RS20060012A - Derivati trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma, u profilaksi i tretmanu sa njim povezanih oboljenja - Google Patents

Derivati trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma, u profilaksi i tretmanu sa njim povezanih oboljenja

Info

Publication number
RS20060012A
RS20060012A YUP-2006/0012A YUP20060012A RS20060012A RS 20060012 A RS20060012 A RS 20060012A YU P20060012 A YUP20060012 A YU P20060012A RS 20060012 A RS20060012 A RS 20060012A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yloxy
methyl
pyrimidin
fluoro
piperidine
Prior art date
Application number
YUP-2006/0012A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M. Jones
Graeme Semple
Yifeng Xiong
Young- Jun Shin
Albert S. Ren
Imelda Calderon
Beatriz Fioravanti
Jin Sun Karoline Choi
Juerg Lehmann
Marc A. Bruce
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34083391&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060012(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc., filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS20060012A publication Critical patent/RS20060012A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na neke trisupstituisane aril i heteroaril derivate formule (I): koji su modulatori metabilizma. U skladu sa tim, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za profilaksu ili tretman poremećaja metabolizma i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.

Description

DERIVATI TRISUPSTITUISANOG ARILA I
HETEROARILA KAO MODULATORI METABOLIZMA, U
PROFILAKSI I TRETMANU SA NJIM POVEZANIH
OBOLJENJA
Ovaj pronalazak se odnosi na neke trisupstituisane aril i heteroaril derivate koji su modulatori metabolizma glukoze. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u profilaksi i tretmanu metaboličkih oboljenja i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.
Dijabetes melitus je ozbiljna bolest od koje pati 100 miliona ljudi širom sveta. U SAD ima više od 12 miliona dijabetičara, sa 600.000 dijagnoza novih slučajeva svake godine.
Dijabetes melitus je dijagnostički naziv za grupu poremećaja koje karakteriše abnormalna homeostaza glukoze, što dovodi do povišenja šećera u krvi. Postoji mnogo vrsta dijabetesa, ali dva najčešća su Tip I (koji se takođe naziva dijabetes melitus zavisan od insulina, ili IDDM), i Tip II (koji se takođe naziva dijabetes melutus nezavisan od insulina, ili NIDDM).
Etiologija raznih vrsta dijabetesa nije ista; međutim, svako sa dijabetesom ima dve zajedničke stvari: prekomernu proizvodnju glukoze u jetri i i malu ili nikakvu sposobnost da izbaci glukozu iz krvi u ćelije, gde ona postaje primarno gorivo tela.
Ljudi koji nemaju dijabetes oslanjanju se na insulin, hormon koji proizvodi pankreas, za premeštanje glukoze iz krvi u ćelije tela. Međutim, ljudi koji imaju dijabetes, ili ne proizvode insulin ili ne mogu efikasno da upotrebe insulin koji proizvode; stoga, oni ne mogu da premeste glukozu u njihove ćelije. Glukoza se akumulira u krvi, stvarajući stanje koje se naziva hiperglikemija, a vremenom može da izazove ozbiljne zdravstvene probleme.
Dijabetes je sindrom sa međusobno povezanim metaboličkim, vaskulamim i neuropatskim komponentama. Metabolički sindrom, koga obično karakteriše hiperglikemija, sastoji se od izmena u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina, izazvanim odsustvom ili značajnim smanjenjem izlučivanja i/ili neefikasnog delovanja insulina. Vaskulami sindrom se sastoji od abnormalnosti u krvnim sudovima, koje dovode do kardiovaskularnih, retinalnih i renalnih komplikacija. Abnormalnosti u perifernom i autonomnom nervnom sistemu takođe su deo dijabetičkog sindroma.
Ljudi sa IDDM, koji čine oko 5% do 10% onih koji imaju dijabetes, ne proizvode insulin, pa stoga im se mora injektirati insulin, da bi se nivo glukoze u krvi održavao na normali. IDDM karakterišu niski ili nedetektabilni sadržaji endogenog insulina, izazvani razaranjem p ćelija u pankreasu, koje proizvode insulin, karakteristika po kojoj se najlakše razlikuje IDDM od NIDDM. IDDM, koji je nekad nazivan juvenilni dijabetes, jednako napada mlade i starije odrasle ljude.
Približno 90 do 95% ljudi sa dijabetesom ima Tip II (ili NIDDM). Osobe sa NIDDM proizvode insulin, ali ćelije u njihovim telima su rezistentne prema insulinu: ćelije ne odgovaraju na odgovarajući način na hormon, tako da se glukoza akumulira u njihovom telu. NIDDM karakteriše relativni nesklad između endogene proizvodnje insulina i zahteva za insulinom, što vodi povišenom nivou glukoze u krvi. Nasuprot IDDM, kod NIDDM uvek postoji nešto endogeno proizvedenog insulina. Mnogi pacijenti sa NIDDM imaju normalne ili čak povišene nivoe insulina u krvi, dok drugi pacijenti od NIDDM imaju neadekvatnu proizvodnju insulina (Rotvvein, R. et al.,N. Eng. J. Med.,1983, 308, 65-71). Većina ljudi sa dijaznozom NIDDM su stari 30 godina ili stariji, a polovina novih slučajevna su stari 55 godina ili više. U poređenju sa belcima i azijatima, NIDDM je uobičajeniji kod nativnih Amerikanaca, Afro-Ameirkanaca, Latinosa i Hispanosa. Pored toga, početak može biti podmukao, ili čak klinički neočigledan, što otežava dijagnostiku.
Primarna patogena oštećenja kod NIDDM su neuhvatljiva. Mnogi predlažu da je početak slučaja primarna rezistentnost prema insulinu u perifernim tkivima. Genetska epidemiološka ispitivanja podržavaju ovo stanovište. Slično, abnormalnosti u lučenju insulina su diskutovane kao primarni defekt kod NIDDM. Verovatno je da obe ove pojave značajno doprinose procesu bolesti (Rimoin, D.L. et al., "Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics", 3rd ed. 1996,1 1401-1402.
Mnogi ljudi sa NIDDM imaju usporen životni stil i debeli su; oni imaju približno 20% veću masu od preporučene mase za njihovu visinu i građu. Pored toga, gojaznost karakteriše hiperinsulinemija i rezistentnost prema insulinu, karakteristika kao i kod NIDDM, hipertenzija i ateroskleroza.
Gojaznost i dijabetes su među najčešćim problemima ljudskog zdravlja u industrijalizovanim zemljama. U industrijalizovanim zemljama trećina populacije ima najmanje za 20% veću masu. U SAD, procenat gojaznih ljudi je porastao od 25% krajem 1970-ih, na 33% početkom 1990-tih. Gojaznost je jedan od najznačajnih faktora rizika za NIDDM. Definicje gojaznosti se razlikuju, ali obično, osoba sa masom koja je najmanje 20% veća od preporučene mase za njegovu/njenu visinu i građu, smatra se gojaznom. Rizik razvoja NIDDM je trostruk kod osoba sa prekomemom masom od 30%, a tri četvrtine osoba sa NIDDM imaju prekomemu masu.
Gojaznost, koja je rezultat debalansa između uzetih kalorija i potrošnje energije, blisko je povezana sa rezistentnošću prema insulinu, u eksperimentima na animalnim i humanim bićima. Tokom ranog razvoja gojaznosti, porast izlučivanja insulina balansira rezistentnost prema insulinu i štiti pacijenta od hiperglikemije (Le Stunff et al.,Diabetes,1989, 43, 696-702). Međutim, posle nekoliko decenija, funkcija p ćelija se pogoršava, a kod oko 20% populacije gojaznih razvija se dijabetes koji ne zavisi od insulina (Pederson, P.Diab. Metab. Rev.,1989, 5, 505-509) i (Brancati, F.L., et al.,Arch. Intern. Med,1999, 159, 957-963). Zahvaljujući visokoj rasprostranjenosti u modernim društvima, gojaznost je na taj način postala vodeći faktor rizika za NIDDM (Hill, J.O. et al.,Science,1998,280, 1371-1374). Međutim, nepoznati su faktori koji čine predispoziju kod dela pacijenata prema izmeni izlučivaja insulina, kao odgovor na akumulaciju masti.
Da li se neko klasifikuje u grupu sa prekomemom težinom ili u grupu gojaznih, obično se određuje na osnovu njihovog telesnog indeksa mase (BMI, od engl. body mass index), koji se izračunava deljenjem mase tela (kg) sa visinom na kvadrat (m<2>). Dakle, jedinica BMI je kg/m<2>, i mogu će je izračunati opseg BMI povezan sa minimalnom smrtnošću u svakoj dekadi života. Prekomerna masa se definiše kao BMI u opsegu od 25-30 kg/m<2>, a gojaznost kao BMI veći od 30 kg/m<2>(videti Tabelu, niže). Postoje problemi sa ovom definicijom, koji su u tome da ona ne uzima u obzir proporciju mase tela koja je u mišićima u odnosu na masnoću (adipozno tkivo). Da bi se ovo uzelo u obzir, gojaznost se definiše na osnovu telesnog sadržaja masti, koji je veći od 25% kod muškaraca i 30% kod žena.
Kako raste BMI, raste rizik od smrti zbog raznih uzroka, koji ne zavisi od drugih faktora rizika. Najčešće bolesti uobičajene za gojaznosti su kardiovaskularne bolesti (naročito hipertenzija), dijabetes (gojaznost pogoršava razvoj dijabetesa), bolest žučne kese (naročito kancer) i bolesti reprodukcije. Istraživanje je pokazalo da čak i skromno smanjenje mase tela može da odgovara značajnom smanjenju rizika od razvoja koronamiih srčanih bolesti.
Jedinjenja koja su na tržištu kao agensi protiv gojaznosti, su Orlistat (XENICAL™) i Sibutramine. Orlistat (inhibitor lipaze) inhibira direktnu absorpciju masti i teži da izazove mnogo neprijatnih (mada relativno neškodljicih) sporednih efekata, kao što je dijareja. Sibutramine (mešoviti inhibitor resorpcije 5-HT/noradrenalina) može kod nekih pacijenata da povisi krvni pritisak i puls. Inhibitori oslobađanja/resorpcije serotonina, fenfluramine (Pondimin™) i dexfenfluramine (Redux™), objavljeno je da smanjuju unošenje hrane i masu tela u produženom periodu vremena (duže od 6 meseci). Međutim, oba proizvoda su povučena posle izveštaja o preliminarnim dokazima o abnormalnostima srčanih zalizaka, povezanim sa njihovom upotrebom. Prema tome, postoji potreba za razvojem sigurnijeg agensa protiv gojaznosti.
Gojaznost isto tako značajno povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronama insuficijencija, bolest ateromatoze i srčana insuficijencija su na čelu kardiovaskularnih komplikacija izazvanih gojaznošću. Procenjuje se da ukoliko bi čitava populacija imala idealnu masu, rizik od koronarne insuficijencije bi se smanjio za 25%, a rizik od srčane insuficijencije i cerebralnih vaskulamih ispada za 35%. Pojava koronarnih bolesti je udvostručena kod osoba mlađih od 50 godina, koje imaju prekomernu masu od 30%. Pacijenti od dijabetesa su sučeljeni sa 30% smanjenjem dužine života. Posle 45. godine, za ljude sa dijabetesom je oko tri puta verovatnije da će imati značajno srčano oboljenje, a do pet puta je verovatnije da će dobiti moždani udar, nego za ljude bez dijabetesa. Ovi nalazi ističu međupovezanost između faktora rizika za NIDDM i koronarnih srčanih bolesti i potencijalnu vrednost integralnog pristupa prevenciji tih stanja, zasnovanih na prevenciji tih stanja sprečavanjem gojaznosti (Perrv, I.J. et al.,BMJ,1995, 310, 560-564).
Dijabetes je takođe upleten u razvoj bolesti bubrega, bolesti očiju i probleme nervnog sistema. Bolest bubrega, koja se takođe naziva nefropatija, dešava se kada se ošteti "mehanizam" filtriranja| bubrega, pa proteini prelaze u mokraću u povećanim količinama i konačno dolazi do otkaza rada bubrega. Dijabetes je takođe vodeći uzrok oštećenja mrežnjače i očnog dna, kao i povećanja rizika od kataraktei glaukoma. Konačno, dijabetes je povezan sa oštećenjem nerava, naročito u nogama i stopalima, što interferira sa sposobnošću osećanja bola i doprinosi ozbiljnim infekcijama. Uzeto sve zajedno, komplikacije od dijabetesa su jedan od vodećih uzroka smrti nacije.
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja koja se vezuju i modulišu aktivnost GPCR, koji se ovde navodi kao RUP3, i na njegovu upotrebu. Naziv RUP3, kako se ovde koristi, obuhvata humane sekvencije nađene u Banci Gena, pod pristupnim brojem XM_066873 i AY288416, i varijante aleloforma koje se nalaze u prirodi, ortologe sisara i njihove rekombinantne mutante. Poželjan humani RUP3, koji se koristi za ispitivanje i testiranje jedinjenja iz ovog pronalaska, daje se u sekvenciji nukleotida Seq. ID NO:1 i odgovarajućoj sekvenciji aminokiselina Seq. ID. No:2.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata trisupstituisane aril i heteroaril derivate, prikazane Formulom (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat;
gde su
A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1.3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C-1-3 haloalkil i halogen;
D je 0, S, S(0), S(0)2, CR2R3ili N-R2;
E je N, C ili CR4;
"?' je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR4, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C;
Vise bira iz grupe koju čine C1-3alkilen, etinilen i C1-2heteroalkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3 alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3 haloalkil i halogen; ili Vipredstavlja veza;
V2je C3-6cikloalkilen ili C1-3alkilen, gde je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C-m alkoksi, karboksi, cijano, C1-3 haloalkil i halogen; ili V2predstavlja veza;
W je NR5, 0, S, S(0), S(0)2; ili je W odsutno;
Q je NR6, 0, S, S(0) ili S(0)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z se bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2.6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Ci^ alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Ci^alkilsulfonil, C-malkiltio, C1-4alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, Ci-2alkilamino, C2.4dialkilamino, karbamimidoil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C4-8diacilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, C2.6dialkilsulfonilamino, formil, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkilkarboksamid, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, halogen, aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, hidroksikarbamimidoil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde su d-ealkil, C3-7cikloalkil i heterociklil, svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, d-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsilfonamid, d-4 alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4alkilureil, amino, C1-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i gde je pomenuti C1-7alkil opciono supstituisan sa amino; ili
Z je grupa Formule (A):
gde su:
R9je H, C1-8 alkil ili C3-7 cikloalkil; a
R10je H, nitro ili nitril;
An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa R11; R12, R13, R14i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6alkilsulofonamid, C1-5aciloksi, d-6 alkenil, C1-4alkoksi, d-8alkil, C1-4alkilamino, d-e alkilkarboksamid, Ci-4alkiltiokarboksamid, C2-6alkinil, d-* alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Ci-4alkiltio, Ci^alkiltioureil, Ci-4alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3. 7 cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, d-4haloalkoksi, d-4 haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su d-5 acil, d-6 acilsulfonamid, C1.4alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, Ci-6alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, C1.4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1.4alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2.«dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Ci? haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; ili
R11je grupa Formule (B):
gde su:
"p" i "r" svaki nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a
Rieje H, C1-5acil, C2-6alkenil, d-salkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2-sdialkilamino, halogen, C1.4 haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; i
R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2^alkinil, C1-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili
dve susedne grupe, je se biraju iz grupe koju čine R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, cikloalkenil ili
heterociklil grupu, fuzionisanu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom;
Ri, R7i Ra, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, C1.5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Ci-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Ci-4 alkilsulfonamid, Ci.4alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, CMhaloalkiltio i hidroksil;
R2se bira iz grupe koju čine C-i-s alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su Ci-8alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, CMalkilureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2predstavlja grupa Formule (C):
gde su:
R17je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19; a
Ris je F, Cl, Br, CN ili NR20R21; gde su
R19 je H, Cvs alkil ili C3-7 cikloalkil, a
R20i R21, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili
R2predstavlja grupa Formule (D):
gde su:
G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -OC(0)NR23-, NR23C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR23R24-, -0-, -S- ili S(0)2, kada D predstavlja CR2R3, ili (ii) -CR^CtO)-, -C(0)-, -CR23R24C(0)NR25- -C(0)NR23-, -C(0)0-,
-C(S)-, -CCSJNR^- -C(S)0-,-CR23R24-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su
R23, R24i R25, svaki nezavisno, H ili C-i-salkil; a
R22je H, C1.8 alkil, C2^ alkinil, C^? cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1.5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1.4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, C1.4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilamino, Cu alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-e dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil,
hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R3je H, C1-8alkil, Cm alkoksi ili hidroksil; a
R4, Rsi Re, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C-i-8 alkil opciono supstituisan sa Cm alkoksi, C3-7cikloalkil ili heteroaril.
Jedan aspekt ovog pronalaska su farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za smanjivanja unosa hrane kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za izazivanje sitosti kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za kontrolisanje ili smanjivanje priraštaja telesne mase pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegovog farmaceutskog preparata.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupke za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist za receptor RUP3. U nekim realizacijama modulisanje receptora RUP3 je tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 smanjuje unošenje hrane kod tog pojedinca.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva sitost kod tog pojedinca.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za modulisanje receptora RUP3 u pojedincu, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 kontroliše i smanjuje priraštaj telesne mase kod tog pojedinca.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za smanjivanje unosa hrane kod pojedinca.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za izazivanje sitosti kod pojedinca.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za kontrolisanje i smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom u humanom ili animalnom telu.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za smanjivanje unosa hrane u humano ili animalno telo.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za izazivanje sitosti u humanom ili animalnom telu.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku terapije za kontrolisanje ili smanjivanje priraštaja mase humanog ili animalnog tela.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na postupke kada humano biće ima telesni indeks mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima telesni indeks mase od oko 35 do oko 45.
U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperiipidemija, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, idiopatski Tip I dijabetesa (Tip 1b), latentni autoimuni dijabetes odraslih (LADA), rani početak Tipa II dijabetesa (EOD), mladalački početak atipičnog dijabetesa (YOAD), sazreli početak dijabetesa kod mladih (MODY), nedovoljna ishrana povezana sa dijabetesom, koronarna bolest srca, ishemički moždani udar, restenoza posle angioplastike, periferna vaskulama bolest, povremeno hramanje, infarkt miokarda (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija posle obedovanja, stanja neusaglašene tolerancije glukoze (IGT), stanja neusaglašenog izgladnjavaja glukoze u plazmi, metabolička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivna srčana smetnja, hipertrofija leve pretkomore, oboljenje perifernih arterija, dijabetska retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetska nefropatija, glomeruloskleroza, hronična renalna smetnja, dijabetska neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna bolest srca, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, infarkt miokarda, prolazni ishemički ispadi, moždani udar, vaskularna restenoza, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, rezistentnost prema insulinu, poremećen metabolizam glukoze, stanja poremećene tolerancije glukoze, stanja poremećenog izgladnjavanja glukoze u plazmi, gojaznost, erektilna disfunkcija, oboljenja kože i vezivnog tkiva, čirevi na stopalu i ulcerativni kolitis, disfunkcija endotelijuma i poremećena vaskularna usklađenost.
U nekim realizacijama, oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindromX. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperiipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom jeTip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X.
Jedan aspekt ovog pronalska se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji sadrži u smeši najmanje jedno jedinjenje, opisano ovde, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ova prijava je povezana sa dve U.S. Provisional Patent Applications, Serial No. 60/486,728, podnete 11. jula 2003., i 60/487,370, podnete 14. jula 2003., a obe su ovde priključene u celini kroz citat.
Podnosilac prijave uzima sebi pravo da isključi bilo koje jedno ili više jedinjenja iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska. Dodatno, podnosilac prijave uzima sebi pravo da isključi bilo koje oboljenje, stanje ili poremećaj, iz bilo koje od realizacija ovog pronalaska.
Kratak opis slika
Slika 1A prikazuje RT-PCR analizu izlučivanja RUP3 u humanim tkivima. Analizirana su ukupno 22 humana tkiva.
Slika 1B prikazuje cDNK Dot-Blot analizu izlučivanja RUP3 u humanim tkivima.
Slika 1C prikazuje analizu RUP3 pomoću RT-PCR na izolovanim Langerhans-ovim ostrvcima humanog pankreasa.
Slika 1D prikazuje analizu izlučivanja RUP3 sa cDNK poreklom iz pacova, pomoću RT-PCR.
Slika 2A prikazuje poliklonalno anti-RUP3 antitelo dobijeno u zecu.
Slika 2B prikazuje izlučivanje RUP3 u p ćelijama ostrvaca pankreasa, koje proizvode insulin.
Slika 3 prikazujein vitrofunkcionalne aktivnosti RUP3.
Slika 4 prikazuje RNK blot za RUP3.
Detaljan opis pronalaska.
Definicije
Naučna literatura koja se nakupila oko receptora prihvatila je brojne nazive koji se odnose na ligande koji imaju različite efekte na receptore. Radi jasnoće i konzistentnosti, kroz ovaj patentni dokument upotrebljavaće se sledeće definicije.
Agonisti će označavati ostatke koji stupaju u interakciju i aktiviraju receptor, kao što je RUP3 receptor, i iniciraju fiziološki ili farmakološki odgovor, karakterističan za taj receptor. Na primer, kada ostaci, nakon vezivanja za receptor, aktiviraju unutarćelijski odgovorili pojačavaju vezivanje GTP za membrane.
Aminokiseline i njihove skraćenice, koje se ovde koriste date su u Tabeli 1:
Nazivom Antagonisti namera je da se označe ostaci koji se kompetitivno vezuju za receptor, na isto mesto gde i agonisti (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktiviraju unutarćelijski odgovor, koga inicira aktivni oblik receptora, pa stoga mogu da inhibiraju unutarćelijske odgovore na agoniste ili delimične agoniste. Antagonisti ne umanjuju osnovni ćelijski odgovor u odsustvu agonista ili delimičnog agonista.
Hemiiska grupa, ostatak ili radikal. Naziv "C1-5acil" označava C1.5alkil radikal pripojen uz karbonil, gde definicija alkila ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetil, propionil, n-butanoil, izo-butanoil, sek-butanoil, t-butanoil (tj. pivaloil), pentanoil i slično.
Naziv "C1-5aciloksi" označava acil radikal pripojen atomu kiseonika, gde acil ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su, ali bez ograničavanja, acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, izo-butanoiloksi, sek-butanoiloksi, t-butanoiloksi i slično.
Naziv "Ci-6acilsulfonamid" se odnosi na C1-6acil, pripojen direktno na azot sulfonamida, pri čemu definicije C1-6acil i sulfonamid imaju ista značenja koja su opisana ranije, a C1-6acilsulfonamid može da se predstavi sledećom formulom:
Neke realizacije ovog pronalaska su one u kojima acilsulfonamid predstavlja C1.5acilsulfonamid, u nekim realizacijama to je C1-4acilsulfonamid, u nekim realizacijama to je C1.3acilsulfonamid, a u nekim realizacijama to je C1-2acilsulfonamid. Primeri acilsulfonamida su, ali bez ograničavanja, acetilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Me], propionilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Et], izobutirilsulfamoil, butirilsulfamoil, 2-metil-butiirlsulfamoil, 3-metil-butiirlsulfamoil, 2,2-dimetil-propionsulfamoil, pentanoilsulfamoil, 2-metil-pentanoilsulfamoil, 3-metil-pentanoilsulfamoil, 4-metil-pentanoilsulfamoil i slično.
Naziv "C2-6alkenil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika, u kome je prisutna najmanje jedna dvoguba veza, neke realizacije imaju 2 do 4 ugljenika, neke realizacije imaju 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Nazivom "alkenil" obuhvaćeni suEi Z izomeri. Pored toga, naziv "alkenil" obuhvata di- i tri-alkene. Prema tome, ukoliko je prisutno više od jedne dvogube veze, tada te veze mogu bitiEili Z, ili smeša E i Z. Primeri alkenila su, ali bez ograničavanja, vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2,4-heksadienil i slično.
Naziv "C1-4alkoksi" ovde se koristi da označi radikal alkila, kao što je ranije definisan, pripojen direktno uz atom kiseonika. Primeri su metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i slično.
Naziv "alkil", označava ravan ili račvast ugljenični radikal, koji sadrži 1 do 8 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 7 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 6 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 3 ugljenika i u nekim realizacijama 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila su, ali bez ograničavanja, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, t-butil, pentil, izo-pentil, t-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [tj. -CH(CH3)CH2CH2CH3j, 2-metilbutil [tj. -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-heksil slično.
Naziv C1.6ili C1.4"alkilkarboksamido" ili "alkilkarboksamid" označava jednu Ci-6ili C-m alkil grupu pripojenu uz azot ili ugljenik amidne grupe, gde alkil ima istu definiciju koja se nalazi ovde. Alkilkarboksamid se može predstaviti na sledeći način:
Primeri su, ali bez ograničavanja, A/-metilkarboksamid, A/-etilkarboksamid, A/-izopropilkarboksamid, A/-n-butilkarboksamid, /V-sek-butilkarboksamid, /V-izo-butilkarboksamid, A/-t-butilkarboksamid i slično.
Naziv "C1-3alkilen" odnosi se na dvovalentnu Ci-3ravnu ugljeničnu grupu. U nekim realizacijama C1-3alkilen se odnosi na, na primer, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i slično. U nekim realizacijama C1-3alkilen se odnosi na, na primer, -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- i slično, pri čemu se ovi primeri odnose obično na
"A".
Naziv "C1-4alkilsulfinil" označava C1-4alkil radikal pripojen uz sulfoksidni radikal formule : -S(O)-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, t-butilsulfinil i slično.
Naziv "Cm alkilsulfonamid" se odnosi na grupe
gde C1-4alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde.
Naziv "C1-4alkilsulfonil" označava Ci? alkil radikal pripojen uz sulfonski radikal formule : -S(0)2-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izo-butilsulfonil, t-butilsulfonil i slično.
Naziv "Cmalkiltio" označava C1-4alkil radikal, pripojen uz sulfid formule -S-, pri čemu alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana. Primeri su, ali bez ograničavanja, metilsulfanil (tj. CH3S-), etilsulfanil, n-propilsulfanil, izo-propilsulfanil, n-butilsulfanil, sek-butilsulfanil, izo-butilsulfanil, t-butilsulfanil i slično.
Naziv "Cm alkiltiokarboksamid" označava tioamid sledećih formula:
gde alkil radikal ima istu definiciju koja je ovde opisana.
Naziv "Cm alkiltioureil" označava grupu formule: -NC(S)N-, u kojoj su jedan ili oba azota supstituisani sa istim ili različitim Cm alkil grupama, a alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri alkiltioureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)3N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NH(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, i slično.
Naziv "C1-4 alkilureil" označava grupu formule: -NC(0)N-, u kojoj su jedan ili oba azota supstituisani sa istim ili različitim Cm alkil grupama, a alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri alkilureil su, ali bez ograničavanja, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)3N(0)NH-(CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NH(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3-, i slično.
Naziv "C2-6alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika i najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, neke realizacije su sa 2 do 4 ugjenika, neke realizacije su sa 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Primeri alkinila su, ali bez ograničavanja, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Naziv "alkinil" obuhvata i di- i tri-alkine.
Naziv "amino" označava grupu -NH2.
Naziv "C1-4alkilamino" označava jedan alkil radikal pripojen uz amino radikal, pri čemu alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, metilamino, etilamino, n-propilamino, izo-propilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izo-butilamino, t-butilamino i slično. Neke realizacije su "C-i-2 alkilamino".
Naziv "aril" označava aromatični radikal koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri su fenil i naftil.
Naziv "arilalkil" definiše C1-C4alkilen, kao što je -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je još supstituisan sa aril grupom. Primeri "arilalkila" su benzil, fenetilen i slično.
Naziv "arilkartooksamido" označava jednu aril grupu pripojenu uz azot amidne grupe, gde aril ima istu definiciju koja se nalazi ovde. Primer jeN-fenilkarboksamid.
Naziv "arilureil" označava grupu -NC(0)N- u kojoj je jedan od azota supstituisan sa aril.
Naziv "benzil" označava grupu -CH2C6H5.
Naziv "karbamimidoil" se odnosi na grupu sledeće hemijske formule:
a u nekim realizacijama jedan ili oba vodonika su zamenjena sa drugom grupom. Na primer, jedan vodonik može biti zamenjen hidroksilnom grupom, dajućiN-hidroksikarbamimidoil grupu, ili jedan vodonik može biti zamenjen sa alkil grupom, dajući A/-metilkarbamimidoil, A/-etilkarbamimidoil, A/-propilkarbamimidoil, /V-butilkarbamimidoil i slično.
Naziv "karbo-Ci-e-alkoksi" odnosi se d-ealkilestar karboksilne kiseline, gde je alkil grupa defmisana ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-sek-butoksi, karbo-izo-butoksi, karbo-t-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-izopentoksi, karbo-t-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-n-heksiloksi i slično.
Naziv "karboksamid" se odnosi na grupu -CONH2.
Naziv "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -C02H; navodi se takođe kao grupa karboksilne kiseline.
Naziv "cijano" označava grupu -CN.
Naziv "C3-7cikloalkenil" označava nearomatični prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika u prstenu i najmanje jednu dvogubu vezu; neke realizacije su sa 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i slično.
Naziv "C3-7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije su sa 3 do 5 ugljenika, a neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Pimeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Naziv "C3-6cikloalkilen" se odnosi na dvovalentni cikloalkil radikal, gde je cikloalkil već definisan ovde, koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije su sa 3 do 5 ugljenika, a neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. U nekim realizacijama dve vezujuće grupe su na istom ugljeniku, na primer
U nekim realizacijama dve vezujuće grupe su na različitim ugljenicima.
Naziv "C4-8diacilamino" označava amino grupu vezanu sa dve acil grupe, definisane ovde, pri čemu ove acil grupe mogu biti iste ili različite, kao što je:
Primeri C4-8diacilamino grupa su, ali bez ograničavanja, diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino i slično.
Naziv "C2-6dialkilamino" značava amino supstituisan sa dva ista ili različita alkil radikala, gde alkil radikal ima istu definiciju koja je opisana ovde. Neki primeri su, ali bez ograničavanja, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino, etilpropilamino, etilizopropilamino, dipropilamino, propilizopropilamino i slično. Neke realizacije su "C2-4dialkilamino".
Naziv "C1-4dialkilkarboksamido" ili "C1-4dialkilkarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena uz amidnu grupu, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. C1-4dialkilkarboksamido se može predstaviti sledećim grupama:
gde C1-4ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri dialkilkarboksamida su, ali bez ograničavanja, A/,A/-dimetilkarboksamid, A/-metil-A/-etilkarboksamid,N, N-dietilkarboksamid, A/-metil-A/-izopropilkarboksamid i slično.
Naziv "C2-6dialkilsulfonamid" odnosi se na jednu od sledećih grupa prikazanih u nastavku:
gde d-3 ima istu definiciju koja je opisana ovde, na primer, ali bez ograničavanja, metil, etil, n-propil, izopropil i slično.
Naziv "C2-6dialkiltiokarboksamido" ili "C2-6dialkiltiokarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, pripojena uz tioamidnu grupu, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Ci?t dialkiltiokarboksamido se može predstaviti sledećim grupama:
Primeri dialkiltiokarboksamido su, ali bez ograničavanja,N, N-dimetiltiokarboksamid, A/-metil-/V-etiltiokarboksamid i slično.
Naziv "C2-6dialkilsulfonilamino" se odnosi na amino grupu vezanu sa dve C1-3alkilsulfonil grupe, kako su definisane ovde.
Naziv "etinilen" se odnosi na trogubu vezu ugljenik-ugljenik grupe predstavljene niže:
Naziv "formil" odnosi se na grupu -CHO.
Naziv "gvanidin" odnosi se na grupu sledeće hemijske formule:
Naziv "C1-4haloalkoksi" označava haloalkil, definisan ovde, koji je direktno spojen sa atomom kiseonika. Primeri su, ali bez ograničavanja, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Naziv "C1-4haloalkil" označava Cwalkil, definisan ovde, gde je alkil supstituisan sa jednim halogenom, pa sve do potpuno supstituisanog, a potpuno supstituisan Cmhaloalkil se može predstaviti formulom CnL2n+i, gde je L halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4; kada je prisutno više od jednog halogena, tada oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjan je F. Primeri Cm haloalkil grupa su, ali bez ograničavanja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil i slično.
Naziv "Cm haloalkilkarboksamid" označava alkilkarboksamidnu grupu, definisanu ovde, u kojoj je alkil supstituisan sa od jednog halogena do potpune supstitucije, predstavljene formulom CnL2n+i, gde je L halogen, a "n" je 1, 2, 3 ili 4. Kada je prisutno više od jednog halogena, tada oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se iz grupe koju čine F, Cl, Br i I, poželjan je F.
Naziv "Cm haloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal pripojen uz sulfoksidnu grupu formule -S(O)-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Naziv "Cm haloalkilsulfonil" označava haloalkil radikal pripojen uz sulfonsku grupu formule -S(0)2-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.
Naziv "C1-4haloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal pripojen uz sulfoksidnu grupu formule -S(O)-, gde haloalkil radikal ima istu definiciju opisanu ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Naziv "C1-4haloalkiltio" označava haloalkil radikal direktno pripojen sumporu, gde haloalkil ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri su, ali bez ograničavanja, trifluorometiltio (ti., CF3-S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.
Naziv "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Naziv "C1-2heteroalkilen" odnosi se na C1-2alkilen vezan za heteroatom koji se bira između 0, S; S(0), S(0)2i NH. Neki reprezentativni primeri su, ali bez ograničavanja, grupe sa sledećim formulama:
i slično.
Naziv "heteroaril" označava aromatični prstenasti sistem koji može predstavljati samo jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena, pri čemu je najmanje jedan ugljenik zamenjen sa heteroatomom, koji se bira iz, ali bez ograničavanja, grupe koju čine O, S i N, gde N može opciono biti supstituisano sa H, Cm acil ili Cm alkil. Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinokalin i slično. U nekim realizacijama, gde je heteroaril atom 0, S, NH, primeri su, ali bez ograničavanja, pirol, indol i slično. Drugi primeri su, ali bez ograničavanja, oni z Table 2A i Tabele 4, i slično.
Naziv "heterociklil" označava ne-aromatični ugljenični prsten (tj. cikloalkil ili cikloalkenil, kako su ovde definisani) u kome su jedan, dva ili tri ugljenika u prstenu zamenjeni heteroatomom, koji se bira iz, ali bez ograničavanja, grupe koju čine 0, S, N, gde N može opciono biti supstituisano sa H, C-m acil ili C1-4lakil, a atomi ugljenika u prstenu mogu opciono biti supstituisani sa okso ili tiookso, formirajući tako karbonil ili tiokarbonil grupu. Heterociklična grupa je prsten koji sadrži 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-članova. Primeri heterociklične grupe su, ali bez ograničavanja, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il i slično. Dodatni primeri heterocikličnih grupa su prikazani u Tabelama 2B, 2C, 2D, 2E, 2F i 2G, niže.
Naziv "heterociklil-karbonil" označava heterociklil grupu, kako je ovde definisana, direktno vezanu sa ugljenik karbonilne grupe (tj, C=0). U nekim realizacijama azot iz heterociklične grupe je vezan za karbonilnu grupu, formirajući amid. Primeri su, ali bez ograničavanja: i slično. U nekim realizacijama ugljenik u prstenu je vezan za karbonil grupu, formirajući ketonsku grupu. Primeri su, ali bez ograničavanja:
Naziv "heterociklil-oksi" odnosi se na heterocikličnu grupu, definisanu ovde, koja je direktno vezana za atom kiseonika. Primeri su sledeći:
i slično.
Naziv " heterociklilsulfonil" označava heterocikličnu grupu, definisanu ovde, sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu direktno vezan za SO2grupu, formirajući sulfonamid. Primeri su, ali bez ograničavanja,
Naziv "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
Naziv "hidroksilamino" se odnosi na -NHOH grupu.
Naziv "nitro" sa odnosi na -N02grupu.
Naziv "C4.7okso-cikloalkil"se odnosi na C4-7cikloalkil, definisan ovde, u kome je jedan od ugljenika u prstenu zamenjen sa karbonil. Primeri C4-7okso-cikloalkila su, ali bez ograničavanja, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil. 4-okso-cikloheksil i slično, a predstavljeni su sledećim strukturama, respektivno:
Naziv "perfluoroalkil" označava grupu formule -CnF2n+i; drugačije rečeno, perfluoroalkil je alkil, definisan ovde, koji je potpuno supstituisan sa atomima fluora, pa se stoga smatra podvrstom haloalkila. Primeri perfluoroalkila su CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3i slično.
Naziv "fenoksi" se odnosi na grupu CeH50-.
Naziv "fenil" se odnosi na grupu C6H5-.
Naziv "fosfonooksi" odnosi se na grupu sledeće hemijske strukture:
Naziv "sulfonamid" se odnosi na grupu -S02NH2.
Naziv "sulfonska kiselina" se odnosi na grupu -S03H.
Naziv "tetrazolil" se odnosi na petočlani heteroaril sledećih formula:
U nekim realizacijama tetrazolil grupa je još supstituisana ili u 1. ili 5. položaju, respektivno, sa grupom koja se bira iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-3haloalkil i C1-3 alkoksi.
Naziv "tiol" označava -SH grupu.
Kodon će označavati grupaciju od tri nukleotida (ili ekvivalenata nukleotidima) koja obično sadrži nukleozid (adenozin (A), gvanozin (G), citidin (C), uridin (U) i timidin (T)), kuplovan sa fosfatnom grupom, a koji, kada se translira, kodira aminokiselinu.
Preparat će označavati materijal koji se sastoji od najmanje dva jedinjenja ili dve komponente; na primer, ali bez ograničavanja, farmaceutski preparat je preparat koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Kontakt ili dovođenje u kontakt će označavati dovođenje naznačenih ostataka da budu zajedno, bilo da je to u sistemuin vitno,ili u sistemuin vivo.Dakle "dovođenje u kontakt" receptora RUP3 sa jedinjenjem iz ovog pronalaska se sastoji od ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska pojedincu, poželjno humanom biću, koji ima RUP3 receptor, kao i na primer, uvođenje jedinjenja iz ovog pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeniji preparat koji sadrži RUP3 receptor.
Za potrebu profilakse i tertmana, ovde se koristi tako što se odnosi na sud koji donosi onaj koji pruža negu (npr. lekar, sestra, sestra na praksi itd., u slučaju humanih bića; veterinar u slučaju animalnih bića, uključujući ne-humane sisare), tako da pojedincu ili animalnom biću treba da, ili će da, koristi profilaksa ili tretman. Ovaj sud se donosi na bazi raznih faktora, koji su u domenu iskustva onog ko pruža negu, ali koji obuhvata saznanje da je taj pojedinac ili animalno biće bolesno, ili će biti bolesno, kao posledica bolesti, stanja ili poremećaja koji se mogu tretirati jedinjenjima iz ovog pronalaska. Obično "za potrebe profilakse" se odnosi na sud koji donosi onaj ko pruža negu, da će pojedinac postati bolestan. U ovom kontekstu, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u protektivnu i preventivnu svrhu. Međutim, "za potrebe tretmana" se odnosi na sud koji donosi onaj ko pruža negu, da je pojedinac već bolestan, pa se tada jedinenja iz ovog pronalaska koriste za ublažavanje, inhibiranje ili olakšavanje bolesti, stanja ili poremećaja.
Pojedinac, kako se ovde koristi, označava bilo koje animalno biće, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove i druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, marvu, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije humana bića.
Inhibirati ili inhibiranje, u vezi sa nazivom "odgovor", će označavati da je odgovor umanjem ili sprečen u prisustvu jedinjenja, što je suprotno odsustvovanju tog jedinjenja.
Inverzni a<g>onist će označavati ostatke koji se vezuju za endogeni oblik receptora ili za konstitutivno aktivirani oblik receptora, a koji će inhibirati osnovni unutarćelijski odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora, ispod normalnog nivoa osnovne aktivnosti, koja se opaža u odsustvu agonista ili delimičnog agonista, ili smanjiti vezivanje GTP za membrane. Poželjno je da se osnovni unutarćelijski odgovor inhibira u prisustvu inverznog agonista za najmanje 30%, poželjnije za najmanje 50%, a najpoželjnije za najmanje 75%, u poređenju sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.
Ligand će označavati endogeni molekul koji se nalazi u prirodi, a specifičan je za endogeni receptor koji se nalazi u prirodi.
Nazivi modulisati i modulisanje, kako se ovde koriste, označavaće porast ili smanjenje količine, kvaliteta, odgovora ili efekta određene aktivnosti, funkcije ili molekula.
Farmaceutski preparat će označavati preparat koji se sastoji od najmanje jednog aktivnog sastojka, pri čemu taj preperat je namenjen ispitivanju specifičnosti, efikasnsosti i ishoda na sisaru (na primer, ali bez ograničavnja, na humanom biću). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike razumeju i cene tehnike koje odgovaraju da se odredi da li aktivni sastojak ima željeni efikasni ishod, u pogledu zahteva stručnjaka.
Terapeutski efikasna količina se ovde koristi da označi količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa, koja pokazuje biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, animalnom biću, pojedincu ili humano biću, koji se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničko osoblja, a koji obuhvata jedan ili više od sledećih: (1) prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koji mogu biti predispozicija bolesti, stanja ili poremećaja, ali još uvek ne pokazuju ili ispoljavaju patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) inhibiranje bolesti; na primer inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koje pokazuju ili ispoljavaju patologiju ili sumptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije ili simptomatologije), i (3) ublažavanje bolesti, na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca, koje pokazuju patologiju i simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. okreću u suprotnom smeru patologiju i/ili simptomatologiju).
Jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedan aspekt obog pronalaska obuhvata trisupstituisane arili heteroaril derivate, prikazane Formulom (I):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili N-oksid; gde Ar-i, Vi, V2, VV, Q, X, Y, Z,
A, B, D, E, i Riimaju iste definicije koje su ovde opisane, videti gore i niže.
Neke realizacije obog pronalaska obuhvataju trisupstituisane aril i heteroaril derivate, prikazane Formulom (I), gde su;
A i B, svaki nezavisno, C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen;
D je 0, S, S(0), S(0)2, CR2R3ili N-R2;
E je N, C ili CR4;
je prosta veza ako E predstavlja N ili CR4, a dvoguba veza ako E predstavlja C; V-ise bira iz grupe koju čine Ci-3alkilen, etinilen i d-2heteroalkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili Vi predstavlja veza;
V2se bira iz grupe koju čine C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, d-4 alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili V2predstavlja veza;
W je NR5, 0, S, S(0) ili S(0)2; ili je W odsutno;
Q je NR6, O, S, S(0) ili S(0)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z se bira iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, d-s alkil, C1.4alkilkarboksamid, d-talkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, d^t alkiltio, C1-4alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, d-2 alkilamino, C2- a dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4-sdiacilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, C2-edialkilsulfonilamino, formil, C1-4haloalkoksi, Ci-4haloalkil, Cm haloalkilkarboksamid, C1.4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, halogen, aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde je C1-8alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkilureil, amino, C1-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
Z je grupa Formule (A):
gde su:
R9je H, C1-8alkil ili C3-7cikloalkil; a
R10je H, nitro ili nitril;
An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R14i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-6alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklilsulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4.7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil sulfonamid i sulfonska kiselina, a gde su C-1-5 acil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, Ci_8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1.4alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, C1-4ahaloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil; ili
R11je grupa Formule (B):
gde su:
p i r svaki nezavisno, 0,1,2 ili 3; a
Rie je H, d-5 acil, C2-e alkenil, d-8 alkil, Cm alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-4 alkilsulfonamid, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-4 alkoksi, amino, Cm alkilamino, d-e alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil i hidroksil; i
R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine d-5acil, d-5 aciloksi, C2-ealkenil, d-4 alkoksi, d-ealkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dve susedne grupe, koje se biraju iz grupe koju čine R12, R13, R14i R15, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu sa Ar-i, gde je 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom;
R1, R7i R8, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, d-5aciloksi, C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, d_4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3.7cikloalkil, d-e dialkilkarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, halogen, Cmhaloalkoksi, d-4 haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio i hidroksil;
R2se bira iz grupe koju čine H, Ci-8alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su C1-8alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-5 acil, C1-5aciloksi, Ci? alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C-i-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6 dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, CMalkilureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, C1.4 haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1.5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, Cm alkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2predstavlja grupa Formule (C):
gde su:
R17je H, C1-8alkil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19; a Ris je F, Cl, Br, CN ili NR20R2i; gde su
R19i R21, svaki nezavisno, H, d-a alkil, C3-7cikloalkil, aril ili heteroaril; ili
R2predstavlja grupa Formule (D):
gde su:
G je: (i) C(0), C(0)NR23, C(0)0, 0C(0), C(S), C(S)NR23, C(S)0, OC(S), CR23R24, 0, S, S(0) ili S(0)2, kada D predstavlja CR2R3, ili
(ii) C(0), C(0)NR23, C(0)0, C(S), C(S)NR23, C(S)0, CR23R24ili S(0)2, kada D predstavlja NR2; gde su
R23i R24, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a
R22je C1-8alkil, C3. 7 cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6 dialkilkarboksamid, C2-e dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil,
hidroksilamino i nitro;
R3je H, Ci.« alkil, Cm alkoksi ili hidroksil; a
R4, R5i R6, svaki nezavisno, su H ili C1.8alkil;
ili njihova farmaceuski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
Podrazumeva se da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe da se daju kombinovano kao jedna realizacija. Obrnuto, razne karakteristike ovog pronalaska, koje su radi sažetosti opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu takođe da se daju odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj sub-kombinaciji.
Kako se ovde koristi, naziv "supstituisan" ukazuje da je najmanje jedan atom vodonika u hemijskoj grupi zamenjen sa supstituentom ili grupom koja nije cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se izolovati kao smeše izomera, ili se izdvojiti kao izomerni oblici.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe obuhvatiti tautomerne oblike, kao što su keto-enolni tautomeri i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno blokirani u jednom obliku pomoću odgovarajuće supstitucije. Podrazumeva se da su unutar obima jedinjenja iz ovog pronalaska i razni tautomerni oblici.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da uključuju sve izotope atoma koji se nalaze u intermedijarima i/ili konačnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika su deuterijum i tricijum.
U nekim realizacijama X i Y su, svaki nezavisno, N ili CH, pod uslovom da ako bilo koji od X ili Y predstavlja CH, tada je onaj drugi N.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima W predstavlja NR5. U nekim realizacijama R5je H.
U nekim realizacijama W je NH.
U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (la), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (la) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama Vije veza. U još nekim realizacijama i Vi i V2su veze.
U nekim realizacijama W predstavlja 0.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima W predstavlja 0, pa se mogu predstaviti Formulom (Ic), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (Ic) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (Ic) ukojima je Vi odsutno. U nekim realizacijama Q predstavlja atom kiseonika. U još nekim realizacijama Q predstavlja atom kiseonika, a i Vii V2su veze.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima W predstavljaju S, S(0) ili S(0)2.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima je W odsutno.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Q predstavlja NRe.
U nekim realizacijama R6je H.
U nekim realizacijama R6 je C1-8alkil.
U nekim realizacijama R6se bira iz grupe koju čine metil, etil, izopropil i n-propil.
U nekim realizacijama R6je izopropil.
U nekim realizacijama R6je C3-7cikloalkil.
U nekim realizacijama Rese bira iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
U nekim realizacijama Reje ciklopropil.
U nekim realizacijama Q je NH.
U nekim realizacijama R6je ciklopropilmetil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Q predstavlja NH, pa se mogu predstaviti Formulom (le), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (le) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama V2je veza.
U nekim realizacijama Q je 0.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) ukojima Q predstavlja O (tj. atom kiseonika), pa se mogu predstaviti Formulom (Ig), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (Ig) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama V2je veza. U nekim realizacijama V2je -CH2-U još nekim realizacijama V2je -CH2CH2-.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Q predstavlja S, S(O) ili S(0)2.
U nekim realizacijama Q predstavlja S.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Vi predstavlja veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima V2predstavlja veza.
U nekim realizacijama i Vii V2predstavlja veza.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima V2predstavlja -CH2-.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima V2predstavlja -CH2CH2-.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A i B, nezavisno, predstavlja C1-2alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1.3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A i B, oba predstavljaju Cialkilenske grupe, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 2 metil grupe.
U nekim realizacijama i A i B su -CH2-. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (Ik), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (Ig) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
U nekim realizacijama i A i B su -CH2-, a E je CH.
U nekim realizacijama i A i B su -CH2-, E je CH, a D je N-R2.
U nekim realizacijama A je -CH2CH2-, a B je -CH2-.
U nekim realizacijama A je -CH2CH2-, B je -CH2-, a E je CH.
U nekim realizacijama A je -CH2CH2-, B je -CH2-, E je CH, a D je N-R2.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja Cialkilenska grupa, a B je C2alkilenska grupa, pri čemu je A opciono supstituisano sa 1 do 2 metil grupe, a B je opciono supstituisano sa 1 do 4 metil grupe.
U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (Im) i (In), respektivno, prikazanim niže:
gde svaka od varijabli u Formulama (Im) i (In) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama A je -CH2-, a B je -CH2CH2-. U drugim realizacijama A je -CH2-, B je -CH2CH2-, a V2je -CH2- ili -CH2CH2-
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja Ci alkilenska grupa, a B je C3alkilenska grupa, gde je A opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2- ili -CH-, a B je -CH2CH2CH2-, pa se mogu predstaviti Formulama (lp) i lq), respektivno, prikazanim niže:
gde svaka od varijabli u Formulama (lp) i (lq) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja C2alkilenska grupa, a B je Cialkilenska grupa, gde je A opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2, a B je -CH2-, pa se mogu predstaviti Formulom (It) prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (It) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja -CH2-, a B je -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -CH3CH(CF3)-ili -CH(CF3)CH2- U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (Iv), (lw) i (lx), prikazanim niže:
gde svaka od varijabli u Formulama (Iv), (lw) i (lx) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama D je N-R2. U drugim realizacijama D je N-R2, a R2je predstavljeno formulom (D). U još nekim realizacijama D je N-R2, a R2je -C(0)OCi-8alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja C3alkilenska grupa, a B je Cialkilenska grupa, gde je A opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CHCH2CH2, a B je -CH2-, pa se mogu predstaviti Formulom (lla) prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (lla) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-
U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-, a E je CH.
U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-, E je CH, a D je N-R2.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima i A i B predstavlja C2alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe.
U nekim realizacijama A je -CH2CH2- ili -CHCH2, a B je -CH2CH2-. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulama (llc) i (Ud), prikazanim niže: gde svaka od varijabli u Formulama (llc) i (Ud) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama i A i B su -CH2CH2-, D je N-R2, a E je CR4; ove realizacije su predstavljene Frmulom (llf), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (llf) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llf), a R4je H. U drugim realizacijama V2je veza. Ujoš nekim realizacijama V2je -CH2- ili
-CH2CH2-.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja C2alkilenska grupa, a B je C3alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2- ili
-CHCH2-, a B je -CH2CH2CH2-, pa se mogu predstaviti Formulama (llh) i (Ili), prikazanim niže:
gde svaka od varijabli u Formulama (llh) i (Ili) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A predstavlja C3alkilenska grupa, a B je C2alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CHCH2CH2-, a
B je -CH2CH2-; Ove realizacije mogu predstaviti Formulom (lik), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (lik) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima A i B predstavlja C3alkilenska grupa, gde su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama A je -CH2CH2CH2- ili -CHCH2CH2-, a B je -CH2CH2CH2-, pa se mogu predstaviti Formulama (Mm) i (lln), prikazanim niže:
gde svaka od varijabli u Formulama (Mm) i (lln) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže.
Neke od realizacija ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima ~- predstavlja prosta veza.
Neke od realizacija ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima E predstavlja atom azota (tj. N).
Neke od realizacija ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima E predstavlja CR4. U nekim realizacijama R4 je H, pa se mogu predstaviti Formulom (Ilp), prikazanom niže: gde svaka od varijabli u Formuli (Ilp) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U drugim realizacijama V2je veza, a predstavlja ih Formula (llr):
gde svaka od varijabli u Formuli (llr) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama, u jedinjenjima iz ovog pronalaska sa Formulom (llr) Q je NH. U nekim realizacijama, u jedinjenjima Formule (llr) Q je 0 (tj. atom kiseonika).
Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenjas Formule (I) u kojima ~~ predstavlja dvoguba veza. Podrazumeva se da kada je- ZJLZ'dvoguba veza, da tada E predstavlja C (tj. aom ugljenika), a ne N (tj. atom azota).
Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima V2predstavlja CH2ili CH2CH2grupa.
Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Vipredstavlja veza, a V2 je CH2ili CH2CH2grupa.
Neke realizacije jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima D predstavlja CR2R3, koja se mogu predstaviti Formulom (lit), prikazanom niže:
gde svaka od varijabli u Formuli (lit) ima isto značenje koje je ovde opisano, bilo gore ili niže. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (lit), a R2se bira iz grupe koju čine H, amino, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, Ci-4haloalkoksi, d^haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama R2je -NR23C(0)0-(Ci-8alkil) ili -OC(0)NR23-(Ci-8alkil). U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, amino, karboksamid, karboksi, cijano, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, OCF3, OCHF2, CF3)CHF2 i F. U nekim realizacijama R2je C1-8alkil, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C-malkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Cu alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C-ualkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, Ci?t alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, €3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil--Ci.3-heteroalkilen, d-s dialkilamino, d-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, d-e dilakilsulfonamid, d-4 alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, d-4 haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, C1-4haloalkil, Ci-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2se bira z grupe koju čine CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim
realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH3CH2SCH(CH3)2lCH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2Ch2S(0)CH2(CH2)2CH3lCH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3lCH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopentil, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopentil i CH2CH2OCH2CH2-cikloehksil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il i 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.
Unekim realizacijama R2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, predstavljen sledećim formulama:
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan preko jednog od azota u prstenu (tj. grupa imidazol-1-il) ili preko jednog od ugljenika u prstenu (tj. grupa imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il). U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril, na primer, ali bez ograničavanja, oni koji su prikazani u Tabeli 2A, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6 cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-6dialkil-karboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hetrociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama R2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a predstavljen je sledećim fromulama:
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, kao što je opisano gore. U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1.4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-edialkil-karboksamid, C2^ dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hetrociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama R2je heterociklična grupa, predstavljena, na primer formulama u Tabeli 2B.
Podrazumeva se da bilo koja heterociklična grupa, prikazana u Tabelama 2B do 2E, može biti vezana za bilo koji ugljenik u prstenu ili bilo koji azot u prstenu, kako to dopušta odgovarajuća formula, ukoliko se to drugačije ne naglasi. Na primer, 2,5-diokso-imidazolidinil grupa može biti vezana za ugljenik u prstenu ili za bilo koji od dva azota u prstenu, dajući sledeće formule, respektivno:
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2C.
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2D.
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2E.
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2F, gde C1-6alkil grupa na odgovarajućim atomima azota u prstenu može biti ista ili različita.
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2G, gde C1-6alkil grupa na odgovarajućim atomima azota u prstenu može biti ista ili različita.
Neke realizacije iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (lit), a R2 je -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3lnezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2^ dialkilkarboksamid, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama heteroaril i pomenuti fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, Ci^ alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, cijano, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.
U nekim realizacijama Ar2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a predstavljen je sledećim formulama, prikazanim u Tabeli 3.
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan za jedan od azota u prstenu (tj- grupa imidazol-1-il), ili za jedan od ugljenika u prstenu (tj. grupa imidazol-2-il, imidazol-4-il i imidazol-5-il), a Ar3je vezan za bilo koji preostali dostupan atom u prstenu. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama, Ar2je fenil, a Ar3je heteroaril (kao što je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A, gore). U nekim realizacijama heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima D predstavlja CR2R3, ili R2ima Formulu (C):
gde su: R17je Ci-8alkil ili C3-7cikloalkil; a R18je F, Cl, Br ili CN. U nekim realizacijama R17 je C1-4alkil, a Ri8 je F, Cl ili CN.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima D predstavlja CR2R3, ili R2ima Formulu (D):
gde su: G je C(O), C(0)NR23, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)0, OC(S), CR23R24, 0, S, S(0) ili S(0)2; gde su R23 i R24, nezavisno, H ili C^ alkil; a R22je C1-8alkil, C3.7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2.6dialkilamino, C2.6 dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima R2ima Formulu (D), a G je C(0), C(0)NR23, C(0)0, 0C(0), C(S), C(S)NR23, C(S)0, 0C(S) ili CR^R^. U nekim realizacijama R22je Ci-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, formula D (tj. -G-R22) se bira iz grupe koju čine: C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, C(0)(CH3)3, C(0)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH3)2CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)N(CH3)CH2CH3, C(0)NH(CH2CH3)2, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2i C02CH2(CH2)2CH3.
U nekim realizacijama ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I) u kojima R2predstavlja Formula (D), a G je C(O), C(0)NR23, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)0, OC(S) ili CRz3R24. U nekim realizacijiama R22je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenatakoji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1.4alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima R2predstavlja Formula (D), a G je C(0), C(0)NR23, C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)0, OC(S) ili CR23R24. U nekim realizacijiama R22je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama R22je 5-člani heteroaril, na primer, kao što je prikazan u Tabeli 2A, gore. U nekim realizacijama R22je 1 -metil-1 H-imidazol-4-il ili 2,4-dimetil-tiazol-5-il.
U nekim realizacijama R22je 6-člani heteroaril, na primer, 6-člani heteroaril prikazan u Tabeli 4:
gde je heteroaril grupa vezana za bilo koji ugljenik u prstenu. U nekim realizacijama R22se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama R22je piridinil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima su R22i R23, nezavisno, H ili C1-2alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima R2predstavlja Formula (D), a G je 0, S, S(0) ili S(0)2. U nekim realizacijama R22je C1-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Formula (D) (tj. -G-R22) se bira iz grupe koju čine: OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH2, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2 i S(0)2CH2(CH2)2CH3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima R2predstavlja Formula (D), a G je 0, S, S(0) ili S(0)2. U nekim realizacijama R22je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Ci.4alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima R2predstavlja Formula (D), a G je 0, S, S(0) ili S(0)2. U nekim realizacijama R22je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci_5 acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama R22je 5-člani heteroaril, na primer kao oni prikazani u Tabeli 2A, gore. U nekim realizacijama R22je 6-člani heteroaril, na primer kao oni prikazani u Tabeli 4, gore. U nekim realizacijama R22se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama R22je piridinil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) ukojima R3predstavlja H.
U nekim realizacijama D je N-R2.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja u kojima D predstavlja N-R2, a prikazana su Formulom (liv):
gde svaka varijabla u Formuli (liv) ima isto značenje koje je ovde opisano, gore i dole.
U nekim realizacijama R2je d-salkil, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C^5acil, C1-5aciloksi, C1.4alkoksi, d-s alkil, d-4 alkilamino, C1.4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2.6dialkil-karboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2je piridil. U nekim realizacijama R2je 2-piridil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH(CH3)2i CH2(CH2)4CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3i CH2(CH2)3CH3. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine: CH2OCH3iCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3,CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, SCH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama R2je CH2-ciklopropil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopent.il, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH20CH2CH2-ciklopropil CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopentil i CH2CH2OCH2CH2-cikloheksil. U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5 il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.
U nekim realizacijama jedinjenja Formule (liv) R2 je heteroaril, koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a bira se iz grupe prikazane u Tabeli 2A. U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C-i-ealkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2- 6 dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2je heteroaril koji se bira, ali bez ograničavanja, iz grupe u Tabeli 2A. U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3.6-cikloalkil-C-i-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama R2je heterociklična grupa koja se bira između grupa prikazanih u Tabelama od 2B do 2G.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (liv), a R2predstavlja -AR2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cw alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatičnom prstenu, a bira se iz grupe prikazane u Tabeli 3. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama Ar2je fenil, a Ar3je heteroaril (kao što je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A ili Tabele 4, gore). U nekim realizacijama heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil, i nitro.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2ima Formulu (C):
gde su: R17je Ci-salkil ili C3.7cikloalkil; a R18je F, Cl, Br ili CN. U nekim realizacijama R17 je Ci-aalkil, a R-i8 je F, Cl ili CN.
U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil, izo-propoksikarbonil, n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, terc-butoksikarboil, izo-butoksikarbonil i n-pentiloksikarbonil. U nekim realizacijama R2je izo-propoksikarbonil ili terc-butoksikarbonil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenje Formule (I) gde D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2je Formule (D):
gde G predstavlja C(O), C(0)NR2i, C(0)0, C(S), C(S)NR23, C(S)0, CR23R24ili S(0)2; gde su R23i R24nezavisno, H ili C1-8alkil; a R22je Ci-8alkil, C3.7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Ci-4 alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Ci-4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2ima Formulu (D), a R^ je C1-8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama D je N-R2, gde R2ima Formulu (D) (tj. -G-R22), a -GR22se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, C(0)C(CH3)3, C(0)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3i CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, C(0)N(CH3)2,
C(0)N(CH3)CH,CH3, C(0)NH(CH2CH3)2, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2 i C02CH2(CH2)2CH3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2ima Formulu (D), a R22je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, C1.4haloalkoksi, C1.4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde D predstavlja N-R2. U nekim realizacijama R2ima Formulu (D), a R2je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim ralizacijama R22se bira iz gupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i piraznil. U nekim realizacijama R^ je piridinil.
U nekim realizacijama R2ima Formulu (D):
gde su: G je -CR23R24C(0)-, -C(0)-, -CR23R24C(0)NR23-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-, -CR23R24-, -S(0)2- ili veza; gde su R23i R24, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R22je C1.8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7-cikloalkil, C2_8dialkilamino,
C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, CM alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonsk akiselina, gde su pomenuti d-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2.sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama Formula (D) je -C(0)OR22.
U nekim realizacijama Formula (D) je -C(OR22.
U nekim realizacijama Formula (D) je -CR23R24-R22.
U nekim realizacijama Formula (D) je -R22(tj. -G-je veza).
U nekim realizacijama Formula (D) je -S(0)2R22.
U nekim realizacijama Formula (D) je -CR23R24C(0)R22.
U nekim realizacijama Formula (D) je -CR23R24C(0)NR25R22.
U nekim realizacijama R2je -C(0)OR22, a R22je Cm alkil, C3.7cikloalakil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1.4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1.7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C1.4haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -CCOJOR^, a R22predstavlja C-i-salkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-^alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-s dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.
U nekim realizacijama R2je -C(0)OR22, a R22predstavlja C1.8alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C3-7cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1.7alkil, karboksi, C2-sdialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama R2je -C(0)OR22, a R22je C1-8alkil ili C3.7cikloalkil.
U nekim realizacijama R2je -C(0)R22, a R22je Ci.8alkil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C2-e alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1.4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Ci-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -C(0)R22, a R^ je Cm alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Ci-4alkoksi, C1-7alkil, amino, karboksi, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti d./ alkil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -CH2R22ili -R22, a R22je d-s alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2S alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -CH2R22ili -R22, a R22je C1-8alkil, C3.7cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-e alkenil, Cm alkoksi, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil i hidroksil.
R2je -S(0)2R22, a R22je C1-8alkil, C3-7Cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -S(0)2R22, a -R22je Cm alkil ili heteroaril, a pomenuti heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 5 C1-7alkila.
U nekim realizacijama R2je -CR23R24C(0)R22, gde su R^i R24, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R22je Ci_8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2_6alkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1.7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2 je -CR^R^dOJR^, gde su R23i R24, svaki nezavisno, H ili C1-8alkil; a R22je fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, d-7alkil, Cm alkilsulfonil, cijano, C2-8dialkilamino, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i fenil.
R2je -CR23R24C(0)NR25R22, gde su R23, R24i R25, svaki nezavisno, H ili Cm alkil; a R22je Cm alkil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti Cm alkil, fenil i fenoksi svako opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
U nekim realizacijama R2je -CH2C(0)NHR22, gde je R22fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C^7 alkil, Cm haloalkil i halogen.
U nekim realizacijama A i B su oba -CH2CH2-, D je NR2, E je CR4, '''"' je prosta veza, a Vi i V2oba predstavljaju prostu vezu; ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (llx), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (llx) ima isto značenje koje je ovde opisano gore ili niže. U nekim realizacijama jedinjenja Formule (llx) W predstavlja NR5. U nekim realizacijama R5je H. U nekim realizacijama Z je cijano. U drugim realizacijama Q je NR6, 0, S, S(0) ili S(0)2. U još nekim realizacijama Q je NH ili 0.
U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (llx), gde R2ima Formulu (D); ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (lly), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lly) ima isto značenje koje je ovde opisano gore ili niže. U nekim realizacijama G je C(0), C(0)NR23, C(0)0, C(S), C(S)NR23lC(S)0, CR23R24ili S(0)2. U nekim realizacijama G je C(0), koje se mogu predstaviti Formulom (I Iz), prikazanom niže: gde svaka varijabla u Formuli (llz) ima isto značenje koje je ovde opisano gore ili niže. U nekim realizacijama G je C(0)0, koje se mogu predstaviti Formulom (lila), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lila) ima isto značenje koje je ovde opisano gore ili niže.
U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R^je C1-8alkil,
C3-7cikloalkil, fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R22 je d-a alkil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2.edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (llz) ili (lila), a R22je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1.4alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, C14 haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i halogen. U nekim realizacijama fenil je supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkilsulfonil, Cm haloalkilsulfonil i halogen.
U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu ili (llz) ili (lila), a R22 je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, Cm aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-M-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2^ dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama heteroaril je supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7-cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i halogen. U nekim realizacijama heteroaril je supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkilsulfonil, Cm haloalkilsulfonil i halogen. U nekim realizacijama heteroaril je 5-člani heteroaril, na primer, pokazan u tabeli 2A, gore. U nekim ralizacijama heteroaril je 6-člani heteroaril, na primer pokazan u Tabeli 4, gore. U nekim realizacijama heteroaril se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama heteroaril je piridinil.
U nekim realizacijama R22 je 1-metil-1H-imidazoW-il ili 2,4-dimetil-tiazol-5-il.
U nekim realizacijama jedinjenja imaju Formulu (lly), (llx) ili (lila), a W je NR5. U nekim realizacijama R5je H. U nekim realizacijama Z je cijano. U drugim realizacijama Q je NR6, O, S, S(O) ili S(0)2. U još nekim realizacijama Q je NH ili 0.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde D predstavlja 0, S, S(0) ili S(0)2.
Neke realizacije ovog pronalaska su povezane sa jedinjenjima Formule (I), gde R23i R24predstavljaju, nezavisno, H ili C1-2alkil. U nekim realizacijama R23i R24su H.
U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-8alkil, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde su C1-8alkil, C3-7cikloalkil i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 grupekoje se biaju iz grupe koju čine: C1-5acil, C1-5aciloksi, Ci-4alkoksi,C1.7alkil, C1-4alkilkarboksamid, dialkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, C1-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, a gde je pomenuti C1.7alkil opciono supstituisan sa amino.
U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine d.5acil, Cm alkil, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa
-CH2NH2grupom.
U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C=CH, NHS(0)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il, 5-aminometiM,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil.
Neke realizacije ovog pronalaska odnose se na jedinjenja Formule (I), gde se Z bira iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, CMalkiltioureil, Cm alkilureil, karboksamid, karboksi, cijano, formil, aril, Cm haloalkil, Cm haloalkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil. U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine formil, NHC(0)CH3, NHC(0)CH2CH3, NHC(0)CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, NHC(0)CF3, karboksi, cijano, CF3, CF2CF3, nitro i 1 H-tetrazol-5-il. U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine karboksi, CF3, nitro i 1 H-tetrazol-5-il. U nekim realizacijama Z je cijano. U još nekim realizacijama Z je formil [tj. -C(0)H].
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde Z predstavlja Formula (A):
gde su: R7je H, d-e alkil ili C3-7cikloalkil; a R8je nitro ili nitril. U nekim realizacijama R7 je H ili d-8 alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde se Ri, R7i R8nezavisno biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, Cm alkil, C2-6alkinil, amino, C3-7cikloalkil i Cm haloalkil. U nekim realizacijama R1, R7i R8su, nezavisno, H, halogen ili amino. U još nekim realizacijama R^ R7i R8su H.
U nekim realizacijama An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, Ru i R15; gde se Rn bira iz grupe koju čine d-e acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, Cmalkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, a gde su Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil , C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenatakoji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, Rn i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6 dialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama An je aril.
U nekim realizacijama An je fenil, opciono supstituisn sa Rn, R12, R123, R14i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, a gde su Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil , C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenatakoji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cmalkoksi, Cw alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2.6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti Ci_7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; a R12, R13, R14i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-6 acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci.8 alkil, Cm alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-6 dialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama Arije fenil.opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R14i R15; gd se Rnbira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, Cmalkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenatakoji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, d-e dialkilamino, d-e dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti d-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R12, R13, R14i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama An je fenil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, Ru i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1.7alkil i d-4 alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm alkil i halogen.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) u kojima Aripredstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa R11. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine: H, Cm acil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2^ alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, C3-7cikloalkil, halogen i sulfonamid. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine: C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3lC(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3, S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2i SCH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, Cs-7cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i Cm haloalkiltio. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklpentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine heterociklil, heteroaril, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine morfolin-4-i, tiomorfolin-4-il, 1-okso-1A.4-tiomorfolin-4-il,1,1 -diokso-1 X6-tiomorfolin-4-il,piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4joksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama Rn je d-e alkil ili Cm alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cu alkoksi, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterociklil, hidroksil i fenil. U nekim realizacijama R11je C1-4alkilsulfonil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterociklil i fenil. U nekim realizacijama Cm alkilsulfonil je supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama heteroarilg grupa se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama Rnje arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acil, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i hidroksil. U nekim realizacijama Rnje arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstiuisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-8alkil, cijano, halogen, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil i hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde An predstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa Rn. U nekim realizacijama Rnje grupa Formule (B):
gde su "p" i "r", nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a R16je H, C1-5acil, C2-e alkenil, Ci-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-4alkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2^ dialkilakrboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, gde heteroaril ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, Ci-4alkilamino, C2-6alkinil, C2-sdialkilamino, halogen, Ciihaloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama p =0, i r = 0. U nekim realizacijama Ri6je heteroaril ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6alkinil, C2-sdialkilamino, halogen, Ci-4haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1 -il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama p = 0, a r = 1. U nekim realizacijama R-|6 je karbo-CM-alkoksi ili karboksi. U nekim realizacijama p = 2, a r = 1. U nekim realizacijama R16 je H, C1-5acil ili Cm alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde An predstavlja fenil. U nekim realizacijama ovaj fenil je opciono supstituisan sa Rn, R-12, R13, R14i R15. U nekim realizacijama Rn, R-|2, R13, Ru i R15se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi-, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen. C1-4haloalkoksi i C1-4haloalkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde Ar-ipredstvlja fenil, a Rnje supstituisan u para položaju fenila; ove realizacije se mogu predstaviti Formulom (lile), prikazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lile) ima isto značenje kao što je ovde opisano gore i niže.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde An predstavlja fenil, a dve susedne Rn, R12, R13, Ru i R15grupe, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama fenil i dve susedne Rn, R12, R13, R14 i R15grupe formiraju 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, predstavljen u Tabeli 5:
gde je "a" jednako 1, 2, ili 3, dajući 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, spojen zajedno sa fenil grupom, gde se dva ugljenika u prstenu dele između cikloalkil i fenil grupe. U nekim realizacijama 1, 2 ili 3 ugljenika u prstenu su zamenjena heteroatomom,
koji se bira između, ali bez ograničavanja, 0, S i N, gde je N supstituisan sa H ili C1-4alkil. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 5-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama 5-člana heterociklična grupa, zajedno sa fenil grupom, je 2,3-dihidro-benzofuran-5-il ili benzo[1,3]dioksol-5-il grupa. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 6-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama ova 6-člana heterociklična grupa, zajedno sa fenil grupom, je 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il ili 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il grupa. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 7-članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama ova 7-člana heterociklična grupa zajedno sa fenil grupom je 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il grupa.
U nekim realizacijama An je heteroaril.
U nekim realizacijama An je piridil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13 i Ru; gde se Rniz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Ci-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3.6cikloalkiloksi, C2.6dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; a R12, R13i R14, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6 dialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama An je piridil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13i R14; gde se Rnbira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Ci-4 alkoksi, d-8 alkil, C1-4alkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, gde su C1-4alkoksi, C1-8alkil i C1-4alkilamino, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-e acilsulfonamid, C1-4alkoksi, d-4 alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksi, fenil i fosfonooksi; a R12, R13i R14, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, d-4alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, d-6 dialkilamino i halogen.
U nekim realizacijama An je piridil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13i Ri4; gde se Rn bira iz grupe koju čine d-6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilamino, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, C2-e dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, gde su Cmalkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-e dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, hidroksi, fenil i fosfonooksi; a Ri2, R13 i R14, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Cm alkil i halogen.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril ke opciono supstituisan sa Rn. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine Cm acil, Cm alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilkarboksamid, d-e alkinil, d.4 alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, d-7 cikloalkil, halogen i sulfonamid. U nekim realizacijama Rn se bira iz grupe koju čine: C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3lS(0)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2}2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2i SCH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama Rn se bira iz grupe koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, 63-7cikloalkil, halogen, C1.4haloalkoksi, C-m haloalkil i C-mhaloalkiltio. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklpentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine heterociklil, heteroaril, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim realizacijama Rn se bira iz grupe koju čine morfolin-4-i, tiomorfolin-4-il, 1-okso-U<4->tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1X<6->tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1 -il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim realizacijama Rnse bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama R11je C1-8alkil ili C1-4alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Ci-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterociklil, hidroksil i fenil. U nekim realizacijama R11je C1-4alkilsulfonil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterociklil i fenil. U nekim realizacijama C1-4alkilsulfonil je supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama heteroarilg grupa se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama Rnje arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5 acil, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio i hidroksil. U nekim realizacijama Rnje arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstiuisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, Cm alkil, cijano, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil.
Neke realizacije ovogpronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde Ar2predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa Rn. U nekim realizacijama Rnpredstavlja Formula (B):
gde su "p" i V, nezavisno, 0, 1, 2 i 3; a Ri6 je H, Cm acil, C2-6 alkenil, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilakrboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, gde heteroaril ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-ealkinil, C2.8dialkilamino, halogen, CMhaloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama p =0, i r = 0. U nekim realizacijama R16je heteroaril ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-ealkinil, C2-8dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil. U nekim
realizacijama heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim realizacijama p = 0, a r = 1. U nekim realizacijama Rie je karbo-Ci-5-alkoksi ili karboksi. U nekim realizacijama p = 2, a r= 1. U nekim realizacijama Ri6 je H, C1-5acil ili C1-8alkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R-ui R15. U nekim realizacijama Rn, R12, R13, R14 i R15se nezavisno biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-4alkoksi, Ci? alkil, C1-4alkilkarboksamid,Cii alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, halogen, C1-4haloalkoksi i C1-4haloalkil.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde An predstavlja heteroaril. U nekim realizacijama ovaj heteroaril je opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, Rui R15, gde dve susedne Rn, R12, R13, Rui R15grupe, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, spojenu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 5-članu heterocikličnu grupu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 6-članu heterocikličnu grupu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama dve susedne grupe formiraju 7-članu heterocikličnu grupu sa heteroaril grupom.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde R4, R5i R6nezavisno predstavljaju H ili CH3.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde X predstavlja N.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde Y predstavlja N.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde X predstavlja N, a Y je CH.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde X predstavlja CH, a Y je N.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde i X i Y predstavljaju N.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde i X i Y predstavljaju CH.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde X su: A i B su nezavisno -CH2CH2- ili -CH2-;
D je N-R2;
Vi je veza;
V2je -CH2-, -CH2CH2- ilii veza;
W i Q, svaki nezavisno, predstavlja NH ili O;
X i Y, svaki nezavisno, predstavlja N ili CH, pod uslovom da ako ili X ili Y predstavlja CH, a onaj drugi je N;
Z se bira iz grupe koju čine nitro, C1-5acil, d-s alkil, C2-e alkinil, C1-4alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde je pomenuti heterociklil supstituisan sa -CH2NH2grupom;
R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -CH2R22, -R22, -S(0)2R22, CR23R24C(0)R22ili -CR23R24C(0)NR25R22, gde R22predstavlja Ci-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1.4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkil i heterociklil; a R23i R24, svaki nezavisno, predstavljaju H ili Ci_s alkil;
An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R14 i R15, gde se Rnbira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, C2-6alkinil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilslfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, gde su Ci-6acilsulfonamido, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilsulfonamid, alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-7alkil, C1.4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksi, fenil i fosfonooksi; gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; a Ri2, R13, R14i R15, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2.6dialkilamino i halogen.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde su:
A i B su oba -CH2CH2-;
D je N-R2;
Vi i V2su oba veza;
W i Q su, svaki nezavisno, NH ili 0;
XiY su oba N;
Z se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, CH3, CH2CH2CH3, C=CH, NHS(0)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil;
R2je -C(0)R22, gde je R22Cm alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, d-ealkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2.8dialkilamino, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen i hidroksil;
An je fenil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, Ri3, R-u i R15; gde se
Rnbira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilslfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-e dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, gde su Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksi, fenil i fosfonooksi; gde su pomenuti d-7 alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R-u i R15, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine Cm alkil i halogen. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I) gde su: A i B su oba -CH2CH2-; D je N-R2; V-i i V2su oba veza;
W je NH;
Q jeO;
X i Y su oba N;
Z je nitro, cijano, C(0)CH3, amino, CH3, CH2CH3ili C=CH;
R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -R22ili -S(0)2R22, gde je R22Ci-8 alkil ili Cs-7 cikloalkil.fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-e alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilamino, C1-4haloalkoksi, C-m haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, CMhaloalkoksi i heterociklil;
Ar-i je fenil, 3-piridil ili 2-piridil, svaki opciono supstituisan sa Rn, R-|2, Ri3, R-ui Ri5; gde se
R11bira iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilslfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, gde su Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2.6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksi, fenil i fosfonooksi; gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i
R12, R-13, R14 i R15, svaki nezavisno, su CH3i F.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na jedinjenja Formule (I), gde su:
A i B su oba -CH2CH2-; D je N-R2; V-i i V2su oba veza;
W i Q su oba 0;
XiY su oba N;
Z se bira iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, ciklopropil ili C=CH;
R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -R22, -CH2C(0)R22ili -CH2C(0)NHR22, gde je R22C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C2-adialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil, fenil i fenoksi, gde je pomenuti C1-7alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Cm haloalkoksi i heterociklil;
An je fenil, 2-piridil ili 3-piridil, svaki opciono supstituisan sa Rn, Ri2, Ri3, R-u i R-i5; gde se
R11bira iz grupe koju čine Cm acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkil, C2-6alkinil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilslfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, gde su Cm alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-edialkilamino, i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, heteroaril, hidroksi i fosfonooksi; gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi i hidroksi; i
Ri2, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine Cm alkil i halogen.
U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska Rnse bira iz grupe koju čine:
sulfamoil [-S(0)2NH2],
acetilsulfamoil [-S(0)2NHNHC(0)CH3],
propionilsurfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH3],
butirilsulfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH2CH3],
pentanoilsulfamoil [-S(0)2NHC(0)CH2CH2CH2CH3],
metansulfonil [-S(0)2CH3],
etansulfonil [-S(0)2CH2CH3],
propan-1 -sulfonil [-S(0)2CH2CH2CH3],
hidroksimetil [-CH2OH],
2- hidroksietil [-CH2CH2OH],
3- hidroksipropil [-CH2CH2CH2OH],
4- hidroksi-butil [-CH2CH2CH2CH2OH],
fosfonooksimetil [-CH2OP(0)(OH)2],
2- fosfonooksi-etil [-CH2CH2OP(0)(OH)2],
3- fosfonooksi-propil [-CH2CH2CH2OP(0)(OH)2],
4- fosfonooksi-butil [-CH2CH2CH2CH2OP(0)(OH)2].
U nekim realizacijama Rnje metoksi, etoksi, izobutoksi ili 3-metil-butoksi.
U nekim realizacijama Rnje piridil, opciono supstituisan sa Ci-4alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, halogen ili hidroksil.
U nekim realizacijama Rnje 2-piridil, opciono supstituisan sa Ci-4alkoksi, Cm alkil, Cm alkilamino, halogen ili hidroksil.
U nekim realizacijama Rnje 3-piridil, opciono supstituisan sa Ci-4alkoksi, Cm alkil, Cmalkilamino, halogen ili hidroksil.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju jedno ili više jedinjenja ilustrovanih u Tabelama A, B, C, D i E, koje su prikazane u nastavku.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, a naročito hidrate.
Opšti postupak sinteze
Kao rezultat njihovog velikog biološkog značaja u višim eukariotima i upotrebe pirimidinskog jezgra u mnogobrojnim lekovima na tržištu (Shema 1), i drugim medicinski relevantnim jedinjenjima, pirimidini i piridini igraju glavne uloge, kao hemijske vrste u kampanjama otkrivanja lekova. Kao direktna posledica toga, postoji bogata naučna literatura koja opisuje sintetsku konstrukciju, kao i hemijske modifikacije i obrade ovih klasa heterocikla.
Novi supstituisani pirimidini i piridini iz ovog pronalaska mogu se dobiti u skladu sa raznim sintetskim manipulacijama, a sve su poznate onom ko je verziran u stanje tehnike sintetske organske hernije. Neki postupci za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, oni koji su opisani u Shemama 2-13, opisanim u ovom odeljku prijave, i u Primerima, u nastavku.
Uobičajeni dihalo-supstituisani intermedijari 9.1 i 9.2, koji se koriste kao polazni materijal u sintezi jedinjenja iz ovog pronalaska, komercijalno su dostupni ili se mogu dobiti metodama koje su poznate u stanju tehnike, na primer, kao što su opisane u Shemi 2a.
Ovo se ostvaruje u dva koraka iz di-Ci-e-alkilmalonata, a naročito korišćen di-Ci-6-alkilmalonat je dietilmalonat, 5. Ciklizacija C5-Z-supstituisanog-4,6-dihidroksipirimidina, 8, postiže se preko početne deprotonizacije, katalizovane bazom alkalnog metala, strategije alkilovanja ili preko generisanja monoanjona, koršćenjem natrijum/EtOH, pa sledi alkilovanje korišćenjem Z-Hal, zatim reakcija monoalkil vrste, 6 sa formamidinom, u prisustvu alkoksida alkalnog metala, mešanjem ovog malonata i svih delova formamidina sa alkoksidom ili sa alkoksidom i ostatkom formamidina. U ovoj sintezi se mogu koristiti alternativni reagensi, kao što su dimetilmalonat, natrijum-metoksid, formamid u alkoholnom rastvaraču niske molekulske težine, kao što su metanol, etanol, 2-propanol i slično, uz zagrevanje na temperaturu u opsegu između oko 80°C i oko 100°C, tokom oko 30 min di oko 90 min, posle čega sledi obrada mineralnom kiselinom. U poželjnoj varijaciji, hlorovani intermedijar 6.1 se može koristiti kao polazni materijal za dobijanje pirimidina, gde se uvode alternativni spstituenti na C5, kao što je RgRhN, obavljanjem termalnog nukleofilnog premeštanja. Dobijanje dihidroksi pirimidina može se takođe postići korišćenjem mikroorganizama, kao što jeRhodococcus(videti literaturu WO 97008152 A). Strategija orto metalovanja može se koristiti za olakšavanje C3-alkilovanja odgovarajućeg jezgra 2,4-dihloropiridila, 15. Koristeći n-BuLi, na -78°C, pod anhidrovanim/ inertnim uslovima, pa zatim hvatanjem dobijenog monoanjona pomoću odgovarajućeg alkilbromida ili jodida (Shema 2c) [za literaturu videti Mongin, F.; Oueguiner, G., "Advances in the Direct Metallation of Azines and Diazines (pvridines, pvrimidines, quinolines and carbolines)",Tetrahedron,2001, 57(19), 4059-4090; Turck, A., Ple, N., Mongin, F., Queguiner, G., "Advances in the Directed Metalation of Azines and Diazines (pvridines, pvrimidines, quinolines, benzodiazines and carbolines)", Part 2., "Metalation od pvrimidines, pvrazines, pvradizines and benzodiazines",Tetrahedron,2001, 57(21), 4489-4505)
Hlorovanje položaja 4 i 6 u prstenu, uz stvaranje intermedijara 8, može se obaviti reakcijom 8, sa reagensom za hlorovanje, kao što je fozgen, POCb (za literaturu videti A. Gomtsvan et al.,J. Med. Chem.,2002, 45, 3639-3648), tionilhlorid, oksalilhlorid i smeše gornjih reagenasa, uključujući PCI3/POCI3, na povišenim temperaturama.
U nekim realizacijama ovog pronalaska zahtevaju se alternativne funkcionalnosti u položaju C5 pirimidinila, kako bi se postigao odgovarajući biološki rezultat. Ovakva funkcionalnost se može uvesti preko širokog opsega procedura organske sinteze. Neki primeri su prikazani u Shemi 2b, gde zajednički intermedijar 10 može da se konvertuje u intermedijare 11, 12, 13, hernijama sinteze koje su poznate onima iz stanja tehnike. Sheme 2bii i 2biii na početku zavise od varijante formilovanja u sudu, Villsmeier-Haack-ove reakcije, kojom se istovremeno uvode "sintetske ručice" u 3, 4 i 5 položaj prstena jezgra (za literaturu videti: "Chlorinatin formvlation reactions with pvrimidines", Kloetzer, W., Herberz, M,Monatshefte furChemie,1965, 96(5), 1567-72, a takođe i Gontsvan et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2002, 45, 3639-3648 i citati u tom radu). Ukoliko je Z = nitro, koriste se komercijalno dostupni 2,6-dihloro-5-nitropirimidini. Ako je potrebno, svi dihloro derivati intermedijarnih pirimidina (9.1, 11, 12, 13 itd ), koji se koriste kao elementi za izgradnju jezgra u ovom pronalasku, mogu se opciono konvertovati u 4,6-dijodopirimidine pomoću halo-izmene, koristeći natrijum-jodid i 45% jodovodoničnu kiselinu, kao što prikazuje Shema 2a.
Konvencionalne termalne reakcije aromatične supstitucije amina i alkohola, sa halogenoanim pirimidinima, dobro su dokumentovane (videti na primer, A.G. Arvanitis et al.,J. Medicinal Chemistry,1999, 42, 805-818 i citati u tom radu). Reakcije nukleofilne aromatične supstituicije (SNAr) halogenovanih pirimidina, deficitarnih u elektronima, obično su brze i daju visoke prinose. Međutim, u nekim slučajevima, kao što su elektronima bogati ili neutralni halogenovani heterocikli, uspešna supstitucija se postiže produženim zagrevanjem.
Da bi se olakšao brz pristup mnogim jedinjenjima iz ovog pronalaska, koristi se mikrotalasna sinteza (Sheme 3 i 4). Smith-ov sintesajzer, iz firme Personal Chemistrv, komercijalno je dostupan, to je instrument sa fokusiranim poljem zagrevanja koji obezbeđuje sigurnije i uniformnije uslove obavljanja reakcija supstitucije katalizovanih bazom, kao što su one prikazane u Shemama 3a, 3b i 3c. Baze, koje se koriste za ove konverzije (gde je Q = N), su tercijarni amini, kao što je trietilamin, Hunig-ova baza (tj. diizopropil-etilamin), N-metilmorfolin i slično. Alternativno, onaj ko je verziran u stanje tehnike, može da koristi hidride alkalnih metala, karbonate alkalnih metala (kao što su U2CO3, Na2C03, K2CC>3 i slično), hidrogenkarbonate alkalnih metala (kao što su LiHCCb, NaHC03, KHCO3i slično). Ukoliko je Q = N, mogu se koristiti inertni niži alkoholi kao rastvarači (kao što su MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH i slično), ili ukolikoje Q = O, mogu se koristiti etarski rastvarači, kao što su tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično. Vremena reakcije da se dođe do tipičnih monosupstituisanih intermedijara, kao što su 15 i 16, može da se kreće od oko 300 s do oko 3000 s, a kada se koriste konvencionalne termalne metode (kada je Q = O), oko 20 min do oko 120 min.
Legenda uz Shemu: ekv= ekvivalent; dichloropyrimidine=dihloropirimidin; rt=sobna temperatura Postupci za konverziju intermedijara monosupstiuisanih pirimidina i piridina, 15 i 16, ilustrovani su u Shemi 4. Primeri kada je Q=NR6(Sheme 4a, 4b i 4d) dobijeni su korišćenjem aminovanja katalizovanih sa paladijumom. Strategija ove sinteze nedavno se pokazala snažnim oruđem sa sintezu supstituisanih aril i heteroaril anilina (za literaturu, videti: S.L. Buchvvald,Top. Curr. Chem.,2002, 219, 131 i citati u tom radu). Reakcija pogodno supstituisanog amina (kao što je intermedijar 17) u prisustvu paladijuma ili alternativnog prelaznog metala, kao katalizatora, koji se bira između, ali bez ograničavanja, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Cul, Cu(OTf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2, u pogodnom anhidrovanom rastvaraču (kao što su THF, 1,4-dioksan i slično), sa alkosidom alkalnog metala, kao jakom bazom (kao što su NaO'Bu, KO'Bu i slično). Pogodan ligand, koji se koristi u ovom koraku, može se odabrati između BINAP, P(o-tolil)3, tBu3P, DPPF, P[N(<t>Bu)CH2CH3]3N i slično, ako je katalizator kompleks izveden iz paladijuma.
Alternativno, aril aminovanja "Ulman-ovog tipa", katalizovana sa kompleksima izvedenim iz bakra, mogu se birati između karbonata alkalnog metala u aprotonskom polarnom rastvaraču (kao što je N,N-dimetilacetamid, DMF, DMSO i slično), sa L-prolinom, N-metilglicinom ili dietilsalicilamidom, kao ligandom (za literaturu videti D. Ma,Onganic Lett.,2003, 14. 2453-2455).
Jedinjenja opštih formula 19 do 22, mogu takođe da se dobiju obrtanjem redosleda koraka reakcije (tj. posle uvođenja W sledi Q), gde se početni korak sastoji od uvođenja Intermedijara ili 17 ili 18, korišćenjem 'PrOH, a zatim sledi dodavanje 4M HCI u dioksanu.
Kao što ilustruje Shema 5, slična kuplovanja, katalizovana prelaznim metalima, se koriste za dobijanje molekula opštih formula 24 i 27 (Shema 5.1) gde se supstituent An (Hal = Br, I) u intermedijaru 23 modifikuje, dajući analog sa alkilamino supstituentom (tj. NRaRb, gde su Rai Rt>, svaki nezavisno, H, C-i-e alkil ili supstituisani d-6 alkil, ili Rai Rb, zajedno sa atomom azota formiraju heterociklični prsten, kao što je ovde opisano). Alternativno, linkerski atom može biti kiseonik, preko korišćenja metode za stavaranje aromatičnog C-O, katalizovane sa Cul, kao što je opisao Buchvvald (videti literaturu, S.L. Buchvvald,Organic. Lett.,2002, 4 (6), 973-976), koristeći na primer 10 mol% Cul, 20 mol% 1,10-fenantrolina, 2 ekvivalenta Cs2C03, na 110°C, tokom 18 h (Shema 5d), uz supstituciju An u supstratu sa jodom. Druge značajne organometalne transformacije halo Intermedijara 23 u aktivne analoge iz ovog pronalaska, su dobro poznata kuplovanja, katalizovana sa paladijumom, odgovarajuće supstituisanih bornih kiselina, preko "Suzuki-jeve reakcije kuplovanja" (Shema 5e).
Suzuki-jevo kuplovanje predstavlja široko korišćenu metodu sinteze biaril jedinjenja, koja se već primenjuje i na industrijskom nivou. Dugo vremena ova reakcija je bila ograničena na upotrebu arilbromida, ariljodida, ili elektronima siromašnih arilhlorida, kao polaznih materijala. Dakle, opšti pristup željenim biaril jedinjenjima, korišćenjem jeftinih i lako promenljivih arilhlorida, nije bio dostupan. Međutim, tokom poslednje dve godine, razvijeno je nekoliko novih protokola Suzuki-jevog kuplovanja sa arilhloridima. Ove metode omogućavaju efikasnu sintezu biarila, nezavisno od sheme supstitucije i elektronskih svojstava polaznih materijala. Ovi koncepti, koje je razvila istraživačka grupa Fu, Buchvvald, Guram, Beller, kao i Trudell i Nolan, istaknuti su pod naslovom "Moderne metode Suzuki-jevog ukrštenog kuplovanja: dugoočekivani opšti putevi sinteze, korišćenjem arilhlorida", u radu Groger, Harald,Journal fur Praktische Chemie(VVeinheim Germanv), 2000, 342(4), 334-339. Alternativno, dodatne funkcionalnosti mogu se uvesti korišćenjem drugih transfomacija, katalizovanih metalom, kao što je cijanovanje upotrebom cink(ll)cijanida, pod uslovima ozračavanja mikrotalasima, tako da se dobiju jedinjenja opšte formule 25, ili dobro dokumentovanom "Sonogashira-inom reakcijom", katalizovanom sa Pd (Shema 5c) za uvođenje alkina sa kraja molekula. Nedavno je Sinogashira-ino kuplovanje opisano za dobijanje željenog proizvoda, sa skoro kvantitativnim prinosom, koristeći odgovarajuće uslove za reakciju i u potpunom odsustvu paladijumovih katalizatora (videti članak pod naslovom "Prvi primeri kuplovanja Sonogashira-tipa bez prelaznog metala", Leadbeater, Nicholas, E., Marco Maria, Tominack, Bonnie,J. Organic Letters,2003, 5(21), 3919-3922, a takođe i "Reakcija kuplovanja Sanogashira-tipa u vodi, bez prelaznog metala" Appukkuttan, Prasad, Dehaen, Wim, Van der Evcken, Erik,European Journal of Organic Chemistry,2003, 24, 4713-4716. U drugim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, ovakve hernije prelaznih organometala mogu se koristiti za uvođenje sličnih funkcionalnih grupa u položaje C5 ili C3 odgovarajućih jezgara pirimidina ili piridila. Na primer, C5 bromo ili jodo intermedijari mogu se cijanizovati il alkinilovati kao što je prikazano u Shemama 5.2 i 5.3. Zaista, pogodni nitril-derivati iz ovog pronalaska se mogu opciono modifikovati sintetskim manipulacijama koje su skicirane u Shemi 5.1f i u Shemama 5.2a-c.
Jedna posebna realizacija je kada je Hal grupa u Ar smeštena u para položaju fenil prstena (Ar). U drugoj posebnoj realizaciji ovog pronalaska Hal grupa je hloro u položaju 2 trisupstituisanog piridil ostatka (Intermeđijar 28). Metode katalizovane prelaznim organometalima za supstituciju ovog halogena su opisane u Shemi 6.
Posebna supstitucija za jedinjenja 19-29 je kada je D = NCOORc, gde je RcCi-s alkil ili C3-7cikloalkil, od kojih svaki može biti još i supstituisan. Uretani ovog tipa se mogu dobiti direktno iz intermedijara opisanih u Shemama 3 i 4, kada je D = NH. U nekim reakcijama može biti potrebno da se koristi pogodna zaštitna grupa za azot (kao što je 'Boe, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc i slično) tokom daljih hemijskih modifikacija jezgra. Deprotekcija se može postići korišćenjem standardnih reagenasa, koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike (ovi mogu biti TFA, mineralna kiselina, paladijum/vodonik i slično, u alkoholnom ili etarskom sistemu rastvarača, koji se bira između: metanol, etanol, terc-butanol, THF, 1,4-dioksan i slično. U slučaju kada ciljani molekul sadrži 2 zaštitne grupe, može se usvojiti strategija ortogonalne protekcije. Deprotektovani sekundarni amin (D = NH) se može zatim modifikovati saglasno tome.
Sheme 7 , 8 i 9 ilustruju takvu herniju, gde se generisanje karbamata, uree ili amida može obaviti korišćenjem odgovarajuće reakcije u prisustvu baze, na primer, tercijarnog amina, kao što je TEA, DIEA i slično, u inertnom sistemu rastvarača.
Kao što ilustruje Shema 7, uretan 19 se može dobiti uretanskom reakcijom, koristeći RcOCO-halid (gde je Rcopisano gore, a halid je hloro, bromo ili jodo, a naročito je koristan hloro), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), alkalni hidroksidi (kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) i aromatični amini (kao što je piridin, imidazol, poli(4-vinilpiridin) i slično). Inernti rastvarač čine niži halokarbonski rastvarači (kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen i slično) ili polarni rastvarači (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetilsurfoksid i slično). Reakciona temperatura se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°C do 100°C.
Kao što pokazuje Shema 8a, aminski intermedijar, dobijen iz deprotekcije sa kiselinom 30, može se funkcionalizovati u amide, predstavljene vrstom 32. Prvo karbamat 20 reaguje sa 4M HCI u dioksanu, ili alternativno sa THF u dihlorometanu, pa dalje reaguje sa karboksilnom kiselinom (RdCC^H, gde, kada se koristi u Shemi 82, R<j predstavlja Ar ili Cm alkilen-Ar; Ar može biti supstituisan ili nesupstituisan, a ima isto značenje koje je ovde opisano), sa agensom za dehidratacijui kondenzaciju, u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze, dajući amid 23 iz ovog pronalaska. Agens za dehidrataciju i kondenzaciju je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC HCI), bromo-tri-pirolidino-fosfonijum heksahlorofosfat (PvBroP), benzotriazoloiloksitri(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) ili 1-cikloheksil-3-metilpolistiren-karbodiimid. Baza je tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietilamin i slično). Inertni rastvarač je niži halokarbonski rastvarač (kao štoje dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarač (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), nitrilni rastvarač (kao što je acetonitril i slično), amidni rastvarač (kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i slično) i njihove smeše. Opciono, kao reakcioni agens se može koristiti 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), HOBT-6karboksamidometil polistiren ili 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT). Temperatura reakcije se kreće od oko -20<6>C do 50°C, poželjno od oko 0°C do 40°C.
Alternativno, amidi 32 iz ovog pronalaska se mogu dobiti reakcijom amidovanja, koristeći halid kiseline (kao što je RdCOCI) i bazu, u inertnom rastvaraču (Shema 8a). Baze su karbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), alkalni hidroksid (kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletlamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) ili aromatični amin (kao što je piridin, imidazol, poli(4-vinilpiridin) i slično). Inertni rastvarači su niži halokarbonski rastvarači (kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), amidni rastvarači (kao što je N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen, piridin i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 50°C, poželjno od oko 0°C do 40°C.
Shema 8 takođe ilustruje da amid 32 može da reaguje sa redukcionim sredstvom u inertnom rastvaraču, dajući amin iz ovog pronalaska. Redukciono sredstvo su hidridi alkalnog metala i aluminijuma (kao što je litijum-aluminijum-hidrid i slično), borohidridi alkalnog metala (kao što je litijum-borohidrid i slično), trialkoksialuminijum-hidridi alkalnih metala (kao što je litijum-tri-terc-butoksialuminijum-hidrid i slično), dialkilaluminijum-hidridi (kao što je di-izobutilaluminijum-hidrid i slično), boran, dialkilborani (kao što je di-izoamilboran i slično), trialkilbor-hidridi alkalnih metala (kao što je litijum-trietilbor-hidrid i slično). Inertni rastvarač su etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što je toluen, i slično) i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -78°C do 200°C, poželjno od oko 50°C do 120°C.
Alternativno, amin 33 iz ovog pronalaska se može dobiti reakcijom redukcionog aminovanja, koristeći kiselinski deprotektovan sekundarni amin kao intermedijar, sa aldehidom (R6CHO) i redukcionim sredstvom, u inertnom rastvaraču, sa ili bez kiseline. Redukciono sredstvo su natrijum-triacetoksiborohidrid, natrijum-cijanoborohidrid, natrijum-borohidrid, kompleks boran-piridin i slično. Inertni rastvarači su rastvarači nižih alkohola (kao što su metanol, etanol i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen i slično) i njihove smeše. Kiseline su neorganske kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i slično) ili organske kiseline (kao što je sirćetna kiselina i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°C do 100°C. Pored toga, reakcija se opciono može obavljati pod mikrotalasnim uslovima.
U alternativnoj varijanti, intermedijarni aminski proizvod deprotekcije kiseline 30, može se direktno alkilovati sa agensom za alkilovanjem kao što je R6-halid (gde Re predstavlja supstituisan ili nesupstituisan C-malkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil-Ar, a halid je hloro, bromo i jodo), u prisustvu baze i inertnog rastvarača, što sve daje amin 33. Baza je karbonat alkalnog metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrid alkalnog metala (kao što je natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično), alkoksid alkalnog metala (kao što je kalijum-terc-butoksid, natrijum-terc-butoksid i slično), alkil-litijumi (kao što je terc-butil-litijum, n-butil-litijum i slično). Inertni rastvarači su etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen, i slično), amidni rastvarači (kao što je N,N-dimetilformamid, i slično), i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°Cdo 100°C.
U Shemi 8 prikazano je takođe dobijanje i dodatnih jedinjenja iz ovog pronalska, alkilovanjem azota urea, predstavljenih sa 32, sa alkil-halidom (gde je halid hloro, bromo ili jodo), u prisustvu baze i inertnog rastvarača, dajući di-supstituisanu ureu. Bazu predstavljaju hidridi alkalnih metala (kao što je natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično), alkoksidi alkalnih metala (kao što je kalijum-terc-butoksid, natrijum-terc-butoksid i slično), alkil-litijumi (kao što je terc-butil-litijum, n-butil-litijum i slično). Inertni rastvarači su etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen, i slično), amidni rastvarači (kao što je N,N-dimetilformamid, i slično), i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°Cdo 100°C.
Pored toga, kao što ilustruje Shema 9a, 34 se može dobiti iz deprotektovanog zajedničkog intermedijara 30, omogućavanjem aminu (tj. F = NH) da reaguje sa raznim izocijanatima (RaNCO), gde Raima isto značenje koje je ovde opisano), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), alkalni hidroksidi (kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amini (kao što je N,N-diizopropiletlamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) ili aromatični amini (kao što je piridin, imidazol, i slično). Inertni rastvarači su niži halokarbonski rastvarači (kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen i slično), ili polarni rastvarači (kao što je N,N-dimetilfonmamid, dimetilsulfoksid i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°C do 100°C.
Dalje, kao što ilustruje Shema 9b, tiourea, 35 se može dobiti iz deprotektovanog zajedničkog intermedijara 30 i omogućavanja aminu (tj. D = NH) da reaguje sa raznim tioizocijanatima (RaNCS, gde Raima isto značenje koje je ovde opisano), u inertnom rastvaraču, sa ili bez baze. Pogodne baze su karbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), hidrogenkarbonati alkalnih metala (kao što je natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-hidrogenkarbonat i slično), alkalni hidroksid (kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletlamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) ili aromatični amin (kao što je piridin, imidazol, i slično). Inertni rastvarači su niži halokarbonski rastvarači (kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen i slično), ili polarni rastvarači (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i slično). Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 120°C, poželjno od oko 0°Cdo 100°C.
Shema 10 ilustruje sintezu para-alkilsulfona (37) koji se koriste kao gradivni elementi arila u Shemi 4 ovog pronalaska, gde R10-R13imaju ista značenja kao što su ovde opisana. Uobičajene metode za dobijanje ovih sulfona su oksidacija sulfata ili sulfonilovanje arena, koristeći arilsulfonilhalide ili arilsulfonil kiseline, u prisustvu jako kiselog katalizatora (videti na primer: "Organic Chemistrv of Sulfur", uredn. Oae S., Plenum Press, New York, 1977). Optimalna konverzija u opciono 2,5-disupstituisani aren 37, postiže se termalnim putem, gde je poželjno da Hal predstavlja jodo, koristeći 5 mol% (CuOTf)2 PhH i 10 mol% N,N'-dimetiletilendiamina u DMSO, po metodi VVang-a et al. (videti literaturu: Wang Z., Baskin J.M.,Org. Leti.,2002, 4(25), 4423-4425). U nekim realizacijama R10i R13, svaki nezavisno, su H, halogen ili Ci_6alkil; Rni R12su oba H; Hal = Br, I; i Q1 = OH ili NH2.
Alternativne standardne metode organske sinteze mogu se koristiti za uvođenje alternativnih supstituenata u Ar komponentu. U jednom primeru, kada je linkerski atom Q = N, manipulacija se može obaviti zaštitom amino funkcionalnosti anilina, korišćenjem standardnih FmocCI ili CbzC1 koraka protekcije-deprotekcije, koji su poznati verziranima u stanje tehnike (Shema 11), gde R10-R13imaju ista značenja koja su ovde opisana), pa naknadnim korišćenjem ovako deprotektovanog anilina u narednim koracima, kao što su oni prikazani u Shemi 4. Nitril, 39, se može alternativno transformisati i amidine (videti Tabelu jedinjenja) korišćenjem hidroksilamin-HCI, koga sledi redukcija upotrebom cink/sirćetne kiseline. U nekim realizacijama ovog pronalaska R10je halogen, a Ri3je H ili halogen.
Sintetska Shema 11.1 opisuje strategije organske sinteze ovog pronalaska za dobojanje uznapredovalih aromatičnih gradivnih blokova, koji se koriste u Shemi 4c, gde R10-R13predstavljaju poželjno halogen, alkoksi ili kratki alkil. Nakon ugrađivanja u analoge iz ovog pronalaska, po metodologijama prikazanim u Shemi 4c, intermedijari, kao što su oni tipa 38.3, mogu se deprotektovati upotrebom pogodnih silil agenasa za deprotekciju, kao što su TBAf ili HF. Dobijeni terminalni alkoholi mogu se opciono dalje modifikovati (videti literaturu, T. Matsui et al.Bioorg. Med. Chem.,2002, 10, 3787.
Sinteza 3,5-oksadiazolo varijanti je opisana u Shemi 12. Kuplovanje amidooksima 44 sa 4-hidroksipiperidinom, katalizovano sa Zn(ll)hloridom, preko CNBr 46, daje posle obrade kiselinom, blok za izgradnju 47, koji se zatim koristi u nizovima reakcija prikazanih, kao što je ilustrovano u Shemi 3.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, sulfonamidna grupa se može uvesti u meta ili para položaj Ar. Ovo se može ostvariti preko nekoliko sintetskih manipulacija sa više koraka, uključujući reakciju amonijaka sa sulfonilhloridima (Shema 13A) ili alternativno, sulfonamidi se mogu dobiti reagovanjem soli sulfinske kiseline sa elektrofilnim izvorom azota, kao što je hidroksilamin-O-sulfonska kiselina ili bis(2,2,2-trihloroetil)-azodikarboksilat. Poželjno je da 3-metoksi-3-oksapropan-1-sulfinat služi kao donor sulfinatnog ostatka, preko jednostavnog alkilovanja, pa se zatim uklanja preko reakcije beta-eliminacije. Reakcija dobijenog sulfinata sa izvorom elektrofilnog azota, daje primami sulfonamidni analog iz ovog pronalaska. Ovakvi intermedijari se mogu opciono dalje modifikovati u amide, kao što su oni predstavljeni opštom formulom 49. Acilsulfonamidi ovog tipa se mogu dobiti reakcijom amidovanja, koristeći halid ili anhidrid kiseline (kao što je RgCOCI ili (RgCO^O) i bazu, u inertnom rastvaraču (Shema 13C). Baza je karbonat alkalnih metala (kao što je natrijum-karbonat, kalijum-karbonat i slično), alkalni hidroksid (kao što je natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletlamin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) ili aromatični amin (kao što je piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Inertni rastvarači su niži halokarbonski rastvarači (kao što je dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slično), etarski rastvarači (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), amidni rastvarači (kao što je N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid i slično), aromatični rastvarači (kao što je benzen, toluen, piridin i slično), i njihove smeše. Temperatura reakcije se kreće od oko -20°C do 50°C, poželjno od oko 0°C do 40°C.
Jedinjenja i ovog pronalaska mogu se dobiti u skladu sa ovde opisanim opštim shemama sinteze, kao i procedurama iz relevantne publkovane literature, koje koristi onaj ko je verziran u stanje tehnike. Primeri reagenasa i procedura za ove reakcije se daju kasnije u radnim Primerima. Protekcija i deprotekcija se može obavljati procedurama koje su obično poznate u stanju tehnike (videti na primer, Greene, T.W. i Wuts, P.G.M., "Protecting Groups in Organic Svnthesis", 3rd Edition, 1999, Wiley, koja je ovde u celini priključena kroz citat).
Ovaj pronalazak obuhvata takođe dijastereomere kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera, obuhvatajući i racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji proističu iz strukturne asimetrije nekih jedinjenja Formule (I). Izdvajanje pojedinačnih izomera, ili selektivna sinteza su dobro poznati stručnjacima iz stanja tehnike.
Indikacije i postupci za profilaksu i/ ili tretman
Pored gornjih korisnih upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su ovde opisana, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman i drugih bolesti. Bez ograničavanja, ove obuhvataju sledeće.
Najznačajnije patologije Tipa II dijabetesa su neusklađena signalizacija insulina u tkivima koja on cilja ("rezistentnost prema insulinu") i nedostatak ćelija pankreasa koje proizvode insulin, koje bi trebalo da izlučuju insulin u odgovarajućem stepenu, kao odgovor na hiperglikemički signal. Današnje terapije za tretiranje ovog su inhibitori p-ćelija kalijumovog kanala osetljivog na ATP, koji startuju oslobađanje endogenog skladišta insulina, ili ordiniranje egzogenog insulina. Ni sa jednim od ovih se ne postiže normalizacija nivoa glukoze u krvi, a oba poseduju rizik od izazivanja hipoglikemije. Iz tih razloga, postoji snažano interesovanje za razvoj farmaceutskih proizvoda koji funkcionišu tako što deluju zavisno od glukoze, tj. koji su potencijatori signalizacije glukoze. Sistemi fiziološke signalizacije koji funkcionišu na ovaj način su dobro okarakterisani i obuhvataju crevne peptide GLP1, GIP i PACAP. Ovi horoni deluju preko njima srodnog receptora kuplovanog sa G-proteinom, za stimulisanje proizvodnje cAMP u p-ćelijama pankreasa. Povećanje cAMP izgleda da ne dovodi do stimulacije oslobađanja insulina tokom izgladnjavanja ili stanja pre hranjenja. Međutim, niz biohemijskih ciljeva signalizacije sa cAMP, uključujući kalijumov kanal osetljiv na ATP, kalijumove kanale osetljive na napon i egzocitotičku mašineriju, se modifikuje na taj način da se znatno pojačava stimulus za odgovor izlučivanja insulina na glukozu posle hranjenja. Prema tome, agonisti novih, GPCR p-ćelija, uključujući RUP3, koji slično funkcionišu, stimulisaće takođe i oslobađanje endogenog insulina, pa prema tome promovisati normoglikemiju kod Tipa II dijabetesa.
Utvrđeno je takođe da povećanje cAMP, na primer, kao rezultat stimulacije GLP1, promoviše proliferaciju p-ćelija, inhibira smrt p-ćelija, pa tako poboljšava masu ostrvca. Očekuje se da ovaj pozitivni efekat na masu p-ćelija bude od koristi i kod Tipa II dijabetesa kada se ne proizvodi dovoljno insulina, i Tipa I dijabetesa, gde su p-ćelije uništene neodgovarajućim autoimunim odgovorom.
Neki GPCR p-ćelije, uključujući RUP3, su prisutni u hipotalamusu, gde modulišu glad, sitost, smanjenje unošenja hrane, kontrolu ili smanjenje telesne mase i utrošak energije. Dakle, zahvaljujući njihovoj funkciji unutar hipotalamusnog kola, agonisti ili inverzni agonist ovih receptora ublažavaju glad, promovišu sitost, pa stoga modulišu telesnu masu.
Takođe je dobro poznato da metaboličke bolesti ispoljavaju negativan efekat na druge fiziološke sisteme. Tako, čest je istovremeni razvoj višestrukih stanja bolesti (npr, Tip I dijabetesa, Tip II, dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, gojaznost ili kardiovaskularno oboljenje kod "sindroma X"), ili sekundarnih bolesti, koje se jasno dešavaju kao sekundarne dijabetesu (npr. bolest bubrega, periferna neuropatija). Dakle, očekuje se da će efikasan treman dijabetičkog stanja za uzvrat doneti korist i ovim međusobno povezanim stanjima bolesti.
U nekim realizacijama ovog pronalaska oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperiipidemija, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetes melitus, idiopatski Tip I dijabetesa (Tip lb), latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), rani početak Tipa II dijabetesa (EOD), mladalački početak atipičnog dijabetesa (YOAD), sazreli početak dijabetesa kod mladih (MODY), dijabetes povezan sa lošom ishranom, dijabetes u trudnoći, koronarna srčana bolest, ishemički moždani udar, restenoza posle angiplastike, periferna vaskularna bolest, povremeno hramanje, infarkt miokarda (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija posle hranjenja, stanja neusklađene tolerancije glukoze (IGT), stanja neusklađenog nedostatka glukoze u plazmi, metabolička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivna srčana smetnja, hipertrofija leve komore, bolest perifernih arterija, dijabetska retinopatija, makulama degeneracija, katarakta, dijabetska nefropatija, glomeruloskleroza, hronična renalna smetnja, dijabetska neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, infarkt miokarda, prolazni ishemički napadi, moždani udar, vaskularna restenoza, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, rezistentnost prema insulinu, neusklađeni metabolizam glukoze, stanja neusklađene tolerancije glukoze, stanja neusklađenog pomanjkanja glukoze u plazmi, gojaznost, erektilna disfunkcija, poremećaji na koži i u vezivnom tkivu, čirevi stopala i ulcerativni kolitis, disfunkcija endotelijuma i poremećena vaskularna usklađenost.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za tretman poremećaja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde opisano, ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperiipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za smanjivanje unošenja hrane u pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode izazivanja sitosti kod pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za kontrolu ili smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca, koje se sastoje od ordiniranja pojedincu, kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine jednjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na metode gde humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na metode za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili njegovim farmaceutskim preparatom. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je inverzni agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je antagonist. U nekim realizacijama modulisanje receptora RUP3 je tretman poremaćaja povezanog sa metabolizmom i njegovih komplikacija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperglikemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hiperiipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama oboljenje povezano sa metabolizmom je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Neke realizacije ovog pronalaska su metoda za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 smanjuje unos hrane u pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metodu za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva sitost kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metodu za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koja se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 izaziva kontrolu ili smanjuje priraštaj telesne mase kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi pri tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom. U nekim realizacijama ovo oboljenje povezano sa metabolizmom je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane u pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za izazivanje sitosti u pojedincu. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba nekog od ovde opisanih jedinjenja za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolu ili smanjivanje priraštaja telesne mase kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama ovo humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi u metodi tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi u metodi tretmana terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom humanog ili animalnog tela.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za smanjenje unošenja hrane u humano ili animalno telo, pomoću terapije.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za izazivanje sitosti u humanom ili animalnom telu, pomoću terapije.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenje, koje je opisano ovde, koje se koristi za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase humanog ili animalnog tela, pomoću terapije.
Farmaceutski preparati
Sledeći aspekt ovog pronalaska odnosi se na farmaceutske preparate koji sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I), ili bilo koje formule koja je ovde opisana, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke realizacije ovog pronalaska se odnose na farmaceutske preparate koji sadrže neko jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata mešanjem najmanje jednog jedinjenja, u skladu sa ovde opisanaim realizacijama jedinjenja, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Formulacije se mogu dobiti bilo kojim pogodnim postupkom, tipčno uniformnim mešanjem aktivnog (jednog ili više) jedinjenja sa tečnostima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oboje, u zahtevanim proporcijama, a zatim, ukoliko je potrebno, formiranjem dobijene smeše u oblik za doziranje.
Konvencionalni dodaci, kao što su agensi za vezivanje, punioci, prihvatljivi agensi za kvašenje, lubrikanti za tabletiranje i dezintegranti mogu se koristiti u
tabletama i kapsulama za oralno ordiniranje. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku rastvora, emulzija, suspenzija u ulju ili vodi i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog praha, koji se može rekonstituisati vodom ili drugim pogodnim tečnim nosačem pred upotrebu. Dodatni aditivi, kao što su agensi za suspendovanje ili emulgovanje, ne-vodeni tečni nosači (uključujući jestiva ulja), prezervativi, arome i boje, mogu se dodavati tečnim preparatima. Parenteralni oblici za doziranje mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska u pogodnom tečnom nosaču, pa filtriranjem sterilisanog rastvora pre punjenja i zatvaranja u odgovarajuće fiole ili ampule. Ima samo nekoliko primera od mnogih odgovarajućih metoda, koje su dobro poznate u stanju tehnike za dobijanje oblika za doziranje.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može formulisati u farmaceutske preparet korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u stanju tehnike. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, izvan onih koji su ovde pomenuti, poznati su u stanju tehnike; na primer, videti "Remington, The Science and Practice of Pharmacv", 20th Edition, 2000, Lippincott, Vvllliams & VVilkins (urednici Gennaro, A.R. et al.).
lako je moguće da se za upotrebu u profilaksi ili tretmanu, jedinjenje iz ovog pronalaska, u alternativnoj upotrebi, ordinira kao sirova, čista hemikalija, ipak je poželjno da se ovo jedinjenje ili akitvni sastojak, daje kao farmaceutska formulacija ili preparat, koji još sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dakle, ovaj pronalazak daje još farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkih sastojaka. Ovaj nosač (ili nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije previše štetan za njegovog primaoca.
Farmaceutske formulacije obuhvataju one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sub-lingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući intranazalno, subkutano i intravenozno) ordiniranje, ili u obliku pogodnom za inhalaciju, insuflaciju ili kao transdermalni flasteri. Transdermalni flasteri oslobađaju lek kontrolisanom brzinom, davanjem leka za absorpciju na efikasan način, uz minimalno razgrađivanje leka. Tipično, transdermalni flasteri sadrže nepropustljiv zadnji sloj, aheziv osetljiv na pritisak i zaštitini sloj sa oblogom za oslobađanje koji se uklanja. Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike razume i ocenjuje koja je tehnika odgovarajuća za proizvodnju željenog transdermanog flastera, na bazi potreba stručnog lica.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvantom, nosačem ili razblaživačem, mogu se staviti u oblik farmaceutske formulacije i njegov jedinični oblik za doziranje, a u tom obliku mogu se koristiti kao čvrsti, npr. tablete ili punjene kapsule, ili kao tečni, npr. rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili kapsule punjene njima, za oralnu upotrebu; ili u obliku supozitorija za rektalnu upotrebu; ili u obliku sterilnih injektibilnih rastvora za parenteralnu
(uključujući subkutanu) upotrebu. Ovakve farmaceutske formulacije i njihovi jedinični oblici za doziranje mogu da sadrže konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili sastojaka, i takvi oblici za doziranje mogu sadržati bilo koju efikasnu količinu aktivnog sastojka koji odgovara namenjenom dnevnom režimu opsega doziranja koji treba da se koristi.
Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparat može biti u obliku, na primer,
tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski preparat načini u obliku jedinične doze, koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovih jediničnih doza su kapsule, tablete, prahovi, granule ili suspenzije, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili krompirni škrob; sa vezivima, kao što su kristalna celuloza, derivati celuloze, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; sa dezintegrantima, kao što su kukuruzni škrob, krompirni škrob ili natrijum-karboksimetilceluloza; i sa lubrikantima, kao što su talk ili magnezijum-stearat. Aktivni sastojci se mogu ordinirati injekcijom, kao preparat, gde se, na primer, kao pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač može upotrebiti slani rastvor, dekstroza ili voda.
Jedinjenja iz ovog pronalaska ili njihov solvat ili fiziološki funkcionalan derivat, mogu se koristi kao aktivni sastojak farmaceutskog preparata, specifično kao modulatori receptora RUP3. Pod nazivom "aktivni sastojak", definisanim u kontekstu "farmaceutskog preparata" podrazumevaće se neka komponenta farmaceutskog preparata koja obezbeđuje primami farmakološki efekat, nasuprot "inaktivnom sastojku", koji će se obično prepoznavati po pružanju farmaceutske koristi.
Kada se koriste jedinjenja iz ovog pronalska, doza može da varira unutar širokih granica, u obično je poznata lekaru, i treba da se prilagodi individualnim uslovima u svakom pojedinačnom slučaju. Na primer, ona zavisi od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se tretira, od stanja pacijenta, od jedinjenja koje se koristi, ili da li se tretira akutno ili hronično stanje, ili se sprovodi profilaksa, ili da li se ordiniraju i druga aktivna jedinjenja, pored jedinjenja iz ovog pronalaska. Reprezentativne doze u ovom pronalasku su, ali bez ograničavanja, od oko 0,001 mg do oko 5000 mg, od oko 0,001 do oko 2500 mg, od oko 0,001 do oko 1000 mg, od oko 0,001 do oko 500 mg, od oko 0,001 do oko 250 mg, od oko 0,001 do oko 100 mg, od oko 0,001 do oko 50 mg, od oko 0,001 do oko 25 mg. Tokom dana mogu se ordinirati višestruke doze, a naročito kada se zahtevaju velike količine, na primer 2, 3 ili 4 doze. Zavisno od pojedinca ili kako pacijentov lekar ili terapeut smatra odgovarajućim, može se odsupiti nagore i nadole od ovde opisanih doza.
Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, potrebna za upotrebu u tretmanu, će varirati ne samo zavisno od određene soli koja je izabrana, već takođe i od puta ordiniranja, prirode i stanja koje se tretira i starosti i stanja pacijenta, a konačno to je unutar diskrecije vodećeg lekara ili terapeuta. Obično, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata kako da sein vivoekstrapolišu podaci dobijeni na model sistemu, tipično na animalnom modelu, na drugi, kao što je humano biće. Tipično, animalni modeli su, ali bez ograničavanja, modeli dijabetesa glodara, kao što je opisano u Primeru 5, niže (kao i drugi animalni modeli, poznati u stanju tehnike, kao što su oni objavljeni u Reed i Scribner,Diabetes, Obesity and Metabolism,1999, 1, 75-86). Pod nekim okolnostima ove ekstrapolacije mogu se bazirati samo na masi animalnog modela, u poređenju sa drugim, kao što je sisar, poželjno humano biće, međutim, češće ove ekstrapolacije nisu jednostavno zasnovane na telesnim masama, već obuhvataju razne faktore. Reprezentativni faktori su put ordiniranja, farmakološka razmatranja, kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili posmatranog jedinjenja koje se koristi, da li se koristi sistem za oslobađanje leka, ili da li se tretira akutno ili hronično stanje bolesti, ili se sprovodi profilaksa, ili da li se i dodatna aktivna jedinjenja ordiniraju pored jedinjenja Formule (I), kao deo kombinovanog leka. Režim doziranja za tretiranje stanja bolesti, sa jedinjenjima i/ili preparatima iz ovog pronalaska, bira se u skladu sa raznim faktorima koji su navedeni gore. Tako, aktuelni režim doziranja koji se koristi može široko da varira, pa stoga i da odstupa od poželjnog režima doziranja, a onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se doza i režim doziranja izvan tipičnih opsega mogu testirati, i po potrebi, koristiti u postupcima iz ovog pronalaska
Pogodno je da se željena doza daje kao jedna doza ili kao podeljene doze, koje se ordiniraju u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više sub-doza na dan. I ova sub-doza može sama biti dalje deljena, npr. kao niz diskretnih neobavezno raspoređenih ordiniranja. Dnevna doza se može deliti, posebno kada se ordiniraju relativno velike količine, i to na nekoliko, na primer 2, 3 ili 4 delimična ordiniranja, ako je to pogodno; a zavisno od ponašanja pojedinca, može biti potrebno da se odstupa nagore ili nadole od naznačene dnevne doze.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u raznim oblicima za doziranje oralnim ili parenteralnim putem. Onima koji su verzirani u stanje tahnike je jasno da sledeći oblici za doziranje mogu da sadrže aktivnu komponentu, bilo da je to jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovog pronalaska.
Za dobijanje farmaceutskih preparata od jedinjenja iz ovog pronalaska, izbor farmaceutski prihvatljivog nosača može pasti na čvrst, na tečan, ili na smešu oba. Preparati u čvrstom obliku su prahovi, tablete, pilule, kapsule, kašete, supozitorije i rasute granule. Čvrst nosačmože da bude jedna ili više supstanci, koje takođe mogu da deluju kao razblaživači, agensi za aromatizovanje, solubilizatori, lubrikanti, agensi za suspendovanje, veizva, prezervativi, agensi za dezintegraciju tableta ili materijal za kapsuliranje.
Kod prahova, nosač je fino usitnjen čvrst materijal, koji se nalazi u smeši sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima potreban kapacitet vezivanja, u pogodnoj proporciji, pa kompaktirana u željeni oblik i veličinu.
Prahovi i tablete mogu sadržati razne procente aktivnog jedinjenja. Reprezentativna količina u prahu ili tableti može da sadrži od 0,5 do 90 procenata aktivnog jedinjenja; međutim, stručnjak zna kada je neophodno da se izađe iz ovog opsega. Pogodni nosači za prahove i tablete su magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, vosak niske temperature topljenja, kakobuter i slično. Naziv "preparat " namenjen je formulaciji aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem, koji obezbeđuje kapsulu u kojoj se nalazi aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Slično su obuhvaćene kašete i pastile. Tablete, prahovi,kapsule, pilule, kašete i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici, pogodni za oralno ordiniranje.
Za dobijanje supozitorija, nisko-topivi vosak, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina i kakaobutera, prvo se rastopi, pa se u njemu homogeno disperguje aktivna komponenta, npr. mešanjem. Zatim se homogena rastopljena smeša sipa u kalupe pogodne veličine i ostavi da se ohladi da očvrsne.
Formulacije pogodne za vaginalno ordiniranje mogu se dati kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi, koji pored aktivnog sastojka sadrže i odgovarajuće nosače, za koje se u stanju tehnike zna da odgovaraju nameni.
Preparati u tečnom obliku su rastvori, suspenzije i emulzije, na primer rastvori u vodi ili u vodi-propilenglikolu. Na primer, tečni preparati za parenteralne injekcije mogu se formulisati kao rastvori u vodi i polietilenglikolu. Preparati za injektovanje, na primer, sterilne injektibilne suspenzije u vodi ili ulju, mogu se formulisati u skladu sa znanjima iz stanja tehnike, koristeći pogodne agense za dispergovanje ili kvašenje i agense za suspendovanje. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilan injektibilan rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu upotrebljavati su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, kao rastvarač ili medijum za suspendovanje mogu se koristiti sterilna, fiksirana ulja. U tu svrhu, može se koristiti bilo koja smeša fiksiranog ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, nalaze primenu u preparatima za injektovanje.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se na taj način formulisati za parenteralno ordiniranje (npr. injekcijom, na primer kao bolus injekcija ili kontinualna infuzija), i mogu se dati u obliku jedinične doze, prethodno napunjenim špricevima, kao infuzija male zapremine ili u kontejnerima za više doza, uz dodatak prezervativa. Ovi farmaceutski preparati mogu biti u oblicima, kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom tečnom nosaču, a mogu da sadrže agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, stailizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivan sastojak može biti u obliku praha, dobijen aseptičkim izolovanjem sterilne čvrste supstance ili liofilizovanjem iz rastvora, za konstituisanje pred upotrebu sa pogodnim tečnim nosačem, npr. sterilnom, apirogenom vodom.
Tečne formulacije, pogodne za oralnu upotrebu, dobijaju se rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne komponente u vodi, pa dodavanjem pogodnih bojenih materija, aroma, stabilizatra i zgušnjivača, prema želji.
Suspenzije u vodi, pogodne za oralnu upotrebu, prave se dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi, sa viskoznim materijalom, kao što su sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, ili drugi dobro poznati agensi za suspendovanje.
Takođe, obuhvaćeni su čvrsti oblici preparata namenjeni konvertovanju, neposredno pred upotrebu, u tečan oblik preparata za oralno ordiniranje. Ovi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente, materije za bojenje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za solubilizaciju i slično.
Za površinsko ordiniranje po epidermu, jedinjenja u skaldu sa ovim pronalaskom se mogu formulisati kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flasteri.
Masti i kreme mogu, na primer, da se formulišu u vodenoj ili uljanoj osnovi, uz dodatak pogodnih agenasa za zgušnjavanje i/ili geliranje. Losioni se mogu formulisati u vodenoj ili uljanoj osnovi, a obično takođe sadrže jedan ili više agenasa za emulgovanje, agenasa za stabilizovanje, agenasa za dispergovanje, agenasa za suspendovanje, agenasa za zgušnjavanje ili agensa za bojenje.
Formulacije pogodne za površinsko ordiniranje u ustima, su pastile koje sadrže aktivni agens u aromatičnoj osnovi, obično sa saharozom, akacijom ili tragantom; pastile, sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza ili akacija; i vodice za usta, koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
Rastvori i suspenzije se direktno primenjuju u nazalnu šupljinu pogodnim načinima, na primer kapalicom, pipetom ili sprejom. Ove formulacije se mogu davati u obliku jedne ili višetruke doze. U poslednjem slučaju kapalice ili pipete, ovo se može postići ordiniranjem pacijentu odgovarajuće, unapred određene zapreminerastvoraili suspenzije. U slučaju spreja, to se može postići pomoću odmerenog raspršivanja iz pumpe za atomizaciju.
Ordiniranje u respiratorni trakt se može postići pomoću formulacije aerosola u kojoj se aktivni sastojak daje u pakovanju pod pritiskom, sa pogodnim propelantom. Ukoliko se jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski preparati koji ih sadrže, ordiniraju kao aerosoli, na primer kao nazalni aerosoli, ili inhalacijom, to se može obaviti, na primer, upotrebom spreja, nebulizatora, pumpe nebilizatora, aparata za inhalaciju, odmerenog inhalatora ili inhalatora suvog praha. Farmaceutski oblici za ordiniranje jedinjenja Formule (I) kao aerosola, mogu se dobiti postupcima koji su dobro poznati osobi verziranoj u stanje tehnike. Na primer, za njihovo dobijanje mogu se koristiti rastvori ili disperzije jedinjenja Formule (I) u vodi, smešama voda/alkohol ili pogodnim slanim rastvorima, koristeći uobičajene aditive, na primer, benzil alkohol ili druge pogodne prezervative, pojačavače absorpcije za povećavanje bioupotrebljivosti, solubilizatore, disperzante i drugo, prema potrebi, zatim uobičajene propelante, koji obuhvataju na primer ugljen-dioksid, CFC-ove, kao što su dihlorodifluoromean, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan, i slično. Pogodno je da aerosol takođe sadrži i surfaktant, kao što je lecitin. Doza leka se može kontrolisati uz pomoć ventila sa odmeravanjem.
Kod formulacija namenjenih ordiniranju u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje obično ima malu veličinu čestica, na primer reda 10 pm, ili manje. Ova veličina čestica se može dobiti načinima koji su poznati u stanju tehnike, na primer, mikronizacijom. Ako se želi, mogu se koristiti formulacije prilagođene uzdržanom oslobađanju aktivnog sastojka.
Alternativno, aktivni sastojci se mogu dati u obliku suvog praha, na primer, smeše praha ovog jedinjenja u pogodnoj praškastoj osnovi, kao što je laktoza, škrob, derivati škroba, hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno je da praškasti nosač formira gel u nosnoj šupljini. Praškasti preparat se može dati u obliku jedinične doze, na primer u kapsuli ili kartridžu, od npr. želatina, ili u blister pakovanju, iz kojih se prah može ordinirati uz pomoć inhalatora.
Poželjno je da su farmaceutski preparati u oblicima jedinične doze. U takvom obliku, peparat je izdeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, pakovanje koje sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i prahovi u fiolama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti kapsula, tableta, kašeta ili pastila, sama po sebi, ili to može biti određeni broj bilo koga od ovih oblika u pakovanju.
Poželjni preparati su tablete ili kapsule za oralno ordiniranje i tečnosti za intravenozno ordiniranje.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli, uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, koje se dobijaju iz farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline su, ali bez ograničavanja, sirćetna, benzensulfonska, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, dihlorosirćetna, mravlja, fumarna, glukonska, glutaminska, hipurna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, mukinska, azotna, oksalna, pamoinska, pantotenska, fosforna, ćilibama, sulfirinska, vinska, oksalna, p-toluensulfonska i slične kiseline, kao što su one čije farmaceutski prihvatljive soli su navedene uJournal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 2, koji je ovde, u celini priključen kroz citat.
Kisele adicione soli se mogu dobiti kao direktan proizvod jedinjenja pri sintezi. Aternativno, slobodna baza se može rastvoriti u pogodnom rastvaraču, koji sadrži odgovarajuću kiselinu, pa se so izoluje isparavanjem rastvarača ili se na drugi način izoluje so iz rastvarača. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa standardnim rastvaračima niske molekulske težine, koristeći metode poznate verziranima u stanje tehnike.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu konvertovati u "prolekove". Naziv "prolek" odnosi se na jedinjenja koja su modifikovana pomoću specifičnih hemijskih grupa, poznatih u stanju tehnike, tako da kada se ordiniraju pojedincu, te grupe podležu biotransformaciji, dajući polazno jedinjenje. Na taj način prolekovi se mogu smatrati jedinjenjima iz ovog pronalska, koja sadrže jednu ii više specijalizovanih netoksičnih zaštitnih grupa, koje se koriste na prolazan način, da izmene ili eliminišu neko svojstvo jedinjenja. U jednom opštem aspektu, pristup "proleka" se koristi za olakšavanje oralne apsorpcije. Potpuna diskusija se daje u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivev Svstems", Vol. 14,A. C. S Symposium Series,i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, a oba citata su u celini priključena ovde.
Neke realizacije ovog pronalaska su postupak za dobijanje farmaceutskog preparata za "kombinovanu terapiju", koji se sastoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojim jedinjenjem koje je ovde opisano, zajedno sa najmanje jednim poznatim farmaceutskim agensom, koji je opisan ovde, i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
U nekim ralizacijama farmaceutski agensi se biraju iz grupe koju čine: inhibitori apolipoproteina-B sekrecionog/mikrozomalnog trigliceridnog transfer proteina (apo-B/MTP), agonisti MCR-4, agonisti holescistokinina-A (CCK-A), inhibitori resorpcije serotonina i norepinefrina (na primer, Sibutramine), simpatomimetički agensi, agonisti p3-adrenergijskog receptora, agonisti dopamina (na primer, Bromocriptine), analozi receptora hormona za stimulisanje melanocita, antagonisti kanabinoidnog 1 receptora (na primer, SR141716; N-(piperidin-l-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid), antagonisti hormona za koncentrisanje melanina, leptoni (OB protein), analozi leptina, agonisti receptora leptina, antagonisti galanina, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. Orlistat), anorektički agensi (kao što je agonist bombesin-a), antagonisti Neuropeptida-Y, tiromimetički agensi, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, agonisti ili antagoisti glukokotrikoidnog receptora, antagonisti receptora oreksina, antagonisti proteina za vezivanje urokortina, agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu, cilijarni neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™, dostupan iz Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY i Procter & Gamble Companv, Cincinnati, OH), humani proteini povezani sa agouti (AGRP), antagonsiti receptora ghrelin-a, antagonisti ili reversni agonisti receptora histamina 3, agonisti receptora neuromedina U, noradrenegijski anorektički agensi (na primer, phentermine, mazindol i slično), suzbijači apetita (na primer, bupropion) i slično. U daljim realizacijama, farmaceutski agens se bira iz grupe koju čine Orlistat, Sibutramine, Bromocriptine, Ephedrine, leptin i pseudoephedrine.
U nekim realizacijama farmaceutski agensi se biraju iz grupe koju čine: sulfoniluree, meglitinide-i, bigvanidini, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome za aktiviranje proliferatora receptora-v (tj. PPAR^y), insulin, analozi insulina, inhibitori reduktaze HNM-CoA, lekovi sa snižavanje holesterola (na primer, fibrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), anti-trombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II i adiponectin.
Napominje se da kada se kao aktivni sastojci u farmaceutskom preparatu koriste modulatori rceptora RUP3, ti nisu namenjeni upotrebi samo za humana bića, nego i za druge ne-humane sisare. Zaista, nedavni napredak u oblasti zdrvastvene brige životinja, ukazuje da razmatranja koja važe za upotrebu aktivnih agenasa, kao što su modulatori receptora RUP3, važe i za tretman gojaznosti domaćih životinja (npr. mačke i psi), i modulatora receptora RUP3 kod drugih domaćih životinja, kod kojih bolest ili poremećaj nisu očigledni (npr. životinje orijentisane na hranu, kao što su krave, pilići, ribe itd.). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, lako shvataju korist od ovih jedinjenja u tim primenama.
Kombinovana terapija - profilaksa i tretman
U kontekstu ovog pronalaska jedinjenja Formule (I), ili njihovi farmaceutski preparati, mogu se koristiti za modulisanje aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima, stanjima i/ili oboljenjima koji su ovde opisani. Primeri modulisanja aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima su profilaksa ili tretman oboljenja povezanih sa metabolizmom, kao što su, ali bez oganičavanja, Tip I dijabetesa, Tip II, dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X. Drugi primeri modulisanja aktivnosti receptora RUP3 koji posreduje u bolestima su profilaksa i tretman gojaznosti i/ili preterane telesne mase, smanjivanje unošenja hrane, izazivanje sitosti (tj. osećanja sitosti), kontrolisanje priraštaja telesne mase, smanjivanje telesne mase i/ili uticaja na metabolizam tako da primalac gubi masu i/ili održava masu.
lako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati kao jedini aktivni farmaceutski agens (tj. kao mono-terapija), ona se mogu takođe koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutskim agensima (tj. u kombinovanoj terapiji) za tretman bolesti/stanja/poremećaja opisanih ovde. Stoga, sledeći aspekt ovog pronalaska su postupci za profilaksu i/ili tretman oboljenja povezanih sa metabolizmom ili oboljenja povezanih sa telesnom masom, kao što je gojaznost, koji se sastoje u ordiniranju pojedincu kome je potrebna profilaksa i/ili tretman, terapeutskie fikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer jedinjenja Formule (I), u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskih agenasa opisanih ovde.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su agensi protiv gojaznosti, kao što su inhibitori apolipoproteina-B sekrecionog/mikrozomalnog trigliceridnog transfera proteina (apo-B/MTP), gonisti MCR-4, agonisti holescistokinina-A (CCK-A), inhibitori resorpcije serotonina i norepinefrina (na primer, sibutramine), simpatomimetički agensi, agonisti pVadrenergijskog receptora, agonisti dopamina (na primer, bromocriptine), analozi receptora hormona za stimulisanje melanocita, antagonisti kanabinoidnog 1 receptora (naprimer, SR141716; N-(piperidin-1-il)-5-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid), antagonisti hormona za koncentrisanje melanina, leptoni (OB protein), analozi leptina, agonisti receptora leptina, antagonisti galanina, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. Orlistat), anorektički agensi (kao što je agonist bombesin-a), antagonist Neuropeptida-Y, tiromimetički agensi, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, agonisti ili antagoisti glukokortikoidnog receptora, antagonisti receptora oreksina, antagonisti proteina za vezivanje urokortina, agonisti receptora peptida-1 nalik glukagonu, cilijarni neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™, dostupam iz Regeneron Pharmaceuticals, One. Tam/tovvn, NY, i iz Procer & Gamble Companv, Cincinnati, OH), humani proteini povezani sa agouti (AGRP), antagonsiti receptora ghrelin-a, antagonisti ili reversni agonisti receptora histamina 3, agonisti receptora neuromedina U, noradrenegijski anorektički agensi (na primer, phentermine, mazindol i slično), suzbijači apetita (na primer, bupropion) i slično.
Drugi agensi protiv gojaznosti koji se niže navode, dobro su poznati, ili su lako dostupni u smislu ove prijave, onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike.
U nekim realizacijama agensi protiv gojaznosti se biraju iz grupe koju čine orlistat, sibutramine, bromocriptine, ephedrine, leptin i pseudoephedrine. U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska i kombinovane terapije se ordiniraju zajedno sa vežbanjem i/ili razumnom dijetom.
Podrazumeva se da obim kombinovane terapije jedinjenja iz ovog pronalaska, sa drugim agensima protiv gojaznosti, anorektičkim agensima, suzbijačima apetita i srodnim agensima, nije ograničen na one koji su gore navedeni, nego obuhvata u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim agensom ili farmaceutskim preparatom, korisnim za tretman pekomerne telesne mase i gojaznosti kod pojedinaca.
Drugi podesni farmaceutski agensi, pored agenasa protiv gojaznosti, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, su agensi korisni u tretmanu oboljenja povezanih sa metabolizmom i/ili njihovih pratećih bolesti. Na primer, ali bez ograničavanja, to su kongestivna srčana smetnja, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X, retinopatija, nefropatija i neuropatija. Profilaksa i/ili tretman jedne ili više ovih ovde navedenih bolesti obuhvata upotrebu jednog ili više farmacutskih agenasa, poznatih u stanju tehnike, koji pripadaju klasi lekova na koje se poziva, ali bez ograničavanja, to su sledeći: sulfoniluree, meglitinidi, bigvandini, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptoray(tj. PPAR^y), insulin, analozi insulina, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za snižavanje holesterola (na primer, fibrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), anti-trombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II, adiponectin i slično. U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutskim agensom ili agensima koji pripadaju jednoj ili više ovde citiranih klasa lekova.
Podrazumeva se da obim kombinovane terapije jedinjenja iz ovog pronalaska sa drugim farmaceutskim agensima nije ograničen na ove koji se ovde navode, gore ili niže, već u principu obuhvata bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim agensom ili farmaceutskim preparatom koji je koristan za profilaksu i/ili tretman bolesti, stanja i oboljenja koji su povezani sa oboljenjima koja su povezana sa metabolizmom.
Neke realizacije ovog pronalaska obuhvataju metode profilakse ili tretmana bolesti, oboljenja, stanja ili njihovih komplikacija, opisanih ovde, koji se sastoji od ordiniranja pojedincu, kome je potrebna takva profilaksa ili tretman, terapeutski efikasne količine, ili doze, jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim agensom koji se bira iz grupe koju čine: sulfoniluree, meglitinidi, bigvanidi, inhibitori a-glukozidaze, agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptora y (tj. PPAR-y), insulin, analozi insulina, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za snižavanje holesterola (na primer, Ubrati, koji obuhvataju: fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, clofibrate i slično; sekvestranti žučne kiseline, koji obuhvataju: cholestvramine, cholestipol i slično; i niacin), antitrombocitni agensi (na primer, aspirin i antagonisti receptora adenozindifosfata, koji obuhvataju: clopidogrel, ticlopidine i slično), inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina, antagonsiti receptora angiotenzina II i adiponectin. U nekim realizacijama postupci iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutske agense koji se ordiniraju odvojeno. U sledećim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski agensi se ordiniraju zajedno.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su sulfoniluree. Sulfoniluree (SU) su lekovi koji promovišu izlučivanje insulina iz p ćelija pankreasa, prenošenjem signala za izlučivanje insulina preko receptora SU u ćelijskim membranama. Primeri sulfonamida su glvburide, glipizide, glimepiride i drugi sulfonamidi poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su meglitnidi. Meglitinidi su derivati benzoeve kiseline, koji predstavljaju novu klasu izlučivača insulina. Ovi agensi ciljaju na hiperglikemiju nakon uzimanja hrane i pokazuju uporednu efikasnost sa sulfonilureama u smanjivanju HbA1c. Primeri meglitinida su repaglinide, nateglinide i drugi meglitinidi poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su bigvanidi. Bigvanidi predstavljaju klasu lekova koji stimulišu anaerobnu glikolizu, povećavaju oseltjivost prema insulinu u perifernim tkivima, inhibiraju absorpciju glukoze iz utrobe, suzbijaju hepatičku glukogenezu i inhibiraju oksidaciju masnih kiselina. Primeri bigvanida su phenformin, metformin, buformin i bigvanidi poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori a-glukozidaze. Inhibitori a-glukozidaze kompetitivno inhibiraju digestivne enzime, kao što je a-amilaza, maltaza, a-dekstrinaza, saharaza itd., u pankreasu ili u tankom crevu. Reversibilna inhibicija pomoću inhibitora a-glukozidaze usporava, umanjuje ili na drugi način smanjuje sadržaje glukoze u krvi, odlaganjem varenja škroba i šećera. Primeri inhibitora a-glukozidaze su acarbose, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (generičko ime je voglibose), miglitol i inhibitori a-glukozidaze poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su agonisti peroxisome-a aktiviranih proliferatora receptora y (tj. PPAR-y). Agonisti peroxisome aktiviranih proliferatora receptora y predstavljaju klasu jedinjenja koja aktivira receptor PPAR-y u jezgru, pa stoga regulišu transkripciju gena za odgovor insulina, koji su uključeni u kontrolu, transport i iskorišćenje proizvodnje glukoze. Agensi iz ove klase takođe olakšavaju regulisanje metabolizma masnih kiselina. Primeri agonista PPAR-y su rosiglitazone, pioglitaone, tesaglitazar, netoglitazone, GvV-409544, GVV-501516 i agonsti PPAR^ koji su poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori HNG-CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su agensi koji se takođe nazivaju statin-ska jedinjenja, koja pripadaju klasi lekova koji snižavaju sadržaje holesterola u krvi inhibiranjem hidroksimetilglutalil CoA (HMG-CoA) reduktaze. HMG-CoA reduktaza je enzim koji ograničava brzinu biosinteze holesterola. Statini snižavaju koncentracije LDL u serumu nadregulacijom aktivnosti LDL receptora i odgovorni su za čišćenje LDL iz krvi. Neki reprezentativni primeri statinskih jedinjenja su rosuvastatin, pravastatin i njegova natrijumova so, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, cerivastatin, pitavastatin, BMS-ov "superstatin" i inhibitori HMG-CoA reduktaze poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su fibrati. Fibratna jedinjenja pripadaju klasi lekova koji snižavaju sadržaje holesterola u krvi inhibiranjem sinteze i izlučivanja triglicerida u jetri i aktiviranjem lipoprotein lipaze. Poznato je da fibrati aktiviraju receptore aktivirane proliferatorima peroxisome, i izazivaju izlučivanje lipoprotein lipaze. Primeri fibratnih jedinjenja su bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciplofibrate, clofibrate, klofibrinska kiselina, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate i fibrati, poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su inhibitori enzima za konverziju angiotenzina (ACE). Inhibitori za konverziju angiotenzina pripadaju klasi lekova koja delimično snižava sadržaje glukoze u krvi i snižava krvni pritisak, inhibiranjem enzima za konverziju angiotenzina. Primeri inhibitora enzima za konverziju angiotenzina su catopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipiril, lisinopiril, imidapiril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril i inhibitori enzima za konverziju angiotenzina koji su poznati u stanju tehnike.
Pogodni farmaceutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su antagonisti receptora angiotenzina II. Antagonisti receptora angionezina II ciljaju na sub-tip receptora angiotenzina II (tj. AT1) i pokazuju koristan efekat na hipertenziju. Primeri antagonista receptora angiotenzina II su losartan (i oblik njegove kalijumove soli) i antagonisti receptora agiotenzina II, koji su poznati u stanju tehnike.
Drugi tretmani jedne ili više bolesti koje su ovde citirane, obuhvataju upotrebu farmaceutskih agenasa koji su poznati u stanju tehnike, a pripadaju klasama navedenih lekova, ali bez ograničavanja, su kao što sledi: agonisti amilina (na primer pramlintide), izlučivači insulina (na primer, agonisti GLP-1; exendin-4; insulinotropin (NN2211); inhibitori dipeptil peptidaze (na primer NVP-DPP-728), inhibitori acil CoA holesterol acetiltransferaze (na primer, ezetimbe, eflucimibe i slična jedinjenja), inhibitori apsorpcije holesterola (na primer, ezetimibe, pamaqueside i slična jedinjenja), inhibitori proteina za transfer estra holesterola (na primer, CP-529414, JTT-705, CETi-1 i slična jedinjenja), inhibitori proteina za prenos mikrozomalnog triglicerida (na primer, implitapide i slična jedinjenja), modulatori holesterola (na primer, NO-1886, i slična jedinjenja), modulatori žučne kiseline (na primer, GT103-279) i slična jedinjenja) i inhibitori skvalen sintaze.
Inhibitori skvalen sintaze se odnose na klasu jedinjenja koja snižava sadržaje holesterola u krvi, preko inhibicije sinteze skvalena. Primeri inhibitora sinteze skvalena su (S)-a-[bis[2,2,-dimetil-1-oksopropoksi)metoksi]fosfinil-3-fenoksi-benzenbutansulfonska kiselina, mono-kalijumova so (BMS-188494) i inhibitori sinteze skvalena poznati u stanju tehnike.
U skladu sa ovim pronalaskom, kombinacija se može koristiti mešanjem odgovarajućih aktivnih komponenata, ili svih zajedno, ili nezavisno, sa fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatkom, vezivom, razblaživačem itid., kao što je gore opisano, pa ordiniranjem ove smeše ili ovih smeša, bilo oralno ili non-oralno, kao farmaceutski preparat. Kada se ordinira smeša jedmenja Formule (I) kao kombinovana terapija sa drugim aktivnim jedinjenjem, terapeutski agensi se mogu formulisati kao odvojeni farmaceutski preparati koji se daju istovremeno ili u različitim vremenima, ili se ti terapeutski agensi mogu davati kao jedan preparat.
Druge koristi
Sledeći predmet ovog pronalaska se odnosi na radioaktivno obeležena jedinjenja Formule (I), koja bi bila korisna ne samo za radio-prikaze, nego takođe i u testovima,in vitroiin vivo,za lokalizaciju i kvantitativno dređivanje receptora RUP3 u uzorcima tkiva, uključujući humana bića, i za identifikaciju liganada receptora RUP3, inhibicijom vezivanja raadioaktivno obeleženog jedinjenja. Sledeći predmet ovog pronalaska je razvoj novih testova za receptor RUP3, u kojima su sadržana ova radioaktivno obeležena jedinjenja.
Ovaj pronalazak obuhvata izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) i bilo koje njihove podvrste, kao što su, ali bez ograničavanja jedinjenja Formule (la) do Formule (Is). "Izotopski" ili "radioaktivno obeležena" jedinjenja su ona koja su identična sa ovde opisanim jedinjenjima, izuzev činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen ili supstituisan sa atomom koji ima atomsku masu, ili maseni broj, različit od atomske mase ili masenog broja atoma koji se tipično nalazi u prirodi (tj. koji postoji u prirodi). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja<2>H (koji se takođe obeležava kao D, od deuterijum),<3>H (koji se takođe obeležava kao T, od tricijum), 11C,13C,14C, 1<3>N, 1<5>N, 1<5>0, 1<7>0,180, 18F,35S,^C,82Br, 7<5>Br,76Br,77Br,
123(124|125|j13<1>| Racjjonu(C|jC( Koji se ugrađuje u ova radioaktivno obeležena jedinjenja, zavisiće od specifične upotrebe tog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje receptora RUP3in vitroi za testove kompeticije, obično su najkorisnija jedinjenja koja ugrađuju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>l,<131>l ili ^S. Za primene radio-prikazivanja, obično su najkorisniji11C,18F,125l,123l,124l, 1311, 75Br, 76Br ili 77Br.
Podrazumeva se da "radioaktivno obeležen" ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje Formule (I) u koje je ugrađen najmanje jedan radioaktivni nuklid. U nekim realizacijama radioaktivni nuklid se bira iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>l,<X>Si<82>Br.
Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u jedinjenjima i/ili supstratu tkiva u testovima raspodele. U nekim realizacijama radionuklidi<3>H i/ili<14>C su korisni u tim ispitivanjima. Dalje, supstituicija sa težim izotopom, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može pružiti izvesne terapeutske prednosti koje vode većoj metaboličkoj stabilnosti (npr. povećanom poluvremenuin vivoili zahtevima za manjom dozom), pa stoga u nekim okolnostima mogu predstavljati prednost. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska obično se dobijaju sledeći procedure koje su analogne opisanim u gornjim Shemama i Primerima u nastavku, zamenjujući izotopski obeležen reagens umesto izotopski neobeleženog reagensa. Ostale sintetske metode koje su korisne, razmatraju se niže. Pored toga, treba znati da svi atomi, prdstavljeni u jedinjenjima iz ovog pronalaska, mogu biti ili izotopi atoma koji se uobičajeno nalaze u prirodi, ili rede, radioaktivni izotopi ili izotopi koji nisu radioaktivni.
Sintetski postupci za ugradnju radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja, primenjeni na jedinjenja iz ovog pronalaska, dobro su poznati u stanju tehnike. Ovi sintetski postupci, koji na primer, ugrađuju aktivne sadržaje tricijuma u ciljani molekul, su kao što sledi: A. Katalitička redukcija sa gasovitim tricijumom. Ova procedura normalno daje proizvode sa visokom specifičnošću i zahteva halogenovane ili nezasićene prekursore.
B. Redukcija sa natrijum-borohidridom [<3>H]. Ova procedura nije skupa, a zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično.
C. Redukcija sa litijum-aluminijum-hidridom[<3>H]. Ova procedura daje proizvode sa skoro teorijski specifičnim aktivnostima. Ona takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati, kao što su aldehidi, ketoni, laktom', estri i slično. D. Obeležavanje sa izlaganjem gasovitom tricijumu. Ova procedura se sastoji u izlaganju pekursora koji sadrže izmenljive protone gasovitom tricijumu, u prisustvu pogodnog katalizatora.
E. N-metilovanje, upotrebom metiljodida [<3>H]. Ova procedura se obično koristi za dobijanje O-metil ili N-metil proizvoda, tretiranjem odgovarajućih prekursora sa metiljodidom [<3>H] visoke specifične aktivnosti. Obično, ovaj postupak dozvoljava veće specifične aktivnosti, kao što je na primer, oko 70-90 Ci/mmol.
Sintetski postupci za ugradnju sadržaja aktivnosti<125>l u ciljane molekule obuhvataju: A. Sandmeyer-ova i slične reakcije. Ova procedura transformiše aril ili heteroaril amin u diazonijumovu so, kao što je tetrafluoroboratna so, a zatim u jedinjenje obeleženo sa 125l, korišćenjem Na<125>l. Reprezentativnu proceduru objavili su Zhu, D.G. i saradnici, uJ. Org. Chem.2002, 67, 943-948.
B. Orto-125jodovanje fenola. Ova procedura dozvoljava ugradnju 125l u orto položaj fenola, kako su to objavili Collier, T.L. et al., uJ. Labeled Compd Radiopharm.,1999, 42, S264-S266. C. Izmena aril i heteroaril bromida sa<125>l. Ovaj postupak je obično proces u dva koraka. Prvi korak konverzije aril- ili heteroaril-bromida u odgovarajući trialkil-kalaj intermedijar, koristi na primer, reakciju katalizovanu sa Pd [tj. Pd(Ph3P)4], Hi preko aril- ili heteroaril-litijuma, u prisustvu trialkil-halida ili heksa-alkil-kalaja [npr. (CH3)3SNSn(CH3)3]. Reprezentativnu proceduru su objavili Bas, M.D. et al., uJ. Labeled Compd. Radiopharm.,2001, 44, S280-S282.
RUP3 receptor sa radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I) se može koristiti u testu za ispitivanje identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) ocenjuje se u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za RUP3 receptor. Prema tome, svojstvo testiranog jedinjenja da se nadmeće sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)" u pogledu vezivanja za RUP3 receptor, u direktnoj je korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
Obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se vezuju za RUP3 receptor. U jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 500 uM, a u drugoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 100 uM, a u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 10 uM, a u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 1 uM, i u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima IC50manje od oko 0,1 uM.
Druge upotrebe opisanih receptora i metode će postati jasnije onima koji su verzirani u stanje tehnike, između ostalog, posle pregleda ovog opisa.
Naglašava se da koraci i postupci iz ovog pronalaska ne treba da se obavljaju bilo koji određeni broj puta, ili bilo kojim posebnim redosledom. Dodatni predmeti, pogodnosti i nove karakteristike ovog pronalaska biće jasne onima koji su verzirani u stanje tehnike, posle ispitivanja primera koji slede, čija je namera ilustrativna, a ne ograničavajuća.
Primeri
Daju se primeri da dalje definišu ovaj pronalazak, ali bez ograničavanja ovog pronalaska specifičnostima tih primera.
Primer 1
Test RUP3 membrana sa cikličnim AMP u 96 bazenčića
Materijali:
1) Test za aktivaciju adenil ciklaze u kompletu Flashplate, Perkin Elmer - 96 bazenčića (SMP004B) i<125>l kao izotopni indikator (NEX130), koji dolazi sa kompletom. Čuva se u frižideru, u kutiji, a Flashplate se ne izlaže svetlosti.
2) Fosfokreatin - Sigma P-7936
3) Kreatin fosfokinaza - Sigma C-3755
4) GTP - Sigma G-8877
5) ATP - Sogma A-2383
6) IBMX-Sigma 1-7018
7) Hepes, 1M rastvor u destilovanoj vodi - Gibco #15630080
8) MgCI2- Sigma M-1028 - 1M rastvor
9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M rastvor
10) Bradford-ov komplet za test proteina - Biorad # 5000001
11) Proclin 300 - Sigma #4-8126
Puferza vezivanje
Filtrira se kroz filter od 45 pm, Nalgen filter, i čuva se u frižideru. Svi puferi i membrane se održavaju hladnim (u kofi sa ledom) dok se obavlja test.
20 mM Hepes, pH 7,4
1mM MgCb
100 mM NaCI
2* puferza regenerisanje (pravi se u puferu za vezivanje):
20 mM Fosfokreatin (1,02 g/200 ml_ pufera za vezivanje)
20 jedinica kreatin fosfokinaze (4 mg/200 mL)
20 uM GTP (pravi se od 10,46 mg/mL u puferu za vezivanje i
dodaje se 200 uL/200 mL)
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 mL)
100 mM IBMX (44,4 mg IBMX se prvo rastvori u 1 mL 100% DMSO, pa sve ovo u 200 mL pufera).
Pufer za regenerisanje se podeli u alikovte od 40-45 mL (u sterilnim epruvetama od 50 mL), pa se drži smrznut do 2 meseca. Jednostavno, na dan testiranja epruveta se stavi u čašu sa vodom na sobnoj temperaturi da se pufer za regenerisanje otkravi.
A . Procedura testa
1) Pipetira se 50 pL pufera za regenerisanje u svaki od 96 bazenčića, koristeći 8-kanalni pipetor Matrix 1250
2) Pipetira se 5 uL DMSO u kolone 1 i kolone 11 i 12.
3) Pipetira se 50 uL cAMP standarda u kolone 11 i 12 u ovom formatu: 50 pmol/bazenčić za red A, 25 pmol/bazenčić za red B, 12,5 pmol/bazenčić za red C, 5 pmol/bazenčić za red D, 2,5 pmol/bazenčić za red E, 1,25 pmol/bazenčić za red F, 0,5 pmol/bazenčić za red G i 0 pmol/bazenčić (samo pufer) za red H. 4) Pipetira se 5 pL jedinjenja iz svakog bazenića ploče sa razblaženjem jedinjenja, za IC50, koristeći sledeću shemu razblaživanja: Bazenčić H: 400 pM jedinjenje (konačna koncentracja jedinjenja u reakcionoj
smeši = 5/100x400 pM = 20 pM)
Bazenčić G: razblaženje 1:10 iz Bazenčića H (tj. 5 pL jedinjenja iz bazenčića H +
45 uL 100% DMSO) (konačna koncentracija = 2 pM)
Bazenčić F: razblaženje 1:10 iz Bazenčića G (konačna koncentracija = 0,2 pM) Bazenčić E: razblaženje 1:10 iz Bazenčića F (konačna koncentracija = 0,02 pM) Bazenčić D: razblaženje 1:10 iz Bazenčića E (konačna koncentracija
= 0,002 pM)
Bazenčić C: razblaženje 1:10 iz Bazenčića D (konačna koncentracija
= 0,0002 pM)
Bazenčić B: razblaženje 1:10 iz Bazenčića C (konačna koncentracija
= 0,00002 pM)
Bazenčić A: razblaženje 1:10 iz Bazenčića B (konačna koncentracija
= 0,000002 pM)
Vrednosti IC50 i EC50se rade u triplikatu. Prema tome jedna Flashplate se koristi za rad sa 3 jedinjenja (tj.kolone 2, 3 i 4 su za jedinjenje #1, kolone 5, 6 i 7 su za jedinjenje #2 i kolone 8, 9 i 10 su za jedinjenje #3).
5) Doda se 50 pL membrana RUP3 u sve bazenčiće kolona 2 do 10. (pre početka testa, pelete smrznutih membrana i za RUP3 i za CMV (ćelije transficirane sa plazmidom za ekspresiju koji sadrži sekvencije RUP3) se
suspenduju u puferu za vezivanje, obično 1 mL pufera za vezivanje za membrane 1 ploče. Membrane se sve vreme drže u ledu, a koristi se politron (Brinkmann polvtron, model #PT-3100) (u položaju 6-7, 15-20 s), za dobijanje homogene suspenzije membrana). Koncentracija proteina se određuje u kompletu Bradford-ovog testa za protein, koristeći uputstva iz kompleta i koristeći standard isporučen u kompletu, kao referentni podatak. Podesi se koncentracija proteina u membranama sa puferom za vezivanje, tako da 50 pL membrana = 15 pg proteina (tj. 0,3 mg/mL proteina.) 6) Prvoj koloni, u bazenčiće A, B, C i D, doda se 50 pL RUP3 membrana. U bazenčiće E, F, G i H se doda 50 pL CMV membrana (CMV membrane imaju istu koncentraciju proteina kao RUP3 membrane). 7) Inkubiraju se 1 h na sobnoj temperaturi, uz mešanje na mućkalici sa rotacionom platformom. Za vreme mućkanja pokrivene su folijom. 8) Posle 1 h, dodaje se (u svaki od 96 bazenčića) 100 pL izotopskog indikatora<125>l u puferu za detekciju, isporučenom sa kompletom Flashplate, plus Proclin, koji se pravi na sledeći način: Pipetira se 10 mL po Flashplate: 100 mL pufera za detekciju<+>1 mL 125l + 0,2 mL Proclin-a (Proclin pomaže zaustavljanje stvaranja cAMP). Ukoliko imate malo ploča, napravite manju količinu smeše pufera za detekciju. 9) Mućkaju se ploče 2 h na rotacionoj platformi mućkalice, pri čemu su ploče pokrivene poklopcima. 10) zaptiju se ploče plastičnim filmom za zaptivanje, koji je isporučen sa kompletom Flashplate. 11) Broje se ploče korišćenjem brojača TRILUX 1450 Microbeta Counter. Pogledati na ulazu u brojač da se odabere koji protokol za brojanje će se koristiti. 12) Podaci se analizraju u Arena Database, u skladu sa testom RUP3 non-fusion, IC50EC50, testa cAMP membrana u 96 bazenčića, a korisnik mora da unese brojeve jedinjenja i koncentracije jedinjenja.
5.Kriterijum ciklaze membrane
1) odnos signala i šuma:
Prihvatljiv odnos signal/šum za RUP3 može da varira od 4 do 6. Perliminami imp/min su približno 1800 do 2500 za RUP3, a 3500 do 4500 za CMV. Vrednost imp/min (ili konačno pmol CAMP/bazenčić) ne srne biti izvan standardne krive i ne treba da se približi bazenčiću A standardne krive (50 pmol/bazenčić) ni bazenčiću H (nema cAMP). Obično, pmol cAMP koje proizvodi RUP3 receptor su oko 11 do 13 pmol/bazenčić (za 15 pg proteina/bazenčić), a za CMV su između 2 i 3 pmol/bazenčić (za 15 pg protein/bazenčić).
2) Standardna kriva:
Nagib treba da je linearan, a opseg greške za duplikate treba da je vrlo mali. Kontrole za receptor i za CMV ne mogu biti izvan skale standardne krive, kao što je opisano gore. Uoliko su konrole za receptor van gornjeg dela standardne krive, tj. 50 pmol/bazenčić ili više, eksperiment se mora ponoviti uz korišćenje manje proteina. Međutim, ovakav slučaj nije opažen sa prolazno transficiranim RUP3 membranama (10 pg DNK/15 cm ploče, koristeći 60 pL Lipofectamine-a, i pripremajući membrane 24 h posle transficiranja). 3) Kriva za IC5 i EC5otreba da je 100% (±20%) od kontrole RUP3 membrana sa gornjeg kraja i treba da ide do 0% (ili do 20%) sa donjeg kraja. Standardna greška određivanja u triplikatu treba da je ±10%.
C. Stimulacija cAMP u HIT - T15 ćelijama
HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je besmrtni soj ćelija hrčka koje proizvode insulin. Ove ćelije izlučuju RUP3, pa se stoga mogu koristiti za testiranje svojstva RUP3 liganda da stimulišu ili inhibiraju akumulaciju cAMP preko njegovog endogeno izlučenog receptora. U ovom testu, ćelije se gaje do 80% konfluencije, pa se zatim raspodele na Flasplate sa 96 bazenčića (50.000 ćelija/bazenčić) za detekciju cAMP, pomoću "Flashplate testa za cAMP" (NEN, broj kataloga SMP004). Ukratko, ćelije se stave u bazenčiće obložene anti-cAMP antitelom, koji sadrže ili tečni nosač, testirani ligand (jedan ili više) u željenoj koncentraciji, ili 1 pM forskolin. Ovaj poslednji je direktni aktivator adenilcikalze i služi kao pozitivna kontrola za stimulaciju cAMP u HIT-T15 ćelijama. Sva stanja se testiraju u triplikatu. Posle 1 h inkubacije da se omogući stmulacija cAMP, doda se u svaki bazenčić smeša za detekciju, koja sadrži<125>l-cAMP, pa se ostavi da se inkubira još 1 h. Bazenčići se zatim usisaju da se ukloni nevezani<125>l-cAMP. Vezani<125>l-cAMP se detektuje korišćenjem brojača VVallac Mcrobeta Counter. Količina cAMP u svakom uzorku se odredi poređenjem sa standardnom krivom, koja je dobijena stavljanjem poznatih koncentracija cAMP u neke od bazenčića na ploči.
Ispitan je niz jedinjenja koja su ovde opisana, koristeći gore opisani test. Reprezentativna jedinjenja i njima odgovarajuće vrednosti EC50, prikazani su u Tabeli 6. niže.
D . Stimulacija izlučivanja insulina u HIT - T15 ćelijama
Poznato je da stimulacija cAMP u HIT-T15 ćelijama izaziva porast izlučivanja insulina, kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 3 mM na 15 mM. Dakle, RUP3 ligandi se mogu takođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu izlučivanje insulina zavisno od glukoze (GSIS) u HIT-T15 ćelijama. U ovom testu, 2 h se inkubira 30.000 ćelija/bazenčić, na ploči sa 12 bazenčića, u medijumu kulture koji sadrži 3 mM glukozu, bez seruma. Medijum se zatim promeni; ćelije dobiju medijum koji sadrži ili 3 mM ili 15 mM glukozu, a u oba slučaja medijum sadrži ili tečni nosač (DMSO) ili RUP3 ligand u željenoj koncentraciji. Neki od bazenčića dobiju medijum koji sadrži 1 pM forskolin, kao pozitivnu kontrolu. Sva stanja se testiraju u triplikatu. Ćelije se inkubiraju 30 min, pa se količina izlučenog insulina u medijum odredi pomoću testa ELISA, koristeći komplet ili iz Peninsula Laboratories (broj kataloga ELIS-7536) ili iz Crvstal Chem Inc. (broj kataloga 90060).
E . Stimulacija izlučivanja insulina u izolovanim ostrvcima pacova
Kao i sa HIT-T15 ćelijama, poznato je da stimulacija cAMP u izolovanim ostrvcima pacova izaziva porast izlučivanja insulina, kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 60 mg/dL na 300 mg/dL. RUP3 endogeno izlučuje GPCR u ćelijama ostrvaca pacova koje proizvode insulin. Dakle, RUP3 ligandi se mogu takođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu GSIS u kulturama ostrvaca pacova. Ovaj test se obavlja kao što sledi: A. Odabere se 75-150 ekvivalenata ostrvaca (IEQ) za svako stanje testa, korišćenjem mikroskopa za seciranje. Inkubiraju se preko noći u medijumu kulture sa niskim sadržajem glukoze (opciono).
B. Ravnomemo se razdele ostrvca u triplikat uzoraka sa 25-40 ekvivalenata ostrvaca po uzorku. Prebaci se u bazenčiće ploče sa 6 bazenčića, kroz sterilno cedilo sa mrežicom od 40 pm, sa 5 mL medijuma za testiranje, sa niskim sadržajem glukoze (60 mg/dL) u Krebs-Ringer-ovom puferu (KRB). C. Inkubira se 30 min (1 h ukoliko se preskoči korak preko noći), na 37°C, sa 5% CO2, sačuvaju se supematanti, ukoliko se želi pozitivna kontrola za RIA. D. Premeste se sita sa ostrvcima u nove bazenčiće sa 5ml_/bazenčić niskim sadržajem glukoze u KRB. Ovo je druga prethodna inkubacija i služi za uklanjanje zaostalog ili prenetog insulina iz medijuma kulture. Inkubira se 30 min. E. Premeste se sita u sledeće bazenčiće (Niski 1) sa 4 ili 5 mL niskog sadržaja glukoze u KRB. Inkubira se 30 min na 37°C. Sakupe se supematanti u polipropilenske epruvete sa niskim vezivanjem, prethodno označene radi identifikacije, pa se hlade.
F. Premeste se sita u bazenčiće sa visokim sadržajem glukoze (300 mg/dL, što je ekvivalentno 16,7 mM). Inkubiraju se i sakupe supematanti kao i ranije. Ostrvca se operu u njihovim sitima sa niskim sadržajem glukoze, da se ukloni zaostali insulin. Ukoliko se ova ispiranja sakupljaju za analizu, koristi se jedno ispiranje bazenčića za svako stanje (tj. set triplikata).
G. Premeste se sita u konačne bazenčiće sa medujom koji ima nizak sadržaj glukoze (Nizak 2). Inkubiraju se i sakupe supematanti, kao ranije.
H. Držeći ih hladnim, centrifugiraju se 5 min supematanti sa 1800 o/min, na 4-8°C, da se uklone mala ostrvca i komadići ostrvaca koji su promakli kroz sito od 40 mm. Uklone se svi, izuzev niskih 0,5-1 mL, pa se raspodele u triplikatu u prethodno označene za nisko vezivanje. Zamrznu se i čuvaju ispod -20°C, dok se ne odrede koncentracije insulina. I. Određivanja insulina se obavljaju kao gore, ili uslužno u Linco Labs, korišćenjem njihovog insulina pacova RIA (broj kataloga RI-13K).
Primer 2
A. Analiza RT- PCR izlučivanja RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1A)
Unese se RT-PCR za određivanje raspodele RUP3 u tkivima. Oligonukleotidi, koji se koriste u PCR, imali su sledeće sekvencije:
a kao šabloni su korišćeni paneli humanog višestrukog tkiva cDNK (MTC, Clontech) (1 ng cDNK po amplifikaciji PCR). Analizirana su 22 humana tkiva. PCR je obavljana upotrebom smeše Platinum PCR Super Mix (Life Technologies, Inc., slede se uputstva proizvođača) u 50 pL reakcije, sa sledećim redosledom: 1. korak, 95°C 4 min; 2. korak, 95°C 1 min; 3. korak, 60°C 30 s; 4. korak, 72°C 1 min; i 5. korak, 72°C 7 min. Koraci 2. i 4. se ponove 35 puta.
Dobijene PCR reakcije (15 pL) se šaržiraju na 1,5% gel agaroze da se analiziraju RT-PCR proizvodi, a specifični fagment DNK sa 466 parova baza, koji predstavlja RUP3, specifično se amlifikuje iz cDNK poreklom iz pankreasa. Nisko izulučivanje je opaženo takođe i u subregionima mozga.
B. Dot- Blot analiza cDNK za izlučivanje RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1B)
Rezultati RT-PCR analize su dalje potvrđeni Dot-Blot analizom cDNK. U ovom testu, dot-blot membrana, koja sadrža cDNK iz 50 humanih tkiva (Clontech), se hibridizuje sa probom DNK, obeleženom sa radioaktivnim ^P, a ima sekvencije izvedene iz humanog RUP3. Signali hibridizacije se vide u pankreasu i jetri fetusa, što ukazuje da ta tkiva izlučuju RUP3. U drugim analiziranim tkivima nije opaženo značajno izlučivanje.
C. Analiza RUP3 pomoću RT- PCR sa izolovanim humanim Langerfians- ovim
ostrvcima pankreasa ( Slika 1C)
Dalja analiza RUP3 pomoću RT-PCR, sa izolovanim humanim Langerhans-ovim ostrvcima pankreasa je pokazala snažno izlučivanje RUP3 u ćelijama ostrvaca, ali ne i u kontrolnim uzorcima.
D. Analiza izlučivanja RUP3 sa raznim cDNK poreklom iz pacova. pomoću RT-PCR ( Slika 1D)
Izlučivanje RUP3 je dalje analizirano sa cDNK poreklom iz pacova, pomoću tehnike RT-PCR. Tkivo cDNK koje je korišćeno u ovom testu je dobijeno iz Clontech, izuzev onih iz hipotalamusa i iz ostrvaca, koja su dobijena kod kuće. Koncentracije cDNK u svakom uzorku su normalizovane peko kontrolne analize RT-PCR gena GAPDH koji se čuva u našoj laboratoriji, pre testiranja izlučivanja RUP3. Oligonukleotidi koji su korišćeni za PCR imali su sledeće sekvencije:
PCR je obavljana upotrebom smeše Platinum PCR Super Mix (Life Technologies, Inc., slede se uputstva proizvođača) u 50 pL reakcije, sa sledećim redosledom: 1. korak, 95°C 4 min; 2. korak, 95°C 1 min; 3. korak, 60°C 30 s; 4. korak, 72°C 1 min; i 5. korak, 72°C 7 min. Koraci 2. i 4. se ponove 35 puta.
Dobijene PCR reakcije (15 pL) se šaržiraju na 1,5% gel agaroze da se analiziraju RT-PCR proizvodi, a specifični fagment DNK sa 547 parova baza, koji predstavlja RUP3, specifično se amlifikuje iz cDNK poreklom iz pankreasa, otkrivajući sličan profil izlučivanja sa humanim bićima. Posebno treba napomenuti da je opaženo snažno izlučivanje u izolovanim ostrvcima i hipotalamusu.
Primer 3
Izlučivanje RUP3<p>roteina ie ograničeno na lozu ( 3 ćeliia iz ostrvaca pankreasa
( Slika 2)
A . Poliklonalno anti - RUP3 antitelo dobiieno u zečevima ( Slika 2A )
Zečevi su imunizovani sa antigenskim peptidom, sa sekvencijom koja je izvedena iz RUP3 pacova ("rRUP3"). Sekvencija peptida je bila RGPERTRESAYHIVTISHPELDG, koja je u odgovarajućem regionu delila 100% identitet sa RUP3 miša. Cisteinski ostatak je ugrađen sa N-kraja ovog antigenskog peptida da se olakša KLH umrežavanje, pre injektiranja zečevima. Dobijeni antiserumi ("anti-rRUP3") i odgovarajući pre-imuni serumi ("pre-rRUP3") su testirani na imuno reaktivnost prema mišjem RUP3 u imunobloting testovima (trake 1 do 4). U ovom testuGST-RUP3 protein se lako prepoznaje po anti-rRUP3 antiserumu (traka 4), ali i po pre-imunom serumu (traka 2). Ovaj imunoreaktivni signal se može efikasno eliminisati kada se imunobloting obavlja u prisustvu viška antigenskog peptida (traka 6).
B . Izlučivanje RUP3 u 6 ćelijama ostrvaca pankreasa koie proizvode insulin
( Slika 2B )
Pankreas pacova se natopi sa 4% paraformaldehidom (PFA) u PBS, usađen u medijum za usađivanje OCT. Pripreme se isčci od 10 pm, fiksirani na staklene pločice, pa se imuno-boje sa ili pre-rRUP3 (slika 2B, panel a), ili sa anti-rRUP3 antiserumom (Slika 2B, paneli c i e), pa sledi sekundarno bojenje sa magarećim anti-zečjim IgG, konjugovanim sa fluorohromom Cy-3. Svaki isečak se takođe istovremeno imuno-oboji sa monoklonalnim anti-insulin antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panelibid)u primarnom bojenju, i zatim u sekundarnom bojenju sa magarećim anti-mišjim IgG, konjugovanim sa FITC, ili sa kozjim anti-glikagon antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panel r) i magarećim anti-kozjim IgG, kuplovanim sa FITC. Imunofluorescentni signali se ispituju pod fluorescentnim mikroskopom. Nađeno je da se RUP3 izlučuje u ćelijama koje proizvode insulin (paneli c id),ali ne i u ćelijama koje proizvode glikagone (paneli e if).Ovi podaci pokazuju sa se RUP3 izlučuje u p ćelijama, ali i u p ćelijama ostravaca pankreasa pacova. Analogni rezultati su dobijeni kada su ispitivani isečci mišjih pankreasa na izlučivanje RUP3.
Primer 4
Fukcionalne aktivnosti RUP3in vitro( Slika 3)
Utvrđeno je da RUP3 stimuliše stvaranje cAMP pomoću ko-transficiranja ćelija 293 sa: (1) reporterom CRE-luciferaze, gde sposobnost stimulisanja stvaranja luciferace svitca zavisi od porasta cAMP u ćelijama, i (2) plazmidom za izlučivanje koji kodira humani oblik RUP3 (Slika 3A). Napominje se da ćelije ko-transficirane sa plazmidom za izlučivanje koji ne sadrži sekvencije RUP3 ("CMV" na Slici 3A), proizvode vrlo malo aktivnosti luciferaze, dok ćelije koje su transficirane sa plazmidom za izlučivanje koji kodira RUP3 ("RUP3" na Slici 3A), imaju najmanje 10-struko povećanje u aktivnosti luciferaze. Ovo ukazuje sa RUP3 stimuliše stvaranje cAMP, kada se unese u ćelije 293. Ovo svojstvo RUP3 je očuvano kroz vrste, zato što RUP3 hrčka stimuliše aktivnost luciferaze, kada se unese u ćelije 293, analogno načinu opisanom za humani RUP3 (Slika 3B).
Utvrđeno je da, kada poraste cAMP u ćelijama pankreasa koje proizvode insulin, da te ćelije pokazuju pojačanu sposobnost izlučivanja insulina, kada poraste koncentracija glukoze. Da bi se testiralo da li RUP3 može da pruži povećani porast u oslobađanju insulina koji zavisi od glukoze, korišćen je retrovirus koji sadrži humani RUP3 za generisanje ćelija Tu6, koje ne izlučuju visoke sadržaje RUP3. Ćelije Tu6 proizvode insulin, ali ne izlučuju primetne sadržaje RUP3, i normalno ne pokazuju povećano oslobađanje insulina kada je u medijumu kulture prisutna povećana glukoza. Kao što pokazuje Slika 3C, ćelije Tu6, transdukovane sa kontrolnim virusom koji ne sadrži receptor, još uvek su u stanju da proizvode insulin, ali ne pokazuju povećanje u izlučivanju insulina kada se koncentracija glukoze u medujumu kulture promeni sa 1 mM na 16 mM. Nasuprot, ćelije Tu6 koje su transdukovane sa retrovirusom koji sadrži RUP3, pokazuju značajno izlučivanje insulina koje zavisi od glukoze (Slika 3C).
Primer 5
In vivoefekti agonista RUP3 na homeostazu glukoze kod pacova
A . Oralni test na toleranciju glukoze ( oGTT )
Mužjaci pacova Sprague-Dawley, mase približno 200-250 g, izgladnjuju se 15 h, pa nasumično grupišu (n=6) za primanje agonista RUP3 (Jedinjenja A78, A88 ili A118) sa 3, 10 ili 30 mg/kg. Jedinjenja se daju oralno, preko cevčice za kljukanje (p.o., zapremina 3 ml_/kg). U vremenu 0, testiraju se sadržaji glukoze u krvi, korišćenjem glukometra (Elite XL, Bayer), pa se pacovima ordinira ili tečni nosač
(20% hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) ili testirano jedinjenje. Trideset minuta posle ordiniranja testiranog jedinjenja, ponovo se odrede sadržaji glukoze u krvi, pa se pacovima oralno ordinira dekstroza, sa dozom 2 g/kg. Posle toga, merenja glukoze u krvi se obavljaju u vremenima 30 min, 60 min i 120 min. Tabela 7 pokazuje srednji procenat inhibicije glukoze za svako testirano jedinjenje, prosečno za šest životinja u tretiranoj grupi. Ovi rezultati pokazuju da agonisti RUP3, Jedinjenja A78, A88 i A118, snižavaju skok glukoze u krvi, posle uzimanja glukoze.
Primer 6
Generisanie stabilnih sojeva Tu6/ RUP3
Za dobijanje ćelija Tu6, koje izlučuju visoke sadržaje RUP3, generisan je retrovirus koji nosi kasetu za Izlučivanje RUP3. Ukratko, sekvencija koja kodira RUP3 se klonira u retrovirusni vektor pLNCX2 (Clontech, broj kataloga 6102-1). Zatim se transficira amfotropno pakovanje soja ćelija PT-67 (Clontech, K1060-D) ili sa vektorom roditelja pLNCX2 ili sa pLNCX2/RUP3, koristeći Lipofektamin, a stabilni sojevi su nastali korišćenjem uputstava koje daje prodavač PT-67. Supematant, koji sadrži retrovirus, dobije se sakupljanjem medijuma iz nastalih sojeva, u skladu sa uputstvima proizvođača. Ćelije Tu6 se zatim, u petrijevoj šolji od 10 cm, inficiraju sa retrovirusom, inkubacijom 24 h, u rastvoru 1 mL virusnog supernatanta i 9 mL medijuma kulture, koji sadrži 40 pg/mL polibrena. Ovaj medijum se zatim promeni na medijum kulture koji sadrži 300 pg/mL G418. Konačno, stvore se kloni rezistentni na G418, pomoću kasete gena rezistentnih na neomicin, prisutne u vektoru pLNCX2, pokazujući tako uspešnu integraciju retrovirusa sa genomom Tu6. Izlučivanje RUP3 u kolonijama Tu6/RUP3, rezistentnim na G418, potvrđeno je metodom Northern blot.
Primer 7
Izlučivanje insulina, sojevi Tu6
Da bi se merilo izlučivanje insulina iz sojeva ćelija glodara koji proizvode insulin, ćelije se prvo kultivišu preko noći u medijumu kome nedostaje glukoza, bez seruma. Sledećeg jutra, ove ćelije se prebace u isti medijum, uz dodatak ili 1 mM ili 16 mM glukoze. Posle 4 h inkubacije, sakupe se medijumi i analiziraju na sadržaj insulina, korišćenjem testa Rat Insulin Enzyme-lmmunoassay (EIA) System (Amersham Pharmacia Biotech., broj kataloga RPN 2567). Tipično, ovaj test se obavlja korišćenjem višestrukih razblaživanja uzorka medijuma, kako bi se osiguralo da merenja uzorka padaju unutar opsega standardne krive (dobijene pomoću poznatih količina insulina), kako to preporučuje proizvođač.
Primer 8
Test vezivanja za receptor
Pored metoda koje su ovde opisane, sledeći način za ocenjivanje testiranog jedinjenja je određivanjem afiniteta vezivanja za RUP3 receptor. Ova vrsta testa obično zahteva radioaktivno obeleženi ligand RUP3 receptora. Nezavisno od upotrebe poznatih liganada za RUP3 receptor i njegovih radioaktivno obeleženih indikatora, jedinjenja Formule (I) se mogu obeležiti radiaktivnim izotopom i koristiti u testu za ocenjivanje afiniteta testiranog jedinjenja prema RUP3 receptom.
Radioaktivno obeleženo RUP3 jedinjenje Formule (I) se može koristiti u testu za ispitivanje identifikacije/vrednovanja jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) može se oceniti u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (I)" za RUP3 receptor. Prema tome, sposobnost nadmetanja sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (I)", ili radioaktivno obeleženim RUP3 ligandom, u vezivanju za RUP3 receptor, direktno je povezano sa afinitetom vezivanja testiranog jedinjenja za RUP3 receptor.
Protokol testa za određivanje vezivanja za receptor, za RUP3:
A . Priprema RUP3 receptora
Ćelije 293 (humani bubreg, ATCC), priolazno transficirane sa 10 pg humanog RUP3 receptora i 60 pL Lipofectamine-a (petrijeva šolja od 15 cm), gaje se 24 h (do 75% konfluencije) sa pramenom medijuma i uklanjanjem, sa 10 mL/šolja pufera Hepes-EDTA (10 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se zatim centrifugiraju u centrifugi Beckman Coultier, 20 min sa 17.000 o/min (rotor JA-25.50). Zatim se peleta ponovo suspenduje u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4, pa homogenizuje u homogenizatoru Dounce od 50 mL, i ponovo centrifugira. Posle uklanjanja supematanta, pelete se čuvaju na -80°C, dok se ne koriste u testu vezivanja. Kada se koriste u ovom testu, membrane se otkravljuju 20 min u ledu, a zatim se doda 10 mL pufera za inkubaciju (20 mM Hepes, 1 mM MgCb, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se zatim snažno promešaju da se ponovo suspenduju pelete sirove membrane, pa se homogenizuju u homogenizatoru
Brinkmann PT-3100 Polytron homogenizer, u trajanju 15 s, u položaju 6. Koncentracija membranskog proteina se određuje korišćenjem Bradford-ovog proteinskog testa BRL.
5.Test vezivanja
Za ukupno vezivanje, doda se ukupna zapremina 50 pL odgovarajuće razblaženih membrana (razblaženih u puferu za testiranje, koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2i 1 mM DTA; 5-50 pg proteina) na polipropilenske mikrotitarske ploče sa 96 bazenčića,a zatim sledi dodavanje 100 pL pufera za testiranje i 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda. Za nespecifično vezivanje dodaje se 50 pL pufera za testiranje, umesto 100 pL i još 50 pL 10 pM hladnog RUP3, pre nego što se doda 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda. Ploče se zatim 60-120 min inkubiraju na sobnoj temperaturi. Rakcija vezivanja se prekida filtriranjem testiranih ploča kroz ploču za filtriranje Microplate Devices GF/C Unifilter, sa sakupljačem Brandell 96-plate harvester, posle čega sledi pranje sa hladnim 50 mM Tris HCI, pH 7m4, koji sadrži 0,9% NaCI. Zatim se dna ploče za filtriranje zaptiju, a u svaki bazenčić se doda 50 pL Optiphase Supermix, pa zaptije vrhi ploča i ploče se broje u scintilacionom brojaču Trilux MicroBeta scintillation counter. Za kompetitivna ispitivanja jedinjenja, umesto da se doda 100 pL pufera za testiranje, dodaje se 100 pL odgovarajuće razblaženog testiranog jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće, a zatim 50 pL radioaktivno obeleženog RUP3 liganda.
C. Izračunavanja
Testirana jedinjenja se inicijalno testiraju sa 1 i 0,1 pM koncentracijama, a zatim se odabere opseg koncentracija tako da srednja doza izaziva oko 50% inhibicije vezivanja radioaktivno obeleženog RUP3- liganda (tj. IC50). Specifično vezivanje u odsustvu testiranog jedinjenja (B0) je razlika ukupnog veivanja (BT) i ne-specifičnog vezivanja (NSB), i slično, specifično vezivanje (u prisustvu testiranog jedinjenja) (B) je razlika vezivanja istiskivanja (Bd) i ne-specifičog vezivanja
(NSB). Vrednost IC50se određuje iz krive inhibicija-odgovor, log-log grafika, % B/B0u odnosu na koncentraciju testiranog jedinjenja.
Kjse izračunava iz Cheng i Prustoff-ljeve transformacije:
Kj= ICso/(1 +[L]/Kd)
gde je [L] koncentracija radioaktivno obeleženog RUP3 liganda koji se koristi u testu, a Kdje konstanta disocijacije radioaktivno obeleženog RUP3 liganda, određena nezavisno, pod istim uslovima vezivanja.
Hernija
Sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska
Primer 9
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove sinteze dalje ilustruju primeri koji slede. Ovi primeri se daju da dodatno definišu ovaj pronalazak, bez ograničavanja pronalaska specifičnostima tih primera. Jedinjenja koja se ovde opisuju, gore i niže, imenovana su prema CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, AutiNom, version 2.2. U nekim primerima koriste se obična imena, a smatra se da ta obična imena mogu da prepoznaju oni koji su verzirani u stanje tehnike.
Hernija:Spektri protonske nuklearne magnetne rezonancije (<1>H NMR) su registrovani na instrumentu Varian Mercurv Vx-400, opremljenom sa 4 jezgrene samo-promenljive probe i z-gradijentom, ili na instrumentu Bruker Avance-400, opremljenom sa QNP (Quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijska pomeranja se daju u delovima na milion (ppm), sa rezidualnim signalom rastvarača korišćenim kao referenca. Koriste se NMR skraćenice, kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = širok. Mikrotalasna ozračavanja su obavljana korišćenjem instrumenta Emyrs Synthesizer (Personal Chemistn/). Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljana na silikagelu 60 F254(Merck), peparativna tankoslojna hromatografija (prepTLC) je obavljana na pločama PK6F od silikagela 60 A, debljine 1 mm (VVhatman), a hromatografija na koloni je obavljana sa koloni sa silikagelom, koristeći Kieselgel 60, 0,063x0,200mm (Merck). Isparavanja su obavljana pod vakuumom, na rotacionom uparivaču Buchi. Tokom filtriranja paladijuma korišćen je Celite 545<®.>
LCMA specs: 1) HPLC-pumpe: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC kontrolor sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Maseni spektrometar: API150EX, a Turbolon Spray izvorom, AB/MDS Siex; Softver: Analvst 1.2. 2) Mac: HPLC-pumpe: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC kontrolor sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson Inc.; Maseni spektometar API 150EX sa Turbo Ion Sprax izvorom, AB/MDS Sciex; Softver: Masschrom 1.5.2.
Primer 9. 1.
Pobijanje 4- f6-( 4- metansulfonil- fenilaminoV5- nitro- pirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1-
karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A1)
Rastvore se 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,03 mmol, 610 mg) i natrijum-hidrid (10,6 mmol, 255 mg) u suvom THF (20 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (3,03 mmol, 1,0 g). Reakcija se 30 min meša na sobnoj temperaturi. Napredovanje se prati pomoću tankoslojne hromatografije i LCMS. Natrijum-hidrid se neutrališe sa vodom, a željeno jedinjenje se ekstrahuje u etilacetat. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 30/70 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A1 kao žutu čvrstu supstancu (1,2 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 5,51 (heptet, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 494,4 (M+H\ 100%).
Primer 9. 2.
Pobijanje ( 4- metansulfonil- fenin- f5- nitro- 6-( piperdin- 4- iloksi)- pirimidin- 4- il]-
amina Jedinjenje ( A2)
Jedinjenje A1 (1,42 mmol, 700 mg) se rastvori u komercijalno dostupnom 4M rastvoru HCI u 1,4-dioksanu (25 mL). Smeša se 1,0 h meša na 40°C. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom daje A2 kao žutu čvstu supstancu (580 mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 (ppm): 8,29 (s, 1H), 7,81 (kvartet, 4H), 5,56 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 394,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 3.
Pobijanje 1-( 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin-1- il)- 3, 3- dimetil- 1- butan- 1- ona Jedinjenje ( A3)
Jedinjenje A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3,3-dimetil-butirilhlorid (0,18 mmol, 24 mg) i trietilamin (0,63 mmol, 88 pL) se rastvore u PMF, pa 5 min na 80°C uz mikrotalasno ozračivanje. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom daje Jedinjenje A3, kao žutu čvrstu supstancu (46 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CPCb) 5 (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,44 (heptet, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,11 (kvartet, 2H), 1,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 492,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 4.
Pobijanje ( 4- metansulfonil- 1 - fenil)- f5- nitro- 6-( 1 - tiofen- 3- ilmetil- piperdin- 4- iloksi)-pirimidin- 4- ilHiofen- 3- ilmetil- amina Jedinjenje ( A4)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-hlorometil-tiofen (0,12 mmol, 16 mg) i trietilamin (0,63 mmol, 88 pL) u DMF, pa se 10 min mikrotalasno ozračuju na 80°C. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A4 kao žutu čvrstu supstancu (24 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98, 6,84 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 566,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 5.
Pobijanje ( 4- metansulfonil- fenilH5- nitro- 6-( 1 - piridin- 2- ilmetil- piperidin- 4- iloksi)-pirimidin- 4- il]- amina Jedinjenje ( A5)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,12 mmol, 50 mg), 2-hlorometil-piridin (0,12 mmol, 20 mg) i trietilamin (0,63 mmol, 88 pL) u DMF, pa se 10 min mikrotalasno ozračuju na 80°C. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom daje Jedinjenje A5 kao žutu čvrstu supstancu (27 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 5 (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 484,5 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 6.
Pobijanje ( 4- metansulfonil- fenil)-[ 5- nitro- 6-( 1- piridin- 3- ilmetil- piperidin- 4- iloksi)-pirirrtidin- 4- in- amina Jedinjenje ( A6)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-hlorometil-piridin (0,12 mmol, 20 mg) i trietilamin (0,63 mmol, 88 pL) u PMF, pa se 10 min mikrotalasno ozračuju na 80°C. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom daje Jedinjenje A6 kao žutu čvrstu supstancu (39 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 5 (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (heptet, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 484,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 7.
Pobijanje ( 6-[ 1-( 3. 3- dimetil- butin- piperidin- 4- iloksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- ilW4-
metansulfonil- feniD- amina Jedinjenje ( A7)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,20 mmol, 80 mg), i 3,3-dimeti-butiraldehid (0,24 mmol, 30 pL) u metanolu (2 mL), pa se 5 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijum-borohidrid (0,25 mmol, 8,7 mg), pa se meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tetira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (1 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa LCMS daje Jedinjenje A7 kao žutu čvrstu supstancu (12 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,71 (br s, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 478,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 8.
Dobiianie ( 4- metansulfonil- fenih- f6- ri-( 3- metil- butiril)- piperidin- 4- iloksil- 5- nitro-
pirimidin- 4- il}- amina Jedinjenje ( A8)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,15 mmol, 60 mg) i 3-meti-butiraldehid (0,15 mmol, 13 mg) u metanolu (2 mL), pa se 5 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se, na 0°C, doda natrijum-borohidrid (0,18 mmol, 6,3 mg). Reakcija se završi neposredno posle dodavanja natrijum-borohidrida. Reakciona smeša se tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (1 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A8 kao žutu čvrstu supstancu (25 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 5,72 (s br, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 0,85 (d, 5H). LCMS (ESI) m/z 464,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 9.
Pobijanje ( 4- metansulfonil- feniQ- f5- nitro- 6-( 3, 4, 5, 6- tetrahidro- 2H- f 1, 2jbipiridiniM-
iloksO- pirimidin- 4- ilj- amina Jedinjenje ( A9)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,13 mmol, 50 mg), 2-bromo-piridin (0,53 mmol, 53 mg) u DMF (1 mL) i trietilaminu (0,46 mmol, 63 pL). Reakcija se 40 min zagreva i mikrotalasno ozračuje na 165°C. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa prep-TLC daje Jedinjenje A9 kao žutu čvrstu supstancu (12 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,58
(heptet, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
LCMS (ESI), m/z 471,4 (M+H<+>, 100%)
Primer 9. 10.
Pobijanje 4- r6-( 4- metansurfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina etilestra Jedinjenje ( A 10)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,13 mmol, 50 mg) i etilhloroformijat (0,13 mmol, 13 pL) u PMF (1 mL) i trietilaminu (0,36 mmol, 50 pL). Reakcija se 4 min zagreva na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom daje Jedinjenje A10 kao žutu čvrstu supstancu (50 mg, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CPCb) 8 (ppm): 9,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,41 (heptet, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,08 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 11 .
Pobijanje H4- f6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- piirmidin- 4- iloksi1- piperidin-1- il}- 3, 3- dimetil- butan- 2- ona ( Jedinjenje ( A11)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,12 mmol, 50 mg) i 1-bromo-3,3-dimetil-etan-2-on (0,12 mmol, 16 pL) u PMF (1 mL) i trietilaminu (0,36 mmol, 50 pL). Reakcija se 4 min zagreva na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A11 kao žutu čvrstu supstancu (15 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 8 (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,49 (br s, 1H), 3,53 (br s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 12.
Pobijanje ( 6- f1-( 2- etoksi- etil)- piperidin- 4- iloksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- ill-( 4-
metansulfonil- feniO- amina ( Jedinjenje ( A12)
Rastvore se Jedinjenje A2 (0,13 mmol, 50 mg) i 1 -bromo-2-etoksi-etan-2-on (0,65 mmol, 99 mg) u DMF (1 mL) i trietilaminu (0,91 mmol, 127 uL). Reakcija se 20 min zagreva na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Reakciona smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Uklanjanje organskih rastvarača pod vakuumom i prečišćavanje sa prep-TLC daje Jedinjenje A12 kao žutu čvrstu supstancu (20 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 5,39 (br s, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,09 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 13.
Pobijanje 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksimetil)-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje ( A13)
Rastvore se 4-hidroksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 mmol, 226 mg) i natrijum-hidrid (1,0 mmol, 25 mg) u dimetilacetamidu (1,0 mL), pa se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansuffonil-fenil)-amin (0,21 mmol, 70 mg). Reakcija se 20 min meša na 70°C, a napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Organski rastvarači se uklone pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 40/60 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A13 kao žutu čvrstu supstancu (10 mg, 10%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 2H). LCMS (ESI), 408,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 14.
Pobijanje 4-{ 2- f6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi]- etil}-
piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A14)
Rastvore se 4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 mmol, 230 pL) i natrijum-hidrid (1,0 mmol, 26 mg) u dimetilacetamidu (1,0 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (5-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,21 mmol, 70 mg). Reakcija se 20 min meša na 70°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i LCMS. Natrijum-hidrid se neutrališe vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje u etilacetat. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 40/60 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A14 kao žuto ulje (90 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10,26 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,51 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (q, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 422,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 15.
Pobijanje 3-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi]-pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A15)
Rastvore se 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1,0 mmol, 197 mg) i natrijum-hidrid (1,0 mmol, 26 mg) u THF (1,5 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,21 mmol, 70 mg). Reakcija se 20 min meša na 0°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i LCMS. Natrijum-hidrid se neutrališe vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje u etilacetat. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 50/50 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A15 kao žuto ulje (60 mg, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CPCb) 5 (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 480,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 16.
Pobijanje 3- f6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksimetin-
pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A16)
Rastvore se 3-hidroksimetil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,65 mmol, 131 mg) i natrijum-hidrid (1,3 mmol, 31 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1,5 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,26 mmol, 84 mg). Reakcija se 30 min meša na 70°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i LCMS. Natrijum-hidrid se neutrališe vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje u etilacetat. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 50/50 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A16 kao žutu čvrstu suspstancu (96 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 17.
Pobijanje 3-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin~ 4- iloksimetil1-
pirolidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A17)
Rastvore se (S)-3-hidroksimetil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (0,65 mmol, 131 mg) i natrijum-hidrid (1,3 mmol, 31 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1,5 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,26 mmol, 84 mg). Reakcija se 30 min meša na 70°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i LCMS. Natrijum-hidrid se neutrališe vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje u etilacetat. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom. Fleš hromatografija (silikagel 60; 50/50 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A17 kao žutu čvrstu supstancu (26 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,22 (s, 1H), 8,412 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 18.
Pobijanje 4-[ 5- cijano- 6-( 6- metilsulfanil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A18)
Rastvori se 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (304 mg, 1,51 mmol) u PMF, doda natrijum-hidrid (36 mg, 1,51 mmol), a dobijena smeša se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 30 min se doda 4-hloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, a dobijena smeša se 1 h zagreva na 70°C. Obrada etilacetatom, natrijum-bikarbonatom, sušenje sa magnezijum-sulfatom i isparavanje, daje Jedinjenje A18 (80,0 mg, 59,8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,40 (s, 1H, pirimidin), 7,78 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). LCMS (ESI), za C2iH26CIN6OS: m/z 443,4 (M+H<+>, 100%).
Intermedijar 4-hloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril se dobija na sledeći način:
A. 4. 6- dihloro- pirimidin- 5- karbaldehid
Ukapava se (kroz levak za dodavanje) fosfor-oksihlorid (200 mL, 2184,8 mmol) u DMF, ohlađen na 0°C. Posle 1 h, doda se 4,6-dihidroksipirimidin (50,0 g, 446,1 mmol), a smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Dobijena heterogena smeša se 3 h refluksuje. Isparljivi sastojci se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak prespe u led-vodu, pa ekstrahuje sa CHCl3/Et2o, opere natrijum-bikarbonatom i koncentriše pod visokim vakuumom. Konačni proizvod se prečisti kroz sloj silicijum-dioksida, uz upotrebu CH2Cb, dajući žutu čvrstu supstancu (54,0 g).<1>H NMR 400 MHz, CDCI35 (ppm): 10,3 (s, 1H, aldehid), 8,7 (s, 1H, pirimidin).
B. 416- dihloro- pirimidin- 5- karbonitril
Rastvori se 4,6-dihloro-pirimidin-5-karbaldehid (15,0 g, 84,75 mmol, 1,0 ekvivalent) u etilacetatu (150 mL), pomeša sa hidroksilamin hidrohloridom u vodi (30 mL), pa se doda natrijum-acetat. Reakcija se 1,5 h ostavi na sobnoj temperaturi. Obrada etilacetatom, natrijum-bikarbonatom, sušenje sa magnezijum-sulfatom, rotouparavanje i sušenje pod visokim vakuumom, daje belu čvrstu supstancu (14,593 g). Ova bela supstanca (iminohidroksi intermedijar) dodaje se, uz mešanje, tionilhloridu (100 mL), na 0°C, pa se ostavi da se tokom 3 h zagreva na sobnu temperaturu. Reakcija se tretira ledom (500
g), talog odvoji filtriranjem, opere hladnom vodom i osuši pod visokim vakuumom, dajući čvrst proizvod (10,739 g, 72,8%).<1>H NMR 400 MHz, CDCI35
(ppm): 8,95 (s, 1H, pirimidin).
C. 4- hloro- 6-( 6- metilsulfanil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
U kapima se dodaje 6-metil-piridin-3-ilamin (500,0 mg, 3,57 mmol, 1,0 ekvivalent) u DMF (1 mL) u suspenziju 4,6-dihloro-pirimidin-5-kaoronitrila (616,9 mg, 3,57 mmol, 1,0 ekvivalent) i kalijum-karbonata (542,1 mg, 3,92 mmol, 1,1 ekvivalent), na 0°C, uz mešanje. Reakcija se ostavi da 1,5 h reaguje na sobnoj temperaturi. Proizvod kristališe upotrebom etilacetata i heksana, dajući žutu čvrstu supstancu kao proizvod (650,0 ,g, 65,62%). LCMS (ESI), m/z (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 19.
Pobijanje 4-[ 5- ciiano- 6-( 6- metansulfonil- piridin- 3- ilamino)- piirmidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A19)
U rastvor A18 (52,0 mg 0,11 mmol) u CH2CI2(5 mL), doda se mCPBA (101,5 mg, 0,59 mmol), a dobijena smeša se zagreva pod refluksom. Posle 30 min obradi vodom (bazni uslovi, upotreba amonijum-hidroksida, pH=10), dihlorometanom i natrijum-bikarbonatom, suši sa magnezijum-sulfatom i ispari, dajući Jedinjenje A19 kao belu čvrstu supstancu (24,9 mg, 43,9%).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 5 (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 6,46, s, 1H, pirimidin), 8,10 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI) za C2iH26CIN6OS: m/z 474,9 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 20.
Pobijanje [ 6-( 1 - heksil- pipeirdin- 4- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill-( 4- metansulfonil-
feniO- amina ( Jedinjenje A20)
O<p>šta procedura: supstitucija alkoksida u ( 6 - hloro - 5 - nitro - pirimidin - 4 - il )-( 4 -
etansulfonil - feniDaminu:
U reakcionu fiolu od 16 mL stavi se natrijum-hidrid (25 mg, 60% u ulju, 0,625 mmol) i 1,5 mL THF. Ovoj suspenziji se doda 1 -heksil-piperidin-4-ol (30 mg, 0,162 mmol), pa se smeša 20 min meša pod azotom, na sobnoj temperaturi, posle čega sledi dodavanje (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (41 mg, 0,125 mmol). Posle mešanja preko noći pod azotom, na sobnoj temperaturi, sav polazni hloropirimidin je potpuno konvertovan, na šta ukazuje LCMS. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC, dajući Jedinjenje A20.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 0,89 (m, 2H), 1,37 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Tačno izrčaunavanje mase za C22H31N5O5S: 477,20, a nađeno je 478,4 (MH<+>).
Primer 9. 21.
Pobijanje f6-( 1- ciklopropilmetil- piperiidin- 4- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill-( 4-
metansulfonil- feniO- amina ( Jedinjenje A21)
Jedinjenje A21 je dobijeno na sličan način gore opisanom, koristeći N-ciklopropaniM-hidroksi-piperidin.<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 8 (ppm): 0,43 m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Tačna masa je izračunata za C2oH25N505S: 447,16,, a nađeno je 448,3 (MH<+>).
Primer 9. 22.
Pobijanje 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A22)
Pošta procedura za sintezu karbamata , piridinamida i sulfonamida
U reakcioni sud od 16 mL stavi se (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 42 mg, 0,1 mmol), trietilamin (90 pL), a PMF (1,5 mL) se dodaje do potpunog rastvaranja čvrstog materijala. Poda se ovom rastvoru izopropilhloroformijat (0,15 mL, 1,0 M u toluenu), pa se smeša 30 min meša pod azotom, na sobnoj temperaturi. Pošto se sav polazni amin konvertuje, na šta ukazuje LCMS, reakcija se prekine tretiranjem sa vodom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti preparativnom HPLC, dajući Jedinjenje A22.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Tačna masa je izračunata za C20H25N5O7S: 479,15, a nađeno je 480,4 (MH<+>).
Primer 9. 23.
Dobijanje 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi]- piperidin-1 - karboksilna kiselina 2- izoprpil- 5- metil- cikloheksilestra ( jedinjenje A23)
Jedinjenje A23 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (50 pL), metilhloroformijat (10 mg, 0,046 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 0,81 (d, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,06 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H37N5O7S: 575,24, a nađeno je 576,4 (MH<+>).
Primer 9. 24.
Pobijanje ( 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1-
il)- piridin- 3- il- metanona ( Jedinjenje A24)
Jedinjenje A24 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 16 mg, 0,037 mmol), trietilamin (50 pL), nikotinoilhlorid (10 mg, 0,046 mmol) i PMF (1 mL).<1>H NMR (400 MHz, CPCI3) 5 (ppm): 1,95 (m, 2 H), 2,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 10,20 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H22N606S: 498,13, a nađeno je 499,3 (MH<+>).
Primer 9. 25
dobijanje ( 2- hloro- piridin- 3- il)-{ 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin-4- iloksi]- piperidin- 1- il}- metanona ( Jedinjenje A25)
Jedinjenje A25 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 16 mg, 0,037 mmol), trietilamin (50 pL), 2-hloro-nikotinoilhlorid (10 mg, 0,046 mmol) i DMF (1 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Tačna masa izračunata za CzaHziCINeOeS: 532.09, a nađeno je 533,3 (MH<+>).
Primer 9. 26.
Pobijanje { 4- r6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- il}- piirdin- 2- il- metanona ( Jedinjenje A26)
Jedinjenje A26 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 16 mg, 0,037 mmol), trietilamin (50 pL), piridin-2-karbonilhlorid (10 mg, 0,046 mmol) [piridin-24<arbonilhlorid, se dobija refluksovanjem 3 h pikolinske kiseline sa SOCb i obradom po opštem postupku] i PMF (1 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 10,19 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C^^eOeS: 498,13, a nađeno je 499,3 (MH<+>).
Primer 9. 27
dobijanje ( 4- metansulfonil- fenil)- f6-( 1- metansulfonil- piperidin- 4- iloksi)- 5- nitro-
pirimidin- 4- ilj- amina ( Jedinjenje A27)
Jedinjenje A27 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (50 pL), metansulfonilhlorid (10 mg, 0,087 mmol) i DMF (1 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,13 (m 4H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).Tačna masa izračunata za C17H2iN507S2: 471.09, a nađeno je 472,3 (MH<+>).
Primer 9. 28
dobijanje ( 4- metansulfonil- fenil)- f5- nitro- 6- ri-( propan- 1- sulfoni0- piperidin- 4-
iloksi1- pirimidin- 4- il)- amina ( Jedinjenje A28)
Jedinjenje A28 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (50 pL), 1-sulfonilhlorid (8 mg, 0,056 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,09 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,67 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Tačna masa izračunata za Cig^sNsCvS^ 499.12, a nađeno je 500,3 (MH<+>).
Primer 9. 29.
dobijanje ( 6- f 1 -( butan- 1 - sulfonil)- piperidin- 4- iloksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- ilH4-
metansulfonil- feniD- amina ( Jedinjenje A29)
Jedinjenje A29 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (50 pL), butan-1-sulfonilhlorid (8 mg, 0,056 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C20H27N5O7S2: 513.14, a nađeno je 514,4 (MH<+>).
Primer 9. 30.
dobijanje ( 4- metansulfonil- fenil)- f5- nitro- 6- f 1 -( tiofen- 2- sulfoniO- piperiidin-4- iloksi1- pirimidin- 4- il)- amina ( Jedinjenje A30)
Jedinjenje A30 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin^4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (20 pL), tiofen-2-sulfonilhlorid (9 mg, 0,049 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).Tačna masa izračunata za C20H21N5O7S3: 539.06, a nađeno je 540,2 (MH<+>).
Primer 9. 31.
dobiianie ( 4- metansulfonil- fenilH6- M -( 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonin- piperidin- 4-
iloksi1- 5- nitro- piirmidin- 4- il)- amina ( Jedinjenje A31)
Jedinjenje A31 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (20 pL), 1-metil-1 H-imidazol-sulfonilhlorid (9 mg, 0,050 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,07 (m 4H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).Tačna masa izračunata za C20H23N7O7S2: 537.11, a nađeno je 538,4 (MH<+>).
Primer 9. 32.
dobiianie ( 6- f1-( 2, 4- dimetil- tiazol- 5- sulfonil)- piperidin- 4- iloksi1- 5- nitro-
pirimidin- 4- ilH4- metansulfonil- fenil)- amina ( Jedinjenje A32)
Jedinjenje A32 se dobija na sličan način opisanom gore, koristeći (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. Jedinjenje A2, 15 mg, 0,035 mmol), trietilamin (20 pL), 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonihlorid (10 mg, 0,047 mmol) i DMF (0,6 mL).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,09 (m 4H), 2,67 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).Tačna masa izračunata za C2iH24N607S3: 568.09, a nađeno je 569,4 (MH<+>).
Primer 9. 33.
dobiianie 4- f5- cijano- 6-( 3- fluoro- metansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksn-
piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A33)
Jedinjenje A33 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,1, kao žuta čvrsta supstanca (78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,48 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,44-5,46 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H26FN5O5S: 491.1, a nađeno je 492,3
(MH<+>).
Primer 9. 34.
dobiianie 4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksiV
piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A34)
Jedinjenje A34 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,1, kao žuta čvrsta supstanca (287 mg, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10,3 (s, NH), 8,69 (s, 1H), 845 (s, 1H), 7,78 (t, 2H), 5,60 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Tačna masa izračunata za: C2iH26FN507S: 511,15, LCMS (ESI) m/z 534,4 (M+H<+>+Na, 100%).
Primer 9. 35.
dobiianie 4- f5- ciiano- 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- piirmidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A35)
Jedinjenje A35 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,1, kao bela čvrsta supstanca (1,930 g, 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 3H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (s, NH), 5,44 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Tačna masa izračunata za: C22H27N5O7S: 473,17, LCMS (ESI) m/z 474,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 36.
dobijanje 4- f6-( 6- metansulfonil- piridin- 3- ilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A36)
Jedinjenje A36 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,1, kao žuta čvrsta supstanca (1,848 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10,2 (s, NH), 8,92 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 5,61 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Tačna masa izračunata za: C20H26N6O7S: 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 37.
dobiianie 4- r5- acetil- 6-( 6- metansulfonil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 4- iloksn-
pjperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A37)
Rastvore se 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (3,2 mmol, 633 mg) i natrijum-hidrid (3,2 mmol, 76 mg) u N,N-dimetilacetamidu (1,5 mL), pa se 30 min mešaju na sobnoj temperaturi. Zatim se doda jedinjenje 1 -[4-hloro-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanon (0,63 mmol, 207 mg). Reakcija se 30 min meša na 70°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Natrijum-hidrid se pažljivo razgradi sa vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje etilacetatom. Organski rastvarači se ispare pod vakuumom, a prečišćavanje fleš hromatografijom (silikagel 60; 50/50 EtOAc/heksani) daje Jedinjenje A37 kao žutu čvrstu supstancu (156 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 12,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 5,56 (h, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 38.
dobijanje 4-[ 5- amino- 6-( 2- fluoro^- metansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinjenje A38)
Jedinjenje A38 se podvrgne uslovima za hidrogenovanje sa H2u prisustvu 10% Pd/C u etilacetatu, dajući Jedinjenje A38 kao žutu čvrstu supstancu (503 mg, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 8,83 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,16 (s, NH), 5,32 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Tačna masa izračunata za: C21H28FN5O5S: 481,18, LCMS (ESI) m/z 482,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9. 39.
dobiianie 4- f5- ciiano- 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- ilol<si1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A39)
Jedinjenje A39 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,10, kao čvrsta supstanca (80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,94 (sept, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C2iH25N505S: 459,2, a nađeno je 460,2 (MH<+>).
Primer 9. 40.
dobiianie 4- f5- ciiano- 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina etilestra ( Jedinjenje A40)
Jedinjenje A40 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,10, kao čvrsta supstanca (75%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,28 (t, 3H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C20H23N5O5S: 445,1, a nađeno je 446,2
(MH<+>).
Primer 9. 41.
dobijanje 4- f5- ciiano- 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izobutilestra ( Jedinjenje A41)
Jedinjenje A41 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9,10, kao čvrsta supstanca (76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 0,95 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H27N5O5S: 473,2, a nađeno je 474,2 (MH<+>).
Primer 9. 42.
dobiianie 4-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 6- f1-( tetrahidro- furan- 2- karbonil)-piperidin- 4- iloksi]- pirimidin- 5- karbonitirla ( Jedinjenje A42)
Jedinjenje A42 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao čvrsta supstanca (75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,87-2,06 (m, 8H), 2,31-2,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,74-3,99 (m, 4H), 4,64 (t, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H25N5O5S: 471,2, a nađeno je 472,2
(MH<+>).
Primer 9. 43.
dobiianie 4- f1-( 3, 3- dimetil- 2- okso- butil)- piperidin- 4- iloksi1- 6-( 4-
metansulfonil- fenilaminoVpirimidin- 5- karbonitrila ( Jedinienie A43)
Jedinjenje A43 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.5, kao čvrsta supstanca (70%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,17 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H29N5O4S: 471,2, a nađeno je 472,2 (MH<+>).
Primer 9. 44.
dobijanje 4-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 6-[ 1-( piridin- 3- karbonin-
piperidin- 4- iloksil- piirmidin- 5- karbonitrila ( Jedinjenje A44)
Jedinjenje A44 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao čvrsta supstanca (88%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppm): 1,80-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,40-4,01 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H22N6O4S: 478,3, a nađeno je 479,3 (MH<+>).
Primer 9. 45.
dobiianie 4-( 1- formil- piperidin- 4- iloksi)- 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)-pirimidin- 5- karbonitrila ( Jedinjenje A45)
Jedinjenje A45 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao čvrsta supstanca (60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,93-2,07 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: Ci8H19N504S: 401,1, a nađeno je 402,4 (MH<+>).
Primer 9. 46.
dobijanje 4-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 6- f1-( piridin- 2- karbonil)-piperidin- 4- iloksi1- pirimidin- 5- karbonitrila ( Jedinjenje A46)
Jedinjenje A46 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.24, kao čvrsta supstanca (23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,90-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,69-3,97 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,97 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H22N6O5S: 478,1, a nađeno je 479,2 (MH<+>).
Primer 9. 47.
dobiianie 4-[ 5- ciiano- 6-( 2- fluoro- 4- izopropilamino- fenilaminoVpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinjenje A63)
Pomešaju se 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (250 mg, 0,48 mmol), izopropilamin (408 pL, 4,8 mmol), prolin (99 mg, 0,86 mmol), bakar-jodid (92 mg, 0,48 mmol) i kalijum-karbonat (152 mg, 1,1 mmol) u DMSO (4 mL). Reakcioni sud se 1,0 h zagreva na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A63 kao belu čvrstu supstancu (50 mg, 23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,37 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 5,38 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,12 (d, 6H). Tačna masa izračunata za: C23H29FN6O3: 456,51, a nađeno je 457,1 (MH<+>).
Primer 9. 48.
dobiianie 4- f5- ciiano- 6-( 2- fluoro- 4- propilamino- fenilaminoVpirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A64)
Pomešaju se 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (250 mg, 0,48 mmol), n-propilamin (408 pL, 4,8 mmol), prolin (99 mg, 0,86 mmol), bakar-jodid (92 mg, 0,48 mmol) i kalijum-karbonat (152 mg, 1,1 mmol) u DMSO (4 mL). Reakcioni sud se 30 min zagreva na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Prečišćavanje sa HPLC daje Jedinjenje A64 kao belu čvrstu supstancu (80 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 9,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,27 (h, 1H), 4,71 (h, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,13 (d, 6H), 0,88 (t, 3H). Tačna masa izračunata za: C23H29FN6O3: 456,51, a nađeno je 457,4 (MH<+>).
Primer 9. 49.
dobijanje 4- f5- cijano- 6-( 2- fluoro- 4- propoksi- fenilaminoVpirimidin- 4- iloksij-
piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A65)
Smeša 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (250 mg, 0,48 mmol), propan-1-ola (2 mL, višak), bakar-jodida (9,1 mg, 0,048 mmol), 1,10-fenantrolina (18,1 mg, 0,096 mmol) i cezijum-karbonata (313 mg, 0,96 mmol) u dioksanu (3,5 mL), zagreva se 30 min na 90°C uz mikrotalasno ozračavanje . Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti sa HPLC dajući Jedinjenje A65 kao belu čvrstu supstancu (10 mg, 12%). Tačna masa izračunata za: C23H28FN5O4: 457,50, a nađeno je 458,8 (MH<+>).
Primer 9. 50
dobiianie 4- f5- ciiano- 6-( 6- propil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin-
1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A66)
U balon od 25 mL, sa okruglim dnom, opremljen kondenzatorom i dovodom azota, stavi se 4-[6-(6-hloro-piridin-3-ilamino)-5-cijano-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (100 mg, 1,3 mmol), n-propilcink-bromid (0,5 M u THF, 0,72 mL), tetrakis(trifenilfosfino)paladijum (28 mg, 0,024 mmol) i THF (3,5 mL). Reakciona smeša se preko noći refluksuje u atmosferi azota. Proizvod se prečisti preparativnom HPLC.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 (ppm): 1,03 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H28N6O3: 424,22, a nađeno je 425,2 (MH<+>),
Primer 9. 51.
dobiianie 4- f5- ciiano- 6- f4-( 2- dimetilamino- etilsulfanin- 2- fluoro- fenilamino1-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A67)
U mikrotalasni reakcioni sud stavi se 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (10 mg, 0,19 mmol), 2-dimetilamino-etantiol (27 mg, 0,19 mmol), di-m-bromobis(tri-terc-butilfosfino)dipaladijum(l) (8 mg, 0,0095 mmol), natrijum-terc-butoksid (55 mg, 0,57 mmol) i DMSO (0,5 mL). Reakciona smeša se 4 h zagreva na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Nastala smeša se filtrira kroz filter u špricu, pa prečisti preparativnom HPLC.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,45 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H31FN6O3S: 502,22, a nađeno je 503,2 (MH<+>).
Primer 9. 52.
dobiianie 4-( 5- cijano- 6-[ 4-( 2- dimetilamino- etansulfonin- 2- fluoro- fenilamino1- 3-
oksi- pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinjenje A68)
U balon od 25 mL, okruglog dna, uronjen u kupatilo sa ledom, stavi se magnetna mešalica, 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (25 mg, 0,04 mmol) i CH2CI2(15 mL). U kapima se dodaje, na 0°C, mCPBA (20 mg, 0,089 mmol), rastvoren u CH2CI2(2 mL). Dobijena smeša se 1 h meša na 0°C, pa zatim tretira rastvorom natrijum-bisulfita. Odvoji se organski sloj. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti se osuše i koncentrišu pod vakuumom dajući sirovi proizvod: Ovaj sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC. Tačna masa izračunata za: C24H3iFN606S: 550,20, a nađeno je 551,2
(MH<+>).
Primer 9. 53.
dobijanje 4-[ 5- ciiano- 6-( 2- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A71)
Smeša 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (60 mg, 0,114 mmol), morfolina (50 pL, 0,571 mmol), Cul (21 mg, 0,114 mmol), prolina (23 mg, 0,205 mmol) i kalijum-karbonata (36 mg, 0,262 mmol) u DMSO (1 mL), zagreva se 30 min na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC dajući Jedinjenje A71 kao čvrstu supstancu (25,1 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Tačna masa izračunata za: C24H29FN604: 484,22, a nađeno je 485,2
(MH<+>).
Primer 9. 54.
dobiianie 4- r5- ciiano- 6-( 4- dimetilamino- 2- fluoro- fenilamino)- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A73)
Jedinjenje A73 se dobija sličnom procedurom opisanom u Primeru 9.53, kao svetlomrka čvrsta supstanca (20 mg, 39,6%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,92
(m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Tačna masa izračunata za: C22H27FN6O3: 442,49, a nađeno je 443,3 (MH<+>).
Primer 9. 55.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A75)
Jedinjenje A75 se dobija, kao svetlomrka čvrsta supstanca (HCI so, 219 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 11,7-1,18 (d, 6H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,18-3,234 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,53-3,73 (m, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H), 8,25 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C21H27FN4O5S: 466,17, a nađeno je 467,5 (MH<+>).
Primer 9. 56.
dobijanje 4- f6-( 2- fluoro^- iodo- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-
pjperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A77)
1 . korak: dobiianie 4 -( 6 - hlom - 5 - metil - pirimidin - 4 - iloksi ^
kiselina izopropilestra
U rastvor 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (6,26 g, 33,4 mmol) i 4,6-dihloro-5-metil-pirimidina (5,45 g, 33,4 mmol) u 100 mL THF, dodaje se lagano, iz šprica-pumpe 1M kalijum-terc-butoksid u THF (40 mL, 40 mmol). Posle 1 h, kada je sve dodato, smeša se koncentriše, a ostatak ekstrahuje metilenhloridom i vodom. Organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, dajući 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar kao svetložutu čvrstu supstancu (10,3 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,22-1,24 (d, 6H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
2. korak: dobiianie 4 -[ 6 -( 2 - fluom - 4 - iodo - fenilamino )- 5 - metil - oinmidin - 4 - ilo ^
piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A77 )
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karbokslna kiselina izopropilestra (2,58 g, 8,22 mmol), paladijum-acetata (185 mg, 0,82 mmol), difenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (25 mg, 0,08 mmol), natrijum-terc-butoksida (2,4 g, 21,2 mmol) i 4-jodo-2-fluoroanilina (2,0 g, 8,4 mmol) u 15 mL dioksana zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Talog se odvoji filtriranjem, a smeša prečisti hromatografijom na koloni i taloženjem iz heksan/EtOAc, dajući Jedinjenje A77, kao tamnu čvrstu supstancu (1,99 g, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,15-1,16 (d, 6H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,82-4,85 (m, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 6,35-6,36 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C20H24FN4O3: 514,09, a nađeno je 515,2 (MH<+>).
Primer 9. 57.
dobiianie 4- f6-( 2- fluoro- 4- morfolin^ t- il- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A79)
Jedinjenje A79 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.47, kao bela čvrsta supstanca (HCI so, 401 mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,03-1,05 (d, 6H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 4H), 5,24-5,28 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C25H32FN504: 473,24, a nađeno je 474,7 (MH<+>).
Primer 9. 58.
dobijanje 4- f6-( 2, 5- difluoro- 4- propoksi- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A80)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (330 mg, 1,05 mmol), paladijum-acetata (23,6 mg, 0,01 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butilfosfana (4 mg, 0,013 mmol), natrijum-terc-butoksida (330 mg, 3,43 mmol) i 2,5-difluoro-4-propoksi-fenilamina (HCI so, 235 mg, 1,05 mmol) u 15 mL dioksana, zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, pa tretira sa THF, dajući Jedinjenje A80 kao belu čvrstu supstancu (HCI so, 140 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 0,88-0,92 (t, 3H), 1,08-1,09 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,02 (S, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,88-3,91 (t, 2H), 4,70^,74 (m, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H30F2N4O4: 464,22, a nađeno je 465,4 (MH<+>).
Primer 9. 59.
dobijanje 4- f6-( 2- fluoro- 4- propilamino- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A81)
Smeša 4-[6-(2-hloro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), bakar-jodida (37,6 mg, 0,198 mmoL) i propilamina (321 pL, 3,91 mmol) u 4 mL DMSO, zagreva se 1 h na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje . Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A81 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 108,6 mg, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 0,80-0,84 (t, 3H), 1,06-1,07 (d, 6H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,23-5,26 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H32F2N5O3: 445,25, a nađeno je 446,3 (MH<+>).
Primer 9. 60.
dobijanje 4- f6-[ 2- fluoro- 4-( 2- metoksi- etilamino)- fenilamino1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A80)
Smeša 4-[6-(2-hloro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), bakar-jodida (37,6 mg, 0,198 mmol)i 2-metoksietilamina (340 pL, 3,91 mmol), i 2-metoksi-etilamina (340 pL, 3,91 mmol) u 4 mL DMSO, zagreva se 1 h na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje . Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A82 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 101,7 mg,90%).<1>HNMR(400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,70-3,73 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H32FN5O3: 461,24, a nađeno je 462,4
(MH<+>).
Primer 9. 61.
dobiianie 4-( 6-( 2- fluoro- 4- f( tetrahidro- furan- 2- ilmetil) aminol- fenilamino)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksfl- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A83)
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), bakar-jodida (37,6 mg, 0,198 mmol) i C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (404 pL, 3,91 mmol) u 4 mL DMSO, zagreva se 1 h na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A83 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 119 mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 (ppm): 1,51-1,53 (d, 6H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,30^,38 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 5,69-5,72 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,31-7,47 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H32FN5O3: 487,26, a nađeno je 488,3 (MH<+>).
Primer 9. 62.
dobiianie 4-( 6- r2- fluoro- 4-( 2- metansulfonil- etilamino)- fenilamino1- 5- metil- pirimidin-4- iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A84)
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), bakar-jodida (37,6 mg, 0,198 mmol) i 2-metansulfonil-etilamina (307 pL, 2,5 mmol) u 4 mL DMSO, zagreva se 1 h na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje . Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A84 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 52,9 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 (ppm): 1,17-1,18 (d, 6H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,67 (t, 4H), 4,78^,82 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (s, 2H), 7,06-7,10
(m, 1H), 8,11 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C22H32FN5O5S: 509,2, a nađeno je 510,5 (MH+).
Primer 9. 63.
dobijanje 4-( 6-( 2- fluoro- 4- r( 2- metansulfonil- etil)- metilamino1- fenilamino)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A85)
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 196 mmol), L-prolina (45 mg, 0,39 mmol), bakar-jodida (37,6 mg, 0,198 mmol) i (2-metansulfonil-etil)-metilamina (268 pL, 1,95 mmol) u 4 mL DMSO, zagreva se 3 h na 80°C i 2 h na 90°C uz mikrotalasno ozračavanje . Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A85 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 22,4 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,04-1,06 (d, 6H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,66^,70 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H34FN505S: 523,23, a nađeno je 524,4 (MH<+>).
Primer 9. 64.
dobijanje 4-[ 6-( 4- bromo- 2. 5- difluoro- fenilamino)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A86)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,03 g, 3,28 mmol), paladijum-acetata (74 mg, 0,33 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (9,7 mg, 0,033 mmol), natrijum-terc-butoksida (708 mg, 7,36 mmol), i 4-bromo-2,5-difluoro-fenilamina (706 mg, 3,39 mmol) u 15 mL dioksana, zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje .Talog se odvoji filtriranjem, pa prečisti hromatografijom na koloni (heksan/EtOAc) i kristališe iz heksan/EtOAc, dajući Jedinjenje A86 kao tamnu čvrstu supstancu (652 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,04-1,05 (d, 6H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 8,15 (s, 1H, 8,34-8,38 (m, 1H). Tačna masa izračunata za: C^r^B^N^: 484,09, a nađeno je 485,2 (MH<+>).
Primer 9. 65.
dobiianie 4- r6-( 4- ciiano- 2- fluoro- fenilamino)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A87)
Jedinjenje A87 se dobija kao tamna čvrsta supstanca (TFA so, 387,1 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,118-1,221 (d, J=6,32 Hz, 6H), 1,608-1,724 (m, 2H), 1,859-1,966 (m, 2H), 2,064 (s, 3H), 3,289-3,404 (m, 2H), 3,607-3,727 (m, 2H), 4,73-4,82 (m, 1H), 5,220-5,310 (m, 1H), 7,409 (d, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,954-8,031 (t,J=8,08 Hz, 1H), 8,145 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C21H24FN5O3: 413,19, a nađeno je 414,4 (MH<+>).
Primer 9. 66.
dobiianie 4- r6-( 4- ciiano- 2. 5- difluoro- fenilamino)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A88)
Jedinjenje A88 se dobija kao bela čvrsta supstanca (TFA so, 309,8 mg, 22%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 1,18-1,20 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, J=6,32 Hz, 2H), 5,24-5,30 (m, J= 3,79 Hz, 1H), 7,88-7,93 (dd,J=11,37 i 6,57 Hz, 1H), 7,93-7,98 (dd,J=10,36 i 6,06 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C21H23F2N5O3: 431,18, a nađeno je 432,3 (MH<+>).
Primer 9. 67.
dobijanje 4- f6-( 2. 5- difluoro- 4- morfolin- 4- il- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A89)
Smeša 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (645 mg, 1,33 mmol), L-prolina (306 mg, 2,66 mmol), bakar-jodida (253 mg, 1,33 mmol), kalijum-karbonata (210 mg, 1,53 mmol) i morfolina (2,3 mL, 26 mmol) u 15 mL DMSO, zagreva se 18 h na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje . Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A89 kao tamnu čvrstu supstancu (HCI so, 251 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 (ppm); 1,05-1,07 (d, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,94-2,96 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 6H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H31F2N5O4: 491,23, a nađeno je 492,5 (MH<+>).
Primer 9. 68.
dobiianie 4-[ 6-( 6- hloro- 2- metil- piridin- 3- ilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksij- piperidin- l- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A90)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,546 g, 4,93 mmol), paladijum-acetata (110 mg, 0,49 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (18,5 mg, 0,062 mmol), natrijum-terc-butoksida (1,20 g, 12,5 mmol) i 6-hloro-2-metil-piridin-3-ilamina (709 mg, 4,97 mmol) u 15 mL dioksana, zagreva se 2 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje . Talog se odvoji filtriranjem, a smeša se prečisti, dajući Jedinjenje A90 kao tamnu čvrstu supstancu (640 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,11-1,12 (d, 6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (m, 3H) 3,21-3,30 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 3H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C20H26CIN5O3: 419,17, a nađeno je 419,9 (MH<+>).
Primer 9. 69.
dobiianie 4-[ 5-( 4, 5- dihidro- 1H- imidazol- 2- il)- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil-
fenilamino)- pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinjenje A92)
U rastvor cink-hlorida (28 mg, 0,149 mmol) i 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidi-1-karboksilna kiselina izopropilestra (1 g, 2,09 mmol) u hlorobenzenu (15 mL), doda se etan-1,2-diamin (0,100 mL, 1,463 mmol). Smeša se 24 h zagreva pod refluksom. LCMS pokazuje željeni proizvod. Sirovi materijal se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A92 kao žutu čvrstu supstancu (303 mg, 23%).<1>H NMR
(400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,87-4,92 (m, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H29FN6O5S: 520,19, a nađeno je 521,5 (MH<+>).
Primer 9. 70.
dobiianie ( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilH6- M-( 3- izopropil- M , 2. 41oksadiazol- 5- il)-piperidin- 4- iloksi1- 5- metil- pirimidin- 4- il)- amina ( Jedinienie A93)
Smeša 6-(hloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-hloro-4-metasulfonil-fenil)-amina (HCI so, 1,76 g, 5,0 mmol), i 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ola (1,05 g, 5,0 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL), tretira se sa kalijum-terc-butoksidom (20 mL, 20 mmol), u inertnoj atmosferi, se refluksuje 4 h, kada je reakcija dostigla 60% konverzije. Reakciona smeša se ohladi, tretira vodom (30 mL), pa ekstrahuje etrom (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom (20 mL), zatim rastvorom soli (20 mL) pa osuše iznad MgSCV Posle uklanjanja rastvarača ostatak se opere ključalim etrom (2x20mL), a kombinovane tečnosti od ispiranja se ostave da se ohlade. Kristalizacija daje belu čvrstu supstancu (91% čistoća, pomoću LCMS), koja se triturira u vrućem etru, dajući Jedinjenje A93 kao belu čvrstu supstancu sa čistoćom >95% (731 mg, 30% prinos). Ovaj materijal se razmuti u CH2CI2(10 mL), pa mu se doda 1M HCI/etar (1,5 mL). Posle uklanjanja rastvarača dobije svetlosiva pena (800 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 10,26 (brs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,20 (d,J= 6,9Hz, 6H). MSm/ z 491,2(M<+>).
Primer 9. 71.
dobijanje 4-{ 6- f2- fluoro- 4-( 2- metansulfonil- etoksi)- fenilaminol- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A95)
Opšta procedura kuplovanja alkohola i arilhalida:
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (103 mg, 0,2 mmol), cezijum-karbonata (130 mg, 0,4 mmol), bakar-jodida (8 mg, 0,04 mmol) i 1,10-fenantrolina (14 mg, 0,08 mmol) u 2-metansulfonil-etanolu (3 mL), zagreva se 1 h na 150°C, uz mikrotalasno ozračavanje . Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući jedinjenje A95 kao žutu čvrstu supstancu (3 mg, 3%). Tačno izračunavanje za C23H31FN4O-6S: nađeno je 511,3 (MH<+>).
Primer 9. 72.
dobijanje 4- f6- r2- fluoro- 4- propoksi- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A94)
Jedinjenje A94 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71 kao čvrsta supstanca (38 mg, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,93 (sept., 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H3iFN404: 446,2, a nađeno je 447,3 (MH<+>).
Primer 9. 73.
dobiianie 4-( 6- f2- fluoro- 4-( 2- metoksi- etoksi)- fenilamino1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi}- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A96)
Jedinjenje A96 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71 kao tamna čvrsta supstanca (76 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,25 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 4H), 3,91 (t, 2H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,93 (sept.,J=6,3 Hz, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,36 (t,J=9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Tačna masa izračunata za: C23H31FN4O5: 462,2, a nađeno je 463,5 (MH<+>).
Primer 9. 74.
dobiianie 4- f6-[ 2- fluoro- 4-( 2- izopropoksi- etoksi)- fenilamino]- 5- metil- pirimidin- 4-
iioksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A97)
Jedinjenje A97 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71 kao žuta čvrsta supstanca (86 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,21 (d,J=6,1 Hz, 6H), 1,25 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,70 (sept.,J=6,3 Hz, 1H), 3,76 (dd,J=4,0 i 4,8 Hz, 2H), 4,09 (t,J=4,8 Hz, 2H), 4,93 (sept.,J=6,3 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,73 (dd, J= 11,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,36 (s, NH). Tačna masa izračunata za: C25H35FN4O5: 490,3, a nađeno je 491,4 (MH<+>).
Primer 9. 75.
dobijanje 4-[ 6-( 6- hloro- 4- metil- piridin- 3- ilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksij- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A98)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,80 g, 5,74 mmol), paladijum-acetata (155 mg, 0,69 mmol), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (21,5 mg, 0,072 mmol), natrijum-terc-butoksida (1,38 g, 13,3 mmol) i 6-hloro-4-metil-pridin-3-ilamina (838 mg, 5,80 mmol) u 20 mL dioksana, zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Talog se odvoji filtriranjem, a smeša prečisti hromatografijom na koloni (heksan/EtOAc), dajući Jedinjenje A98, kao tamnu čvrstu supstancu (702 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,24-1,26 (d, 6H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C20H26CIN5O3: 419,17, a nađeno je 420,4 (MH<+>).
Primer 9. 76.
dobijanje 4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5-( N- hidroksikarbamimidoil)-pirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A99)
Rastvori se 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (0,5 g, 1,04 mmol) u smeši etanol/voda (30 mL/14mL), pa se zagreva na 80°C. Lagano se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (7,22 g, 104 mmol) i kalijum-karbonat (14,5 g, 105 mmol), pa se još 1 h nastavi sa mešanjem smeše na 80°C. Sirovi materijal se filtrira, a izolovani talog se dobro opere acetonitrilom. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žut čvrsti ostatak, koji se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A99 (0,51 g, 78%). Tačna masa izračunata za: C2iH27FN606S: 510,17, a nađeno je 511,2 (MH<+>).
Primer 9. 77.
dobiianie 4- f5- karbamimidoil- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilaminoVpirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A100)
Rastvori se 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (0,510 g, 0,816 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 mL), pa se doda cink u prahu (1 g, 16,32 mmol). Reakciona smeša se 40 min zagreva na 70°C. Sirovi materijal se filtrira, filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A100 (43 mg, 8,65%). Tačna masa izračunata za: C21H27FN6O5S: 494,17, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 9. 78.
dobijanje 4- f6- f2- fluoro- 4-( tetrahidro- furan- 2- ilmetoksi)- fenilamino1- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi>- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A101)
Jedinjenje A101 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71, kao čvrsta supstanca (35 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,15 (d, 6H), 1,66-1,73 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 6H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 6H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,85 (sept., 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C25H33FN4O5: 488,2, a nađeno je 489,5 (MH<+>).
Primer 9. 79.
dobiianie 4- f6-[ 6-( 2- metoksi- etoksi)- 2- metil- piridin- 3- ilamino1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi>- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A103)
Smeša 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (507 mg, 1,21 mmol) i kalijum-karbonata
(1,62 g, 12 mmol) u 4,5 mL 2-metoksietanola, zagreva se 16,5 h na 180°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A103, kao tamnu čvrstu supstancu (HCL so, 103,5 mg, 17%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 1,15-1,17 (d, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 4H), 4,43^,46 (m, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,70-7,73 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H33N5O5: 459,25, a nađeno je 460,5 (MH<+>).
Primer 9. 80.
dobiianie 4- f6- r6-( 2- metoksi- etoksiM- metil- piridin- 3- ilaminol- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A104)
Smeša 4-[6-(6-hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-loksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestra (353 mg, 0,84 mmol) i kalijum-karbonata (1,1 g, 7,96 mmol) u 4 mL 2-metoksietanola, zagreva se 17 h na 180°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A104, kao tamnu čvrstu supstancu (HCL so, 61,8 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 1,07-1,08 (d, 6H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 5H), 3,54-3,61 (m, 4H), 4,34-4,36 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H33N5O5: 459,25, a nađeno je 460,3 (MH<+>).
Primer 9. 81.
dobijanje 4~( 6- f2- fluoro- 4-(' 2- izopropoksi- etilsulfamoil)- fenilamino?- 5- metii-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A106)
Smeša 4-amino-3-fluoro-N-(2-izopropoksi-etil)-benzensulfonamida (116 mg, 0,42 mmol), 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 0,3 mmol), paladijum-acetata (3 mg, 0,017 mmol), bifenil-2- il-di-terc-butil-fosfana (7,1 mg, 0,034 mmol) i natrijum-terc-butoksida (87 mg, 0,90 mmol) u 2 mL dioksana, zagreva se 1 h na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirovi materijal se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A106, kao mrku čvrstu supstancu (50 mg, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,04 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,19-5,38 (m, 2H), 7,58 (t, 3H), 7,90-7,09 (s br, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,35 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C23H36FN5O6S: 553,65, a nađeno je 554,6 (MH<+>).
Primer 9. 82.
dobijanje 4- C6- f2, 5- difluoro- 4-( N- hidroksikarbamimidoil)- fenilamino1- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksiVpiperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A107)
i
4-[ 6-( 4- karbamoil- 2, 5- difluoro- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A 108)
Smeša 4-[6-(4-cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (TFA so,181 mg, 0,332 mmol), hidroksilamina (283,8 mg, 4,08 mmol) i kaiijum-karbonata (283,9 mg, 2,05 mmol) bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (21,5 mg, 0,072 mmol) u 6 mL EtOH/H20 (2:1,V/ V),zagreva se 45 min na 75°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A107, kao ulje (TFA so, 111 mg, 58%) i Jedinjenje A108 kao ulje i sporedni proizvod (TFA so, 74 mg, 40%). Za A107:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,19-1,20 (d,J= 6,32Hz, 6H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 2H), 4,75^,82 (m,J= 6,32Hz, 1H), 5,25-5,29 (m,J=3,79 Hz, 1H), 7,64-7,68 (dd, J= 10,36 i 6,32 Hz, 1H), 7,72-7,6 (dd,J=11,62 i 6,32 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,66 (s, 1H, 9,11 (s, 1H). Tačna masa izračunata za A107: C21H26F2N6O4: 464,2,17, a nađeno je 465,5 (MH<+>), a za A108: C21H25F2N5O4: 449,19, a nađeno je 450,3.
Primer 9 83.
dobiianie 4- f6-( 4- karbamimidoil- 2, 5- difluoro- ilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A110)
Smeša Jedinjenja A107 (TFA so, 107,5 mg,0,186 mmol) i cinka u prahu (242,6 mg, 3,71 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL), meša se 45 min na 75°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A110, kao čvrstu supstancu TFA so, 97,4 mg, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,24-1,26 (d J=6,32 Hz, 6H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59-7,64 (dd,J=10,61 i 6,82 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 10,42 (s, 2H). Tačna masa izračunata za: C21H26F2N6O3: 448,2, a nađeno je 449,2 (MH<+>).
Primer 9. 84.
dobijanje 4-{ 6-[ 4-( 2- etoksi- etoksi)- 2- fluoro- fenilamino]- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi}- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A111)
Jedinjenje A111 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71, kao mrka čvrsta supstanca (52 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,25 (t,J=7,1 Hz, 6H), 1,25 (d,J= 6,3Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,61 (q,J=7,1 Hz, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,80 (t,J=4,8 Hz, 2H), 4,11 (t,J=4,8 Hz, 2H), 4,93 (sept.,J=6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72 (d,J=2,02 Hz, 1H), 6,75 (d,J=2,02 Hz, 1H), 7,32 (t,J=8,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,41 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H33FN405: 476,4, a nađeno je 477,4 (MH<+>).
Primer 9. 85.
dobiianie 4-[ 6- r2- floro- 4-( tetrahidro- piran- 4- iloksi)- fenilamino1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A112)
Jedinjenje A112 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71, kao oranž čvrsta supstanca (71 mg, 49%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,26 (d,J=6,1 Hz, 6H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,94 (sept.,J=6,1 Hz, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 7,25 (t,J=8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, NH). Tačna masa izračunata za: C25H33FN4O5: 488,2, a nađeno je 489,5 (MH<+>).
Primer 9. 86.
dobiianie 4- f6- r2- fluoro^-( 2- hidroksi- etoksi)- fenilamino|- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A113)
Jedinjenje A113 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71, kao oranž čvrsta supstanca (76 mg, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 1,25 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,98 (t,J=4,6 Hz, 2H), 4,09 (t,J=4,6 Hz, 2H), 4,93 (sept., J=6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (t,J=9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Tačna masa izračunata za: C22H29FN4O5: 448,2, a nađeno je 449,3 (MH<+>).
Primer 9. 87.
dobijanje 4-( 6-[ 2- fluoro- 4-( piirdin- 2- ilmetoksi)- fenilamino|- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksft- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A117)
Jedinjenje A117 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.71, kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 11%). Tačna masa izračunata za: C26H30FN5O4: 495,2, a nađeno je 496,3 (MH<+>).
Primer 9. 88.
dobijanje 4-[ 2-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 3- metil- piridin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A118)
1 . korak: dobiianie 2 . 4 - dihloro - 3 - metil - Diridina
Doda se 1,6 M n-butil-litijum u heksanima (3,75 mL, 6,0 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) u balon, osušen na plamenu, u atmosferi azota. Ovaj rastvor se ohladi na -78°C, pa se u kapima dodaje, uz mešanje, 2,4-dihloropiridin, a smeša se 30 min meša na -78°C, pa se zatim, na -78°C, u kapima dodaje metiljoid (0,374 mL, 6,0 mmol). Ova smeša se 1 h meša na -78°C, u atmosferi azota, pa se zatim doda glacijalna sirćetna kiselina (0,114 mL, 2,0 mmol), tako da reakciona smeša dostigne pH 5-6 (vlažan pH papir). Ova reakciona smeša se rastvori u Et20 (100 mL), organski sloj opere vodom (10 mL), zatim rastvorom soli (10 mL), osuši sa MgS04, a rastvarač ispari pod vakuumom, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom, koristeći heksani/CH2CI2(50:50,V/ V)pa heksani/CH2CI2/EtOAc (50:47:3,VA// V),dajući 2,4-dihloro-3-metil-piridin kao belu čvrstu supstancu (589 mg, 72%). Opaženo je da 2,4-dihloro-3-metil-piridin lako sublimiše pod vakuumom.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 8,15 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). LRMS izračunata za: C6H5CI2N: 169,98, a nađeno je 161,9 (MH<+>).
2.korak: dobiianie 4 -( 2 - hloro - 3 - metil - Diridin - 4 - iloksi )- pioeridin -
1 - karboksilna kiselina izopropilestra
Rastvori se 4-hidroksi-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar (0,496 mL, 2,90 mmol) u anhidrovanom dimetilactamidu (DMA, 5 mL), doda se NaH (60% disperzija u ulju, 116 mg, 2,90 mmol), pa se ova smeša 45 min meša na 23°C, a zatim se ova smeša ukapava u 2,4-dihloro-3-metil-piridin, rastvoren u anhidrovanom DMA (4 mL). Ova smeša se 2 h meša na 23°C, a zatim 15 h zagreva na 50°C. Posle toga smeša se razblaži sa Et20 (140 mL), opere vodom (14 mL), zatim rastvorom soli (2><14 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad MgS04, a rastvarač ispari pod vakuumom, dajući ulje, koje se prečisti fleš hromatografijom, koristeći heksani/EtOAc (75:25,VA/),a zatim heksani/EtOAc (50:50,V/ V),dajući 4-(2-hloro-3-metil-piridin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar kao čvrstu supstancu (223 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,24 (d, 6H). LRMS izračunato za Ci5H2iCIN203: 312,12, a nađeno je 313,4 (MH<+>).
■ 3. korak: dobiianie 4 -[ 2 -( 2 - fluom - 4 - metansulfonil - fenilamino )- 3 - metil - piridin - 4 -
iloksi ]- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A118 )
Oblik slbodne baze Jedinjenja A118, dobijen na sličan način opisanom u Primeru 9,64, uz modifikaciju u kojoj je korišćen Pd2(dba)3lumesto Pd(OAc)2, toluen umesto dioksana i zagrevanje reakcije 4 h umesto 2 h. Pored toga, nije obavljana obrada, pa je reakciona smeša direktno uneta u kolonu za fleš hromatografiju, a korišćen je kao eluent heksani/CH2CI2/EtOAc (10:30.60,V/ V/ V),što daje slobodnu bazu Jedinjenja A118 kao čvrstu supstancu (166 mg, 51%).<1>H NMR
(400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,24 (d,J= 6,2Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,75 (septet,J=6,3 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,74 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,00 (d, J=6,5 Hz, 1H). LRMS izračunato za C22H28FN3O5S: 465,17, a nađeno je 466,5 (MH<+>).
Primer 9. 89.
dobiianie 1 -\ A -( 1 - benzil- azetidin- 3- iloksn- 6-( 6- metansulfonil- piridin- 3- ilamino)-pirimidin- 5- in- etanona ( Jedinienie A61)
Jedinjenje A61 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 9.37, koristeći 1-benzil-azetidin-3-ol. Tačna masa izračunata za: C22H23N504S: 453,15, a nađeno je 489,6 (MH<+>).
Primer 9. 90.
dobijanje 4- f5- acetil- 6-( 6- metansulfonil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A60)
Smeša 1-[4-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-5-il]-etanona (48 mg, 0,11 mmol), izobutilhloroformijata (14,0 pL, 0,11 mmol) i trietilamina (45 pL, 0,34 mmol) u DMF (1,0 mL), zagreva se 3 min na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A60 kao belu čvrstu supstancu (35 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10,97 (d, 6H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 5H), 5,59 (h, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,92 (d, 2H). Tačna masa izračunata za: C22H29N5O6S: 491,18, a nađeno je 492,3 (MH<+>).
Primer 9. 91.
dobiianie 4-[ 5- metil- 6-( 4- metil- 6- morfolin- 4- il- piridin- 3- ilaminoVpirimidin- 4-
iloksi]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje A102)
Rastvor 4-[6-(6-hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (223 mg, 0,53 mmol), u 4,5 mL morfolina, reaguje 16 h na 180°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se koncentriše i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A102 kao belu čvrstu supstancu (200 mg, 74%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,16-1,18 (d, 6H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 6H), 3,78-3,80 (m, 4H), 4,77-4,82 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H34N6O4: 470,26, a nađeno je 471,4 (MH+).
Primer 9. 92.
dobijanje 4- f5- metil- 6- C2- metil- 6- morfolin^ t- il- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A91)
Rastvor 4-[6-(6-hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (613 mg, 1,46 mmol), u 15 mL morfolina, reaguje 14 h na 180°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se koncentriše i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje A91 kao belu čvrstu supstancu (427 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,03-1,05 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Tačna masa izračunata za: C24H36N6O4: 470,26, a nađeno je 471,3 (MH<+>).
Primer 9. 93.
dobijanje 4- f5- amino- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A120)
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (197 mg, 0,3 mmol), Zn u prahu (2,4 mmol, 8 ekvivalenata) i 1 mL zasić. rastvora NH2CI u 2 mL THF i 2 mL H2O, meša se 25 min na sobnoj temperaturi. Prah cinka se odvoji filtriranjem kroz Celite i opere etilacetatom. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (heksan/etilacetat, 1/2 , Rf = 0,44), dajući Jedinjenje A120 kao žuto ulje (100 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,19 (d, 6H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 4,77 (sep.
1H), 5,28-5,29 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,41 (s,br. NH). Tačna masa izračunata za: C20H26FN5O5S: 467,2, a nađeno je 468,5
(MH<+>).
Primer 9. 94.
dobijanje 1- f4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi]- piperidin- 1- il)- butan- 1- ona ( Jedinjenje A114)
Opšta procedura formiranja amida
Rastvori se HBTU (1,2 ekviv., 24 mg) u DMF (0,5 mL), doda buterna kiselina (1,2 ekviv. 5,8 pL), a zatim diizopropiletilamin (2,2 ekviv. 20,3 pL). Posle približno 3 min doda se (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (0,053 mmol), pa se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira kroz filter šprica od 0,1 pm, pa prečisti sa prep-LCMS. Frakcije se zamrznu, i liofilizuju do čvrstog proizvoda. Tačna masa: 450,2, a nađeno je 451,3 (MH<+>).
Primer 9. 95.
dobijanje 1- f4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksfl- piperidin- 1- il)- pentan- 1- ona ( Jedinienie A115)
Jedinjenje A115 se dobija slično načinu opisanom u Primeru 9.94. Tačna masa: 464,2, a nađeno je 465,4 (MH<+>).
Primer 9. 96.
dobiianie 1- f4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - il)- 3- metil- butan- 1 - ona ( Jedinienie A116)
Jedinjenje A116 se dobija slično načinu opisanom u Primeru 9.94. Tačna masa: 464,2, a nađeno je 465,6 (MH<+>).
Primer 9. 97.
dobijanje 4- f6- f2, 5- difluoro- 4-( 2- metoksi- etoksi)- fenilamino1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie A105)
Jedinjenje A105 se dobija slično načinu opisanom u Primeru 9.71, kao čvrsta supstanca (TFA so, 222,5 mg, 16%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,23-1,25 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,87-4,96 (sep., J=6,32 Hz, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 6,79-6,84 (dd, J= 11,62 i 7,58 Hz, 1H), 7,50-7,55 (dd,J=11,62 i 7,58 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Tačna masa izačunata za C23H30F2N4O5: 480,22, a nađeno je 481,3 (MH<+>).
Primer 10
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Primer 10. 1.
dobiianie 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- piirmidin- 4- ilamino]-pjperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie B1)
Pošta procedura adiciie amina na piridin:
Rastvore se (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (132 mg, 0,4 mmol), 4-amino-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar (0,4 mmol, 1 ekviv.) i K2CC>3 (0,4 mmol, 1 ekviv.) u DMF, pa se smeša 1 h meša na 60°C. Konačni proizvod se istaloži sa vodom, dajući Jedinjenje B1 kao žutu čvrstu supstancu (152 mg, 77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10,8 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 4,39^,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Tačna masa izračunata za C^eNeOeS: 492,18,, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 10. 2.
dobijanje N-( 4- metansulfonil- fenil)- 5- nitro- N'- piperiiidin- 4- il-
pirimidin- 4, 6- diamina ( Jedinjenje B2)
Pošta procedura deprotekcije:
Smeša Jedinjenja B1 i 4 M HCI u dioksanu meša se preko noći na 40°C, pa koncentriše. Ispari se višak HCI sa izopropil alkoholom, dajući Jedinjenje B2 kao žutu čvrstu supstancu (261 mg, 97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10,9
(s, 1H), 8,96 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, 4H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H). Tačna masa izračunata za CiehboNeC^S: 392,13, LCMS (ESI) m/z 393,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 10. 3.
dobijanje 1-{ 4-[ 6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4-
ilamino]- pipriiiiidin- 1- il}- etanona ( Jedinjenje B3)
Opšta procedura acetilovania:
Smeša B2 i acetilhlorida meša se 2 h na 180°C, uz mikrotalasno ozračavanje, dajući Jedinjenje B3 kao žutu čvrstu supstancu (10 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 9,06 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 4,42-4,30 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H). Tačna masa izračunata za C18H22N6O5S: 434,14, LCMS (ESI) m/z 435,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 10. 4.
dobiianie 1- f4- r6-( 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4-
ilamino1- piperidin- 1- il)- 2, 2- dimetil- propan- 1- ona ( Jedinienie B4)
Jedinjenje B4 se dobija na način sličan opisanom gore, kao žuta čvrsta supstanca (7 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 9,16 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 4,35^,32 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,24 (s, 9H). Tačna masa izračunata za C^sNeOsS: 476,18, LCMS (ESI) m/z 477,3 (M+H<+>, 100%).
4-(([ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin^- in- izopropil- amino}-
metil)- piridin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestar ( Jedinienie B5)
Jedinjenje B5 se dobija slično načinu opisanom u Primeru 10.1, kao čvrsta supstana (24 mg, 23%). Tačna masa izračunata za C26H38FN504S: 535,2, a nađeno je 536,4 (MH<+>).
Primer 11
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Primer 11. 1.
dobiianie 4- f6-( 2- fluoro- 4- morfolin- 4- il- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C3)
Smeša 4-[5-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (Jedinjenje C130, 500 mg, 1,07 mmol), morfolina (121 mg, 1,39 mmol), paladijum-acetata (3 mg, 0,11 mmol), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfana (4 mg, 0,012 mmol) i natrijum-terc-butoksida (257 mg, 2,14 mmol) u dioksanu (3 mL) zagreva se 1 h na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C3 kao žuto ulje (235 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,28 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,08^10 (m, 2H), 4,95 (sep., J= 6,3 Hz, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 7,25 (d,J=10,1 Hz, 2H), 7,32 (t,J=8,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H31FN4O5: 474,2, a nađeno je 475,4 (MH<+>).
Primer 11. 2.
dobijanje ( 6- amino- piridin- 3- ilW4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1 - il}- metanona ( Jedinjenje C5)
Pomešaju se 6-amino-nikotinska kiselina (21,5 mg, 0,155 mmol), HATU (59 mg, 0,155 mmol) i trietilamin (0,05 mL, 0,359 mmol) u DMF, pa se mešaju 20 min. Zatim se doda 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin, pa se smeša 2 h meša na sobnoj temperaturi (ST). Sirovi materijal se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C5 kao žutu čvrstu supstancu (67 mg, 90,7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,88-1,87 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 2H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8,14 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H24FN5O5S: 501,15, a nađeno je 502,4 (MH<+>).
Primer 11. 3.
dobiianie 445- etil- 6-( 2- fluoro^- metansulfon
2- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C6)
1 . korak: dobiianie 4 -( 6 - hloro - 5 - etil - Dirimidin - 4 - iloksi )- piperidin - 1 -
karboksilna kiselina izopropilestra
Rastvoru 4,6-dihloro-5-etil-pirimidina (1 g, 5,65 mmol) i 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (1,05 g, 5,65 mmol) u suvom THF, pod azotom, na 0°C, u kapima se dodaje kalijum-terc-butoksid (1M rastvor u THF, 6,78 mL). Reakcija se 30 min meša na ST. Smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (3*). Organski sloj se opere vodom, zasić NH4CI i rastvorom soli, pa sledi sušenje iznad natrijum-sulfata i koncentrisanje pod vakuumom. Dobijeno ulje se prečisti sa HPLC, dajući 4-(6-hloro-5-etil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (0,74 g, 39,8%) kao bezbojno ulje. Tačna masa izračunata za C15H22CIN3O3: 327,13, a nađeno je 328,2 (MH<+>).
2. korak: dobiianie 4 - f5 - etil - 6 -( 2 - fuom - 4 - metansulfonil - fenoksi )- Dihmidin -^
piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinjenje C6 )
Rastvore se 4-(6-hloro-5-etil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (50 mg, 0,152 mmol), 2-fluon>4-metansulfonil-fenol (43,5 mg, 0,228 mmol) i natrijum-hidrid (60% disprezija u mineralnom ulju, 7,28 mg, 0,182 mmol) u DMSO (2 mL), pa se ova smeša 1 h zagreva na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Ovaj sirovi materijal se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se koncentriše, a ostatak prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C6 (20,3 mg, 27,6%) kao beli prah.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,13 (t, J= 7,33 Hz, 3H), 1,18 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,89-1,94 (d, 2H), 2,64 (q,J=7,33 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,85-4,88 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H28FN3O6S: 481,17, a nađeno je 482,4
(MH<+>).
Primer 11. 4.
dobiianie 4-( 6- r6-( 2- izopropoksi- etilamino)- 2- metil- piridin- 3- ilol<si1- 5- rnetil-
pirimidin- 4- iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C10)
Smeša 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (60 mg, 0,143 mmol), paladijum-acetata (12 mg, 0,05 mmol), 2,8,9-triizobutil-2,5,6,8-tetraaza-1-fosfa-biciklo[3,3,3]undekana (5 mL, 0,015 mmol), 2-izopropoksi-etilamina (35 pL, 0,28 mmol) i natrijum-terc-butoksida u 1,5 mL dioksana, zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C10 kao tamnu čvrstu supstancu (TFA so, 44,1 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,01-1,03 (d, 6H), 1,01-1,11 (d, 6H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 7H), 4,70^,75 (m, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,82-6,85 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 8,01 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H37N5O5: 487,28, a nađeno je 488,6 (MH<+>).
Primer 11. 5.
dobiianie 4- f6- r6-( 2- hidroksi- etilsulfanin- 2- metil- piridin- 3- iloksi1- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C12)
Smeša 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (835 mg, 1,98 mmol) i kalijum-karbonata (305 mg, 2,2 mmol) u 3 mL 2-merkapto-etanola, meša se na 80°C uz mikrotalasno ozračavanje. Posle 17 h nastavi se sa mešanjem smeše na 100°C još 30 min, a zatim 30 min na 120°C. Smeša se prečisti sa HPLC i hromatografijom na koloni (heksan/EtOAc), dajući Jedinjenje C12 kao belu čvrstu supstancu (16,4 mg, 2%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,07-1,09 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,23-3,25 (t,J=5,1 Hz, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,91-3,94 (t,J=4,9 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H3oN405S: 462,19, a nađeno je 463,3 (MH<+>).
Primer 11. 6.
dobiianie 4- r5- metil- 6-( 2- metil- 6- pentil- piridin- 3- iloksi)- pirimidin- 4- iloksi1-
piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C15)
U rastvor 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (75,1 mg, 0,140 mmol) i gvožđe(lll)acetilacetonata (3,1 mg, 0,0088 mmol) u 1 mL THF i 0,1 mL NMP, doda se 2M pentilmagnezijum-bromidni rastvor u dietiletru (135 pL, 0,275 mol). Posle nekoliko sati mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C15 kao ulje (TFA so, 1,8 mg, 2%). Tačna masa izračunata za C25H36N4O4: 456,27, a nađeno je 457,4 (MH<+>).
Primer 11. 7.
dobiianie 1-{ 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metii- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- il}- butan- 2- ona ( Jedinienie C93)
Rastvore se 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin hidrohloridna so (42 mg, 0,1 mmol), 1-bromo-butan-2-on (0,1 mg, 1 ekviv.) i trietilamin (0,2 mmol, 2 ekviv.) u DMF (1 mL), pa se zatim mešaju preko noći na sobnoj temperaturi. Sirovi materijal se filtrira, a zatim prečisti sa prep-LCMS 5-95%, dajući Jedinjenje C93 kao ulje (39,6 mg, 88%). Tačna masa izračunata za C21H26FN3O5S: 451,2, a nađeno je 452,3 (MH<+>).
Primer 11. 8.
dobiianie 4-( 2- fluoro- 4- metansurfonil- fenoksi)- 5- metil- 6- f1-( 2- piridin- 3- il- etil)-piperidin- 4- iloksn- pirimidina ( Jedinjenje C18)
Smeša 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina (100 mg, 0,24 mmol), toluen-4-sulfonska kiselina 2-piridin-3-etilestra (133 mg, 0,48 mmol) i trietilamina (167 pL, 1,2 mmol) u DMF (2 mL), zagreva se 60 min na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C18 kao ulje (15 mg, 13%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,15 (s, 3H), 2,18-2,38 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,44-3,65 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,91 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C^H^F^O^S: 486,56, a nađeno je 487,4 (MH<+>).
Primer 11. 9.
dobiianie 2-( 4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - il}- 1 -( 4- trifluorometoksi- fenil)- etanona ( Jedinjenje C21)
Jedinjenje C21 se dobija korišćenjem slične procedure opisanoj u Primeru 11.7, uz prečišćavanje sa HPLC.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 2,22 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H25F4N3O6S: 583,14, a nađeno je 584,3 (MH<+>).
Primer 11. 10.
dobijanje 4-( 6- f6-( 2- metoksi- etansulfonil)- 2- metil- piirdin- 3- iloksi]- 5- metil- pirimidin-4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C24)
Rastvor 4-{6-[6-(2-metoksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (8,8 mg, 0,0185 mmol) u 1 mL metilenhlorida, ohladi se u kupatilu sa ledom, pa se doda 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (9,4 mg, 0,038 mmol). Posle 1 h mešanja u kupatilu sa ledom, smeša se tretira rastvorom natrijum-bikabonata u vodi, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C24 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 7,6 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,22-1,23 (d, 6H), 1,0-1,80 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,64-3,66 (t,J=5,9 Hz, 3H), 3,70-3,76 (m, 4H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,35-5,39
(m, 1H), 7,72-7,75 (d, J= 8,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H32N4O6S: 508,20, a nađeno je 509,4 (MH<+>).
Primer 11. 11.
dobijanje 4-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 6-[ 1-( 3- izopropil- f1, 2. 4] oksadiazol-5- il)- pipeirdin- 4- iloksi1- 5- metil- pirimidina ( Jedinjenje C27)
1 . korak: dobijanje N - hidroksi - izobutihmidina
Rastvor izobutironitrila (276 g, 4,0 mol) u EtOH (2,0 L) se kombinuje sa hidroksilaminom (50% rastvor u vodi, 1,1 L, 16 mol), pa se refluksuje 5 h. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a zaostala voda se azeotropski ukloni sa toluenom. Ostatak se razmuti u CH2CI2, osuši iznad MgS04i rastvarač ukloni, dajući belu čvrstu supstancu (402 g, 98% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,94 (brs, 1H), 4,55 (brs, 2H), 2,47 (m, 1H),1,20 (d, J=7,1Hz, 6H).
2. korak: dobiianie 1 - ciiano - 4 - hidroksiDiDeridina
Trogrli balon od 5 L, opremljen je mehaničkom mešalicom, kondenzatorom za refluks i levkom za dodavanje praha. Kroz levak za dodavanje praha, uz mešanje, dodaje se natrijum-bikarbonat (840 g, 10 mmol), zatim postepeno dodaje voda (oko 300-400 mL), uz snažno mešanje, pri čemu se formira gusta, uniformna suspenzija. Balon se zatim prebaci u kupatilo sa ledom, pa se doda rastvor 4-hidroksipiperidina (506 g, 5,00 mmol) u CH2CI2(1,0 L), a sadržaj snažno meša, uz hlađenje. U kapima se, tokom 2 h, dodaje rastvor cijanogenbromida (640 g, 6,0 mol) u H2CI2(600 mL), pa se sa mešanjem nastavi još 30 min. Kupatilo sa ledom se ukloni, a mehanička mešalica se zameni sa magnetnom mešalicom, pa se reakciona smeša 16 h meša. Balon se ponovo priključi na mehaničku mešalicu, pa se doda natrijum-karbonat (100 g), da se obezbedi potpuna neutralizacija. Doda se MgS04(500 g), a sa snažnim mešanjem se nastavi još 15 min. Dobijena suspenzija se filtrira, opere sa CH2CI2(2,0 L). Posle uklanjanja rastvarača dobije se viskozno ulje boje ćilibara, dajući 1-cijano^-hidroksipiperidin (574 f, 91% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3,39 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,70 (br s, 1H), 1,62 (m, 2H). MS m/z 212,1 (M<+>).
3 . korak: dobijanje 1 -( 3 - izoproDil -[ 1 , 2 . 4loksadiazol - 5 - il )- piperidin - 4 - ola
U varijaciji metode koju su opisali Yarovenko et al.,Buli. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci.,1991, 40, 1924, tokom 15 min ukapava se ZnCI2(0,5 M u etru, 120 mL, 120 mmol) u rastvor N-hidroksi-izobutiramidina (12,2 g, 120 mmoL) i 4-hidroksi-piperidin-1-karbonitrila (12,6 g, 100 mmol) u etilacetatu (500 mL), uz mešanje magnetnom mešalicom. Odmah nakon dodavanja stvara se talog, a kada magnetna mešalica postane nepokretna u matrici, reakcija treba ručno da se meša dok traje dodavanje ostatka. Posle 15 min stajanja, dekantira se supernatant, a ostatak filtrira, dva puta ispere etrom, dajući tvrd talog koji se sakupi flitriranjem. Ovaj materijal se razmuti u konc. HCI (50 mL), razblaži do 4M sa EtOH (100 mL), pa se 1 h refluksuje. Posle hlađenja ukloni se talog filtriranjem, a filrat se smanji da 50 mL, pa razblaži sa 100 mL vode. Dodaje se čvrst Na2C03dok smeša ne postane bazna, doda se CH2CI2, pa se nastala smeša filtrira i opere sa CH2CI2. Odvoji se organski ekstrakt, osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni, dajući viskozno ulje boje ćilibara, kao 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-4-ol (15,0 g, 71% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCL3) 5 (ppm): 3,95 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (brs, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (d,J=7,1 Hz, 6H). MSm/ z 212,3(M<+>).
4 . korak: dobiianie 4 - hlom - 6 - f1 -( 3 - izoDrooil - f1 . 2 . 4loksadiazol - 5 - il )- DiDeridin - 4 -
iioksil - 5 - metil - pirimidina
U rastvor 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ola (3,65 g, 17 mmol) i 4,6-dihloro-5-metil-pirimidina (2,83 g, 17 mmol) u THF (70 mL) u kapima se dodaje 1M kalijum-terc-butoksid (16 mL, 16 mmol). Smeša se 10 min meša na sobnoj temperaturi. Sirova smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom uz eluent heksan/etilacetat (3:1,VA/),dajući 4-hloro-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin kao čvrstu supstancu (4,15 g, 71%). Tačna masa, izračunata za Ci5H20CIN5O2: 337,13, a nađeno je 338,2 (MH<+>).
5 . korak: dobiianie 4 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenoksi )- 6 - f1 -( 3 - izoDroDil -
[ 1 . 2 . 4Joksadiazol - 5 - il )- DiDeridin - 4 - iloksil - 5 - metil - Dirimidina ( Jedinienie C27 )
Smeša 4-hloro-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidina (756 mg, 2,24 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonil-fenola (635 mg, 3,33 mmol) i natrijum-hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 5,81 mmol) u DMAA (30 mL), razdeli se u dve mikrotalasne fiole od 20 mL, pa se zagreva uz mkrotalasno ozračavanje 1 h na 150°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C27 kao čvrstu supstancu (TFA so, 75,5 mg, 5,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,28-1,31 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). %). Tačna masa, izračunata za C22H26FN5O5S: 491,16, a nađeno je 492,3 (MH<+>).
Primer 11. 12.
dobijanje 4-( 6-{ 2- fluoro^-[( 2- hidroksi- etilkarbamoil)- metil)- fenoksi}- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinienie C31)
Jdinjenje C31 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.36, kao čvrsta supstanca (39 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 1,20 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,30 (h, 1H), 7,02-7,16 (m, 3H), 8,03 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H31FN4O6: 490,52, a nađeno je 491,4 (MH+).
Primer 11. 13.
dobijanje 4- f6-( 5- iodo- Piridin- 2- iloksiV5- metil- pirimidin- 4- iloksn-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C34)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,02 g, 3,25 mmoL), 2-hidroksi-5-jodopiridina i kalijum-karbonata (903 mg, 6,53 mmol) u 15 mL DMF, zageva se 1 h na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Ova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C34 (TFA so, 177 mg, 9%), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,24-1,25 (d, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,39 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, 1H), 8,04-8,07 (dd, 1H), 8,31 (s, 3H), 8,51-8,52 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C19H23IN4O4: 498,08, a nađeno je 499,2 (MH<+>).
Primer 11. 14.
dobijanje 4-( 6-( 2- fluoro- 4-[ N-( 2- izopropoksi- etin- karbamimidoil1- fenoksi}- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C36)
i
4- r6-( 4- karftamoil- 2- fluoro- fenoksi)- 2- fluoro- fenoksi)- 5- m
piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C139)
1 . korak: dobijanje 4 -[ 6 -( 2 - fluoro - 4 - fenilsulfanilkarbonilimidoil - fenoksi )- 5 -
metil - pirimidin - 4 - iloksi ]- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
Smeša 4-[6-(4-cijano-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin1-karboksilna kiselina izopropilestra (TFA so, 109 mg, 0,21 mmol) i tiofenola (27 pL, 0,21 mmol) u Et20 (1 mL), meša se 30 min u kupatilu sa ledom, u atmosferi HBr. Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Tačna masa, izračunata za C27H29FN4O4S: 524,19, a nađeno je 525,3 (Mh<T>).2. korak: dobiianie 4 -( 6 - Q - fluoro - 4 -[ N -( 2 - izopmpoksi - etil )- karbamim ^ 5 - metil - pirimidin - 4 - iloksi )- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinienie C36 ) i
4 - f6 -( 4 - karbamoil - 2 - fluoro - fenoksi )- 5 - metil - oihmidin ^
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C139 )
Smeša 4-[6-(2-fluoro-4-fenilsulfanilkarbonimidoil-fenoksi)-5-metil-piridmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (108,4 mg, 0,21 mmol) i 2-aminometil-izopropiletra (101 pL, 0,83 mmol) u MeOH (2 mL), meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se još 2-aminometil-izopropiletra (2 mL, 16,3 mmol), pa se smeša 10 min meša na 70°C. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C36 kao čvrstu supstancu (TFA so, 9,6 mg, 15%) i Jedinjenje C139 , kao čvrst sporedni proizvod (TFA so, 23,7 mg, 21%). Jedinjenje C36:<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,13-1,20 (m, 6H), 1,26-1,27 (d, 6H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,98-1,99 (m, 2H), 2,19-2,20 (d, 3H), 2,82 (s, 5H), 3,39-3,46 (m, 3H), 3,68-3,79 (m, 4H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,71 (t, 1H), 8,13-8,19 (d, 1H). Tačna masa Jedinjenja C36, izračunata za C26H36FN5O5: 517,27, a nađeno je 518,5 (MH<+>), a za Jedinjenje C139, tačna masa izračunataza C21H25FN4O5: 432,18, a nađeno je 433,1 (MH<+>).
Primer 11. 15.
dobiianie 4-[ 6-( 4- karooksi- 2- fluoro- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4- iloks
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C38)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (300 mg, 0,96 mmol), 3-fluoro-4-hidroksi-benzoeve kiseline (150 mg, 0,96 mmol) i kalijum-karbonata (160 mg, 1,15 mmol) u DMSO, zagreva se 4 h na 160° uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C38 (200 mg, 48%) kao čvrstu supstancu i Jedinjenje C9 kao sporedni proizvod. Jedinjenje C38:<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 1,15 (d, 6H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (s, 1H). Jedinjenje C9: tačna masa izračunataza C20H24FN3O4: 389,2, a nađeno je 390,3 (MH<+>).
Primer 11. 16.
dobiianie 4-( 4- bromo- 2- fluoro- fenoksi)- 6- f 1 -( 3- izopropil- f 1, 2, 41oksadiazol- 5- iQ-
piperidin- 4- iloksi1- 5- metil- pirimidina ( Jedinjenje C40)
Smeša 4-hloro-6[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidina (1,51 g, 4,46 mmol), kalijum-karbonata (1,25 g, 9,03 mmol) i 4-bromo-2-fluorofenola (1,11 g, 5,82 mmol) u 15 mL DMF, zagreva se 1 h na 150° uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa heksan/etilacetatom (3:1,VA/),dajući Jedinjenje C40 kao ulje (1,05 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,20-1,22 (d, 6H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Tačna masa izračunataza C2iH23BrFN503: 491,1, a nađeno je 492,4
(MH<+>).
Primer 11. 17.
dobijanje 4- f6-( 5- metansulfonil- piridin- 2- iloksi)- 5- metil- piridmidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C42) _.__.."Smeša 4-[6-(5-jodo-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karboksilna kiselina izopropilestra (TFA so, 35,1 mg, 0,07 mmol), natrijum-metansulfinata (21,4 mg, 0,21 mmol), bakar(l)trifluorometansulfonat-benzenskog kompleksa (3,5 mg, 0,007 mmol) i N,N-dimetil-etan-1,2-diamina u 1,5 mL DMSO, zagreva se 30 min na 160° uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C42 kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 11,5 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 3,35^,42 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,32-7,34 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35-8,37 (dd, 1H), 8,69 (s, 1H). Tačna masa izračunataza C20H26N4O6S: 450,16, a nađeno je 451,4
(MH<+>).
Primer 11. 18.
dobijanje 4-( 6- f6-( 2- hidroksi- etilamino)- 2- metil- piridin- 3- iloksi]- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksiVpiperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C43)
U rastvor 4-{6-[6-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (TFA so, 87 mg, 0,152 mmol) u metilenhloridu, doda se trimetilsilil-jodid (300 pL, 1,5 mmol). Posle 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se tretira metanolom, pa prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C43, kao belu čvrstu supstancu (TFA so, 40,6 mg, 48%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 6 (ppm): 1,22-1,23 (d,J=6,2 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,32-4,40 (m, 2H), 3,52-3,55 (t,J=5,1 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,84-4,88 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 6,93-6,95 (d,J=9,6 Hz, 1H), 7,70-7,73 (d,J=9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C22H31N5O5: 445,23, a nađeno je 446,3 (MH<+>).
Primer 11. 19.
dobiianie 4- f5- ciklopropil- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- pirimidin-4- iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C44)
1 . korak: dobiianie 4 -( 6 - hloro - 5<:iklopivpil - piirmidinA - iloksi )- pipendin - 1 -
karboksilna kiselina izopropilestra
U rastvor 4,6-dihloro-5-ciklopropil-pirimidina (700 mg, 3,70 mmol) i 4-hidroksi-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (636,6 mg, 3,70 mol) u suvom THF, pod azotom, na 0°C, u kapima se dodaje kalijum-terc-butoksid (1M rastvor u THF, 4,45 mL). Reakcija se 30 min meša na ST. Smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (*3). Organski sloj se opere vodom, zasićenim NH4CI i rastvorom soli, pa sledi sušenje iznad natrijum-sulfata i koncentrisanje pod vakuumom. Dobijeno ulje se prečisti fleš hromatografijom (0-20% EtOAc/heksani), dajući 4-(6-hloro-5-ciklopropil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar (0,927 g, 73,7%) kao bezbojno ulje. Tačna masa izračunata za C23H28FN3O6S: 339,13, a nađeno je 340,3 (MH<+>).2. korak: dobiianie 4 - f5 - ciklopiypil - 6 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonilfenoksi )- pirimidin - 4 - iloksi ]- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C44 )Rastvore se 4-(6-h toro-5-ciklopropil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar (200 mg, 0,588 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonil-fenol (168 mg, 0,883 mmol) i natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 53 mg, 1,325 mmol) u DMSO (2 mL), pa se smeša 10 min meša na ST, pod azotom. Smeša se zatim zagreva 1 h na 150°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Sirovi materijal se tretira vodom, pa ekstrahuje sa EtOAc (*3). Organski sloj se koncentriše, a ostatak prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C44 (51 mg, 14,3%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 0,90-0,97 (m, 2H), 1.01-1,06 (m, 2H), 1,23-1,27 (d, J=6,06 Hz, 6H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H28FN3O6S: 493,17, a nađeno je 494,5 (MH<+>).
Primer 11. 20.
dobiianie 4-( 6- r6-( 2- metansulfonil- etilamino)- 2- metil- piridin- 3- iloksi1- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C46)
Koristeći sličnu proceduru opisanoj u Primeru 11.4, za dobijanje Jedinjenja C10, dobije se Jedinjenje C40, kao tamna čvrsta supstanca (TFA so, 27,0 mg, 30%).
<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,05-1,06 (d, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,43-3,46 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,86-3,89 (t, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 6,90-6,92 (d, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H33N5O6S: 507,22, a nađeno je 508,6 (MH+).
Primer 11. 21 .
dobiianie 1- f4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksij-
piperidin- 1- il)- 5- metil- heksan- 1- ona ( Jedinienie C121)
Rastvore se 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (42 mg, 0,1 mmol), 5-metil-heksanoinska kiselina (0,12 mmol, 1,2 ekviv.), HATU (0,12 mmol, 1,2 ekviv.) i trietilamin (0,2 mmol, 2 ekviv.) u DMF (1 mL), pa se zatim 1 h mešaju na sobnoj temperaturi. Sirovi materijal se filtrira, zatim prečisti sa prep-LCMS 5-95%, dajući Jedinjenje C121, kao beli prah (28,2 mg, 57%). Tačna masa izračunata za C24H32FN3O5S: 493,2, a nađeno je LCMS (ESI) m/z 494,5 (MH<+>).
Primer 11. 22.
dobiianie 4-( 6-[ 6-( 2- metoksi- etilsulfanin- 2- metil- piridin- 3- iloksi1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C56)
U rastvor Jedinjenja C12 (15 mg, 0,0324 mmol) u 1 mL THF, doda se disperzija natrijum-hidrida (8 mg, 0,2 mmol). Posle 10 min doda se metiljodid (20 pL, 0,32 mmol), pa se smeša 17 h meša na soboj temperaturi. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc/heksan), dajući Jedinjenje C56 kao belu čvrstu supstancu (10,1 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,25-1,27 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 7H), 3,65-3,68 (t,J=6,7 Hz, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,07-7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (d,J=8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H32N4O5S: 476,21, a nađeno je 477,4 (MH<+>).
Primer 11. 23.
dobijanje 1-( 2, 5- dimetoksi- fenil)- 2- f4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)-5- metii- pirimidin- 4- iloksi]- piperidin- 1 - ill- etanona ( Jedinjenje C60)
Jedinjenje C60 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.7, dajući ulje (35,9 mg, 64%). Tačna masa izračunata za C27H30FN3O7S: 559,2, a nađeno je 560,4 (MH<+>).
Primer 11. 24.
dobiianie 4-[ 6-( 6- hloro- 2- metil- piridin- 3- iloksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi]-pjperidin- 1 - karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinienie C65)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,03 g, 3,27 mmol), 2-metil-piridin-3-ola (470 mg, 3,27 mmol) i kalijum-karbonata (903 mg, 6,53 mmol) u 15 mL DMF, zagreva se 1 h na 150° uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti, dajući Jedinjenje C65 kao belu čvrstu supstancu (0,975 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 0,92-0,94 (d, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). Tačna masa izračunataza C20H25CIN4O4: 420,16, a nađeno je 421,3 (MH<+>).
Primer 11. 25.
dobijanje 1-{ 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi1- piperidin- 1- il)- 3. 3- dimetil- butan- 2- ona ( Jedinjenje C781
Jedinjenje C78 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.7, dajući ulje (26 mg, 54%). Tačna masa izračunata za C23H30FN3O5S: 479,2, a nađeno je 480,4 (MH<+>).
Primer 11. 26.
dobijanje 2-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi]- piperidin- 1 - il>- 1 - piridin- 2- il- etanona ( Jedinienie C22)
Jedinjenje C22 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.7, a prečišćava se preparativnom HPLC.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C24H25FN4O5S: 500,15, a nađeno je 501,3
(MH<+>).
Primer 11. 27.
dobiianie 2- f4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi1- pipeirdin- 1- ilV1-( 3- fluoro- fenin- etanona ( Jedinienie C16)
Jedinjenje C16 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.7, a prečišćava se preparativnom HPLC.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,31 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H25F2N305S: 517,15, a nađeno je 518,3 (MH<+>).
Primer 11. 28.
dobijanje 4-( 6-( 2- fluoro- 4-[( 2- izopropoksi- etilkarbamoil)- metilj- fenoksi}- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C101)
Jedinjenje C101 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.36, pa daje čvrstu supstancu (30 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1.08 (d, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 3,31-3,41 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 4,80 (h, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,26 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H37FN4O6: 532,60, a nađeno je 533,4 (MH<+>).
Primer 11. 29.
dobijanje 4- f6- f2- fluoro- 4-( 2- izopropoksi- etilkarbamoil)- fenoksi]- 5- metil- pirimidin-4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C113)
Jedinjenje C113 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.36, kao čvrsta supstanca (25 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,03 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,74-4,76 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,56-7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (t, 1H). Tačna masa izračunata za C26H35FN4O6: 518,2, a nađeno je 519,5 (MH+).
Primer 11. 30.
dobijanje 1-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi1- piperidin- 1- il)- butan- 1- ona ( Jedinjenje C115)
Jedinjenje C115 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.21, kao beli prah (17,1 mg, 60%). Tačna masa izračunata za C21H26FN3O5S: 451,2, a nađeno je 452,2 (MH<+>).
Primer 11. 31 .
dobiianie 1- f4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksil- piperidin- 1- il)- pentan- 1- ona ( Jedinienie C116)
Jedinjenje C116 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.21, kao beli prah (29,9 mg, 64%). Tačna masa izračunata za C22H28FN3O5S: 465,2, a nađeno je 466,2 (MH<+>).
Primer 11. 32.
dobiianie 4-[ 6-( 2, 4- difluoro- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4- iloksn-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C117)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,0 g, 3,19 mmol), 2,4-difluoro-fenola (585, mg, 4,5 mmol) i kalijum-karbonata (882 mg, 6,38 mmol) u DMF (11 mL) zagreva se 80 min na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Sirova smeša se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C117, kao čvrstu supstancu bež boje (890 mg, 69%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,19 (d, 6H), 1,66-1,76
(m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,09 (q, 1H), 7,19 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C20H23F2N3O4: 407,41, a nađeno je 408,3 (MH<+>).
Primer 11. 33.
dobiianie l-| 4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksn- piDeridin- 1- il)- 3- metil- butan- 1- ona ( Jedinienie C119)
Jedinjenje C119 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.21, kao beli prah (28,5 mg, 61%). Tačna masa izračunata za C22H28FN305S: 465,2, a nađeno je 466,4 (MH<+>).
Primer 11. 34.
dobijanje 1- f4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi1- piperidin- 1- ilM- metil- pentan- 1- ona ( Jedinienie C120)
Jedinjenje C120 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.21, kao ulje (33,3 mg, 69%). Tačna masa izračunata za C23H3oFN305S: 479,2, a nađeno je LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH<+>).
Primer 11. 35.
dobijanje 4-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi]- piperidin- 1- ilM- okso- buterne kiseline ( Jedinjenje C51)
Jedinjenje C51 se dobija korišćenjem procedure slične opisanoj u Primeru 11.21, kao beli prah (11,9 mg, 25%). Tačna masa izračunata za C21H24FN3O7S: 481,1, a nađeno je LCMS (ESI) m/z 482,2 (MH<+>).
Primer 11. 36.
dobijanje 4- f6-[ 2- fluoro- 4-( 2- metoksi- etilkarbamoin- fenoksij- 5- metil- pirimidin-4- iloksi1- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C122)
Smeša 4-[6-(4-karboksi-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-piirmidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (150 mg, 0,346 mmol), 2-metoksi-etilamina (31, mg, 0,41 mmol), HATU (157 mg, 0,42 mmol) i trietilamina (70 mg, 0,7 mmol) u DMF (5 mL) meša se 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C122 (115 mg, 68%) kao čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,22 (d,J=6,82 Hz, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,81^,84 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,30 (t,J=8,1 Hz, 1H), 7,66-7,69 )m, 2H), 8,09 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H31FN4O6: 490,2, a nađeno je 491,4 (MH+).
Primer 11. 37.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C127)
1 . korak: dobijanje 4 -[ 6 -( 4 - bmmo - 2 - fluoro - fenoksi )- 5 - metil - 1 - pirimidin - 4 - iloksi ]-piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin^4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,0098 g, 3,2 mmol), kalijum-karbonata (889,5 mg, 6,43 mmol) i 4-bromo-2-fluorofenola (458 pL, 4,18 mmol) u 15 mL DMF zagreva se 1 h na 150°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1-karboksilna kiselina izoproptilestar kao tamnu čvrstu supstacu u oblikuTFA soli (Jedinjenje C130, 741 mg, 39%). Tačna masa izračunata za C2oH23BrFN304: 467,09, a nađeno je 468,3
(MH<+>).
2. korak: dobiianie 4 -[ 6 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenoksi )- 5 - metil - pirimidin - 4 -
iloksi ]- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C127 )
Smeša 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (741 mg, 1,27 mmol), natrijum-metansulfinata (288,4, mg, 2,82 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (28 mg, 0,317 mmol) i kompleksa bakar(l)trifluorometansulfonat/benzen (95,6 mg, 0,190 mmol) u 10 mL DMSO, zagreva se 30 min na 160°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C127, kao belu čvrstu supstajhpiJ'i^EP^'s^sTVPMiCi 327,1 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN-d3) d (ppm): 121-1 23 (d. J-6,32
?'?<o...>'<....>"<..>'<;>'<,>"'
Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 2,184 (s, 3H), 3,359-3,441 (m, 2H), 3,650-3,734 (m, 2H), 4,84 (hept,J=8,32 Hz, 1H), 5,313-5,380 (m, 1H), 7,470-7,846 (m, 2H), 8,158 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H26FN3O6S 467,15, a nađeno je 468,4 (MH<+>).
Primer 11. 38.
dobijanje 4- f6-[ 2- fluoro^ t-( metoksi- metil- karbamoin- fenoksi1- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C132)
Jedinjenje C132 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,36, kao ulje (40 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,26 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,93 (hept,J=6,32 Hz, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H29FN406: 476,2, a nađeno je 477,3 (MH<+>).
Primer 11. 39.
dobiianie H4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4- iloksil-
piperidin- 1- il)- 3- metoksi- propan- 1- ona ( Jedinienie C133)
Jedinjenje C132 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.21, kao beli prah (30,5 mg, 65%). Tačna masa izračunata za C21H26FN3O6S: 467,1, a nađeno je LCMS (ESI m/z 468,2 (MH<+>).
Primer 11. 40.
dobijanje 4- r6-( 4- ciiano- 2- fluoro- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C134)
Smeša 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (Jedinjenje C130, 1,14 g, 2,4 mmol), cink-cijanida (290 mg, 2,42 mmol) i tetrakistrifenilfosfinopaladijuma(O) (281 mg, 0,24 mmol) u DMF (15 mL), produva se argonom, pa zagreva 8 mina na 180°C uz ozračavanje sa mikrotalasima. Sirova smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C134, kao čvrstu supstancu (TFA so, 318 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,27-1,28 (d,J=6,32 Hz, 6H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,94-4,97 (m, J= 6,32 Hz, 1H), 5,35-5,36 (m,J=3,78 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H23FN4O4: 414,17, a nađeno je 415,4 (MH+).
Primer 11. 41.
dobiianie 4- r5-( 5- aminometil- 4, 5- dihidro- oksazol- 2- il)- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonilfenoksi)- pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinjenje C135)
U balon okruglog dna, od 100 mL, opremljen kondenzatorom i dovodom azota, stavi se magnetna mešalica, 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-pipeirdin-1-karboksilnakiselina izopropilestar (1 g, 2 mmol), ZnCI2(30 mg, 0,2 mmol), 1,3-diamino-propan-2-ol (180 mg, 2 mmol) i hlorobenzen (20 mL). Reakciona smeša se preko noći zagreva pod refluksom. Zatim se ohladi, pa ekstrahuje sa EtOAc. Organski ekstrakti se osuše, pa koncentrišu pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C135.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,44 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H31FN6O6S: 550,20, a nađeno je 551,3 (MH<+>).
Primer 11. 42.
dobiianie 4- f6- f6-( 2- metoksi- etilamino)- 2- metil- piridin- 3- iloksi1- 5- metil- pirimidin-4- iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C136)
Koristeći proceduru sličnu opisanoj u Primeru 11.4, za dobijanje Jedinjenja C10, dobijeno je Jedinjenje C136, kao tamna čvrsta supstanca (TFA so, 167,8 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,48-1,49 (d, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,31-3,67 (m, 5H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C23H33N5O5: 459,25, a nađeno je 460,3 (MH<+>).
Primer 11. 43.
dobiianie 4-( 6- r6-( 3- metansulfonil- pirolidin- 1 - i0- 2- metil- piridin- 3- iloksil- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C137)
Koristeći proceduru sličnu opisanoj u Primeru 11.4, za dobijanje Jedinjenja C10, dobijeno je Jedinjenje C137, kao ulje (TFA so, 54,4 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,22-1,23 (d, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) 2,52-2,70 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,71-4,19 (m, 8H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,97-6,99 (d, 1H), 7,80-7,83 (d, 1H), 8,12 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H35N5O6S: 533,23, a nađeno je 534,5
(MH<+>).
Primer 11. 44.
dobijanje 4-[ 6-( 6- benzilamino- 2- metil- piridin- 3- iloksi)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksil- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C138)
Koristeći proceduru sličnu opisanoj u Primeru 11.4, za dobijanje Jedinjenja C10, dobijeno je Jedinjenje C138, kao ulje (TFA so, 80,8 mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,07-1,10 (d, 6H) 1,68-1,77 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,30-7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H33N5O4: 491,25, a nađeno je 492,5 (MH<+>).
Primer 11. 45.
dobijanje 2-{ 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi1- piperidin- 1- il)- 1- piridin- 2- il- etanona ( Jedinjenje C61)
Jedinjenje C61 se dobija na način opisan u Primeru 11.7.<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C24H25FN4O5S: 500,15, a nađeno je 501,1 (MH<+>).
Primer 11. 46.
dobiianie 4- f6- f2- f1uoro- 4-( 2- izopropoksi- etilamino)- fenoksij- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C140)
Jedinjenje C140 se dobija na način opisan u Primeru 9.71 (Jedinjenje A95) kao oranž ulje (5 4mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1.19 (d,J=6,1 Hz, 6H), 1,27 (d, J= 6,1 Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,95 (sept, J= 6,3 Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,18 (t,J=8,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H35FN4O5: 490,3, a nađeno je 491,4 (MH<+>).
Primer 11. 47.
dobiianie 4-( 6- f2- fluoro- 4- f( tetrahidro- furan- 2- ilmetil)- amino1- fenoksi)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C141)
Jedinjenje C141 se dobija na način opisan u Primeru 9.71, kao tamna čvrsta supstanca (62 mg, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,26 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd,J=12,4 i 8,3 Hz, 1H), 3,29 (dd,J=12,4 i 3,8 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,17 (qd,J=8,5 i 3,5 Hz, 1H), 4,94 (sept,J=6,3 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,64 (dd,J=12,1 i 2,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J= 14,9 i 2,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,3Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H33FN4O5: 488,2, a nađeno je 489,4 (MH<+>).
Primer 11. 48.
dobiianie 4-( 6-{ 6- f( 2- metansulfonil- etil)- metil- amino]- 2- metil- piridin- 3- iloksi)- 5-
metil- pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinienie C142)
Koristeći proceduru sličnu opisanoj u Primeru 11.4, za dobijanje Jedinjenja C10, dobijeno je Jedinjenje C142, kao ulje (TFA so, 54,1 mg, 50%).<1>H NMR (400
MHz, MeOH-d4) 8 (ppm): 1,00-1,02 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,34-3,41 (m 2H), 3,49-3,53 (t, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,09-4,12 (t, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C24H35N5O-6S: 521,23, a nađeno je 522,5 (MH<+>).
Primer 11. 49.
dobiianie 4- r6-( 2- fluoro- 4-( 2- pirolidin- 1- il- etilkarbamoil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksij- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C143)
Jedinjenje C143 se dobija na način opisan u Primeru 11.36, kao ulje (66 mg, 80%). Tačna masa izračunata za C21H25FN4O6: 448,2, a nađeno je 449,3 (MH<+>).
Primer 11. 50.
dobijanje 4- l6-[ 2- fluoro- 4-( 2- pirilidin- 1- il- etilkarbamoil)- fenoksil- 5- metil- pirimidin4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C144)
Jedinjenje C144 se dobija na način opisan u Primeru 11,36, kao čvrsta supstanca (30 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,13 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,70-3,79 (m 4H), 4,81 (hept, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C27H36FN5O5: 529,3, a nađeno je 530,3 (MH<+>).
Primer 11. 51.
dobiianie 4- l6-[ 2- fluoro- 4-( 4- izopropil- piperazin- 1- karbonilHenoksi]- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izo<p>ropilestra ( Jedinienie C145)
Jedinjenje C145 se dobija na način opisan u Primeru 11,36, kao čvrsta supstanca (29 mg, 53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 1,17 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,58-3,69 (m, 2H), 4,84 (hept, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C28H38FN5O5: 543,3, a nađeno je 544,5 (MH<+>).
Primer 11. 52.
dobiianie 4- f6- r2- fluoro- 4-( 2- morfolin- 4- il- etin- fenoksil- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi}-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C146)
1 . korak: dobiianie ( 3 - fluoro - 4 - hidnoksi - fenil )- sirćetna kiselina metilestra
U rastvor 3-(fluoro-4-hidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (20 g, 117,5 mmol) u MeOH (150 mL), doda se H2SO4(3 kapi). Reakciona smeša se 2 h zagreva pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se u porcijama dodaje 5 g NaHC03. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa rastvori u etru (200 mL). Etarski sloj se opere sa zasić. NaHC03. Etarski sloj se osuši iznad MgSC>4 i koncenriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (19,9 g, 92%) kao ulje. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,01-7,20 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). LCMS 185,1 [MH<+>].
2. korak: dobiianie ( 4 - benziloksi - 3 - fluoro - fenil )- sirćetna kiselina metilestra
U rastvor (3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-sirćetna kiselina metilestra (15 g, 54,3 mmol) i benzilbromida (9,28 g, 54,3 mmol) u DMF (50 mL), doda se K2CO3(7,24 mg, 54,3 mmol) na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zagreje a 60°C i tako drži 2 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa prespe u vodu (150 mL). Organsko jedinjenje se ekstrahuje etrom (150 mL), pa opere sa zasić. NaHC03(100mL). Etarski sloj se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (12,9 g, 87,9%), kao bele kristale. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 7,41-7,49 (m, 5H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). LCMS 273,4 [MH<+>].
3 . korak: dobiianie 2 -( 4 - benziloksi - 3 - fluoro - fenil )- etanola
U rastvor (4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-sirćetna kiselina metilestra (7,1 g, 25,7 mmol) u etru (150 mL), na 0°C, u porcijama se dodaje LH (1,07 g, 28,3 mmol).
Reakciona smeša se 2 h meša na istoj temperaturi. Reakcija se tretira sa H20 (5 mL), na 0°C. Čvrst materijal se odvoji filtriranjem i opere etrom (50 mL). Etarski sloj se osuši iznad MgS04, pa koncentriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (5,2 g, 82%), kao belu čvrstu supstancu. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,34-7,38 (m, 5H), 7,09-7,19 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,60 (b, 2H, 2,68 (m, 2H). LCMS 246,3 [MH<+>].
4 . korak: dobiianie 1 - benziloksi - 4 -( 2 - bromo - etil )- 2 - fluoro - benzena
U rastvor 2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-etanola (1,0 g, 4,0 mmol) i CBr4(1,5 g, 4,5 mmol) u CH2CI2(10 mL), na 0°C, u porcijama se dodaje PPh3(1,2 g, 4,5 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša na istoj temperaturi. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se meša u etru (10 mmol). Talog, uglavnom trifenilfosfin-oksid, se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod vakumom. Ostatak se prečisti iznad Si02, dajući željeno jedinjenje (1,15 g, 93,5%), kao bee kristale.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 7,36-7,49 m, 5H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,08 (t, 2H). LCMS 273,4 [MH<+>].
5 . korak: dobijanje 2 - fluoro - 4 -( 2 - morfolin - 4 - il - etil )- fenola
U rastvor 1-benzoil-4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benzena (1,0 g, 3,2 mmol) i morfolina (278 mg, 3,2 mmol) u DMF (4 mL), doda se K2C03(432 mg, 3,2 mmol). Reakciona smeša se zagreje na 60°C i tu drži 6 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa prespe u vodu (50 mL). Organsko jedinjenje se ekstrahuje etilacetatom (50 mL), pa se osuši iznad MgS04. Etilacetatni sloj se koncentriše pod vakuumom, pa rastvori u metanolu (50 mL). Ovaj rastvor se tretira sa Pd/C (20 mg), i 3 h meša pod H2(1 bar). Čvrst materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (790 mg, 93%) kao belo ulje. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,33-7,45 m, 5H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,39 (b, 2H). LCMS 310,5 [MH<+>].6 . korak: dobiianie 4 -/ 6 - f2 - fluoro - 4 -( 2 - morfolin - 4 - il - etil )- fenoksil - 5 - me
4 - iloksi )- DiDeiidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C146 )
U rastvor 4-(6-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (270 mg, 0,84 mmol) i 2-fuoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenola (225 mg, 0,84 mmol) u DMF (5 mL), doda se K2CO3(137 mg, 0,84 mmol). Reakciona smeša se 1 h zagreva na 150 uz mikrotalasno ozračavanje. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa prespe u vodu (50 mL) i ekstrahuje etilacetatom (50 mL). Etilacetat se osuši iznad MgS04, pa koncentriše pod vakuumom i prečisti preko Si02, dajući Jdinjenje C146 (380 mg, 90%), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,46-3,47 (m, 6H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25 (b, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,03 (d, 6H). LCMS 503,5 [MH<+>].
Primer 11. 53.
dobijanje 4- f6- r2- fluoro- 4-( 2- metansulfonil- etil)- fenoksi1- 5- metil- primidin- 4- iloksi}-
piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C147)
1 . korak: dobijanje 1 - benziloksi - 2 - fluoro - 4 -( 2 - metansulfonil - etil )- benzena
U rastvor 1-benziloksi-4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benzena (1,9 g, 6,265 mmol) u MeOH (150 mL), na 0°C, doda se NaHCH3(439 mg, 6,25 mmol). Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 3 h. Reakcija se rastvori u etru (20 mL) i opere sa zasiić NaHCCb. Etarski sloj se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti iznad Si02dajući željeno jedinjenje (1,92 g, 89,6 %) kao žućkaste kristale.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,49-7,33 m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,42-3-36 (m, 2H), 2,96-2,93 (m2), 2,94 (s, 3H). LCMS 309,5 [MH<+>].
2 . korak: dobiianie 2 - floro - 4 -( 2 - metansulfonil - etil )- fenola
U rastvor 1-benziloksi-2-fluoro-4-(2-metilsulfonil-etil)-benzena (1,5 g, 4,87 mmol) u MeO (25 mL), doda se Pd/C (50 mg). Reakcija se 3 h meša pod H2(1 bar). Čvrst materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (981 mg, 92,4%) kao žućkastu čvstu supstancu. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,73 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H). LCMS 228,2 [MH<+>].3 . korak: dobiianie 4 -{ 6 - f2 - fluoro - 4 -( 2 - metansulfonil - etil )- fenoksii - 5 - metil - pirim ^
4 - iloksi }- piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropiletra ( Jedinienie Cl47 )
U rastvor 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (270 mg, 0,84 mmol) i 2-fluoro-4-(2,2-metansulfonil-etil)-fenola (218 mg, 0,84 moL) u DMF (5 mL), doda se K2C03(137 mg, 0,84 mmol). Reakcona smeša se 1 h zagreva na 150°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa prespe u vodu (50 mL) i ekstrahuje etilacetatom (50 mL). Ovaj etilacetat se osuši iznad MgS04, i koncentriše pod vakuumom, pa prečisti iznad Si02, dajući Jedinjenje C147 (286 mg, 68%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H, 3,37-3,31 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,0-1,93 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LCMS 496,5 [MH<+>].
Primer 11. 54.
dobijanje 4-( 6-[ 2- fluoro- 4-( 2- hidroksi- etil)- fenoksi1- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi>-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C148)
1 . korak: dobijanje 4 -[ 2 -( terc - butil - dimetil - silaniloksi )- etill - 2 - fluoro - fenola
U rastvor 2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)etanola (9,2 g, 37,4 mmol) u CH2CI2(150 mL), doda se, na 0°C, TBDMS-CI (5,6 g, 37,4 mmol), a zatim u porcijama Et3N (5,2 mL, 37,4 mmoL). Reakciona smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa 2 h meša na toj temperaturi. Reakcija se opere vodom (150 mL). Sloj CH2CI2se osuši iznad MgS04, pa koncentriše pod vakuumom. Rastvoru ovog ostatka u MeOH (100 mL) doda se Pd/C (150 mg). Reakcija se 5 h meša pod H2(1 bar), čvrst materijal se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (8,9 g, 88,3%) kao sivkastu čvrstu supstancu. Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem kroaku, bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,53 (s, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 3,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
2. korak: dobiianie 4 -{ 6 -[ 2 - fluom - 4 -( 2 - hidivksi - etil )- fenoksil - 5 - metil - oi ^^^
iloksil - oiperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C148 )
U rastvor 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (270 mg, 0,84 mmol) i 4-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-etil]-2-fluoro-fenola (179 mg, 0,84 mmol) u DMF (5 mL), doda se K2C03(137 mg, 0,84 mmol). Reakciona smeša se 1 h zagreva na 150°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa tretira sa 1,0 M TBAF u THF (0,9 mL). Posle 2 h mešanja reakcija se prespe u vodu (50 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (50 mL). Ovaj etilacetat se osuši iznad MgS04, koncentriše pod vakuumom i prečisti iznad Si02, dajući željeno jedinjenje (321 mg, 89%), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,21 (s, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LCMS 432,6 [MH<+>J.
Primer 11. 55.
dobijanje 4-[ 6-( 4- karboksimetil- 2- fluoro- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenei C149)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,6 g, 5,32 mmol), (3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (1,8 g, 10,64 mmol) i natrijum-hidrida (638 mg, 26,61 mmoL) u dimetilacetamidu (18 mL) zagreva se 1 h na 150°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom i prečisti feš hromatografijom, dajući Jedinjenje C149 kao belu čvrstu supstancu (3,4 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,12 (d, 6 H),
1,53-1,63 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,71 (h, 1H), 5,19-5,28 (h, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H26FN3O6447,46, a nađeno je 448,3 (MH<+>).
Primer 11. 56.
dobiianie 4- f6-( 4- dimetilkarbamoilmetil- 2- fluoro- fenoksiV5- metil- pirimidin- 4- iloksi)-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C150)
Smeša 4-[6-(4-karboksimetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (159 mg, 0,335 mmol) i HATU (178 mg, 0,469 mmol) u DMF (4 mL), meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se doda dimetilamin (235 pL, 0,47 mmol), pa se reakcija 24 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C150 kao belu čvrstu supstancu (40 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 1,21 (d, 6H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,22-3,41 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 2H) 4,08 (h, 1H), 5,33 (h, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C24H31FN4O5: 474,53, a nađeno je 475,5 (MH<+>).
Primer 11. 57.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- sulfamoil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi]- piperidin-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie 151)
Rastvor 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (475 mg, 1,01 mmol), u 5 mL tetrahidrofurana ohladi se na -78°C, pa se doda n-butil-litijum. Posle 30 min mešanja na -78°C, 10 min se snažno barbotira sumpor-dioksid kroz ovaj rastvor. Rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se koncentriše na rotacionom uparivaču. Ostatak se rastvori u 2 mL tetrahidrofurana, pa se dodaje heksan dok se ne istaloži čvrsta supstanca. Ovaj talog se filtrira i osuši pod visokim vakuumom (bela čvrsta supstanca, 265 mg). Ova bela supstanca se rastvori u 15 mL metilenhlorida, pa se doda sulfurilhlorid (100 pL, 1,2 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj teperaturi, smeša se koncentriše, a ostatak osuši pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvori u 1 mL dioksana, ohladi u kupatilu sa ledom, pa doda 5 mL amonijum-hidroksida (28-30% NH3). Posle 5 min mešanja, smeša se koncentriše i prečisti sa HPLC; dajući Jedinjenje C151 kao belu čvrstu supstancu (46,7 mg, 10%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,26-1,27 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,74-3.80 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C20H25FN4O6S: 468,15, a nađeno je 469,4 (MH<+>).
Primer 11. 58.
dobijanje 4- f6-( 2- fluoro4- propionilsulfamoil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksij-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C152)
U rastvor Jedinjenja C151 (33,5 mg, 0,0715 mmol) u 3 mL metilenhlorida, dodaju se trietilamin (30 pL, 0,215 mmol) i anhidrid propionske kiseline (27,7 pL, 0,215 mmol), Posle 22 h mešanja na sobnoj temperaturi, ovaj rastvor se koncentriše, pa prečisti sa HPLC. Frakcije koje sadrže intermedijar se osuše pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvori u 2 mL metanola, pa se doda natrijum-bikarbonat (6,9 mg, 0,082 mmol). Posle 18 h mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor se koncentriše, rastvori u smeši voda/acetonitril, pa liofilizuje, dajući Jeinjenje C152, kao belu čvrstu supstancu (340 mg, 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 0,85-0,88 (t,J=7,6 Hz, 3H), 1,19-1,20 (dJ=6,2 Hz, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 4,75-4.81 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C23H29FN4O7S: 524,17, a nađeno je 525,2 (MH<+>).
Primer 11. 59.
dobiianie 4- f5- etinil- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksn- pirimidin4- iloksi)-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C153)
Rastvori se 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (10 mg, 0,018 mmol) u THF (0,60 mL), pa se reakcionoj smeši dodaju MeOH (0,30 mL) i 1,0 M NaOH (0,036 mL, 0,036 mmol), pa se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim se doda glacijalna sirćetna kiselina (0,0041 mL, 0,072 mmol), dajući pH 5, pa se rastvarači ispare pod vakuumom, dajući Jedinjenje C153 kao sirovi čvrst proizvod (11 mg), koji sadrži 2 molska ekvivalenta AcONa, a ima čistoću 89%
(LCMS). LRMS izračunat za C22H24FN3O6S: 477,14, a nađeno je 478,3 (M+H)<+.>
Primer 11. 60.
dobijanje 4- f6- f2- fluoro- 4-( 2- fosfonooksi- etin- fenoksi]- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi>-
piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C154)
Smeša 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (100 mg, 0,23 mmol) i fosfor-oksihlorida (0,105 mL, 1,15 mmol) u dihlorometanu (5 mL) meša se 5 h na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja organskog rastvarača reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C154 kao belu čvrstu supstancu (40 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,90 (h, 1H), 5,31 (h, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,38-7,58 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H29FN3O9P: 513,45, a nađeno je 514,34 (MH<+>).
Primer 11. 61.
dobiianie 4-( 6-( 2- fluoro- 4- f2-( 2- metansulfonil- pirolidin- 1- in- 2- okso- etin- fenoksi}- 5-
metil- pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinjenje C156)
Jedinjenje C156 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,56, kao čvrsta supstanca (200 mg, 77%). Tačno izračunata masa za C27H35FN4O7S: 578,65, a nađeno je 579,4 (MH<+>).
Primer 11. 62.
dobiianie 4- r6-( 4- karbamoilmetil- 2- fluoro- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C157)
Jedinjenje C157 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,56, kao čvrsta supstanca (80 mg, 40%). Tačno izračunata masa za C22H27FN4O5: 446,47, a nađeno je 447,6 (MH<+>).
Primer 11. 63.
dobijanje 4- f6-( 2- fluoro- 4-{[( tetrahidro- furan- 2- ilmetih- karbamoil]- metil}- fenoksiV5-
metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinienie C158)
Jedinjenje C158 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,56, kao čvrsta supstanca (230 mg, 97%). Tačno izračunata masa za C27H35FN4O6: 530,59, a nađeno je 531,5 (MH+).
Primer 11. 64.
dobiianie 4-( 6- f2- fluoro- 4- r2-( 3- hidroksi- piperidin- 1- il)- 2- okso- etin- fenoksi)- 5-
metil- pirimidin- 4- iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra
( Jedinienie C166)
Jedinjenje C166 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,56, kao čvrsta supstanca (150 mg, 62%). Tačno izračunata masa za C27H35FN4O5: 530,59, a nađeno je 531,3 (MH+).
Primer 11. 65.
dobiianie 4-( 6- r2- fluoro- 4-( 2- morfolin- 4- il- 2- okso- etil)- fenoksn- 5- metil- pirimidin4-
iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinjenje C167)
Jedinjenje C167 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11,56, kao čvrsta supstanca (90 mg, 38%). Tačno izračunata masa za C26H33FN4O6: 516,56, a nađeno je 517,4 (MH+).
Primer 11. 66.
dobiianie 446-[ 4-( 2- lfuoro- 4-( 2- imidazol- 1- il- etil)- fenoksn- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C168)
Opšti protokol alkilovania
Smeša 4-{6-[4-(2-bromo-etil)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin^4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (30,0 mg, 0,44 mmol) i natrijum-hidrida (11,0 mg, 0,44 mmol) u DMF (4 mL) meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se doda imidazol (200 pL, 0,40 mmol), pa se reakcija 2 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom, a proizvod ekstrahuje etilacetatom Organski sloj se koncentriše pod vakuumom i prečisti sa HPLC; dajući Jedinjenje C168 kao belu čvrstu supstancu (28 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,17 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,86 (h, 1H), 5,24 (h, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C25H30FN5O4: 483,54, a nađeno je 484,4 (MH<+>).
Primer 11. 67.
dobiianie 4-{ 6- r2- fluoro- 4-( 2- n. 2. 31triazol- 1- il- etil)- fenoksi1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izo<p>ropilestra ( Jedinjenje C169)
Jedinjenje C169 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.66, kao čvrsta supstanca (105 mg, 54%). Tačno izračunata masa za C24H29FN6O4: 484,52, a nađeno je 485,4 (MH<+>).
Primer 11. 68.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksiV5- metil- piirmidin- 4-
iloksij- piperidin- 1 - karboksilna kiselina ( R)- tetrahidro- furan- 3- ilestra
( Jedinienie C177)
U rastvor 1,1-karbonildiimidazola (4,8 mg, 0,338 mmol) u 1 mL THF, doda se (R)-(+)-3-hidroksitetrahidrofuran (32 pL, 0,38 mmol). Posle 30 min mešanja na sobnoj temperaturi dodaju se 1 mL trietilamina, 1 mL RHF i 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (70 mg, 0,166 mmol). Nastala smeša se 48 h meša na 60°C, pa se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C177 kao belu čvrstu supstancu (35,3 mg, 42%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H26FN3O7S: 495,15, a nađeno je 496,3 (MH<+>).
Primer 11. 69.
dobiianie 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksiV5- metil- piirmidin- 4-
iloksi]- piperidin- 1 - karboksilna kiselina ( SHetrahidro- furan- 3- ilestra
( Jedinienie C176)
Jedinjenje C176 se dobija na način opisan u Primeru 11.68. kao bela čvrsta supstanca (40,8 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H26FN3O7S: 495,15, a nađeno je 496,3 (MH<+>).
Primer 11. 70.
dobijanje 4-( 6-[ 2- fluoro- 4-( 6- metoksi- piridin- 3- il)- fenoksi1- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksi}- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopro<p>ilestra ( Jedinjenje C181)
Smeša 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestra (184 mg, 0,393 mmol), 6-metoksipiridin-3-bome kiseline (67,3 mg, 0,396 mmol), kalijum-karbonata (164 mg, 1,24 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (20 mg, 0,046 mmol) u 4 mL THF i 0,4 mL H20, zagreva se 1 h na 120°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C181 kao bezbojno ulje (TFA so, 186 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,27-1,29 (d,J=6,3 Hz, 6H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (d,J=2,4 Hz, 1H). Tačno izračunata masa za C26H29FN4O5: 496,21, a nađeno je 497,4 (MH<+>).
Primer 11. 71 .
dobiianie 4- r5- bromo- 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C155)
Mešaju se 3 dana na 40°C 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar (1,02 g, 2,25 mmol), i NBS (601 mg, 3,38 mmol), u 4 sirćetnoj kiselini (10 mL). Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C155 kao čvrstu supstancu (685 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppm): 1,24 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,92 (hept, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C2oH23FBrN306S: 531,1, a nađeno je 532,4/534,4 (MH<+>).
Primer 11. 72.
dobiianie 4- f6-( 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C179)
Jedinjenje C179 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.15, kao čvrsta supstanca (60 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,95 (hept, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,28 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C2iH27N306S: 449,2, a nađeno je 450,3 (MH<+>).
Primer 11. 73.
dobiianie 4- f6-( 2- amino- etansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C178)
Jedinjenje C178 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.15, kao čvrsta supstanca (66 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,11 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,19 (kvart, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,78 (hept, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s, 1H, 8,33 (d, 1H). Tačno izračunata masa za C22H30N4O-6S: 478,2, a nađeno je 479,2 (MH<+>).
Primer 11. 74.
dobiianie 4-[ 5- metil- 6-( 4- sulfo- fenoksi)- pirimidin4- iloksi)- piperidin- 1- karboksilna
kiselina izopropilestra ( Jedinienie C185)
Jedinjenje C185 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.15, kao čvrsta supstanca (21 mg, 23%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,20 (d, 6H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,78 (kvint, 1H), 5,30-5,32 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C20H25N3O7S: 451,1, a nađeno je 452,3
(MH<+>).
Primer 11. 75.
dobijanje 446- f2- fluoro- 4-( 2- izopropoksi- etoksiVfenoksi]- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksi)- piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C184)
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (147 mg, 0,47 mmol), 2-fluoro-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenola (0,47 mmol, 1 ekviv.) i K2C03(0,75 mmol, 1,5 ekviv.) u 2 mL DMSO, zagreva se 40 min na 150°C, uz mikrtalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C184, kao žuto ulje (273 mg, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,95 (sept, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 8,27 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C25H34FN3O6: 491,2, a nađeno je 492,4 (MH<+>).
Primer 11. 76.
dobijanje 3- terc- butoksi- H4-[ 6-( 2- fluoro^- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1- il}- propan- 1- ona ( Jedinienie C161)
Smeša 4-(2-fluoro-4-metansuffonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), 3-terc-butoksi-propionske kiseline (0,26 mmol, 1,3 ekviv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 ekviv.) i trietilamina (0,4 mmol, 2 ekviv.) u 2 mL DMF, meša se 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C184, kao belu čvrstu supstancu (88 mg, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,20 (s, 9H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C24H32FN3O6S: 509,2, a nađeno je 510,6 (MH<+>).
Primer 11. 77.
dobiianie 2- etoksi- 1-( 4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil-
pirimidin- 4- iloksil- piperidin- 1- il>- etanona ( Jedinienie C163)
Smeša 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), 2-etoksi-sirćetne kiseline (0,26 mmol, 1,3 ekviv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 ekviv.) i TEA (0,4 mmol, 2 ekviv.) u 2 mL THF, zagreva se 30 min na 120°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C163, kao belu čvrstu supstancu (55 mg, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,25 (t, 3H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3,69 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,41-5,44 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C21H26FN3O6S: 467,2, a nađeno je 468,5 (MH<+>).
Primer 11. 78.
dobiianie ( 4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-piperidin- 1- il)-( tetrahidro- furan- 2- il)- metanona ( Jedinienie C164)
Smeša 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), tetrahidro-furan-2-karboksilne kiseline (0,26 mmol, 1,3 ekviv.), HATU (0,26 mmol, 1,3 ekviv.) i TEA (0,4 mmol, 2 ekviv.) u 2 mL THF, zagreva se 30 min na 120°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C164, kao žutu čvrstu supstancu (78 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 1,85-2,17 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,68 (t, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H26FN3O6S: 479,2, a nađeno je 480,3 (MH<+>).
Primer 11. 79.
dobiianie ( S)- 1-{ 4- r6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksil-
piperidin- 1 - il)- 3- metil- 2- metilamino- butan- 1 - ona ( Jedinjenje C165)
Jedinjenje C165 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao žuta čvrsta supstanca (7 mg, 7%). Tačno izračunata masa za C23H31FN4O5S: 494,2, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 11. 80.
dobijanje ( S)- 1-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi]-piperidin- 1- il}- 3- hidroksi- butan- 1- ona ( Jedinjenje C171)
Jedinjenje C171 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 33%). Tačno izračunata masa za C21H26FN3O6S: 467,2, a nađeno je 468,6 (MH<+>).
Primer 11. 81.
dobijanje ( R)- 1-{ 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksij-
piperidin- 1- il}- 3- metil- 2- metilamino- butan- 1- ona ( Jedinjenje C170)
Jedinjenje C170 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao žuta čvrsta supstanca (16 mg, 16%). Tačno izračunata masa za C23H31FN4O5S: 494,2, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 11. 82.
dobijanje ( R)- N-(, 1- f4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - karbonilil)- 2- metil- propil)- acetamida ( Jedinjenje C172)
Jedinjenje C172 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (83 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 0,95-0,99 (m, 6H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,05 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C24H31FN4O-6S: 522,2, a nađeno je 523,5 (MH<+>).
Primer 11. 83.
dobiianie ( S)- N-( 1-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4-
iloksn- piperidin- 1- karbonilil>- 2- metil- propin- acetamida ( Jedinjenje C173)
Jedinjenje C173 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (89 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 0,96-0,99 (m, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C24H31FN4O6S: 522,2, a nađeno je 523,5 (MH<+>).
Primer 11. 84.
dobiianie ( R)- N-( 2-( 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksiV5- metil- pirimidin- 4-
iloksi]- pipeirdin- 1 - il}- 1 - metil- 2- okso- etil)- acetamida ( Jedinienie C174)
Jedinjenje C174 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (84 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,32 (d, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 5,46-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H27FN4O6S: 494,2, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 11. 85.
dobiianie ( S)- N-( 2-( 4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksil- piperidin- 1 - HM - metil- 2- okso- etil)- acetamida ( Jedinienie C175)
Jedinjenje C175 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (81 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,32 (d, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,924,02 (m, 2H), 5,45-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H27FN4O6S: 494,2, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 11. 86.
dobiianie 3- amino- 1-( 4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksiV5- metil- piirmidin- 4-
iloksi1- piperidin- 1- il) 4- metil- pentan- 1- ona ( Jedinienie C182)
Jedinjenje C182 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao bela čvrsta supstanca (3 mg, 3%). Tačno izračunata masa za C23H3iFN405S: 494,2, a nađeno je 495,5 (MH<+>).
Primer 11. 87.
dobijanje ( 1 -{ 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- piirmidin^ 4-
iloksil- piperidin- l - karbonil)- 2- metil- propil)- karbaminska kiselina terc- butilestra
( Jedinienie C180)
Jedinjenje C180 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.78, kao žuta čvrsta supstanca (143 mg, 88%). Tačno izračunata masa za C27H37FN4O7S: 580,2, a nađeno je 581,4 (MH<+>).
Primer 11. 88.
dobiianie 2- amino- H4- f6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- piirmidin- 4-
iloksi1- piperidin- 1- il)- 3- metil- butan- 1- ona ( Jedinienie C183)
Smeša Jedinjenja C180 (68 mg, 0,12 mmol) i 4M HCI u dioksanu (1,5 mL) i dioksana (2 mL) meša se 40 min na sobnoj temperaturi. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje C183 kao belu čvrstu supstancu (50 mg, 86%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,04 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 2,24 (d, NH2), 2,82 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C22H29FN4O5S: 480,2, a nađeno je 481,3
(MH<+>).
Primer 11. 89.
dobiianie 4- r6-( 3- fluoro- bifenil- 4- iloksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C236)
Jedinjenje C236 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,28 (d, 6H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,06 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,28 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C^HzsFNaC^: 465,2, a nađeno je 466,5 (MH<+>).
Primer 11. 90.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- piridin- 3- il- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C237)
Jedinjenje C237 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao žuta čvrsta supstanca (11 mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C25H27FN4O4: 466,2, a nađeno je 467,6.
Primer 11. 91.
dobiianie 4-[ 6-( 2- fluoro^ 4- piridin- 4- il- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi|- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie C235)
Jedinjenje C235 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao žuta čvrsta supstanca (13 mg, 14%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). Tačno izračunata masa za C25H27FN4O4: 466,2, a nađeno je 467,6.
Primer 11. 92.
dobiianie 4- r6- f2- fluoro- 4- tiofen- 3- il- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C239)
Jedinjenje C239 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao bela čvrsta supstanca (29 mg, 31%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C24H26FN3O4S: 471,2, a nađeno je 472,4 (MH<+>).
Primer 11. 93.
dobiianie 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- pirimidin- 5- il- fenoksi)- 5- metil- pirimidin- 4- iloksi1-
pjperidin- 1- karboksilna kiselina izo<p>ro<p>ilestra ( Jedinienie C238)
Jedinjenje C238 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 11%). Tačno izračunata masa za C24H26FN5O4: 467,2, a nađeno je 468,6 (MH<+>).
Primer 11. 94.
dobiianie 4-( 6-[ 2- fluoro- 4-( 5- metoksi- piridin- 3- il)- fenoksi]- 5- metil- pir1midin- 4-
iloksi)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C234)
Jedinjenje C234 se dobija na sličan način opisanom u Primeru 11.70, kao bela čvrsta supstanca (TFA so, 192 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,26-1,28 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,924,98 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 7,37 7,45 (m, 3H), 7,77-7,78 (m, 1H), 8,23-8,24 (d,J=4,67 Hz, 1H), 8,45-8,46 (d,J=2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). Tačno izračunata masa za C26H29FN4O5: 496,21, a nađeno je 497,4.
Primer 11. 95.
dobiianie 4- r6-( 4- etinil- 2- fluoro- fenoksi)- 5- metil- pirimidin4- iloksn- piperidin- 1-
karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje C240)
Rastvore se Pd(ll)(PhCN)2CI2(15 mg, 0,039 mmol) i Cul (9 mg, 0,047 mmol) u anhidrovanom dioksanu (3 mL), pa se dodaju 10 mas% P(t-Bu)3u heksanima (0,200 mL, 13,6 mmol), NH(i-Pr)2(0,085 mL, 0,60 mmol), 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-piridmidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar (243 mg, 0,50 mmol) i TMS-acetilen (0,083 mL, 0,60 mmoL), pa se reakciona smeša zatvori, produva azotom i 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa EtOAc (15 mL), smeša filtrira kroz sloj silicijum-dioksida, rastvarač ispari pod vakuumom na 23°C, dajući tamno ulje, koje se rastvori u THF (3,5 mL) i MeOH (1,5 mL). Doda se 1,0 M NaOH (075 mL, 0,75 mmol), a posle 5 min glacijalna sirćetna kiselina (0,086 mL, 1,5 mmol). Posle dodavanja silicijum-dioksida (2,4 g), rastvarač se ispari pod vakuumom na 25°C, dajući čvrstu supstancu koja se spraši u avanu. Ovaj sirovi proizvod se adsorbuje na silicijum-dioksidu i prečisti fleš hromatografijom, koristeći heksani/EtOAc, 82:18, a zatim heksani/EtOAc, 75:25V/ V,dajući naslovljeno Jedinjenje C240, kao smolu (67 mg, 32% za dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 1,25 (d,J=6 Hz, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 8,18 (s, 1H). LRMS izračunato za C22H24FN304: 413,18, a nađeno je 414,5 (M+H).
Primer 12
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Primer 12. 1.
dobiianie 4-(( ciklopropil-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- ilj- amino}- metil)- piperidin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestra ( Jedinienie DD
Smeša 4-{[(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ciklopropil-amino]-metil}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (200 mg, 0,5 mmol), kalijum-karbonata (208 mg, 1,5 mmol) i 2-fluoro-4-metansulfonil-fenola (95 mg, 0,5 mmol) u 2 mL DMF, zagreva se 4 h na 160°C uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje D1 kao žutu čvrstu supstancu (93 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 0,69-0,73 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (t,J=12,4 Hz, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (d,J=7,3 Hz, H), 4,12 (d,J=12,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C26H35FN4O5S: 534,2, a nađeno je 535,4 (MH<+>).
Primer 12. 2.
dobiianie 4-({ ciklopropil-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenoksi)- 5- metil- pirimidin-4- ill- amino)- metil)- piperidin- 1- karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie D2)
Smeša ciklopropil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina (65 mg, 0,15 mmol) i trietilamina (23 mg, 0,225 mmol) u 2 mL THF, zagreva se 10 minh na sobnoj temperaturi. Ovoj smeši se u kapima dodaje izopropilhloroformijat (0,225 mol). Smeša se tretira vodom, pa ekstrahuje etilacetatom i osuši pod vakuumom, dajući Jedinjenje D2 kao žutu čvrstu supstancu (65 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 0,69-0,64(m, 2H), 0. 83-0,88 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 1,23 (d,J=6,3 Hz, 2H), 1,72 (d,J=13,1 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,73 (t,J=12,4 Hz, 2H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4,09-4,23 (m, 2H), 4,90 (sept, J= 6,3 Hz, 1H), 7,45 (t,J=8,3 Hz, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C25H33FN4O5S: 520,2, a nađeno je 521,5 (MH<+>).
Primer 13
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Primer 13. 1.
dobijanje 4-[ 6-( 2- fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 5- metil- pirimidin- 4- ilsulfanil1-piperidin- 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinjenje E1)
1 . korak: dobiianie 4 -( 6 - hloro - 5 - metil - pirimidin - 4 - ilsulfanil )- piperidin -
1 - karboksilna kiselina terc - butilestra
Smeši 4-merkapto-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra (1,5352 g, 7,06 mmol) i 4,6-dihloro-5-metil-pirimidina (1,1512 g, 7,06 mmol) u 15 mL THF, u kapima se dodaje natrijum-terc-butoksid (1M u THF, 8,3 mL, 8,3 mmol). Posle 5 min smeša se koncentriše, a ostatak ekstrahuje sa CH2CI2i vodom. Organska faza se osuši iznad MgS04, fitrira i koncentriše, dajući 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar kao žućkastu čvrstu supstancu (2,3469 g, 97%). Tačna masa izračunata za CisH^CIN^S: 343,11, a nađeno je 344,1 (MH<+>).
2. korak: dobiianie 4 - hlom - 5 - metil - 6 -( oioeridin - 4 - ilsulfanil )- oirimidina
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestra (2,3469 g, 6,82 mmol) i 40 mL 4M HCI u dioksanu, meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše, dajući 4-hloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidin kao žućkastu čvrstu supstancu (1,8985 g, 99%). Tačna masa izračunata za C10H14CIN3S: 243,06, a nađeno je 244,1 (MH<+>).
3 . korak: dobiianie 4 -( 6 - hloro - 5 - metil - pihmidin - 4 - ilsulfanil )- pipendin - 1 - ka
kiselina izo<p>ropilestra
Smeša 4-hloro-5-meil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina (HCI so, 1,8985 g, 6,77 mmoL) i trietilamina (2,825 mL, 0,02 mol) u 50 mL CH3CN, meša se ispod sobne temperature. Posle 15 min, na 0°C, lagano se dodaje izopropil-hloroformijat (1M u toluenu, 8,13 mL 8,13 mmol). Smeša se meša ispod sobne temperature. Posle 3 h smeša se koncentriše, a ostatak ekstrahuje sa EtOAc i zasićenim NaHC03. Organska faza se osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući 4-(6-hloro-5-metil-pirimiidn-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar kao žućkastu čvrstu supstancu (1,9143 g, 85%). Tačna masa izračunata za C14H12oCIN302S: 329,1, a nađeno je 330,3 (MH<+>).
4 . korak: dobiianie 4 -[ 6 -( 2 - fluoro - 4 - metansulfonil - fenilamino )- 5 - metil - pirim ^
ilsulfanilJ - piperidin - 1 - karboksilna kiselina izopropilestra ( Jedinienie E1 )
Smeša 4-(6-hloro-5-metil-pirimidin4-ilsulfanil)-pi<p>eridin-1 -karboksilna kiselina izopropilestra (1,2234 g, 3,7 mmol), 2 fluoro-4-metansulfonil-fenilamina (702 mg, 3,7 mmol), paladijum-acetata (84,3 mg, 0,37 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila
(11 mg, 0,037 mmol) i natrijum-terc-butoksida (891,8 mg, 9,28 mmol) u 15 mL 1,4-dioksana, zagreva se 2 h na 120°C, uz mikrotalasno ozračavanje. Smeša se prečisti sa HPLC, dajući Jedinjenje E1 kao tamnu čvrstu supstancu (TFA so, 601,1 mg, 27%).<1>H (400 MHz, MeOH-d4) 5 (ppm): 1,16-1,17 (d, J=6,32 Hz, 6H), 1,49-1,58 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 7,66-7,68 (d,J=8,08 Hz, 2H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Tačna masa izračunata za C21H27FN4O4S: 482,15, a nađeno je 483,4 (MH<+>).
Primer 14
Protokol za odgovore na dozu RUP3 u melanoforama
Melanofore se održavaju u kulturi, kao što su objavili Potenza, M.N. i Lemer, M.R.,Pigmen Cell Research,1992, 5, 372-378, pa se transficiraju sa vektorom za izlučivanje RUP3 (pCMV), koristeći elektroporaciju. Posle elektroporacije tranficirane ćelije se pebace na ploču za testiranje sa 96 bazenčića. Ćelije se zatim ostave da rastu 48 h, da se oporave od procedure elektroporacije i dostignu maksimalni nivo izlučivanja receptora.
Na dan testiranja, zameni se medijum za rast ćelija sa puferom bez seruma, koji sadrži 10 nM melatonin. Melatonin deluje preko endogeno Gi-kuplovanog GPCR u melanoforama, snižavajući unutarćelijske sadržaje cAMP. Kao odgovor na smanjenje cAMP, melanofore translociraju njihov pigment u centar ćelije. Ukupan efekt ovoga je značajno smanjenje u očitavanju absorbancije monosloja ćelija u bazenčiću, koje se meri na 600-650 nM.
Posle 1 h inkubacije u melatoninu, ćelije postanu potpuni agregati pigmenta. U tom trenutku se uzmu očitavanja osnovne linije za absorbanciju. Zatim se na ploču dodaju serijska razblaženja testiranog jedinjenja i jedinjenja koja stimulišu RUP3,koja izazivaju poraste unutarćelijskih sadržaja cAMP. Kao odgovorna ovaj porast sadržaja cAMP, melanofore translociraju njihov pigment nazad na periferiju ćelija. Posle 1 h stimulisane ćelije imaju potpuno dispergovan pigment. Monosloj ćelija u ovom dispegovanom stanju absorbje mnogo više svetlosti u opsegu talasne dužine 600-650 nm. Izmereni porast absorbancije se poredi sa očitavanjem osnovne linije, što dozvoljava kvantitativno određivanje stepena stimulacije receptora i crtanje krive doza-odgovor.
Jedinjenja iz gornjih primera su ispitana u testu melanofora. Reprezentativna jedinjenja i njihove odgovarajuće vrednosti EC50su prikazani u Tabeli 8, niže.
Druga jedinjenja u Primerima su u testu ciklaze membrane pokazala aktivnosti EC50koje su manje od 10 pM.
Primer 15
Isptivanje unošenja hrane
Mužjaci pacova ZDF (od Zucker diabetic fatty) mase 350-400 g, nezavisno se doziraju sa dva strukturno različita hemotipa, koji pokazuju agonizam prema RUP3 receptom. Pacovi se doziraju svakodnevno, oralnim kljukanjem, ili sa tečnim nosačem (100% PEG 400), Prvim jedinjenjem (30 mg/kg, 100 mg/kg) ili Drugim jedinjenjem (10 mg/kg, 30 mg/kg), u zapremini od 3 mL/kg. Telesna masa i uneta hrana su praćeni i registrovani svakodnevno. Tabela, niže, pokazuje telesnu masu (g) i kumulativni unos hrane (g), za 7-mo dnevno i 14-to dnevno doziranje.
Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se mogu napraviti razne modifikacije, adicije, supstitucije i varijacije ilustrativnih primera koji su ovde opisani, bez odstupanja od duha ovog pronalaska, pa se stoga, smatraju unutar obima ovog pronalaska. Svi dokumenti koji su gore citirani, uključujući, ali bez ograničavanja, štampane publikacije i privremene i regularne patentne prijave, priključeni su ovde u celini, kroz citiranje.

Claims (124)

1. Jedinjenje Formule (I): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, ili N-oksid, naznačeno time, što su: A i B svaki nezavisno, su C1-3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, Ci-3 haloalkil i halogen; D je 0, S, S(0), S(0)2, CR2R3ili N-R2; E je N, C ili CR4; ""'je prosta veza, kada E predstavlja N ili CR4, ili dvoguba veza, kada E predstavlja C; Vise bira iz grupe koju čine C1-3alkilen, etinilen i C1-2heteroalkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3 alkil, C1-4alkoksi, karboksi, cijano, C1-3 haloalkil i halogen; ili Vi predstavlja veza; V2je C3-6cikloalkilen ili C1-3alkilen, gde je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine C1-3alkil, C-m alkoksi, karboksi, cijano, C1-3haloalkil i halogen; ili V2predstavlja veza; W je NR5, 0, S, S(0), S(0)2; ili je W odsutno; Q je NR6, O, S, S(0) ili S(0)2; X jeNiliCR7; Y je N ili CR8; Z se bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C-malkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, C1.4alkilureil, amino, d-2alkilamino, C2- 4 dialkilamino, karbamimidoil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C4-8diacilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, C2-6dialkilsulfonilamino, formil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilkarboksamid, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Ci^»haloalkiltio, halogen, aril, heterociklil, heteroaril, hidroksil, hidroksikarbamimidoil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde su C1-8alkil, C3-7cikloalkil i heterociklil, svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1.4alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilkarboksamid, C-malkilsilfonamid, C1-4alkilsulfinil, C-malkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkilureil, amino, Ci-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1.4haloalkoksi, C1-4haloalkilsulfinil, C-mhaloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i gde je pomenuti C1-7alkil opciono supstituisan sa amino; ili Z je grupa Formule (A): gde su: R<g>je H, C1-8 alkil ili C3-7 cikloalkil; a R10je H, nitro ili nitril; An je aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R14i R15; gde se Rn bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-6alkilsulofonamid, C-i_5aciloksi, C2.6alkenil, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C2-ealkinil, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Ci-4alkiltio, Ci-4alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-e dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, Cm haloalkoksi, Ci-4 haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-sulfonil, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, a gde su C1-5acil, Ci-6acilsulfonamid, Cmalkoksi, C-i-8 alkil, Cm alkilamino, C-|.6 alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2.6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2.6alkenil, Cmalkoksi, C-1-7 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C-u alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2_6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, C-mhaloalkilsulfinil, C-mhaloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; ili R11je grupa Formule (B): gde su: "p" i "r" svaki nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a Rieje H, C1-5acil, C2.6alkenil, Ci-8 alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, a gde su heteroaril ili fenil opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, amino, C1-4alkilamino, C2^alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; i R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C-m alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dve susedne grupe, koje se biraju iz grupe koju čine R12, R13, R14i R15, zajedno sa atomima sa kojima su spojene, formiraju 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, fuzionisanu sa An, gde je ova 5-, 6- ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom; R-i, R7i R8, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6 alkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, C1-4alkiltio, Cm alkilureil, amino, Cm alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3-7cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C-mhaloalkilsulfonil, Ci.4haloalkiltio i hidroksil; R2se bira iz grupe koju čine C1-8alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6 cikloalkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; gde su C1-8alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Ci-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-8dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-edialkiltiokarboksamid, C2-6 dialkilsulfonamid, Ci.4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3, svaki nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, C1-4alkilamino, karbo-d^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Ci-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupa Formule (C): gde su: R17je H, C1-8alkil, 63-7cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19, a Ris je F, Cl, Br, CN ili NR20R21; gde su R19 je H, C1-8alkil ili C$. 7 cikloalkil, a R20i R2i, svaki nezavisno, su H, C1-8alkil, C^ cikloalkil, aril ili heteroaril; ili R2predstavlja grupa Formule (D): gde su: G je: (i) -C(O)-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -OC(0)NR23-, NR23C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S- ili S(0)2, kada D predstavlja CR2R3, ili (ii) -CR23R24C(0)-, -C(O)-, -CR23R24C(0)NR25-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-,-CR23R24-, -S(0)2- ili veza, kada D predstavlja NR2; gde su R23, R24i R25, svaki nezavisno, H ili Ci-salkil; a R22 je H, Ci-8alkil, C2-ealkinil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C-malkoksi, C1.7alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2_6dialkilsulfonamid, CMalkiltioureil, C1.4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, heteroaril, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-C-i-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R3je H, C1-8alkil, C1-4alkoksi ili hidroksil; a R4, R5 i Re, svaki nezavisno, su H, Ci-8alkil ili C3-7cikloalkil, gde je pomenuti C-i-6 alkil opciono supstituisan sa Cm alkoksi, C3-7cikloalkil ili heteroaril.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja N.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Y predstavlja N.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i X i Y predstavljaju N.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što "?" predstavlja prosta veza.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja NH.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja 0.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja NR6.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što Re predstavlja Ci-s alkil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što R6predstavlja C3-7 cikloalkil.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što R6predstavlja H.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja 0.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja S.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavljaju -CH2-
15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja -CH2CH2-a B je -CH2-.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što i A i B predstavljaju -CH2CH2-.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što V2predstavlja veza.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što V2predstavlja -CH2- ili -CH2CH2- grupa.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Vipredstavlja veza.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što D predstavlja N-R2.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja grupa Formule (D): gde su: G -CR23R24C(0)-, -C(O)-, -CR23R24C(0)NR23-, -C(0)NR23-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)0-,-CR23R24- -S(0)2- ili veza, gde su R23 i R24, svaki nezavisno, H ili C-i-8 alkil; a R22 je H, C1-8alkil, C;j-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d_5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, C1-4alkoksi, C1-7alkil, d-4 alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Ci? alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4 alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilamino, d^ alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, d^ alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2.6dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, d-4 alkiltioureil, C1.4haloalkoksi, C1-4haloalkil, Ci-4haloalkilsulfinil, Ci-4haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Ci-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)OR22, a R22je d-s alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-e alkenil, Cm alkoksi, C1.7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cmhaloalkoksi i heterociklil.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)OR22, a R^ je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, d.7 alkil, Cm alkilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2.8dialkilamino, C-m haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)OR22, a R22je d-8 alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-4 alkoksi, C1-7alkil, karboksi, C2-a dialkilamino i halogen.
25. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)OR22, a R22 je C1-8alkil ili C3-7cikloalkil.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)R22, a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, d-4 alkilsulfonil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-adialkilamino, C1-4haloalkoksi, d-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
27. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -C(0)R22, a R22je C1-8alkil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, Cm alkoksi, C1-7alkil, amino, karboksi, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
28. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CH2R22ili -R22, a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-6alkenil, Cmalkoksi, d_7 alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cmhaloalkoksi i heterociklil.
29. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CH2R22ili -R22, a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C2-ealkenil, Cm alkoksi, karbo-d-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil i hidroksil.
30. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -S(0)2R22, a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, d-4 alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-sdialkilamino, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
31. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -S(0)2R22, a R22je C1-8alkil ili heteroaril, a pomenuti heteroaril je opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata C1-7alkil.
32. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CR23R24C(0)R22, gde R23i R24, svaki nezavisno, predstavlja H ili Ci-8alkil; a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-C-i-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
33. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CR23R24C(0)R22, gde R23i R24, svaki nezavisno, predstavlja H ili C1-8alkil; a R22je fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilsulfonil, cijano, C2-sdialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril i fenil.
34. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CR23R24C(0)NR25R22, gde R23, R24i R25svaki nezavisno, predstavlja H ili C1-8alkil; a R22je C1-8alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Cm alkoksi, C1-7alkil, d-4 alkilsulfonil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, Cm haloalkoksi i heterociklil.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja -CH2C(0)NHR22, gde R22predstavlja fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi, C1-7alkil, Cm haloalkil i halogen.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R-14 i R15, gde su: R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, d^ alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su d-e acilsulfonamid, C1.4alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, C2.6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-eacilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2^ dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i d-4 alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i Ri2, R13, Rn i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci^ alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Ci-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što An predstavlja aril.
38. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što An predstavlja heteroaril.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja fenil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13, Ru i R15; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-8 alkil, C1-4alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, C-m alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su Ci^ acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci-6acilsulfonamid, C-m alkoksi, d-e alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, C-m alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
40. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja fenil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, R14i R15; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C-m alkilamino, d-ealkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, karboksi, C2-edialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-4 alkoksi i hidroksi; i R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-aalkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, d-4 alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
41. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja fenil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13, R-u i R15; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfonil, Cmalkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, d-4 alkoksi, Ci_7alkil, Cm alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, karboksi, C2.6dialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C-1-7 alkil i C-malkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14i Ris, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Ar-i predstavlja piridil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13i R14; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C-i-s alkil, Cm alkilamino, Ci-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, i sulfonamid, a gde su d-eacilsulfonamid, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2.6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C3-7cikloalkiloksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C-m alkoksi i hidroksi; i Ri2, R13i R14, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja piridil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13i R-u; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C-i-8 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-edialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3.7cikloalkiloksi, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i R12, R13i Ru, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, d-s alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što An predstavlja piridil, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13i R-u; gde su R11se bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, C-1-8 alkil, Cm alkilamino, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-i-6 acilsulfonamid, Cm alkoksi, Cm alkilsulfonil, C3-7cikloalkiloksi, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i R12, R13i R14, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine d-5 acil, C-i-s alkil, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde su Ci-8alkil, C3.7cikloalkil i heterociklil, svaki opciono, supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsilfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, amino, C1-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i gde je pomenuti C-1-7 alkil opciono supstituisan sa amino.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine C1-5acil, Ci_8alkil, C2-6alkinil, Ci-4alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa -CH2NH2grupom.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, CH3, CH2CH3, OCH, NHS(0)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil.
48. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: A i B svaki nezavisno, -CH2CH2-ili -CH2-; D je N-R2; V-ije veza V2je -CH2-, -CH2CH2- ili veza; W i Q svaki nezavisno, su NH ili 0; X i Y svaki nezavisno, su N ili CH, pod uslovom da ako bilo koji od X ili Y predstavlja CH, da je tada onaj drugi N; Z se bira iz grupe koju čine nitro, C1-5acil, C1-8alkil, C2.e alkinil, C1-4alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, Cs-7cikloalkil, heterociklil i hidroksikarbamimidoil, gde je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa -CH2NH2grupom; R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -CH2R22, -R22, -S(0)2R22, -CR23R24C(0)R22ili -CR23R24C(0)NR25R22, gde R22predstavlja Ci-8 alkil, C2-6alkinil, C3.7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C2-6alkenil, Ci-4 alkoksi, C1-7alkil, C1-4alkilsulfonil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2.8dialkilamino, Ci-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti C1-7alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, C1-4haloalkoksi i heterociklil; a R23i R24, svaki nezavisno, su H ili C1-8 alkil; An je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa Rn, R12, R13, Ru i R15; gde se R11bira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-8 alkil, C1-4alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, i sulfonamid, a gde su C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, d-4 alkilamino, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfonil, d-4 alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-eacilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-7 alkil, Cm alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonil, karboksi, C3-7cilkoalkoksi, C2-edialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1-7alkil i C1-4alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, C1-4alkoksi, Ci-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, d.4 alkilsulfonamid, C-m alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6dialkilamino i halogen.
49. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: A i B oba predstavljaju -CH2CH2-; D je N-R2; Vije veza V2je veza; W i Q svaki nezavisno, su NH ili O; XiY su oba N; Z se bira iz grupe koju čine nitro, C(0)CH3, C(0)CH2CH3, CH3, CH2CH3, CsCH, NHS(0)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil; R2je -C(0)OR22, gde R22predstavlja d-8 alkil ili C3-7cikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C3-7cikloalkil, C2-8dialkilamino, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen i hidroksil; Ar-ije fenil, opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R-13, R-u i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, Ci-8 alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, C2-edialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C-i-e acilsulfonamid, Cm alkoksi, C1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2-6dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti C1.7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i R12, R13, Ru i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine C1-8alkil i halogen.
50. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: A i B oba predstavljaju -CH2CH2-; D je N-R2; Vije veza V2je veza; W je NH; Q je O; XiY oba su N; Z je nitro, cijano, C(0)CH3, amino, CH3, CH2CH3ili C=CH; R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -R22ili -S(0)2R22, gde su: R22je d-8 alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci_5acil, C2-6alkenil, Ci_4alkoksi,
d_7 alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karbo-d-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3.7cikloalkil, C2.8dialkilamino, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, halogen, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, gde su pomenuti d-7 alkil, fenil i fenoksi, svaki opciono, supstituisani sa 1-5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine amino, d-4 haloalkoksi i heterociklil; Arije fenil, 3-piridil ili 2-piridil, svaki opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13, Ri4 i R15; gde se Rnbira iz grupe koju čine d_6 acilsulfonamid, d-4 alkoksi, d-8 a'kil, Cmalkilamino, Ci_6alkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2.6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril, heteroaril-karbonil i sulfonamid, a gde su d_6 acilsulfonamid, d_4 alkoksi, d-s alkil, Cmalkilamino,
d_6 alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, d.4 alkiltio, karbamimidoil, C2-6dialkilamino, heterociklil, heterociklil-karbonil i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-6acilsulfonamid, Cm alkoksi, d.7 alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karboksi, C2.6dialkilamino, C2_6dialkilkarboksamid, heteroaril, heterociklil, hidroksil, fenil i fosfonooksi, a gde su pomenuti Ci_7alkil i Cm alkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cmalkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14i R15, svaki nezavisno, je CH3ili F.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su: A i B oba predstavljaju -CH2CH2-; D je N-R2; Vije veza V2je veza; W i Q oba su O; X i Y oba su N; Z se bira iz grupe koju čine CH3, CH2CH3, ciklopropil ili C=CH; R2je -C(0)OR22, -C(0)R22, -R22, -CH2C(0)R22ili -CH2C(0)NHR22, gde su: R22je C-i_8 alkil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterociklil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, Ci_7 alkil, Cm alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C2-8dialkilamino, C-m haloalkoksi, Cmhaloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil, fenil i fenoksi, gde je pomenuti C1.7alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm haloalkoksi i heterociklil; An je fenil, 2-piridil ili 3-piridil, svaki opciono supstituisan sa Rn, Ri2, R13, R14i R15; gde se Rn bira iz grupe koju čine Ci_6acilsulfonamid, Cm alkoksi, C-|.8alkil, Cm alkilamino, Ci_6alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksi, cijano, C2-6dialkilamino, halogen, heterociklil, heterociklil-oksi, heterociklil-karbonil, heteroaril i sulfonamid, a gde su Cm alkoksi, Ci-8alkil, Cm alkilamino, C^ alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, C2-6dialkilamino i heteroaril, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C-1-7alkil, Cm alkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil i fosfonooksi, a gde su pomenuti Ci_7alkil i Cmalkilkarboksamid, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi i hidroksi; i R12, Ri3>R14i R15, svaki nezavisno, se biraju iz grupe koju čine Ci_8alkil i halogen.
52. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 48 do 51, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil,/zo-propoksikarbonil,n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, rerc-butoksikarbonil,/zo-butoksikarbonil in-pentiloksikarbonil.
53. Jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 48 do 51, naznačeno time, što se R11bira iz grupe koju čine sulfamoil, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, butirilsulfamoil, pentanoilsulfamoil, metansulfonil, etansulfonil, propan-1-sulfonil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksi-butil, fosfonooksimetil, 2-fosfonooksi-etil, 3-fosfonooksi-propil i 4-fosfonooksi-butil.
54. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 3- [6-(4-metansulfonil-fenilamino)-S-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4- [5-cijano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[5-cijano-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina terc-butilestar; [6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin; [6-(1-ciklopropilmetil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4- metansulfonil-fenil)-amin; 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin^-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina 2-izopropil-5-metil-cikloheksilestar; {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- piridin-3-iI-metanon; (2-hloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}piridin-2-il-metanon; (4-metansulfonil-fenil)-[6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro- pirimidin-4-il]-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]- pirimidin-4-il}-amin; {6-[1-(butan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]- pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4- iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; {6-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-niiro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; 4-[5-cijano-6-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar; 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina tent-butil estar; 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar; 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina etilestar; 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izobutilestar; 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-karbonil)-piperidin-4 iloksi]-pirimidin-5-karbonitril; 4-[1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-piperidin-4-iloksi]-6-(4-metansulfonil- fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-3-karbonil)-piperidin-4-iloksi]- pirimidin-5-karbonitril; 4-(1-formil-piperidin-4-iloksi)-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5- karbonitril i 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-2-karbonil)-piperidin^-iloksi]- pirimidin-5-karbonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
55. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- 3,3-dimetil-butan-1-on; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloksi)- pirimidin-4-il]-amin; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)- pirimidin-4-il]-amin; {6-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il }-(4- metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro- pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina etilestar; 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- 3,3-dimetil-butan-2-on; {6-[1-(2-etoksi-etil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4metansulfonil- fenil)-amin; 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butil estar; 4-{2-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin^-iloksij-etil}piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; 3-[6-(4-metansulfonil-fenilam karboksilna kiselina terc-butilestar, i 3- [6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]pirolidin-1- karboksilna kiselina terc-butil estar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
56. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine:
4- [6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1- karboksilna kiselina terc-butilestar; N-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidin-4,6-diamin; 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}- etanon, i 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2- dimetil-propan-1 -on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
57. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[6-(4-cijano-2-fluoro-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4- ilamino}-3-fluoro-benzonitrile; {5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-(2- fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin4-iloksi}-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-ila karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{2-[4-fluoro-6-(2-izopropoksi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2>5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-etinil-6-[2-fluoro-4-(4-metoksi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimi piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
58. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin1- karboksilna kiselina izobutil estar; 1-[4-(1-benzil-azetidin-3-iloksi)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)pirimidin- 5-il-etanon; 4-[5-cijano-6-(6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-izopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-2-fluoro-fenilamino]-3-oksipirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[2-fluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi] piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[2-f1uoro^-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-cijano-6-[2-fluoro4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-cijano-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro^-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metansulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metilpirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-cijano-2-fluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin^-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-{2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino}- pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il) piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amin; 4-[6-(2-fluoro-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metansulfonil-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro^-(2-izopropoksi-etoksi)-fenilam piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(6-hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)- pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-karbamimidoil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2I5-difluoro-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-piridin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karbamoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-(2-metoksi-etil)-amino]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karbamimidoil-2,5-difluoro-fenilamino)-5-metii-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[4-(2-etoksi-etoksi)-2-fluoro-fenilam 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fem il}-butan-1-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-pentan-1-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-3-metil-butan-1-on; 4-{6-[2-fluoro^-(piridin-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[2-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(6-hloro-4-fluoro-piridin-3-ilamino)-5-cijano-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-[5-amino-6-(2-fluoro^-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
59. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu: 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}- metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
60. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-metoksi-propil)-piperidin-4-iloksi]-5- metil-pirimidin; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi )-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- } -3-metoksi-propan-2-ol; 4-{6-[2-fluoro-4-(5-izopropoksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenoksi]-5-metil- pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(5-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-ciklopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metilpirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(piridin-2-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metansulfonilamino-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-metoksi-6<*->metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-iloksi)-5-metil- pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-propan-1-on;
1- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-2-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-etanon; N-(4-hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid; N-(3-hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid; N-(3,5-dihloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il-}-N-fenil-acetamid; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-N-(4-izopropil-fenil)-acetamid; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]piperidin-1-il}-N- (4-metoksi-fenil)-acetamid; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamid; 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoksi-propan-1-sulfdnil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-izopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoksi)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(tiofen-2-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{6-[(2-izopropoksi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-izopropoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil- pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-hidroksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(6-amino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4- iloksi]-pirimidin; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanon; 1-(3,4-dihloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
1- (3-hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il} -etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1-tiofen-3-il-etanon; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-1 -fenil-etanon; 1-(2,4-dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil- pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(4-metil-pentil}-piperidin iloksi)-pirimidin; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-pi il}-3-izopropoksi-propan-1-on;
1 -{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-m 4-izopropoksi-butan-1-on;
1- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin 3- hidroksi-propan-1 -on;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanon; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(5-metil-heksil)-piperidin-4-iloksi]- pirimidin;
3- {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1 -il}-3-okso-propan-1 -sulfonska kiselina 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-1 -tiofen-2-il-etanon;
4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(1-pentil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin; 4-(1-butil-piperidin-4-iloksi)-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin; 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-cikloheksankarboksilna kiselina;
1- (4-dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin- 4- iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1 -il}-1 -(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanon; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin; 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-buterna kiselina; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-pentan-2-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metii-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfo 1-il}-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-fluoro^-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-pipe 1 -il}-4-metil-pentan-2-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-feno il}-5-metil-heksan-2-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperid il}-6-metil-heptan-2-on; 5-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfo il}-4-okso-pentanoinska kiselina; 5-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-4-okso-pentan-nitril;
1- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil^ il}-2-piridin-2-il-etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro^-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-1 -piridin-4-il-etanon; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- ilmetilj-akrilna kiselina; 1-[1,4]dioxan-2-il-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-etanon;
1- (2,3-dihidro-[1,4]dioksin-2-il)-2-{4-[6-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1 -p-tolil-etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-1-(4-metoksi-fenil)-etanon; 1-(2-hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
3- (2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-acetil)-benzonitril; 1-(2,4-dimetil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirim iloksi]-piperidin-1 -il}-etanon; 1-(4-hloro-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-m pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 1-(4-difluorometoksi-fenil) pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il }-etanon; 1- (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonilfen 5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin il}-1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etanon; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin^-iloksi]-piperidin-1^ il}-1 -tiofen-2-il-etanon; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfon sirćetna kiselina etilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-metoksi-propan-2-ol; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(4-metoksi-cikloheksil)-piperidin-4- iloksi]-5-metil-pirimidin; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-heksan-1-on; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-izobutoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[4-(2-ciklopropoksi-etoksi)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;
4-{ 6-[4-(2-etoksi-etoksi)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoksi-propoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[4-(2-terc-butoksi-etoksi)-2-fluoro-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-sulfo-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2,5-difluoro-4-trifluorometoksi-fenoksi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-etinil-6-[6-(2-izopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-cijano-2-fluoro-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-piridin-2-il-propan-1 -on;
4- {5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-3-fluoro-benzonitril;
5- etinil-4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-il-(3-izopropil[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 4-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-etinil-6-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenoksi)-pirimidin; 4-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-6-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin; 4-(2-fluoro^-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-641-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirimidin; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonilamino-fenoksi)-5-^ 1-karboksilna kiselina izopropilestar; c/s-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- cikloheksil}-karbaminska kiselina izopropilestar; /rans-(4-[6-(2-fluorc)-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirirnidin-4-iloksi]- cikloheksilj-karbaminska kiselina izopropilestar; N-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-cikloheksil}- 3-metil-butiramid; N-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-cikloheksil}- izobutiramide; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[4-fluoro-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-ciklopropil-6-[2,5-difluoro-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(5-ciklopropil-6-{2,5-difluoro-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin^-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(4-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-Fluoro-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(1-hidroksi-ciklopropiletil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (R)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (S)-4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (R)-4-(5-etinil-6-{2-fluoro-4-[2-(2-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-pirimidin- 4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (S)-4-(2-{2-fluoro-4-[2-(2-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-3-metilpiridin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[4-fluoro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-etinil-6-[4-fluoro-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{2-[2,5-difluoro-4-(2-izopropoksi-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-propionilsulfamoil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-sulfamoil-etil)-fenoksi]-5-etinil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2,3-difluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(2-{2-fluoro-4-[2-(6-metoksi-piridin-2-il)-etil]-fenoksi}-3-metil-piridin-4-iloksi)- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2-fluoro-4-[2-(3-metoksi-piridin-2-il)-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(3-fluoro-1-oksi-piridin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(5'-metoksi-6-metil-[2,2']bipiridinil-5-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{5-etinil-6-[2-fluoro^-(4-me 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(3-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-pip 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-metilpirimidin- 4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-(6-{2,5-difluoro-4-[2-(3-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-fenoksi}-5-etinilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
61. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}- [6-(2-pirolidin-1-il-etil)-piridin-3-il]-metanon; (6-amino-piridin-3-il)-(4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; 4-[5-etil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-izopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanon; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperi^ iloksi]-pirimidin; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-m 1-il}-1-(4-trifluorometoksi-fenil)-etanon; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-ilo^^ 1-il}-1 -piridin-2-il-etanon; 4-{6-[6-(2-metoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin; 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-hidroksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4- iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(5-jodo-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2-fluoro-4-[N-(2-izopropoksi-etil)-karbamimidoil]-fenoksi}-5-metil- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karboksi-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4- iloksi]-5-metil-pirimidin; 4-[6-(5-metansulfonil-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-ciklopropil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar;
4-{ 6-[6-(2-metansulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-4-okso-buterna kiselina; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-1-(3-trifluorometil-fenil)-etanon; 4-{6-[6-(2-metoksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimid piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;
1- (2,5-dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il }-1-piridin-2-il-etanon; 4-[6-(6-hloro-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-1-(4-fluoro-fenil)-etanon; 2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etanon;
1- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3,3-dimetil-butan-2-on;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-3-il-etanon;
1- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-butan-2-on; 4-(6-{2-fluoro-4-[(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metilpirimidin- 4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;
2- {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1 -il}-1 -(4-metansulfonil-fenil)-etanon; 1-(4-hloro-fenil)-2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-acetil)-benzonitril; 1-(3,4-difluoro-fenil)-2-{4-[6-(2-fiuoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperid 1-il}-butan-1-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-m 1-il}-pentan-1-on; 4-[6-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -on; 1-{4-[b-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-il}-4-metil-pentan-1-on; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-5-metil-heksan-1 -on; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(metoksi-metil-karbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-3-metoksi-propan-1 -on; 4-[6-(4-cijano-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-metansulfonil fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[6-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil- pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(6-benzilamino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karbamoil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-etilamino)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{2-fluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoksi}-5-metil- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-(6-{6-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5- metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-hidroksikarbamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksij- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;
4-{ 6-[2-fluoro-4-(2-pirolidin-1-il-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(4-izopropil-piperazin-1-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin- 4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar;
4-{ 6-[2-fluoro-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karboksimetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-dimetilkarbamoilmetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-etinil-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-fosfonooksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin- 1-karboksilna kiselina izopropilestar;
4-(6-{ 2-fluoro-4-[2-(2-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-karbamoilmetil-2-fluoro-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-4-{ [(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-karbamoil]-metil }-fenoksi)-5- metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(2-fluoro-3-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; C-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il }-C-(4-fluoro-fenil)-metileneamin;
3- terc-butoksi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-propan-1 -on; 2-Etoksi-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1 -il}-etanon; {4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin1-il}- (tetrahidro-furan-2-il)-metanon; (S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-3-metil-2-metilamino-butan-1 -on;
4- (6-{2-fluoro-4-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-fenoksi}-5-metil- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; (R)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-on; (S)-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-3-hidroksi-butan-1-on; (R)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamid; (S)-N-(1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamid; (R)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)-acetamid; (S)-N-(2-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)acetamid; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina (S)-tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina (R)-tetrahidro-furan-3-il estar; 4-[6-(2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; 4-[6-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karboksilna kiselina izopropilestar; (1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonil}-2-metil-propil)-karbaminska kiselina terc-butilestar; 4-{6-[2-fluoro-4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; 3-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -il}-4-metil-pentan-1 -on; 2-amino-1-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on; 4-{6-[2-fluoro-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
62. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 4-({ciklopropil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]amino}- metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina terc-butilestar; 4-({ciklopropil-[6{2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]amino}- metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; 4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropilamino}- metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; i 4-({ciklopropilmetil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metilpirimidin- 4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
63. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu: 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]- piperidin-1-karboksilna kiselina izopropilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat..
64. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
65. Postupak za tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je neophodan takav tretman, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 ili farmaceutski preparat prema zahtevu 64.
66. Postupak prema Zahtevu 65, naznačen time, što se pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom bira iz grupe koju čine: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X.
67. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip II dijabetesa.
68. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperglikemija.
69. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperiipidemija.
70 Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hipertrigliceridemija.
71. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip I dijabetesa.
72. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja dislipidemija.
73. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja sindrom X.
74. Postupak prema bilo kome od Zahteva 65 do 73, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.
75. Postupak prema Zahtevu 74, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
76. Postupak za smanjenje unosa hrane u pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 64.
77. Postupak za izazivanje sitosti kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 64.
78. Postupak za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase kod pojedinca, naznačen time, što se pomenutom pojedincu kome je to neophodno, ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 64.
79. Postupak prema bilo kome od Zahteva 76 do 78, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.
80. Postupak prema Zahtevu 79, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
81. Postupak prema Zahtevu 80, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45.
82. Postupak prema Zahtevu 80, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45.
83. Postupak prema Zahtevu 80, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45.
84. Postupak prema Zahtevu 80, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
85. Postupak za modulisanje RUP3 receptora kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem prema bilo kome od Zahteva 1 do 63.
86. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 85, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje agonist.
87. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 85 ili 86, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora predstavlja tretman oboljenja povezanog sa metabolizmom.
88. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 87, naznačen time, što se pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom bira iz grupe koju čine: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X.
89. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip II dijabetesa.
90. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja rezistentnost prema insulinu.
91. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja hiperglikemija.
92. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja hiperiipidemija.
93. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje predstavlja hipertrigliceridemija.
94. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja tip I dijabetesa.
95. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja dislipidemija.
96. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 88, naznačen time, što pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja sindrom X.
97. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema bilo kome od Zahteva 85 do 96, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.
98. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 97, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
99. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 85 ili 86, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora pomenutom pojedincu smanjuje unos hrane.
100. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 85 ili 86, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora u pomenutom pojedincu izaziva sitost.
101. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 85 ili 86, naznačen time, što pomenuto modulisanje RUP3 receptora u pomenutom pojedincu kontroliše ili smanjuje priraštaj telesne mase.
102. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema bilo kome od Zahteva 99 do 101, naznačen time, što pomenutog pojedinca predstavlja sisar.
103. Postupak za modulisanje RUP3 receptora prema Zahtevu 102, naznačen time, što pomenutog sisara predstavlja humano biće.
104. Postupak prema Zahtevu 103, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45.
105. Postupak prema Zahtevu 103, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45.
106. Postupak prema Zahtevu 103, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45.
107. Postupak prema Zahtevu 103, naznačen time, što pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
108. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63, za proizvodnju medikamenta koji se koristi u tretmanu oboljenja povezanog sa metabolizmom.
109. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 108, gde pomenuto oboljenje povezano sa metabolizmom predstavlja: tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperiipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija i sindrom X.
110. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za smanjivanje unosa hrane kod pojedinca.
111. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za izazivanje sitosti kod pojedinca.
112. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za kontrolisanje ili smanjenje priraštaja mase kod pojedinca.
113. Upotreba prema bilo kome od Zahteva 110 do 112, gde pomenutog pojedinca predstavlja sisar.
114. Upotreba prema Zahtevu 113, gde pomenutog sisara predstavlja humano biće.
115. Upotreba prema Zahtevu 114, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45.
116. Upotreba prema Zahtevu 114, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45.
117. Upotreba prema Zahtevu 114, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45.
118. Upotreba prema Zahtevu 114, gde pomenuto humano biće ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
119. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 u postupku tretmana humanog ili animalnog tela terapijom.
120. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 u postupku profilakse ili tretmana terapijom oboljenja povezanog sa metabolizmom u humanom ili animalnom telu.
121. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 u postupku terapije za smanjenje unosa hrane u humano ili animalno telo.
122. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 u postupku terapije za izazvanje sitosti u humanom ili animalnom telu.
123. Upotreba jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 63 u postupku terapije za kontrolu ili smanjenje priraštaja telesne mase u humanom ili animalnom telu.
124. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja prema bilo kome Zahteva 1 do 63, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
YUP-2006/0012A 2003-07-11 2004-07-09 Derivati trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma, u profilaksi i tretmanu sa njim povezanih oboljenja RS20060012A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48672803P 2003-07-11 2003-07-11
US48737003P 2003-07-14 2003-07-14
PCT/US2004/022327 WO2005007647A1 (en) 2003-07-11 2004-07-09 Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060012A true RS20060012A (sr) 2007-12-31

Family

ID=34083391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0012A RS20060012A (sr) 2003-07-11 2004-07-09 Derivati trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma, u profilaksi i tretmanu sa njim povezanih oboljenja

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7470699B2 (sr)
EP (2) EP1923390A1 (sr)
JP (2) JP4777244B2 (sr)
KR (1) KR20060034289A (sr)
AR (1) AR045047A1 (sr)
AT (1) ATE380809T1 (sr)
AU (2) AU2004257261C1 (sr)
BR (1) BRPI0412488A (sr)
CA (1) CA2532152C (sr)
CR (1) CR8122A (sr)
CY (1) CY1107282T1 (sr)
DE (1) DE602004010666T2 (sr)
DK (1) DK1644357T3 (sr)
EA (1) EA010690B1 (sr)
EC (1) ECSP066279A (sr)
ES (1) ES2298820T3 (sr)
HR (1) HRP20080087T5 (sr)
IL (1) IL172567A (sr)
IS (1) IS2572B (sr)
MA (1) MA27909A1 (sr)
ME (1) ME00572A (sr)
MX (1) MXPA06000444A (sr)
MY (1) MY141116A (sr)
NO (1) NO20060636L (sr)
NZ (2) NZ578505A (sr)
PE (1) PE20051125A1 (sr)
PL (1) PL1644357T3 (sr)
PT (1) PT1644357E (sr)
RS (1) RS20060012A (sr)
SI (1) SI1644357T1 (sr)
TN (1) TNSN06004A1 (sr)
TW (2) TW200838861A (sr)
WO (1) WO2005007647A1 (sr)
ZA (1) ZA200600009B (sr)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA011671B1 (ru) * 2004-06-04 2009-04-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR20070091038A (ko) * 2004-12-24 2007-09-06 프로시디온 리미티드 Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AU2006244203B2 (en) 2005-05-09 2012-05-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use
AU2006264649A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
JP2008545010A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0616245A2 (pt) * 2005-09-16 2011-06-14 Arena Pharm Inc modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
JP4854253B2 (ja) * 2005-09-30 2012-01-18 国立大学法人佐賀大学 脂質代謝改善用組成物
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8735595B2 (en) 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
PT2402319T (pt) 2006-03-31 2017-12-11 Novartis Ag Inibidores de dgat
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
NZ571110A (en) * 2006-04-11 2011-03-31 Arena Pharm Inc Methods of using GPR119 receptor to identify Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) secretagogue compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
GEP20125425B (en) 2006-10-18 2012-03-26 Pfizer Prod Inc Biaryl ether urea compounds
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
ES2355437T3 (es) * 2007-04-24 2011-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para un intermediario de inhibidores de proteasa del vhc.
PE20090222A1 (es) 2007-05-04 2009-03-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos [6,6] y [6,7]-biciclicos como agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119
EP2152707B1 (en) 2007-05-04 2012-06-20 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
EA200901573A1 (ru) 2007-05-22 2010-04-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилзамещенные тиазолы
PL2170864T3 (pl) * 2007-07-17 2012-02-29 Bristol Myers Squibb Co Agoniści receptora gpr119 sprężonego z białkiem g - pirydon
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
ES2499018T3 (es) 2007-09-20 2014-09-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de GPR119
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
KR101536021B1 (ko) 2007-10-16 2015-07-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피리미딜 인돌린 화합물
CA2703203C (en) * 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0911118A2 (pt) * 2008-04-07 2015-10-06 Irm Llc composto e compisições como moduladores de atividade de gpr119
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009129036A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Merck & Co., Inc. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2011520997A (ja) 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010013849A1 (ja) 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059384A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
WO2010059385A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidne derivatives useful as gdir agonists
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
EP2382204B1 (en) 2008-12-23 2018-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as gpcr modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AU2009330208A1 (en) 2008-12-23 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
JP5657518B2 (ja) * 2009-02-18 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
WO2010119881A1 (ja) * 2009-04-15 2010-10-21 第一三共株式会社 インドリン化合物
GEP20135907B (en) * 2009-06-05 2013-08-12 Pfizer L-(piperidin-4-yl)-pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
KR101432396B1 (ko) * 2009-06-18 2014-08-20 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 신규한 ｇｐｒ 119 작용물질
US8481731B2 (en) 2009-06-24 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
US8293729B2 (en) 2009-06-24 2012-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
EP2528894A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2532656A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
JP2013523819A (ja) * 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
US8415367B2 (en) 2010-04-08 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as GPR119 modulators
US20130109698A1 (en) * 2010-05-03 2013-05-02 Simon Cocklin Small Molecule Inhibitors of Functions of the HIV-1 Matrix Protein
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
CN102971311B (zh) 2010-05-06 2015-07-08 百时美施贵宝公司 作为gpr119调节剂的二环杂芳基化合物
PH12012502524A1 (en) 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9000175B2 (en) 2010-11-26 2015-04-07 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
JP2014094886A (ja) * 2011-02-28 2014-05-22 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101913619B1 (ko) 2011-06-09 2018-12-28 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Gpr-119의 조절제로서의 신규한 화합물
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013031694A1 (ja) * 2011-08-26 2013-03-07 富山化学工業株式会社 アミン化合物またはその塩
WO2013055910A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101705390B1 (ko) * 2012-06-25 2017-02-09 강원대학교산학협력단 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제
CA2881057C (en) 2012-08-28 2020-10-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
HUE040446T2 (hu) 2013-05-17 2019-03-28 Janssen Sciences Ireland Uc Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére
TW202126620A (zh) 2013-05-17 2021-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JP6553059B2 (ja) 2014-02-05 2019-07-31 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
US10723699B2 (en) 2015-11-04 2020-07-28 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
WO2017181141A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Novira Therapeutics, Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3623368A4 (en) * 2017-05-12 2021-04-07 Riken MODIFIER OF A COMPOUND WITH CLASS A GPCR BOND
US20200129511A1 (en) 2017-06-19 2020-04-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
AU2020223865A1 (en) 2019-02-22 2021-07-15 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv

Family Cites Families (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH499528A (de) 1965-10-22 1970-11-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidine
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (sr) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (sr) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH584739A5 (sr) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2258841B1 (sr) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
ES8801896A1 (es) 1985-03-01 1988-03-01 Duphar Int Res Procedimiento para preparar derivados de urea
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
EP0567643A4 (en) * 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical NEW PYRIDE DERIVATIVE AND ITS USE AS A SELECTIVE MEDICINAL PRODUCT.
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
TW237456B (sr) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH05333599A (ja) 1992-05-29 1993-12-17 Mitsui Toatsu Chem Inc イエロー色系カラートナー用色素及び組成物
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
GB9400889D0 (en) 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
RU2128996C1 (ru) * 1994-09-09 1999-04-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Гетероциклическое производное и лекарственное средство
JP3100165B2 (ja) 1994-11-29 2000-10-16 大日本製薬株式会社 インドール誘導体
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
WO1996036613A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives, process for the production thereof, and herbicides
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
JP2000507911A (ja) 1995-08-31 2000-06-27 ロンザ アーゲー ジヒドロキシピリミジン誘導体の製造方法
CZ126598A3 (cs) 1995-10-26 1998-09-16 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
ES2168237T3 (es) 1996-02-07 2007-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pirazolopirimidinas como antagonistas de receptores de crf.
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
PL332040A1 (en) 1996-08-28 1999-08-16 Pfizer Substitution 6,5-heterobicyclic derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CA2264521A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
DK0977737T3 (da) 1997-04-22 2004-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv CRF-antagonistisk quino- og quinazoline
NZ335823A (en) 1997-04-22 2001-06-29 Neurocrine Biosciences Inc Thiophenopyridines, preparation as CRF receptor antagonists
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
JP2001515076A (ja) 1997-08-14 2001-09-18 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤として使用されるメトキシイミノメチルオキサジアジン
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6310063B1 (en) 1998-04-02 2001-10-30 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
CA2339188A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
ID28376A (id) 1998-11-10 2001-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidina yang menghambat replikasi hiv
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CN1335835A (zh) 1998-12-17 2002-02-13 美国家用产品公司 具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶脲衍生物
US6239126B1 (en) * 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
HUP0104987A3 (en) 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
TR200200763T2 (tr) 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
PL354675A1 (en) 1999-09-30 2004-02-09 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
YU23602A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Amino supstituisani pirazolo /1,5/a/-1,5-pirimidini i pirazolo /1,5-a/-1,3,5-triazini
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
DE60009154D1 (de) 1999-12-30 2004-04-22 Lundbeck & Co As H Phenylpiperazinyl-derivate
CA2397633A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
IL150841A0 (en) 2000-02-09 2003-02-12 Hokuriku Pharmaceutical 1h-imidazopyridine derivatives
YU63802A (sh) 2000-02-25 2005-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag. Modulatori adenozinskih receptora
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1287133B1 (en) 2000-05-18 2006-12-13 Bayer HealthCare AG Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
AU2001268718B2 (en) 2000-06-29 2006-01-05 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
MXPA03000436A (es) 2000-07-18 2003-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Medicamentos que compreden derivados de dicianopiridina.
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002246855B2 (en) 2000-10-23 2005-12-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CA2427656A1 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
AU2426602A (en) 2000-11-20 2002-05-27 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
EP1770159A1 (en) 2000-12-01 2007-04-04 Astellas Pharma Inc. Process for manufacturing a pharmaceutical composition for treating diabetes
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
BR0207302A (pt) 2001-02-08 2004-02-10 Memory Pharm Corp Trifluorometilpurinas como inibidores da fosfodiesterase 4
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
BR0210102A (pt) * 2001-06-01 2004-06-08 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina, triazina e pirazina como receptores de glutamato
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002316421B2 (en) * 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003214110A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2003087064A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1534389A2 (en) 2002-07-23 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2004009597A2 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2005536517A (ja) 2002-07-23 2005-12-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
TW200410945A (en) 2002-08-08 2004-07-01 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments"
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
EP1538217A4 (en) 2002-09-11 2006-09-27 Astellas Pharma Inc SCREENING METHOD FOR INSULATION STOP ENHANCER
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
EP1558609A4 (en) * 2002-10-30 2008-05-28 Merck & Co Inc KINASE INHIBITORS
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
EP1583531B1 (en) 2003-01-16 2007-04-18 SB Pharmco Puerto Rico Inc Heteroaryl-substituted pyrrolo[2, 3- b]pyridine derivatives as crf receptor antagonists
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
DE602004017703D1 (de) * 2003-02-24 2008-12-24 Arena Pharm Inc Phenyl- und pyridylpiperidinderivate als modulatoren des glucose-metabolismus
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
ES2351624T3 (es) 2003-05-06 2011-02-08 Ústav Experimentálni Botaniky Av Cr, V.V.I. (Institute Of Experimental Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Pro) Pirazolo[4,3-d]pirimidinas, procedimiento para su preparación y uso.
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
KR20060056944A (ko) * 2003-07-14 2006-05-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료
ATE542801T1 (de) 2003-08-15 2012-02-15 Novartis Ag Zur behandlung von neoplastischen krankheiten, entzündlichen erkrankungen und erkrankungen des immunsystems geeignete 2,4-pyrimidindiamine
CN100457108C (zh) 2003-09-02 2009-02-04 默克公司 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20050065144A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN1856307A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 喹啉钾通道抑制剂
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
EP1687004A4 (en) 2003-11-10 2009-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp PYRIDINE COMPOUNDS
AU2004288831B2 (en) 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8207147B2 (en) 2003-12-24 2012-06-26 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200609237A (en) 2004-04-12 2006-03-16 Sankyo Co Thienopyridine derivatives
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
EA011671B1 (ru) 2004-06-04 2009-04-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
JP4958787B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
US7884104B2 (en) 2004-10-01 2011-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006040966A1 (ja) 2004-10-08 2006-04-20 Astellas Pharma Inc. 芳香環縮合ピリミジン誘導体
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
AU2005305083B2 (en) 2004-11-03 2012-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. GPR41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
KR20070091038A (ko) 2004-12-24 2007-09-06 프로시디온 리미티드 Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
EP1838703A2 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
US7326715B2 (en) 2005-09-23 2008-02-05 N.V. Organon 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
JPWO2007063868A1 (ja) 2005-11-29 2009-05-07 東レ株式会社 アリールメチレンウレア誘導体及びその用途
WO2007089335A2 (en) 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
PL1973884T3 (pl) 2006-01-19 2017-05-31 Orchid Pharma Limited Nowe związki heterocykliczne
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2066645A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 UCB Pharma S.A. 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions
DE102006050516A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2008098143A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Trius Therapeutics Antimicrobial compounds and methods of use
MX2009010037A (es) 2007-03-20 2009-11-05 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
EP2148931A2 (en) 2007-04-17 2010-02-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
US8093291B2 (en) 2007-06-26 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of using and compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007528856A (ja) 2007-10-18
PE20051125A1 (es) 2006-01-28
AU2004257261C1 (en) 2010-07-22
US20110112060A1 (en) 2011-05-12
HRP20080087T5 (hr) 2010-05-31
JP4777244B2 (ja) 2011-09-21
EP1644357B1 (en) 2007-12-12
DK1644357T3 (da) 2008-04-21
TW200838861A (en) 2008-10-01
CY1107282T1 (el) 2012-11-21
KR20060034289A (ko) 2006-04-21
US20050070562A1 (en) 2005-03-31
EP1644357A1 (en) 2006-04-12
US8546429B2 (en) 2013-10-01
AR045047A1 (es) 2005-10-12
EA010690B1 (ru) 2008-10-30
MA27909A1 (fr) 2006-05-02
NZ544140A (en) 2009-10-30
AU2010200364A1 (en) 2010-02-18
JP2011148836A (ja) 2011-08-04
SI1644357T1 (sl) 2008-06-30
BRPI0412488A (pt) 2006-09-19
TNSN06004A1 (en) 2007-10-03
TW200524899A (en) 2005-08-01
EA200600235A1 (ru) 2006-08-25
HRP20080087T3 (en) 2008-03-31
EP1923390A1 (en) 2008-05-21
AU2004257261B8 (en) 2010-05-13
PL1644357T3 (pl) 2008-05-30
NO20060636L (no) 2006-03-31
MY141116A (en) 2010-03-15
CR8122A (es) 2006-05-29
NZ578505A (en) 2011-03-31
IS2572B (is) 2010-01-15
ECSP066279A (es) 2006-07-28
IS8290A (is) 2006-02-09
ES2298820T3 (es) 2008-05-16
IL172567A0 (en) 2006-04-10
WO2005007647A9 (en) 2005-04-07
HK1083100A1 (en) 2006-06-23
PT1644357E (pt) 2008-03-19
CA2532152C (en) 2013-10-01
WO2005007647A1 (en) 2005-01-27
DE602004010666T2 (de) 2009-01-22
US7838525B2 (en) 2010-11-23
EP1644357B9 (en) 2010-03-24
AU2004257261A1 (en) 2005-01-27
US20070155763A1 (en) 2007-07-05
CA2532152A1 (en) 2005-01-27
ZA200600009B (en) 2007-03-23
DE602004010666D1 (de) 2008-01-24
US7470699B2 (en) 2008-12-30
IL172567A (en) 2011-01-31
AU2004257261B2 (en) 2009-11-05
ATE380809T1 (de) 2007-12-15
ME00572A (en) 2011-12-20
MXPA06000444A (es) 2006-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4777244B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する障害の予防および治療
EP1756084B1 (en) Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
RS20060018A (sr) Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
RS20050532A (sr) Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
CN100509798C (zh) 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症
HK1083100B (en) Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
HK1112464A (en) Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
KR20070021233A (ko) 대사 조절제로서의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및이와 관련된 장애의 예방 및 치료
HK1097271B (en) Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto