovde korišćeni oblici jednine kao i u dodatim patentnim zahtevima uključuju i njihove oblike množine, osim ukloliko kontekst jasno drugačije ne diktira. Prema tome, na primer, pozivanje na 'farmaceutski prihvatljiv nosač' uključuje množinu takvih nosača; pozivanje na 'dodatno antibakterijsko sredstvo' je pozivanje na jedno ili više sredstava i njegovih ekvivalenata poznatih ljudima iz štuke i tako dalje.

Definicije

Ukoliko nije drugačije naglašeno, sledeći izrazi koji su korišćeni u opisu i patentnim zahtevima, imaju dole data značenja: 'Acil' označava grupu -C(0)R<14>, gdeR<14>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil ili supstituisani heterociklil.

'Acilamino' odnosi se na -NR<a>C(0)R<14>, gde R<a>i R<14>su kao što je gore definisano.

'Alkenil' označava linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal sa dva ili osam atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal sa tri do osam atoma ugljenika koji sadrži bar jednu dvostruku vezu, (-C=C-), a poželjno od 1-2 dvostruke veze. Primeri alkenil grupa uključuju , ali bez ograničenja alil, vinil, 2-butenil, i slično.

'Alkoksi' se odnosi na grupu 'alkil-O-' koja uključuje, kroz primere, metoksi, etoksi, n-propoksi, z'zo-propoksi, n-butoksi, ćerc-butoksi,sek-butoksi, n-pentoksi, «-heksoksi, 1,2-dimetilbutoksi i slično.

'Alkil' označavaa linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do osam atoma ugljenika ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do osam atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja grupe kao što su metil, etil, «-propil, z'zo-propil /7-butil, zzo-butil, se/t-butil, z-butil, n-pentil i slično.

'Alkilen' označava linearnu divalentnu ugljovodoničnu grupu od jedan do osam atoma ugljenika ili razgranatu divalentnu ugljovodoničnu grupu od tri do osam atoma ugljenika. Primeri alkilen grupa uključuju, ali bez ograničenja metilen, etilen, 2-metilpropilen i slično.

'Alkilsulfanil' odnosi se na grupu 'alkil-S-', gde je alkil kao što je ovde definisano i uključuje kroz primere metilsulfanil, butilsulfanil i slično.

'Alkinil' označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal sa dva do osam atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do osam atoma ugljenika koji sadrži bar jednu trostruku vezu, (-C=C-) i poželjno samo jednu trostuku vezu. Primeri alkinil grupa uključuju, ali bez ograničenja etinil, propinil, 2-butinil, i slično.

'Amino' ili 'supstituisani azot' odnosi se na grupu '-NRaRb' i gde R<a>i Rsu nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil, supstituisani heterociklil ili gde R<a>i Rvezani zajedno za azotov atom za koji su vezani obrazuju heterociklični prsten.

'Aminoacil' odnosi se na-C(0)NR<a>R.

'AminokarbonilalkiP označava grupu 'R<c>C(0)NR<a>R\ gde Rc je alkilen i R<a>i Rsu kao stoje gore definisano.

'Aril' označva monovalentnu monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma u prstenu. Primeri uključuju ali bez ograničenja, fenil, naftil i antril. Aril prsten može biti opciono spojen sa 5-, 6- ili 7-članim monocikličnim nearomatičnim prstenom koji opciono sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranog od kiseonika, azota ili sumpora, ostali atomi prstena su C, gde jedan ili dva C atoma je opciono zamenjeno sa karbonilom. Reprezentativne aril grupe sa spojenim prstenovima uključuju, ali bez ograničenja 2,5-dihidro-benzo[/3]oksepin, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksan, hroman, izohroman, 2,3-dihidrobenzofuran, 1,3-dihidroizobenzofuran, benzo[l,3]dioksol, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, 2,3-dihidro- lH-indol, 2,3-dihidro 1 H-izoindol, benzimidazol-2-on, 2-H-benzoksazol-2-on i slično.

'Karboksi' označva grupu 'C(0)OH'.

'Cijanoalkil' se odnosi na alkil supstituisan sa jednim ili više cijano (-CN) grupa uz uslov da nije više od jedne cijano grupe prisutna na istom ugljenikovom atomu. Primeri cijanoalkil grupa uključuju, na primer, cijanometil, 2-cijanoetil, 2-cijanopropil i slično.

'Cikloalkil' označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 8 atoma u prstenu. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali bez ograničenja ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil i slično.

'Cikloalkilalkil' označava grupu -R<c>R<d>, gde R<c>je alkilen grupa i R<d>je cikloalkil grupa koja je ovde definisana. Primeri uključuju ali bez ograničenja ciklopropilmetilen, cikloheksiletilen i slično.

'Halo' ili 'halogen' označvaju fluoro, hloro, bromo ili jodo.

'Haloalkil' označva alkil supstituisan sa jednim ili više, poženo jednim do 6, istih ili različitih halo atoma. Primeri haloalkil grupa uključuju, na primer trifluorometil, 3-trifluoropropil, 2,2-dihloroetil i slično.

'Heteroaril' označava monovalentne monociklične ili biciklične aromatične radikale od 5 do 10 atoma u prstenu koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu izabrana od N, O ili S, preostali atomi u prstenu su C.

'Heterocikl' ili 'heterociklični' odnosi se na zasićene ili nezasićene grupe koje imaju jedan prsten ili više kondenzovanih prstena od 1 do 10 ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik ili S(0)q (gde q je nula, jedan ili dva) u okviru prstena gde u spojenom sistemu, jedan ili više prstena može biti aril ili heteroaril.

Primeri heterocikla i heteroarila uključuju, ali bez ograničenja azetidin, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, dihidroindol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ftalidimid, 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolin, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolin, tiomorfolinil (takođe se poziva kao na tiamorfolinil), piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil i slično.

'Hidroksi' označava grupu -OH.

'Hidroksialkil' se odnosi na alkil supstituisan sa jednom ili više -OH grupa uz uslov da ne više od jedne hidrokdi (-OH) grupe je prisutno na istom ugljenikovom atomu. Primeri hidroksialkil grupa uključuju, na primer hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil i slično.

'Sisar' se odnosi na sisare koji uključuju čoveka, stoku i kućne ljubimce.

'Opcioni' ili 'opciono' označava da zatim opisani događaj ili okolnost mogu, ali ne mora, da se javljaju i da opis uključuje slučajeve gde događaj ili okolnost se javljaju i slučajeve u kojima se ne javljaju. Na primer 'aril grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa alkil grupom' označava da alkil može ali ne mora biti prisutan i opis uključuje situacije gde aril grupa je mono- ili disupstituisana sa alkil grupom i situaciju gde aril grupa nije supstituisana sa alkil grupom.

'Farmaceutski prihvatljiv nosač' označava nosač koji je koristan u pripremanju farmaceutskih kompozicija koje su generalno sigurne, netoksične i ni biološki ni drugačije nepoželjne i uključuje nosač koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceutsku upotrebu.

'Farmaceutski prihvatljiv nosač' koji je korišćen u opisu i patentnim zahtevim uključuje i jedan i više od jednog takvog nosača.

'Farmaceutski prihvatljiva so' jedinjenja označava da so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost osnovnih jedinjenja. Takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina; ili obrazovane sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzesulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftalinkarbonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli obrazovane kada kiselinski proton prisutan u osnovnom jedinjenju ili je zamenjen sa metalnim jonom ili, npr. sa jonom alkalnog metala, jonom zemno-alkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa neorganskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično.

'Pro-lek' označava jedinjenja koje oslobađa aktivno osnovno jedinjenje, prema jedinjenjima koja su predmet pronalska,in vivokada se takav prolek daje subjektu koji je sisar. Prolekovi jedinjenja koja su predmet pronalaska su pripremlejni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju koja su predmet pronalska na takav način da modifikacije mogu biti cepanein vivoda bi se oslobodilo osnovno jedinjenje. Prolekovi uključuju jedinjenja koja su predmet pronalaska u kojima hidroksi, sulfhidrilna ili amino grupa u jedinjenju je vezana za bilo koju grupu koja može biti cepanain vivoda se regeneriše slobodan hidroksi, sulfhidril ili amino grupa,

respektivno. Primeri prolekova uključuju ali bez ograničenja estre (npr. derivate acetata, formijata, palmitata i benzoata), karbamate (npr N,N-dimetilaminokarbonil) ili hidroksi funkcionalnu grupe u jedinjenju koja su

• predmet pronalaska i slično. Poželjni supstituenti prolekova uključuju sledeće supstituente koji su vezani za N-položaj petočlanog ili šestočlanog heterocikla koji sadrži azot: fosfati, palmitati ili

'Supstituisani alkil' označava alkil grupu kao stoje gore definisana i ima 1-3 nezavisno izabrna supstituenta izabrna iz grupe koju čine cijano, halogen (tj. Cl, Br, F ili J), acil, supstituisani kiseonik, hidroksi, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aminokarbonilalkil, karboksi, -C(0)H, -C(0)OR<15>(gde R<15>je alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril i slično), -C(0)NR<a>R, supstituisani azot, =N-OR<7>, gde R<7>je vodonik ili alkil, -SH, -S(0)qR<16>[gde q je nula, jedan ili dva i R<16>je alkil, haloalkil, aril, heteroaril,, heterociklil i alkil supstituisan sa aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklil], aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil i supstituisani heterociklil. Primeri supstituisanih alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja 1-fluoroetil, 1-hloroetil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, 1-bromopropil, 2-jodopropil, 1-hlorobutil, 4-fluorobutil, 4-hlorobutil, 2-etoksiet-l-il, -CH2-S(0)2CH3i slično.

'Supstituisani alkenil' označava alkenil grupu, kao što je gore definisana u kojoj jedan ili više atoma vodonika, a poželjno 1 do 3 atoma vodonika je zamenjeno sa supstituentima kao što je definisano za supstituisani alkil.

'Supstituisani alkinil' označava alkinil grupu, kao što je gore definisana u kojoj jedan ili više atoma vodonika, a poželjno 1 do 3 atoma vodonika je zamenjeno sa supstituentima kao što je definisano za supstituisani alkil.

'Supstituisani alkilsulfanil' odnosi se na grupu -S-supstituisani alkil gde supstituisani alkil je kao što je gore definsiano, što uključuje kroz primere 2-hidroksietilsulfanil i slično.

'Supstituisani alkoksi' se odnosi na grupu -O-supstituisani alkil gde supstituisani alkil je kao što je gore definisano.

'Supstituisani aril' označava aril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata, poželjno jedan do tri supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, halo, alkoksi, supstituisani alkoksi, acil, amino, acilamino, acilamino, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil, supstituisani heterociklil, hidroksi, karboksi, -C(0)OR<15>, -C(0)NR<a>R, cijano, nitro i sulfanilalkil. Aril prsten može biti opciono spojen za 5-, 6- ili 7-člani monociklični nearomatični prsten koji opciono sadrži 1 ili 2 heteroatma nezavisno izabranih od kiseonika, azota ili sumpora, preostali atomi prstena su C gde jedan ili dva C atoma su opciono zamenjena sa karbonilom.

'Supstituisani cikloalkil' označava supstituisani cikloalkil sa alkil grupom ili grupom koja je gore definisana za supstituisani alkil. Reprezentativni primeri uključuju, ali bez ograničenja, 2-ciklopropiletil, 3-ciklobutilpropil, 4-ciklopentilbutil, 4-cikloheksilbutil i slično.

'Supstituisani heteroaril' označava heteroaril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata, poželjno jedan do tri supstituenta izabrana iz grupe koja je gore definisana za supstituisani aril.

'Supstituisani heterocikl' se odnosi na heterociklične grupe koje su nezavisno supstituisane sa 1 do 3 istih supstituentata kao što su definisani za supstituisani cikloalkil.

'Supstituisani kiseonik' odnosi se na grupu '0-R<d>' gde R<d>je alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklil ili supstituisani heterociklil.

'Supstituisani fenil' odnosi se na fenilgrupe koje imaju od 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja je definisana za supstituisani aril.

'Sulfanilalkil' se odnosi na alkil supstituisan sa jednom ili više -SH grupa uz uslov da dve tiol grupe su prisutne, obe nisu na istom ugljenikovom atomu. Primeri sulfanilalkil grupa uključuju, na primer, sulfanilmetil, 2-sulfaniletil, 2-sulfanilpropil i slično.

'Terapeutski efikasna količina' označava količnu jedinjenja koja kada se daje sisarima za lečenje bolesti, je dovoljna da se postigne takvo lečenje bolesti. 'Terapeutski efikasna količina' će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i ozbiljnosti stanja i godina, težine itd, sisara koji se leči.

'Lečenje' ili 'tretman' bolesti uključuje:

(1) sprečavanje bolesti, tj. sprečavanje razvijanja kliničkih simptoma bolesti kod sisara koji može biti izložen ili je predisponiran za bolest, ali još nema ili ne ispoljava simptome bolesti. (2) inhibiranje bolesti tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili kliničkih simptoma, ili (3) slabljene bolesti tj. izazivanje regresije bolesti ili kliničkih simptoma.

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su generalno imenovana prema IUPAC ili CAS sistemu nomenklature. Mogu biti korišćene skraćenice koje su dobro poznate ljudima iz štuke (npr. 'Ph' za fenil, 'Me' za metil, 'Et' za etil 'h' za sate i 'st' za sobnu temepraturu).

Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju ista značenja koja razumeju ljudi iz štuke.

Pre nego što su kompozicije i postupci prema ovom pronalasku opisani, razume se da pronalazak nije ograničen na određene opisane metodologije, protokole, testove i reagense i da oni mogu varirati. Takođe treba razumeti da ovde korišćena terminologija ima nameru da opiše određena izvođenja prikazanog pronalaska i nema nameru da na bilo koji način ograniči prikazani pronalazak koji je iznet u dodatnim patentnim zahtevima.

Mada bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima ovde opisanim mogu biti korišćeni u praksi ili testiranju prema prikazanom pronalasku, ovde su opisani poželjni postupci, uređaju i materijali. Sve ovde citirane publikacije su uključene pozivanjem na njih u svojoj celovitosti za svrhe opisivanja i otkrivanja postupaka, reagenasa i oruđa zabeleženih u njima, a koji mogu biti korišćeni u vezi sa pronalaskom. U njima nije ništa konstruisano kao priznanje da pronalazak prethodi ovom opisu kao prethodni pronalazak.

Ukoliko drugačije nije ukazano, praktična primena prikazanog pronalaska će koristiti, konvencionalne postupke hernije, biohemije, molekularne biologije, ćelijske biologije i farmakologije u okviru struke. Takve tehnike su potpuno objašnjene u literaturi.

Opšte sintetske šeme

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti napravljena dole opisanim postupcima u reakcionim šemama.

Polazni materijali i reagensi korišćeni u pripremanju ovih jedinjenja su ili dostupni od komercijalnih nabavljača kao što su Toranto Research Chemicals (North York, ON Canada), Aldrech Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie ili Sigma (St. Louis, Missuri, USA) ili su pripremljeni postupcima poznatim ljudima iz štuke prateći postupke iznete u referencama kao što su Fieser and Fieser's Reagents for Organic Svnfhesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistrv of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistrv, (John Wiley and Sons, 4th Edition) i Larock's Comprehencive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989). Ove šeme su samo ilustrativne za neke postupke kojima jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetizovana i različite modifikacije ovih šema mogu biti učinjene i biće sugerisane od strane ljudi iz štuke koji se pozivaju na ovoj opis.

Biće očigledno za ljude iz štuke, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne da spreče određene funkcionalne grupe da podlegnu neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe, kao i uslovi za njihovu zaštitu i skidanje zaštite određenih funkcionalnih grupa je dobro poznato u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u T.W. Green i G.M. WutsProtecting Groups in Organic Synthesis,drugo izdanje, Wiley, New York, 1991 i tamo citirane reference.

Polazni materijali i intermedijeri reakcija mogu biti izolovani i prečišćeni ukoliko je poželjno korišćenjem konvencionalnih tehnika ali bez ograničenja na ceđenje, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali mogu biti karakterisani korišćenjem konvencionalnih sredstava i slično, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.

Jedinejnja prema pronalasku će tipično sadržati jedan ili više hiralnih centara. Prema tome, ukoliko je poželjno, takva jedinjenja mogu biti pripremljena ili izolovana kao čiti steroizomeri. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni u obim ovog pronalaska osim ukoliko nije drugačije ukazano. Cisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) mogu biti pripremljeni korišćenjem na primer, optički aktivnih polaznih materijala ili stereoselektivnih reagenasa dobro poznatih u stanju tehnike. Alternativno, racemske smeše takvih jedinjenja mogu biti odvojene korišćenjm na primer hiralne hromatografije na koloni, sredstava za hiralno razdvajanje i slično.

Pripremanje jedinjenja prema pronalasku

Generalno, da bi se pripremilo jedinjenje formule (I) prikazanog pronalaska, odgovarajuće 7-supstituisani intermedijer linkozamina i odgovarajuće supstitusiani pirolidinil, piperidinil, azetindinil ili azepan karboksilna kiselina su kondenzovani pod reaktivnim uslovima, poželjno u inertnom organskom rastvaraču, u prisutvu reagensa za kuplovanje i organske baze. Ova reakcija može biti izvedena sa bilo kojim od brojnih poznatih reagenasa za kuplovanje kao što su O-tV-azabenzotriazol-l-iO-A^A^iV'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) sa karbodiimidima, izobutilhloroformijat i slično. Pogodne organske baze uključuju diizopropiletilendiamin (DIEA), trietilamin (TEA), piridin, N-metil morfolin i slično. Pogodni inertni organski rastvarači koji mogu biti korišćeni uključuju na primer, A^-dimetilformamid, acetonitril, dihlorometan i slično. Reakcija je tipično izvođena korišćenjem viška karboksilne kiseline u odnosu na linkozamin na temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 50°C. Reakcija je nastavljena do završetka, što se tipično dešava od oko 2 do 12 sati.

Odgovarajuće 7-supstituisani intermedijeri linkozamina, kao što su definisani u prikazanom pronalasku (tj, R 2 /R 3) su sintetisani postupcima dobro poznati ljudima iz struke od metil 6-amino-6,8-dideoksi-l-tio-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid, koji može biti pripremljen kao što je opisano kod Hoeksema Het al. Journal of the American Chemical Society1967,89,2448-2452. Ilustrativne sinteze za 7-supstituisane intermedijere linkozamina su dole prikazane u šemama 1-6.

Dodatni odgovarajuće 7-susptituisani intermedijeri linkozamina kao što su

2 3"

definisani u prikazanom pronalasku (tj, R /R ) su sintetisani postupcima dobro poznatim ljudima iz struke iz metil 6-amino-6,8-dideoksi-l-tio-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid, kao što je opisano u US patentu 3,086,912 (R2=OH, R3=H), US patent br. 3,496,136, US patent br. 3,502,646 ili poželjno Evropski patent br. 0161794 (R2=halogen, R3=H), US patent br. 3,179,565 (R2=SR, R3=H), US patent br. 3,544,551 (R2=SH, R3=H).

Odgovarajuće supstituisani intermedijeri pirolidinil ili piperidinil karboksilne kiseline kao što su opisani prema ovom pronalasku (tj. R<9>) su takođe sintetisani postupcima dobro poznatim ljudima iz štuke iz prolina i piridina. Prolini i piridini koji mogu biti korišćeni u sintezi intermedijera karboksilnih kiselina prikazanog pronalaska, uključuju na primer 4-oksoprolin i 4-supstituisane piridine. Prolini i piridini, korišćeni u sintezi su komercijalno dostupni od prodavača kao što su Aldrich i Sigma. Alternativno, ovi prolini i piridini mogu biti pripremljeni postupcima dobro poznatim ljudima iz struke. Ilustrativne sinteze za odgovarajuće supstituisane intermedijere pirolidin ili piperidil karboksilnih kiselina su prikazani dole u šemama 7-12.

Šema 1 dole prikazuje opštu sintezu intermedijera linkozamina lc gde P je N-zaštitna grupa, poželjno ili Cbz ili Boe i R<1>je kao što je definisano za formulu (I).

Kao što je prikazano na šemi 1, metil 6-amino-6,8-dideoksi-l-tio-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid laje pripremljen kao što je opisano kod Hoeksema H.et al. Journal of the American Chemical Society,1967,89,2448-2452. Amino funkcionalna grupa i hidroksi funkcionalna grupa proizvoda la su zatim zaštićene sa pogodnim zaštitinim grupama. Pogodne N-zaštitne grupe (P) mogu biti obrazovane dodavanjem di-ć-butildikarbonata,N-(benziloksikarboniloksi) sukcinimida i slično. Hidroksi grupe mogu biti zaštićene kao silil etri. Hidroksilna grupa može biti pretvorena u trimetilsilil (TMS) etre reakcijom sa A^O-^/s-^rimetilsiliO-trifluoroacetamidom u prisustvu odgovarajuće organske baze kao što je trietilamin ili trimetilsilil hlorid u prisutvu organske baze kao što je trietilamin: N-zaštita je tipično ostvarena pre O-zaštite. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu posle uparavanja rastvarača dobijen je zaštićeni proizvod lb.

Hemoselektivno je skinuta zaštita sa 7-O-trimetilsilil grupe lb i oksidovana je da bi se obezbedio 7-keto-linkozamin derivat lc. Ova selektivna transformacija je izvedena dodavanjem zaštićenog proizvoda lb u dimetilsulfoksid i oksalil hlorid u inertnom organskom rastvaraču kao što je dihlorometan, a zatim sa odgovarajućom organskom bazom kao što je trietilamin. Alternativno, transformacija može biti izvršena dodavanjem lb u dimetil sulfoksid i odgovarajuće aktivirajuće sredstvo kao što je anhidrid trifluorosirćetne kiseline u inertnom organskom rastvaraču. Reakcija je tipično izvedena na temperaturama u opsegu od približno -70°C. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na niskim temperaturama i zatim je omogućeno zagrevanje na približno -50°C. Reakcija je održavana na ovoj drugoj temepraturi u toku približno lh do 3 h. Reakciona smeša je dodata i pogodna organska baza kao što je TEA, piridin i slično. Reakciona smeša je odgovarajuće prečišćena da bi se dobio proizvod lc. Opšti uslovi korišćeni u transformaciji lb u lc su poznati u tehnici kao uslovi Swern-ove oksidacije.

Dole šema 2 prikazauje opšte sinteze intermedijera linkozamina 2b, gde P je N-zaštitna grupa, poželjno ili Cbz ili Boe, R3 je vodonik, R2 je konzistentan sa R<2>kao što je definisano u formuli (I) i R<1>je kao što je definisano u formuli (I).

Kao što je prikazano na Šemi 2, intermedijer keto-linkozamina lc je reagovao da se obrazuje alken korišćenjem Wittig-ove ili Horner-Wadsworth-Emmons-ove reakcije. U ovoj reakciji, pogodna fosfonijum so ili fosfonat je deprotonovan korišćenjem jake baze da bi se obrazovao fosforni ilid. Pogodne fosfonijum soli koje mogu biti korišćene su alkiltrifenilfosfonijum halogenidi, koji mogu biti pripremljeni reakcijom trifenilfosfina i alkil halogenida. Pogodna fosforna jedinjenja uključuju, na primer, metiltrifenilfosfonijum bromid, dietil(cijanometil)fosfonat i slično. Pogodne jake baze koje mogu biti korišćene obrazuju ilid uključujući organolitijumove reagense, kalijum terobutoksid i slično. Obrazovanje fosfornih ilida je tipično izvedeno u inertnoj atmosferi, kao što je N2u inertnom organskom rastvaraču kao što je toluene, THF ili slično na niskim temperaturama.

Posle obrazovanja fosfornih ilida, proizvod lc je dodat u reakciju. Reakcija pogodno može biti izvedena na temperaturama između -40°C i sobne temperature i mešana je do završetka, tipično 1 do 4 sata. Rezultujući organski rastvor je prečišćen i hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu je dobijen alken proizvod 2a.

Proizvod 2a je zatim hidrogenizovan da bi se obezbedio zasićeni proizvod 2b. Hidrogenizacija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol, etanol i slično korišćenjem 10% paladijuma na ugljeniku u Parr-ovoj boci. U bocu je uvođen i napunjen H2do približno 50 do 70 psi i mućkana do završetka, tipično približno 12 do 24 h. Rezultujuća reakciona smeša je preoceđena,npr.kroz celit i isprana sa polarnim organskim rastvaračem kao što je metanol. Organski rastvor je prečišćen premeštanjem u levak sa smolom koji sadrži suv, ispran Dowex 50w-400x H<+>oblik i mućkan. Posle ispiranja smole sa metanolom i vodom, proizvod 2b je eluiran sa smole ispiranjem sa 5% TEA u MeOH. Proizvod je takođe prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela.

Šema 3 prikazuje opštu sintezu intermedijera linkozamina 3b, gde P je N-zaštitna grupa, poželjno ili Cbz ili Boe, jedan od R<2>ili R<3>je alkil i drugi je - OH i R je kao što je definsiano za formulu (I).

Kao što je prikazano na šemi 3, pogodni nukleofilni ugljenik je dodat u 7-ketolinkozamin intermedijer lc u pogodnom inertnom rastvaraču da bi se dobio 7-hidroksi linkozamin intermedijer 3b. Pogodni nukleofilni ugljenik uključuje metilmagnezijum hlorid, dietil cink, natrijum acetilid i slično i pogodne inertne organske rastvarače koji mogu biti korišćeni uključuju THF, dietiletar, toluen i slično. Reakcija je tipično izvedena na sniženim temperaturama, približno na 0°C u toku 3 do 5 sati. Reakcija je zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim kiselim rastvorom kao što je vodeni zasićeni NH4CI/H2O. Smeša je zatim isprana i prečišćana hromatografijom da bi se obezbedio proizvod 3b.

Dole, šema 4 prikazuje opštu sintezu intermedijera linkozamina 4b, gde P je N-zaštitna grupa, poželjno Boe, R je definisan za formulu (I) i R /R je oksim (=NOR), gde R je kao što je definisano u formuli (I).

Kao što je prikazano na slici 4, linkozamin intermedijer lc je pretvoren u oksim mešanjem u prisutvu pogodnog reagensa kao što jeO-trimetilsililhidroksilamin, O-alkilhidroksilamin hidrohlorid (na primer,O-metilhidroksilamin hidrohlorid), i slično. Reakcija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol. Reakcija konvencionalno može biti izvedena na st približno 8 do 24 h. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio N-zaštićeni proizvod 4a.

Uklanjanje zaštitne grupe može biti izvedeno sa kiselinama kao što su trifluorosirćetna kiselina (TFA), hlorovodonična kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično u inertnom organskom rastvaraču kao što je dihlorometan, dihloroetan, dioksan, THF i slično. Uklanjanje je tipično izvedeno na niskim temepraturama, npr. 0°C i zatim je postepeno omogućeno da se zagreje na sobnu temepraturu da bi se obezbedio proizvod 4b.

Sema 5 dole prikazuje opštu sintezu intermedijera linkozamina 5b gde R i R<3>su oba fluor, P je N-zaštitna grupa, poželjno Cbz ili Boe i R<1>je definisan kao za formulu (I).

Kao što je prikazano na šemi 5, intermedijer linkozamina lc je doveden u kontakt sa pogodnim fluoridom u inertnom organskom rastvaraču. Pogodni fluoridi koji mogu biti korišćeni uključuju tetrabutilamonijum fluorid, Amberlite smolu A-26 F" oblik, FfF-piridin i slično. Pogodni inertni organski rastvarači uključuju TF£F, acetonistril, dihlorometan, dioksan i slično. Reakcija konvencionalno može biti izvedena na st u oko 1 do 2 h. Proizvod (koji nije prikazan) može biti prečišćen na koloni od silika gela.

O-zaštitne grupe na dobij enom proizvodu sa kolone su pretvorene dovođenjem u kontakt sa anhidridom sirćente kiseline i dimetilaminopiridinom (DMAP) u pogodnoj smeši inertnog organskog rastvarača i organske baze, kao što je, na primer, dihlorometan i piri din. Reakcija konvencionalno može biti izvedena na st u približno 6 do 12 sati. Proizvod može biti prečišćen na koloni silika gela da bi se dobio proizvod 5a.

Proizvod 5a je doveden u kontakt sa pogodnim sredstvom za fluorovanje i zatim N-zaštitna grupa je uklonjena i obezbeđen je proizvod 5b. Pogodni reagensi za fluorovanje koji mogu biti korišćeni uključuju na primer, dimetilaminosulfurtrifiuorid, [/3w(2-metoksietil)-amino]sulfurtrifluorid i slično. Reakcija je tipično izvođena u inertnom organskom rastvaraču kao što je dihlorometan, etilacetat, TFEF i slično na sobnoj temepraturi u toku približno 6 do 12 h.

Uklanjanje zaštitne grupe može biti izvedeno sa kiselinama, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA), hlorovodonična kiselina,/»-toluensulfonska kiselina i slično u inertnom organskom rastvaraču kao što je dihlorometan, dihloroetan, dioksan, THF i slično. Uklanjanje je tipično izvođeno na niskim temperaturama, npr. 0°C i zatim je postepeno omogućeno zagrevanje na sobnu temperaturu da bi se obezbedio proizvod 5b.

Šema 6 dole prikazuje opštu sintezu intermedijera linkozamina 6b, gde P je N-zaštitna grupa, poželjno trifluoroacil, jedan od R<2>i R<3>je vodonik a drugi je Cl, Br ili I, i R<1>je kao što je definsiano za formulu (I).

Kao stoje prikazano na slici 6, intermedijer linkozamina laje N-zaštićen sa pogodnim trifluoroacilacionim reagensom u prisutvu baze u pogodnom organskom rastvaraču. Pogodni trifluoroacilacioni reagens uključuje metiltrifluoroacetat, etil trifluorotioacetat, trifluorosirćetni anhidrid i slično. Pogodni organski rastvarači uključuju metanol, THF, acetonitril, dihlorometan, dioksan i slično. Reakcija konvencionalno može biti izvedena na temepraturi okoline u oko 2 do 4 h. Zaštićeni intermedijer linkozamina 6a može biti prečišćen kristalizacijom ili korišćenjem sirovog materijala u sledećim reakcijama.

Halogenacija položaja 7 zaštićenog intermedijera 6a je postignuta dovođenjem u kontakt sa pogodnim Rydon-ovim reagensom kao što je opisano kod Magerlein, B.J; Kagen, F.Jouranl of Medicinal Chemistry,1969,12,780-784 ili amidnom halogenidnom soli kao što je opisano u Evropskom patentu br. 0161794. Pogodni Rydon-ovi reagensi uključuju trifenilfosfen dihlorid, trifenilfosfin dibromid i slično u inertnom organskom rastvaraču kao što je acetonitril, dihlorometan, dihloroetan ili toluen. Pogodni reagensi haloamidnih soli uključuju 1 -7V-(hlorometilen)-piperidin hlorid l-A^-(hlorometilen)-#-metilmetanijum hlorid i slično u inertnim organskim rastvaračima kao što je acetonitril, dihlorometan, dihloroetan ili toluen. Reakcija je tipično izvedena na temperaturama koje su u opsegu od približno 24°C do 70°C, u toku 16 do 24 h sa viškom halogenacionog reagensa. Hidroliza adukta halogenacionog proizvoda (nije prikazana) i uklanjanje grupe u vodenoj bazi obezbeđuje 7-deoksi-7-halolinkozamid intermedijer 6b. Pogodne baze su NaOH, KOH i koncentrovani amonijak u vodi ili smeše vode sa mešljivim organskim rastvaračem kao što su metanol, acetonitril, tetrahidrofuran, dioksan i slično. Reakcija je tipično izvođena pod uslovima koji talože sirovi 7-deoksi-7-halolinkozamidni intermedijer 6b. 7-deoksi-7-halolinkozamidni intermedijer 6b može biti prečićen kristalizacijom iz odgovarajućih rastvarača ili sistema rastvarača.

Alternativno lc može biti direktno halogenovan kao što je opisano u US patentu br. 3,496,136 ili US patentu br. 3,502,646 dovođenjem u kontakt sa pogodnim Rydon-ovim reagensom ili amidhalogenidnom soli kao što je opisano u Evropskom patentu br. 0161794. Hidroliza adukta halogenacionog proizvoda (nije prikazana) u vodenoj bazi obezbeđuje 7-deoksi-7-halolinkozamin intermedijer 6b.

Šema 7 dole prikazuje opštu sintezutransR<9>-prolin intermedijera 7d, gde R9 je alkil ili supstituisani alkil.

Kao što je pokazano na šemi 7, zaštićeni 5-oksoprolin 7a je enolovan sa pogodnom bazom i zatim je alkilovan sa pogodnim alkilacionim sredstvom u inertnom organskom rastvaraču da bi se obezdedio laktam 7b (gde R<9>' je alkenil), kao što je opisano u literaturi u postupku Zhang , R;et al. Journalof the American Chemical Society,1998,120,3894-3902. Jedinjenje 7a je komercijalno dostupno kod prodavca kao što je Bachem. Alternativno, 7a može biti pripremljen postupcima dobro poznatim u stanju tehnike. Pogodna bazna enolatna sredstva uključuju LiHMDS, LiN(/Pr)2i slično i pogodna alkilaciona sredstva uključujuću alil i benzil bromide, na primer 4-bromo-2-metil-2-buten i cis-l-bromo-2-penten, alilbromid i slično.

Laktam 7b je redukovan korišćenjem pogodnog sredstva za redukciju da bi se dobio pirolidin 7c, gde R9 je alkenil. Redukcija je izvedena u dva stupnja uključujući Superhvdride<®>redukciju laktama do hemiaminal i zatim redukciju u hemiaminal. Pogodna redukujuća sredstva koja mogu biti korišćena uključuju Et3SiH/BF3«OEt2, Et3SiH/TiCl4i slično.

Pirolidin 7c je zatim hidrogenizovan da se simultano ukloni nezasićenje u R9 supstituentu i ukloni bezil zaštitna grupa iz karboksilne kiseline da bi se obezbdeio proizvod 7d. Hidrogenizacija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol, etanol i slično, korišćenjem 10% paladijuma na ugljeniku u Parr-ovoj boci. Boca je prečišćena i napunjena H2do približno 50 do 70 psi i zatim mućkan do završetka, tipično približno 5 do 24 h. Reakciona smeša je proceđena,npr.kroz sloj celita i isprana sa polarnim organskim rastvaračem kao što je metanol. Uparavanje spojenih rastvarača posle ispiranja i filtrata dobijen je proizvod 7d, gde R9 je alkil ili supstituisani alkil.

Sv ema 8 llustruje opštu sintezutrans- R 0 -prolinintermedijera 8b i 8c, gde R<Q>' je alkenil ili supstituisani alkenil i R9" je alkil ili supstituisani alkil.

Sv ema8. Opšta sintezatrans- R q -supstituisanihprolina 8b, gde R q' je alkenil i R<9>je zasićeni oblik R9 i 8c, gde R<9>' je alkenil ili supstituisani alkenil. (a)i.

03, DCM, -78°C,U.DMS; (b) R<9>'CH2P<+>Ph3so, baza; (c) H2, Pd/C; (d) Aq.

LiOH, THF.

Kao što je pokazano na Šemi 8, proizvod 7c je ozonizovan da bi se dobio aldehid koji je zatim tretiran pod uslovima Wittigove reakcije da bi se obezbedio 8a. Reakcija ozonizacije je tipično izvedena u anhidrovanom inertnom organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, dioksan, THF i slično, na niskim temperaturama,npr.-78°C, a zatim je reakcija tretirana sa redukcionim sredstvom kao što je DMS, Ph3P.

Aldehid je reagovao sa pogodnom fosfonijum soli u prisustvu jake baze u inertnom organskom rastvaraču. Pogodne fosfonijum soli koje mogu biti korišćene uključuju, na primer, fluorobenzil fosfonijum hlorid, 4-hlorobenzil fosfonijum hlorid, dibromofluorometan i trifenilfosfin i slično. Pogodne baze koje mogu biti korišćene uključuju kalij um t-butoksid, organolitijumov reagens i aktivirani cink. Pogodni organski rastvarači koji mogu biti korišćeni uključuju toluen, THF, dimetilacetamid i slično. Reakcija je tipično izvedena u inertnoj atmosferi, kao što je azot, uz intenzivno mešanje. Reakcija je tipično izvedena na st do približno 110°C u toku 1 do 2 h. Rezultujuća reakciona smeša je odgovarajuće odvojena i može biti prečšćena sa hromatografijom da bi se obezbedio 8b.

Intermedijer 8b je zatim hidrogenizovan da bi se obezbedio proizvod 8c. Hidrogenizacija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol, etanol i slično, korišćenjem 10% paladijuma na ugljeniku u Parr-ovim bocama. Boca je prečišćena i napunjena sa H2do približno 40 do 70 psi i mućkana do završetka, tipično približn 4 do 24 h. Reakciona smeša je proceđenanpr.kroz sloj celita i isprana nekoliko puta sa organskim rastvaračem, kao što je metanol. Uparavanjem spojenih ostataka posle ispiranja i filtrata dobijen je proizvod 8c, gde R9 je alkil ili supstituisani alkil i odgovara zasićenom obliku proizvoda 8b.

Alternativno, intermedijer 8b može biti saponifikovan postupcima dobro poznatim ljudima iz struke sa vodenim alkalijama i mešljivim organskim ko-rastvaračem da bi se dobio R9 nezasićeni amino intermedijer 8c.

Šema 9 dole prikazuje opštu sintezu prolinskog intermedijera 9d gde R<9>je kao što je definisano u formuli (I).

Šema 10 dole prikazuje opštu sintezu, kao što je opisano kod Shuman, R.T. Journal of Organic Chemistrv. 1990,55,741-750, intermedijera piridin karboksilne kiseline10b,gde R<9>kao što je definisan za formulu (I).

Kao što je prikazano na Šemi 10, odgovarajuće supstituisan piridin je u kontaktu sa pogodnim sredstvom za oksidovanje u inertnom organskom rastvaraču. Polazni materijali, odgovarajuće supstituisan piridin je komercijalno dostupan od prodavača kao što su Aldrich i Sigma. Alternativno, ovi piridini mogu biti pripremljeni postupcima dobro poznatim u stanju tehnike. Pogodna oskidaciona sredstva koja mogu biti korišćena uključuju vodonik peroksid, MCPBA i slično. Reakcija je tipično izvedena pri refiuksu u toku 6 do 12 h. Reakciona smeša je zatim dovedena u kontakt sa pogodnim cijanidnim reagensom da bi se obezbdio cijano-supstituisani piridin 10a. Pogodni cijanidni reagensi koji mogu biti korišćeni uključuju trimetilsilil cijanid, HCN i slično. Pogodni inertni organski rastvarači uključuju dihlorometan, dioksan, THF i slično. Reakcija konvencionalno može biti izvedena na st u približno 6 do 12 h. Reakciona smeša je odvojena da bi se obezbedio cijano-supstituisani piridin 10a.

Cijano-supstituisani piridin 10a je zatim hidrolizovan da bi se obezbedio piridn-2-il karboksilna kiselina 10b dovođenjem u kontakt sa pododnom kiselinom. Pogodne kiseline za hidrolizu cijano grupe u karboksilnu kiselinu uključuju hlorovodoničnu kiselinu, vodenu sumpornu kiselinu i slično. Reakcija je tipično izvedena pri refluksu u toku 6 do 12 h.

Šema 11 dole prikazuje generalno sinteze intermedijera piridina i piperidina, gde R9 je kao što je definisano za formulu (I).

Šema 12 dole prikazuje opšti postupak sinteze intermedijera prolina 12 d gde R9 je kao što je definisano za formulu (I).

Kao što je prikazano na Šemi 12, ketoprolin12aje alilovan da bi se obrazovao hidroksi alil prolin, čija hidroksi funkcionalna grupa je zatim zamenjena sa fluorom. Hidrogenizacijom alil dvostruke veze obezbeđen je fluoro alkil prolin12c,sa kog je skinuta zaštita da bi se obrazovao12d.

Sema 13 dole prikazuje reakciju kuplovanja hnkozamin intermedijera pripremljenog kao što je gore opisano u Šemama 1-6 i pirolidinil ili piperidinil karboksilne kiseline pripremljene kao što je gore opisano u Semama 7-12, gde R , R , R , R i R su definisani za formulu (I) i P je pogodna O-zaštitna grupa i P2 je pogodna N-zaštitna grupa.

Kao što je prikazano na Semi 13, odgovarajuće 7-supstituisan intermedijer linkozamina (pripremljen, na primer, prema bilo kojoj od šema 1-6) i odgovarajuće supstituisan pirolidinil ili piperidinil karboksilna kiselina (pripremljeni na primer prema bilo kojoj od šema 7-9 ili 11-12) se kondenzuju pod reakcionaim uslovima, poželjno u inertnom organskom rastvaraču u prisutvu reagensa za kuplovanje i organske baze. Ova reakcija može biti izvedena sa bilo kojim od brojnih poznatih reagensa za kuplovanje kao što su 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronijum heksafluorofosfnat (HATU), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) sa karbodiimidima, izobutilhloroformijatom i slično. Pogodne organske baze uključuju diizopropiletilamin (DIEA), trietilamin (TEA), piridin, N-metil morfolin i slično. Pogodni organski rastvarači koji mogu biti korišćeni uključuju, na primer, N,N-dimetilformamid, acetonitril, dihlorometan i slično. Ova reakcija je tipično izvedena korišćenjem viška karboksilne kiseline u odnosu na linkozamin pri temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 50°C. Reakcija je izvedena do kraja, koji se tipično dešava od oko 2 do 12 sati.

Uklanjanje zaštitnih grupa može biti izvedno sa kiselinama, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA), hlorovodonična kiselina,/?-toluensulfonska kiselina i slično u inertnom organskom rastvaraču kao što je dihlorometan, dihloroetan, dioksan, THF i slično. Uklanjanje je tipično izvedeno na niskim temperaturama npr., 0°C i zatim je polako omogućeno zagrevanje na sobnu temperaturu da bi se obezbedio proizvod.

Takođe, kao što je prikazano na šemi 13, odgovarajuće 7-supstituisani intermedijer linkozamina (pripemljen prema bilo kojoj od šema 1-6) i odgovarajuće supstituisna piridin-2-il karboksilna kiselina (pripremljena, na primer, prema šemi 10) su kondenzovani pod reakcionim uslovima, poželjno u inertnom organskom rastvaraču, u prisustvu reagensa za kuplovanje i organske baze, kao što je gore opisano.

Piridin 13b je hidrogenizovan da bi se obezbedio piperidil proizvod. Hidrogenizacija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol, etanol i slično korišćenjem platina (IV) oksida u prisustvu kiseline kao što je HC1, sirćetna kiselina i slično u Parr-ovoj boci. Boca je prečišćena i napunjena sa H2do približno 40 do 70 psi i mućkana do završetka, tipično približno 24 h. Reakciona smeša je proceđena npr. kroz sloj celita i isprana nekoliko puta sa polarnim organskim rastvaračem kao što je metanol. Uparavanjem spojenih ostataka od ispiranja i filtrata dobijen je piperidilni proizvod.

Kuplovanje piridin karboksilnih kiselina i linkozamina da bi se dobio piridin 13b je zatim praćeno redukcijom piperidil proizvoda koja može biti takođe izvedena kao što je opisano u Birkenmever, R.D.;et al; Journal of Medicinal Chemistry1984,27, 216- 223.

Sema 14 dole prikazauje reakciju kuplovanja intermedijera linkozamina pripremljenog kao što je opisano gore u šemama 1-6 i pirolidinil ili piperidinil karboksilne kiseline pripremljene kao što je opisano na šemama 7-12, gdeR1, R<2>, R<3>i R<9>su kao što je definisano za formulu (I) i P je pogodna zaštitna grupa. Ovde opisane reakcije kuplovanja mogu takođe biti korišćene za kuplovanje azetidinil i azepan karboksilnih kiselina. Šema 15 prikazuje opšti sintetski postupak za građenje zaštićenih 1 -alilnih intermedijera15b, 15c, 15e, 15fgde R 2 , R 3 , R 9 su kao što je definisano u formuli (I) i Pii P2ukazuju na pogodne N- i O-zaštine grupe, respektivno.

U šemi 15, Pii P2su poželjne zaštitne grupe koje se mogu diferencijano ukloiti. Zamena metilsulfanilne (metilsulfanil) grupe sa fluoro supstituentom je postignuta kontaktom sa DAST u prisutvu N-bromosukcinimida (NBS) i u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan (DCM) koji obezbeđuje jedinjenja15bi15e.

Zauzvrat, fluorogrupa je zamenjena da obrazuje alil supstituent dovođenjem u kontakt sa trimetilalilsilanom u prisutvu trifluoroborat dietil etarskog kompleksa. Zatim uklanjanjem Boe (t-butoksikarbonilne) grupe sa trifluoro sirćetnom kiselinom (TFA) obezbeđuje proizvod bez zaštite. Alternativno, konvencionalna defluorinacija des(metilsulfanil)-1 -fluoro-2,3,4-tri-0-benzil-7-deoksi-7-metillinkozamina vodi u l-des(metilsulfanil)-2,3,4-tri-0-benzil-7-deoksi-7-metillinkozamin( tj.R<1>je vodonik).

Konvencionalno amidno kuplovanje karbonilne grupe N-Boc-4-pentil-prolina sa 1 -des(metilsulfanil)-1 -alil-2,3,4-tri-0-benzil-7-deoksi-7-metillinkozaminom u prisutvu promotera kuplovanja kao što je 0-(7-azazbenzotriazol-l-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronijum heksafluoro fosfat (HATU) u dimetilformamidu (DMF) i trietilaminu (TEA) vodi do jedinjenja15ci15f.Alil grupa jedinjenja15ci15fobezbeđuje lako izvor brojnih modifikacija u položaju 1 grupe linkozamina.

Šema 16 prikazuje opšti sintetski postupak za građenje, gde R<1>je alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, R<2>, R<3>, R<9>su definisani za formulu (I) i Pii P2ukazuju na pogodne N- i O-zaštitne grupe, respektivno.

Šema 16 prikazuje da nukleofilna zamena 1-fluoro grupe sa pogodnim sulfanil delom može biti postignuta ili na linkozamin delu da bi se obrazovalo jedinjenje16aili na kupiovanom linkozamin derivatu da bi se dobilo jedinjenje16b.Nukleofilna zamena se dešava korišćenjem konvencionalnih tehnika dobro poznatih u tehnici. Šema 17 pokazuje opšte sintetske postupke za građenje supstituentata alkohola i etara u položaju 1, gde R<2>, R<3>, R<9>su definisani kao za formulu (I), Pii P2ukazuju pogodno na N- i O-zaštitne grupe, respektivno i R je vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril. Šema 17 prikazuje da l-(dessulfanilmetil)-l-alkil-linkozamin derivati mogu biti oksidovani do odgovarajućeg aldehida koji se redukuje do primarnog alkohola konvencionalnim postupcima kao što je ozonoliza praćena redukcijom sa natrij um borohidridom poželjno u protičnom rastvaraču kao što je metanol. Zatim, primarni alkohol je u kontaktu sa odgovarajućom bazom kao što je natrijum hidrid i pogodnim alkil halogenidom da bi se obrazovao derivat etra ili kao linkozamin ili kao kuplovani derivat linkozamina da bi se obezbedila jedinjenja17ci 17f respektivno. Šema 18 prikazuje šeme skidanja zaštite za15f, 16bi17f,gde R<2>, R<3>R<9>su kao što je definisano za formulu (I), P je pogodna N-zaštitna grupa i R<1>je konzistentan sa šemama 15, 16 i 17, respektivno.

SVema 18 prikazuje da konvencionalno skidanje zaštite vodi do jedinjenja formule (I).

Sema 19, dole prikazuje alkilaciju azota pirolidinil ili piperidinil prstena, gde

6 12 3 9

R je alkil ili hidroksialkil i R , R , RiRsu definisani kao za formulu (I).

Kao što je prikazano na šemi 19, linkozamin18amože biti N-supstituisan dovođenjem u kontakt sa alkilacionim sredstvom u prisutvu pogodne baze da bi se obezbedio proizvod18b.Pogodna alkilaciona sredstva koja mogu biti korišćena uključuju epokside, alkil bromide i slično. Pogodne baze koje mogu biti korišćene uključuju kalijum karbonat, cezijum karbonat trietilamin i slično. Alkilaciona reakcija je tipično izvedena u polarnom organskom rastvaraču kao što je metanol ili DMF. Alkilaciona reakcija je tipično izvedena na nižim temepraturama u opsegu od 0°C do -10°C u toku 10 do 20 h.

Na šemi 20, R 7 , R "\ , R f\ i R Q su definisani kao za formulu (I), P2je pogodna O-zaštitna grupa.

SVema 21 dole prikazuje višestruke sintetske sekvence dozvoljavajući sintezu nezasićenih N-zaštićenih amino kiselinskih prstena 21k, gde m i R<9>su kao što je definisano za formulu (I).

Kao što je prikazano na šemi 21, pogodni N-alilni amino estri 21f mogu biti dodati sa pseudoefedrinom koji služi kao hiralna pomoćna supstanca, omogućavajući stereospecifičnu alkilaciju ugljenika sa pogodim alilnim bromidom21d.Zaštita sekundarnog amina, praćena sa olefinskim premeštanjem i cepanjem hiralne pomoćne supstance vodi ka 4,5 nezasićenim N-zaštićenim cikličnim amino kiselinama21k.

Farmaceutske formulacije

Kada su korišćeni kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja predmetnog pronalaska su uglavnom davana u obliku farmaceutskih kompozicija. Ova jedinjenja mogu biti davana na različite načine uključujući oralni, parenteralni, transdermalni, intravenski, intramuskularni, lokalni, rektalni intranazalni. Ova jedinjenja su efikasna i kao injektibilne i kao oralne kompozicije. Takve kompozicije su pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i sadrže bar jedno aktivno jedinjenje.

Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja koja su predmet pronalaska zajedno sa jednom ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača. U pripremanju kompozicija prema pronalasku, aktivni sastojak je uglavnom pomešan sa ekscipijentom, razblažen sa ekscipijentom ili pridružen takvom nosaču koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Korišćeni ekscipijent je tipično ekscipijent pogodan za davanje humanim subjektima ili drugim sisarima. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, on može biti čvrsta supstanca, polu-čvrsta ili tečan materijal, koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, lozengi, kesica, kačeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrstih supstanci ili tečnih medijuma), masti koje sadrže, na primer do 10% težinski aktivnog jedinjenja, mekane i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni injektibilni rastvori i sterilni paketi praška.

U pripremanju formulacija, može biti neophodno samleti aktivno jedinjenje da bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre spajanja sa drugim sastojcima. Ukoliko aktivno jedinjenje je suštinski nerastvorno, uobičajeno je samleveno do veličine čestica manje od 200 meša. Ukoliko aktivno jedinjenje je suštinski rastvorno u vodi, veličina čestica je normalno podešena mlevenjem da bi se obezbedila suštinski jednoobrazna raspodela u formulaciji npr. oko 400 meša.

Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, gumu akacije, kalcijum fosfat, alginate, tragantovu gumu, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: lubrikanse kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i sredstvo za suspendovanje; sredstva za održavanje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače i koregensi ukusa. Kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisani tako da obezbede brzo, održano ili odloženo oslobađanje aktivne supstance posle davanja pacijentu postupcima poznatim u tehnici.

Kvantitativno aktivna komponenta, koja je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, farmaceutska kompozicija i jedinični dozni oblik mogu varirati ili se široko prilagođavati u zavisnost od odgovarajuće primene, jačine određenih jedinjenja i željenih koncentracija.

Kompozicije su poželjno formulisane u jedinični dozni oblik, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, uobičajenije oko 10 do oko 30 mg aktivnog sastojka. Izraz ' jedinični dozni oblici' odnose se na fizički odvojene jedinice pogodne za jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izačunatu da proizvodi željeni terapeutski efekat zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. Poželjno, jedinjenje prema gornjem predmetnom pronalasku je korišćeno u ne više od oko 20 težinskih procenata farmaceutske kompozicije, poželjnije ne više od oko 15 težinskih procenata izbalansiranog sa farmaceutskim inertnim nosačem(ima).

Aktivno jedinjenje je efikasno u širem doznom opsegu i generalo se daje u farmaceutskim ili terapeutski efikasnim količinama. Razume se međutim da stvarno davana količina jedinjenja će biti određena od strane lekara u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanja koja se leče, ozbiljnost bakterijskih infekcija koje se leče, izabrani put davanja, jedinjenje koje se daje, godine, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnosti simptoma pacijenta i slično.

U terapeutskoj upotrebi za lečenje, ili savlađivanje bakterijskih infekcija kod toplokrvnih životinja, jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije će biti date oralno, lokalno, transdermalno i/ili parenteralno u dozama da se dobije i održi koncentracija tj. količina ili nivo u krvi aktivne komponente kod životinje koja se leči koja će biti antibakterijski efikasna. Generalno, takva antibakterijska ili terapeustki efikasna količina doze aktivnog jedinjenja (tj. efikasna doza) će biti u opsegu od oko 0.1 do oko 100, poželjnije od oko 1.0 do oko 50 mg/kg telesne težine/dnevno.

Za pripremanje čvrstih kompozcija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa faramceutskim eskcipijentom da bi se obrazovala čvrsta preformulacija kompozicije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Kada se poziva na ove preformulacione kompozicije kao homogene, misli se da je aktivni sastojak jednako dispergovan kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljena u jednake efikasne dozne jedinice kao što su tablete, pilule i kapsule. Ove čvrste pre formulacije su zatim podeljene u jediničen dozne oblike gore opisanih tipova koji sadrži od, na primer, 0.1 do oko 500 mg aktivnog sredstva prema prikazanom pronalasku.

Tablete ili pilule prema prikazanom pronalasku mogu biti obložene ili na drugi način kombinovana da bi se obezbedio dozni oblik koji omogućava prednost produženog dejstvu. Na primer, tablete ili pilule mogu sadržati unutrašnu doznu komponentu i spoljašnju doznu komponentu, poslednja je oblik 'koverte' u odnosu na prvu. Dve komponente mogu biti odvojene entero slojem koji služi da ne dođe do dezintegracije u stomaku i omogući unutrašnjoj komponeti da prođe nedirnuta u dvanaestopalačno crevo ili da bude kasnije oslobođena. Različiti materijali mogu biti korišćeni za takve enteroslojeve ili obloge, kao što su materijali koji uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalnima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

Tečni oblici u kojim nove kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti ugrađene za oralno davanje ili injektovanjem, uključuju vodene rastvore, pogone sirupe sa koregensima ukusa, vodene ili uljane suspenzije i emulzije sa koregensima ukusa sa jestivim uljima kao što je ulje kukuruza, ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili kikiriki]evo ulje, kao i eliksiri i slična farmacetuska sredstva.

Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. Poželjno kompozicije se daju oralno ili nazalno, respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije u poželjnom farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizirane upotrebom inertnog gasa. Nebulizirani rastvori mogu biti inhalirani direktno iz uređaja za nebulizranje ili uređaj za nebuliziranje može biti vezan za facijalnu masku ili prekidnu mašinu za disanje sa pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzija ili praška mogu biti davane poželjo oralno ili nazalno, iz uređaja koji oslobađaju formulaciju na odgovarajući način.

Sledeći primeri formulacija prikazuju reprezentativne farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku.

Formulacioni primer 1

Pripremljene su tvrde želatinske kapsule koje sadrže sledeće sastojke:

Gornji sastojci su pomešani i napunjeni u tvrde želatinske kapsule u količini od 340 mg.

Formulacioni primer 2

Pripremljene su tablete koristeći sledeće sastojke:

Komponente su pomešane i komprimovane da bi se obrazovale tablete, od kojih svaka je teška 240 mg.

Formulacioni primer 3

Formulacija suvog praška za inhalaciju je pripremljena tako da sadrži sledeće komponente:

Aktivni sastojak je pomešan sa laktozom i smeša je dodata u uređaj za inhalaciju suvog praha.

Formulacioni primer 4

Tablete, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivne suspstance su pripremljene kao što sledi:

Aktivni sastojak, škrob i celuloza su propušteni kroz US sito od 20 meša i potpuno promešani. Rastvor polivinilpirolidona je pomešan sa rezultujućim prahom, koji je zatim propušen kroz US sito od 16 meša. Tako dobijene granule su osušene na 50°C do 60°C i propuštene kroz US sito od 16 meša. Zatim su dodati natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk, prethodno propušteni kroz US sito od 30 meša u granule koje, posle mešanja su komprimovane u mašini za tabletiranje i dobijene su tablete od kojih svaka teži 120 mg.

Formulacioni primer 5

Kapsule, od kojih svaka sadrži 40 mg leka su napravljene kao što sledi:

Aktivni sastojak, škrob i magnezijum stearat su pomešani, propušteni kroz US sito od 20 meša i napunjeni u tvrde želatisnke kapsule u količini od 150 mg.

Formulacioni primer 6

Supozitorije, od kojih svaka sadrži 25 mg aktivnog sastojaka su napravljene kao što sledi:

Aktivni sastojak je propušten kroz US sito od 60 meša i suspendovan u gliceridima zasićene masne kiseline prethodno otopljenih korišćenjem minimalne potrebne toplote. Smeša je zatim sipana u kalup za supozitoriju kapaciteta 2.0g i omogućeno je hlađanje.

Formulacioni primer 7

Suspenzije, od kojih svaka sadrži 50 mg leka po 5.0 ml doze je napravljena kao što sledi:

Aktivni sastojak, saharoza i ksantan guma su pomešani i propušteni kroz US sito od 10 meša, i zatim promešani sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja su razblaženi sa nešto vode i dodati uz mešanje. Dovoljno vode je zatim dodato da bi se dobila željena zapremina.

Formulacioni primer 8

Pripremljene su tablete koristeći sadrže sledeće sastojke:

Aktivni sastojak, škrob i magnezijum stearat su pomešani, propušteni kroz US sito od 20 meša i napunjeni u tvrde želatinske kapsule u količini od 425.0 mg.

Formulacioni primer 9

Subkutanozna formulacija može biti pripremljena kao što sledi:

Formulacioni primer 10

Lokalna formulacija može biti pripremljena kao što sledi:

Beli mekani parafin je zagrevan do otapanja. Tečni parafin i vosak za emulgovanje su dodati i mešani do rastvaranja. Dodat je aktivni sastojak i mešanje je nastavljeno do disperzije. Smeša je zatim ohlađena do očvršćavanja.

Formulacioni primer 11

Intravenska formulacija može biti pripremljena kao što sledi:

Druga poželjna formulacija uključena u postupke prema prikazanom pronalasku uključuje transdermalne naprave za davanje ('flastere'). Takvi transdermalni flasteri mogu biti korišćeni da obezbede kontinualnu ili diskontinualnu infuzija jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kontrolisanim količinama. Konstrukcije i upotreba transdermalnih flastera za oslobađenje farmaceutskog sredstva su dobro poznate u tehnici. Videti npr. US patent 5,023,252 izdat Juna 11, 1991, koji je ovde uključen kao referenca. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinualno, pulsno ili oslobađanje prema načinu davanja farmaceutskih sredstava.

Cesto, može biti poželjno ili neophodno uvesti farmaceutske kompozicije u mozak, ili direktno ili indirektno. Direktne tehnike uglavnom uključuju smeštanje katetera za davanje leka u ventrikularni sistem domaćina da bi se zaobišla krvno-moždana barijera. Jedan takav sistem za implantaciju korišćen za transport bioloških faktora do specifičnih anatomskih regiona u telu su opisani u US patentu 5,011,472 koji je ovde uključen kao referenca.

Indirektne tehnike koje su generalno poželjne, uglavnom uključuju formulisanje kompozciija da bi se obezbedila latenciacija leka pretvaranjem hidrofilnih lekova u lipo-rastvorne lekove. Latencijacija se generalno postiže kroz blokiranje hidroksi, karbonil, sulfata i grupa primarnog amina prisutnih u leku da bi se lek učinio više rastvornim u lipidima i promenjivim za prenos preko krvno-moždane barijere. Alternativno, davanje hidrofilnih lekova može se postići sa intra-arterialnom infuzijom hipertoničnih rastvora koji mogu privremeno otvoriti krvno-moždanu barijeru.

Druge pogodne formulacije za upotrebu u prikazanom pronalasku mogu biti nađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Companv, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

Kao što je gore zabeleženo, ovde opisana jedinjenja su pogodna za upotrebu u različitim gore opisanim sistemima za davanje leka. Dodatno, u cilju poboljšanjain vivopolu-života u serumu davanih jedinjenja, jedinjenja mogu biti inkapsulfirana, uvedena u lumen lipozoma, pripremljena kao koloidi ili druge konvencionalne tehnike mogu biti korišćene da bi se obezbedio produženi polu-život jedinjenja u serumu. Različiti postupci su dostupni za pripremanje lipozoma, kao što je opisano u npr, Szoka,et al.,US patent br. 4,235,871, 4,501,728 i 4,837028, od kojih je svaki ovde uključen kao referenca.

Kao što je gore zabeleženo, jedinjenja davana pacijentu su u obliku gore opisanih faramceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti sterilizovane konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili pomoću sterilnog ceđenja. Rezultujući vodeni rastvori mogu biti spakovani za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, liofilizovani preparati koji se spajaju sa sterilnim vodenim nosačima pre upotrebe. pH pripremljenih preparata tipično će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 i 8. Razume se da upotreba izvesnih gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora će dovesti do obrazovanja faramceutskih soli.

Generalno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku će biti davana u terapeutski efikasnim količinama bilo kojim prihvatljivim načinom davanja za sredstvo koje služi sličnoj nameni. Toksičnost i teraputska efikasnost takvih jedinjenja može biti određena standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. za određivanje LD50(letalna doza do 50% populacije) i ED50(doza terapeutki efikasna kod 50% populacije). Dozni odnos između toksičnosti i terapuetskog efekta je terapeutski indeks i može biti izražen kao odnos LD5o/ED5o. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse.

Dobijeni podaci iz testova ćelijskih kultura i ispitivanja životinja mogu biti korišćeni u formulisanju doznog opsega za upotrebu kod ljudi. Doza takvih jedinjenja poželjno leži u okviru cirkulacionih koncentracija koje uključuju ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doza može varirati u okviru opsega koji zavisi od upotrebljenog doznog oblika i korišćenog načina primene. Za bilo koje korišćeno jedinjenje u postupku prema pronalasku, terapeutski efikasna doza može biti procenjena inicijalno iz testa ćelijske kulture. Doza može biti formulisana na životinjskom modelu da bi se postigao opseg koncentracije cirkulacije u plazmi koji uključuju IC50(koncentraciju testiranog jedinjenja koje postiže polovinu maksimalne inhibicije simptoma) kao što je određeno u ćelisjkoj kulturi. Takve informacije mogu biti korišćene da bi se tačnije odredile korisne doze kod ljudi. Nivoi u plazmi mogu biti mereni, na primer, visokoefikasnom tečnom hromatografijom.

Korišćenje

Jedinjenja, prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde definisano, imaju aktivnost naspram bar jedne vrste bakterije, protozoa, gljiva i parazita. Kroz primere, jedinjenja, prolekovi i njihove farmaceutski prolekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti aktivne protiv različitih parazita, uključujući malariju i parazit ciptosporidium.

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu pokazivati aktivnost naspram bar jedne vrste bakterijske infekcije, uključujući na primer gram pozitivne infekcije, gram negativne infekcije, infekcije mikobakterija, infekcije mikoplazme i infekcije klamidija.

S obzirom da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu pokazivati jaku aktivnost naspram različitih bakterija, kao što su gram pozitivne bakterije, jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti korisna kao antimikrobna sredstva i mogu biti efikasna naspram bar jednog od brojnih humanih i veterinarskih patogena, uključujući gram pozitivne bakterije. Gram pozitivni organizmi naspram kojih jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti efikasna uključuju na primer Streptococcus pneumoniae, Steptococcus aureus, Staphvlococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecuium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron i Clostridium difficile i slično.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti kombinovana sa jednim ili više dodatnih antibakterijskih sredstava. Jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava može biti aktivno sredstvo naspram gram negativnih bakterija. Jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava može biti aktivno naspram gram pozitivnih bakterija. Kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jedan ili više dodatnih antibakterijskih sredstava mogu biti korišćeni za lečenje gram negativnih infekcija. Kombinacija jedinjenja predmetnog pronalaska i jedno ili više dodatnih antibakterijskih sredstava, mogu biti korišćeni u lečenju gram pozitivnih infekcija. Kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i jednog ili više dodatnih antibakterijskih sredstava mogu takođe biti korišeni u lečenju mikobakterijskih infekcija, infekcija mikoplazme ili infekcija klamidijom.

In vitroaktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti procenjivana standardnim postupcima testiranja kao što je određeivanje minimalne inhibicione koncentracije (MIC) razblaživanjem sa agarom kao što je opisano u 'Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibilitv Tests for Bacteria that Grow Aerobicallv', treće izdanje, objavljeno 1993 od National Committee for Clinical Laboratorv standards, Villanova, Pennsvlvania, USA.

Količina davana pacijentima sisarima će zavisiti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili lečenje, stanja pacijenta, načina davanja i slično. Jedan primer, kompozicije su davane pacijentu koji već pati od bolesti, u količini dovoljno da izleći ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njihove komplikacije. Količina adekvatna da ovo postigne je definisana kao 'terapeutski efikasna doza'. Količine efikasne za ovu upotrebu će zavistiti od stanja bolesti koje se leči kao i procene kliničara koja zavisi od faktora kao što su ozbiljnost zapaljena, godina, težine i opštih stanja pacijenta i slično.

Kompozcije davane pacijentu su u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozcije mogu biti sterilizovane konvencionalnim sterilizacionim tehnikama ili mogu biti sterilno ceđenje. Rezultujući vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, liofilizovan preparat se spaja sa sterilnim vodenim nosačem pre davanja. pH preparata jedinjenja tipično je između 3 do oko 11, poželjnije od 5 do oko 9 i najpoželjnije od oko 7 do oko 8. Razume se da upotreba izvesnih gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora će dovesti do obrazovanja farmaceutskih soli.

Terapeutske doze jedinjenja prikazanog pronalaska će varirati prema, na primer odgovarajućoj upotrebi za koji je lečenje napravljeno, načina davanja jedinjenja, zdravlja i uslova pacijenta i procene doktora koji ga prepisuje. Na primer, za intravensko davanje doze će tipično biti u opsegu od oko 20 ug do oko 500 ug po kilogramu telesne težine, poželjno oko 100 ug do oko 300 ug po kilogramu telesne težine. Pogodni dozni opsezi za intranazalno davanje su generalno oko 0.1 mg do 1 mg po kilogramu telesne težine. Efikasne doze mogu biti izvedene sa kriva doza-odgovor koje potiču odin vitroili sistema testiranja na životinjskom modelu.

Sledeći sintetski i biološki primeri su ponuđeni da prikažu ovaj pronalazak i nisu konstruisani da na bilo koji način ograniče obim ovog pronalaska.

PRIMERI

U gornjoj diskusiji i dole u primerima, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja. Ukoliko skraćenice nisu definisane, imaju opšte prihvaćena značenja.

7-metilMTL = l-metilsulfanil-7-Jeo£sj-7-metillinkozamin Ac = acetil

apt = očigledni triplet

aq = vodeni

atm = atmosfere

Bn = benzil

Boe = terc-butoksikarbonil zaštitna grupa

br s = široki singlet

BSTFA = A^O-Z?i5(trimetilsilil)trifluoroacetamid

13 C NMR = nuklearna magnetna rezonanca<13>ugljenika

Cbz = karboniloksibenziloksi zaštitna grupa CDCI3= deuterisani hloroform

CD3OD = deuterisani metanol

CD3SOCD3= deuterisani dimetilsulfoksid

cfu = jedinice obrazovanih kolonija (colonv forming

units)

D20 = deuterisana voda

d = dublet

DAST = dimetilaminosulfurtrihlorid

dd = dublet dubleta

dddd = dublet dubleta dubleta dubleta DIBALH = Diizobutilamonijum hidrid

dt = dublet tripeta

DCE = dihloroetan

DCM = dihlorometan

DIEA = diizopropiletilamin

DMAP = dimetilaminopiridin

DMF = dimetilformamid

DMS = dimetil sulfid

DMSO = dimetil sulfoksid

DPPA = difenilfosforil azid

ED50= terapeutski efikasna doza kod 50% populacije ekv. = ekvivalenti

ESMS = masena spektrometrija u elektrospreju

Et - etil

EtOAc = etil acetat

Et20 = dietil etar

g = grami

h = sati

HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat

'HNMR = spektorskopija nuklearne magnetne rezonance

vodonika

HPLC = visokoefikasna tečna hromatografija

Hz = herc

IC5o= koncentracija testiranog jedinjenja koja postiže pola

maksimalne inhibicije simptoma

J= konstanta kuplovanja u hercima

1 = litri

LD50= letalna doza za 50% populacije LiHMDS = litijum heksametildisilazid

m = multiplet

M - molarai

MCPBA = 3-Hloroperoksibenzoeva ksielina

Me = metil

MeCN = acetonitril

MeOH = metanol

mg = miligrami

MHB = Muller Hinton-ov buljon

MHz = megaherci

MIC = minimalna koncentracija inhibicije

min = minuti

ml = mililitri

mm = milimetri

mmHg = živini milimetri

mmol = milimoli

MS(ESPOS) = masena spektrometrija u pozitivnom modu

jonizacijom u elektrospreju

MS(ESNEG) = masena spektromerija u negativnom modu

jonizacijom u elektrospreju

MTBU = 7-metil-l,5,7-triazabiciklo-[4.4.0]dek-5-en MTL = 1-metilsulfanillinkozamin (metil 6-amino-6,8-dideoski-1 -tio-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid)

N = normalan

NBS = N-bromosukcinimid

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

Obz = benziloksi zaštitna grupa

OtBu = terc-butoksi

Pd/C = paladijum na ugljeniku

pg - pikogrami

Ph = fenil

pro = L-prolin

psi = funta po kvadratnom inču

q = kvartet

q.v. = kvantitativno

Rf = faktor zadržavanja

st = sobna temepratura

s = singlet

zas. = zasićen

t - triplet

TCI = TCI America

TEA = trietilamin

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

TLC = tankoslojna hromatografija

TMS = trimetilsilil

Ts = tozil

u.g = mikrogrami

ul - mikrolitri

jiM = mikromoli

v/v = zapremina po zapremini

Dodatno, izraz 'Aldrich' ukazuje da jedinjenje ili reagens korišćen u sledećim postupcima su komercijalno dostupni od Aldrich Chemical Companv Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA; izraz 'Fluka' ukazuje da neko jedinjenje ili reagens su komercijalno dostupni od Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA; izraz 'Lancaster' ukazuje da jedinjenje ili reagens su komercijalno dostupni od Lancaster Svnthesis , Ine, P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA; izraz 'Sigma' ukazuje da jedinjenje ili reagens su komercijalno dostupni od Sigma, PO Box 14508. St. Louis MO 63178 USA; Izraz 'Chemservice' ukazuje da jedinjenje ili reagens su komercijalno dostupni od Chemservice Ine, Westchester, PA, USA; izraz 'Bachem' ukazuje da su jedinjenje ili reagens su komercijalno dostupni od Bachem Bioscience Ine, 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA; izraz 'Mavbridge' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od Mavbridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall P134 OHW United Kingdom; izraz 'RPS' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od RSP Amino Acid Analoge, Inc., 106 South St., Hopkinton, MA 01748, USA i izraz 'TCI' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od TCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, USA; izraz 'Toronto' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od Toronto Research Chemicals Inc., 2 Brisbane Rd., New York, ON, Canada M3J2J8; izraz 'Alfa' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od Johnson Matthev Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; i izraz 'Nova Biochem' ukazuje da su jedinjenje ili reagens komercijalno dostupni od NovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Roads, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087.

Dole u primerima, sve temperature su u stepenima Celzijusovim (ukoliko nije drugačije naglašeno) i sledeći opšti postupci su korišćeni za pripremanje jedinjenja kao što je ukazano.

OPŠTI POSTUPCI

PostupakA

Metil 6-amino-6,8-dideoksi-l-tio-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid la (MTL) je pripremljen kao što je opisano kod Hoeksema, H.et al. Journal of the American Chemical Society,1967,89,2448-2452.N-(Benziloksikarboniloksi)sukcinimid (5.8 g, 23.1 mmol) i la (5.0 g 19.7 mmol) su supsendovani u piridinu (40 ml) i mešani u atmosferi N2u toku 36 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zatim6/s-A^0-trifluoroacetamid(15.7 ml, 59.0 mmol) je dodat pomoću šprica u toku 2 minuta. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na st i meša u toku 42 h. Toluen (100 ml) je dodat i reakciona smeša je uparena do suva. Ostatak je sakupljen sa etil acetatom (400 ml). Organski rastvor je ispran brzo sa 10% limunske kiseline (200 ml), H20 (3 x 100 ml), zasićenim NaHC03i rastvorom soli (2 x 100 ml) i osušen iznad Na2S04i uparen do suva. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu sa 10% EtOAc/heksan koji sadrži 0.2% TEA posle zajedničkog uparavanja iz toluena (100 ml) i cikloheksana (2 x 100 ml) dobijen je zaštićeni proizvodlb(P=Cbz, Rl=SMe) (7.2 g, 54%) kao bezbojno ulje:<T>iNMR (300 MHz, CD3SOCD3) 5 7.34-7.31 (m, 5), 7.05 (d, .7=8.2, 1), 5.19 (d, .7=5.8, 1), 5.01 (d,.7=1.6,2), 3.99 (apt dt, .7=5.5, 9.3, 9.3, 2), 3.93-3.86 (m, 3), 3.49 (dd, .7=2.5, 9.6, 1), 2.01 (s, 3), 1.03 (d, .7=6.3, 3), 0.10 (s, 9), 0.09 (s, 9), 0.04 (m, 18).

U dimetilsulfoksid (413 ul, 5.82 mmol) u DCM (1.5 ml) ohlađen na -72°C, dodat je oksalil hlorid 2M u DCM (1.49 ml, 2.98 mmol) u toku 1 min. Posle 25 min zaštićeni proizvod lb (1.92 g, 2.84 mmol) u DCM (4.0 ml) dodat je kanilom. Rezultujuća reakciona smeša je mešana u toku 25 min i zatim je omogućeno zagrevanja na -50°C (suvi led acetonitril) i održavana je na ovoj temepraturi u toku 2 h. U reakcionu smešu je dodat TEA (1.29 ml, 3.30 mmol). Posle 25 min reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml). Rezultujući organski rastvor je ispran brzo sa 5% limunskom kiselinom (300 ml), H20 (2 x 300 ml), zasićenim NaHC03(100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2S04i uparen do suvog uz pomoć toluena (100 ml) da bi se dobio proizvod lc. Proizvod lc (P=Cbz, Rl=SMe) je dobijen kao bezbojna kristalna čvrsta susptanca posle zajedničkog uparavanja san-pentanom i uklanjanjem preostalog rastvarača pod visokim vakumom (1.60 g, 94%):<!>HNMR (300 MHz, CDC13) 6 7.37-7.33 (m, 5), 5.60 (m, 1), 5.21 (d,.7=5.2,1),5.17 (d,.7=12.4,1), 5.08 (d, .7=12.4, 1), 4.74 (m, 1), 4.16-4.12 (m,2), 3.87 (d, .7=2.2, 1), 3.69 (dd, .7=2.5, 9.3, 1), 2.01 (šir.s, 3), 1.90 (s, 3), 0.19 (s, 9), 0.16 (s, 9), 0.15 (s, 9).

Postupak B

Boc-zaštićeni proizvod lc (P=Boc, R,=SMe) generalno može biti pripremljen kao što je dole istaknuto. U la (MTL) (osušen na 50°C visoki vakum) (21.8 g, 86 mmol) suspendovan u metanolu (200 ml) i TEA (26 ml) ohlađen na 0°C na ledu, dodat je di-Mxitildikarbonat (57.0 g, 0.26 mol). Reakciona smeša je zatim mešana u toku noći na sobnoj temepraturi. U reakcionu smešu je dodat toulen (100 ml), rastvarači su uklonjeni do ukupne zapremine od 100 ml, ostavljajući gustu suspenziju u koju je dodat cikloheksan (300 ml). Rezultujući čvrsti talog je triturisan, a zatim proceđen i ispran sa cikloheksanom, etrom i pentanom i osušen do konstantne težine. Sirovi Boc-zaštitćeni proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja (87%): TLC Rf=0.75 (10% MeOH/DCM); MS (ESPOS): 354 [M+H]<+>; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.14 (d, 3), 4.10-4.15 (m, 2), 5.25 (d, 7=5.5, 1).

U #-Boc-l-metiltiolinkozamin (240 mg, 0.68 mmol) u DMF-u (5 ml), dodat su BSTFA (0.52 ml, 2.0 mmol) i trietilamin (0.14 ml, 1.42 mmol) na 0°C i zatim je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. DMF je uklonjen i sirovi proizvod je brzo propušten kroz kolonu od silika gela (prethodno tretiranu sa 2% trietilamina u etil acetatu) eluiran sa 10% etil acetatom u heksanu lb (P=Boc, Rl=SMe) (350 mg, 95%). U oksalil hlorid (0.16 ml, 0.78 mmol) u dihlorometanu (5 ml) na -60°C, polako je dodat dimetilsulfoksid (0.22 ml, 0.78 mmol) i zatim je ostavljen da se meša u toku 15 min. Zatim je polako dodat lb (370 mg, 0.65 mmol) u dihlorometanu (5 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša u toku 45 min, u toku čega je reakciona smeša podignuta na -40°C. Zatim je dodat trietilamin (0.70 ml, 3.25 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku još 15 min na -40°C. Zatim je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml) i isprana sa 10% limunskom kiselinom (50 ml). Dobijeni ostatak posle uklanjanja rastvarača je zatim prečišćen na koloni silika gela korišćenjem 10% etil acetata u heksanu kao eluenta lc (P=Boc, Rl=SMe) kao bezbojnog ulja (289 mg, 78%): TLC Rf=0.60 (10% EtOAc/heksan); MS (ESPOS): 590 [M+Na]<+>;<l>UNMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.11 (s, 18), 0.17 (s, 18), 1.40 (s, 9), 1.84 (s, 3), 2.26 (s, 3), 3.63 (dd, 7=2.7, 9.34, 1), 3.82 (d, 7=1.9, 1), 4.01-4.12 (m, 2H), 5.15 (d, 7=5.5, 1).

Postupak C

Trifenilfosfonijum bromid (3.29 g, 9.20 mmol) i kalijum terobutoksid (715 mg, 6.4 mmol) u atmosferi N2su suspendovani u toluenu (31 ml) uz intenzvno mešanje. Posle 4.0 h zaštićeni proizvod lc (P=Cbz, Rl=SMe)

(1.40g, 2.36 mmol) u toluenu (20 ml) je dodat pomoću kanile. Rezultujuća reakciona smeša je mešana 2h i zatim razblažena sa EtOAc (250 ml). Rezultujući organski rastvor je brzo ispran sa H20 (2 x 100 ml), rastvorom soli (1 x 100 ml), osušen iznad Na2S04i uparen do suvog. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicij um dioksidu sa 6% EtOAc/heksan koji sadrži 0.2% TEA dobijen je kao proizvod alken 2b (P=Cbz, Rl=SMe, R2 =H) kao bezbojno ulje koje kristališe posle zajedničkog uparavanja toluena i cikloheksana (0.65 g, 46%):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.35-7.27 (m, 5), 6.36 (d, 7=7.1, 1), 5.24 (d, 7=5.5, 1), 5.08 (m, 4), 4.34 (m, 1), 4.16 (m, 2),

3.88 (d, .7=2.2, 1), 3.61 (dd, 7=2.2, 9.3, 1), 2.20 (s, 3), 1.79 (s, 3), 0.17-0.13 (m, 27).

Proizvod 2a (P=Cbz, Rl=SMe, R<2>'=H) (490 mg, 0.82 mmol) u etanolu (50 ml) je dodat u 10% paladijuma na ugljeniku (degusa vlažan oblik 50% vode tež/tež) (700 mg) u parr-ovoj boci. Boca je prečišćena i napunjena sa H2do 65 psi i mućkana 24 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana sa metanolom. Organski rastvor je prenet u levak sa smolom koji sadrži suvi isprani Dowex® 50W-400x H<+>oblik (0.8 g) i mućkan 10 min. Posle ispiranja smole sa metanolom tri puta i vodom dva puta, zasićeni proizvod 2b je eluiran sa smole ispiranjem sa 5% TEA u MeOH (35 ml x 10 min x 5). Spojeni filtrati su upareni do suvog, zajeno-upareni iz EtOH dva puta i liofilizovani iz 1:1 MeCN/H20 i dobijen je proizvod 2b (R =H) kao bezbojni prah (198 mg, 96%):<!>H NMR (300 MHz, D20) 5 5.17 (d, 7=5.8, 1), 3.97-3.84 (m, 3), 3.52 (dd, 7=3.0, 10.0, 1), 2.82 (dd, 7=4.4, 8.5, 1), 1.94 (s, 3), 1.89-1.81 (m, 1), 0.82 (d, 7=6.9, 3), 0.72 (d, 7=6.9, 3); MS (ESPOS): 252.2 [M+H]<+>, (ESNEG): 250.4 [M-H]\

Postupak D

Alternativno, kada Boc-zaštitna grupa je korišćena u Šemi 1 (P=Boc), metiltrifenil-fosfonijum bromid (12 g, 33.6 mmol) i kalijum ć-butoksid (3 g, 26.7 mmol) su sakupljeni u THF (70 ml) na 0°C i mešani na st u toku 4h. Zatim Boc-zaštićeni proizvod lc (P=Boc, Rl=SMe) (4.7 g, 8.2 mmol) u THF-u (30 ml) je dodat i mešan na st u toku 2 h. Posle toga je ekstrahovan sa EtOAc (300 ml), ispran sa rastvorom soli (100 ml) i osušen iznad natrijum suflata. Sirovi alken, proizvod 2a (P=Boc, Rl=SMe, R<2=>H) je prečišćen na hromatografskoj koloni od silka gela korišćenjem 10% EtOAc u heksanu kao eluentu (4.1 g, 87.6%): Rf=0.5 (10% EtOAc u heksanu ): 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.24 (m, 2), 5.22 (d, 7=5.7, 1), 4.21 (m, 1), 4.09 (m, 2), 3.87 (d,7=2.4,1), 3.60 (dd, 7=2.7, 9.3, 1), 1.99 (s, 3), 1.76 (s, 3), 1.43 (s, 9); MS (ESPOS): 444 [M-2TMS+Na]<+>

U proizvod 2a (P=Boc, Rl=SMe, R<2=>H) u metanolu (30 ml), dodata je Dowex® H<+>smola (1 g) i mešana na st u toku 1 h. Smola je proceđena i dobijeni proizvod posle uklanjanja rastvarača (2.4 g, 6.8 mmol) je sakupljen sa MeOH (30 ml), dodat je Pd/C (2.5 g ) i hidrogenizovan na 55 psi u toku noći. Sirovi proizvod dobijen ceđenjem i uklanjanjem rastvarača je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 10% MeOH u DCM da bi se dobio Boc-zaštićeni 7-metil MTL kao bela čvrsta supstanca (2.06 g, 86%): TLC Rf=0.5 (10% MeOH u DCM);<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.23 (d, 7=5.4, 1), 4.11 (m,1), 3.97 (d, 7=10.2,1), 3.84 (m, 1), 3.52 (m, 1), 2.08 (s, 3), 1.44 (s, 9), 1.14 (m, 1), 0.93 (d,7=6.9,3), 0.85 (d, 7=6.9, 3); MS (ESPOS): 351 [M+H]<+>.

U Boc-zaštićeni 7-metil MTL (150 mg, 0.43 mmol) u dihloroetanu (6 ml), dodat je dimetilsulfid (0.16 ml, 2.5 mmol), a zatim TFA (2 ml, voda (0.16 ml) i mešan na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod 2b (Rl=SMe, P=Boc, R 2'=H). Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni od silika gela sa 30% MeOH u DCM kao eluentom, dobijen je proizvod 2b (R '=H) identičan u svakom pogledu sa materijalom dobijenim iz Postupka C.

Postupa E

Natrijum hidrid (80 mg, 3.3 mmol) u atmosferi N2 je suspendovan u THF-u (4 ml) uz intenzivno mešanje. Suspenzija je ohlađena na -30°C i dodat je dietil(cijanometil)fosfonat (805 ul, 5.0 mmol). Posle 30 min, dodat je zaštićeni proizvod lc (Pp=Cbz, Rl=SMe) (1.0 g, 1.7 mmol) u THF-u (3 ml) sa kanilom. Rezultujuća reakciona smeša je mešana 4h i zatim razređena sa EtOAc (250 ml). Rezultujući organski rastvor je brzo ispran sa zasićenim vodenim NaHC03(1 x 100 ml), rastvorom soli (1 x 50 ml), osušen iznad Na2S04i uparen do suvog. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu sa 6% EtOAc/heksan do 10% EtOAc/heksan sa 0.2% TEA dobijen je kao proizvod zaštićeni alken 2a (P=Cbz, Rl=SMe, R<2>'=CN) kao bezbojno ulje (0.38 g, 37%): MS (ESPOS): 625.5 [M+H]<+>, MS (ESNEG): 659.5 [M+Cf].

Proizvod 2a (P=Cbz, Rl=SMe, R<2>'=CN) (180 mg, 0.29 mmol) u etanolu (15 ml) je dodat u 10% paladijum na ugljeniku (degusa vlažan oblik 50% tež/tež vode) (300 mg) u Parr-ovoj boci i dodata je koncentrovana HC1 (29 ul). Boca je prečišćena i napunjena sa H2do 65 psi i mućkana 24 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana sa metanolom. Organski rastvor je premešten u levak sa smolom, koji sadrži suvi, isprani Dowex®50w-400x E<T>oblik (1 g) i mućkan 10 min. Posle ispiranja smole dva puta sa metanolom i vodom, zasićeni proizvod 2b (Rl=SMe, R2,=CN) je eluiran sa smole ispiranjem sa 5% TEA u MeOH (20 ml x 20 min x 3) i MeCN (20 ml x 20 min). Spojeni organski filtrati su upareni do suvog liofilizovani iz 1:1 MeCN/H20 i dobijen je proizvod 2b (Rl=SMe, R<2>,=CH2CN) kao bezbojna čvrsta supstanca (70 mg, 91%): MS (ESNEG): 275.3 [M-H]<+>.

Postupak F

U zaštićeni proizvod lc (P=Cbz, Rl=SMe) (0.75 g, 1.3 mmol) u THF-u (7.3 ml) dodat je MeMgCl 3M (Aldrich) u THF-u (7.0 ml, 2.1 mmol) na 0°C. U toku 30 min reakciona smeša je zagrejana do 4°C i posle 4 h i reakciona smešu je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom 1:3 NH4C1/H20 (10 ml). Zaustavljena smeša je razblažena do 100 ml sa vodom i ekstrahovana sa DCM (4 x 50 ml). Spojene organske faze su osušene i uparene. Ostatak je ponovo rastvoren u 1:2:4 H20/HOAc/THF (100 ml) i mešan 20 h i zatim je uparen uz pomoć toluena (2 x 100 ml). Hromatografijom (10:1 do 10:2 DCM/MeOH) dobijen je proizvod 3a (P=Cbz, Rl=SMe, R<2>"=Me) (153 mg, 31%): MS (ESNEG): 399.5 [M-H]\

3a (P=Cbz, Rl=SMe, R<2>"=Me) (79 mg, 0.2 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je 10%o paladijum na ugljeniku (degusa vlažan oblik 50% tež/tež vode) (400 mg) u Parr-ovoj boci. Boca je prečišćena, i napunjena sa H2do 65 psi i mućkana 6 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana sa metanolom. Spojeni filtrati su upareni do suvog i liofilizovani od 1:1 MeCN/H20 i dobijen je proizvod 3b (R<1>=SMe, R<2>"=Me) kao bezbojni prah (42 mg, 80%):<l>HNMR (300 MHz, D20) 8 5.33 (d, 7=5.8, 1), 4.83-4.06 (m, 3), 3.65-3.60 (m, 1), 3.06-3.03 (m, 1), 2.18 (s, 3), 1.30 (s, 3), 1.23 (s, 3); MS (ESPOS): 268.4 [M+H], MS (ESNEG): 266.2 [M-H]\

Postupak G

U Boc-zaštićeni proizvod lc (P=Boc, R<]>=SMe) (100 mg, 0.18 mmol) u metanolu (3 ml), dodat je O-trimetilsililhidroksilamin (0.10 ml, 0.88 mmol) i mešan na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen i dobijen je sirovi Boe-zaštićeni proizvod 4a (R 1 =SMe, R 7=H). U sirovi proizvod 4a (95 mg, 0.15 mmol), dodat su 30% trifluorosirćetna kiselina u dihloroetanu (10 ml) i dimetil sulfid (0.5 ml) i mešani u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen i proizvod 4b (R 1 =SMe, R 7 =H) je uzet kao takav u sledećem stupnj•u. TLC: Rf=0.35 (10% MeOH/DCM); MS (ESPOS): 267 (M+H);<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.96 (s, 3), 2.09 (s, 3), 3.58 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.90

(s, 1), 4.11 (dd, 7=5.7, 10.20, 1), 4.19 (d, 7=5.4, 1), 4.50 (d, 7=5.1, 1), 5.36

(d, 7=5.7, 1).

Postupak H

U Boc-zaštićeni proizvod lc (P=Boc, R-SMe) (100 mg, 0.176 mmol) u metanolu (4 ml) i voda (1 ml), O-alkilhidroksilamin hidrohlorid (na primer, O-metilhidroksilamin hidrohlorid) (60 mg, 0.70 mmol) i natrijum acetat (57 mg, 0.70 mmol) je dodat i zagrejan na 80°C u toku 3 h i zatim je mešan na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod visokim vakumom i dobijen je sirovi Boc-zaštićeni proizvod 4a (Rl=SMe, R7=Me). Sirovi proizvod 4a je sakupljen sa 30% trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu (10 ml), dimetilsulfid (0.5 ml) i mešan u toku 1 h na st. Rastvarač je uklonjen i ostatak je čuvan pod visokim vakumom u toku 1 h i proizvod 4b (Rl=SMe, R7=Me) je uzet kao takav za sledeći stupanj: TLC Rf= 0.63 (10% MeOH/DCM); MS (ESPOS): 281 [M+H]<+>;<]>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.95 (s, 3), 2.08 (s, 3), 3.60 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.92 (s, 3), 4.13 (dd, 7=4.8, 10.2, 1), 4.49 (d, 7=1.2, 1), 5.38 (d,7=5.4, 1).

Postupak I

U Boc-zaštićeni proizvod lc (P=Boc, R<*>=SMe) (500 mg, 0.88 mmol) u THF-u (10 ml), dodat je tetrabutillitijum fluorid (2.5 mmol, IM u THF-u ) u reakcionu smešu i mešan na st u toku lh. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen na koloni od silika gela korišćenjem 5% metanola u dihlorometanu kao eluenata. Proizvod (111 mg, 0.31 mmol) dobijen iz kolone je sakupljen u smešu dihlorometana (3 ml) i piridina (3 ml) u koju su dodati acetanhidrid (0.5 ml, 10.6 mmol) i dimetilaminopiridin (80 mg, 1.7 mmol) i mešani na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen na koloni od silika gela korišćenjem 30% etil acetata i heksana kao eluenta i dobij eno je 5a (P=Boc, R^SMe) (58 mg, 38%): TLC Rf=0.73 (50% EtOAc/heksan); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.38 (s, 9), 1.91 (s, 3), 1.98 (s, 3), 2.07 (s, 3), 2.18 (s, 3), 4.33 (m, 1), 4.72 (m, 1), 4.94 (m, 1), 5.21 (m, 2), 5.45 (s, 1), 5.57 (m, 1); MS (ESPOS): 500 [M+Na]<+.>

U proizvod 5a (P=Boc, R'=SMe) (158 mg, 0.331 mmol) u DCM (5 ml) dodat je dimetilaminosulfurtrifluorid (732 ui, 3.31 mmol) i mešan u toku noći. Dodato je još DCM i organski deo je ispran sa natrijum bikarbonatom. Ostatak dobijen uklanjanjem rastvarača je prečišćen hromatoragrafijom na koloni od silka gela sa 20% etil cetatom u heksanu kao eluentom (100 mg, 60%) da bi se dobo zaštićeni proizvod (P=Boc, R<1>=SMe). Boc-zaštićeni proizvod je sakupljen sa 30%> trifluorosirćetnom kiselinom u dihloroetanu i dimetilsulfidu i mešan u toku 1 h na st. Rastvarač je uklonjen da bi se obezbedio proizvod 5b (R^SMe): TLC Rf= 0.63 (40% MeOH/heksan); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.40 (s, 9), 1.69 (t, 7=18.9, 3), 1.98 (s, 3), 2.08 (s, 6), 2.13 (s, 3), 4.22-4.30 (m, 1), 4.53 (dd, 7=10.9, 25.3, 1), 5.16-5.28 (m, 2), 5.52 (s, 1), 5.63 (d, 7=5.2, 1); MS (ESPOS): 522 [M+Na]<+>.

Postupak J

Pripremanje jedinjenja 6a (P=TFA)

U balon sa okruglim dnom od 11 dodat je suv la MTL (R<1>=SMe) (osušen na 50°C pod vakumom u toku noći) (20 g, 0.079 mol), anhidrovani metanol (200 ml), trietilamin (8.77 g, 0.0887 mol) i metil trifluoroacetat (127.3 g, 0.99 mol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 4 h, posle čega je rastvarač uparen do suvog i dobijen je zaštićeni MTL 6a (R<1>=SMe, P=TFA)

(26.2 g, 95%), koji je sakupljen kao takav za sledeći stupanj.

Hlorometilen piperidinijum HC1 (Sema 6, reagens b)

U trogrli balon sa okruglim dnom od 3 1 snabdeven sa mehaničkom mešalicom, staklenom šipkom za mešanje (velikom teflonskom lopatom) u atmosferi azota dodat je dietil etar (anhidrovan, 1.8 1) i N-formilpiperidin (35.6 g, 0.315 mol). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i trifozgen (31.2 g, 0.105 mol) je dodat u bar 5 porcija u toku 2 sata, održavajući temepraturu na 0°C uz intenzivno mešanje. Zatim je omogućeno da se reakciona smeša zagreje na st (1 h) da bi se osigurala kompletna reakcija trifozgena i zatim ponovo ohlađena na 0°C. Reakciona smeša je zatim proceđena pod strujom azota ili argona (veoma higroskopna, smrdi) i isprana sa hladnim dietil etrom (2 x 100 ml). Dobijeni beli kristali su zatim osušeni u vakumu i dobijen je hlorometilenpiperidin HC1 (46.4 g, 95%>).

TFA zaštićeni 7-C1 MTL

U trogrli balon sa okruglim dnom od 3 1, u atmosferi azota, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, staklenom šipkom za mešanje, teflonskom lopaticom i refluksnim kondenzatorom, dodat je hlorometilen piperidinijum HC1 (44.4 g, 0.286 mol) i dihloroetan (anhidrovani, 11). Rezultujuća suspenzija je intenzivno mešana i temperatura je dovedena na 0°C. U reakcionu smešu koja se meša dodat je sirov 6a (R<1>=SMe, P=TFA) (20 g, 0.057 mol) u toku 1 minuta. Reakciona smeša je mešana u toku 1 h i zatim je temepratura podignuta na 65°C u toku ovog postupka reakcija se pretvorila u bistar rastvor. Reakciona smeša je zatim mešana na 65°C u toku perioda od 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i zatim brzo sipana u erlenmajer od 4 1 snabdeven sa mehaničkom mešalicom, u koji je dodata voda (1 1) i NaOH (22.9 g, 0.57 mol) ohlađena na 0°C. Zatim je omogućeno da se reakciona smeša meša u toku perioda od 30 min i zatim je pH podešen na 10.5 (pH papir) sa koncentrovanom HC1 (dodavanjem u toku perioda od 5 min dok je pH proveravan posle svakog dodavanja HC1, ukoliko pH je smanjen ispod 10.5, poželjno je jednostavno dodati NaOH i prilagoditi na 10.5. Ova smeša sa podešenim pH je mešana u toku perioda od 2 sata dok je omogućeno da reakcija dođe do st. pH je zatim podešen na 7 sa još koncentrovane HC1 i zatim je omogućeno mešanje u toku noći ili do oslobađanja proizvoda od adukta nastalog od reagensa za hlorovanje i OH funkcionalne grupe šećera. Reakciona smeša je zatim uparena do suva uz pomoć visokog vakuma vezanog za rotacioni uparivač (uparavanje zajedno sa rastvaračima kao što je toluen može biti korišćeno da olakša ovaj postupak). U rezultujuću čvrstu supstancu dodata je smeša 10% metanol/DCM i mešana u toku perioda od 1 sata da se proizvod oslobodi soli. Smeša je zatim proceđena i filtrat je uparen do suva i dobijen je sirup koji sadrži proizvod i N-formil piperidin. Većina N-formil piperidina može biti uklonjena trituracijom smeše sa heksanom i dekantovanjem heksana iz ulja proizvoda nekoliko puta. Sirovi reakcioni proizvod je zatim hromatografisan korišćenjem 10% metanol/DCM i dobijen je prečišćen TFA zaštićen sa 7-C1 MTL (21.1 g, 75%).

6b (R<*>=SMe, R<2>=CI, R<3>=H).

U balon sa okruglim dnom od 500 ml snabdeven sa mehaničkom mešalicom, dodat je prečišćeni TFA zaštićen sa 7-C1 MTL (20 g, 0.054 mol) u minimalnoj količini metanola (10 ml), a zatim sa IM NaOH (250 ml) na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana na 0°C (u smeši je prvo obrazovana tvrda lepljiva čvrsta supstanca koja eventualno prelazi u rastvor i uskoro posle toga obrazovani su čisti kristali proizvoda ) u toku 12 h sa periodičnim sakupljanjem kristala čistog proizvoda da bi se sprečila hidroliza 7-hloro funkcionalne grupe i ispiranjem sa minimalnom količinom hladne vode, a zatim i hladnim metanolom da bi se dobio 7-C1 MTL 6b (R<J>=SMe, R<2>=C1, R<3>=H) kao bezbojna čvrsta susptanca (10 g, 50%).

Postupak K

Enolizacijom (LiHMDS) i alkilacijom 7a sa 4-bromo-2-metil-2-butenom dobijena je smeša diastereoizomera laktama 7b (R9 =2-metil-2-buten) (61%>) prema postupku u literaturi od Zhang R.;et al. Journal of the American Chemical Society1998,120,3894-3902. Jedinjenje 7a je komercijalno dostupno od prodavca kao što je Bachem. Alternativno, 7a može biti pripremljen postupkom dobro poznatim u tehnici, na primer videti Baldwin J.E.;etal. Tetrahedron1989,45,7449-7468.

Laktam 7b je redukovan u pirolidin 7c (R9 =2-metil-2-buten) (70%>) u dva stupnja uključujući superhvdride® redukciju laktama u hemiaminal i zatim redukciju hemiaminala sa Et3SiH/BF3«OEt2. Pirolidin 7c (778 mg, 2.08 mmol), 10% paladijum na ugljeniku (230 mg), u anhidrovanom metanolu (25 ml) je podvrgnuto u Parr-ov hidrogenolizi na 50 psi u toku 5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i isprana nekoliko puta sa metanolom. Spojeni ostatci od ispiranja su upareni do suva, dajući bez daljeg prečišćavnja bezbojno ulje 7d (R<9>=2-metil-2-butan): TLC Rf=0.3 [sistem rastvarača: DCM/heksan/MeOH (6:5:1)]; MS (ESNEG): 284.6 [M-H]\

Postupak L

U rastvor koji se meša 7a (9.47 g, 29.7 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom THF-u na -78°C pod N2dodat je IM rastvor LiHMDS u THF (33 mmol, 33 ml, 1.1 ekv.), a zatim cis-l-bromo-2-penten (4.21 ml, 35.6 mmol. 1.2 ekv.), dobijena je smeša diastereoizomera laktama 7b (R<9>'=2-penten) (43.2%) posle prečišćavanja na silika gelu. Laktam 7b (3.96 g, 10.22 mmol) je redukovan do pirolidina 7c (R9'=2-penten) u dva stupnja uključujući superhvdride® redukciju laktama do hemiaminala na -78°C u anhidrovanom THF i zatim redukciju hamiaminala sa Et3SiH/BF30Et2 u anhidrovanom DCM na -78°C, dajući 7c (R9'=2-penten) (71%) posle prečišćavanja na silika gelu. Pirolidin 7c (2.71 g, 7.26 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (560 mg) u anhidrovanom metanolu (30 ml) je podvrgnuto Parrovoj hidrogenolizi na 50 psi u toku 5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i isprana nekoliko puta sa metanolom. Spojeni ostaci posle ispiranja i filtrat su uparen do suva, dajući bez daljeg prečišćavanja bezbojno ulje 7d (R9=pentil) (1.68 g, 80%); TLC: Rf=0.3 [sistem rastvarača: DCM:heksan:MeOH (6:5:1)]. MS (ESNEG): 284.5 [M-H]\

Postupak M

8a (R<9a>=3,3-difluoroprop-2-en)

Ozonilizom 7c (R<9>=2-metil-2-buten) u anhidrovanom dihlorometanu, a zatim tretmanom sa DMS na -78°C, a zatim polaganim zagrevanjem na st dobijen je terminalni aldehid 8a (77%) koji je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor aldehida 8a iz gornje reakcije (407 mg, 1.17 mmol, 1 ekv.) u dimetilacetamidu (0.25 ml) na 0°C dodat je dibromodifluorometan (0.21 ml, 2.34 mmol, 2 ekv.). U smešu koja se meša dodat je rastvor trifenilfosfina (0.61 g, 2.34 mmol, 2 ekv.) u dimetil acetamidu (0.5 ml) u toku perioda od 20 minuta pod azotom. Reakciona smeša je zagrejana na st i mešana u toku 30 minuta i zatim je dodata na aktivni cink (0.25 g, 3.82 mmol, 3.3 ekv.) uz pomoć dimetilacetamida (0.3 ml). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 110°C u toku 1 h i ohlađena na st i proceđena uz pomoć dimetilacetamida (7 ml). Filtrat je sipan u ledeno kupatilo (100 ml) i ekstrahovan sa etrom (150 ml). Sloj etra je ispran sa rastvorom soli, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo bistro ulje 8a (R9=3,3-difluoroprop-2-en) (182 mg, 41%): MS (ESPOS): 282.4 [M Boc+H]<+>.

8c (R<9=>3,3-difiuoroprop-2-en). U rastvor 8a (84.1 mg, 0.22 mmol, 1 ekv.) u THF (3 ml) i vodi (1 ml), dodat je litijum hidroksid monohidrat (46.3 mg, 1.10 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći. THF je uklonjen pod vakumom. Ostatak je sakupljen sa etil acetatom (50 ml), razdeljen sa 10%» limunskom kiselinom (20 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (1 x), rastvorm soli (lx), osušen i koncentrovan da bi se obezbedio 8c (R<9>,=3,3-difluoroprop-2-en) kao bistro staklo (56 mg, 87%): MS (ESPOS): 192.3 [M-Boc+H]<+>; MS (ESNEG): 290.3 [M-H]-.

8b (R<9>=3,3-difluoropropan). Zasićeni proizvod šeme 8 može biti dobijen postupcima hidrogenizacije opisanim na primer u postupcima K za 7d.

Postupak N

9b (P=Boc, m=l, LG=Ts).

U rastvor metilestra N-Boc-(2S,4R)-4-hidroksiprolina (Bachem) 9a (P=Boc, m=l) (5 g, 20.4 mmol, 7 ekv.) i DMAP (0.25 g, 2.04 mmol, 0.1 ekv,) u DCM (80 ml) dodat je toluensulfonski anhidrid (8.65 g, 26.5 mmol, 1.3 ekv). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je piridin (6.59 ml, 81.5 mmol, 4 ekv.). Smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim na st u toku noći. Rastvor je koncentrovan do suvog. Ostatak je sakupljen u etil acetatu (400 ml), ispran sa 10% vod. limunskom kiselinom (2 x 400 ml), zas. vod. NaHC03(400 ml) i rastvorom soli i osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio žuti sirup 9b (P=Boc, m=l, LG=TS) (8.44 g, 100%): HPLC (Postupak RV-1), Cl8 3.5 um, 4.6 30 mm kolona; gradijent eluenta 2%-98% MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=3.096.

9c (P=Boc, m=l, R<9>=2,4-dihlorobenzilsulfid)

U rastvor tozilata 9b (P=Boc, m=l, LG=Ts) (1.02 g, 2.55 mmol, 1 ekv) u suvom DMF (7.6 ml) pod N2dodat je 2,4-dihlorobenziltiol (1.48 g, 7.66 mmol, 3 ekv.), a zatim dodat je MTBU (0.55 ml, 3.83 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći i koncentrovana do suvog. Ostatak je sakupljen u etil acetatu (100 ml), ispran sa 10% limunskom kiselinom (50 ml) i rastvorom soli i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se obezbedio bistar sirup 9c (P=Boc, m=l, R<9>=4-(2,4-dihlorobenzil sulfid) (1.0 g). MS (ESPOS): 320.2 [M-Boc+H]<+>; MS (ESNEG): 418.4 [M-H]\

U rastvor metil estra 9c (P=Boc, m=T, R<9>=2,4-dihlorobenzilsulfid) (1.0 g, 2.38 mmol, 7 ekv.) u TFfF (9 ml) i vodi (3 ml), dodat je litijum hidroksid (0.5 g, 11.9 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći. THF je uklonjen pod vakumom. Ostatak je razdeljen između etil acetata (150 ml) i 10%o limunske kiseline (100 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (1 x), rastvorom soli (1 x), osušen iznad Na2S04i uparen da bi se dobio bistar sirup 9d (P=Boc, m=l, R<9>=2,4-dihlorobenzilsulfid (1.0 g). MS (ESPOS): 306.3 [M-Boc+H]<+>; MS (ESNEG): 404.2 [M-H]".

Postupak O

4-Propilpiridin-2-karboksilna kiselina 10b (R<9>=n-propil)

U 4-propilpiridin (TCI) (2.5 g, 20 mmol), dodat je 30% vodonik peroksid (2.4 g) i refluktovan u toku noći. Rastvarač je uklonjen i rezultujući ostatak je sakupljen sa DCM (30 ml). Dodat je trimetilsilil cijanid (2.6 g, 26 mmol) u gornji rastvor, a zatim dimetil karbamil hlorid (2.8 g, 26 mmol) i ostavljen je da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodat je kalij um karbonat (10%), 100 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovan da bi se dobio 4-propil-2-cijanopiridin (2.5 g, 93%). Zatim je refluktovan u hlorovodoničnoj kiselini (6M, 60 ml) u toku noći. Dobijena je 4-propilpiridinkarboksilna kiselina10b(R<9>=«Pr) posle kristalizacije iz acetonitrila (2.0 g, 71%): MS (ESPOS): 166 [M+H];<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.75 (dd, 7=9.0, 3.0, 1), 8.42 (s, 1), 8.08 (dd, 7=9.0, 3.0, 1), 3.00 (t, 7=7.5, 2), 1.82 (m, 2), 1.05 (t,7=7.2, 3).

4-Propil-(3-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina 10b (R<9>=4-propil-(3-

fenil))

U 4-propil-3-fenil)piridin-N-oksid (1 g, 4.69 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodati su trimetilsilil cijanid (1.3 ml, 10 mmol) i dimetilkarbamil hlorid (1 ml, 10 mmol) i mešani na sobnoj temepraturi u toku 24 sata. Vodeni kalijum karbonat (10%), 10 ml) je zatim dodat i ekstrahovan sa dihlorometanom (100 ml). Dobijen je sirovi proizvod uklanjanjem rastvarača i sakupljen je sa hlorovodoničnom kiselinom (6M, 30 ml) i refluktovan u toku 24 sata. Uklanjanje kiseline je praćeno sa kristalizacijom sirovog proizvoda iz acetonitrila što je dovelo do kiseline10b(1 g, 86%). MS (ESPOS): 240 [M-1]<+>.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2.03-2.17 (m, 2), 2.74 (t, 7=7.2, 2), 3.04 (t, 7=7.8, 2), 7.16-7.38 (m, 5), 8.07 (d, 7=4.2, 1), 8.40 (s, 1), 8.71 (d, 7=5.7, 1).

Postupak P

Metil estar 4-hloropikolinske kiseline

Smeša pikolinske kiseline (20 g, 162 mmol, 1 ekv.) i natrijum bromida (33.43 g, 325 mmol, 2 ekv.) u tionil hloridu (81 ml) je refiuktovana u toku 5 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom. Dodat je apsolutni metanol (160 ml) i smeša je mešana na st u toku 30 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je sakupljen sa 5% natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Organski slojevi su spojeni i osušeni iznad MgS04i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio metil estar 4-hloropikolinske kiseline (19.9 g, 72%) kao bele čvrste supstance:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.63 (d, 7=5.4, 1), 8.13 (d, 7=2.1, 1), 7.48 (dd, 7=2.0, 5.3, 1), 4.00 (s, 3) .

4-Jodopikolinska kiselina 11a

Smeša metil estra 4-hloropikolinske kiseline (2.4 g, 14.1 mmol), 57% jodovodonične kiseline (13.3 ml) i 50% vodena hipofosforasta kiselina (0.66 ml) je mešana na 85°C u toku 2 h i zatim je mešana na 107°C u toku noći. Smeša je ohlađena na 95°C. Na ovoj temperaturi u toku 30 minuta dodat je 10M vodeni rastvor natrijum hidroksid (4.2 ml), a zatim voda (15.2 ml). Smeša je ohlađena na st i mešana na st u toku 1 h. Talog je proceđen, ispran sa hladnom vodom i osušen u visokom vakumu u toku noći da bi se dobila žuta čvrsta susptanca11a,4-jodopikolinska kiselina (3.5 g, 66%>): lK NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 8.39 (d,7=5.1,1), 8.35 (d,7=1.8,1), 8.07 (dd, 7=1.7, 5.2,1); MS (ESPOS): 250.2 [M+H]<+>.

Metil estar 4-jodopikolinske kiseline 11b

U rastvor 4-jodopikolinske kiseline11a(7.0 g, 18.6 mmol) u MeOH (70 ml) na 23°C dodata je koncentrovana sumporna kiselina (350ul) i reakciona smeša je refiuktovana u toku 48 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod metil estar 4-jodopikolinske kiseline11b(4.4 g, 90%) kao žutog ulja; 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.52 (t, 7=0.6, 1.5, 1), 8.40 (d, 7=5.2, 1), 7.86-7.88 (dd, 7=0.6, 5.1, 1), 4.02 (s, 3); MS (ESPOS): 263.9 [M+H]; 285.9 [M+Na].

Metil estar 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-prop-l-inil]-piridin-2-

karboksilne kiseline 11c (R9 =terc-butil-dimetil-silaniloksi)

U suvi balon dodat je11b(5.41 g, 20.6 mmol, 1 ekv.), trifenilfosfin (431.0 mg, 1.65 mmol, 0.08 ekv.), bakar (I) jodid (313.4 mg, 1.65 mmol. 0.08 ekv.) paladijum acetat (184.5 mg, 0.82 mmol, 0.04 ekv.) i trietilamin (74 ml). Smeša je degasirana sa azotom, a zatim je dodat t-butildimetil(2-propiniloksi)silan (Aldrich) (8.34 ml, 41.14 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na st u toku 3 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobijen je tamni ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen je estar 11c (R9= 3-(terc-butil-dimetil-silanoksi)-prop-l-inil) (6.07 g, 97%) kao braon ulja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.67 (dd, .7=0.8, 5.0, 1), 8.09 (m, 1), 7.43 (dd, .7=1.7, 5.0, 1), 4.54 (s, 2), 3.99 (s, 3), 0.92 (s, 9), 0.14 (s, 6). MS (ESPOS): 306.5 [M+H]<+>.

Metil estar 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline lld (R9 =3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil). U smešu 11c (R<9=>3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil-l-inil) (6.05 g, 19.8 mmol, 1 ekv.) u MeOH (60 ml), vode (60 ml) i sirćetne kiseline (1.14 ml, 19.8 mmol, 1 ekv.) je dodata platina oksid (2.0 g). Smeša je prečišćena i napunjena sa vodonikom (50 psi) i mućkana na st u toku noći. Platina oksid je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizovd lld (R<9>'= 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil) (5.0 g, 80%); MS (ESPOS): 316.6 [M+H]+.

1-Terc-butil estar 2-metil estar 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline lle (R9 =3-(terc-butil-dimetil-silaniIoksi)-propil, P=Boc).

U lld (R<9>'=3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil) (4.99 g, 15.8 mmol, 1 ekv.) u metanolu (60 ml) dodat je trietilamin (4.42 ml, 31.7 mmol, 2 ekv.) i di-t-butildikarbonat (4.7 ml, 20.6 mmol, 1.3 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio karbamat lle (R<9>=3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil, P=Boc) (2.75 g, 42%.) kao bistar sirup:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.28 (t, 7=6.6, 1), 3.70 (s, 3), 3.55 (t,7=6.3,2), 3.55-3.48 (m, 1), 3.40-3.30 (m, 1), 2.00-1.92 (m, 1), 1.82-1.69 (m, 2), 1.64-1.20 (m, 6), 1.41 (s, 9), 0.86 (s, 9), 0.01 (s, 6). MS (ESPOS): 316.6 [M+H-Boc]<+>.

1-Terc-butil estar 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propiI]-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline llf (R<9>=3-(terc-butil-dimetiI-silaniIoksi)-propil, P=Boc).

U smešu lle (R<9>=3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil, P=Boc) (2.75 g, 6.63 mmol, 1 ekv.) u THF-u (12 ml) i vodi (4 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (306 mg, 7.29 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. Dodatni litijum hidroksid monohidrat (834 mg, 19.89 mmol, 3 ekv.) je dodat i smeša je mešana na st u toku 5 h. THF je uklonjen pod vakumom. Vodeni sloj je sakupljen u etil acetatu, razdeljen sa 10% limunske kiseline. Organski sloj je ispran sa vodom (lx), rastvorom soli (1 x), osušen i koncentrovan da bi se dobio žuti sirup koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobila željena kiselinallf (R Q' =3-(terc-buti■ l-di• meti• l-si* lani•loksi)-propil,P=Boc) (1.83 g, 69%) kao bezbojnog sirupa;<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.26 (t, 7=6.9, 1), 3.57 (t, 7=6.5, 2), 3.53-3.44 (m, 1), 3.43-3.33 (m, 1), 2.05-1.96 (m, 1), 1.82-1.68 (m, 2), 1.64-1.45 (m, 3), 1.42 (s, 9), 1.37-1.27 (m, 3), 0.86 (s, 9), 0.02 (s, 6). MS (ESPOS): 424.7 [M+Na]<+>.

Postupak Q

Metil estar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroksiprolin

U rastvor (2S, 4R)-4-hidroksiprolina (Bachem) (25 g, 108 mmol) u metanolu (50 ml) na 0°C dodat je trimetilsilildiazometan (24.6 g, 216 mmol). Smeša je mešana na 0°C u toku 1 h. Dobijeni ostatak je posle uklanjanja rastvarača prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 50%> etil acetata u heksanu da bi se dobio metil estar (2S, 4R)-N-Boc-4-hidroksiprolin (27 g, 100%) kao bezbojno ulje:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.47 (m, 1), 4.39 (m, 1), 3.70 (s, 3), 3.60 (m, 2), 2.27 (m, 1), 2.05 (m, 1), 1.38 (s, 9). MS (ESPOS): 268 [M+Na].

Metil estar (2S, 4R)-N-Boc-4-ketoprolina 12a (P=Boc, P2=Me, m=l)

U oksalil hlorid (15 g, 118 mmol) u DCM (15 ml) na -78°C, dodat je polako DMSO (18.6 ml, 236 mmol) u toku 15 minuta. Posle završenog dodavanja dodat je metil estar (2S, 4R)-N-Boc-4-hidroksiprolina (26.5 g, 108 mmol) u DCM u kapima i mešan je na -78°C u toku 20 minuta, a zatim je dodat trietilamin (54.6 g, 540 mmol) i ostavljen je da se meša u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim isprana sa 10% vod. HC1 (200 ml). Organski sloj je odvojen i osušen iznad natrijum sulfata. Dobijeni sirovi proizvod posle uklanjanja rastvarača je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 50%> EtOAc u heksanu da bi se dobio 12a (P=Boc, P2=Me, m=l) (20 g, 78%) kao braon čvrsta susptanca:<l>HNMR (300 MHz, CDC13) 8 4.80 (m, 1), 3.88 (d, 7=8.7, 2), 3.77 (s, 3), 2.98 (m, 1), 2.58 (m, 1), 1.45 (s, 9). MS (ESPOS): 244 [M+H].

Metilestar N-Boc-4-hidroksi-4-alilprolina 12b (P=Boc, P2=Me, m=l, R9=alil)

U rastvor koji se meša 12a (P=Boc, P2=Me) (lg, 4.11 mmol) u THF-u (10 ml), dodat je tetraalilkalaj (1.08 ml, 4.52 mmol) u suvom THF-u i ohlađen na 0°C pre polaganog dodavanja borotrifluorid eterata (0.520 ml, 4.11 mmol). Smeša je mešana na 0°C u toku 1 h i zatim na sobnoj temperaturi u toku dodatna 2 h. Dodati su kalijum fluorid (360 mg u 5 ml vode) i celit (1

g) i reakciona smeša je mešana u toku jednog sata. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u DCM (200 ml) i

ispran sa vodom (100 ml) i rastvorom soli (100 ml), osušen iznad MgS04i uparen do suvog. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 50% EtOAc u heksanu i dobijeno je 12b (P=Boc, P2=Me, m=l, R<9>=alil) (0.94 g, 80%) kao bezbojnog ulja:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 5.87 (m, 1), 5.19 (m, 2), 4.34 (m, 1), 3.75 (d, 7=4.8, 3), 3.50 (m, 3), 2.37 (m, 1), 2.21 (m, 1), 1.39 (d, 7=12.9, 9); MS (ESPOS): 308 [M+Na]<+>.

Metil estar N-Boc-4-fluoro-4-alilprolina 12c (P=Boc, P2=Me, m=l, R<9>'=alil)

U rastvor koji se meša DAST (1.06 g, 6.58 mmol) u DCM (10 ml) na -78°C, dodat je polako 12b (P=Boc, P2=Me, R<9>=alil) (940 mg, 3.3 mmol) u suvom DCM (10 ml). Smeša je mešana na -78°C u toku 1 h, a zatim na -10°C u toku dodatnih lh. Dodat je DCM (50 ml), NH4CI (10%, 150 ml), organski slojevi su odvojeni, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni do suvog. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 5% EtOAc u heksanu kao eluenta da bi se obezbedio željeni proizvod 12c (P=Boc, P2=Me, m=l, R<9>=alil) (330 mg, 34%) kao bezbojno ulje: }H NMR (300 MHz, CDC13) 5 5.82 (m, 1), 5.12 (m, 2), 4.43 (m, 1), 3.66 (s, 3), 3.47 (m, 1), 2.37 (m, 1), 2.43 (m,4), 1.37 (dd, 7=4.5, 13.8, 9; MS (ESPOS): 310 [M+Na]<+>.

Metil estar N-Boc-4-fluoro-4-propilproIin 12c (P=Boc, P2=Me, m=l, R<9>=propil)

U rastvor 12c (P=Boc, P2=Me, m=l, R<9>=alil) (0.33 g, 1.15 mmol) u MeOH (15 ml) dodato je 10%> Pd/C (40 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom (30 atm) u toku 3 h. Katalizator je proceđen kroz celit i ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan i dobijen je željeni zaštićeni amino kiselinski estar 12c (P=Boc, P2=Me, R<9=>propil) (0.33 g, 100%) kao bistro ulje.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.43 (m, 1), 3.71 (m, 4), 3.47 (m, 1), 2.51 (m, 1), 1.98 (m, 5), 1.40 (dd, 7=5.1, 13.8, 9), 0.93 (7=7.8,3); MS (ESPOS): 190 [M-Boc]<+.>

N-Boc-4-fluoro-4-propilprolin 12d (P=Boc, R<9>=propil, m=l).

U rastvor metil estra 12d (330 mg, 1.15 mmol) u THF-u (12 ml) i vodi (4 ml), dodat je litijum hidroksid monohidrat (60 mg, 1.38 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Uklonjen je THF, ostatak je sakupljen sa etil acetatom (50 ml), ispran sa 10% limunskom kiselinom (100 ml) i rastvorom soli (20 ml). Koncentrovanjem organskog dela dobijena je željena amino kiselina 12e (P=Boc, R<9>=propil, m=l) (310 mg, 100%) kao bele čvrste supstance:<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 4.43 (m, 1), 3.71 (m, 6), 2.51 (m, 2), 1.98 (m, 3), 1.45 (m, 9), 0.96 (m, 3); MS (ESPOS): 274 [M-l].

Postupak R

(2S,4R)-N-TrifluoroacetiI-4-tercbutiIoksiprolin

U rastvor 4-tercbutiloksi prolina (Bachem) (5.0 g, 27 mmol, 1 ekv.) i TEA (11.2 ml, 80 mmol, 3 ekv.), suv MeOH (30 ml) dodat je etil trifluoroacetat (4.8 ml, 40 mmol, 1.5 ekv.). Smeša je mešana na 24°C u toku noći. Rastvor je koncentrovan do suvog, rastvoren u DCM (200 ml) i organska faza je isprana sa vod. 0.2 M KHS04(2 x 100 ml) i rastvorom soli (1 x 100 ml), osušen iznad MgS04i uparen do suvog. Rezultujući ostatak je triturisan sa cikloheksanom i pentanom da bi se dobio proizvod (2S, 4R)-N-trifluoroacil-4-tercbutiloksiprolin kao svetio žuti prah (5.5 g, 72%).

14a (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R<3>=OH)

U rastvor MTL la (1.32 g, 5.3 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF (16 ml) na 0°C dodat je trietilamin (2.20 ml, 15.9 mmol, 3 ekv.), a zatim bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamid (2.81 ml, 10.6 mmol, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta, i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. U reakcionu smešu je dodat (2S,4R)-N-trifluoroacetil-4-tercbutiloksiprolin (1.8 g, 6.3 mmol, 1.2 ekv.), HATU (3.02 g, 8.0 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suvog, sakupljena sa etil acetatom (500 ml) isprana sa 10% limunskom kiselinom (100 ml), vodom (100 ml), polu. zasić. vodenim NaHC03(200 ml) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen da bi se dobio žuti sirup, koji je rastvoren u MeOH (100 ml). Suvi Dowex® H+ oblik smole (500 mg) je dodat i rezultujuća suspenzija je mešana u toku 50 min, proceđena i uparena do suvog da bi se dobila čvrsta supstanca (2.89 g). prečišćavanjem proizvoda hromatografijom na silika gelu DCM/heksan/MeOH 6:5:1 do 7:2:1 dobijen je proizvod 14a (P=CF3CO, nr=l, R =H, R =OH) kao bezbojna čvrsta supstanca (1.7 g, 51%).

14 b (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R=OAc)

U rastvor 14a (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R<3>=OH) (1.63 g, 3.1 mmol), piridina (3 ml, 30 mmol) i DMAP (38 mg, 0.31 mmol) u suvom DCM (10 ml) na 0°C dodat je acet anhidrid (3 ml, 31 mmol). Omogućeno je da se reakciona temperatura popne na 24°C u toku 1 h i mešana je 48 h. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom (200 ml) i organska faza je isprana sa vod. 10% sirćetnom kiselinom (3 x 200 ml), 10% limunskom kiselinom (200 ml), polu zasić. vod. NaHC03(200 ml) i rastvorom soli (1 x 100 ml), osušena iznad Na2S04i uparena da bi se dobio peracilovani intermedijer 14b (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R<3=>OAc) (2.14 g, 99%) kao bezbojni kristali.

U rastvor gornjeg per-acilovanog intermedijera 14b (P=CF3CO, m=l, R2=H, R3=OAc) (2.1 g, 3.1 mmol) u DCE (64 ml) sa metilsulfidom (1.4 ml) dodati su trifluorosirćetna kiselina (21 ml) i voda (1.4 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku lh. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno su upareni sa DCE dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa 5%> MeOH u suvom DCM da bi se dobio intermedijerni alkohol (1.6 g, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca koja je uzeta u sledećem stupnju bez karakterizacije.

14b (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R<3>=OAc)

U rastvor gornjeg 4-alkohol intermedijera (1.5 g, 2.38 mmol, 1 ekv.) i DMAP (29 mg) u DCE (9.5 ml) dodat je p-toluensulfonski anhidrid (1.01 g, 3.09 mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je piridin (0.77 ml, 9.52 mmol, 4 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim na st u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog. Ostatak je sakupljen sa etil acetatom (200 ml), ispran sa 10% limunskom kiselinom (2 x 200 ml), zasić. NaHC03(200 ml) i rastvorom soli i osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio žuti sirup koji je prečišćen hromatografijom 4:1 heksan/EtOAc da bi se dobio kao proizvod p-toluensulfonski estar 14b (P=CF3CO, m=l, R<2>=H, R<3>=OAc) (1.7 g, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

Postupak S

Dietil n-propilmalonat

U suspenziju natrijum hidrida (60% disperziju u mineralnom ulju, 12.6 g, 315 mmol, 1.05 ekv.) u DMF (300 ml) na 23°C dodat je rastvor dietil malonata (45.5 ml, 300 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (100 ml) preko kanile u toku 10 min. Dodavanje je bilo blago egzotermno i primećeno je razvijanje gasovitog H2, hlađenje nije bilo neophodno. Sledeći dodavanje, reakcija je mešana u toku 45 min na 23°C i zatim je tretirana sa 1-bromopropanom (27.3 ml, 300 mmol, 1 ekv.). Reakcija je mešana na 23°C u toku 25 min, a zatim zagrevana do 65°C u toku 3 h i zatim mešana na 23°C u toku noći. Reakciona smeša je dodata u 1.0 M HC1 (1 1), zatim ekstrahovana sa dietil etrom (700 ml). Etarski ekstrakti su isprani sa H20 (400 ml), rastvorom soli (200 ml), osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo 65.1 g proizvoda kao bistrog ulja.<13>C NMR su otkrili približno 4:1 mono:bis-alkilovani proizvod. Proizvod dietil n-propilmalonata je korišćen bez daljeg prečišćavanja:<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.18 (q,7=6.9Hz, 4H), 3.32 (t, 7=7.8 Hz, IH), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.25 (t, 7=6.9 Hz, 6H), 0.92 (t,7=7.5,3H),<13>C NMR (300 MHz, CDC13) (<*>označava signal od manjeg proizvoda bis-alkilacije)? 169.6, 61.2, 60.9*, 51.8, 34.4*, 30.7, 20.5, 17.3<*>, 14.4<*>, 14.0, 13.7;

Etil n-propilmalonat 21 b (R<9>=n-propil)

U rastvor dietil n-propilmalonata (kontaminiran približno sa 20%> dietil

bis(n-propil)malonatom, 65.0 g, 273 mmol, 1 ekv.) u EtOH (500 ml) na 23°C je dodat rastvor 1.0 M KOH (273 ml, 273 mmol, 1 ekv.). Posle dodavanja, reakcija je zagrejana na 80°C (unutrašnja temepratura) u toku 4 h. Posle hlađenja na 23°C EtOH je uklonjen in vacuo. Preostala smeša je razdeljena između dietiletra (400 ml) i H20 (200 ml). Slojevi su odvojeni i etarski sloj je ekstrahovan sa zasićenim vodenim NaHC03(100 ml). Vodeni NaHC03sloj je spojen sa originalnim vodenim slojem i ovaj rastvor je zakišeljen na pH 1 sa 1.0 M HC1, zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 x 600 ml). EtOAc ekstrakti su osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani da bi se dobio21b(R<9>=n-propil) 41.3 g (237 mmol, 79%> u dva stupnja) čistog proizvoda kao bistrog ulja:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.43 (q, 7=7.2 Hz, 2H), 3.60 (t,7=7.5Hz, IH), 2.18-2.02 (m, 2), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.49 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, 7=7.5 Hz, 3H).

Etil n-propilakrilat 21c (R<9>=n-propil)

U rastvor etil n-propilmalonata (41.3 g, 237 mmol, 1 ekv.) u EtOH (500 ml) na 23°C dodat je piperidin (28.1 ml, 284 mmol, 1.2 ekv.), a zatim vodeni formaldehid (37%, 88 ml). Posle dodavanja, reakcija je refiuktovana u toku 29 h. Posle hlađenja na 23° smeša je razdeljena između dietiletra (500 ml) i IM HC1 (800 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (500 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa H20 (500 ml), rastvorom soli (300 ml), osušeni (MgSO^, proceđeni i koncentrovani (samo rotacionim vakum uparivačem, proizvod je potencijalno isparljiv). Proizvod je destilovan u vakumu (tklj. 70°C na 15 mm Hg) i dobijeno je 16.4 g21c(R<9=>n-propil) (115 mmol, 49%>) željenog proivoda:<!>H NMR pokazuje zagađenje sa neindentifikovanim materijalom; proizvod je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja:<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 6.12 (s, IH), 5.50 (s, IH), 4.19 (q, 7=7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.24 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, 7=7.5 Hz, 3H).

2-Propil-prop-2-en-l-ol

U rastvor21c(R<9>=n-propl) (16.4 g, 115 mmol, 1 ekv.) u CH2C12(500 ml) na 78°C je dodat DIBALH (1.0 M u heksanu, 403 ml, 403 mmol, 3.5 ekv.) preko kanile u toku 20 min. Posle dodavanja, reakcija je mešana na 78°C u toku 30 min, zatim je omogućeno zagrevanje na 55°C u toku 60 minuta. Jednom kada temperatura kupatila reakcije dostigne 55°C, dodat je EtOAc (15 ml) da bi se pokupio višak DIBALH. Posle mešanja u toku 5 min zaustavljena reakciona smeša je polako dodata preko kanile u smešu koja se meša zasićenog vodeni 1:1 natrijum kalijum tartarat: zasićeni vodeni NaHC03(1 1) na 23°C. Bifazna smeša je mešana u toku 1 h i zatim su slojevi odvojeni. Vođeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (500 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO^, proceđeni i koncentrovani (samo rotacionim vakum uparivačem, proizvod je potencialno isparljiv). Proizvod je destilovan pod vakumom (tk 100-120°C na 15 mm Hg) da bi se dobilo 7.58 g (75.8 mmol, 66%) željenog proizvoda 2-propil-prop-2-en-l-ila kao bistrog ulja:<]>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 5.22 (s, IH), 5.06 (s, IH), 4.27 (s, 2H), 2.24 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12 (t, 7=6.9 Hz, 3H).

2-Bromometil-pent-l-en 21d(R<9>=n-propil).

U rastvor n-propil alil alkohoa (7.58 g, 75.8 mmol, 1 ekv.) u Et20 (65 ml) na 0°C dodat je piridin (0.58 ml). Rastvor PBr<3>(4.28 ml, 45.5 mmol, 0.6 ekv.) u Et20 (20 ml) je zatim dodat preko kanile u toku 15 minuta. Sledeći dodavanje, reakcija je mešana na 0°C u toku 75 min, zatim je hladna rekciona smeša polako dodata u mešani ledeno-hladni zasićeni vodeni NaHC03(500 ml). Rezultujuća bifazna smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (250 ml). Organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim NaHC03(2 x 100 ml), rastvorom soli (100 ml), 1.0 M HC1 (100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani (rotacionim vakum uparivačem na 0°C, proizvod je je isparljiv). Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem pentana kao eluenta i dobijeno je 5.97 g (36.8 mmol, 49%) željenog proizvoda 21d (R<9>=n-propil) kao bistrog ulja:<[>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 5.16 (s, IH), 4.95 (s, IH), 3.97 (s, 2H), 2.19 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H), 0.93 (t, 7=7.8 Hz, 3H).

Etil estar N-alilglicina

U rastvor alilamina 21e (R<9b>=H, m=l) (50 ml, 666 mmol, 2 ekv.) u Et20 (167 ml) na 0°C dodat je etil bromoacetat (36.9 ml, 333 mmol, 1 ekv.). Odmah posle dodavanja primećen je beli talog i egzotermna reakcija; egzotermija je dovela do ključanja rastvarača u toku približno 2 min. Posle dodavanja, reakcija je mešana u toku 2.5 h, zatim ledeno-vodeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na 23°C u toku noći. Posle 15 h na 23°C reakciona smeša je proceđena kroz porozno staklo da bi se uklonio talog alilamin hidrobromidne soli kao sporednog proizvoda. Sakupljena čvrsta suptanca je isprana sa Et20 (200 ml), zatim sakupljeni filtrati su koncentrovani. Proizvod je destilovan u vakumu (tklj. 48-55°C na 1.0 mm Hg) i dobijeno je 35.5 g (249 mmol, 75%) željenog proizvoda etil estra N-alilglicina kao žutog ulja:<l>U NMR (300 MHz, CDC13) 8 5.93-5.79 (m, IH), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.18 (q,7=7.2Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.274 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 144.1 [M+H]<+.>

Hidrohlorid etil estar N-alilglicina21f (R9b=H,m=l)

U rastvor etil estra N-alilglicina (10.0 g, 70.0 mmol, 1 ekv.) u Et20 (260 ml) i heksanu (1.3 I) na 23°C polako je dodato 4.0 M HC1 u dioksanu (16.6 ml, 66.5 mmol, 0.95 ekv.) u toku 35 minuta pomoću kapalice. Posle dodavanja suspenzija je mešana još 40 minuta, zatim proizvod je izolovan ceđenjem kroz porozno staklo, ispran sa heksanom (200 ml). Sakupljena bela čvrsta supstanca je premeštena u balon smeštena pod vakum (0.5 mmm Hg) u toku 1 h i dobijeno je 11.5 g željenog proizvoda kao bele čvrste supstance. Reakcija je ponovljena na istoj skali i dobijeno je ukupno 22.73 g (127 mmol, 90%) željenog amino hidrohlorida 21 f (<R>=H, m=l) kao bela čvrsta supstanca:<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9.50 (s, 2H), 5.95-5.81 (m, IH), 5.49-5.37 (m, 2H), 4.21 (q,.7=7.2Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.59 (d,.7=6.6Hz, 2H), 1.24 (t, .7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 144.1 [M+H]+.

Pseudoefedrin N-alilglicinamid 21h (R9b=H, m=l).

U balon koji sadrži21f(R<9b>=H) (20.3 g, 113 mmol, 1.3 ekv.) i (IR, 2R)-pseudoefedrin21g (14.4 g, 86.9 mmol, 1 ekv.) dodat je THF (130 ml). Rezultujuća smeša je mešana intenzivno u toku 20 minuta na 20°C i dobijena je jednoobrazna suspenzija, zatim tretirana sa čvrstim litijum-terc-butoksidom (9.74 g, 122 mmol, 1.4 ekv.) dodatim u jednoj porciji. Reakcija je mešana na 20°C u toku 2 d, posle čega je analizom ustanoveljeno da oba polazna materijala su još prisutna. Nezavršena reakcija je tretirana sa H20 (200 ml), zatim je THF uklonjen u vakumu. Rezultujući vodeni rastvor je ekstrahovan sa CH2C12(2 150 ml), zatim zasićenim NaCl i dalje ekstrahovan sa CH2C12(2 lOOml). Organski ekstrakti su osušeni (K2C03), proceđeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem 2:2:96 MeOH/Et3N/CH2Cl2kao eluenta i dobijeno je 18 g proizvoda. Ovaj materijal je još suštinski kontaminiran sa etil estrom N-alilglicina, uklonjen je sa blagim grejanjem (60°C) pod vakumom (1.0 mm Hg) u toku 15 h i dobijeno je 14.88 g (56.8 mmol, 65%) željenog glicinamidnog proizvoda21h(R<9b>=H, M=l) kao viskoznog ulja:<!>H NMR (300 MHz, CDC13) (spektar pokazuje rotamere) 5 7.41-7.24 (m, 5H), 6.00-5.80 (m, IH), 5.29-5.07 (m, 2H), 4.64-4.44 (m, IH), 3.96-3.84 (m, 0.5H), 3.63 (d, .7=13.8 Hz, 0.5H), 3.45-3.21(m, 4H), 2.95 (s, 1.5 H), 2.78 (s, 1.5H), 1.11 (d, .7=6.9 Hz, 1.5H), 0.98 (d, .7=6.9 Hz, 1.5 H); MS (ESPOS): 263.2 [M+H]+. HPLC (Symmetry Cl8, veličina čestica 3.5um, 100 A veličina pora, prečnik 4.6 mm, dužina 30 mm, 2%-98%; MeCN u H20 tež/0.1% TFA u toku 10 min, protok 2 ml/min): Rt=3.10 min.

Alkilacija pseudoefedrina N-alilglicinamida

U balon koji sadrži LiCl (osušen plamenikom u vakumu , 3.14 g, 74.1 mmol, 4 ekv.) na 0°C dodat je rastvor pseudoefedrin N-alilglicinamida21h(R<9b=>H, m=l) (4.85 g, 18.5 mmol, 1 ekv.) u THF (50 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 25 minuta, zatim tretirana sa rastvorom LiHMDS (1.0 M u THF, 37.0 ml, 37 mmol, 2 ekv.) dodatim polako preko kanile u toku 40 min. Posle dodavanja LiHMDS, enolatni rastvor je mešan na 0°C u toku još 30 min, zatim je u kapima dodat alilni bromid (3.00 g, 18.5 mmol, 1 ekv.) pomoću šprica u toku 30 sek. Reakcija je mešana na 0°C u toku još 90 min. zatim je zaustavljena sa H20 (200 ml) i ekstrahovana sa CH2C12(3 x 150 ml). Organski ekstrakti su osušeni (K2C03), proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo 8.0 g žutog ulja. Mali deo sirovog proizvoda je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silika gela korišćenjem (3:2:95 MeOH/Et3N/CH2Cl2) kao eluenta da bi se obezbedio analitički čist uzorak proizvoda. Preostali materijal je korišćen bez prečišćavanja u sledećem stupnju: 'H NMR (300 MHz, CDC13) (spektar pokazuje rotamere) 8 7.40-7.24 (m, 5H), 5.90-5.76 (m, IH), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.66-4.45 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, IH), 3.62 (t, J=6.3 Hz, IH), 3.34-3.16 (m, IH), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55 (q, .7=7.2 Hz, IH), 2.22-1.80 (m, 5H), 1.58-1.36 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.04 (t, .7=7.2 Hz, IH), 0.96 (d, .7=6.9 Hz, IH), 0.89 (t, .7=7.2 Hz, 2H); MS (ESPOS): 345.0 [M+H]+. HPLC (Symmetry Cl8, veličina čestica 3.5um, 100 A veličina pora, prečnik 4.6 mm, dužina 30 mm, 2%-98% ; MeCN u H20 tež/0.1% TFA u toku 10 min, protok 2 ml/min): Rt=4.28 min.

Boc-zaštićeni dien amino amida 21i (R<9>=n-propil, R<9b>=H, m=l).

U rastvor amina (sirovog iz prethodnog stupnja, 8.0 g, približno 18 mmol, 1 ekv.) u CH2C12(100 ml) pri 23°C dodat je trietilamin (2.83 ml, 20 mmol, 1.1 ekv.) a zatim (Boc)20 (8.07 g, 37 mmol, 2 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na 23°C u toku 13.5 h, zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću gradijentne fleš hromatografije na silika gelu (spakovana kolona prečnika 5.5 cm visine 17 cm) eluiranjem prvo sa 25% EtOAc/heksan (11), zatim 30% EtOAc/heksan (600 ml), zatim 40% EtOAc/heksan (400 ml). Ovo obezbeđuje 21i (R<9=>n-propil, R<9b>=H, m=l) 5.20 g (11.7 mmol, 65% u toku 2 stupnja) čistog proizvoda. Odbačene su neke pomešane frakcije koje takođe sadrže manje količine proizvoda:<!>H NMR (300 MHz, CDC13) (spektar pokazuje rotamere) 8 7.52-7.24 (m, 5H), 5.90-5.62 (m, IH), 5.44 (t, .7=6.9 Hz, 0.5H), 5.20-4.96 (m, 2.5H), 4.77 (d, 7=13.2 Hz, 2H), 4.68-4.35 (m, 2H), 4.00-3.55 (m, IH), 3.79 (d, .7=5.7 Hz, 15H), 2.91 (s, IH), 2.87 (s, 2H), 2.52-2.29 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 9H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.96-0.86 (m, 3H); MS (ESPOS): 467.3 [M+Na]+. HPLC (Symmetry C18, veličina čestica 3.5u.m, 100 A veličina pora, prečnik 4.6 mm, dužina 30 mm, 2%-98%; MeCN u H20 tež/0.1% TFA u toku 10 min, protok 2 ml/min): Rt=6.85 min.

Metateza o zatvaranju prstena diena 21 j (R<9>= n-propil, R<9b>=H, m=l)

U rastvor diena 21i (R<9>=n-propil, R<9b>=H) (5.20 g, 11.7 mmol, 1 ekv.) u CH2C12(700 ml) na 23°C dodat je benziliden [l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dihloro-(tricikloheksilfosfin)rutenijum (Grubbs-ova druga generacija katalizatora, 320 mg, 0.38 mmol, 0.03 ekv.). Reakcija je refiuktovana u toku 2h, zatim ohlađena na 23 °C i koncentrovana. Rezultujući proizvod je prvo prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu (40% EtOAc u heksanu kao eluentu) i dobijen je željeni proizvod koji je blago kontaminiran sa neidentifikovanim materijalom. Proizvod je zatim rastvoren u vrelom heksanu (100 ml) i omogućeno je da kristalizuje u toku 2 dana. Kristalizvani proizvod je izolovan ceđenjem kroz porozno staklo, ispran sa ledeno hladnim heksanom (100 ml), obezbeđujući 3.425 g željenog tetrahidropiridina (8.23 mmol, 70%): Matična tečnost je koncentrovana i dobijeno je 0.57 g braon ulja koje je ponovo podvrgnuto fleš hromatografiji na silka gelu (40-50%) EtOAc u heksani kao eluentu) i dobijeno je još 392 mg (0.94 mmol, 8%) željenog proizvoda21j(R<9=>n-propil, R<9b=>H, m=l): : 'H NMR (300 MHz, CDC13) (spektar pokazuje rotamere) 8 7.50-7.25 (m, 5H), 5.52-5.26 (m, IH), 5.05-4.96 (m, IH), 4.63-4.35 (m, 2H), 4.30-3.58 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.50-2.34 (m, IH), 2.20-1.94 (m, 3H), 1.46 (s, 7H), 1.41 (s, 2H), 1.19-1.01 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H); MS (ESPOS): 439.3 [M+Na]+. HPLC (Symmetry Cl8, veličina čestica 3.5 um, 100 A veličina pora, prečnik 4.6 mm, dužina 30 mm, 2%-98%; MeCN u H20 tež/0.1% TFA u toku 10 min, protok 2 ml/min): Rt=6.29 min.

Cepanje pomoćnog pseudoefedrina 21k(R<9>=n-propil,R<9b>=H, m=l)

U rastvor amida21j(R<9>= n-propil, R<9b>=H, m=l) (3.42 g, 8.22 mmol, 1 ekv.) u MeOH (170 ml) na 23°C dodat je 1.0 M vodeni NaOH (41.1 ml, 41.1 mmol, 5 ekv.). Reakcija je refiuktovana u toku 24 h (na temperaturi uljanog kupatila od 100°C), zatim je ohlađen na 23°C i koncentrovan pomoću rotacionog uparivača da se ukloni većina MeOH. Rezultujući vodeni rastvor je premešten u levak za odvajanje, razblažen sa H20 (100 ml) i ekstrahovan sa Et20 (100 ml). Etarski ekstrakt je ispran sa 0.5 vodenog NaOH (70 ml) i zatim odbačen. Spojeni bazni vodeni slojevi su zakišeljeni do pH 2 sa 1.0 M HC1, zatim ekstrahovani sa EtOAc (2 200 ml). Organski ekstrakti su osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani i dobijeno je 2.46 g željenog Boc-zaštićene amino-kiseline21k(R<9>= n-propil, R<9b>=H, m=l):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) (spektar pokazuje rotamere) 8 5.36 (d, J=22.8 Hz, IH), 5.09 (d, J=4.8 Hz, 0.5H), 4.90 (šir.s, 0.5H), 4.14-4.97 (m, IH), 3.83-3.67 (m, IH), 2.57-2.37 (m, 2H), 1.98 (t,J=7. 2Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.86 (t,7=7.2Hz, 3H); MS (ESPOS): 292.1 [M+Na]+. MS (ESNEG): 268.2 [M-H]-.

POSTUPAK T

U anhidrovani MeOH (20 ml) na 0°C u kapima je dodat SOCl2(1.58 ml, 21.6 mmol) i rastvor je mešan na 0°C u toku 10 minuta, a zatim je dodata L-2-amino-4-pentenska kiselina 22a (R 2b=H) (Aldrich) (1.0 g, 8.7 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 48 h na temepraturi okoline, rastvarači su uklonjeni u vakumu. Prečišćavanje je izvedeno na hromatografiji na koloni od silika gela (10% MeOH/DCM) i dobijen je metil estar L-2-amino-4-pentenske kiseline 22b (R<9b=>H) (0.95 g, 85%).

U rastvor metil estra L-2-amino-4-pentanske kiseline u dihloroetanu (32 ml) na 0°C dodat je 2,4,6-kolidin (2.3 ml, 19.1 mmol, 2.2 ekv.) i čvrsti 2-nitrobenzensulfonil hlorid. Reakcija je mešana u toku 3 h na st. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i ostatak je raspoređen između EtOAc (200 ml) i zasićenog vodenog NH4CI. Organski sloj je ispran sa 1.0 M vod. KHSO4, zasićen vod. NaHC03, rstvorom soli i osušen (MgS04) i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (gradijent 10 do 20%> EtOAc/heksan) da bi se dobio željeni proizvod22b(R<9b=>H) 0.70 g (26%) kao žuto ulje.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.10-8.06 (m, 1), 7.95-7.92 (m, IH), 7.76-7.73 (m, 2), 6.08 (d, .7=8.2, 1), 5.74-5.60 (m, 1), 5.17-5.12 (m, 2), 4.33-4.26 (m, IH), 3.52 (s, 3), 2.58 (dd, .7=6.0, 6.0, 1), 3.44-3.30 (m, 2), 2.25-2.10 (m, 2), 2.11 (s, 3), 2.00-1.88 (m, 1), 1.86-1.70 (m, 1), 1.44-1.25 (m, 6), 0.98-0.88 (m, 9H).

MS (ESNEG): 313.0 [M-H]-.

U suspenziju sulfonamida22b(R<9b=>H) (685 mg, 2.18 mmol), Cs2C03(710 mg, 2.18 mmol) i tetrabutilamonijum bromida (702 mg, 2.18 mmol) u DMF-u (5.0 ml) dodat je rastvor 3-metilenheks-l-il-toleunsulfonata22c(R<9>=propil) (702 mg, 2.61 mmol; pripremljen kao stoje opisano u Kelvin H. Yong etal. Journal of Organic Chemistry , 2001, 66, 8248)u DMF-u (1.0 ml), reakciona smeša je zagrevana na 60°C u toku noći. Reakcioni rastvarač je uklonjen uparavanjem, rezultujući ostatak je sakupljen sa EtOAc i ispran sa 10% vodenom limunskom kiselinom i rastvorom soli, organska faza je osušena iznad MgS04koncentrovana i dobijen je ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (17%>-20%i EtOAc/heksan) i dobijen je željeni proizvod22d(R<9=>propil, R<9b>=H) (0.38 g, 42%) kao ulja.

MS (ESPOS): 433 [M+Na]<+>

U rastvor22d(R<9>=propil, R<9b>=H) (0.38 g, 0.92 mml) u anhidrovanom DCM (40 ml) dodat je benziliden[l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden] dihloro-(tricikloheksilfosfin)rutenijum (23.3 mg, 0.0276 mmol), rezultujuća reakciona smeša je refiuktovana pod N2u toku 2.5 h, ohlađena na sobnoj temepraturi i koncentrovana. Proizvod je prečišćen sa fleš hromatografijom na silika gelu (35% etil acetat/heksan) i dobijeno je željeno jedinjenje 22e (R<9>=propil, R<9b>=H) (0.29 g, 81%).

MS (ESPOS):383 [M+Na]<+>

U rastvor koji se meša tiofenola (183 ul, 1.79 mmol) i 7-metil-1,5,7-triazabiciklo-[4,4,0]dec-5-en (214 ul, 1.49 mmol) u anhidrovanom DMF-u (3 ml) je dodat rastvor alkena22e(R<9>=propil, R<9b>=H) (228 mg, 0.596 mmol) u anhidrovanom DMF-u (3.0 ml) preko kanile, rezultujuća reakciona smeša je mešana pod N2u toku jednog sata i zatim koncentrovana do ostatka. Ostatak je sakupljen sa etrom, mešan sa IM vodenom HC1 (15.0 ml) u toku 5 min. Vodena faza je isprana sa etrom zatim učinjena bazna sa čvrstim kalij um karbonatom. Rezultujuća bazna vodena faza je ekstrahovana sa etrom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovani, ohlađeni do 0°C i tretirani sa dodavanjem 2M HC1 u etru (0.8 ml) i rezultujuća smeša je mešana u toku 5 minuta i zatim uparena do suvog i dobijen je željeni proizvod22f (R9=propil,R<9b=>H) kao hidrohloridna so (144 mg, 103%).

MS (ESPOS): 198 [M+H]<+>

U rastvor amina22f(R<9>=propil, R<9b>=H) (143 mg, 0.61 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2.0 ml) dodat je trietilamin (170 ul, 1.22 mmol) i di-/-butilkarbonat (350 mg, 1.6 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi pod N2zatim uparena do suvog i prečišćena fleš hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 20% etilacetata u heksanu kao eluenta i dobijeno je željeno jedinjenje22g(R<9>=propil, R<9b>=H) (176 mg, 86%).

MS (ESPOS): 320 [M+Na]<+>

U rastvor estra22g(R<9>=propil, R<9b=>H) (175 mg, 0.59 mmol) u dioksan/vodi (6:1) (4 ml) je dodat IM vodeni litijum hidroksid (0.65 ml, 0.648 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temepraturi pod N2i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa vodom i ispran sa etrom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 10%> limunskom kiselinom i ekstrahovan sa etrom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen sa natrijum sulfatom i uparen do suvog da bi se dobila željena zaštićena ciklična amino kiselina22h(R<9>=propil, R<9b=>H) (175 mg, 105%).

MS (ESNEG): 292 [M-H]-

Opšti postupakU

U rastvor nitrona23a(pripremljen kao što je opisano u Donald et al.,Synthetic Communications,1994,24,2537-2550) (5.96 g, 16.4 mmol, 1 ekv.) u Et20 (200 ml) na 23°C dodat je rastvor Et2AlCl (1.0 M heptan, 16.4 ml, 16.4 mmol, 1 ekv.). Reakcija je mešana u toku 15 minuta na 23°C, zatim ohlađena na -78°C i tretirana sa rastvorom ciklopropilmagnezijum bromida (0.5M u TETE, 99 ml, 49 mmol, 3 ekv.) dodatim pomoću kanile u toku 25 minuta. Posle mešanja još 1.7 h na -78°C, reakcija je zaustavljena na niskoj temperaturi sa 1.0M vodenom NaOH (80 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 23°C u toku 25 minuta, zatim premeštena u levak za odvajanje i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (100 ml, pomoću blagog mešanja da bi se izbeglo obrazovanje emulzije). Originalni vodeni slojevi su ekstrahovani sa Et20 (3 x 150 ml), svaki ekstrakt je ispran sa rastvorom soli (100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo 5.89 g (14.5 mmol, 89%) željenog proizvoda23b(R20+R<21>= cikloropan) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESPOS): 406.0 [M+H]

U rastvor hidroksilamina23b(R<20>+ R<2>- ciklopropan) (5.89 g, 14.5 mmol, 1 ekv.) i Et3N (12.2 ml, 87.3 mmol, 6 ekv.) u CH2C12(200 ml) na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (2.25 ml, 29.1 mmol, 2 ekv.). Reakcija je mešana u toku 20 min na 0°C, zatim na 23°C u toku 25 min, zatim je dodat 1.0 M vodeni NaOH: rastvor soli (1:1, 200 ml). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa ekstraktom CH2C12(2 x 50 ml), zatim spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04), proceđeni i koncentrovani. Rezultujući ostatak je rastvoren u 1:1 EtOAc:heksan (200 ml) i ispran sa H20 (150 ml), zasićenim vodenim NaHC03(200 ml), rastvorom soli (150 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan da bi se dobilo 5.95 g braon ulja od kojih je glavna komponenta željeni imin.

MS (ESPOS): 388.2 [M+H]

U rastvor sirovog imina (5.95 g) u MeOH (150 ml) na 23 °C dodat je Girard-ov reagens T (2.84 g, 16.9 mmol, 1.1 ekv.). Posle mešanja u toku 70 min rastvor je koncentrovan. Ostatak je razdeljen između EtOAc (150 ml) i 1:1:1 H20: rastvor soli: zasićeni vodeni NaHC03(150 ml). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (150 ml). Spojene organske supstance su osušene (MgS04), proceđene i koncentrovane i dobijeno je 4.70 g žutog ulja čija je glavna komponenta željeni amin.

MS (ESPOS): 300 [M+H]<+>

U rastvor sirovog amina (4.70 g) i 2,6-lutidina (7.31 ml, 62.9 mmol, 4 ekv.) u CH2CI2(200 ml) na 0°C dodata je trifluorosirćetna kiselina (3.28 ml, 23.6 mmol, 1.5 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u toku 1 h, zatim na 23°C u toku 3 h, zatim zaustavljena sa H2O (100 ml). Zaustavljena reakcija je mešana u toku 10 min, zatim je razdeljena između 1:1 EtOAc: heksan (300 ml) i rastvorom soli (200 ml). Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran sa 1.0 M HC1 (300 ml), zasićenim vodenim NaHC03(300 ml), rastvrom soli (200 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na koloni silika gela koršćenjem 25% EtOAc u heksanu kao eluentu i dobijeno je 4.50 g željenog trifluoroacetamida23c(R<20>+ R<21>= ciklopropan) (11.3 mmol, 78%> iz hidroksilamina).

MS (ESPOS): 418.0 [M+Na]<+>

U rastvor diacetonida23c(R + R = ciklopropan) (4.50 g, 11.3 mmol, 1 ekv.) na 23°C dodat je vodeni TFA (80%, 100 ml, prethodno ohlađen na 0°C). Reakcija je mešana na 23°C u toku 35 minuta zatim koncentrovana i dobijeno je 3.87 g bele čvrste supstance čija glavna komponenta je željena galaktoza bez zaštite.

MS (ESPOS): 338.1 [M+Na]<+>

U rastvor sirove galaktoze (3.65 g, 11.6 mmol, 1 ekv.) i Et3N (16.1 ml, 116 mmol, 10 ekv.) u CH2C12(130 ml) na 23°C dodat je Ac20 (7.65 ml, 81.1 mmol, 7 ekv.), a zatim DMAP (141 mg, 1.2 mmol, 0.1 ekv.). Reakcija je mešana na 23°C u toku 2h, zatim je zaustavljena sa MeOH (5 ml). Zaustavljena reakciona smeša je mešana u toku 5 min i zatim razblažena sa Et20 (300 ml). Rezultujući rastvor je ispran sa H20 (2 x 300 ml), LOM HC1 (300 ml), zasićenim vodenim NaHC03(300 ml), rastvorom soli (300 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan da bi se dobilo 5.07 g acetilovanog proizvoda kao smeše i alfa/beta i piranoznog/furanoznog izomera.

MS (ESPOS): 506.1 [M+Na]<+>

U rastvor peracetatnih izomera (5.07 g) u CH2C12(150 ml) na 0°C dodat je rastvor HBr u sirćetnoj kiselini (33%, 30 ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 30 min i zatim zagrejana na 23°C. Posle mešanja u toku 3.5 h, reakciona smeša je razblažena sa CH2C12(50 ml), isprana sa ledenom vodom (2 x 300 ml), ledeno-hladnim 50%> zasićenim vodenim NaHC03(2 x 300 ml), ledeno hladnim 50%> zasićenim rastvorom soli (300 ml), osušena (MgS04) proceđena i koncentrovana i dobijeno je 4.33 g a-bromid23d(R + R 21 = ciklopropan) (8.60 mmol, 76%> i•z diacetonida). Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor bromida23d(R<20>+ R2-ciklopropan) (4.33 g, 8.60 mmol, 1 ekv.) u AcOH (100 ml) na 23°C dodat je AgOAc (1.44 g, 8.60 mmol, 1 ekv.). Posle mešanja u toku 45 min na 23°C, reakciona smeša je razblažena sa CH2C12(350 ml) i isprana sa H20 (2 x 400 ml), ledeno hladnim 50% zasićeni rastvorom NaHC03(3 x 300 ml), rastvorom soli (400 ml), osušena (MgS04), proceđena i koncentrovana i dobijeno je 3.76 g (7.78 mmol, 91%) željenog (3-acetata kao bele pene. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESPOS): 506.1 [M+Na]<+>

U rastvor p-acetata (3.76 g, 7.78 mmol, 1 ekv) u CHC12(50 ml) na 23°C dodat je PC15(1.70, 8.17 mmol, 1.05 ekv.) a zatim BF3«OEt2(50 ul). Posle mešanja od 1 h reakciona smeša je razblažena sa CH2C12(300 ml) i isprana sa ledeno hladnim rastvorom soli (500 ml), ledeno hladnim 50% zasićeni rastvorom NaHC03(2 x 500 ml), rastvorom soli (500 ml), osušena (MgS04), proceđena i koncentrovana i dobijeno je 3.72 g željenog {3-hlori* da 23e (R 20 + R<21>= ciklopropan) Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESNEG): 458.2 [M-H]

U rastvor galaktozil hlorida 23e (R<20>+R21=ciklopropan) (3.72 g, 8.10 mmol, 1 ekv) u DMF (30 ml) i HMPA (7.5 ml) na 23°C dodat je MeSNa (1.70 g, 24.3 mmol, 3 ekv.). Posle mešanja u toku 35 min na 23°C, reakciona smeša je razdeljena između Et20 (150 ml) i 1:1 H20/rastvor soli (70 ml). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa Et20 (150 ml). Spojene organske materije su osušene (MgS04), proceđene i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u CH2C12(130 ml) i tretiran sa EtN (11.3 ml, 81.0 mmol, 10 ekv.), Ac20 (5.35 ml, 56.7 mmol, 7 ekv,) i DMAP (99 mg, 0.81 mmol, 0.1 ekv.). Posle mešanja u toku 1 h na 23°C reakcija je zaustavljena sa MeOH (3.0 ml). Zaustavljena reakciona smeše je mešana u toku 10 min zatim razdeljena između Et20 (200 ml) i H20 (200 ml). Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran sa 1.0 M vodenim HC1 (200 ml), zasićenim vodenim NaHC03(200 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 30% EtOAc u heksanu kao eluentu i dobijeno je 2.03 g (4.30 mmol, 53%) željneog proizvoda23f (R20+R21=cik<l>opropan, R1=:SMe) kao bele čvrste supstance.

'H NMR (300 MHz, CDC13) P 6.52 (šir.d, .7=9.3 Hz, IH), 5.65 (d, .7=5.4 Hz, IH), 5.56 (dd, .7=0.9, 3.0 Hz,IH), 5.27 (dd, .7=5.4,11.1 Hz, IH), 5.20 (dd, .7=3.0, 10.5 Hz, IH), 4.43 (dd, 7=0.9, 7.5 Hz, IH), 3.66 (q, .7=9.0 Hz, IH), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.94-0.78 (m, IH), 0.70-0.61 (m, IH), 0.57-0.33 (m, 3H);.

MS (ESPOS): 493.9 [M+Na], MS (ESNEG): 470.2 [M-H]\

U rastvor triacetil trifluoroacetamida23f(R 20 + R 21 = ciklopropan, R 1=SMe)

(2.03 g, 4.30 mmol, 1 ekv.) u MeOH (35 ml) na 23°C dodat je 1.0 M vodeni NaOH (43 ml, 43 mmol, 10 ekv.). Reakcija je mešana u toku 100 min, zatim zakišeljena do pH 2 sa 1.0 M vodenim HC1 (48 ml). Rezultujući rastvor je koncentrovan do suva u vakumu, zatim je ostatak rastvoren/suspendovan u EtOH (40 ml) i proceđen kroz srednje porozno staklo da bi se uklonio NaCl. Čvrsta susptanca je isprana sa EtOH (2 x 20 ml). Spojeni filtrati su tretirani sa Amberlite IRA400 (OH- oblik) smolom (60 ml smole u MeOH), premeštanjem smole sa MeOH (2 x 20 ml). Rezultujuća smeša je mešana na 23°C u toku lh i zatim proceđena. Smola je isprana sa MeOH (3 x 100 ml), CH3CN (100 ml). Spojeni filtrati su koncentrovani i dobijeno je 1.04 g željenog galaktozida23g(R + R = ciklopropan, R=SMe) kao bele čvrste supstance (4.19 mmol, 97%>). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

'H NMR (300 MHz, CĐ3OD) p 5.28 (d,.7=5.7Hz, IH), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.97 (d, J=6.6 Hz, IH), 3.59 (dd, .7=3.3, 9.9 Hz, IH), 2.33 (dd,J=6. 9,9.0 Hz, IH), 2.05 (s, 3H), 0.91-0.77 (m, IH), 0.58-0.43 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, IH), 0.28-0.19 (m, IH);.

MS (ESPOS): 272.0 [M+Na], MS (ESNEG): 248.2 [M-H]\

OPŠTI POSTUPAKV

Sledeći opšti postupak na Semi 24, u rastvor hidrohlorida jedinjenja 1 (9.90 mmol, 1 ekv.) u THF-u (70 ml) na 23°C dodat je H20 (70 ml), a zatim KHC03(12.9 mmol, 1.3 ekv.), a zatim (Boc)20 (12.9 mmol, 1.3 ekv.). Posle mešanja u toku 5 h, reakciona smeša je razdeljena između rastvora soli (200 ml) i EtOAc (300 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli

(150 ml) i osušen (MgS04). Rastvarač je uklonjen pod vakumom i sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem sirovog proizvoda prečišćenog korišećnjem sistema Biotage<®>hromatografije na koloni (40+M kartridž, 40 mm UP x 150 mm) korišćenjem linearnog gradijenta (75% EtOAc/heksan-100% EtOAc) u toku 1.2 1 ukupnog eluenta pri 50 ml/min da bi se dobio karbamat24a(8.91 mmol, 90%).

U rastvor karbamata24a(15.9 mmol, 1 ekv.) u benzenu (300 ml) na 23°C dodat je p-anizaldehid dimetil acetal (4.06 ml, 23.8 mmol, 1.5 ekv.), a zatim PPTS (199 mg, 0.79 mmol, 0.05 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa. Posle 4h dodat je drugi deo ;?-anizaldehid dimetil acetala (2.0 ml, 11.7 mmol, 0.74 ekv.). Posle još 17 h dodat je treći deo p-anizaldehid dimetil acetala (2.0 ml, 11.7 mmol, 0.74 ekv.). Posle poslednjeg dodavanja reakcija je refiuktovana još 3 h zatim ohlađena na 23°C i razdeljena između EtOAc (300 ml) i H20 (300 ml). Organski sloj je ispran sa 50%> zasićenim vodenim NaHC03(300 ml), rastvorom soli (150 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije silika gela korišćenjem 40% EtOAc u heksanu kao eluenta i dobijen je acetal 24b (11.3 mmol, 71%).

U rastvor alkohola24b(4.82 mmol, 1 ekv.) u trimetil fosfatu (60 ml) na 0°C dodat je piridin (3.90 ml, 48.42 mmol, 10 ekv.), a zatim je dodat POCl3(0.88 ml, 9.65 mmol, 2 ekv.) u toku 60 sek. Drugi alkilacioni reagens kao što je kiselinski anhidrid (R<n>CO)20 ili kiselinski hloridi R<n>COCl u prisustvu odgovarajuće baze mogu biti korišćeni u ovom stupnju da bi se obezbedili različiti R<11>acil supstituenti. Posle dodavanja, reakcija je održavana na 0°C u toku 2 h, zatim trietilamonijum bikarbonatni pufer (1.0 M, pH 8.5, 40 ml) je pažljivo dodat da se zaustavi reakcija. Zatim je dodat H20 (60 ml) i rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta i zatim zagrejana na 23°C. Posle je mešana zaustavljena reakciona smeša u toku 2 h na 23°C, isparljive supstance su uklonjene u vakumu uz pomoć blagog mešanja u vodenom kupatilu (40-45°C), uklonjene su isparljive supstance u vakumu uz pomoć blagog zagrevanja u vodenom kupatilu (40-45°C). Rezultujući sirovi proizvod je azeotropski osušen zajedničkim uparavanjem sa DMF (3 x 100 ml), zatim toluenom (150 ml, temperatura kupatila = 40-45°C) da bi se obezbedila bela čvrsta susptanca. Sirovi proizvod24c(R<ll>=PO(OH)2) je suštinski kontaminiran sa trietilamonijum soli, ali je nastavljeno dalje bez prečišćavanja.

U rastvor zaštićenog fosfata24c(R=PO(OH)2) pripremljen kao što je gore opisano (sirovi oblik prethodnog stupnja, približno 4.8 mmol) u 1,2-dihloroetanu (600 ml) na 0°C, dodata je H20 (25 ml), a zatim TFA (200 ml). Posle dodavanja, reakcija je održavana na 0°C u toku 5 min i zatim je zagrevana na 23°C. Posle mešanja u toku 25 minuta na 23°C, isparljive supstance su uklonjene u vakumu i dobijeno je 16.2 g ulja. Sirovi proizvod je rastvoren u 1:1 H20/MeOH (70 ml), proceđen i rezultujući ostatak je prečišćen nsa preparativnom HPLC (Waters Nova-Pak<®>HR C]8, 6 (im veličina čestica, 60 A veličina pora, 40 mm UP x 200 nm, 5-60% acetonitrila u H20 w/0.1% AcOH u toku 30 min, 75 ml/min protok) da bi se dobio 2-fosfat 5 (R<n=>PO(OH)2) (3.10 mmol, 64%> iz slobodnog alkohola) kao bela čvrsta susptanca.

Postupak W

U rastvor (3-laktama25a(2.92 g, 12.8 mmol) 1 ekv.; pripremljenog od (S)-(-)-4-okso-2-azetidin-karboksilata (Aldrich) kao što je opisano kod Baldwin et al.Tetrahedron1990,46,47333 u THF (30 ml) na 0°C, dodat je rastvor LDA (2.OM, 14.0 ml, 28.1 mmol, 2.2 ekv.) pomoću pumpe za ušpricavanje u toku 20 minuta. Reakcija je mešana na 0°C u toku 30 min, dodat je u kapima krotil bromid (85%, 2.89 ml, 28.1 mmol, 2.2 ekv.) u toku 1.5 min i smeša je mešana u toku 2h na 0°C i zatim je parciono razdeljena između 1.0 M vodenog KHS04(100 ml) i EtOAc (100 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa 1.0 M vodenim KHS04(100 ml), rastvorom soli (100 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan i dobijeno je25b(R<9>,=2-butenil), 3.65g (100%) zelenkasto-žute čvrste supstance. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESNEG): 282.2 [M-H]\

Trimetilsilildiazometan (2.0 M u Et20, 25.0 ml, 50 mmol, 3.9 ekv.) je polako dodat u rastvor kiseline25b(R<9>=2-butenil) (3.65 g, 12.9 mmol, 1 ekv.) u metanolu (70 ml) na 0°C. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobijeno je 3.53 g (11.9 mmol, 92%) proizvoda željenog estra kao žutog ulja. Ovaj materijal je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor alkena25c(R<9>=2-butenil) (3.53 g, 11.9 mmol, 1 ekv.) u EtOAc (40 ml) na 23°C dodat je Pd/C (10 tež. % 482 mg ). Reakcioni sud je napunjen sa vodonikom (balon) i smeša je intenzicno mešana. Posle 2.5 h, reakciona smeša je proceđena kroj sloj Celita, Celit je ispran sa EtOAc (200 ml) i filtrat je koncentrovan da se obezbedi 3.51 g (11.7 mmol, 99%)25c(R<9=>butil) kao žutog ulja. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESPOS): 300.4 [M+H]<+>.

U rastvor N-TBS (3-laktama25c(R<9>=butil) (3.51 g, 11.7 mmol, 1 ekv.) u THF-u (50 ml) na 23°C dodat je Et3N»3HF (0.95 ml, 5.85, 0.5 ekv.). Posle mešanja u toku 60 minuta na 23°C, reakciona mseša je razdeljena između 90% zasićenog rastvora soli (150 ml) i EtOAc (200 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli (150 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni od silika gela korišćenjem 50% EtOAc u heksanu kao eluenta i dobijeno je 1.48 g (8.0 mmol, 68%)25d(R<9>=butil) kao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 578.3 [3M+H]<+>.

U rastvor p-laktama25d(R<9>=butil) (2.06 g, 11.1 mmol, 1 ekv.) u THF-u (150 ml) na 23°C dodat je rastvor L1AIH4(1.0 M u THF-u, 22.9 ml, 22.9 mmol, 2.06 ekv.) pomoću pumpe za ušpricavanje u toku 2 min. Posle mešanja u toku 10 min na 0°C, reakcija je zagrejana na 23°C, mešana u toku 15 minuta i zatim refiuktovana u toku 3 h. Smeša je zatim ohlađena na 0°C i zaustavljena pažljivim dodavanjem H2O (1.0 ml), a zatim sa 15%> vodenim NaOH (1.0 ml) i zatim H20 (2.5 ml). Rezultujuća suspenzija je mešana na 23°u toku 1.5 h, razblažena sa Et20 (250 ml) i proceđena kroz Celit, isprana sa Et20 (250 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 1.42 g željenog proizvoda25e(R<9=>butil) (9.93 mmol, 89%) kao bistrog ulja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESPOS): 287.4 [3M+H]<+>.

U rastvor amino alkohola 25e (R<9>=butil) (1.41 g, 9.86 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (50 ml) na 23°C dodat je Boc20 (2.59 g, 11.9 mmol, 1.2 ekv.). Posle mešanja u toku 2h na 23°C, reakciona smeša je koncentrovana. Proizvod je prečićen pomoću fleš hromatografije na silika gelu korišćenjem 33% EtOAc u heksanu kao eluentu i dobijeno je 1.53 g (6.31 mmol, 64%>)25f (R9=butil)kao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 266.0 [M+Na]<+>.

U rastvor NaI04(8.81 g, 41.2 mmol, 10 ekv.) u H20 (60 ml) na 23°C dodat je RuCl3«xH20 (350 mg, katalitička količina), a zatim dodavanjem alkohola25f (R9=butil)(1.00 g, 4.12 mmol, 1 ekv.) u acetonu (60 ml). Bifazna smeša je mešana u toku 30 minuta na 23°C, zatim ekstrahovana sa EtOAc (250 ml), dekantovan je organski sloj. Vodeni ostatak je ekstrahovan sa još dve porcije EtOAc (2 x 150 ml). Spojeni organski ekstrakti su tretirani sa 2-propanolom (75 ml) i mešani na 23°C. Posle mešanja u toku 2 h, smeša je proceđena kroz Celit, isprana sa EtOAc (300 ml). Filtrat je koncentrovan i dobijeno je 0.78 g željenog proizvoda25g(R<9>=butil) (3.04 mmol, 74%) kao tamnog ulja. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

MS (ESPOS): 280.0 [M+Na]<+.>

Postupak X

U rastvor alkohola25f (R9 =2-mefil-2-butenil)(3.31 g, 13.0 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (100 ml) na 23°C dodat je imidazol (2.21 g, 32.5 mmol, 2.5 ekv.) , a zatim TBSC1 (2.93 g, 19.5 mmol, 1.5 ekv.). Reakcija je mešana u toku 35 min i zaustavljena sa MeOH (2.0 ml). Posle mešanja u toku 5 min, rezultujuća smeša je razdeljena između Et20 (500 ml) i H20 (400 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa H20 (400 ml), rastvorom soli (200 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan da bi se dobio26a(R<9>=2-metil-2-butenil) 4.13 g (11.2 mmol, 86%) željenog proizvoda kao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 392.4 [3M+H]<+>.

Rastvor intermedijera26a(R =2-metil-2-butenil) (2.03 g, 5.50 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (80 ml) na -78°C je tretiran sa ozonom (1.2 l/min) uveden pomoću gasne disperzine cevi do pojave plave boje (20 min). Struja kiseonika (1.2 l/min) je zatim propuštena kroz reakcionu smešu da bi se ispraznio višak ozona. Posle 15 min, protok kiseonika je prekinut i dodat je PPI13 (2.16 g, 8.25 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 30 min, i zatim na 0°C u toku 15 min, i zatim je zagrejana na 23°C. Posle mešanja u toku 10 min na 23°C, dodat je silika gel i rezultujuća smeša je koncentrovana do suva pod vakumom i dobijen je pokretljiv prah koji je nanet na kolonu od silika gela. Fleš hromatografijom pomoću 30-33%> EtOAc u heksanu kao eluentu dobijeno je 1.52 g (4.42 mmol, 80%) aldehida26bkao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 398.0 [M+MeOH+Na]<+>.

U suspenziju ciklopropilmetiltrifenilfosfonijum bromida (1.22 g, 3.06 mmol, 1.5 ekv.) u THF-u (10 ml) na 0°C dodat je rastvor NaHMDS (1.0 M u THF, 3.06 ml, 3.06 mmol, 1.5 ekv.) u kapima pomoću šprica u kapima u toku 1 min. Rezultujući rastvor je mešan u toku 20 min na 0°C i zatim je tretiran sa rastvorom aldehida26b(700 mg, 2.04 mmol, 1 ekv.) u THF (3.0 ml; 2 x 1.0 ml ispiran) premeštenim pomoću kanile. Posle 15 min na 0°C reakcija je zagrejana na 23°C, mešana u toku 10 min i zatim zaustavljena sa zasićenim NH4CI (30 ml). Rezultujuća smeša je razdeljena između Et20 (120 ml) i H20 (50 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli (50 ml), osušen (MgS04) proceđen i koncentrovan. Fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 10% EtOAc u heksanu kao eluentu dobijeno je 588 mg (1.54 mmol, 76%) 26c (R<9>'=3-ciklopropil-prop-3-enil) kao bistrog ulje.

MS (ESPOS): 404.3 [M+Na]<+>.

U rastvor alkena 26c (R<9>= 3-ciklopropil-prop-3-enil) (191 mg, 0.50 mmol, 1 ekv.) u dioksanu (5.0 ml) na 23°C je dodat dikalijum azodikarboksilat (973 mg, 5.01 mmol, 10 ekv.) a zatim uz polako dodavanje rastvora AcOH (573 ul, 10.0 mmol, 20 ekv.) u dioksanu (5.0 ml) u toku 16 h pomoću pumpe za ušpricavanje. Posle završenog dodavanja reakcija je mešana u toku 6 h, zatim proceđena kroz porozno staklo uz pomoć Et20 (150 ml) da bi se uklonio talog. Rezultujući rastvor je ispran sa zasićenim vodenim NaHC03(2 x 100 ml), rastvorom soli (80 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Gornji postupak je ponovljen tri puta na sirovom dobijenom materijalu da bi se dobila kompletna konverzija alkena, uz obezbeđivanje 183 mg (0.48 mmol, 96%) zasićenog proizvoda 26d (R<9>=3-ciklopropil-propil) kao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 406.0 [M+Na]<+>.

U rastvor TBS etra 26d (R<9>'=3-ciklopropil-propil) (190 mg, 0.50 mmol, 1 ekv.) u THF (10 ml) na 23°C je dodat rastvor TBAF (1.0 M u THF, 0.55 ml, 0.55 mmol, 1.1 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan u toku 40 min na 23°C i zatim je razdeljen između Et20 (50 ml) i H20 (50 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli (50 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan i dobijeno je 133 mg (0.50 mmol, 100%>) 26e (R<9>=3-ciklopropil-propil) kao bistrog ulja.

MS (ESPOS): 290.2 [3M+H]<+>.

Katalitička oksidacija 26e rutenijumom do željenog proizvoda karboksilne kiseline 26f (R<9>=3-ciklopropil-propil) je izvedena kao što je opisano u prethodnim primerima.

MS (NEG): 282 [M-H]<+>.

Postupak Y

Sinteza racemskog 27a (R<9>=n-propil). Rastvor10b(R<9=>n-propil) (22 g, 0.13 mol) u metanolu (30 ml) koncentrovanoj HC1 (10 ml) dodat je platina(IV)oksid (5 g). Reakciona smeša hidrogenovana na 50 psi u toku 16 h, katalizator je uklonjen ceđenjem kroz Celit® i filtrat je uparen do suvog. Sirova pipekolinska kiselina je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Ostatak sirove pipekolinske kisleine 19 g je rastvoren u acetonitrilu (200 ml), dodat je tetrametilamonijum hidroksid • 5H20 (33 g) i reakciona smeša je mešana 30 minuta, dodat je di-t-butil pirokarbonat (39 g, 0.46 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 72 h. Dodatni tetrametilamonijum hidroksid«5H20 (8g) i di-t-butil pirokarbonat (9 g) je dodat i reakciona smeša je mešana na 24h. Reakcioni rastvarač je uklonjen u vakumu i rezultujuće ulje je razblaženo sa vodom (200 ml) i isprano sa etrom (200 ml). Vodeni deo je zakišeljen na pH 3-4 sa čvrstom limunskom kiselinom i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 200 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04, proceđeni i rastvarač je uklonjen i dobijeno je 27a (R<a>=n-propil) (19 g, 77%) kao žutog ulja koje kristalizuje stajanjem.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 4.31 (m, 1), 3.60 (m, 1), 3.33 (m, 1), 2.01 (m, 4), 1.24 (m, 14), 0.89 (t,.7=5.7,3; MS (ESNEG): 270 [M-l]\

Racemska smeša 27a (R<9>=n-propil) je razblažena sa acetonitrilom (5 zapremina) i S-a-metilbenzil aminom (0.5 ekv.), smeša je zagrevana do refluksa i omogućeno je hlađenje uz zasejavanje. Smeša je omogućeno da stoji u toku noći. Zatim je proceđena prva frakcija obrazovane soli i sklonjena u stranu do krajnje rekristalizacije.

Tečnosti od filtrata su koncentrovanein vacuoi sakupljene sa DCM (4 zapremine), DCM je zatim ispran sa IM limunskom kiselinom (2/3 zapremine DCM). DCM je zatim odvojen, osušen iznad magnezijuma, proceđen i koncentrovanin vacuo.2R, 4S enantiomer obogaćene slobodne kiseline je sakupljen sa 5 zapremina acetonitrila i dodato je 0.85 ekv. R-a-metilbenzilamina i smeša je zagrevana do refluksa i omogućeno je hlađenje uz zasejavanje. Smeša je omogućeno da stoji u toku noći. Obrazovana so je zatim proceđena i sklonjena (ee soje generalno 85-90%>).

Postupak dobijanje druge frakcije 2S, 4R soli je identičan onom iz prethodnog pasusa, osim što R-a-metilbenzil amin je zamenjen sa S-a-metilbenzil aminom. Obrazovana je druga frakcija soli i zatim proceđena (generalno ima ee oko 80-90%) i sklonjena do krajnje kristalizacije.

Likvori filtrata (likvori u kojima je obrazovana 2S, 4R so, druga frakcija) su koncentrovaniin vacuo.So je razbijena prethodno opisanim postupkom. U ovm stupnju, nečistoće su koncentrovane do takvog nivoa da obrazovanje soli nije moguće. Slobodna kiselina je podvrgnuta hromatografiji na koloni (30%o EtOAc/heksan) i uklonjene su neželjene nečistoće. Korišćena kolona je imala težinski odnos silika gela prema jedinjenju 10:1. Takođe jedinjenje je absorbovano na 3 ekvivalenta (tež:tež) silika gela.

Slobodna kiselina sa kolone (koja je obogaćena sa 2R, 2S enantiomerom) je razblažena sa acetonitrilom (5 zapremina) i dodat je R-a-metilbenzil amin i rekristalizacija je ponovljena.

So je razbijena i obrazovanje 2S, 4R soli je identično sa onim prethodno opisanim. Treća frakcija obrazovane soli generalno ima ee 80-90%. 3 Frakcije 2S, 4R soli su spojene i razblažene sa acetonitrilom (7 zapremina). Smeša je zagrevana do refluksa kada je sva so rastvorena. Zatim je omogućeno da se smeša ohladi na st i stoji u toku noći zasejana. So koja je staložena iz rastvora je proceđena. So pokazuje ee približno 97%. Postupak je ponovljen da bi se dobila so sa ee većim od 99%. So je zatim sakupljena u DCM (4 zapremine) i isprana dva puta sa IM limunskom kiselinom (približno 2/3 zapremina DCM) osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovanain vacuo.Ovaj postupak daje 77% teoretskog prinosa 2S, 4R enantiomera kao ćilibarnog ulja 98%> ee.

Postupak Z

Donji uslovi su reprezentativni za šeme opšteg kuplovanja i skidanja zaštite prikazane u postupku Z, gde P=H i P =/-butil estar karboksilne kiseline (Boe).

U rastvor azetidinske kiseline25f(R<9=>butil) (52 mg, 0.20 mmol, 1 ekv.), 7-Cl MTL 6b (R=H, R<3>=C1) (58 mg, 0.20 mmol, 1 ekv.) i HBTU (84 mg, 0.22 mmol, 1.1 ekv.) u DMF-u (2.0 ml) na 23°C dodat je DIPEA (88 ul, 0.51 mmol, 2.5 ekv.). Posle mešanja u toku 12 h na 23°C, DMF je uklonjen u vakumu i zatim je ostatak razdeljen između EtOAc (100 ml) i rastvora 1:1 soli:10% vodenoj sirćenoj ksileini (100 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa 1:1 rastvorom soli/zasićeni vodeni NaHC03(100 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan da bi se dobilo 82 mg (0.17 mmol, 84%)13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=butil, P'=H, P<2>=f-butilestar karboksilne kiseline, m=0) kao staklaste supstance koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem stupnju.

U rastvor karbamata13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=butil, P<1>=H, P<2>= r-butilestar karboksilne kiseline, m=0) (82 mg, 0.17 mmol, 1 ekv.) u 1,2-dihloroetanu (10 ml) na 23°C dodat je H20 (0.40 ml), a zatim TFA (4.0 ml). Posle mešanja u toku 20 minuta na 23°C, dodat je toluen (50 ml) i rezultujući rastvor je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen polu-preparativnim ITPLC (Waters Nova-Pak® HR Ci8, 6 pm veličina čestica, 60 A veličina pora, 20 mm UP xl00 mm, 5-60% acetonitril u H20 tež/ 0.1% HC1 u toku 30 minuta, protok 20 ml/min) i dobijeno je 41 mg naslovnog jedinjenja 3-butil-azetidin-2-karboksilne kiseline [2-hlor-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid kao bela čvrsta supstanca.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d,.7=6.0Hz, IH), 4.64 (d, .7=7.8 Hz, IH), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.29 (d, .7=10.2 Hz, IH), 4.07 (dd, .7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.00 (t, .7=6.6 Hz, IH), 3.82 (d,/=3.3 Hz, IH), 3.75 (dd, .7=8.4, 9.9 Hz, IH), 3.56 (dd, .7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.92-2.76 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.45 (d,.7=6.6Hz, 3H), 1.44-1.24 (m, 4H), 0.93 (t, .7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 411.0 [M+H].

POSTUPAK AA

U piridin-2-karboksilnu kiselinu10b(0.5 mmol) u DMF-u (2 ml) dodat je linkozamin kao što je definisano u opštoj šemi kuplovanja 13 (0.5 mmol), a zatim HBTU (214 mg, 0.55 mmol) i DIEA (132 mg, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen i prečišćavanje sirovog materijala je izvedeno hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje13b.

U rastvor piridina13b(0.46 mmol) u vodi (10 ml), AcOH (3 ml) i MeOH (2 ml) dodat je Pt02(200 mg) i rezultujuća reakciona smeša je mešana pod 55 psi vodonika u toku noći ili u toku produženog perioda na nižem pritisku vodonika. Ostatak katalizatora je uklonjen ceđenjm kroz celit i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirov proizvod. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem MeOH u DCM i dobijeni su linkozamin analozi tipa 1 kao što je definisano u šemi 13.

Generalno, hromatografijom na silicijum dioksidu se lako odvajacis- 2Sdiastereomer od neželjnog izomera. U nekim slučajevima odvajanje izomera zahteva polu-preparativnu HPLC. Reprezentativan set uslova je kao što sledi: (Waters Nova-Pack® HR Cig kolona, 6m veličina čestica, 60 A veličina pora, 20 mm UP x 100 mm, 5-60% acetonitrila 0.1% AcOH/H20 0.1% AcOH u toku 30 min, protok 20 ml/min.

POSTUPAK AB

Sintezaterc- butilestra [2-metil-l-(3,4,5-tris-benziloksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-karbamanske kiseline 15b, stupanj a (Pi=Boc, P2=Bn, R<2>=Me, R<3>=H), (intermedijer nije prikazan). U brzo mešani rastvor 2a (P=Boc, R<1>=Me, R<2>=H) u benzenu (40 ml) (2 g, 5.7 mmol) dodat je 50% vodeni KOH (12.8 ml) tetrabutilamonijum bisulfat (0.67 g) i benzil bromid (6.77 ml, 57.0 mmol) i u atmosferi N2su suspendovani uz intenzivno mešanje. Posle 3.5 h benzil amin (6.0 ml) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku dodatnih 20' zatim je dodat toluen (300 ml) i organski sloj je ispran, H20 (2 x 100 ml), 2M KHS04(3 x 100 ml), zas.vod. NaHC03(1 x 100 ml), rastvorom soli (1 x 100 ml), osušen iznad MgS04i uparen do suvog. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu sa 10% EtOAc/heksan do 15% EtOAc/heksan dobijen je 15b, stupanj a,terc- butilestar 2-metil-1-(3,4,5-tris-benziloksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil-karbaminske kiseline kao bezbojna pena (2.6 g, 72%); MS (ESPOS): 522.8 [M+H-Boc]<+>.

Sintezaterc- butilestra [2-metil-l-(3,4,5-tris-benziloksi-6-fluoro-tetrahidro-piran-2-il)-propil]karbaminske kiseline, 15b (P^Boc, P2=Bn, R<2>=Me, R<3>=H), stupanj b. U rastvor koji se meša ohlađen na -16°C gornjeg intermedijera terc-butil estra 2-metil-l-(3,4,5-tris-benziloksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil-karbaminske kiseline (1.54 g, 2.5 mmol) u DCM (25 ml) dodat je DAST (0.599 ml, 4.46 mmol) u atmosferi N2su suspendovani uz intenzivno mešanje. Posle 5 minuta čvrsta supstanca NBS (0.599 ml, 4.46 mmol) je dodata u toku 5 minuta i reakciona smeša je mešana dodatnih 45', zatim je dodat DCM (300 min) i organski sloj je ispran sa zasićenim vod. NaHC03(1 x 100 ml), osušen iznad MgS04i uparen do suvog. Hromatografijom sirovog proizvoda na silicijum dioksidu sa 15% do 30% Et20/ heksan dobijena je smeša 1-a i p fluorovanogterc- butilestra [2-metil-l-(3,4,5-tris-benziloksi-6-fluoro-tetrahidro-piran-2-il)-propil-karbaminske kiselinel5 b (P]=Boc, P2=Bn, R 2 =Me, R 3=H) je izolovan kao bezbojno ulje (0.85 g, 58%); TLC (20% Et20/heksan) Rfizomer 1=0.2, Rfizomer 1=0.05.<19>F NMR (CDC13) 5 izomer 1: -132.78, -132.96, izomer 2: - 145.05, -145.13, -145.31, HPLC C183.5 um, kolona 4.6 x 30 mm, gradijentni eluent 2%>-98% MeCN u toku 10 min; 1.5 ml/min): Vreme zadržavanja = 7.93 min, 7.98 min; MS (ESPOS): 494.7 [M+H-Boc]<+>.; MS (ESNEG): 592.7 [M-H]<+>.

Sinteza 2-metil-l-(6-alil-3,4,5-tris-benziIoksi-tetrahidro-piran-2-il)-propilamina, 15c (Pi=H, P2=Bn, R^alil, R<2>=Me, R<3>=H). U rastvor koji se meša ohlađen na -32°C gornjeg intermedijera 15b (831 g, 2.5 mmol) u DCM (30 ml) u atmosferi N2i dodat je aliltrimetilsilan (1.12 ml, 7.0 mmol). Posle 10 minuta dodat je BF3»Et20 (0.36 ml, 2.8 mmol) u toku 2 minuta i reakciona smeša je mešana dodatnih 1.5 h, zatim zagrejana na 0°C u toku 30 min. U reakcionu smešu je dodata voda (1 ml) i TFA (15 ml), reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na ST, meša 1 h i upari do suvog. Ostatak je rastvoren u Et20 (200) ml) ispran sa IM vod. K2C03(50 ml) i rastvorom soli osušen iznad Na2S04i uparen do suvog, proizvod 15 c (Pi=H, P2=Bn, R<1=>alil, R<2>=Me, R<3=>H) je izolovan kao bezbojno ulje (0.69 g, 96%); TLC (20% EtOAc/heksan) Rf=0.05; MS (ESPOS): 516.4 [M+H-Boc]<+>.

2-(l-Amino-2-metil-propil)-6-propil-tetrahidro-piran-3,4,5-trioI. 2-Metil-l-(6-alil-3,4,5-tris-benziloksi-tetrahidro-piran-2-il)-propilamin, 15c 160 mg i 100 mg Degussa 50% tež/tež vlažnog 10%> paladijum/ugljenika pod N2je suspendovano u THF (5 ml) i IM vod. HC1 (1 ml) reakciona smeša je mešana 24 h pod pritiskom H2od 1 atm. Reakciona smeša je proceđena kroz Celit uparen do suvog i obezbeđen je proizvod 2-(l-amino-2-metil-propil)-6-propil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol (60.8 mg, 89%>) kao HC1 so. TLC (CHC13: MeOH: 32% vod. Ac OH) Rf=0.35. MS (ESPOS): 248

[M+H]<+>.

POSTUPAK AC

Opšte krajnje prečišćavanje i odvajanje diastereoizomera jedinjenja prikazanih u primerima koja slede može se postići sa polu-preparatvnom HPLC. Krajnji proizvodi su prečišćeni na Waters Prep LC 4000® sistemu opremljenim sa Waters 2487® detektorom sa dvojnomXapsorbancom podešenom na 214 nm i S.E.D.E.R.E. Sedex 55® serijskim detektorom sa uparavanjem i rasejavanjem svetlosti. Opšti uslovi korišćeni za odvajanje diastereoizomera slede (Waters Nova-Pak® HR C)8kolona, 6 um veličina čestica, 60 A veličina pora, 20 mm UP x 100 mm, 5-60% acetonitril 0.1% AcOH/H20 0.1 % AcOH u toku 30 min, 20 ml/min protok. Sakupljene frakcije su spojene i liofilizirane do suva.

PRIMERI

Primeri koji slede su pripremljeni prema gore pomenutim postupcima.

Primer 1

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-(3,3-difluoro-aIil)-piroIidin-2-karboksilne kiseline

2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline. U rastvor 2b (R<2>'=H) (45 mg, 0.18 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.5 ml) na 0°C dodat je trietilamin (79.4 ul, 0.57 mmol, 3.2 ekv.), a zatimbis-(trimetilsilil)trifluoroacetamid (71.2 ul, 0.27 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 50 min. Reakciona smeša je dodata u zaštićenu amino kiselinu 8c (R<9>=3,3-difluoroalil) pripremljenu u opštem postupku M (56 mg, 0.19 mmol, 1.1 ekv.) u okruglom balonu od 25 ml, a zatim dodavanjem čvrste supstance HATU (91.2 mg, 0.24 mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suvog, sakupljena sa etil acetatom (60 ml), isprana sa 10% sirćetnom kiselinom (2 x 40 ml), vodom (40 ml), polu zasić, vod. NaHCC>3 (40 ml) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen da bi se dobio žuti sirup. U rastvor gornjeg sirovog proizvoda kuplovanja u DCM (9 ml) sa metilsulfidom (0.2 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i ponovo uparen sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijeno je naslovno jedinjenje 2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (55.6 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.93 (šir. s, 1), 5.30 (d, 7=4.8 Hz, 1), 4.20-4.05 (m, 2), 3.96-3.77 (m, 3), 3.71-3.52 (m, 2), 3.19-3.07 (m, 1), 2.78-2.63 (m, 1), 2.78-2.63 (m, 1), 2.38-2.21 (m, 1), 2.13 (s, 3), 2.20-1.97 (m, 4), 1.94-1.80 (m, 1), 0.92-0.84 (m, 6); MS (ESPOS): 425.5 [M+H]<+>; MS (ESNEG): 423.5 [M-H]\Primer 2 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-aliI)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 2, [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline je pripremljen prema postupcima opisanim u primeru 1 i opštem Postupaku M korišćenjem ilida koji potiče od trifenil(4-piridilmetil)fosfonijum hlorida u vitigovom stupnju olefinacije prikazanom na šemi 8 HPLC: Ci83.5 pm, 4.6 x 30 mm kolona: gradijentni eluent 2%>-98% MeCN u toku 10 minuta; 1.5 ml/min): R=2.99 min; MS (ESPOS): 466.4 [M+H]<+>; MS (ESNEG): 464.2 [M-H]", 500.3 [M+HC1]".

Primer 3

[2-metiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 3, [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline je pripremljen prema opštem Postupaku M korišćenjem ilida koji potiče od trifenil(4-piridilmetil)fosfonijum hlorida u vitigovom stupnju olefinacije prikazanom na šemi 8, a zatim reduktivnim skidanjem zaštite, zaštićene aminokiseline 8b (R<9>=3-piridin-4-il-propil, R2=H). Postupcima kuplovanja i skidanja zaštite opisanim u primeru 1 dobijen je željeni krajnji postupak: HPLC: Cjg 3.5 um, 4.6 x 30 mm kolona: gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 10 minuta; 1.5 ml/min): R=2.99 min; MS (ESPOS): 466.4 [M+H]<+>; MS (ESNEG): 468.3 [M-H]\ 502.3 [M+HC1]".

Primer 4

[2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

N-Cbz-(2S),(4S)-(«-butiIsulfanil)prolin9d. (P=Cbz, M=l, R9=n-butilsulfanil). Naslovni intermedijer je pripremljen kao što je opisano u opštem postupku N. U rastvor koji se meša intermedijera 9b (P=Cbz, m=l, LG=Ts) (1.34 g, 3.08 mmol) u DMF-u (10 ml), pod N2dodat je 1-butantiol (0.7 ml, 6.16 mmol, 2 ekv.), a zatim 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dek-5-en (0.7 ml, 4.87 mmol, 1.6 ekv.). Posle dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 h, zatim je razdeljena između EtOAc i H20. Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen do suva. Dobijen sirovi ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu 3:1 heksan/EtOAc i dobijen je metil estar 9c (P=Cbz, m=l, R<9>=«-butiltio) (470 mg, 44%).

Metil estar 9c je tretiran sa litijum hidroksidom (132.7 mg, 3.16 mmol, 2.4 ekv.) u 4:1 THF/H20) u toku noći. pH reakcionog rastvora je prilagođen na 3 sa vod. IM HC1 i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojene organske faze su osušene iznad Na2S04, proceđene, uparene do suvog i dobijen je proizvod 9d N-Cbz-(2S), (4S)-(«-butiltio)proplina (463 mg, kvant.).

U suspenziju MTL la (140 mg, 0.56 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DMF-u (2 ml), na 0°C pod N2dodat je trietilamin (0.3 ml, 2.2 mmol, 3.9 ekv.), a zatim BSTFA (0.3 ml, 1.1 mmol, 2 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 10 min, a zatim na sobnoj temperaturi u toku 30 min i ohlađena na 0°C. Dodat je rastvor zaštićene amino kiseline 7V-Cbz-(2S),(4S)-(«-butiltio)prolin (215 mg, 0.64 mmol, 1.2 ekv.) u anhidrovanom DMF-u (1 ml), a zatim čvrsti HATU (320 mg, 0.84 mmol, 1.2 ekv.), kupatilo za hlađenje je uklonjeno uz mešanje je na sobnoj tmperaturi u toku 2 h. Posle uparavanja reakcione smeše pod visokim vakumom, dobijeni ostatak je razblažen sa etil acetatom (150 ml), ispren sekvencionalno sa 10% limunskom kiselinom (2 x 50 ml), 0.5 M zas. vod. NaHCO (2 x 50 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen do suva. Dobijen per-silovani intermedijer je tretiran sa Dowex® 50w-400x FT oblikom smole (Aldrich) (200 mg) u MeOH (60 ml) u toku 45 min, proceđen, uparen do suvog, hromatografisan na silicijum dioksidu (92:8 DCM/metanol) i dobijen je želeni Cbz zaštićeni linkozamid (185 mg, 61%).

U suspenziju koja se meša 10% paladijuma na ugljeniku (200 mg), u anhidrovanom EtOH (6 ml), pod azotom, dodat je 1,4-cikloheksadien (2 ml), posle 10 mi, dodat je rastvor gornjeg Cbz zaštićenog linkozamina (178 mg, 0.33 mmol) u EtOH (6 ml). Rezultujuća smeša je mešana i zagrejana do refluksa u toku noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita, isprana sa metanolom, proceđena i ostatci od ispiranja su upareni do suva. Dobijeni sirovi ostatak je hromatografisan na silicijum dioksidu (90:9:1 DCM/meOH/ konc. amonijum hidroksid) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je sakupljeno sa 1:1 acetonitril/voda (4 ml), zakišeljeno (pH 4) sa 1 M HC1 i liofilizirano da bi se dobila HC1 so (35 mg) kao bezbojni prah: MS (ESPOS): MS (ESPOS): 439.3 [M+H]+, 461.2 [M+Na]+.

Primer 5

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuifanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-etilsulfaniI-piroIidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 5 je pripremljeno prema opštem postupku N korišćenjem natrijum etantiolata u stupnju zamene prikazanom na Šemi 9. Postupci kuplovanja i skidanja zaštite, opisani u Primeru 4, obezbedili su željeno krajnje jedinjenje. MS (ESPOS): 412.6 [M+H]<+>.

Primer 6

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 6 je pripremljeno prema opštem postupku N korišćenjem trifenilfosfonijumbromida da bi se postavila 4-(S)-bromidna odlazeća grupa u 9b (P=Cbz, m=l, LG=Br), natrijum etantiolat je korišćen u stupnju zamene prikazanom na Semi 9. Postupci kuplovanja i skidanja zaštite opisani u Primeru 4 obezbedili su željeno krajnje jedinjenje. MS (ESPOS): 411.6 [M+H]+.

Primer7

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanif-tetrahidro-piran-2-il)-propii]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 7 je pripremljeno prema opštem postupku N korišćenjem trifenilfosfonijumbromida da bi se postavila 4-(S)- bromidna odlazeća grupa u 9b (P=Cbz, m=l, LG=Br), natrijum etantiolat je korišćen u stupnju zamene prikazanom na Semi 9. Postupci kuplovanja i skidanja zaštite opisani u Primeru 4 obezbedili su željeno krajnje jedinjenje. MS (ESPOS): 429.1 [M+H]<+>; MS (ESNEG): 427.6 [M-H]\ 463.6 [M+ HC1]".

Primer 8

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amiđ 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 8 je pripremljeno prema opštem postupku N korišćenjem natrijum etantiolata u stupnju zamene prikazanom na Semi 9. Postupci kuplovanja i skidanja zaštite opisani u Primeru 4 obezbedili su željeno krajnje jedinjenje. MS (ESPOS): 429.1 [M+H]<+>.

Primer 9

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(4-metil-benziIsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor tozilatnog intermedijera14b(P=CF3CO, m=l, R-2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14 (73.2 mg, 92 umol) u suvom DMF (300 ul) pod N2dodat je 4-metilbenziltiol (Lancaster) (63.5 ul, 0.46 mmol), a zatim MTBU (33.6 uL, 0.23 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 16 h. Reakciona smeša je sakupljena u MeOH (1.5 ml) 0.5 M NaOMe u MeOH (920 ul, 9.2 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi 18h, zatim je dodat sloj Dowex® smole (3.3 ml u vodi). Smola je isprana sa metanolom (5x10 ml) vodom (1x10 ml) i acetonitrilom (2 x 10 ml), proizvoda je zatim eluiran ispiranjem sa 5% konc. NH4OH u MeOH (5x10 ml) i MeCN (1x10 ml). Uparavanjem spojenih ostataka od ispiranja i preparativnom TLC (95:5 MeOH: 0.25 MNH3/DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje (25.0 mg, 56%) kao bezbojno ulje: MS (ESPOS): 487.3 [M+H]<+>; HPLC: Cig 3.5 um, 4.6 x 30 mm kolone; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 5 minuta: Rt=1.91 min.

Primer 10

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-fluoro-fenilsulfanl)-pirolidin-2-karboksiIne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 10 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera 14b (P=CF3CO, m=l, R2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. 4-Fluorotiofenol (Aldrich) je bio nukleofll koji je korišćen u stupnju zamene: MS (ESPOS): 477.3 [M+H]<+>.

Primer 11

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3»3-trifluoro-propilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 11 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera14b(P=CF3CO, m=l, R2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. 1,1,1-Trifluorotiol (Aldrich) je bio nukleofil koji je korišćen u stupnju zamene: (300 MHz, CDC13) 8 5.32 (d,J=5. S,1), 4.43 (dd, J=8.2, 8.2, 1), 4.36-4.31 (m, 1), 4.19-4.04 (m, 3), 3.90-3.88 (m, 1), 3.78-3.55 (m, 3), 3.37-3.31 (m, 1), 2.96-2.82 (m, 3), 2.61-2.49 (m, 2), 2.12 (s, 3), 2.07-2.01 (m, 2), 1.14 (d, J=6.6, 3); (<19>F CDC13) 8 -68.8 t; MS (ESPOS): 479.2 [M+H]<+>; 963.3 [2M+H]<+>.

Primer 12

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metil-butilsuIfanil)-piroIidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 12 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera 14b (P=CF3CO, m=l, R2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. 3-Metilbutantiol (Aldrich) je bio nukleofil koji je korišćen u stupnju zamene: MS (ESPOS): 453.3 [M+H]<+>; HPLC: Ci83.5m, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 10 min; Rf=3.90 min.

Primer 13

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 13 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera14b(P=CF3CO, m=l, R2-H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. 2,4-Dihlorobenzil tiol (Mavbridge) je bio nukleofil koji je korišćen u stupnju zamene: MS (ESPOS): 541.2 [M]<+>; HPLC: C183.5 pm, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 10 min; Rf=4.383 min.

Primer 14

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(tiofen-2-ilmetiIsuIfanil)-pirolidin-2-karboksiIne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 14 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera14b(P=CF3CO, m=l, R2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. Tiofen-2-il metantiol (Aldrich) je bio nukleofil koji je korišćen u stupnju zamene: MS (ESPOS): 479.2 [M+H]<+>; HPLC: Ci83.5 pm, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 10 min; Rf=3.656 min.

Primer 15

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 4-(pirazin-2-iImetilsulfaniI)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 15 je pripremljeno postupkom koji je korišćen u primeru 9 iz tozilatnog intermedijera 14b (P=CF3CO, m=l, Pv2=H, R3=OAc) pripremljenog u opštem postupku R, šema 14. 2-Merkaptometil pirazin (Pvrazine Specialties Inc.) je bio nukleofil koji je korišćen u stupnju zamene. Prečišćavanje naslovnog jedinjenje iz primera 15 izvedeno je preparativnom TLC (16% metanolni amonijum/dihlorometan) dobijen je proizvod (9 mg, 15%) [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline: MS (ESPOS): 475.5 [M+H]<+>; 497.4 [M+Na]<+>.

Primer 16

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihIoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor 2b (R2'=H) (100 mg, 0.40 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (1 ml) na 0°C je dodat trietilamin (0.18 ml, 1.27 mmol, 3.2 ekv.), a zatim je dodat bis(trimetilsilil) trifluoroacetamid (0.16 ml, 0.60 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. U reakcionu smešu dodata je Boe zaštićena amino kiselina 9b (P=Boc, m=l, R9=2,4-dihlorobenzilsulfid) pripremljena u opštem postupku N (263 mg, 0.65 mmol, 1.63 ekv.), HATU (302 mg, 0.80 mmol, 2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suvog, sakupljena u etil acetatu (150 ml), isprana sa 10% limunskom kiselinom (2 x 80 ml), vodom (80 ml), polu zas. NaHCOa(80 ml) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen da bi se dobio željeni Boe zaštićeni linkozamid kao žuti sirup.

U rastvor gornjeg Boc-zaštićenog linkozamida u DCM (15 ml) sa metil sulfidom (0.33 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 ml) i voda (0.33 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku lh. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se obezbedila bela čvrsta supstanca (61 mg). Bela čvrsta supstanca je prečišćena preparativnom tankoslojnom hromatografijom i dobijen je [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (47.5 mg, 22%) kao bele čvrste supstance: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.84 (šir.s, 1), 7.39-7.19 (m, 3), 5.31 (d, 7=5.1, 1), 4.09 (dd,

.7=5.4, 9.9, 1), 3.94-3.76 (m, 4), 3.81 (s, 2), 3.57-3.48 (m, 1), 3.40-3.32 (m, 1), 3.22-3.14 (m, 1), 2.88-2.79 (m, 1), 2.64-2.54 (m, 1), 2.33-2.22 (m, 1), 2.14 (s, 3), 1.93-1.85 (m, 1), 0.92-0.85 (m, 6); MS (ESPOS): 539.4 [M+H]<+>. Primer 17 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)- propiI]-amid 4-butilsuIfaniI-piroIidin-2-karboksilne kiseline

9c(P=Boc,m=l, R<9>=«-butilsulfid).U rastvor tozilata9b(P=Boc, m=l) pripremljen kao u opštem postupku N (1.61 g, 4.03 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (12 ml) pod N2dodat je «-butiltiol (1.30 ml, 12.1 mmol, 3 ekv.), a zatim je dodat 7-metil-l,5,7-triazabiciklo-[4.4.0]dec-5-en (MTBU) (0.87 ml, 6.05 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći i koncentrovana do suvog. Ostatak je sakupljen u etil acetatu (100 ml), ispran sa 10% limunskom kiselinom (50 ml) i rastvorom soli i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo bistro ulje (1.24 g, 97%):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.30 (t, 7=8.0, 0.36), 4.23 (t, 7=8.1, 0.64), 4.00-3.94 (m, 0.64), 3.87-3.82 (m, 0.36), 3.72 (s, 1.1), 3.71 (s, 1.9), 3.29-3.15 (m, 2), 2.64-2.49 (m, 3), 1.97-1.84 (m, 1), 1.60-1.32 (m, 4), 1.44 (s, 3.2), 1.38 (s, 5.8), 0.93-0.86 (m, 3).

9c (P=Boc, m=l,R9=n-butilsulfid).U rastvor metil estra 9c (1.24 g, 3.91 mmol, 1 ekv.) u THF-u (15 ml) i vodi (5 ml), dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.82 g, 19.55 mmol, 5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći. THF je uklonje pod vakumom. Ostatak je razdeljen između etil acetata (200 ml) i 10%> limunske kiseline (100 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (1 x), rastvorom soli (1 x), osušen iznad Na2S04i uparen i dobijeno je bistro ulje 9c (P=Boc, m=l, R9=n-butil) (1.21 g, 100%); MS (ESPOS): 204.4 [M-Boc+H]<+>, 326.4 [M+Na]<+>; MS (ESNEG): 302.3 [M-H]\

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline. U rastvor 2b (R2'=H)

(75 mg, 0.30 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.8 ml) na 0°C, dodat je trietilamin (0.13 ml, 0.96 mmol, 3.2 ekv.), a zatim je dodat bis-

(trimetilsilil)trifluoroacetamid (0.12 ml, 0.45 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. U reakcionu smešu je dodat Boe zaštićena amino kiselina 9c (P=Boc, m=l, R9=«-butilsulfid) (147 mg, 0.49 mmol, 1.63 ekv.), HATU (227 mg, 0.60 mmol, 2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva, sakupljena u etil acetatu (100 ml), isprana sa 10% limunskom kiselinom (2 x 60 ml), vodom (60 ml), polu. zas. NaHC03(60 ml) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen i dobijen je žuti sirup.

U rastvor gornjeg sirupa u DCM (15 ml) sa metil sulfidom (0.33 ml) dodati su trifluorosirćetna kiselina (5 ml) i voda (0.33 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijena je bela čvrsta supstanca [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (95 mg, 73%):<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.24 (d, 7=6.0, 1), 4.14-4.02 (m, 3), 3.94 (dd, 7=7.1, 8.9, 1), 3.82 (d, 7=3.3, 1), 3.51 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.45-3.32 (m, 2), 2.93 (dd, 7=6.4, 10.6, 1), 2.71-2.55 (m, 3), 2.23-2.13 (m, 1), 2.10 (s, 1), 1.83-1.72 (m, 1), 1.63-1.52 (m, 2), 1.48-1.38 (m, 2), 0.97-0.88 (m, 9); MS (ESPOS): 437.5 [M+H]<+>.

Primer 18

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propirj-amid 4-azido-pirolidin-2-karboksilne kiseline

7V-Boc-(2S, 4R)-4-metansulfonilprolin metil estar 9b (P=Boc, m=l, LG=Ms). U 7V-Boc-(2S, 4R)-4-hidroksiprolin metil estar (Bachem) 9a (P=Boc, m=l), opšteg postupka N (1 g, 4.0 mmol) u DCM (10 ml), piridin (1.64 ml, 20.0 mmol), dodat je metansulfonil hlorid (0.631 ml, 5.52 mmol) i

omogućeno je da se meša u toku 2 sata na 0°C i dalje je mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. Dodato je još DCM (100 ml), isprano sa HC1 (IN, 50 ml) i organski deo je osušen iznad magnezijum sulfata. Mezilatni proizvod je dobijen uklanjanjem rastvarača (1.30 g, 100%) i korišćen bez daljeg prečišćavanja.

7V-Boc-(2S,4S)-4-Azidoprolin metilestar 9c (P=Boc, m=l, R9=azid).N-Metil estar Boc-(2S,4R)-4-metansulfonilpirolidina je sakupljen sa DMF (10 ml) u koji je dodat natrijum azid i zagrevan na 75-80°C u toku noći. DMF je uklonjen i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (100 ml) i ispran sa vodom (50 ml). Dobijen je proizvod 9c, azid (P=Boc, m=l, R9=azid) (0.98 g, 90%) posle uklanjanja rastvarača.

9d (P=Boc, m=l, R9=azid). Mešani rastvor 9c (P=Boc, m=l, R9=azid) u THF-u (10 ml) je tretiran sa litijum hidroksidom (300 mg, 7.14 mmol) u vodi (0.5 ml) u toku noći. Višak rastvarača je uklonjen na rotacionom uparivaču i ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i odbačen. Vodeni deo je zakišeljen, ekstrahovan sa etil acetatom i osušen iznad magnezijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijen je zaštićena amino kiselina A<r->Boc-(2S,4S)-4-azidoprolin 9d (P=Boc, m=l, R9=azid) (0.8 g, 88%).<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 8 4.34-4.24 (m, 2), 3.73-3.64 (m, 1), 3.39-3.34 (m, 1), 2.61-2.51 (m, 1), 2.16-2.09 (m, 1), 1.46 (s, 3), 1.42 (s, 6); MS (ESNEG): 255 (M-l).

l-(2-(S)-4-(S)-(Azido)-N-pirolidin-2-iI-{l-(R)-[2-(S),3-(S),4-(S),5-(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-l-il}acetamid. U 2b (R9'=h) (200 mg, 0.788 mmol) u DMF-u (5 ml) na 0°C, dodati su trietilamin (0.164 ml, 1.18 mmol) ibis-(trimetilsilil)trifluoroacetamid (0.93 ml, 3.94 mmol) i zatim ostavljeni da se mešaju na sobnoj temepraturi u toku noći. Posle, A<L>Boc-(2S,4S)-4-azidoprolin (300 mg, 1.18 mmol) i HATU (444 mg, 1.18 mmol) su dodati na 0°C i zatim ostavljeni da se mešaju u toku četiri sata. Na kraju, DMF je uklonjen i ostatak je sakupljen u etil acetatu (100 ml) i ispran sa limunskom kiselinom (10%, 30 ml), zasićenim natrijum bikarbonatom (30 ml) i rastvorom soli (30 ml). Posle sušenja organskog dela sa natrijum sulfatom, rastvarač je uklonjen i dobijen je sirovi proizvod koji je uzet kao takav za sledeći stupanj skidanja zaštite. U sirovi proizvod u dihlorometanu, dodati su 30% trifluorosirćetna ksielina (10 ml) i dimetilsulfid (0.5 ml) i reakciona smeša je mešana u toku sata. Rastvarač je uklonjen i dobijen sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu korišćenjem 20% metanola u DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (278 mg, 90%>): TLC: RpO.38 (40% metanol u DCM); 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 4.24 (d, 7=5.4, 1), 4.16 (s, 1), 4.03-4.13 (m, 3), 3.95 (d, 7=3.6, 1), 3.80 (dd, 7=4.5, 9.9, 1), 3.51-3.56 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.13-3.22 (m, 1), 2.95-3.00 (m, 1), 2.35-2.45 (m, 1), 2.08 (s, 3), 1.93-2.04 (m, 1), 1.29 (t,7=7.2,1), 0.97 (m, 3); MS (ESPOS): 392 [M+H]<+>.

Primer 19

[2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(furan-2-ilmetiIsulfaniI)prop-l-il]-piperidin-2-

karboksilne kiseline

Terc-butil estar 4-(3-hidroksi-propil)-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-

metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

U smešu2b(R<2>'=H) (532 mg, 1.85 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (4.5 ml) na 0°C dodat je trietilamin (1.28 ml, 9.25 mmol, 5 ekv.), a zatim je dodat 6w-(trimetilsilil)trifluoroacetamid (0.74 ml, 2.78 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta, i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. U reakcionu smešu je dodata Boe zaštićena amino kiselinallf(R<9>=3-t-butildimetilsiloksipropil, P=Boc) pripremljen prema opštem postupku P (741 mg, 1.85 mmol, 1.0 ekv.) i HATU (886 mg, 2.33 mmol, 1.26 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva, sakupljena sa etil acetatom, isprana sa 10% limunskom kiselinom (lx), vodom (lx), zas. NaHC03(1 x) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan i dobijen je žuti sirup. Ostatak je sakupljen sa metanolom (20 ml) i zatim je dodata Dowex® smola (340 mg). Smeša je mešana na st u toku 1 h i smola je uklonjena ceđenjem. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je proizvod terc-butil estar 4-(3-hidroksi-propil)-2-[2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (694 mg, 72%) kao bele čvrste supstance:<l>HNMR (300 MHz, CDC13) 5 5.33-5.28 (m, 1), 4.16-3.97 (m, 3), 3.89-3.69 (m, 3), 3.65-3.58 (m, 2), 3.56-3.47 (m, 1), 3.17-3.06 (m, 1), 2.33-2.23 (m, 1), 2.14 (s, 1.5), 2.13 (s, 1.5), 1.94-1.80 (m, 2), 1.67-1.50 (m, 5), 1.45 (s, 9), 1.45 (s, 9), 1.42-1.23 (m, 2), 0.93-0.82 (m, 6); MS (ESPOS): 521.7 [M+H]<+>.

Terc-butil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-[3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

U rastvor terc-butil estra 4-(3-hidroksi-propil)-2-[2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (196 mg, 0.38 mmol, 1 ekv.) i/?-toluensulfonske kiseline (123 mg, 0.38 mmol, 1 ekv.) u DCM (1.5 ml) na 0°C dodat je u kapima trietilamin (63 pl, 0.45 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 h, zatim razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zas. natrijum bikarbonatom, rastvorom soli, osušen i koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom i dobijeno je llh (147.5 mg, 58%) kao bele čvrste supstance;<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7.78-7.74 (m, 2), 7.35-7.31 (m, 2), 5.30 (d, J=5.7, 1), 4.13-4.06 (m, 1), 4.03-3.93 (m, 3), 3.91-3.60 (m, 4), 3.54-3.45 (m, 1), 3.12-3.02 (m, 1), 2.43 (s, 3), 2.32-2.21 (m, 1), 2.121 (s, 1.7), 2.117 (s, 1.3), 1.83-1.73 (m, 2), 1.65-1.59 (m, 4), 1.45 (s, 5), 1.44 (s, 4), 1.37-1.15 (m, 3), 0.93-0.81 (m, 6); MS (ESPOS): 675.9 [M+H]<+>.

Terc-butil estar 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiIkarbamoil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

U rastvor Boc-zasićenih tozilata terc-butil estara 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-[3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (91 mg, 0.13 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.42 ml) pod N2dodat je furfuril merkaptan (68 pl, 0.67 mmol, 5 ekv.), a zatim je dodat 7-metil-1,5,7-triazabiciklo-[4.4.0]dek-5-ena (MTBU) (48 pl, 0.33 mmol, 2.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći i razblažena sa DCM, isprana sa rastvorom soli (3 x), osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (8% MeOH/DCM i dobijen je željeni Boe zaštićeni tioetar terc-butil estar 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (63.3 mg, 76%) kao bistar sirup: MS (ESPOS): 617.9 [M+H]<+>.

U rastvor Boe zaštićenog tioetra terc-butil estar 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline u DCM (9 ml) sa metil sulfidom (0.2 ml) dodata je trifiuorosirćetna kiselina (3 ml) i voda (0.2 ml). Reakcija je mešana na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC i dobijen je proizvod linkozamin prema naslovu primera 19 (13 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.39 (dd, .7=0.8, 2.0, 1), 6.32 (dd, .7=2.1, 3.3, 1), 6.18 (dd, J=0.8, 3.2, 1), 5.24 (d,7=5.7,1), 4.17 (dd,7=3.2,10.1, 1), 4.10-4.02 (m, 2), 3.79 (d, 7=3.3, 1), 3.71 (s, 2), 3.50 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.43 (dd, 7=2.9, 11.9, 1), 3.24-3.17 (m, 1), 2.78-2.67 (m, 1), 2.49 (t, 7=7.1, 2), 2.20-2.11 (m, 1), 2.10 (s, 3), 2.06-1.93 (m, 1), 1.78-1.70 (m 1), 1.62-1.52 (m, 3), 1.38-1.29 (m, 2), 1.20-1.06 (m, 2), 0.91(d, 7=7.2, 6);MS (ESPOS): 517.8 [M+H]<+>.

Primer 20

[2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 4-(3-imidazol-l-il-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilna

kiselina

Terc-butilestar 4-(3-imidazol-l-il-prop-l-il)-2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-piperidin-l-karboksilna kiselina. U smešu NaH (60%, 11.9 mg, 0.30 mmol, 2 ekv.) u suvom DMF-u (0.2 ml) na 0°C dodat je rastvor imidazola (40.4 mg, 0.60 mmol, 4 ekv.) u DMF-u (0.25 ml) u kapima. Smeša je mešana na 0°C u toku 10 min, zatim je ohlađena na -78°C. U smešu je dodat rastvor Boe zaštićenoh tozilata pripremljen u primeru 19 (100 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.4 ml) u kapima. Smeša je mešana na 0°C u toku 2 h, zatim na st u toku noći. Reakciona smeša je razblažena DCM, isprana sa rastvorom soli (3 x), osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen Boe zaštićeno naslovno jedinjenje imidazola (60 mg, 71%) kao bela čvrsta susptanca. MS (ESPOS): 571.8

[M+H]<+>.

U rastvor gornjeg Boe zaštićenog imidazola u DCM (9 ml) sa metil sulfidom (0.2 ml) dodata je triflorosirćetna kiselina (3 ml) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen dva puta sa toluenom. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje linkozamidna za primer 20 (10 mg, 20%) kao bele čvrste susptance.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.63 (s, 1), 7.11 (s, 1), 6.95 (s, 1), 5.23 (d, 7=5.7, 1), 4.14 (dd, 7=3.2, 10.1, 1), 4.10-3.99 (m, 4), 3.79 (d, 7=3.6, 1), 3.50 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.27-3.21 (m, 1), 3.14-3.07 (m, 1), 2.64-2.54 (m, 1), 2.19-2.10 (m, 1), 2.10 (s, 3), 1.97-1.76 (m, 3), 1.70-1.64 (m 1), 1.55-1.43 (m, 1), 1.30-1.18 (m, 2), 1.11-0.94 (m, 2), 0.92-0.88 (m, 6); MS (ESPOS): 471.7 [M+H]<+>.

Primer 21

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfonil)-prop-l-il]-piperidin-2-karboksilne kiseline

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfoniI)-prop-l-il]-piperidin-2-karboksilne kiseline. U rastvor zaštićenog tozilata pripremljenog u primeru 19 (97 mg, 0.14 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.42 ml) pod N2dodat je 2-tienil merkaptan (Acros) (68 pl, 0.72 mmol, 5 ekv.), a zatim je dodat 7-metil-l,5,7-triazobiciklo-[4.4.0]dek-5-en (MTBU) (51.3 pl, 0.36 mmol, 2.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku noći i razblažena sa DCM, isprana sa rastvorom soli (3x), osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (8% MeOH/DCM) i dobijen je bistar sirup (65.5 mg, 74%): MS (ESPOS): 619.8 [M+H]<+>.

U rastvor gornjeg sirupa u DCM (9 ml) sa metil sulfidom (0.2 ml) dodati su trifluorosirćetna kiselina (3 ml) i voda (0.2 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen sa toluenom dva puta. Ostatak je prečišćen sa preparativnim TLC i dobijeno jedinjenje je naslovni linkozamin primera 21(16 mg, 29%>) kao bela čvrsta supstanca;<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.45-7.42 (m, 1), 7.12-7.09 (m, 1), 7.01-6.96 (m, 1), 5.23 (d, 7=5.7, 1), 4.16 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 4.10-4.01 (m, 2), 3.79 (d, 7=3.3, 1), 3.50 (dd, 7=3.3, 10.5, 1), 3.34-3.28 (m, 1), 3.18-3.10 (m, 1), 2.76 (t, 7=7.1, 2), 2.68-2.58 (m, 1), 2.20-2.06 (m, 1), 2.10 (s, 3), 1.98-1.88 (m, 1), 1.71-1.28 (m, 6), 1.13-1.00 (m, 2), 0.90 (d, 7=6.9, 6); MS (ESPOS): 519.7 [M+H]+.

Primer 22

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 4-(3-etilsulfanil-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 22 je pripremljeno iz zaštićenog tozilatnog intermedijera pripremljenog u primeru 19 prema postupku korišćenom u primerima 1-21, korišćenjem natijum etantiolata u stupnju zamene; MS (ESPOS): 465.3 [M+H]<+>Primer 23 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(3-cijano-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 23 je pripremljeno iz zaštićenog tozilatnog intermediejra pripremljenog u primeru 19 prema postupku korišćenom u primerima 1-21, korišćenjem natrijum cijanida kao nukleofila u stupnju zamene; MS (ESPOS): 430.3 [M+H]<+>

Primer 24

[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-prop-l-il)-piperidin-2-

karboksilne kiseline

11c (R<9>'=3-hidroksi-propin)

U smešu metil estra 4-jodopikolinske kiseline11b(4.36 g, 16.5 mmol, 1 ekv.), trifenilfosfina (346 mg, 1.32 mmol, 0.08 ekv.), bakar jodida (251 mg, 1.32 mmol, 0.08 ekv.), paladijum acetata (148 mg, 0.66 mmol, 0.04 ekv.) u trietilaminu (60 ml) na 23°C dodat je propagil alkohol (1.92 ml, 33.0 mmol, 2 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 23°C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakumom i crni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (2% MeOH u metilen hloridu) dobijeno je braon ulje. Braon ulje je ponovo prečišćeno hromatografijom na koloni (100%) i dobijen je željeni proizvod11c(R9 =3-hidroksi-1-propin) kao žuto ulje (3.0 g, 95%):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.70-8.74 (dd, .7=0.9, 5.1, 1), 8.14 (s, 1), 7.46-7.50 (dd, 7=1.8, 5.1, 1), 4.54 (d, 7=6.3, 2), 4.02 (s, 3); MS (ESPOS): 192.1 [M+H]; 214.1 [M+Na]; HPLC: (Symmetry C18 3.5 pm, 4.6 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%>-98% MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=1.42 min.

11c (R9 =3-hidroksi-propil)

U rastvor11c(R9'=3-hidroksi-1-propin) (2.0 g, 10.5 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (120 ml) na 23°C dodato je 20 tež.% Pd(OH)2 na ugljeniku (1.0 g) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika u toku noći. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i filtrat je koncentrovan i dobijen je željeni proizvod metil estar 4-(3-hidroksi-propil)-piridin-2-karboksilne kiseline11c(R9 =3-hidroksi-propil) (2.03 g, 99%) kao žuto ulje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.65 (d, 7=5.1, 1), 8.03 (s, 1), 7.34-7.36 (dd, 7=1.8, 5.1, 1), 4.02 (s, 3), 3.71 (t, 7=6.03, 12.3, 21), 2.83 (t, 7=7.8, 15.6, 2), 1.92-1.97 (m, 2); MS (ESPOS): 196.3 [M+H] MS (ESNEG): 194.2 [M-H]; HPLC: (Symmetry C18 3.5 pm, 4.6 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%>-98%> MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=1.46 min.

lld(R9=3-hidroksi-propil)

U rastvor metil estra 4-(3-hidroksi-propil)-piridin-2-karboksilne kiseline11c(R<9=>l-hidroksipropil) (1.81 g, 9.28 nnol, 1.0 ekv.) u MeOH (30 ml) i H20 (20 ml) na 23°C dodat je koncentrovan HC1 (412 1, 11.1 mmol, 1.2 ekv.), a zatim platina (IV) oksid (600 mg, 0.33 tež.%) i reakciona smeša je intenzivno mešana u atmosferi vodonika od 1 atm. u toku 48 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit isprana sa metanolom (200 ml). Spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom i dobijen je željeni proizvodlld,R9=(3-hidroksi-propil) kao HC1 so (2.02 g, 8.52 mmol, 91%): MS (ESPOS):202.2 [M+H]+.

lle(R<9>'=3-hidroksi-propiI, P=Cbz)

U rastvorlld,R<9>'=(3-hidroksi-propil) (2.02 g, 8.52 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (50 ml) na 5°C dodat je trietilamin (1.54 ml, 11.07 mmol, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana u toku 10 min. U ovaj rastvor dodat je benzilhloroformijat (1.55 ml, 11.07 mmol, 1.3 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 1 h, a zatim ugrejana na sobnu temepraturu. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je razdeljen između dihlorometana (250 ml) i vode (150 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen izand Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent od 50% do 75%> EtOAc/heksan) i dobijen je željeni proizvodlle(R<9>=3-hidroksi-propil, P=Cbz) (2.28 g, 6.80 mmol, 80%) kao žuto ulje:<l>RNMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 (s, 5), 5.19 (s, 2), 4.48 (t, 7=6.3, 12.3, 1), 3.68 (šir.s, 3), 3.60-3.64 (m, 2), 3.38-3.42 (m, 2), 1.94-1.98 (m, 3), 1.65-1.80 (m, 2), 1.33-1.37 (m, 2), 1.20-1.24 (m, 2); MS (ESPOS): 358.0 [M+Na]; HPLC: (Symmetry C18 3.5 pm, 4.6 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%>-98% MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=2.50 min.

lle(R =3-metansulfonilpropiI, P=Cbz)

U rastvor alkoholnog intermedijeralle(R9=3-hidroksi-propil, P=Cbz) pripremljenog opštim postupkom P (2.0 g, 5.97 mmol, 1 ekv.) u dihlorometanu (15 ml) na 0°C dodat je trietilamin (1.0 ml, 7.2 mmol 1.2 ekv.) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min. U ovaj rastvor dodat je metansulfonski anhidrid (1.04 g, 5.97 mmol, 1 ekv.) i reakciona smeša je mešana u toku 30 min na 0°C. Reakciona smeša je razdeljena između dihlorometana (250 ml) i zasićenog vodenog NaHC03(100 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio željeni mezilatni proizvodlle(R<9>=3-metansulfonilpropil, P=Cbz) (2.25 g, 5.45 mmol, 91%) kao bistro ulje:<l>HNMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 (s, 5), 5.19 (s, 2), 4.48 (t, 7=6.3, 12.3, 1), 4.20 (t, 7=6.3, 14.1, 2), 3.70 (šir.s, 3), 3.38-3.42 (m, 2), 3.02 (s, 3), 1.94-1.98 (m, 3), 1.65-1.80 (m, 2), 1.33-1.37 (m, 2), 1.20-1.24 (m, 2); MS (ESPOS): 436.3 [M+Na]; HPLC: (Symmetry® C18 3.5 pm, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=2.86 min.

lle(R9 =3-acetilsulfanil-propil,P=Cz)

U rastvor mezilatalle(R9=3-metansulmonilpropil, P=Cbz) (2.25 g, 5.45 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (30 ml) na 5°C dodat je kalijum tioacetat (3.11 g, 27.3 mmol, 5 ekv.) i reakciona smeša je mešana na 5°C u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između EtOAc (250 ml) i zasićena vod. NaHC03(100 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Dobijen sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (25% EtOAc u heksanu) i dobijen je željeni tioestarski proizvod lle (R<9>'=3-acetilsulfanil-propil, P=Cbz) (190 g, 4.83 mmol, 89%) kao žuto ulje:<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 (s, 5), 5.12 (s, 2), 4.46 (t, 7=6.3, 12.3, 1), 3.69 (šir.s, 3), 3.38-3.42 (m, 2), 2.81-2.85 (m, 3), 2.32 (s, 3), 1.89-2.05 (m, 3), 1.65-1.80 (m, 2), 1.33-1.37 (m, 2), 1.20-1.24 (m, 2); MS (ESPOS): 394.0 [M+H] 416.1 [M+Na]; HPLC (Symmetry® C18 3.5 pm, 4.6x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%>-98%> MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=3.28min.

llf (R9 =3-dilfuorometilsulfaniI-propil,P=Cbz)

U rastvorlle(R<9e>=(3-acetilsulfanil-propil), P=Cbz) (1.90 g, 4.83 mmol, 1 ekv.) u etanolu (8 ml) dodat je 3 M NaOH (4.5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 45 min, zatim koncentrovana i dobijeno je bistro ulje. Rezultujuće ulje je rastvoreno u etanolu (20 ml i reakciona smeša je deoksigenirana evakuacijom reakcionog balona, zatim reakciona smeša je zasićena sa gasom hlorodifluorometanom (Aldrich) na pritisku od 1 atm. Reakciona smeša je mešana na 5°C u toku 16 h, zatim neutralizovana sa IM HC1 na 0°C i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je učinjen baznim sa 0.5 M vodenim NaOH i ispran sa etrom. Vodeni sloj je zakišeljen na pH 2 sa IM HC1 i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 100 ml), osušen (MgS04) i koncentrovan. Dobijeni čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ( 50% EtOAc/49% heksan/1%) AcOH) i dobijen je željeni difluorometil sulfidni proizvodllf (R9 =(3-difluorometilsulfanil-propil), P=Cbz) (0.75 g, 1.94 mmol, 40%) kao bistro ulje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.36 (s, 5), 6.97 (s), 6.79 (s), 6.60 (s), 5.15 (s, 2), 4.51 (t, 7=6.3, 12.3, 1), 3.38-3.42 (m, 2), 2.75 (t, 7=7.2, 14.4, 1), 2.47-2.51 (m, 1), 1.89-2.05 (m, 3), 1.65-1.80 (m, 2), 1.33-1.37 (m, 2), 1.21-1.23 (m, 2); MS

(ESPOS): 388.1 [M+H]+ 410.1 [M+Na]+; HPLC: (Symmetry ® C183.5 pm, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 5 min; 1.5 ml/min): Rt=2.85 min.

llf (R9 =3-difluorometilsulfanil-propil, P=Boc)

U rastvor (750 mg, 1.94 mmol, 1 ekv.) u acetonitrilu (100 ml) na 23°C dodat je jodotrimetilsilan (0.8 ml, 5.81 mmol, 3 ekv.) i reakciona smeša je mešana u toku 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeno je sirovi proizvod sa kog je skinuta zašita (491 mg, 1.94 mmol, 100%). U ovo je dodat dihlorometan (100 ml), trietilamin (0.54 ml, 3.88 mmol, 2 ekv.) i di-terobutil dikarbonat (0.67 ml, 2.91 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 5°C u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je razdeljen između dihlorometana (250 ml) i vode (150 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen (NaS04) i koncentrovan. Dobijen sirovi ostatak je prečišćen na hromatografskoj koloni (50:49:1 EtOAc/heksan/ AcOH) i dobijen je željeni proizvod llf (R9=3-difluorometilsulfanil-propil, P=Boc) (671 mg, 98%>) kao bistro ulje. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.10 (s), 6.90 (s), 6.70 (s), 4.19-4.23 (m, 1), 3.48-3.53 (m, 1), 2.68 (t,7=6.6,13.8, 1), 2.56 (t,7=7.2,14.4, 1), 1.80-1.95 (m, 4), 1.50-1.80 (m, 5), 1.33 (s, 9), 1.13-1.20 (m, 2); MS (ESPOS): 254.1 [M-Boc+H] MS (ESNEG): 352.2 [M-H]-.

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsuIfaniI-propiI)-piperidin-2-karboksiIne kiseline

U rastvor koji se meša 7-C1-MTL 6b (R<2>=H, R<3>=C1) (195 mg, 0.68 mmol, 1.2 ekv.) u DMF-u (2.5 ml) na 23°C je dodat diizopropiletilamin (0.3 ml, 1.71 mmol, 3 ekv.), a zatim rastvor Boe zaštićene amino kiseline llf (R<9>=3-difluorometilsulfanil-propil, P=Boc) (200 mg, 0.57 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (2.5 ml) i HBTU (324 mg, 0.85 mmol, 1.5 ekv.). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h, zatim koncentrovan do suva. Čvrsti ostatak je razdeljen između etil acetata (300 ml) i zasićenog vod. NaHC03(100 ml). Organski sloj je sakupljen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. U deo ostatka (60 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.) na 23°C dodat je 1,2-dihloroetan (5 ml), voda (0.2 ml), a zatim TFA (2.0 ml) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min na sobnoj temepraturi, zatim koncentrovana u vakumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC i dobijeno je naslovno jedinjenje za primer 24 kao beli prah:<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.12 (s), 6.93 (s), 6.74 (s), 5.21 (d, 7=5.7, 1), 4.48 (d, 7=8.4, 2), 4.40 (d, 7=10.2, 1), 4.17 (d, 7=9.6, 1); 3.97-4.02 (dd,7=5.4,9.9, 1) 3.71 (d, 7=3.3), 3.46-3.52 (m, 2), 2.71-2.76 (t,

7=6.9, 13.8, 1), 2.05 (s, 3), 1.83 (s, 1), 1.61-1.77 (m, 5), 1.35 (d, 7=6.9, 4), 1.08-1.22 (m, 3); MS (ESPOS): 507.1 [M+H]<+>

Primer 25

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-ii)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksiIne

kiseline

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline.U rastvor koji se meša 2b (R2'=H) u DMF (2.5 ml) na 23°C dodat je diizopropiletilamin (0.3 ml, 1.7 mmol, 3 ekv.), a zatim rastvor Boe zaštićenog diizopropiletilamina (0.3 ml, 1.7 mmol, 3 ekv.), a zatim rastvor Boe zasićene amino kiseline llf (R9'=3-difluorometilsulfanil-propil, P=Boc) (200 mg, 0.57 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (2.5 ml) i HBTU.'Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepreturi u toku 3 h i koncentrovan do suvog. Čvrsti ostatak je razdeljen između etil acetata (300 ml) i zasićenog vod. NaHC03. Organski sloj je sakupljen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. U deo ostatka (60 mg, 0.12 mmol, 1 ekv.) na 23°C dodat je 1,2-dihloroetan (5 ml), voda (0.2 ml) i zatim TFA (2.0 ml) i reakciona smeša je mešana u toku 15 minuta na sobnoj temepreaturi, a zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC i dobijeno je željeno jedinjenje prema naslovu primera 25 kao beli prah:<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.13 (s), 6.94 (s), 6.75 (s), 5.16 (d,7=5.7,1), 4.12 (d, 7=9.9, 1), 3.97-4.02 (dd, 7=4.8, 10.2, 2), 3.71 (d, 7=3.3, 1); 3.42-3.46 (m, 2) 2.88-2.96 (m, 2), 2.75 (t, 7=7.8, 15.0, 2), 2.59-2.63 (m, 2), 2.03 (s, 3), 1.81-1.87 (m, 1), 1.61-1.70 (m, 5), 1.20-1.38 (m, 4), 0.82-0.84 (d, 7=6.9, 6); MS (ESPOS): 487.1 [M+H]<+>. Primer 26 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,3]ditioIan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline

Metil estar 4-(3,3-dietoksi-prop-l-inil)-piridin-2-karboksilne kiseline.U

suv balon dodat je intermedijer11bpripremljen u opštem postupku P (2.98 g, 11.33 mmol, 1 ekv.), trifenilfosfin (238 mg, 0.91 mmol, 0.08 ekv.), bakar (I) jodid (172.6 mg, 0.91 mmol, 0.08 ekv.), paladijum acetat (101.6 mg, 0.45 mmol, 0.04 ekv.) i trietilamin (42 ml). Smeša je deaerisana sa azotom, a zatim je dodat 3,3-dietoksi-propin (Aldrich) (2.90 g, 22.7 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na st u toku 3 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobijen je taman ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijeno je žuto ulje11c(R9'=3,3-dietoksi-prop-l-inil) (3 g, 100%):<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.69 (dd, .7=0.8, 5.0, 1), 8.15 (d, .7=0.8, 1.4, 1), 7.49 (dd, 7=1.7, 5.0, 1), 5.48 (s, 1), 3.99 (s, 3), 3.82-3.73 (m, 2), 3.71-3.62 (m, 2); 1.26 (t,7=7.2,6); MS (ESPOS): 264.5 [M+H]<+>.

2-metil estar 4-(3,3-dietoksi-prop-l-iniI)-piperidin-2-karboksilne

kiseline lld (R'=3,3-dietoksi-l-propil).U smešu11c(R9'=3,3-dietoski-prop-l-inil) (3 g) u MeOH (15 ml), sirćetne kiseline (15 ml) i vode (15 ml) dodat je platina oksid (1.0 g). Smeša je prečišćena i napunjena sa vodonikom (50 psi) i mućkana na st u toku 5 h. Platina oskid je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan i dobijen je željeni proizvodlld(R9'=3,3-dietoski-1-propil) (2.45 g, 79%) kao ulje: MS (ESPOS): 296.5 [M+Na]<+>.

1-Alil estar 2-metil estar 4-(3,3-dietoksi-l-prop-iI)-piperidin-l,2-

karboksilne kiseline (R9'=3,3-dietoksi-l-propil, P=Alloc).U rastvor lld

(R9'=3,3-dietoski-l-propil) (2.4 g, 8.79 mmol, 1 ekv.) i piridin (1.26 ml, 11.9 mmol, 1.35 ekv.) u THF-u (29 ml) na 0°C dodat je u kapima rastvor alil hloroformijata (0.96 ml, 11.9 mmol, 1.4 ekv.). Smeša je polako zagrejana na st i mešana na st u toku 3 h. Rastvor je proceđen i rastvarač je uklonjen pod vakumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobio lle (R9'=3,3-dietoksi-l-propil, P=Alloc) (2.1 g, 66%) kao bistro ulje: MS (ESPOS): 380.6 [M+Na]<+.>

2-Metil estar 4-(3-okso-propil)-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline. Rastvor 11c (R9'=3,3-dietoski-l-propil, P=Alloc) (2.03 g) u sirćetnoj kiselini (32 ml) i vodi (8 ml) je mešan na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod vakumom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i ispran sa zas. natrijum bikarbonatom (1 x)i rastvorom soli (1 x). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen je metil estar lle (R9'=3-okso-propil, P=Alloc) (1.2 g, 75%) kao bistro ulje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.75 (t, 7=1.5, 1), 5.96-5.82 (m, 1), 5.30-5.16 (m, 2), 4.57 (d,7=5.4,2), 4.46 (t, 7=6.0, 1), 3.74-3.65 (m, 1), 3.71 (s, 3); 3.42-3.32 (m, 1) 2.48-2.41 (m, 2), 2.02-1.35 (m, 7); MS (ESPOS): 306.5 [M+Na]<+>.

1-Alil estar 2-metil estar 4-(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-l,2-dikarbonske kiseline. U smešu lle (R9'=3-oksopropil, P=Alloc) (248 mg, 0.87 mmol, 1 ekv.) i 1,2-etanditiol (0.147 ml, 1.75 mmol, 2 ekv.) pod azotom dodat je kompleks bortrifluorid-sirćetne kiseline (0.122 ml, 0.87 mmol, 1 ekv.). Smeša je intenzivno mešana u toku 1 h. Smeša je razblažena sa heksanom i isprana sa zas. natrijum bikarbonatom (3 x) i rastvorom soli (lx). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen je lle (R9 =2-[l,3]-ditiolan-2-il-etil P=Alloc)

(144 mg, 46%) kao ulje: MS (ESPOS): 382.5 [M+Na]<+.>

1AH1 estar 4-(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (R9'=(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil), P=Alloc). U smešu 11 e (R9'=(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil), P=Alloc) (144 mg, 0.40 mg, 0.40 mmol, 1 ekv.) u THF-u (3 ml) i vodi (lml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (67 mg, 1.6 mmol, 4 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. THF je uklonjen pod vakumom. Vodeni sloj je sakupljen sa etil acetatom, razdeljen sa 10%> limunksom kiselinom. Organski sloj je ispran sa vodom (lx), rastvorom soli (1 x), osušen i koncentrovan i dobijen je llf (R9'=(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil), P=Alloc) (127 mg, 92%) kao sirup:<X>HNMR (300 MHz, CDC13) 8 5.96-5.83 (m, 1), 5.30-5.17 (m, 2), 4.59 (d, 7=5.4, 2), 4.48 (t,7=6.4,1), 4.41 (t, 7=6.9, 1), 3.75-3.64 (m, 1), 3.44-3.33 (m, 1); 3.25-3.12 (m, 4) 2.05-1.35 (m, 9); MS (ESPOS): 346.5 [M+H]<+>.

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid 4-(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-kabroksilne kiseline. U smešu 2b (R2'=H) (95 mg, 0.33 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF (0.8 ml) na 0° C dodat je trietilamin (0.23 ml, 1.65 mmol, 5 ekv.), a zatim je dodat 6/s(trimetilsilil)tirfluoroacetamid (0.13 ml, 0.49 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. U reakcionu smešu je dodata kiselina llf (R9'=2-[l,3]ditiolan-2-il-etil, P=Alloc) (115 g, 0.33 mmol, 1.0 ekv.) i HATU (158 mg, 0.42 mmol, 1.3 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3h. Reakciona smeša je uparena do suvog, sakupljena sa etil acetatom, isprana sa 10% limunskom kiselinom (1 x), vodom (lx), zas. NaHC03(1 x ) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad NaS04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen je Alloc zaštićeni linkozamidni analog (133 mg, 70%) kao sirup: 579.8 [M+H]<+>.

U rastvor gore Alloc zaštićenog linkozamida (103 mg, 0.18 mmol, 1 ekv.) u THF-u (2.3 ml) je dodat dimedon (0.25 g, 1.78 mmol, 10 ekv.) itetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (41.1 mg, 0.036 mmol, 0.2 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijeno je naslovno jedinjenje primera 27 (34 mg, 49%) kao blago žuta čvrsta supstanca:<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.23 (d, 7=5.7, 1), 4.45 (t, 7=6.9, 1), 4.18-4.01 (m, 3), 3.81-3.77 (m, 1), 3.56-3.47 (m, 2), 3.25-3.07 (m, 5), 2.66-2.56 (m, 1); 2.18-2.13 (m, 1) 2.10 (s, 3), 1.94-1.63 (m, 4), 1.55-1.35 (m, 3), 1.12-0.98 (m, 2), 0.95-0.88 (m/6); MS (ESPOS): 495.6 [M+Na]<+>.

Primer 27

Nema primera 27.

Primer 28

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline

1-Alilestar 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-l,2-dikarboksiIne kiseline llf (R9'=4-Metil-tiazol-2-il, P=Alloc). Ovaj intermedijer je pripremljen korišćenjem reakcione sekvence opisane u opštem postupku P, Šema 11, iz intermedijera 11b, korišćenjem 4-terc-butoksikarboniletina (Aldrich) kao alkina. 4-metil tiazolni deo je uveden pažljivom obradom zaštićene dikarbonske kiseline 11 e (R9'=(terc-butil estar propionske kiseline, P=Alloc) postupcima dobro poznatm osobama iz struke. Skidanje estarske zaštite je izvedeno prema opštem postupku P dovelo je do željenog karboksilatnog intermedijera llf (R9'=4-metil-tiazol-2-il, P=Alloc). [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline. Kuplovanje 2b (R2'=H) da bi se zaštitila amino kisleina llf (R9'=4-Metil-tiazol-2-il, P=Alloc) i skidanje zaštite je izvedeno postupkom opisanim u primeru 26 da bi se dobio naslovni linkozamin iz primera 28: (300 MHz, CD3OD) 8 6.80 (s, 1), 5.07 (d, 7=5.5, 1), 4.43 (dd, 7=3.3, 9.9 1), 3.91-3.86 (m, 2), 3.60 (m, 1), 3.50-3.45 (m, 1), 3.30 (d, 7=3.3, 10.4, 1); 2.89-2.82 (m, 2) 2.76-2.67 (m, 1), 2.19 (s, 3), 1.96 (s, 3), 1.77-1.73 (m, 1), 1.61-1.57 (m, 3), 1.22-1.09 (m, 2), 0.72 (d, 7=6.9, 6); MS (ESPOS): 488.4

[M+H]<+>.

Primer 29

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-(3-metoksiimino-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline

lle(R9'=3-metoksiimino-propil, P=Alloc). U rastvo lle (R9'=3-oksopropil, P=Alloc) pripremljen kao u primeru 26 (129 mg, 0.45 mmol) u etanolu (1.3 ml) dodat je metoksiamin hidrohlorid i piridin. Reakciona smeša je refiuktovana u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom. Ostatak je sakupljn sa etil acetatom, ispran sa 10% limunskom kiselinom i rastvorom soli i koncentrovan da bi se dobio lle (R9'=3-metoksiimino-propil, P=Alloc) (129 mg, 91%) kao bistro ulje: MS (ESPOS): 334.5 [M+Na]<+>.

1-Alil estar 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-l,2-dikarbonske kiseline (R9'=(3-metoksiimino-propil), P=Alloc). U smešu estra lle (R9'=(3-metoksiimino-propil), P=Alloc) (129 mg, 0.41 ml, 1 ekv.) u THF-u (1.5 ml) i vodi (0.5 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (69 mg, 1.6 mmol, 4 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. THF je uklonjen pod vakumom. Vodeni sloj je sakupljen sa etil acetatom, razdeljen sa 10%> limunskom kiselinom. Organski sloj je ispran sa vodom (1 x), rastvorom soli (lx), osušen i koncentrovan da se dobije llf (R9'=3-metoksiimino-propil, P=Alloc) (114 mg, 93%) kao bistrog ulja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.31 (t, 7=6.2, 0.6H), 6.60 (t, 7=5.4, 0.4H), 5.96-5.82 (m, 1), 5.30-5.16 (m, 2), 4.58 (d, 7=5.7, 2), 4.83 (t, 7=6.5, 1), 3.83 (d, 7=0.3, 1.2H); 3.78 (d, 7=0.6, 1.8H) 3.77-3.62 (m, 1), 3.42-3.30 (m, 1), 2.38-2.26 (m, 1), 2.23-2.14 (m, 1), 2.08-1.85 (m, 2), 1.82-1.62 (m, 2), 1.53-1.35 (m, 3); MS (ESPOS): 321.2 [M+Na]+.

[2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metoksiimino-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne kiseline. U smešu 2b (R2'=H)( 109.8 mg, 0.38 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF-u (0.9 ml) na 0°C dodat je trietilamin (0.26 ml, 1.91 mmol, 5 ekv.), a zatim je dodat Z?w(trimetilsilil)trifluoroacetamida (0.15 ml, 0.57 mmol, 1.5 ekv.).

Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 50 minuta. Reakciona smeša je dodata u zaštićenu amino kiselinu llf (R9'=3-metoksiimino-propil, P=Alloc) (113 mg, 0.38 mmol, 1.0 ekv.) i HATU (182 mg, 0.48 mmol, 1.26 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva, sakupljena etil acetatom, isprana sa 10% limunskom kiselinom (lx), vodom (lx), zas. NaHC03(lx) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijen je Alloc zaštićeni linkozaminski proizvod (107 g, 53%): MS (ESPOS): 532.4 [M+H]<+.>

U gornju smešu Alloc zaštićenog linkozamida (107 mg, 0.20 mmol, 1 ekv.) u THF-u (2.6 ml) dodat je dimedon (282 mg, 2.01 mmol, 10 ekv.). Smeša je mešana u toku noći na st. Rastvorač je uklonjen pod vakumom i ostatak je prečišćen hromatografijom i dobijeno je naslovno jedinjenje 29 (28 mg , 31%) kao bela čvrsta supstanca: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.36 (t, 7=6.2, 0.68H), 6.66 (t, 7=5.4, 0.32H), 5.23 (d,7=5.7,1), 4.16 (dd, 7=3.2, 10.1, 1), 4.10-4.01 (m, 2), 3.81 (s, 1), 3.79 (d, 7=3.3, 1); 3.74 (s, 2)3.50 (dd, 7=3.3, 9.9, 1), 3.30-3.22 (m, 1), 3.18-3.10 (m, 1), 2.67-2.55 (m, 1), 2.40-2.31 (m, 1), 2.25-2.12 (m, 2), 2.10 (s, 3), 1.97-1.88 (m, 1), 1.76-1.65 (m, 1), 1.59-1.38 (m, 3), 1.14-1.01 (m, 2), 0.90 (d, 7=6.9, 6); MS (ESPOS): 448.4

[M+H]<+>.

Primer 30

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-(3-etoksiimino-prop-l-il)-piperidin-2-karboksilne

kiseline

Sinteza naslovnog jedinjenja primera 30 je izvedena kao što je opisano u primeru 29 za intermedijerlle(R9'=3-oksopropil, P=Alloc) zamenjujući etoksilamin hidrohlorid u stupnju obrazovanja imina: MS (ESPOS): 462.4

[M+H]<+>.

Primer 31

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(5-etil-izoksazoI-3-iI)-etil]-piperidin-2-karboksilne

kiseline

Sinteza naslovnog jedinjenja primera 31 je izvedena kao u primeru 29 od intermedijeralle(R9'=3-oksopropil, P=Alloc) zamenjujući hidroksilamin hidrohlorid u stupnju obrazovanja imina da bi se dobiolle(R9'=3-hidroksiimino-propil, P=Alloc). Izokasazolni heterocikl je smešten elaboracijom intermedijeralle(R9'=3-hidroksiimino-propil, P=Alloc) cikloadicijom 1-butina u prisustvu N-hlorosukcinimida i TEA. Kuplovanje i skidanje zaštite je izvedeno kao što je opisano u primeru 29 : MS (ESPOS): 486.3 [M+H]<+>.

Primer32

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid4-fluoro-4-propiI-pirolidin-2-karboksilne kiseline:

stereoizomer Ipoložaja4 istereoizomer II položaja4

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (stereoizomer I položaja 4 visoka Rf i steroizomer II položaja 4 niska Rf). U rastvor Boe zaštićne amino kiseline 12d (P=Boc, R9=propil, m=l) pripremljene u opštem postupku Q, sintetske sekvence prikazne na šemi 12 (310 mg, 1.15 mmol) u DMF-u (3 ml) na 0°C, dodati su 7-C1 MTL 6b (R<2>=H, R<3>=C1) (306 mg, 1.15 mmol) HBTU (469 mg, 1.3 mmol) i DIEA (290 pl, 2.3 mmol), i ostavljeni da se mešaju na sobnoj temperaturi u toku noći. DMF je uklonjen na rotacionom uparivaču pod visokim vakumom. Dobijeni ostatak je prečićen hromatografijom na silika gelu (3% MeOH u DCM) da bi se dobio željeni Boe zaštićeni 4-F linkozamid (451 mg, 75%) kao svetio braon ulje.<l>HNMR (300 MHz, CD3OD)85.29 (d, .7=5.7, 1), 4.50 (m, 3), 4.10 (m, 1), 3.60 (m, 3), 2.51 (m, 1); 2.11 (m, 4) 1.70 (m, 2), 1.50 (m, 9), 0.96 (t, .7=7.2, 3); MS (ESPOS): 529 [M+H]<+>.

U rastvor gornjeg zaštićenog 4-fiuoro linkozamida (451 mg, 0.85 mmol) u DCE (6 ml), dodati su trietilsilan (0.16 ml, TFA (2 ml) i voda (0.16 ml) i mešani na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Reakcioni rastvarač je uklonjenin vacuo.Rezultujući rastvarač je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 10% MeOH u DCM kao eluenta i dobijeno je naslovno jedinjenje za primer 32 4 stereoizomer I (visok TLC Rf) (165 mg, 45%):<l>RNMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d, 7=5.7, 1) 4.59 (m, 2), 4.32 (d, .7=9.9, 1), 4.07 (dd,7=5.7,10.2, 1), 3.81 (d, 7=3.3, 1), 3.59 (m, 3), 3.01 (d, 7=3.0, 1); 2.83 (m, 1) 2.14 (m, 4), 1.86 (m, 2), 1.50 (m, 5), 0.99 (t, 7=7.2, 3); MS (ESPOS): 429 [M+H]<+>; i 4 stereoizomer II (niski TLC Rf); 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d,7=5.7,1) 4.59 (m, 3), 4.29 (d, 7=10.2, 1), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.2, 1), 3.85 (d, 7=3.3, 1), 3.59 (m, 4), 2.60 (m, 1)2.11 (m, 3), 1.88 (m, 2), 1.50 (m, 5), 0.99 (t,7=7.2,3); MS (ESPOS): 429 [M+H]<+>;

Primer 33

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-piperidin-2-karboksilne kiseline

/-Terc-butilestar 4-fluoro-4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline, 12d (P=Boc, R<9>=n-propil, m=2). Sinteza Boe zaštićene 4-fiuoro amino kiseline 12d od polaznog materijala 1-terc-butil estra (2S)-4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline pomoću opšteg postupka Q, prikazanog na šemi 12. Pripremanje polaznog materijala 1-terc-butil estra (2S)-4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline je opisano kod Bousquet, Y; Anderson, P.C.; Bogri, T; Duceppe J.; Grenier, L; Guse, I;Tetrahedron,1997,5315671-15680.

Brzo mešan rastvor 1-terc-butil estar 4-okso-piperidina-l,2-dikarboksilne kiseline 12a (m=2, P=H, P2=Boc) (16.0 g, 0.066 mol) (pripremljena je postupkom opisanim kod Bousquet,Tetrahedron,1997,5315671) u DMF-u (200 ml) je tretirana sa čvrstim cezijum karbonatom (10.7 g, 0.033 mol) i metil jodidom (4.5 ml, 0.072 mol. Reakciona smeša je mešana 5h, razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa zasićenim vod. natrijum bikarbonatom, 10% vod. limunskom kiselinom i rastvorom soli, organski sloj je odvojen i osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i uparen do suvog. Dobijeni proizvod posle uklanjanja rastvarača je azeotropno osušen uparavanjem iz suvog benzena i dobijeno je 14.8 g (98%) željenog proizvoda 1-terc-butil estra 2-metil estra 4-okso-piperidin-l,2-dikarbonske kiseline 12a (m=2, P=Me, P2=Boc) kao ulje: TLC Rf 0.53 (heksan/EtOAc, 1:1); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 5.33 (široki m, 0.5) rotamer, 5.06 (široki m, 0.5) rotamer, 4.31-4.19 (m, 1), 3.95 (s, 3), 3.95-3.70 (m, 1), 3.16-2.97 (m, 2), 2.71 (m, 2), 2.71 (m, 2), 1.68 (široki s, 9).

Rastvor koji se meša na 0°C 1-terc-butil estar 2-metil estar 4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline12a(m=2, P=Me, P2=Boc) (5.17 ml, 0.02 mol)u DCM (60 ml) je tretiran sa tetraalilkalajem (Aldrich) (5.3 ml, 0.022 mol) a zatim je dodat u kapima BF3«OEt2(2.5 ml, 0.02 mol). Reakciona smeša je mešana lh, zatim vod. IM kalijum fluorid (38.0 ml) i celit (5g) u dodati i reakciona smeša je mešana 3h. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana do suva, ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad MgS04i uparen do suvog. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatorafijom na koloni od silika gela (DCM 100% do DCM: aceton 9:1) i dobijeno je 3.85 g (64%o) željenog proizvoda 1-terc-butil estra 2-metil estra 4-alil-4-hidroksi-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline12b(m=2, P=Me, P2=Boc, R<9>=alil) kao ulje.

<[>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 6.11-5.97 (m, 1), 5.42-5.32 (m, 2), 5.06 (široki d, .7=6.0, 0.5) rotamer, 4.87 (široki d, .7=6.0, 0.5) rotamer, 4.18-4.03 (m, 1), 3.93 (s, 3), 2.48-2.37 (m, 2), 1.98-1.43 (m, 11); MS (ESPOS): 322.0 [M+Na]<+>;

Suspenzija koja se meša12b(m=2, P=Me, P2=Boc, R9=alil) (3.80 ml, 1.27 mmol) i 10%Pd/C (degusa vlažani oblik 50% t/t) (1.35 g, 1.3 mmol) u MeOH (80 ml), je mešan 6 h pod 1 atm vodonika. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i uparena do suva i azeotropski osušena uparavanjem iz toluena i dobijeni ostatak (3.15 g) je korišćen u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

U rastvor koji se meša na -78°C DAST (1.7 ml, 1.3 mmol) u DCM (50 ml) dodat je 1-terc-butil estar 2-metil estar 4-hidroksi-4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline u DCM (30 ml). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h, zatim je omogućeno zagrevanje do 40°C u toku 5h. Dodat je dodatni DAST (0.4 ml) i reakciona smeša je mešana dodatna 2h, dodati su zasićeni vod. K2C03(20 ml) i voda (60 ml), a zatim dietil etar (500 ml), organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Rezultujući sirovi floro vani proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan-EtOAc 9:1). Dobijeni ostatak posle hromatografskog prečišćavanja je rastvoren u dioksanu (65 ml) i vodi (26 ml) ohlađen na 0°C i tretiran sa Os04(0.65 ml, 4% vod. rastvor) i 30% H202(10 ml). Reakciona smeša je mešana u toku noći koncentrovana do suvog, ostatak je rastvoren u DCM i organski sloj je ispran sa vodom (100 ml), 25% vod. Na2S03(2 x 100 ml) i rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2S04i uparen do suvog. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (heksan-EtOAc 9:1) i dobijeno je (1.08 g, 34%) željenog proizvoda 1-terc-butil estra 2-metil estra 4-fluoro-4-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline12c(m=2, P=Me, P2=Boc, R<9>=«-propil) kao ulja.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.59 (dd,7=6.0,6.0, 1) 3.82-3.69 (m, 1), 3.74 (s, 3), 3.28 (m, 1), 3.29-2.04 (m, 2), 1.91-1.71 (m, 3), 1.60-1.31 (m, 6); 1.45 (s, 9) 0.92 (t, 7=7.1, 3); MS (ESPOS): 204.1 [M+H-Boc]<+>, 326.3 [M+Na]<+>.

Sinteza naslovnog jedinjenja u primeru 33 iz12d(P=Boc, R<9>=n-propil, m=2) je lako postići korišćenjem kuplovanja i skidanja zaštite iz primera 32.

MS (ESPOS): 443.1 [M+H]<+>; HPLC: C183.5pm, 4.6 x 30 mm kolona; gradijentni eluent 2%-98% MeCN u toku 10 min; 1.5 ml/min); Rt=3.738 min.

Primer 34

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-pirolidin-2-karboksilne kiseline

[2-Hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-pirolidin-2-karboksilne kiseline.Suspenzija koja se meša 12d (P=Boc, R<9=>C3H7, m=l) (164 mg, 0.57 mmol) je pripremljena opštim postupkom Q, prikazanim na šemi 12, je suspendovana u suvom acetonitrilu (4 ml). Dodat je trietil amin (332 pl, 3.02 mmol) i reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na 4°C. Posle 1.5 h, dodat je rastvor MTL la (151 mg, 0.57 mmol) u 1:1 acetomvoda (4 ml) i reakciona smeša je mešana u toku 10 h na st. Reakciona smeša je uparena do suvog i hromatografisana na silika gelu (95:5 dihlorometan/MeOH do 95:8 dihlorometan/MeOH) da bi se dobio proizvod koji je bezbojno ulje (137 mg, 45%); TLC Rf = 0.32 (9:1 dihlorometan/MeOH); MS (ESPOS): 411 [M+H-Boc]+, 511 [M+H]+.

U rastvor gornjeg Boe zaštićenog linkozamida (125 mg) u DCM (2.0 ml) dodati su rastvor DCE (10.0 ml), trifluorosirćetna kiselina (5 ml), metil sulfid (0.3 ml) i voda (0.3 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku 40 min. i zatim je razblažena sa DCE (25.0 ml). Rastvarač je uklonjen pod vakumom i zajedno uparen sa DCE dva puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na fluorosilu (20% MeOH 0.25 M NH3/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta susptanca (30.0 mg, 30%>); MS (ESPOS): 411.6 [M+H]+.

Primer 35

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-butil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

stereoizomer I položaja4 istereoizomer II položaja 4

Metil estar 4-hidroksi-4-butilprolina 12b (P=Boc, m=l, R<9>=n-butil).U rastvor koji se mešan n-butillitijuma (165 mg, 2.6 mmol) u THF-u (5 ml) na -78°C dodato je12a(P=Boc, P2=Me, m=l) (570 mg, 2.3 mmol) u THF-u (5 ml). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 2 h i zatim na -40°C u toku dodatnih 1 h dodat je EtOAc (20 ml), a zatim NH4C1 (5 ml, 10%) i voda (10 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 50% EtOAc u heksanu kao eluentu i dobijen je metil estar 4-hidroksi-4-butilprolin12b(P=Boc, m=l, R9=n-butil) kao bezbojno ulje (0.52 g, 73%):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.33 (m, 1) 3.76 (d, J=4.8, 3), 3.62 (m, 2), 3.28 (m, 1), 2.13 (m, 1), 2.02 (m, 1), 1.57 (m, 2); 1.29 (m, 12) 0.88 (m, 3); MS (ESPOS): 324 [M+Na]<+>.

Metilestar 4-fluoro-4-butilprolin 12c (P=Boc, m=l, R<9>=n-butil). U rastvor koji se meša DAST (0.55 g, 3.4 mmol) u DCM (5 ml) na -78°C, polako je dodavan 4-hidroksi prolin 12b (P=Boc, m=l, R9=n-butil) (520 mg, 1.7 mmol) u suvom DCM (5 ml). Smeša je mešana na -78°C u toku 1 h i zatim na -10°C u toku dodatnog 1 h. DCM (50 ml) je dodat, a zatim vod. NH4CI (10% 30 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 5% EtOAc u heksanu i dobijen je metil estar 4-fiuoro-4-butilprolina 12c (P=Boc, m=l, R9=n-butil) (270 mg, 52%) kao bezbojnog ulja. 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5 4.41 (m, 2) 3.83 (m, 1), 3.71 (s, 3), 3.45 (dd, 7=12.3, 32.7, 2), 2.48 (m, 1), 1.73 (m, 2), 1.40 (m, 12); 0.89 (m, 3); MS (ESPOS): 326 [M+Na]<+>.

4-Fluoro-4-butilprolin 12d (P=Boc, m=l, R9=n-butil). U rastvor 12c (0.27 g, 0.89 mmol) u THF (10 ml) i vodi (3 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (45 mg, 1.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći. THF je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 10% MeOH u DCM kao eluentu da bi se dobio 4-fluoro-4-butilprolin 12d (P=Boc, m=l, R9=n-butil) (0.26g, 100%) kao bezbojno ulje:<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 8 4.30 (m, 1) 3.72 (m, 1), 3.49 (m, 1), 3.39 (m, 1), 2.58 (m, 1), 2.02 (m, 2), 1.72 (m, 13); 0.93 (t, 7=6.6, 3); MS (ESNEG): 288 [M-l]\

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-butil-pirolidin-2-karboksilne kiseline: stereoizomer I položaja 4 i stereoizomer II položaja 4. U rastvor 12d (P=Boc, m=l, R9=n-butil) (125 mg, 0.43 mmol) u DMF-u (3 ml) na 0°C, dodati su 7-C1 MTL, 6b (R2=H, R3=C1) (117 mg, 0.43 mmol), HBTU (180 mg, 0.47 mmol) i DIEA (111 mg, 0.86 mmol) i ostavljeni da se mešaju na sobnoj temepraturi u toku noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 2% MeOH u DCM da bi se dobio željeni Boe zaštićeni linkozamid intermedijer (170 mg, 72%>) kao svetio braon tečnost: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d,7=5.4,1) 4.75 (m, 3), 4.39 (m, 1), 4.03 (m, 2), 3.74 (m, 3), 3.25 (m, 1), 2.51 (m, 1); 2.12 (m, 3), 1.85 (m, 3), 1.46 (s, 9), 1.36 (m, 6), 0.93 (t, 7=6.6, 3); MS (ESNEG): 543 [M+H]".

U rastvor gornjeg Boe zaštićenog linkozamida (170 mg, 0.31 mmol) u DCE (6 ml) je dodat trietilsilan (0.16 ml), TFA (2 ml) i voda (0.16 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 10% MeOH u DCM i dobijen je [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fiuoro-4-butil-pirolidin-2-karboksilne kiseline: 4 stereoizomer I (14 mg, 10%); 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.30 (d, .7=6.0, 1) 4.54 (m, 3), 4.29 (m,7=10.2,1), 4.09 (dd, 7=5.6, 10.2, 2), 3.80 (d, 7=3.0, 1), 3.56 (m, 3), 2.70 (m, 1); 2.14 (m, 4), 1.87 (m, 2), 1.43 (m, 7), 0.94 (t, 7=7.2, 3); MS (ESPOS): 443 [M+H]". [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-butil-pirolidin-2-karboksilne kiseline: 4 stereoizomer II (3 mg, 2%);'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.30 (d,7=6.0,1) 4.54 (m, 3), 4.29 (m, 7=10.2, 1), 4.09 (dd, 7=5.6, 10.2, 1), 3.80 (d, 7=3.0, 1), 3.56 (m, 3), 2.70 (m, 1); 2.14 (m, 4), 1.87 (m, 2), 1.43 (m, 7), 0.94 (t, 7=7.2, 3); MS (ESPOS): 443 [M+H]<+>.

Primer 36

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-etil-piperidin-2-karboksilne kiseline

1-terc-butilestar 4-fluoro-4-etil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline, 12d (P=Boc, m=2, R<9>=n-etil). Sinteza boc-zaštićenog 4-fluoro amino kiseline 12d iz polaznog materijala 1-terc-butil estra (2S)-4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline koristi opšti psotupak Q, prikazan na šemi 12, korišćenjem trimetilsililacetilenskog anjona kao dva ugljenikova sintona u 4-keton alkilacionom stupnju. Pripremanje polaznog materijala, 1-terc-butil estra 4-okso-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline je pripremljeno Bousquet, Y; Anderson, P.C.; Bogri, T; Duceppe J.; Grenier, L; Guse, I;Tetrahedron,1997,5315671-15680. Sinteza naslovnog jedinjenja primera 36 od 12d (P=Boc, R<9>= etil) je Iako postignuta korišćenjem kuplovanja i uslova za skidanje zaštite iz priemra 34. MS (ESPOS): 429.1 [M+H]<+>. Primer 37 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline 1-Terc-butil estar 2-metil estar 4-okso-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline.U 1-terc-butil estar (2S)-4-okso-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (0.52 g, 2.15 mmol) u metanolu (10 ml), dodat je 2M rastvor TMS-diazometana (2 ml, 4 mmol) u heksanu i mešani su na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Reakcioni rastvarač je uklonjen i dobijen je kao proizvod metil estar (1-terc-butil estar 2-metil (4-okso-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline) koji je korišćen kao takav u sledećem stupnju reakcije (0.55 g, 100%): MS (ESPOS): 258 [M+H]<+>; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.13, 4.86 (šir.s, 1) 4.02-4.11 (m, 1), 3.73 (s, 3), 3.67-3.72 (m, 1), 2.78 (d,7=4.2Hz, 2), 2.51 (širs, 2), 2.51 (šir.s, 2), 1.46 (šs, 9).1-Terc-butil estar 2-metil estar 4-propiliden-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline.Propiltrifenilfosfonijum bromid (1.24 g, 3.22 mmol) u THF-u (10 ml) je dodat u heksan ispran sa natrijum hidridom (123 mg, 3.22 mmol) u THF (10 ml) i mešanje na sobnoj temperaturi u toku 3h. Dodat je metil estar12a(P=Boc, m=2, P2=Me) (0.55 g, 2.15 mmol) u THF-u (5 ml) u gornju reakciju polako i zatim je omogućeno mešanje u toku dodatna 2h. Zatim je sipan u vodu i ekstrahovan sa etil acetatom (30 ml). Organska faza je osušena sa magnezijum sulfatom, proceđena i uparena do suva, rezultujući ostatak je hromatografisan koristeći 20% EtOAc u hekasnu i dobijen je proizvod 1-terc-butil estar 2-metil estar 4-propiliden-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline. MS (ESPOS): 284 [M+H]<+>.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.18 (m, m) 4.60-4.93 (m, 1), 3.91 (m, 1), 3.67 (s, 3), 2.94-3.04 (m, 2), 2.40-2.48 (m, 2), 1.99-2.06 (m, 1); 1.85-1.97 (m, 2), 1.38 (šir.s, 9), 0.85 (t,7=5Hz, 3);

1-Terc-butilestar 4-propiliden-l,2-dikarboksilne kiseline.U 1-terc-butil estar 2-metil estar 4-propiliden-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (0.100 g, 0.353 mmol) u THF-u (10 ml) je dodat litijum hidroksid (0.50 g, 11.6 mmol) u vodi (2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Zatim je sipana u vodu i ekstrahovana sa etrom (20 ml). Vodeni sloj je zatim zakišeljen sa 10% HC1 (5 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (30 ml). Dobijeni proizvod karboksilne kiseline 1-terc-butil estar 4-propiliden-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline dobijen posle sušenja i uklanjanja rastvarača je uzet kao takav za sledeći stupanj. MS (ESNEG): 268 [M-1]".'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.18 (m, m) 4.60-4.93 (m, 1), 3.91 (m, 1), 2.94-3.04 (m, 2), 2.40-2.48 (m, 2), 1.99-2.06 (m, 1), 1.85-1.97 (m, 2); 1.38 (bs, 9), 0.85 (t,7=5Hz, 3);

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline.U rastvor koji se meša 2b (R2'=H) (32 mg, 0.12 mmol), DIEA (0.2 ml, 1.20 mmol), 1-terc-butil estar 4-propiliden-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (37 mg, 0.14 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je HBTU (57 mg, 0.16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2h. Većina DMF-a je uklonjena pod vakumom i sirovi materijal je sakupljen u etil acetatu (50 ml) i ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 ml). Rastvarač je uklonjen pod vakumom i proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem etil acetata kao eluneta da bi se dobio Boe zaštićeni linkozamid (50 mg, 83%): MS (ESPOS): 503 (M-l).'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.19-5.27 (m, 2) 4.10-4.26 (m, 2), 3.90-4.05 (m, 2), 3.83-3.90 (m, 2), 2.49-3.88 (m, 2), 3.06 (m, 2), 2.57 (m, 2); 1.90 (s, 3), 1.47 (šs, 9), 0.88-0.95 (m, 9);

U gornji Boe zaštićeni linkozamid (50 mg, 0.10 mmol) u dihloroetanu (6 ml), dodat je trietil silan (0.15 ml), a zatim 93 vod. trifluorosirćetna kiselina (2.15 ml). Posle mešanja na st u toku 1 h, rastvarač je uklonjen na 45°C pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela korišćenjem 10% MeOH u DCM kao eluenta prema naslovnom jedinjenju (5 mg, 12%):.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.40 (m, 1) 5.24 (d, 7=3.8 Hz, 1), 4.16-4.20 (m, 1), 4.04-4.09 (m, 2), 3.81 (t,7=2.2Hz, 1), 3.49-3.55 (m, 2), 2.50-2.92 (m, 3); 2.00-2.25 (m, 6), 2.10 (s, 3), 0.89-0.98 (m, 9); MS (ESNEG): 403 [M+H]<+>.

Primer 38

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfa»iI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidro-pkidin-2-karboksiIne kiseline

Kuplovanje Boc-zaštićene amino kiseline salb (R 2'=H)

U rastvor Boe amino kiseline 21k (R<9>=n-propfl, R<9b>=H, m=l) pripremljene opštim postupkom S prikazanim na šemi 21 (69 mg, 0.26 mmol, 1 ekv), 2b (R<2>,=H) (74 mg, 0.26 mmol, 1 ekv.) i HBTO (107 mg, 0.28, 1.1 ekv.) u DMF (2.5 ml) na 23°C dodati je A^/V-diizopropiletilaminom (89 pl, 0.51 mmol, 2 ekv.). Reakciona smeša je mešana r»23°C u toku 2.5 h i zatim je koncentrovana u vakumu da bi se uklonio DMF. Rezultujući ostatak je rastvoren u EtOAc (70 ml), zatim ispran sa 1:1 rastvorom soli: 10% vodena limunska kiselina (50 ml), zasićeni vodeni NaHC03(50 ml), rastvorom soli (30 ml), osušen (MgSO^, proceđen i koncenfiovan da bi se dobilo 107 mg željenog kuplovanog proizvoda. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u krajnjem stupnju skidanja »štite.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.39 (š d, J=14.4 Hz, IH) 5.19 (d, J=5.7 Hz, IH), 4.10-3.82 (m, 4H), 3.55-3.48 (m, IH), 2.45 (šs, 2H), 2.05 (s,3H), 2.04-1.94 (m, 2H); 1.47 (s, 9H), 1.46-1.37 (m, 2H), 0.96-0.83 (m, 9H);MS (ESPOS): 503.3 [M+H]<+>.

Skidanje Boe zaštite da bi se dobio [2Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline

U rastvor gornjeg Boc-karbamatnog linkozanida (35 mg, 0.070 mmol, 1 ekv.) u DCE (5.0 ml) na 23°C dodata je H2O(0.20 ml), a zatim TFA (2.0 ml). Reakcija je mešana na 23°C u toku 30 min i zatim je tretirana sa toluenom (40 ml) i zatim je koncentrovana do zapremine od 10 ml, zatim je tretirana sa drugom porcijom toluena (40 ml) i koncentrovana do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen polu-prep HPLC (Waters Nova-Pak®HR C18, 6 um veličina čestica, 60 A veličina pora, 25 mm prečnik x 100 mm dužina, 5-60% acetonitrila u H2O/0.0%> AcOH u toku 30 min, 20 ml/min protok) i dobijeno je 16 mg čistog [2-metil-l-{3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline.<*>H NMR (300 MHz, D20) 5.51 (š s, IH) 5.33 (šd, 7=5.4 Hz, IH), 4.18 (s, 2H), 4.13-3.98 (m,2H), 3.86 (šs, IH), 3.55-3.58 (m, 3H), 2.58-2.39 (m, 2H); 2.12 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.94-0.78 (m, 9H);<13>C NMR (300 MHz, D20): 8 170.9, 136.5, 114.5, 88.4, 70.9, 69.3, 68.8, 68.2, 55.1, 53.0, 42.3, 38.3, 29.9, 27.7, 20.0, 19.9, 14.7, 13.3, 13.1; MS (ESPOS): 403.3 [M+H]<+.>

Primer 39

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiI-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline

KuplovanjeBoc-zaštićene amino kiseline sa 6b (R<2>=H, R<3>=C1). U rastvor Boe amino kiseline 21k (R9=n-propil, m=l)pripremljene opštim postupkom S, prikazanim na slici 21 (131 mg, 0.49 mmol, 1 ekv.), 7-C1 MTL 6b (R<2>=H, R<3>=C1) (132 mg, 0.49 mmol, 1 ekv.) i HBTU (203 mg, 0.54, 1.1 ekv.) u DMF-u (4.0 ml) na 23°C dodat je A^iV-diizopropiletilamin (170 pl, 0.97 mmol, 2 ekv.). Reakcija je mešana na 23°C u toku 2.5 h, zatim je koncentrovana u vakumu i uklonjen je DMF. Rezultujući ostatak je rastvoren u EtOAc (70 ml), zatim ispran sa rastvorom 1:1 soli: 10% limunskoj kiselini (50 ml), zasićenim vodenim NaHC03(25 ml), rastvorom soli (30 ml), osušena (MgS04), proceđena i koncentrovana da bi se dobilo 276 mg željenog proizvoda kuplovanja. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u krajnjem stupnju skidanja zaštite.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5.41 (š s, IH) 5.28 (d, 7=6.0 Hz, IH), 4.65-4.52 (m, IH), 4.46-4.36 (m, IH), 4.25-4.16 (m, IH), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.93-3.74 (m, 2H); 3.55 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.32 (m, 5H), 0.90 (št,J=7. 2Uz, 3H); MS (ESPOS): 523.2 [M+H]<+>.

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline.

U rastvor gornjeg Boe -karbamatnog zaštićenog linkozamida (225 mg, 0.43 mmol, 1 ekv) u DCE (25 ml) na 23°C dodat je H20 (1.0 ml), a zatim TFA (10 ml). Reakcija je mešana na 23°C u toku 30 min i zatim tretirana sa toluenom (150 ml), zatim koncentrovana do zapremine od 30 ml, zatim tretirana sa drugom porcijom toluena (150 ml) i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću polu-preparativne HPLC (Waters Nova-Pak®HR Ci8, 6 pm veličina čestica, 60 A veličina pora, 25 mm prečnik x 100 mm dužina, 5-60% acetonitrila u H2O/0.1% AcOH u toku 30 min, 20 ml/min protok) i dobijeno je 90 mg čistog [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline.<!>H NMR (300 MHz, D20) 5.53 (š s, IH) 5.39 (d, 7=6.0 Hz, IH), 4.66-4.55 (m, IH), 4.46 (dd, 7=1.2, 10.2 Hz, IH), 4.33 (d, 7=9.9 Hz, IH), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.88 (d, 7=2.7 Hz, IH); 3.74 (šir.s, 2H), 3.66 (dd, 7=3.0, 10.2 Hz, IH), 2.70-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (šir.t, 7=7.2 Hz, 3H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.42 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 0.85 (š.t, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 423.1 [M+H]<+>.

Primer 40

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor koji se meša [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

(200 mg, 0.48 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom acetonitrilu (3 ml) na sobnoj temepraturi dodat je, u atmosferi azota trietilamin (0.2 ml, 1.44 mmol, 3 ekv.), a zatim bromoacetamid (80 mg, 0.58 mmol, 1.2 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 18 h i uparena je do suva. Dobijeni ostatak je prvo prečišćen na silika gelu, sa eluentom 7% metanolni -amonijak/dihlorometan. Željene frakcije su sakupljene, uparene do suva i ponovo pročišćene sa HPLC (da bi se uklonio, sporedni proizod iz reakcije baze sa bromoacetamidom). Posle liofilizacije dobijeno je željeno naslovno jedinjenje za primer 40 (2.0 mg) kao beli paperjasti prah: HPLC: R^.ll min (220.0 nm);<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 (rotameri) 5.46 (d, J=5.5, 1) 4.47 (dd, J=3.02, 2.7, 1), 4.31-4.25 (m, 3.3), 4.11 (d, J=3.02, 1.6), 2.31 (s, 3), 1.65-1.52 (m, 9.5), 1.12-1.09 (m, 10.3); MS (ESPOS): 476.5 [M+H]<+>, (ESNEG): 474.5 [M-H]". Primer 41 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor koji se meša [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (210 mg, 0.50 mmol, 1 ekv.) i trietilamin (0.21 ml, 1.51 mmol, 3 ekv.) u anhidrovanom acetonitrilu (3 ml) tretiran je sa bromoacetamidom (42 pg, 0.60 mmol, 1.2 ekv.) na st pod azotom. Rezultujuća smeša je mešana na st u toku 18 h i uparen je do suva i prečišćen na silika gelu, sa eluentom 2.5% metanolom u dihlorometanu. Željeni proizvod je sakupljen, uparen do suva i liofiliziran da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11.2 mg, 10%>) kao paperjasti beli prah: TLC: Rf=0.2 (5% metanol u dihlorometanu);<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.44 (d, J=5.49, 1) 4.38-4.23 (m, 4), 2.29 (s, 3), 1.52 (m, 11), 1.16-1.09 (m, 12); MS (ESPOS): 458.5 [M+H]<+>, MS (ESNEG): 456.5 [M-H]".

Primer 42

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(lH-imidazol-2-iImetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne

kiseline

Benzilestar l-(l-benzil-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilne kiseline. Boe zaštićena amino kiselina 7d (R9'=4-pent-2-enil) (433 mg, 1.16 mmol, 1 ekv.) je mešana u 4M HC1 u dioksanu (5 ml) u toku 2 h i zatim uparena do suvog. Dobijeni ostatak je ponovo uparen do suva iz DCM (3 x 20 ml). Sirova HC1 soje rastvorena u acetonu (8 ml) i rezultujući rastvor je tretiran sa diizopropiletilaminom (0.61 ml, 3.50 mmol, 3 ekv.), a zatim sa l-benzil-2-(hlorometil-lH-imidazolom (Mavbridge) (338 mg, 1.39 mmol, 1.2ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperatri u toku 48 h i zatim uparena do suva. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (200 ml), uzastopno ispran sa 10% limunskom kiselinom, rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen do suva. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa CEI^C^/heksan/MeOH (6:5:1), da bi se dobio željeni N-alkilovani proizvod: benzil estar 1-(1-benzil-1H-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (257 mg, 50%): RpO.7 (7:2:1, CH2C12/heksan/MeOH; MS (ESPOS): 444.3 [M+H]<+.>l-(l-BenziI-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilna kiselina. U rastvor koji se meša benzil estra 1-(1-benzil-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (257.2 mg, 0.6 mmol, 1 ekv.) u 4:1 TFCF/H20 (8 ml), na sobnoj temperaturi, dodat je litijum hidroksid monohidrat (250 mg, 5.96 mmol, 10 ekv.). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku noći i uparena do suva. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) i pH rezultujućeg rastvora je podešen između 3 i 4 i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni do suva, dajući 1-(1-benzil-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilnu kiselinu (202 mg, 98%): Rf=0.4 (7:2:1 CH2Cl2/heksan/MeOH), vizualizacija mrlja sa KMn04; MS (ESPOS): 355 [M+H]<+>, MS (ESNEG): 352 [M-H]\

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(l-Benzil-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline. U rastvor koji se meša 2b (R2'=H) (96.4 mg, 0.33 mmol, 1 ekv.), u anhidrovanom DMF (1.5 ml), pod N2na 0°C dodat je trietilamin (0.4 ml, 2.9 mmol, 8.7 ekv.), a zatim BSTFA (0.4 ml, 1.51 mmol, 4.6 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na 0°C u toku 10 min, a zatim na sobnoj temperaturi u toku 30 min i ponovo ohlađen. U reakciju je dodat rastvor 1 -(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-pent-2-enil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (194 mg, 0.55 mmol, 1.7 ekv.) a zatim čvrsti FLATU (261 mg, 0.69 mmol, 2.1 ekv.). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temepratuti u toku 3 h i uparena do suva. Rezultujući ostatak je rastvoren u EtOAc, zatim ispran sa 10% vodenom limunskom kiselinom, zasićenim vodenim NaHC03, rastvorom soli, osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan. Sirovo per-sililovano jedinjenje je rastvoreno u MeOH (60 ml) i tretirano sa Dowex ET1" oblikom smole (250 mg) na sobnoj temepraturi u toku 45 min, reakciona smeša je proceđena i uparena do suva da bi se obezbedio linkozamidni proizvod [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(1 -benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline.

U epruvetu osušenu u sušnici, dodat je rastvor gornjeg sirovog [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amida 1 -(1 - benzil-lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (280 mg, 0.48 mmol) u anhidrovanom EtOH (5 ml), 10%> Pd na ugljeniku (560 mg) i 1,4-cikloheksadiena (1.5 ml). Reakcioni sud je prečišćen sa N2, zatopljen i mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, isprana nekoliko puta sa alkoholom reagensom i spojeni ostatci posle ispiranja i filtrat su upareni do suva. Rezutujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:9 metanolni amonijak/CH2C12). Željene frakcije su uparene do suva i liofilizovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje primera 42 (29.3 mg, 18%): TLC Rf=0.7 (14% metanolni amonijak/CH2C12), vizualizacija mrlja KMn04; MS (ESPOS): 499.4 [M+H]<+>.

Primer 43

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

U suspenziju koja se meša [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (153 mg, 0.34 mmol, 1 ekv.) i etil formimidata (Aldrich) (44 mg, 0.40 mmol, 1.2 ekv) u dioksanu (1 ml) je tretiran sa IM rastvorom vodenog NaOH (0.74 ml, 0.74 mmol, 2.2 ekv.). Posle lh dodatni etil formimidat (44 mg, 0.40 mmol, 1.2 ekv.) je dodat u reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno u toku 30 min. Reakciona smeša je zamrznuta i liofilizovana. Liofilizovani prah je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijeno je naslovno jedinjenje (8 mg). TLC Rf=0.48 CHC13/MeOH/32% vod. AcOH (5:3:1); MS (ESPOS): 447.7 [M+H]<+>, 469.7 [M+Na]+; MS (ESNEG): 481.6 [M-H+HC1]-.

Primer44

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amiđ 4-butil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline

Boe zaštićeni21 k(R<9>=n-butil, R<9b>=H, m=l) pripremljen opštim postupkom S je kuplovan sa 7-C1 MTL6b(R =H, R =C1) ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u krajnjem stupnju skidanja zaštite. Skidalje zaštite i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvedeno kao u prethodnom primeru 38.

<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.52 (šs, IH) 5.29 (šir. d, 7=5.7, IH), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.30 (d,7=9.6,IH), 4.08 (dd,7=5.7Hz, IH), 4.00 (dd, 7=4.8, 11.4 Hz, IH), 3.81 (d, 7=2.1 Hz, IH), 3.69 (šir. s, 2H), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.66-2.35 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.54-1.28 (m, 7H), 0.93 (t,7=7.2Hz, 3H); MS (ESPOS): 437.2 [M+H]<+>.

Primer 45

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-butiI-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksiIne kiseline

Boe zaštićeni 21k (R<9>=n-butil, R<9b>=H, m=l) pripremljen opštim postupkom S je kuplovan sa 7-C1 MTL 2b (R2 =H) ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja u krajnjem stupnju skidanja zaštite. Skidalje zaštite i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvedeno kao u prethodnom primeru 38.

<[>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.52 (šs, IH) 5.24 (šir. d, 7=5.7, IH), 4.23 (dd, 7=3.6, 10.2 Hz, IH), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.95 (dd,7=5.1,11.1 Hz, IH), 3.81 (d,7=2.7Hz, IH), 3.68 (šir. s, 2H), 3.51 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.59-2.34 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52-1.28 (m, 4H), 0.98-087 (m, 9H); MS (ESPOS): 417.3 [M+H]<+>.

Primer 46

[2-Hloro-l -(3,4,5-trihid roksi-6-metilsulfa n il-tetrah id ro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-2-karboksilne kiseline

U rastvor zaštićene ciklične amino kiseline 22h (R<9b>=H, R<9>=propil) (340 mg, 0.88 mmol) u DMF-u (3 ml), 6b 7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) (367 mg, 0.88 mmol) TEA (332 pl, 1.76 mmol), dodat je HBTU (496 mg, 097 mmol) na 0°C, mešan na sobnoj temepraturi u toku noći. Rastvarač je uklonjen. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na koloni od silika gela sa 50-100% EtOAc/heksan da bi se dobio željeni zaštićeni linkozamid 13a (R<9>=propil, R<9b>=H, m=2, R<2=>H, R<3>=C1, P<1>=H, P<2>=Boc) (575 mg, 90%). MS (ESPOS): 537 [M+l]<+>.

U rastvor Boe zaštićenog linkozamida 13a (R<9b>=propil, R<9>=H, m=2, R<2>=H, R<3>=C1, P'=H, P<2>=Boc) (575 mg, 1.07 mmol) u DCE (15 ml), trietilsilana (0.5 ml), TFA (5 ml), dodata je voda (0.5 ml) i mešani su na sobnoj temepraturi u toku 1.5 h. Reakcioni rastvarači su uklonjeni i rezultujući rastvarač je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa 5-10% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (433 mg, 92%) kao bezbojna čvrsta suptanca.

MS (ESPOS): 437 [M+l]<+.>

Primer 47

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propiI-azepan-2-karboksilne kiseline

Nezasićeno naslovno jedinjenje iz primera 46 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-2-karboksilne kiseline (433 mg, 0.99 mmol) i 10% Pd/C (80 mg), je uzet MeOH (10 ml) hidrogenizovan na 50 psi u toku noći. Rastvarač je uklonjen i dobijen je sirovi materijal. Prečišćavanje je izvedeno hromatorgafijom na koloni od silika gela (20% MeOH/DCM) a zatim preparativnom HPLC (opšti postupak AC) da bi se dobio izomer 1 Rt=18.3 min (10 mg, 2.3%) i izomer 2 Rt=18.6 min (58 mg, 13.3%). Izomer 1:<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d, 7=5.4, 1) 4.88 (m, 1), 4.42 (dd, 7=1.8, 10.2, 1), 4.23 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (dd, 7=5.7, 10.2, 1), 3.78 (d, 7=3.3, 1), 3.71 (t, 7=6.0, 1), 3.58 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.15 (m, 1), 2.83 (m, 1), 2.13 (m, 2), 2.03 (m, 2), 1.86 (m, 2), 1.73 (m, 1), 1.50 (m, 4), 1.42 (m, 6), 0.92 (t, 7=6.6, 3); MS (ESPOS): 439 [M+H]<+>.

Izomer 2:<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.30 (d, 7=5.7, 1) 5.30 (d, 7=5.7, 1), 4.61 (m, 2), 4.29 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (dd, 7=5.7, 10.2, 1), 4.00 (m, 1), 3.78 (d, 7=3.0, 1), 3.58 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.39 (m, 1), 3.08 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.96 (m, 3), 1.59 (m, 3), 1.45 (m, 3), 1.35 (m, 4), 0.93 (t, 7=6.9, 3); MS (ESPOS): 439 [M+H]<+>.

Primer 48

[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-ciklopropil-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahittro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline pripremljen postupcima opisanim u primerima 47, 48 (68 mg, 0.16 mmol) u MeOH (2 ml), dodata je sirćetna kiselina (0.1 ml), a zatim l-(etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilan (0.2 ml, 0.96 mmol), natrijum cijanoborohidrid (41 mg, 0.64 mmol) i molekulska sita od 3A, zagrevani su do refluksa u toku 3 sata. Molekulska sita su proceđena i reakcioni rastvarač je uklonjen i dobijen je sirovi materijal. Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/DCM) i HPLC i dobijeno je naslovno jedinjenje (44 mg, 59%).<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 5.20 (d, 7=5.4, 1) 4.15 (m,7=6.6,1), 4.08 (dd, 7=5.4, 9.9, 1), 3.96 (d, 7=3.0, 1), 3.88 (t, 7=13.2,1), 3.62 (m, 1), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.2, 1), 3.14 (m, 1), 2.82 (m, 1), 2.13 (m, 2), 2.05 (s, 3), 1.99-1.30 (m, 10), 0.96 (m, 9), 0.51 (m, 4); MS (ESPOS): 459 [M+H]<+>. Primer 49 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetiI)-5-propiI-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno tretiranjem ili izomera 1 ili izomera 2 naslovnog jedinjenja primera 46 1 (gde R<2=>H, R3=C1, R<6>=H, R<9>=5-n-propil i m=3) sa 4-bromometil-5-metil-[l,3]-dioksol-2-onom (pripremljenim kao što je opisano kod J. Aleksander,etdl. J. Med. Chem.,1996,39,480-486) u DCM u prisustvu natrijum karbonata.

Primer 50

5-Metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-

trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-iI)-propilkarbamoil]-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno tretiranjem ili izomera 1 ili izomera 2 naslovnog jedinjenja primera 46 1 (gde je R =H, R -Cl, R =H, R<9>=5-n-propil i m=3) sa 5-metil-2-okso-[l,3]-dioksol-4-il metil estrom 4-nitro-fenil estrom karbonske kiseline (pripremljenim kao što je opisano kod F. Sakamoto,et dl. Chem. Phdrm. Buli, 1994, 32(6), 2241-2348) u DCM u prisustvu kalij um bikarbonata.

Primer 51

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-metil-azepan-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b 7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa cikličnom amino kiselinom 22f (R<9=>propil, R<9b=>H, m=2) pripremljenom opštim postupkom T kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<9=>metil, R<9b>=H, m=2, R<2=>H, R<3>=C1, P'=H, P=Boc) sa kog je bila skinuta zaštita pod kiselim uslovima da bi se obezbedio sirovi nezasićeni intermedijer. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenje sa 10% Pd/C u MeOH na 50 psi H2obezbeđena je sirova smeša izomera položaja 5. Dva izomera položaja 5 su odvojeni preparativnom HPLC.

Izomer 1 (niska Rt):<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.30 (d, 7=5.7, 1) 4.58 (dd, 7=6.3, 10.8, 2), 4.30 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (m, 1), 3.79 (m, 1), 3.58 (m, 1), 3.33 (m, 1), 3.13 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.92 (m, 3), 1.55 (m, 1), 1.44 (d, 7=9.9, 6), 1.00 (d, 7=9.9, 3), Rt:14.2 min; MS (ESPOS): 412 [M+H]<+.>

Izomer 2 (visoka Pm):<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.30 (d, 7=5.7, 1) 4.59 (m, 2), 4.30 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (m, 1), 3.99 (m, 1), 3.81 (m, 1), 3.58 (m, 1), 3.14 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.90 (m, 3), 1.51 (m, 1), 1.44 (d, 7=9.9, 6), 1.00 (d, 7=9.9, 3); Rt=14.5 min; MS (ESPOS): 412 [M+H]<+>.

Primer 52

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amiđ 5-etiI-azepan-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b 7-C1 MTL (R =H, R =C1) je kuplovan sa cikličnom amino kiselinom 22f (R<9>=propil, R<9b>=H, m=2) pripremljenom opštim postupkom T kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<9>=etil, R<9b>=H, m=2, R<2>=H, R<3>=C1, P'=H, P=Boc) sa kog je bila skinuta zaštita pod kiselim uslovima da bi se obezbedio sirovi nezasićeni intermedijer. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenje sa 10% Pd/C u MeOH na 50 psi H2obezbeđena je sirova smeša izomera položaja 5. Dva izomera položaja 5 su odvojena preparativnom HPLC.

Izomer 1 (niska Rt):<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d, 7=6.0, 1) 4.59 (m, 1), 4.49 (m, 1), 4.27 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (m, 7=6.0, 10.2, 1), 3.92 (m, 1), 3.79 (m, 1), 3.55 (m, 1), 2.99 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.79 (m, 3), 1.45 (d, 7=9.9, 6), 1.38 (m, 3), 0.99 (m, 3), Rt:14.6 min; MS (ESPOS): 425.3 [M+H]<+.>Izomer 2 (visoka Rt):<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d, 7=6.0, 1) 4.80 (m, 2), 4.29 (d, 7=9.9, 1), 4.10 (dd, 7=6.0, 10.2,1), 3.98 (m, 1), 3.80 (d, 7=2.7, 1), 3.59 (dd, 7=3.0, 10.2, 1), 3.07 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.92 (m, 3), 1.52 (m, 1), 1.45 (d, 7=9.9, 6), 1.32 (m, 2), 0.93 (m, 3); Rt=16 min; MS (ESPOS): 425.3 [M+H]<+>.

Primer 53

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 5-ciklopropiImetiI-azepan-2-karboksiIne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline22f(R<9>=ciklopropilmetil, R<9b=>H, m=2) pripremljene opštim postupkom T sa linkozaminom 6b 7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenje sa 10% Pd/C u MeOH kao u primeru 47 obezbeđeno je naslovno jedinjenje kao smeša izomera položaja 5.

Primer 54

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-ciklopropil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline22f(R^ciklopropil, R<9b>=H, m=2) pripremljene opštim postupkom T sa linkozaminom 6b 7-C1 MTL (R =H, R =C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenja sa 10% Pd/C u MeOH kao u primeru 47 obezbeđeno je naslovno jedinjenje kao smeša izomera položaja 5.

Primer 55

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 5-etil-4-metil-azepan-2-karboksiIne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline22f(R<9>=etil, R<9b>=metil, m=2) pripremljene opštim postupkom T sa linkozaminom6b7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenja sa 10% Pd/C u MeOH kao u primeru 47 obezbeđeno je naslovno jedinjenje kao smeša izomera.

Primer 56

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 4-etil-5-metil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline22f(R<9>=metil, R<9b>=etil, m=2) pripremljene opštim postupkom T sa linkozaminom6b7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenja sa 10% Pd/C kao u primeru 47 obezbeđeno je naslovno jedinjenje kao smeša izomera.

Primer 57

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propirj-amid 5-etil-6-metil-azepan-2-karboksilne kiseline

Primer 58

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsnlfanil-tetrahidro-piran-2-ii)-propil]-amid 4-propil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline22f(R<9>=ciklopropilmetil, R<9b>=H, mr=2) pripremljene opštim postupkom T sa linkozaminom 6b 7-C1 MTL (R<2=>H, R<3=>C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog jedinjenja sa 10% Pd/C u MeOH kao u primeru 47 obezbeđeno je naslovno jedinjenje kao smeša izomera položaja 4.

Prima- 59

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-melilsulfaiiiI-tetrahidro-piraii-2-il)-propil]-amid 5-fluoro-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline 12d (R<9>=propil, m=2) sa linkozaminom 6b 7-C1 MTL (R<2>=H, R<3>=C1) kao što je prikazano u opštem postupku Z.

Primer 60

[Ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid l-metil-4-propil-piiolidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid23g(R20+R<21=>ciklopropil, R^SMe) je kuplovan sa4- n-propilhigrinskom kiselinom pripremljenom postupkom Hoeksema, Het al. Jornal of the American Chemical Society,1967,89,2448-2452 je kuplovan kao što je prikazano u postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

<*>H NMR (300 MHz, D20) 8 5.37 (d,J=5J,IH) 4.26-4.18 (m, 2H), 4.10 (dd, 7=5.7, 9.9 Hz, IH), 3.98 (d, 7=3.0 Hz, 1 H), 3.82 (dd, 7=6.6, 11.1 Hz, IH), 3.72 (d, 7=8.7 Hz, IH), 3.67 (dd, 7=3.3, 7.2 Hz, IH), 2.96-2.83 (m, IH), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.16 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50-1.22 (m, 4H), 1.10-0.98 (m, IH), 0.86 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 0.67-0.56 (m, IH), 0.50-0.40 (m, IH), 0.32-0.14 (m, 2H); MS (ESPOS): 403.3 [M+H]<+>: MS (ESNEG): 437.2 [M+Cl].

Primer 61

[Ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propiI-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23g (R +R =ciklopropil, R =SMe) je kuplovan sa terc-butil estrom 4-propil-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline27b(R<9>=propil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera 13a (R<1>=SMe, R<20>+R<21>=ciklopropil, R<9=>propil, P 1 =H, P 2= t-butil estar karboksilne kiseline, m=2) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<*>H NMR (300 MHz, D20) 8 5.37 (d, 7=5.7 Hz, IH) 4.20 (d, 7=9.0 Hz, IH), 4.09 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 3.96 (dd, 7=3.3, 7.2 Hz, 1 H), 3.85 (dd, 7=3.0, 12.9 Hz, IH), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, IH), 3.07-2.96 (m, IH), 2.21-2.10 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, IH), 1.80-1.65 (m, IH),

1.46-1.23 (m, 6H), 1.11-0.98 (m, IH), 0.85 (t,J=6.6Hz, 3H), 0.66-0.55 (m, IH), 0.50-0.36 (m, IH), 0.30-0.12 (m, 2H); MS (ESPOS): 403.3 [M+H]: MS (ESNEG): 437.2 [M+Cl].

Primer 62

[Ciklopropil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metilj-amid 5-propil-azepan-2-karboksiIne kiseline

Linkozamid 23g (R +R =ciklopropil, R =SMe) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 5-propil-azepin-l,2-dikarboksilne kiseline kao što je prikazano u opštem postupku kuplovanja Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera 13a(R20+R<21>=ciklopropil, R<9>=propil, P<1>=H, P<2>= t-butil estar karboksilne kiseline, m=3) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESNEG): 451.2 [M+Cl].

Primer 63

[Fenil-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid23f(R20+R<21>=Ph, R<1>=SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.41-7.26 (m, 5H) 6.90 (šir. d, .7=9.6 Hz, IH), 5.55 (d,.7=5.4Hz, IH), 5.49 (dd, 7=1.2, 3.3, Hz, 1 H), 5.30-5.23 (m, 2H), 5.17 (dd, .7=3.3, 10.8 Hz, IH), 4.68 (dd, 7=0.9, 8.4 Hz, IH), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (ESPOS): 530.0 [M+Na]: MS (ESNEG): 506 [M-H].

Linkozamid23g(R +R =Ph, R =SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.40-7.20 (m, 5H) 5.09 (d, 7=5.7 Hz, IH), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.58 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3H); MS (ESPOS): 286.0 [M+H]: MS (ESNEG): 284.2 [M-H].

Linkozamid23g(R +R =Ph, R =SMe) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline27b(R<9>=propil) kao što je prikazano u opštem postupku kuplovanja Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera13a(R<20>+R<21>=Ph, R<9=>propil, P-H, P<2=>t-butil estar karboksilne kiseline, m=3) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 7.46-7.30 (m, 5H) 5.15 (d,7=5.7Hz, IH), 5.11 (d, 7=9.9 Hz, IH), 4.51 (d, 7=10.02 Hz, 1 H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.91 (dd, 7=3.0, 12.9 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 3.49-3.40 (m, IH), 3.07-2.95 (m, IH), 2.10-2.01 (m, IH), 1.96-1.86 (m, IH), 1.78-1.62 (m, IH), 1.51 (s, 3H), 1.36-1.07 (m, 6H), 0.82 (t, 7=6.6 Hz, 3H); MS (ESPOS): 439.3 [M+H]: MS (ESNEG): 473.2 [M+Cl].

Primer 64

[Fenil-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid l-metil-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23g (R on +R 01 =fenil, R 1=SMe) je kuplovan sa 4-«-prikazanim u opštem postupku Z da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.

<l>HNMR (300 MHz, D20) 5 7.47-7.30 (m, 5H) 5.15 (d,7=5.7Hz, IH), 5.11 (d, 7=10.2 Hz, IH), 4.50 (d, 7=9.9, Hz, 1 H), 4.28 (dd, 7=5.4, 9.3 Hz, IH), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.75 (dd, 7=6.0, 11.1 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, IH), 2.45-1.90 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44-1.10 (m, 4H), 0.78 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 439.3 [M+H]: MS (ESNEG): 473.2 [M+Cl].

Primer 65

[Ciklopentil-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23f (R<20>+R<21=>ciklopentil, R<!=>SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 6.29 (šir. d, 7=9.0 Hz, IH) 5.63 (d, 7=5.7 Hz, IH), 5.43 (d, 7=3.3 Hz, IH), 5.25 (dd, .7=5.4, 11.1 Hz, 1 H), 5.14 (dd, .7=3.3, 11.1 Hz, IH), 4.40-4.38 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.48 (m, 6H), 1.27-1.12 (m, 2H); MS (ESPOS): 522.2 [M+Na]: MS (ESNEG): 498.2 [M-H].

Linkozamid 23g (R<20>+R<21>=ciklopentil, R<1>=SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.28 (d, .7=5.7 Hz, 5H) 4.16-4.08 (m, 2H), 3.93 (dd, .7=0.9, 6.6 Hz, IH), 3.54 (dd, 7=3.0, 10.2 Hz, IH), 2.99 (t, 7=6.6, 1 H), 2.17-2.04 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.88-1.51 (m, 6H), 1.42-1.26 (m, 2H); MS (ESPOS): 278.3 [M+H]: MS (ESNEG): 276.2 [M-H].

Linkozamid 23g (R<20>+R<21>=ciklopentil, R1=SMe) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline 27b (R<9=>propil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera 13a (R<20>+R<21>=ciklopentil, R<9>=propil, P<1>=H, P<2>= t-butil estar karboksilne kiseline, m=3) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>H NMR (300 MHz, D20) 8 5.37 (d, 7=5.7 Hz, IH) 4.23 (dd, 7=5.4, 9.3 Hz, IH), 4.15 (d, 7=9.3 Hz, IH), 4.09 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (dd, 7=3.3, 13.2 Hz, IH), 3.63 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 3.49 (šir. d, 7=12.6 Hz, IH), 3.10-2.98 (m, IH), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, IH), 1.80-1.04 (m, 16H), 0.87 (t, 7=6.6 Hz, 3H); MS (ESPOS): 431.3 [M+H]: MS (ESNEG): 465.2 [M+Cl].

Primer 66

[CiklopentiI-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-metil]-amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksi!ne kiseline

Linkozamid23g(R20+R<21>=ciklopentil, R<!>=SMe) je kuplovan sa4- n-propilhigrinskom kiselinom prikazanom u opštem postupku Z da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu.

<*>H NMR (300 MHz, D20) 5 5.35 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.31-4.22 (m, 2H), 4.16 (d, 7=9.0 Hz, IH), 4.09 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, 7=3.0 Hz, IH), 3.85 (dd, 7=6.3, 11.1 Hz, IH), 3.63 (dd, 7=3.0, 10.5 Hz, IH), 2.95-2.85 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.45-2.13 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.03 (m, 13H), 0.87 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 431.3 [M+H]: MS (ESNEG): 465.2 [M+Cl].

Primer 67

[Ciklopentil-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksiIne kiseline

Linkozamid23g(R<20>+R<21>=ciklopentil, R1=SMe) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 5-propil-azepin-l,2-dikarboksilne kiseline kao što je prikazano u opštem postupku kuplovanja Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera13a(R=SMe, R<20>+R<21=>ciklopentil, R<9>=propil, P<!>=H, P<2>= t-butil estar karboksilne kiseline, m=3) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>H NMR (300 MHz, D20) 5 5.33 (d, 7=5.7 Hz, IH) 4.24 (dd, 7=4.8, 9.0 Hz, IH), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.07 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (dd, 7=3.0 Hz, IH), 3.62 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 3.46 (dd, 7=4.2, 13.8 Hz, IH), 3.19-3.08 (m, IH), 2.36-2.09 (m, 3H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H), 1.36-1.01 (m, 7H), 0.83 (t, 7=6.6 Hz, 3H); MS (ESPOS): 445.2 [M+H]: MS (ESNEG): 479.0 [M+Cl].

Primer 68

[l-(3,4,5-Trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-but-3-enil]-amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23f (R<20>=vinil, R<21>=H, R-SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 6.31 (šir. d, 7=9.3 Hz, IH), 5.80-5.62 (m, IH), 5.64 (d, 7=5.4 Hz, IH), 5.41 (dd, 7=0.9, 3.0 Hz, 1 H), 5.26 (dd,7=5.4,10.8 Hz, IH), 5.23-5.10 (m, 3H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.56-2.44 (m, IH), 2.35-2.23 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (m, 3H); MS (ESNEG): 470.0 [M-H].

Linkozamid 23g (R<20>=vinl, R<21>=H, R-SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.94-5.78 (m, IH) 5.27 (d, 7=5.7 Hz, IH), 5.20-5.10 (m, 2H), 4.09 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.04 (dd, 7=1.5, 3.3, 1 H), 3.82 (dd, 7=0.9, 8.1 Hz, IH), 3.57 (dd, 7=3.3, 9.9 Hz, IH), 3.13 (dt, 7=3.9, 8.4 Hz, IH), 2.57-2.47 (m, IH), 2.14-2.02 (m, IH), 2.07 (s, 3H); MS (ESPOS): 272.0 [M+Na]: MS (ESNEG): 248.2 [M-H].

Linkozamid 23g (R<20>=vinl, R<21>=H, R'=SMe) je kuplovan san-propilhigrinskom kiselinom kao što je prikazano u opštem postupku kuplovanja Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 8 5.84-5.68 (m, IH) 5.37 (d, 7=5.7 Hz, IH), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 2 H), 3.93 (d, 7=3.3, Hz, IH), 3.82 (dd, 7=6.3, 11.1 Hz, IH), 3.66 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 2.91-2.83 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, IH), 2.40-2.10 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.52-1.22 (m, 4H), 0.87 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 403.3 [M+H]: MS (ESNEG): 437.0 [M+Cl].

Primer 69

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-but-3-enil]-amid 4-propiI-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23g (R<20=>vinil, R2-H, R-SMe) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 4-propil-azepin-1,2-dikarboksilne kiseline 27b (R<9=>propil) kao stoje prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera 13a (R<20>=vinil, R<21>=H, R^SMe, R<9>=propil, P^H, P<2>= t-butil estar karboksilne kiseline, m=2) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>HNMR (300 MHz, D20) 8 5.82-5.66 (m, IH) 5.37 (d, 7=5.7 Hz, IH), 5.16-5.07 (m, 2H), 4.24-4.05 (m, 3 H), 3.92 (dd, 7=3.3 Hz, IH), 3.85 (dd, 7=3.3, 12.9 Hz, IH), 3.66 (dd, 7=3.3,10.5 Hz, IH), 3.47 (šir. d, 7=12.3 Hz, IH), 3.08-2.96 (m, IH), 2.66-2.56 (m, IH), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, IH), 1.80-1.64 (m, IH), 1.41-1.22 (m, 6H), 0.87 (t, 7=6.6 Hz, 3H); MS (ESPOS): 403.3 [M+H]: MS (ESNEG): 437.2 [M+Cl].

Primer 70

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-butil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjnje je pripremljeno kuplovanjem ciklične amino kiseline 22f (R<9>=propil, R<9b>=H, m=2) pripremljen opštim postupkom T sa linkozaminom 23g (R<20>=etil, R<21>=H, R<1>=SMe) kao što je prikazano u opštem postupku Z. Hidrogenizacijom nezasićenog intermedijera dobijeno je naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.34 (m,J=5. 1Hz, IH) 4.16-4.04 (m, 3H), 4.01 (d, 7=9.3 Hz, IH), 3.89 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.64 (dd, 7=3.3 Hz, 10.5 Hz, IH), 3.45 (dd, 7=5.1, 13.2 Hz, IH), 3.13 (t, 7=12.0 Hz, IH), 2.20-1.16 (m, 15H), 2.08 (s, 3H), 0.86 (t, 7=7.5 Hz, 3H), 0.83 (t, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 419.0 [M+H]: MS (ESNEG): 453.2 [M+Cl].

Primer 71

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-butiI]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksiIne kiseline

Hidrogenizacijom naslovnog jedinjenja iz primera 69 dobijeno je naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.34 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.14-4.04 (m, 2H), 4.00 (d, 7=9.3 Hz, IH), 3.91-3.83 (m, 2 H), 3.64 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 3.51-

3.43 (m, IH), 3.08-2.96 (m, IH), 2.22-2.13 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, IH), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.48-1.13 (m, 9H), 0.85 (t, 7=7.5 Hz, 6H); MS (ESPOS): 405.4 [M+H]: MS (ESNEG): 439.2 [M+Cl].

Primer 72

[l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-butil]-amid 1-

metil-4-propil-pirolidin-2-karboksi!ne kiseline

Hidrogenizacijom naslovnog jedinjenja iz primera 68 dobijeno je naslovno jedinjenje.

<*>H NMR (300 MHz, D20) 8 5.36 (d, J=6.0 Hz, IH) 4.28-4.03 (m, 4H), 3.93 (d, 7=3.0 Hz, IH), 3.85 (dd, 7=6.9, 11.1 Hz, IH), 3.66 (dd, 7=3.0, 10.2 Hz, IH), 2.95-2.85 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.19 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, IH), 1.54-1.16 (m, 7H), 0.87 (t,7=6.9Hz, 6H); MS (ESPOS): 405.4 [M+H]: MS (ESNEG): 439.2 [M+Cl].

Primer 73

[(4-Hloro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metirj-amid l-metil-4-propil-pirolidin-2-karboksiIne kiseline

Linkozamid 23f (R 0C\ +R 01 =4-hlorofenil, R 1=SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 (šir. d, 7=8.4 Hz, 2H) 7.25 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.16 (šir. d, 7=9.0 Hz, IH), 5.55 (d,7=5.4Hz, 1 H), 5.50 (d, 7=2.1 Hz, IH), 5.30-5.13 (m, 3H), 4.66 (d, 7=8.7 Hz, IH), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); MS (ESPOS): 563.9 [M+Na]: MS (ESNEG): 539.8 [M-H].

Linkozamid 23g (R 20 +R 21 =4-hlorofenil, R 1=SMe) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.37 (d, 7=8.4 Hz, 2H) 7.31 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 5.09 (d, 7=6.0 Hz, IH), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.58 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3H); MS (ESPOS): 320.0 [M+H]: MS (ESNEG): 354.0 [M-H]. Linkozamid 23g (R<20>+R<21>=4-hlorofenil,R<1>=SMe) je kuplovan sa4- n-propilhigrinskom kiselinom 1 kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.<*>H NMR (300 MHz, D20) 6 7.43 (d, 7=8.1 Hz, 2H) 7.36 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 5.18 (d, 7=6.0 Hz, IH), 5.12 (d, 7=10.2 Hz, 1 H), 4.48 (d, 7=9.9 Hz, IH), 4.29 (dd, 7=5.4, 9.0 Hz, IH), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.78 (dd, 7=5.7, 10.8 Hz, IH), 3.70 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.92 (s, 3H), 2.87 (t, 7=10.8 Hz, IH), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, IH), 1.52 (s, 3H), 1.46-1.12 (m, 4H), 0.81 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 473.2 [M+H]: MS (ESNEG): 507.2 [M+Cl]. Primer 74 [(4HIoro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)- metil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin23g(R<20>+R<21>=4-hlorofenil, R^SMe) je kuplovan sa 27b (R<9>=propil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.35 (s, 4H) 5.20 (d, .7=9.6 Hz, IH), 5.14 (d,7=6.0Hz, IH), 4.36 (d, 7=9.3 Hz, IH), 4.10 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 3.99 (d, 7=3.0 Hz, IH), 3.89 (dd, 7=3.0, 12.6 Hz, IH), 3.59 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 3.45-3.36 (m, IH), 3.04 (dt, 7=3.3, 13.2 Hz, IH), 2.24-2.14 (m, IH), 1.98-1.88 (m, IH), 1.81-1.66 (m, IH), 1.52 (s, 3H), 1.46-1.13 (m, 6H), 0.94 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 473.2 [M+H]: MS (ESNEG): 507.2 [M+Cl].

Primer 75

[2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-izopropiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amidl-metil-4-propil-piroIidin-2-karboksilnekiseline

Linkozamid23f (<R>=metil,R =metil, R =izopropil sulfanil) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 6.10 (šir. d, 7=10.5 Hz, IH) 5.79 (d, 7=5.4 Hz, IH), 5.36 (dd,7=1.2,3.3 Hz, IH), 5.20 (dd,7=5.7,11.1 Hz, 1 H), 5.09

(dd, 7=3.3, 10.8 Hz, IH), 4.36 (dd, 7=0.9, 9.9 Hz, IH), 4.26 (dt, 7=3.0, 10.2 Hz, IH), 3.04-2.90 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.29 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 1.27 (d, 7=5.1 Hz, 3H), 0.91 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, 7=6.9 Hz, 3H)

MS (ESPOS): 524 [M+Na]

MS (ESNEG): 500.0 [M-H].

Li• nkozamid 23g (R 20 =meti* l, R 21 =meti• l, R 1=izopropil sulfanil) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.36 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.05 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.01 (dd, 7=1.5, 3.3 Hz, IH), 3.95 (dd, 7=1.2, 8.7 Hz, IH), 3.48 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, 1 H), 3.04-2.93 (m, IH), 2.89 (dd, 7=3.6, 8.4 Hz, IH), 2.07-1.95 (m, IH), 1.30 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, 7=6.6 Hz, 3H); MS (ESPOS): 280.0 [M+H]: MS (ESNEG): 278.2 [M-H].

Linkozamid 23g (R on =metil, R 01 =metil, R 1=izopropil sulfanil) je kuplovan sa 4-«-propilhigrinskom kiselinom kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.47 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.25 (šir.t, 7=7.2 Hz, IH), 4.16 (šir.s, 2H), 4.07 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.83 (dd, 7=8.1, 11.4 Hz, 2H), 3.56 (dd, 7=3.0, 10.5 Hz, IH), 3.11-2.99 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.88 (šir. t, 7=11.1 Hz, IH), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, IH), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 8H), 0.90-0.80 (m, 9H); MS (ESPOS): 433.4 [M+H]: MS (ESNEG): 467.2 [M+Cl].

Primer 76

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-izopropilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid 23g (R 20 =metil, R 21 =metil, R 1=izopropilsulfanil) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline 27b (R<9>=propil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera 13a (R<1>=izopropilsulfanil, R<20>=metil,

21 9 12

R =metil, R =propil, P =H, P =t-butil estar karboksilne kiseline, m=2) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.47 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.14 (šir.s, 2H), 4.07 (dd, 7=6.0,10.5 Hz, IH), 3.89 (dd, 7=3.0, 12.6 Hz, 1 H), 3.83 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 3.47 (šir.s, 7=13.5 Hz, IH), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 3H), 1.80-1.66 (m, IH), 1.50-1.22 (m, 12H), 0.90-0.79 (m, 9H); MS (ESPOS): 433.4 [M+H]: MS (ESNEG): 467.2 [M+Cl].

Primer 77

[l-(6-terc-butilsu!fanil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metiI-propiI]-amid l-metiI-4-propil-piro!idin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid23f(R<20=>metil, R<21>=metil, R'=terc-butil sulfanil) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 6.08 (šir. d, 7=9.3 Hz, IH) 5.81 (d, 7=5.7 Hz, IH), 5.34 (dd, 7=3.0 Hz, IH), 5.19 (dd, 7=5.7, 11.1 Hz, 1 H), 5.01 (dd, 7=3.3, 11.1 Hz, IH), 4.34-4.18 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, IH), 2.13 (s, IH), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.32 (m, 9H), 0.89 (t,7=6.6Hz, 6H); MS (ESPOS): 538 [M+Na], MS (ESNEG): 514.2 [M-H].

Linkozamid23g(R =metil, R =metil, R = terc-butil sulfanil) je pripremljen kao što je prikazano na šemi 23.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.39 (d,7=5.7Hz, IH) 4.05 (dd, 7=6.0, 10.8 Hz, IH), 4.01 (dd, 7=1.2, 3.3 Hz, IH), 3.90 (dd, 7=1.5, 8.7 Hz, IH), 3.39 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.88 (dd, 7=3.6, 8.1 Hz, IH), 2.08-1.95 (m, IH),

1.36 (s, 9H), 0.98 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 294.0 [M+H]: MS (ESNEG): 292.2 [M-H].

Linkozamid 23g (R<2>=izopropil, R'=terc-butil sulfanil) je kuplovan sa4- n-propilhigrinskom kiselinom kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

<*>H NMR (300 MHz, D20) 5 5.50 (d, 7=5.7 Hz, IH) 4.26 (šir.t, 7=7.5 Hz, IH), 4.15 (šir.s, 2H), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.50 (dd, 7=3.0, 10.8 Hz, IH), 2.93 (s, 3H), 2.91 (šir.t, 7=11.1 H, IH), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.16-2.04 (m, IH), 1.52-1.26 (m, 4H), 1.37 (m, 9H), 0.88 (t,7=6.9Hz, 9H); MS (ESPOS): 447.4 [M+H]: MS (ESNEG): 481.2 [M+Cl].

Primer 78

[l-(6-terc-butilsulfanil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksiIne kiseline

Linkozamid23g(R 20 =metil, R 21 =metil, R 1=terc-butil sulfanil) je kuplovan sa 1-terc-butil estrom 4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline27b(R<9>=propil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje. Sa intermedijera13a(R I =terc-butil sulfanil, R 20=metil, R<21>=metil, R<9>=propil, P'=H, P<2>= t-butil estar karboksilne kiseline, m=2) je skinuta zaštita pri kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.50 (d,7=5.7Hz, IH) 4.13 (šir.s, 2H), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, IH), 3.92 (dd, 7=3.0, 12.6 Hz, 1 H), 3.85 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.51 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, 2H), 3.06 (šir.t, 7=10.8 Hz, IH), 2.28-2.19 (m, IH), 2.16-1.93 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, IH), 1.54-1.27 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 0.94-0.83 (m, 9H); MS (ESPOS): 447.4 [M+H]: MS (ESNEG): 481.0 [M+Cl].

Primer 79

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(2-ciklopropil-etiI)-piperidin-2-karboksilne kiseline

U suspenziju koja se meša11b(0.5 g, 1.9 mmol, 1 ekv.), trifenilfosfina (39.9mg, 0.15 mmol, 0.08 ekv.), bakar (I) jodida (28.9 mg, 0.15 mmol, 0.08 ekv.), paladijum acetata (17 mg, 0.076 mmol, 0.04 ekv.) u trietilaminu (7 ml) pod suvim azotom, dodat je ciklopropil acetilen (Aldrich) (0.25 g, 3.8 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na st u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobijen je tamni ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijeno je11c(R9 =2-ciklopropil-et-1-inil) (0.39 g, 100%) kao žutog ulja.

<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.65-8.56 (m, 1) 8.06-7.99 (m, 1), 7.40-7.32 (m, 1), 3.98 (s, 3), 1.50-1.40 (m, 1), 0.96-0.81 (m, 4); MS (ESPOS): 202.0

[M+H].

U rastvor11c(R<9>=2-ciklopropil-et-l-inil) (0.39 g, 1.9 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (0.2 g). Smeša je prečišćavana i napunjena sa vodonikom (1 atm.) i mešana na st u toku noći. Paladijum je uklonjen ceđenjem i filtrat je koncentrovan i dobijen je metil estar 4-(2-ciklopropiletilen)-piridin-2-karboksilne kiseline (0.38 g, 97%) kao žuto ulje (intermedijer nije prikazan).

'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.60(d, 7=4.5,1), 8.00-7.96 (m, 1), 7.34-7.29 (m, 1), 3.99 (s, 3), 2.78 (t, 7=7.6, 2), 1.58-1.49 (m, 2), 0.71-0.59 (m, 1), 0.47-0.38 (m, 2), 0.06-0.02 (m, 2); MS (ESPOS): 228.2 [M+Na]<+>.

U smešu metil estra 4-(2-ciklopropiletil)-piridin-2-karboksilne kiseline (0.38

g) u MeOH (8 ml) i vodi (8 ml) je dodata koncentrovana HC1 (158 pl) i platina oksid (0.2 g). Smeša je prečišćena i napunjena sa vodonikom (1 atm.)

i mešana u toku noći. Uklonjena je platina oksid ceđenjem i filtrat je uparen da bi se dobilo svetio žuta čvrsta supstanca lld (R<9=>2-ciklopropiletil) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Gornji sirovi ostatak lld (R9=2-ciklopropiletil) je dodat 2M NaOH (3.8 ml) i/-butilalkohol (2 ml). Reakciona smeša je mešana u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod vakumom i dobijeni ostatak je razblažen sa vodom, zatim ispran sa etrom. Vodeni sloj je zakišeljen sa 2M HC1 do pH=2.0, ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04i koncentrovani da bi se dobio1-terc-butilestar 4-(2-ciklopropiletil)-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline llf (P=Boc, R<9=>2-ciklopropiletil) (0.42 g, 77%) kao bistro ulje.

MS (ESPOS): 320.3 [M+Na]<+>: MS (ESNEG): 296.2 [M-H]'.

Linkozamid 6b (R 2 =H, R 3 =C1) je kuplovan sa1-terc-buti•lestrom 4-(2-ciklopropiletil)-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline llf (P=Boc, R<9>=2-ciklopropiletil) kao što je prikazano u opštem postupku Z da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Intermedijer 13a (R 20 =metil, R 21 =metil, R 9 =propi*l, P<1>=H, P<2=>/-butil estar karboksilne kiseline, m=2) sa kojeg je skinuta zaštita pod kiselim uslovima da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 451.3 [M+H]<+>.

Primer 80

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetiI-piperidin-2-karboksilne kiseline

4-Ciklopropilmetilpiridin-2-karboksilna kiselina10b(R<9=>ciklopropilmetil) je napravljen korišćenjem opšteg postupaka O pomoću polaznog materijala 4-ciklopropilmetilpiridina pripremljenog alkilacijom 4-pikolina sa ciklopropilbromidom sa postupkom opisanim kod Osuch et al.Journal of American Chemical Society,1955,78,1723. Dole je prikazan modifikovan postupak.

U rastvor 4-pikolina (1.1 g, 11.8 mmol) na -78°C u THF-u (5 ml) dodat je rastvor 2M LDA u THF/heptan/etilbenzen (Aldrich) (5.9 ml, 11.8 mmol) rezultujuća reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 3 h, a zatim na -40°C u toku 1 h. Zatim je dodat ciklopropilbromid (1.43 g, 11.8 mmol) na -78°C, omogućen je da se zagreje na sobnoj temepraturi, meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni NHC1 (10 ml) vodena faza je ekstrahovana sa EtOA (10 x 2 ml) i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2SC>4. Rastvarač je uklonjen i proizvod 4-ciklopropilmetilpiridin (0.5 g, 31%) je dobijen i korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Linkozamid 6b (R 2 =H, R 3=C1) je kuplovan sa 4-ciklopropilmetilpiridin-2-karboksilnom kiselinom10b(R=ciklopropilmetil) kao u opštem postupku AA da bi se obezbedio intermedijer13b(R<1>=SMe, R<2>=Me, R<3>=H, R<9>=ciklobutil-etil, P<1>=H) koji je redukovan katalitičkom hidrogenizacijom do naslovnog jedinjenja.

MS (ESPOS): 437.2 [M]<+>.

Primer 81

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutil-etil)-piperidin-2-karboksiIne kiseline

4-(Ciklobutil-etil)-piridin-2-karboksilna kiselina, jedinjenje 10b (R<9>=ciklobutil-etil) je napravljen korišćenjem opšteg postupka O pomoću polaznog materijala 4-(ciklobutil-etil)-piridina pripremljenog alkilacijom 4-pikolina sa bromometilciklobutanom kao stoje prikazano u primeru 80.

Linkozamid 6b (R =H, R =C1) je kuplovan sa 4-(ciklobutil-etil)-piridin-2-karboksilnom kiselinom 10b (R=ciklobutil-etil) kao u opštem postupku AA da bi se obezbedio intermedijer 13b (R<1>=SMe, R<2>=Me, R<3=>H, R<9=>ciklobutil-etil, P<1>=H) koji je redukovan katalitičkom hidrogenizacijom do naslovnog jedinjenja.

MS (ESPOS): 465.2 [M]<+>.

Primer 82

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklobutilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline

4-Ciklobutilmetilpiridin-2-karboksilna kiselina, jedinjenje 10b (R<9=>4-ciklobutilmetil) je napravljen korišćenjem opšteg postupka O pomoću polaznog materijala 4-ciklobutilmetilpiridina pripremljenog alkilacijom 4-pikolina sa ciklobutil bromidom kao što je prikazano u primeru 80.

Linkozamin 6b (R =H, R =C1) je kuplovan sa 4-ciklobutilmetilpiridin-2-karboksilnom kiselinom 10b (R=4-ciklobutilmetil) kao u opštem postupku AA da bi se obezbedio intermedijer 13b (R<1>=SMe, R<2=>Me, R<3>=H, R<9>=ciklobutilmetil, P<1>=H) koji je redukovan katalitičkom hidrogenizacijom do naslovnog jedinjenja.

MS (ESPOS): 451.2[Mf.

Primer 83

[2-HIoro-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Zaštićeni aminokiselinski intermedijer1-terc-butilestar( 2S, 4R)- 4-ciklopropilmetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline je pripremljen sintetskom sekvencom opisanom kod Goodman et al.Journal of Organic Chemistry,2003,68,3923 korišćenjem ciklopropilmetil trifenilfosfonijum bromida (Aldrich), kao polaznog materijala u stupnju Wittigove olefinacije.

Linkozamin 6b (R<2>=H, R3=C1) je kuplovan sa1-terc-butilestrom( 2S, 4R)- 4-ciklopropilmetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline kao što je prikazano u opštoj šemi kuplovanja 11 obezbedio intermedijer13a(R 1 =SMe, R 2=Me, R<3>=H, R<9=>ciklopropilmetil, P<1=>H, P<2>=f-butil estar karboksilne kiseline, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 423.2 [M+H]<+>.

Primer 84

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(2-ciklobutiliden-etil)-piperidin-2-karboksiIne kiseline

Zaštićeni aminokiselinski intermediejr 1-terc-butil estar( 2S, 4R)- 4-( 2-ciklobutiliden-etil)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline je pripremljen opštim postupkom K, alkilacijom estra piroglutaminske kiseline 7a sa (2-bromo-etiliden)-ciklobutanom. Polazni materijal, alilni halogenid (2-bromo-etiliden)-ciklobutan je pripremljen iz ciklobutanona u dva stupnja kao što je opisano u US patentu 3,711,555.

Linkozamin2b(R<2=>SMe, R<2=>Me) je kuplovan sa zaštićnom amino kiselinom 8c (R<9>=2-ciklobutiliden-etil) da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R'=SMe, R<2>=Me, R<9>=2-ciklobutiliden-etil, P'=H, P<2>=Boc, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 429.1 [M+H]<+>.

Primer 85

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklobutiliden-etil)-piperidin-2-karboksiIne kiseline

Zaštićeni aminokiselinski intermedijer1-terc-butilestar( 2S, 4R)- 4-( 2-ciklobutiliden-etil)-pirolidin-l,2-karboksilne kiseline je pripremljen opštim postupkom K, alkilacijom estra piroglutaminske kiseline 7a sa (2-bromo-etiliden)-ciklobutanom. Polazni materijal, alilni halogenid (2-bromo-etiliden)-ciklobutan je pripremljen iz ciklobutanona u dva stupnja kao što je opisano u US patentu 3,711,555.

Linkozamin2b(R 2 =H, R 3 =C1) je kuplovan sa zaštićnom ami•no kiselinom 8c (R<9>=2-ciklobutiliden-etil) da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R'=SMe, R<2=>Me, R<9>'=2-ciklobutiliden-etil, P<*>=H, P<2=>Boc, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 450.1 [M+H]<+>.

Primer 86

[2-Hloro-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-(2-ciklobutil-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Zaštićeni aminokiselinski intermediejr1-terc-butilestar( 2S, 4K)-4-(2-ciklobutil-etil)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline je pripremljen opštim postupkom K, alkilacijom estra piroglutaminske kiseline 7a sa (2-bromo-etiliden)-ciklobutanom. Polazni materijal, alilni halogenid (2-bromo-etiliden)-ciklobutan je pripremljen iz ciklobutanona u dva stupnja kao što je opisano u US patentu 3,711,555.

Li■ nkozami* n 2b (R 2 =H, R 3=C1) je kuplovan sa zaštićnom amino kiselinom 7d (R<9>=2-ciklobutil-etil) da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<1>=SMe, R<2>=Me, R<9>=2-ciklobutil-etil, P<1>=H, P<2>=Boc, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 451.2 [M+H]<+>.

Primer 87

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklopropil-etil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin2b(R<2>=SMe, R<2>=Me) je kuplovan sa zaštićnom amino kiselinom 8c (R9 =2-ciklopropil-etil) pripremljenom prema opštem postupku M da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R<1>=SMe, R<2=>Me,

0 10

R =ciklopropil-etil, P =H, P =/-butil estar, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 437.2 [M+H]<+>.

Primer 88

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-l-(2-hidroksi-etil)-4-propil-pirolidin-2-

karboksilne kiseline

[2-Hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline18a(Primer 32) je tretiran sa etilen oksidom u metanolu kao što je detaljno prikazano na slici 19 da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Primer 89 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 4-butil-4-fluoro-piperidin-2-karboksilne kiseline

Sinteza boe zaštićenog 1-terc-butil estra 4-fluoro-4-butil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline,12d(P=Boc, m=2, R<9>=«-butil) iz polaznog materijala 1-terc-butil estra (2S)-4-okso-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline pomoću opšteg postupka Q, prikazanog na šemi 12 korišćenjem 1-butin anjona kao četiri ugljenikova sintona u alkilacionom stupnju 4-ketona. Pripremanje polaznog materijala, 1-terc-butil estra 4-okso-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline je prikazano kod Bousquet, Y; Anderson, P. C; Bogri, T; Duceppe J.; Grenier, L.: Guse, I;Tetrahedron, 1997, 5315671-15680.

Linkozamid 6b (R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa 12d (P=Boc, m=2, R<9>=butil) da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (RZ9 =H, RJ" X =C1, Ry0=butil, 12 ••••• • P =H, P =Boc, m=l) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao što je prikazano u opštem postupku Z.

MS (ESPOS): 457.0 [M+H]<+>.

Primer 90

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-ciklopropilmetil-4-fIuoro-piperidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamid2b(R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa12d(P=Boc, m=2, R =ciklopropilmetil) da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R =H, R<3>=C1, R<9>=ciklopropilmetil, P<1>=H, P<2>=Boc, m=2) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (ESPOS): 455.0 [M+H]<+>.

Primer 91

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 3-butiI-azetidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor azetidinske kiseline 25f (R9=butil) (52 mg, 0.20 mmol, 1 ekv.), 7-Cl MTL 6b (R<2>=H, R<3=>C1) (58 mg, 0.20 mmol, 1 ekv.) i HBTU (84 mg, 0.22 mmol, 1.1 ekv.) u DMF (2.0 ml) na 23°C dodat je DIPEA (88 pl, 0.51 mmol, 2.5 ekv.). Posle mešanja u toku 12 h na 23°C, uklonjen je DMF in vacuo i zatim je ostatak razdeljen između EtOAc (100 ml) i 1:1 rastvora soli :10% limunske kiesline (100 ml). Organski sloj je odvojen i ispran sa 1:1 rastvorom soli/zasićenim vodenim NaHC03(100 ml), rastvorom soli (50 ml), osušen (MgS04), proceđen i koncentrovan da bi se dobilo 82 mg (0.17 mmol, 84%) 13a (R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=butil, P=H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) kao staklaste supstance koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem stupnju.

U rastvor karbamata 13a (R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=butil, P<*>=H, P=Boc, m=0) (82 mg, 0.17 mmol, 1 ekv.) u 1,2-dihloroetanu (10 ml) na 23°C dodata je H20 (0.40 ml), a zatim TFA (4.0 ml). Posle mešanja u toku 20 min na 23°C, toluen (50 ml) je dodat i rezultujući rastvor je koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen polu preparativnom HPLC (Waters Nova-Pak® HR Ci8, 6 pm veličina čestica, 60 A veličina pora, 20 mm ID x 100 mm, 5-60%> acetonitrila u H20 tež/0.1% HC1 u toku 30 min, protok 20 ml/min) i dobijeno je 41 mg naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance.

<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d, 7=6.0 Hz, IH) 4.64 (d, 7=7.8 Hz, IH), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.29 (d, 7=10.2 Hz, 1 H), 4.07 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.00 (t, 7=6.6 Hz, IH), 3.82 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.75 (dd, 7=8.4, 9.9 Hz, IH), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.2, IH), 2.92-2.76 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.45 (d, 7=6.6 Hz, 3H), 1.44-1.24 (m, 4H), 0.93 (t, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 411.0 [M+H]<+>.

Primer 92

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-ciklopropilmetil-azetidin-2-karboksilne kiseline

Li■ nkozami* n6b(R 2 =H, R 3=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom25f(R<9>=ciklopropilmetil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=ciklopropilmetil, P<1>=H, P<2>=Boc, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d,7=5.7Hz, IH) 4.70 (d,7=7.5Hz, IH), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.29 (d, 7=9.9 Hz, 1 H), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.02 (t, 7=9.3 Hz, IH), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.57 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 3.05-2.91 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, IH), 1.57-1.46 (m, IH), 1.47 (d,7=6.6Hz, 3H), 0.80-0.64 (m, IH), 0.58-0.47 (m, 2H), 0.16-0.10; MS (ESPOS): 409.2 [M+H]<+>.

Primer 93

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-propil-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R<2=>H, R<3>=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 25f (R<9=>propil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<2=>H, R<3>=C1, R<9>=propil, P'=H, P<2>=Boc, m=0) sa koje<g>je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.31 (d,7=5.7Hz, IH) 4.66 (d,7=7.5Hz, IH), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.31 (d,7=9.9Hz, 1 H), 4.09 (dd, 7=5.4, 10.2 Hz, IH), 4.03 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.57 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.95-2.80 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.47-1.46 (d,7=6.9Hz, 3H), 1.46-1.30 (m, 2H), 0.97 (t, 7=7.2 Hz, 3H); MS (ESPOS): 397.0

[M+H]<+>.

Primer 94

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-butil-(2-hidroksi-etiI)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Uzorak [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 3-butil-azetidin-2-karboksilne kiseline pripremljen u primeru 91 je alkilovan sa etilenoksidom kao što je prikazano na šemi 19 (R<6=>2-hidroksietil) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d, 7=5.4 Hz, IH) 4.67-4.57 (m, IH), 4.46-4.37 (m, IH), 4.29-4.24 (m, 1 H), 4.13-4.06 (m, IH), 3.83-3.78 (m, IH), 3.67-3.55 (m, 3H), 3.44-3.32 (m, IH), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 6H), 1.39-1.20 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 3H); MS (ESPOS): 455.0 [M+H]<+>.

Primer 95

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-butil-l-metil-azetidin-2-karboksilne kiseline

U rastvor Boc-karbamata25f(R<9>=butil) (236 mg, 0.92 mmol, 1 ekv.) u vodenom formaldehidu (37%, 2.0 ml) na 23°C je dodata mravlja kiselina (95%>, 1. ml). Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 h, zatim ohlađena na 23°C; tretirana saf-BuOH (5.0 ml) i koncentrovana. Sirovi ostatak je rastvoren/suspendovan u H20 (15 ml), zamrznut i liofiliziran. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u 1.0 M HC1 (15 ml), proceđena i koncentrovana. Rezultujući materijal je rastvoren/suspendovan u H20 i dobijena je mutna suspenzija koja je proceđena kroz membranu od najlona (0.2 pm) i koncentrovana da bi se dobilo 186 mg bele čvrste supstance, čija glavna komponenta je poželjna hidrohloridna so 3-butil-l-metil-azetidin-2-karboksilne kiseline. Ovaj materijal je korišćen bez daljih prečišćavanja.

MS (ESPOS): 172.3 [M+H].

Li* nkozamin6b(R 2 =H, R 3=C1) je kuplovan sa hidrohloridnom soli 3-butil-l-metil-azetidin-2-karboksilne kiseline kao u opštem postupku Z da bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, D20) 5 5.40 (d,J=5. 1Hz, IH) 4.73 (d, 7=7.8 Hz, IH), 4.66-4.56 (m, IH), 4.48 (dd, 7=1.2, 9.9 Hz, 1 H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.11 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, IH), 3.88 (d, 7=3.0 Hz, IH), 3.81 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.67 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 3.04-2.87 (m, IH), 2.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.44 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.87 (t, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 425.3 [M+H]<+>.

Primer 96

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 3-pentiI-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R =H, R =C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 25f (R<9=>propil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=pentil, P-H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.30 (d, .7=5.4 Hz, IH) 4.63-4.53 (m, 3H), 4.30 (d, .7=9.6 Hz, IH), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, 1 H), 4.00 (t,7=9.6Hz, IH), 3.81 (t, 7=2.4 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=7.8, 9.9 Hz, IH), 3.57 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.92-2.78 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.46 (d, 7=7.5 Hz, 3H), 1.44-1.26 (m, 6H), 0.92 (t,7=7.5Hz, 3H); MS (ESPOS): 425.0 [M+H]<+>.

Primer 97

[2-HIoro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propilj-amid 3-(3-metil-butil)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Li■ nkozami* n6b(R 2 =H, R 3=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom25f(R<9>=3-metil-butil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=3-metil-butil, P<1>=H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.31 (d,7=5.4 Hz,IH) 4.63-4.53 (m, 2H), 4.30 (d, 7=10.5 Hz, IH), 4.08 (dd, 7=5.7, 10.5 Hz, 1 H), 4.00 (dd,7=9.6Hz, IH), 3.81 (d, 7=2.4 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.88-2.75 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, IH), 1.46 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.39-1.10 (m, 3H), 0.94 (d, 7=1.5 Hz, 3H), 0.92 (d, 7=1.5 Hz, 3H); MS (ESPOS): 425.0 [M+H]<+>.

Primer 98

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propiI]-amid 3-(3-ciklopropiI)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 26f (R<9>=3-ciklopropil-propil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<2=>H, R<3=>C1, R<9>=butil, P<1=>H, P<2=>/-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>U NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d, 7=5.7 Uz, IH) 4.64-4.51 (m, 3H), 4.29 (d, =10.2 Hz, IH), 4.07 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, 1 H), 3.99 (t, 7=9.9 Hz, IH), 3.79 (d, 7=3.3 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=8.4, 9.9 Hz,2H), 3.55 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.91-2.77 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.60-1.32 (m, 2H), 1.44 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.24 (q, 7=10.2 Hz, 2H), 0.74-0.62 (m, IH), 0.44-0.36 (m, 2H), 0.04-0.02 (m, 2H); MS (ESPOS): 437.2 [M+H]<+.>

Primer 99

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid3-(3-ciklobutil-propil)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 26f (R<9>=3-ciklobutil-propil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=(3-ciklobutil-propil), P-H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

<l>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.29 (d, .7=5.7 Hz, IH) 4.63-4.46 (m, 3H), 4.28 (d, .7=10.2 Hz, IH), 4.08 (dd, .7=5.4, 10.2 Hz, 1 H), 3.89 (t, 7=9.0 Hz, IH), 3.79 (d, .7=3.6 Hz, IH), 3.65 (dd, .7=8.1, 9.6 Hz, IH), 3.56 (dd, .7=3.0, 10.2 Hz, IH), 2.86-2.71 (m, IH), 2.38-2.20 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.90-1.52 (m, 6H), 1.44 (d,J=6. 9Uz, 3H), 1.44-1.14 (m, 4H); MS (ESPOS): 451.2 [M+H]+.

Primer 100

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(2-ciklobudl-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 26f (R<9>=2-ciklobutil-etil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R<2>=H, R<3>=C1, R -2-ciklobutil-etil, P-H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 5.29 (d,7=5.7Hz, IH), 4.63-4.50 (m, 3H), 4.29 (d, 7=10.2 Hz, IH), 4.08 (dd, 7=5.4, 10.2 Hz, 1 H), 3.95 (t, 7=9.3, IH), 3.79 (t, 7=3.0 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=8.4, 9.9 Hz, IH), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.87-2.72 (m, IH), 2.38-2.20 (m, IH), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.94-1.55 (m, 6H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.45 (d,7=6.6Hz, 3H); MS (ESPOS): 437.2 [M+H]<+>.

Primer101

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(2-cikIopropil-etil)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin 6b (R =H, R =C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 26f (R<9>=2-ciklopropil-etil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat 13a (R<2>=H, R<3>=C1, R<9>=2-ciklopropil-etil, P<1>=H, P =t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.29 (d, 7=5.7 Hz, IH) 4.62-4.50 (m, 3H), 4.29 (d, 7=10.2 Hz, IH), 4.07 (dd, 7=5.4, 10.2 Hz, 1 H), 3.99 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.56 (dd, 7=3.3, 10.2 Hz, IH), 2.95-2.80 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 2.00-1.77 (m, 2H), 1.44 (d, 7=6.9 Hz, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.74-0.62 (m, IH), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.09-0.02 (m, 2H); MS (ESPOS): 423.2 [M+H]<+>.

Primer 102

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metiIsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(3,3-difluoropropil)-azetidin-2-karboksilne kiseline

Linkozamin6b(R<2>=H, R<3>=C1) je kuplovan sa azetidinskom kiselinom 26f (R<9>=3,3-difluoropropil) kao u opštem postupku Z da bi se obezbedio intermedijerni karbamat13a(R<2>=H, R<3>=C1, R<9=>2-ciklopropil-etil, P<1=>H, P<2>=t-butil estar karboksilne kiseline, m=0) sa kojeg je skinuta zaštita u kiselim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 5.93 (t, 7=57 Hz, IH) 5.29 (d, .7=5.7 Hz, IH), 4.64 (d,7=7.5Hz, IH), 4.60-4.51 (m, 2 H), 4.29 (d, .7=10.2 Hz, IH), 4.07 (dd, 7=5.7, 10.2 Hz, IH), 4.02 (t, 7=8.7 Hz, IH), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.55 (dd, 7=3.3, 10.5 Hz, IH), 2.96-2.82 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 2.06-1.76 (m, 4H), 1.44 (d, 7=6.9 Hz, 3H); MS (ESPOS): 433.0 [M+H]<+.>

Primer 103

[2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propiI-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Terc-butil estar 2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentiI-pirolidin-l-karboksilne kiseline.U rastvor 2-(l-amino-2-metil-propil)-6-propil-tetrahidro-piran-3,4,5-triol pripremljen opštim postupkom AB (51.9 mg, 0.21 mmol, 1 ekv.) u suvom DMF (4.5 ml) na 0°C je dodat trietilamin (117 pl, 0.84 mmol, 4 ekv.), a zatim je dodat BSTFA (84 pl, 0.32 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0° u toku 10 minuta i zatim je mešana na st u toku 45 minuta. U reakcionu smešu je dodata zaštićena amino kiselina 7d pripremljena opštim postupkom L (R<9>=n-pentil, P=Boc) (72 mg, 0.25 mmol, 1.2 ekv.) i HATU (120 mg, 0.32 mmol, 1.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h, uparena do suvog, sakupljena sa Et20 (150 ml), isprana sa 10% limunskom kiselinom (lx), zasićenim NaHC03(lx) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad MgS04i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (190 mg) kao žuto ulje. Ostatak je sakupljen sa DCE (6 ml), dodata je trifluorosirćetna kiselina

(4 ml) koja sadrži vodu (0.2 ml) uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na st u toku 1 h, zatim rastvarač je uklonjen pod vakumom ponovljenim uparavanjem iz DCE. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela 10% 0.25 M NH3u MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (38.4 mg, 43%).

'H NMR (300 MHz, D20) 5 4.37 (dd, 7=4.7, 9.1 Hz, IH) 4.14 (dd, 7=3.0, 9.6, IH), 3.97-3.90 (m, 2), 3.70 (d, 7=2.8, 1), 3.62-3.51 (m, 3), 2.89 (dd, 7=9.11, 11.3, 1), 2.33-2.03 (m, 1), 1.64-1.55 (m, 2), 1.52-1.45 (m, 3), 1.36-1.25 (m, 6), 1.0-0.86 (m, 12); MS (ESPOS): 416.6 [M+H]<+>.

Primer 104

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje primera 2 je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 103 korišćenjem intermedijera10b,pripremljenog u opštem postupku O (R<9>=n-propil).

(ESPOS): 401.7 [M+H]+.

Primer 105

{2-Metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-tetrahidro-

piran-2-iI)-propiI]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksiIne kiseline

Intermedijer27aje pripremljen u opštem postupku * 1-terc-butil estra 4-propil-piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline.

MS (ESNEG): 270.2 [M-H]".

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u opštem postupku R i prikazanim na šemi 16, korišćen je trifluoroetantiol kao tiol nukleofil. Kuplovanje zaštićenog amino kiselinskog intermedijera 1-terc-butil estar 4-propil-piperidin-l,2-dikarboksilne kiseline i skidanje zaštite je izvedeno kao u primeru 103.

(ESPOS): 473.7 [M+H]<+>.

Primer 106

[l-(6-Etoksietil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentiI-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Terc-butil estar 2-[l-(6-alil-3,4,5-tris-benziloksi-tetrahidro-piran-2-iI)-2-

metiI-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline.U

rastvor koji se meša blokova za građenje 15c (650 mg, 1.26 mmol, 1 ekv.) i zaštićene amino kiseline 7d (R<9=>pentil, P=Boc) (395 mg, 1.39 mmol, 1.1 ekv.) u suvom DMF-u (5.0 ml) na 0°C dodat je DIEA (0.88 ml, 5.0 mmol, 4

ekv.), a zatim je dodat čvrst HATU (956 mg, 2.52 mmol, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana na st u toku 3 h, uparena do suvog sakupljena sa etil acetatom, isprana sa 10% limunskom kiselinom (lx), vodom (lx), zasićenim NaHCC>3 (lx) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan da bi se dobio žuti sirup. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida 10% EtOAc/heksan do 20%> EtOAc/heksan da se dobije proizvod terc-butil estar 2-[l-(6-alil-3,4,5-tris-benziloksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline kao bezbojnog ulja (897 mg, 89%).

Terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-benziloksi-6-(2-hidroksi-etil) tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil}-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline. Rastvor koji se meša (634 mg, 0.81 mmol, 1 ekv.) u DCM na - 78°C je tretiran sa strujom ozona u kiseoniku u toku 20 min i primećena je uporna beldo plava boja. Posle 30 min višak ozona je uklonjen sa strujom N2i dodat je rastvor DMS (3 ml) u DCM (10 ml), rastvor je omogućen da se zagreje na st u toku noći. Rastvor je uparen do suva i ostatak je rastvoren u EtOH (50 ml) ohlađen na 0°C i tretiran sa NaBEL; (300 mg, 8.1 mmol, 10 ekv.) posle 1 h višak NaBEL; je eliminisan zakišeljavanjem reakcione smeše, rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida 20% EtOAc/heksan i dobijeni proizvod je alkohol (304 mg, 47%).

Terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-benziloksi-6-(2-etoksi-etil) tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil}-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline. U rastvor koji se meša ispranog NaH (4.4 mg, 0.183 mmol, 1 ekv.) u THF-u (0.8 ml) na 0°C dodat je alkoholni intermedijer terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-benziloksi-6-(2-hidroksi-etil) tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil}-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline (144 mg, 0.183 mmol, 1 ekv) posle dodat je 10 min EtI (73 pl, 0.92 mmol, 5.0 ekv.) i reakciona smeša je mešana u toku noći. Reakciona smeša je uparena do suvog, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativno 30% EtOAc/heksen i dobijeno je kao proizvod bezbojno ulje terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-benziloksi-6-(2-etoksi-etil) tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil}-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline (33.8 mg 22%).

[l-(6-Etoksietil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline. Terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-benziloksi-6-(2-etoksi-etil)tetrahidro-piran-2-il]-

propilkarbamoil}-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline (33.8 mg) i Degussa 50% tež/tež vlažan 10% paladijum/ugljenik (80 mg) suspendovan u MeOH (3 ml) je mešan 20 h pod pritiskom od 1 atm. H2. Reakciona smeša je proceđena kroz celit, uparena do suva da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida 3%> do 5%> MeOH/DCM i dobijen je boe zaštićeni etarski proizvod (19 mg) koji je sakupljen u DCE (1 ml), dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml) koja sadrži vodu (0.05 ml). Reakciona smeša je mešana na st u toku lh, zatim je rastvarač uklonjen pod vakumom, ponovljenim ko-uparavanjem iz DCE. Liofilizacijom TFA soli iz 1:1 MeCN/višak razblaženog HC1 koji sadrži vodu dobijeno je naslovno jedinjenje (13.0 mg 66%>).

'H NMR (300 MHz, D20) 6 4.47-4.38 (m, 1) 4.21-4.16 (m, 1), 4.11-4.06 (m, 1), 3.96 (dd, 7=6.3, 9.6, 1), 3.81 (s, 1), 3.61-3.50 (m, 7), 2.92 (dd, 7=9.9, 9.9, 1), 2.33-1.98 (m, 7), 1.96-1.82 (m, 1), 1.47-1.33 (m, 11), 1.18 (t, 7=6.9,

3), 0.97-0.89 (m, 12); MS (ESPOS): 446. 4 [M+H]<+>.Primer 107 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]- amid l-(2-hidroksi-etil)-4-pentiI-piro!idin-2-karboksilne kiseline

Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku prikazanom na Šemi 19. Korišćen je etilen oksid kao alkilaciono sredstvo. U rastvor koji se meša [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (primer 103) (12.0 mg, 0.029 mmol, 1 ekv.) i TFA (100 pl) u MeOH (2 ml) na 0°C dodat je kondenzovani etilen oksid (200 pl) i reakciona smeša je mešana 48h. Reakciona smeša je uparena do suvg i rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida 20% 0.25M NH3u MeOH/DCM da bi se dobio sirovi N-alkilovani proizvod. Sirovi proizvod je sakupljen sa Et20, proceđen i filtrat je tretiran sa 2M HC1 u Et20, staložena HC1 so je sakupljena, isprana sa Et20 i liofilizovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (4.4 mg, 34%).

MS (ESPOS): 473.6 [M+H]<+>.

Primer 108

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-piroIidin-2-karboksilne kiseline

Terc-butil estar 2-{2-metil-l-[3,4,5-tris-hidroksi-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil}-4-pentil-piro!idin-l-karboksilne kiseline.U rastvor koji se meša damp Raney nikl Rl (300 mg) suspendovan u EtOH (5 ml) pod N2dodat je rastvor l-(2-(S)-4-(R)-n-pentilpirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S)-3-(S), 4-(S), 5-(R)-trihidroksi-6-(R)-(metiltio)tetrahidropiran-2-il]-2-metilprop-l-il}acetamid (85.0 mg, 0.164 mmol, 1 ekv.) u EtOH (5 ml). Reakciona smeša je refiuktovana 5h ohlađena na st, proceđena kroz celit i uparena do suvog da bi se dobio sirovi proizvod (66 mg) koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida sa 33% MeOH/DCM i dobijen je N-zaštićeni des-tiometilni proizvod (42.7 mg 55%).

TLC R{=0.27 (10% MeOH/DCM); MS (ESPOS): 473.6 [M+H]<+>, (ESNEG): 507.5 [M+HC1].

[2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline.N-boc zaštićeni proizvod des-tiometilni proizvod je sakupljen sa DCE (5 ml), dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 ml) koja sadrži vodu (0.1 ml) uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na st u toku 40 min, zatim je rastvarač uklonjen pod vakumom ponovnim zajedničkim uparavanjem iz DCE. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN/voda ohlađen do 0°C i dodat je IM HC1 (0.5 ml), rastvor je proceđen i liofiliziran da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 43%>) kao bezbojno ulje.

TLC (CHCl3:MeOH:32% vod. AcOH) Rf=0.58; MS (ESPOS) 387.3

[M+H]<+>.

Primeri 109-127, 142 i 143 mogu biti napravljeni prema postupcima koji su ovde opisani.

Primer 109

[2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propil]-amid 4-propiI-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksiIne kiseline

Primer 110 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline Primer 111 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-izopropilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline Primer 112 [l-(6-terc-butil-sulfaniI-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline Primer 113 [(4-Hloro-fenil)-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-metil]-amid 5-propil-azepan-2-karboksiIne kiseline Primer 114 [2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-piroIidin-2-karboksilne kiseline Primer 115 [l-(6-Butoksi-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline Primer 116 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-l-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline Primer 117 Mono-(4,5-dihidroksi-6-{2-metiI-l-[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline Primer 118 4,5-Dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline Primer 119 Mono-(4,5-dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-propil-pirolidin-2-karboniI)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline Primer 120 4,5-Dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-propil-pirolidin-2-karboniI)-amino]-propil}-2-propiI-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline Primer 121 [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propii]-amid l-(5-metil-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline Primer 122 5-Metil-2-okso-[l,3]-dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-karboksilne kiseline [2-Metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propiI]-amid l-(5-metiI-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline Primer 124 5-Metil-2-okso-[l,3]-dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoiI]-4-propil-pirolidin-l-karboksilne kiseline Primer 125 {2-Metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propilj-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksiIne kiseline Primer 126 {2-Metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(3-hidroksi-propiI)-tetrahidro-piran-2-il]-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksiIne kiseline Primer 127 [2-MetiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiI-pirolidin-2-karboksilne kiseline Primer 142 {2-Metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-metilsulfanil-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil]-amid 4-propil-piroIidin-2-karboksilne kiseline Primer 143 [l-(6-CiklopropiImetil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il]-2-metiI-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline

Donji specifični primeri prolekova 128-141 su pripremljeni iz odgovarajućih osnovnih jedinjenja (videti gore) korišćenjem gore opisanih postupaka.

Primer 128

Mono-6-{2-hIoro-l-[(5-propiI-azepan-2-karboniI)-amino]-propiI}-4,5-

dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline

Primer 129 6-{2-HIoro-l-[(5-propil-azepan-2-karboniI)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il) estar heksadekanske kiseline Primer 130 Mono-(6-{2-hloro-l-[(5-fluoro-5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propiI}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline Primer 131 6-{2-Hloro-l-[(5-fluoro-5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-3-H) estar heksadekanske kiseline Primer 132 5-Metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-iImetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propilkarbamoiI]-5-fluoro-5-propil-azepan-l-karboksiIne kiseline Primer 133 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuIfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]amid 5-fluoro-l-(5-metil-2-okso[1,3]dioksoI-4-ilmetil)-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline Primer 134 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-2-il)-propiljamid 5-ciklopropilmetil-l-(5-metiI-2-okso[l,3]dioksoI-4-ilmetil)-azepan-2-karboksilne kiseline Primer 135 5-MetiI-2-okso-[l,3]dioksol-4-iImetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-meti!suIfanil-tetrahidro-piran-2-iI)-propiIkarbamoiI]-5-ciklopropilmetil-azepan-l-karboksilne kiseline Primer 136 6-{2-Hloro-l-[(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karbonil)-amino]-propiI}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahdiro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline Primer 137 Mono-6-{2-hloro-l-[(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karboniI)-amino]-propiI}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il estar fosforne kiseline Primer 138 6-{2-Hloro-l-[(4-lfuoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfaniI-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline

Primer 139

Mono-(6-{2-hIoro-l-[(4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metiIsulfanil-tetrahdiro-piran-3-il estar fosforne kiseline

Primer 140 5-Metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-meti!suIfaniI-tetrahidro-piran-2-iI)-propilkarbamoil]-4-fluoro-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline Primer 141 [2-Hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)~propiljamid [2-fluoro-l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetiI)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline

Primer A

Testiranje osetljivosti

Jedinjenja su testirana pomoću postupka mikrorazblaženja NCCLS (National Committee for Clinical Laboratorv Standards. Postupci testa razblaženja antimikrobne osetljivosti za bakterije koje rastu aerobno; Dozvoljeni standard-peto izdanje. NCCLS dokument M7-A5, NCCLS, Wayne, PA. 2000; National Committe for Clinical Laboratory Standards. Postupci testiranja antimikrobne osetljivosti za anaerobne bakterije; Dozvoljeni standardi-peto izdanje. NCCLS dokument M11-A4, NCCLS, Wayne, PA. 2001). Testovi su izvedeni u sterilnim plastičnim mikrotitarskim pločama sa 96 bunarića sa okruglim dnom (Greiner).

Pripremanje jedinjenja

Stok rastvori testiranih jedinjenja i kontrolnih antibiotika su pripremljeni kao 10 mg/ml u DMSO. Serijsko dvostruko razblaženje svakog leka je pripremljeno u mikrotitarskim pločama uzduž reda korišćenjem DMSO kao rastvarča pri 100-strukoj željenoj krajnjoj koncentraciji. Bunarčići u kolonama #1-11 su sadržali lek, a kolona #12 je čuvana kao kontrola rasta organizama bez leka. Svaki bunarčić u matičnoj ploči je razblažen sa sterilnom dejoniziranom vodom, pomešan i zapremine je od lOpl raspoređene u svaki bunarčić rezulujuće ploče za testiranje.

Pripremanje inokuluma

Štok kulture su pripremljene korišćenjem Microbank™ postupka (Pro-Lab Diagnostics) i čuvane na -80°C. Za razmnožavanje aerobnoj soja, jedna kapljica je uklonjena iz smrznute fiole i aseptično napravljena pruga na Trvpticase Soy Agar (Difco), Chocolate Agar (Remel) ili Blood Agar (Remel) koji su inkubirani na 35°C u toku noći. Anaerobi su kulivisani na Brucella Agar (Remel) obogaćenim sa heminom i vitaminom K i inkubirani anarobno korišćenjem Anarobic Jar (Mitsubishi) na 35°C u toku 24 do 48 h. Standardizovana inokula je pripremljena korišćenjem direktnog postupka suspenzije kolonije prema NCCLS vodiču (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Postupci za testove razblaživanja antimikrobne osetljivosti na bakterije koje rastu aerobno; Dozvoljeni standard-peto izdanje. NCCLS dokument M7-A5, NCCLS, Wayne, PA.2000. National Committe for Clinical Laboratory Standards. Postupci testiranja antimikrobne osetljivosti za anaerobne bakterije; Dozvoljeni standardi-peto izdanje. NCCLS dokument M11-A4, NCCLS, Wayne, PA. 2001). Izolovane kolonije su izabrane od agarskih ploča od 18-24 h i resuspendovane u 0.9% sterilnom rastvoru soli da bi odgovarali 0.5 McFarland standardu zamućenja. Suspenzija je korišćena u toku 15 minuta posle pripremanja.

Pripremanje ploča za test za MICs

Medijumi su pripremljeni pri 1.1 x koncentraciji. Muller-Hinton Broth MHB (Difo) obogaćen sa Ca++ i Mg++ kao što je preporučeno od strane NCCLS, MHB obogaćen sa 5% konjskom liziranom krvi, HTM Broth (Remel) ili Brucella broth (Remel) obogaćen sa heminom i vitaminom K. Za svaki organizam, standardna suspenzija je razblažena u odgovarajućem medijumu za rast u sterilnom rezervoaru. Posle mešanja, bunarčići na poločama za testiranje koje sadrže lek su inokulirani sa zapreminom od 90 pl. Prema tome, za svako MIC određivanje, svaki bunarčić sadrži kranju zapreminu od 100 pl sa inokulumom veličine približno 5<*>105 cfu/ml i ne više od 1%

DMSO.

Interpretacija MIC

Završene mikrotitarske ploče su inkubirane 16-20 h na 35°C u ambijentalnom vazduhu za arobne i na 35°C u toku 46-48h ili u 'anarobe jar'

(Mitsubishi) za anaerobe. Optička gustina za svaki bunarčić je određivana na 600 nm korišćenjem VersaMax Microplate čitača (Molecular Device, Sunnvvale, CA). MIC je određen kao najniža koncentracija leka koja izaziva kompletnu supresiju vidljivog rasta bakterija.

Primer 47 Izomer I i Primer 47 Izomer II posedujuin vitroaktivnost naspram gram negativnih organizamaHaemophilus influenzaesa MIC < 4 pg/ml. Primeri 47 izomeri 1 i 2 dalje pokazuju MIC od 0.5 pl/ml naspramH influenzaesoja ATCC 31517 u poređenju sa klindamicinom koji pokazuje MIC od 8 pg/mlnaspram H. influenzaesoja ATCC 31517.

Primer B

Efikasnost kod S.aureus misije Septicemia

Ispitivanja efikasnosti su izvedena na modelu S.aureus mišje septicemie prema modelima objavljenim drugde (Goldstein, B.P., G. Candiani, T.M. Arain, G.Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M, Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti iet al.1995. Antimicrobial activitv of MDL 63.246, a new semisvnthetic glvcopeptide antibiotic Antimicrob Agents Chemother., 39:1580-1588; Misiek, M.m T.A. Pursiano, F. Leitner and K.E. Priče 1973. Microbiological properties of new cephalosporin, BL-S: 7-(phenylacetimidoyl-aminoacetamido)-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acid Antimicrob Agents Chemother. 3:40-48).

Pripremanje jedinjenja

Jedinjenja su rastvorena u 2% Tween 80 za oralno doziranje ili 0.9% NaCl rastvora za intravensko doziranje. Jedinjenja su davana na 1 h posle bakterijske inokulacije. Vancomvcin ili ampicilin su korišćeni kao kontrole.

Model efikasnosti

Muški ili ženski ICR miševi težine 22±2 g od MDS Pharma Services su korišćeni za procenjivanje. Voda i hrana su davani ad libitum. Grupe od 6 miševa težine 22 ±g su korišćeni za eksperiment. Miševi su inokulirani intraperitonealno sa Staphvlococcus aureus Smith pri 4 104 CFU u 0.5 ml Brain Heart Infusion Broth (Difco) koji sadrži 5% mucina. Smrtnost je zabeležena jednom dnevno u toku 7 dana posle bakterijske inokulacije.

Dok je pronalazak opisan i prikazan pozivanjem na različite specifične materijale, postupke i primere, razume se da pronalazak nije organičen na određene materijalne kombinacije materijala i postupke izabranih za te svrhe. Brojne varijacije takvih detalja mogu biti predviđene i procenje od ljudi iz struke.

Claims

1. Jedinjenje formule (IA): gde, r—~predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, SMe, S-(2-hidroksietil), (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil; R" 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R i R je =NOR , a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - (karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, alkoksikarbonil, (alkoksikarbonil)alkil, (alkoksikarbonilamino)alkil ili -N(R6)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture 7 • • • • • • R je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, supstituisani alkil, halo, supstituisani alkenil, alkenil, (heteroaril)alkenil i -S(0)qR<13>, gdeqje celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R<13>je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl, i gde m=0-2 i gde t=0-3; i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek; uz uslov koji isključuje sledeća jedinjenja: jedinjenja kada -— je jednostuka veza i svaki R9 je vodonik; i jedinjenja kada —je jednostuka veza, R9 je supstituisani alkil koji ima jedan supstituent i taj jedan supstituent je drugačiji od halo, kiseonika, hidroksi, primarnog amina, amina (sekundarnog alkila supstituisan sa gornjim alkilom), amina (tercijarni alkil supstituisan sa alkilom kao gore), sumpora, -SH, fenila ili -(CH2)nNR'R" gde nje celi broj od 1 do 8 i R' i R" su vodonik ili alkil; i jedinjenja kada —~je jednostruka veza, R<9>je halo.

2. Jedinjenje formule (IA) :—: predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, SMe, S-(2-hidroksietil), (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkil sulfanil; R 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - (karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, alkoksikarbonil, (alkoksikarbonil)alkil, (alkoksikarbonilamino)alkil ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture R je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<y>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, supstituisani alkil, halo, supstituisani alkenil, alkenil, (heteroaril)alkenil i 13"* * 13 -S(0)qR , gdeqje celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl, i gde m=0-2 igdet=0-3; i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek; uz uslov koji isključuje sledeća jedinjenja: jedinjenja kada —: je jednostuka veza i svaki R9 je vodonik; i jedinjenja kada —— je jednostuka veza, R9 je supstituisani alkil koji ima jedan supstituent i taj jedan supstituent je drugačiji od halo, kiseonika, hidroksi, primarnog amina, amina (sekundarnog alkila supstituisanog sa gornjim alkil), amina (tercijarni alkil supstituisan sa alkil kao gore), sumpora, -SH, fenila ili -(CH2)nNR'R" gde nje celi broj od 1 do 8 i R' i R" su vodonik ili alkil; i jedinjenja kada = je jednostruka veza, R9 je halo.

3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde prsten koji sadrži azot u formuli (I) i (II) je izabran od

4. Jedinjenja izabrana iz grupe koju čine: l-(2-(S)-4-(S)-(etiltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(R)-(etiltio)pirolidin-2-il)-N-{ l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(R)-(etiltio)pirolidin-2-il)-N-{ l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hloro-prop-l-il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(etiltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hloro-prop-l-il} acetamid; l.(2-(S)-4-(S)-(3-p-fluorofenil)tiopirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(n-butiltio)pirolidin-2-il)-N-{ l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(3,3,3-trifluoroprop-l-il-tio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l_(2-(S)-4-(R)-(2-(2-hlorofenil)etiltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l_(2-(S)-4-(R)-(3-metilbut-l-iltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(2-etoksitiol)-etiltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(252,2-trifluoroetiltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; 1 -(2-(S)-4-(S)-(w-metilfenil)metilsulfanilpirolidin-2-il)-N- {1 -(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l.(2-(S)-4-(S)-(p-piridiniltio)pirolidin-2-il)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-l-il} acetamid; 1 -(2-(S)-4-(S)-(p-trifluorometoksifenil)metilsulfanil)-N- {1 -(R)-[2-(S), 3- (S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(R)-(o)jp-dihlorofenil)metilsulfanil)-N-{l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4- (S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -il} acetamid; l-(2-(S)-4-(S)-(p-piridiniltio)pirolidin-2-il)-N-{ l-(R)-[2-(S), 3-(S), 4-(S), 5(R)-trihidroksi-6-(R)-(metilsulfanil)tetrahidropiran-2-il]-2-hidroksi-prop-1 -i 1} acetamid; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(4-fluoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(piridin-2-ilmetilsuflanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 1 -cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-(2-metoksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-(2-formilamino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-(2-amino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-cikloheksiloksi-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; metil estar {2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-il}sirćetne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-metilkarbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(2-[l ,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid l-iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-imidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(3-imidazol-1 -il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[3-(2-okso-pirolidin-1 -il)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-[2-(4-etil-tiazol-2-il)-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(3-etilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-etoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metiI-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propiI}-amid 4-pirol-l-ilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; 9H-fluoren-9-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; etil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(3-cijano-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-(2-[l,2,3]triazol-l-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsuflanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,54rihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-i propil]-amid 4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-hloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metil-butilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(2-merkapto-etoksi)-etilsulfanil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(piridin-4-ilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-trifluorometoksi-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-fluoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-metoksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(2-formilamino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(2-amino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cikloheksil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; metil estar {2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-il}-sirćetne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-metilkarbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l ,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsuifanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imdidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-etil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-(3 -etoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pirol-l -ilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; 9H-fluoren-9-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; etil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cijano-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,2,3]-triazol-l-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; i [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline.

5. Jedinjenje formule (IB): gde R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil; R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R 7 i R 1 je =NOR 7, a drugi nije prisutan; R6 je H, alkil ili hidroksialkil; R7jeHili alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H ili alkil; i m je 1 ili 2 ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so; sa ograničenjem da jedinjenja formule I imaju minimalnu koncentraciju inhibicije od 32 pg/ml ili manje naspram bar jednog organizma izabranog iz grupe koju čineStreptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Esherichia coli, Bacteriodes fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron i Clostridium difficle.

6. Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-hidroksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-butoksi-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-l-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; mono-(4,5-dihidroksi-6- {2-metil-1 -[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline; 4,5-dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; mono-(4,5-dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; 4,5 -dihidroksi-6- {2-metil-1 - [(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino] - propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-pirolidin-1-karboksilne; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(3-hidroksi-propil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-metilsulfanil-etil)-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-ciklopropilmetil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; ili njihov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

7. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 5.

8. Postupak lečenja mikrobne infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru terapeutski efiksane količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 5.

9. Postupak lečenje mikrobne infekcije kod sisara, naznačen time, što obuhvata davanje sisaru farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se jedinjenje daje sisaru oralno, parenteralno, transdermalno, lokalno, rektalno ili intranazalno u farmaceutskoj kompoziciji.

11. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što se jedinjenje daje u količini od oko 0.1 do 100 mg/kg telesne težine/dnevno.

12. Jedinjenje formule (I): gde W je prsten koji sadrži azot: gde m je 0, 1,2 ili 3; gde kada je m 2, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot; gde kada je m 3, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati jednu dvostruku vezu između ili položaja 4 i 5 u prstenu koji sadrži azot ili između položaja 5 i 6 u prestenu koji sadrži azot; gde su položaji u prstenu koji sadrži azot konsekutivno numerisani u smeru kazaljke na satu polazeći od '1' na azotu. R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo, alkilsulfanil i supstituisani alkilsulfanil; R<z>i R<J>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R 7 i R ^ je =NOR 7 a drugi je nije prisutan ili jedan od R<2>i R je =CH2, a drugi je nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodnik, alkil, hidroksilakil, cikloalkil, supstituisani alkil, iminometil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, - C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstutisani heteroaril, -(karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, 5-alkil-[l,3]-dioksol-2-on-4-il-metil, 5-alkil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidin, N-hidroksiamidin ili N-alkoksiamidinske strukture; R7jeHili alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima, nezavisno je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanila, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, heteroarilsulfanil i heterociklilsulfanil, propiliden (=CHCH2CH3), azido, -(CH2)„-OH, -(CH2)n-NR<4>R<5>i njihovi izomeri razgranatog lanca gde nje celi broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H ili alkil, alkoksialkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenil i -S(0)qR<13>, gde q je celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R 13 je izabran iz grupe koj* u čine alki•l, supstutisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstuisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl i gde ne više od jedne -S(0)qR 13 grupe je pri*sutno u prstenu koji sadrži azot; i gde t=0-3; ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so; uz uslov koji isključuje sledeća jedinjenja: jedinjenja kada —- je jednostuka veza i svaki R9 je vodonik; i jedinjenja kada —: je jednostuka veza, R9 je supstituisani alkil koji ima jedan supstituent i taj jedan supstituent je drugačiji od halo, kiseonika, hidroksi, primarnog amina, amina (sekundarnog alkila supstituisan sa gornjim alkilom), amina (tercijarni alkil supstituisan sa alkilom kao gore), sumpora, -SH, fenila ili -(CH2)nNR'R" gde n je celi broj od 1 do 8 i R' i R" su vodonik ili alkil; i jedinjenja kada —t je jednostruka veza, R9 je halo.

13.Jedinjenje formule (IA): gde, :-— predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, SMe, S-(2-hidroksietil), (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkil sulfanil; R<z>i R<J>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>, a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - (karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, alkoksikarbonil, (alkoksikarbonil)alkil, (alkoksikarbonilamino)alkil ili -N(R6)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, supstituisani alkil, halo, supstituisani alkenil, alkenil, (heteroaril)alkenil i -S(0)qR 13 , gdeqj• e celi • broj jednak nuli, jedan ili dva i R 13 je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl, i gde m=0-2 i gde t=0-3; i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek; uz uslov koji isključuje sledeća jedinjenja: jedinjenja kada rrrz je jednostuka veza i svaki R9 je vodonik; i jedinjenja kada —-:. je jednostuka veza, R9 je supstituisani alkil koji ima jedan supstituent i taj jedan supstituent je drugačiji od halo, kiseonika, hidroksi, primarnog amina, amina (sekundarnog alkila supstituisan sa gornjim alkilom), amina (tercijarni alkil supstituisan sa alkilom kao gore), sumpora, -SH, fenila ili -(CH2)nNR'R" gde n je celi broj od 1 do 8 i R' i R" su vodonik ili alkil; i jedinjenja kada rrrr je jednostruka veza, R9 je halo.

14.Jedinjenje formule (IA): gde, —: predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, SMe, S-(2-hidroksietil), (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkil sulfanil; Rz 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R i R je =NOR , a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - (karboksamido)alkil, (karbamoil)alkil, alkoksikarbonil, (alkoksikarbonil)alkil, (alkoksikarbonilamino)alkil ili -N(R6)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, supstituisani alkil, halo, supstituisani alkenil, alkenil, (heteroaril)alkenil i -S(0)qR 13 , gdeqje celi • broj jednak nuli, jedan ili dva i R 13 je i• zabran i•z grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl, i gde m=0-2 igdet=0-3; i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek; uz uslov koji isključuje sledeća jedinjenja: jedinjenja kada je jednostuka veza i svaki R9 je vodonik; i jedinjenja kada —? je jednostuka veza, R9 je supstituisani alkil koji ima jedan supstituent i taj jedan supstituent je drugačiji od halo, kiseonika, hidroksi, primarnog amina, amina (sekundarnog alkila supstituisan sa gornjim alkilom), amina (tercijarni alkil supstituisan sa alkilom kao gore), sumpora, -SH, fenila ili -(CH2)nNR'R" gde nje celi broj od 1 do 8 i R' i R" su vodonik ili alkil; i jedinjenja kada -—. je jednostruka veza, R<9>je halo.

15. Jedinjenje formule (IA): gde: rm predstavlja vezu koja može biti dvostruka veza ili jednostruka veza; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo; Rz 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R 2 i R 3j" e =NOR 7, a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2, a drugi nije prisutan; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, - (karboksiamido)alkil, (karbamoil)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture; R je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenila i - S(0)qR<13>, gdeqje celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R<13>je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl, i gde m'=0-2 i gde t=0-3; i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili prolek; uz sledeće uslove: A. ujedinjenjima formule (I) kada je jednostruka veza, m1 je nula ili jedan; R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, hidroksi, fluoro, cijanoalkil ili jedan od R<2>i R<3>je =NOR<7>a drugi nije prisutan, ili jedan od R<2>i R<3>je =CH2a drugi nije prisutan, R6 je vodonik, alkil, hidroksialkil, -C(0)0-alkilen-cikloalkil, -C(0)0-alkilen-supstituisani alkil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, - C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -C(0)0-heterociklil, -C(0)0-supstituisani heterociklil, -C[C(0)0]p-alkilen-heterocikl, -C[C(0)0]p-alkilen-supstituisani heterocikl, gde/? je nula ili jedan i R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila; R<9>je vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i tada R<1>nije -S-alkil. B. u jedinjenjima formule (I), kada —" je jednostruka veza, R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<2>i R 3 je =NOR 7 , a drugi nije prisutan, ili jedan od R 2 i R 3 je =CH2, a drugi ni• je pri• sutan, uz uslov da oba R 2 i • R 3 ni•su vodonik; gde jedan od R 9 i R 1 je halo, a drugi nije vodonik ili hidroksi; i gde kada je jedan od R 9 i R ■> hidroksi drugi nije vodonik ili hidroksi; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, - C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, -C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, - (karbokamido)alkil, (karbamoil)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture; R7 je izabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo; tada bar jedan od R<9>nije vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofiuorofenil ili monohlorofenil i njegovih razgranatih izomera, gde n je celi broj uključujući od 1 do 8, i R<4>i R<5>su vodnik ili alkil, C. ujedinjenjima formule (I),kada -— zje jednostruka veza R<z>i R<J>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani ■ alkilsulfanil, hidroksi, halo ili j• edan od R 2 i* 17 7 1 R je =NOR , a drugi nije prisutan, ili jedan od R i R je =CH2, a drugi nije prisutan, uz uslov da oba R 7 i R 1 nisu vodonik; kada jedan od R<2>i R<3>je halo, drugi nije vodonik ili hidroksi; i kada jedan od R<2>i R je hidroksi, drugi nije vodonik ili hidroksi; R 7 j* e i•zabran iz grupe koju čine vodonik i alkil; i R<1>je izabran iz grupe koju čine -S-alkil, -S-supstituisani alkil, (heteroaril)alkil, vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi i halo; R<9>je nezavisno izabran da je drugačiji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkoksialkoksi, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halo, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, alkilen-R<a>gde R<a>je izabran od monofluorofenila ili monohlorofenila i njihovih razgranatih izomera, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su vodonik ili alkil; i R<6>je izabran iz grupe koju čine supstituisani alkil (drugačiji od monosupstituisanog heterocikla ili supstituisanog heterocikla), (karboksamido)alkil, ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture; gde, sledeći izrazi korišćeni samo u ovim uslovima, imaju sledeća specifična značenja: supstituisani alkil odnosi se na alkil grupe u kojima jedan ili više vodonikovih atoma je zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarnim-alkilom supstituisanim sa alkilom kao gore), aminom (tercijarnim-alkilom supstituisanim sa alkilom kao što je dore definisano), sumporom, -SH ili fenilom), supstituisani cikloalkil se odnosi na cikloalkil supstituisan sa alkil grupom, u kojoj alkil je kao što je gore definisano ili grupa u kojoj jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halogenom, kiseonikom, hidroksi, aminom (primarnim), aminom (sekundarnim alkil supstituisan sa alkilom kao gore), aminom (tercijarni alkil supstituisanim sa alkilom kao što je gore definisano), sumporom, -SH ili fenilom, supstituisani kiseonik se odnosi na grupu -OR<d>gde R<d>je alkil, haloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, alkenil, cikloalkil i supstituisani cikloalkil, supstituisani azot ili amino odnosi se na grupu -NR<a>Rgde R<a>i Rsu nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, alkenil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril. supstituisani aril se odnosi na aril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil, gde alkiltio se odnosi na grupu -S-alkil i tioalkil se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa, i supstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, halo, alkoksi, aciloksi, amino, hidroksi, karboksi, cijano, nitro, alkiltio i tioalkil gde alkiltio odnosi se na grupu -S-alkil i tiolakil odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više -SH grupa.

16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12-15, što prsten koji sadrži azot u formulama (I) i (IA) je izabran od:

17. Jedinjenje prema formuli (IB): gde: R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil; R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hi• droksi■ , halo ili jedan od R 2 i R 3j* e =NOR 7, a drugi nije prisutan; R6 je H, alkil ili hidroksialkil; R7jeHili alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH^V OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H ili alkil; i m je 1 ili 2 ili njihovi prolekovi i/ili farmaceutski prihvatljive soli.

18. Jedinjenje fomrule (II): gde W je prsten koji sadrži azot: gde m je 0, 1,2 ili 3; gde kada je m 2, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati dvostruku vezu između položaja 4 i 5 prstena koji sadrži azot; gde kada m je 3, prsten koji sadrži azot može opciono sadržati jednu dvostruku vezu između ili položaja 4 i 5 u prstenu koji sadrži azot ili između položaja 5 i 6 u prestenu koji sadrži azot; gde su položaji u prstenu koji sadrži azot uzastopno numerisani u smeru kazaljke na satu polazeći od ' 1' na azotu. R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, hidroksialkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo, alkilsulfanil i supstituisani alkilsulfanil; R on i R o i su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R<20>i R<21>je =NOR<7>a drugi je odsutan, ili jedan od R20iR<21>je =CH2a drugi je odsutan, ili R20iR uzeti zajedno su cikloalkil, aril, supstituisani aril, heterociklil ili heteroaril; R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, hidroksialkil, cikloalkil, supstituisani alkil, iminometil, -C(0)0-alkil, -C(0)0-supstituisani alkil, - C(0)0-aril, -C(0)0-supstituisani aril, -C(0)0-heteroaril, -C(0)0-supstituisani heteroaril, -(karboksiamido)alkil, (karbamoil)alkil, 5-alkil-[l,3]-dioksol-2-on-4-il-metila, 5-alkil-[l,3]dioksol-2-on-4-il-metoksi-karbonil ili -N(R<6>)-fragment je deo amidina, N-cijanoamidina, N-hidroksiamidina ili N-alkoksiamidinske strukture; R7 je H ili alkil; R<9>, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima, je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, cikloalkilalkil, supstituisani alkenila, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, alkilsulfanil, supstitusiani alkilsulfanil, supstituisani arilsulfanil, heteroarilsulfanilalkil, heterociklilsulfanilalkil, heteroarilsulfanil i heterociklilsulfanil, propiliden (=CHCH2CH3), azido, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR<4>R<5>i njihovi izomeri razgranatog lanca, gde je n celi broj uključujući od 1 do 8 i R<4>i R<5>su H i alkil, alkoksialkoksi, aril, supstituisani aril, alkenil, supstituisani alkenil i -S(0)qR 11 gdeqje celi broj jednak nuli, jedan ili dva i R 11 je izabran iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl i supstituisani heterocikl i gde je prisutno ne više od jedne -S(0)qR<13>grupe na prstenu koji sadrži azot; ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

19. Jedinjenje je izabrano iz grupe koji čine: [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il]-propil} -amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-fiuoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil-Jamid 4-(piridin-2-ilmetilsuflanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilj-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) propil]-amid l-cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-metoksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(2-formilamino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid l-(2-amino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cikloheksiloksi-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; metil estar {2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-1 -il} sirćetne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-metilkarbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[ 1,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imidazol-1 -il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4- [2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil] -piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-etil-tiazol-2-il)-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pirol-1 -ilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; 9H-fluoren-9-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; etil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cijano-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,2,3]triazol-l-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfariil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsuflanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-etilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-hloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metil-butilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(2-merkapto-etoksi)-etilsulfanil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(piridin-4-ilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-trifluorometoksi-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(tiofen-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-fluoro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(4-metil-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(piridin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(pirazin-2-ilmetilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hidroksi-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil] -amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2,4-dihloro-benzilsulfanil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butilsulfanil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3,3-difluoro-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -karbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -cijanometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-alil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-piridin-4-il-propil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-metoksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(lH-imidazol-2-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(2-formilamino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-amino-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cikloheksil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; metil estar {2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-l-il}-sirćetne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-metilkarbamoilmetil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,3]ditiolan-2-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -iminometil-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imidazol-1 -il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-imdidazol-l-il-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-metoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-[2-(4-etil-tiazol-2-il)-etil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-etoksiimino-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pirol-1 -ilmetil-piperidin-2-karboksilne kiseline; 9H-fluoren-9-ilmetil estar 2-[2-metil-l -(3,4,5 -trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline; etil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-cijano-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; fenil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-piperidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-[l,2,3]-triazol-l-il-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propiliden-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 3-(3-ciklobutil-propil)-azetidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(3-difluorometilsulfanil-propil)-piperidin-2-karboksilne kiseline i [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-(2-ciklopropil-etil)-piperidin-2-karboksilne kiseline; 20Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: mono-(6-{2-hloro-l-[(5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; mono-(6- {2-hloro-1 - [(5 -floro-5 -propil-azepan-2-karbonil)-amino] - propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; mono-(6-{ 2-hloro-1- [(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; mono-(6- {2-hloro-1 - [(4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino] - propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; 6- {2-hloro-1 -[(5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil} -4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; 6-{2-hloro-l-[(5-floro-5-propil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il)estar heksadekanske kiseline; 6- {2-hloro-1 -[(5-ciklopropilmetil-azepan-2-karbonil)-amino]-propil }-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-ilestar heksadekanske kiseline; 6-{2-hloro-l-[(4-fluoro-4-propil-piperidin-2-karbonil)-amino]-propil}-4,5-dihidroksi-2-metilsulfanil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline. 21Jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine: 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-l -(3,4,5-trihidroksi-6-rnetilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-propil-azepan-1 -karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-hloro-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-fluoro-5-propil-azepan-1 -karboksilne kiseline; [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-fluoro-l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-5-propil-azepan-2-karboksilne kiseline; [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 5-ciklopropilmetil-l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-azepan-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-5-ciklopropilmetil-azepan-1 -karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar [2-hloro-1-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-fluoro-4-propil-piperidin-l-karboksilne kiseline i [2-hloro-l-(3,4,5-trihidroksi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-fluoro-l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline.

22.Jedinjenje formule (IB): gde R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cikloalkilalkil, halo i supstituisani alkilsulfanil; R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkoksi, supstituisani alkoksi, cijano, alkilsulfanil, supstituisani alkilsulfanil, hidroksi, halo ili jedan od R 7 i R 1 je =NOR 7, a drugi nije prisutan; R6 je H, alkil ili hidroksialkil; R7jeHili alkil; R<9>koji može biti jednostruko ili višestruko supstituisan u prstenu na istim ili različitim ugljenicima je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstitusani cikloalkil, supstituisani kiseonik, supstituisani azot, halogen, fenil, supstituisani fenil, -(CH2)n-OH, -(CH2)nNR<4>R<5>, i njihovi razgranati izomeri, gde jenceli broj uključujući od 1 do 8 iR<4>i R<5>su H ili alkil; i m je 1 ili 2 ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so; sa ograničenjem da jedinjenja formule I imaju minimalnu koncentraciju inhibicije od 32 pg/ml ili manje naspram bar jednog organizma izabranog iz grupe koju čineStreptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Esherichia coli, Bacteriodes fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron i Clostridium difficle.

23.Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 1 -(2-hidroksi-etil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2,2,24rifluoro-etilsulfanil)-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-piperidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-butoksi-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-butil-l-metil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; mono-(4,5-dihidroksi-6-{2-metil-1-[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il) estar fosforne kiseline; 4,5-dihidroksi-6-{2-metil-1-[(4-pentil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; mono-(4,5-dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}2-propil-tetrahidro-piran-3-il)estar fosforne kiseline; 4,5-dihidroksi-6-{2-metil-l-[(4-propil-pirolidin-2-karbonil)-amino]-propil}-2-propil-tetrahidro-piran-3-il estar heksadekanske kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-pentil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-1 -(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-pentil-pirolidin-1 -karboksilne kiseline; [2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid l-(5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil)-4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 5-metil-2-okso-[l,3]dioksol-4-ilmetil estar 2-[2-metil-l-(3,4,5-trihidroksi-6-propil-tetrahidro-piran-2-il)-propilkarbamoil]-4-propil-pirolidin-1 -karboksilne; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-hidroksi-etil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(3-hidroksi-propil)-tetrahidro-piran-2-il]-propil}-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; {2-metil-l-[3,4,5-trihidroksi-6-(2-metilsulfanil-etil)-tetrahidro-piran-2-il)-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; [l-(6-ciklopropilmetil-3,4,5-trihidroksi-tetrahidro-piran-2-il)-2-metil-propil]-amid 4-propil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; ili njegov prolek i/ili farmaceutski prihvatljiva so.

24. Farmaceutska kompozicija, naznačeno time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo komod zahteva 1 do 23.

25. Postupak lečenja mikrobne infekcije kod ljudi, naznačen time, što se daje sisaru terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kom od zahteva 12-23.

26. Postupak lečenja mikrobne infekcije kod ljudi, naznačen time, što se satoji od davanja sisaru farmaceutske kompozicije prema zahtevu 24.

27. Postupak prema zahtevu 26 za lečenje mikrobne infekcije, naznačen time, što je izazvana bilo kojim od sledećih patogenaH. influenzae, E. faecalisiE. faecium.

28. Postupak prema bilo kom od zahteva 26 ili 27, naznačen time, što je jedinjenje davano sisaru oralno, parenteralno, transdermalno, lokalno, rektalno ili intranazalno u farmaceutskoj kompoziciji.

29. Postupak prema bilo komod zahteva 26 i 27, naznačen time, što je jedinjenje davano u količini od oko 0.1 do oko 100 mg/kg telesne težine/dnevno.