RS20060015A

RS20060015A - Supstituisani derivati tiazol- benzoizotiazol dioksida, postupak za njihovu proizvodnju i njihovu primenu

Info

Publication number: RS20060015A
Application number: YUP-2006/0015A
Authority: RS
Inventors: Stefan Petry; Karl-Heinz Baringhaus; Norbert Tennagels; Guenter Mueller
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date: 2003-07-28
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2007-12-31
Also published as: PT1651644E; TW200524923A; CN1829715A; ATE346065T1; CR8202A; ZA200510378B; HK1091825A1; JP2007500145A; ES2276319T3; AU2004261370B2; SI1651644T1; EP1651644A1; IL173289A0; NZ544975A; MY141197A; PA8607201A1; PL1651644T3; NO20060908L; CA2533673A1; BRPI0412997A

Abstract

Pronalazak obuhvata jedinjenja formule I u kojima ostaci imaju već navedena značenja, kao i njihove fiziološki prihvatljive soli. Jedinjenja su pogodna na primer kao lekovi za sniženje šećera u krvi i za prevenciju i lečenje dijabetesa.

Description

Supslituisani derivati tiazol-benzoizotiazoldioksida, postupak za njihovu

proizvodnju i njihovu primenu

Pronalazak se odnosi na supstituisane derivate tiazol-benzoizotiazoldioksida kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.

Već su pri sadašnjem stanju tehnike opisani strukturno slični derivati benzoizotiazoldioksida, kao i njihova primena za lečenje dijabetesa (WO 02/11722).

U osnovi pronalaska je bio zadatak da se stave na raspolaganje druga jedinjenj a sa kojima je moguća prevencija i lečenje dijabetesa melitius. Pored toga, ova jedinjenja treba da omoguće terapeutski primenjivo smanjenje nivo šećera u krvi. Posebno ova jedinjenja treba da pokažu poboljšano dejstvo u odnosu na jedinjenja iz WO 02/11722 ili poboljšan ADME-profil (absorpcija, raspodela, metabolizam i sekrecija).

Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,

u kojima označavaju:

Rl, R2 nezavisno jedan od drugog H, aril, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(Cr C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil,

(CrC6)-alkilen-aril, heterocikl, (C,-C6)-alkilen-heterocikl, CF3, OCF3, CN, (CH2)!.6-OH, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, -C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10) pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F. Cl, Br, (CH2)o-20H, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, S(O)0.2-(C,-C6)-alkil, S02-N(R9)(R10), CO-(CrC6)-alkil, -COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, COO(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, (C3-C,0)-cikloalkil, fenil, pri čemu piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin i fenil prstenovi mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, COOH, CN, N02, -0-(Cj-C6)-alkil, -NH-0-(C,-C6)-alkil, -(CO)-NH-O-(C x-C6)-alkilen-N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10);

R3 H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-aril, -C(0)-Aryl, (CrC6)-alkilen-heterocikl,

CO-(Ci-C6)-alkil, pri čemu aril- i heterociklični ostaci mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (Ci-C6)-Alkyl, COOH, COO(CrC6)-Alkyl, CF3ili OCF3;

R4, R5 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-Alkyl, CF3, OCF3, N02,

N(R9)(R10), CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COOH , (CrC6)-alkilen-COOH, CON(R9)(R10), (C,-C6)-alkilen-CON(R9)(R10), COO(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, S(O)0.2-(CrC6)-alkil, S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3;

R6, R7 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, ciklopropil,

tetrafluorociklopropil, difluorociklopropil; ili

R6 i R7 grade zajednički grupu =CH2;

R 8 H, CH3, CF3, CH2OH;

R 9 H, (CrC4)-alkil;

RIO H, (CrC4)-alkil; ili

R 9 i RIO grade zajedno sa N-atomom, na koji su povezani, jedan 3-9 člani prsten;

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Prednost imaju jedinjenja formule I kod kojih jedan ili više ostataka imaju sledaća značenja: Rl aril, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (CrC6)-alkilen-aril, heterocikl, (Cr C6)-alkilen-heterockl, CF3, OCF3, CN, (CH2)1.6-OH, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10), pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu jedanput ili više puta da budu supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, S(0)o.2-(CrC6)-alkil, S02-N(R9)(R10X CO-(CrC6)-alkil, -COOH, (Ci-C6)-alkilen-COOH, - COO(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen -COO(C,-C6)-alkil, C3-C10-cikloalkil, fenil, pri čemu piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin und fenil prsten mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)o.2OH, COOH, CN, N02, -0-(CrC6)-alkil, -NH-O-CC^-alkil, -

(CO)-NH-O-(CrC6)-alkilen-N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10);

R2 H, aril, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(Cr C6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil; (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (CrC6)-alkilen-aril, heterocikl, (CrC6)-alkilen-heterocikl, CF3, OCF3, CN, -(CH2)i-6-OH, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10), pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)o-20H, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(Cr C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, S(O)0.2-(CrC6)-alkil, SO2-N(R9)(R10), CO-(CrC6)-alkil, -COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(CrC6)-alkil, (CrCeHlkilen-COOCCpCć)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil;

R3 H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-aril, -C(0)-aril, (CrC6)-alkilen-heterocikl, CO-(Cr C6)-alkil;

R4, R5 nezavisno jedan od drugog FI, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02,

N(R9)(R10), CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -CON(R9)(R10), (CrC6)-alkilen-CON(R9)(R10), COO(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, S(O)0.2-(CrC6)-alkil, S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3;

R6, R7 nezavisno jedan od drugog FI, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, cvklopropil,

tetrafluorociklopropil, difluorciklopropil; ili

R6 i R7 grade zajedno grupe =CH2;

R 8 H, CH3, CF3, CH2OH;

R 9 H, (C,-C4)-alkil;

R 10 H, (C,-C4)-alkil; ili

R 9 i RIO grade zajedno sa N-atomom, na koji su povezani, jedan 3-9 člani prsten kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Naročitu prednost imaju jedinjenja formule I u kojima jedan ili više ostataka imaju sledeća značenja: Rl fenil, naftil, tionaftill, piridil, pri tome fenil, naftil, tionaftil i piridil mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (Cp C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(Cr C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(C]-C6)-alkil, S(O)0-2-(C,-C6)-alkil, SO2-N(R9)(R10);CO-(CrC6)-alkil, COOH, (C!-C6)-alkilen-COOH, COO(C{-C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COO(C,-C6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil, pri tpme piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin und fenil mogu da budu prsten jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, COOH, CN, N02, -0-(CrC6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-O-(C,-C6)-alkilen-N(R9)(R10), -

(CO)-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10);

R2 H, (CrC6)-alkil, COOH, (C,- C6)-alkilen-COOH, -COO(CrC6)-alkil,

(C, -C6)-alkilen-COO(C, -C6)-alkil;

R3 H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-aril, -C(0)-Aryl, (CrC6)-alkilen-heterocikl, CO-(CrC6)-alkil;

R4, R5 H;

R6, R7 H;

R8 H;

R 9 H, (CrC4)-alkil;

RIO H, (C,-C4)-alkil;

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima jedan ili više ostataka imaju sledeća značenja: Rl fenil, pri čemu fenil može da bude jedan ili više puta supstituisan sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(C!-C6)-alkil, S(0)o.2-(CrC6)-alkil, SO2-N(R9)(R10), CO-(CrC6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, COO(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(Ci-C6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil, pri tome piperidinon, piperazin, piperazinon, N^Cj-Cg-alkilen^piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin i fenil prsten mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2-OH, COOH, CN, N02, -O-(CrC6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-0-(CrC6)-alkilen-N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10);

R2 H, (CrC6)-alkil, -C(0)0-(C,-C6)-alkil, -(CrC6)-alkilen-C(0)0-(CrC6)-alkil, -COOH, -(CrC6)-alkilen-COOH;

R3 H, (C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkilen-aril, -C(0)-aril, (d-C6)-alkilen-heterocikl, CO-(CrC6)-alkil;

R4, R5 H;

R6, R7 H;

R8 H;

R9 H;

RIO H

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule I u obliku njihovih racemata, smeše racemata i čiste enentiomere, kao i na njene diastereomere i njihove smeše.

Ostaci i supstituenti mogu više puta da budu ugrađeni ujedinjenja formule I i takođe mogu nezavisno jedan od drugog da imaju navedena značenja i da budu isti ili različiti.

Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koja su definisana prema ovom otkriću, one soli koje se dobijaju adicijom kiselena, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne i sumporne kiseline, isto tako i adicijom organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metan-sulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske i vinske kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli, kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao natrij umove i kalij umove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli) i soli trometamola (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.

Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, kao na primer trifluor-acetat, spadaju isto tako u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim primenama na primer in vitro.

Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da pređe (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako je na primer opisano u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.

Jedinjenja definisana ovim pronalaskom mogu da budu prisutna u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.

Nadalje sva uputstva na "jedinjenje /jedinjenja prema formuli I" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule I kako je prethodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.

Pod jednim alkil ostatkom podrazumeva se jedan linearan ili razgranat ugljovodonični lanac sa jednim ili više ugljenikovih atoma, kao npr. metil, etil, izo-propil, terc.-butil, heksil.

Alkil ostaci mogu jedan ili više puta da budu supstituisani sa pogodnim grupama, kao npr.: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(Cr C6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, Cikloalkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil 0-C0-(C,- C6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-aril, 0-CO-(Cr C6)-heterocikl,;

P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-Alkyl, S02N[(CrC6)-Alkyl]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(C,-C6)-alkl, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH(CH2)n-aril, S02-NH(CH2)n-heteroeikl, S02-N(CrC6)-alkil)(CH2)n-aril, S02-N(Cr C6)-alkil)(CH2)n-heterocikl, S02-N( (CH2)n-aril)2,, SOrN((CH2)n-(heterocikl)2 pri čemu može da bude n = 0 - 6, a aril ostatak ili heterociklični ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C,-C6)- alkil)2, NH(CrC7)-acil, NH-CO-(CrC6)-alkil, NH-COO-(CrC6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(Cr C6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -CO-aril, N(C,-C6)-alkil -CO-heterockl, N(C,-C6)-alkil -COO-aril, N(CrC6)-alkil -COO-heterocikl, N(C,-C6)-alkil -CO-NH-(CrC6)-alkil), N(CrC6)-alkil -CO-NH-aril, N(CrC6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, NCCd-Cg^alkiO-CO-N^CrCe^alkiO-aril, N((CrC6)-alkil)-CO-N((C,-C6)-alkil)-heterocikl, N((C j-C6)-alkil)-CO-N-(aril)2, N((C j-C6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril)-CO-(Cr C6)-alkil, N(heterocikl)-CO-(Cr C6)-alkil, N(aril)-COO-(CrC6)-alkil, NCheterocikO-COO-CCrCe)-^^!, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(Aryl)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(heterocikl)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N(heterocikl)-CO-N-(CrC6)-alkil)2, N(aril)-CO-N((Cr C6)-alkil)-aril, N(heterocokl)-CO-N((Cr C6)-alkil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N-(aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri tome može da bude n = 0 - 6, a aril ostaci mogu da budu od jedan do tri puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C!-C6)-Alkyl, CONH2.

Pod jednim alkenil ostatkom podrazumeva se jedan linearan ili razgranat ugljovodonični lanać sa dva ili više ugljeničnih atoma sa jednom ili više duplih veza kao npr. vinil, alil, pentenil.

Alkenil ostaci mogu biti jedan ili više puta supstituisani sa odgovarajućim grupama, kao što su npr.: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(C,-C6)alkil]2, cikloalkil, (CrC10)-alkil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil 0-CO-(CrC6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-aril, 0-CO-(CrC6)-heterocikl,; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH(CH2)n-Aryl, S02-NH(CH2)n-heterocikl, S02-N(CrC6)-alkil) (CH2)„-aril, S02-N(C1-C6)-alkil)(CH2)n-heterocikl, S02-N((CH2)n-aril)2,, S02-N((CH2)n-(heterocikl)2 pri pri čemu može da bude n = 0 - 6, a aril i heterociklični ostatak mogu da budu do dva puta supstituisani sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)- alkil, (C,-C6)-alkil ili NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, NH-CO-(Cr C6)-alkil, NH-COO-(CrC6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(CrC6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-(CrC6)- alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -CO-aril, N(CrC6)- alkil -CO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -COO-aril, N(CrC6)-alkil -COO- heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-NH-(C,-C6)-alkil), N(C,-C6)-alkil -CO-NH-aril, N(CrC6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N((CrC6) -alkil)-CO-N((Cr C6)-alkil)-aril, N((CrC6)-alkil)-CO-N((CrC6)- alkil)-heterocikl, N((Cr C6)-Alkyl)-CO-N-(aril)2, N((Cr C6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril)-CO-(CrC6)- alkil, N(heterocikl)-CO-(Cr C6)-alkil, N(aril)-COO-(C,-C6)-alkil, N(heterocikl)-COO-(CrC6)-alkil, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(heterocikl)- CO-NH-(C,-C6)- alkil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N- (CrC6)-alkil)2, N(heterocikl)-CO-N- (CrC6)-alkil)2, N(aril)-CO-N((Cr C6)-alkil)-aril, N(heterocikl)-CO-N((CrC6)-Alkyl)- aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N- (aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri čemu može da bude n = 0 - 6, a aril ili heterociklični ostaci mogu da budu jedan do tri puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2.

Pod jednim alkinil ostatkom se podrazumeva jedan linearan ili razgranat ugljovodonični lanac sa dva ili više ugljenikovih atoma kao i jedna ili više trostrukih veza, kao npr. etinil, propinil, heksinil.

Alkinil ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama, kao što su npr.: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2!Cikloalkil, (C2- C6)-alkenil, (C]-C10)-alkil, 0-(CrC6)-alkil 0-CO-(CrC6)-alkil, 0-CO-(Cr C6)-aril, 0-CO-(Cr C6)-heterocikl; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Cr C6)-alkyl, S02N[(d-C6)- alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(CrC6)- alkil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH (CH2)n-aril, S02-NH(CH2)n-heterocikl, S02-N(Cr C6)-alkil)(CH2)n-aril, S02-N(C,-C6)-alkil)(CH2)n- heterocikl, S02-N((CH2)n- aril)2,, S02-N((CH2)n-(heterocikl)2pri čemu može da bude n = 0 - 6, a arilni i heterociklični ostatak mogu da budu do dva puta supstituisani sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-Alkyl, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C!-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, NH-CO-(CrC6)-alkil, NH-COO-(Cr C6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(CrC6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-(Ci-C6)-alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -CO-aril, N(CrC6)-alkil -CO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -COO-aril, N(CrC6)-alkil -COO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-NH-(C,-C6)-alkil), N(C,-C6)-alkil -CO-NH-aril, N(CrC6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N((C,-C6)- alkil)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N((Cr C6)-alkil)-CO-N((CrC6)-alkil)-aril, N((CrC6)-alkil)-CO-N((CrC6)-alkil)-heterocikl, N((Cr C6)-alkil)-CO-N-(aril)2, N((Cr C6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alkil, N(heterocikl)-CO-(Cr C6)-alkil, N(aril)-COO-(CrC6)-alkil, N(heterocikl)-COO-(CrC6)-alkil, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(heterocikl)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(aril)-CO-NH- aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(C,-C6)- alkil)2, N(heterocikl)-CO-N-(CrC6)-alkil)2, N(aril)-CO-N((C,-C6)-alkil)-aril, NCheterocikO-CO-NaCrCe^alki^-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N-(aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri čemu može da bude n = 0 - 6, a arilni i heterociklični ostaci mogu da budu jedan do tri puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2.

Pod jednim arilnim ostatkom podrazumevaju se: fenil, naftil-, bifenil-, tetrahidro-naftil-, alfa- ili beta-tetralon-, indanil- ili indan-l-on-il. Aril ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama kao što su npr.: F, Cl, Br, I, CF3, N02,N3, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2;cicloalkil, (C1-C10)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil 0-CO-(CrC6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-aril, 0-CO-(CrC6)-heterocikl;

P03H2, S03H, SOrNH2, S02NH(C1-C6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH(CH2)n

-aril, S02-NH(CH2)n-heterocikl, S02-N(CrC6)-alkil)(CH2)n-aril, S02-N(C,-C6)-Alkyl)

(CH2)n-heterocokl, S02-N( (CH2)n-aril)2,, S02-N((CH2)n-(heterocikl)2pri čemu može da bude n = 0 - 6, a aril i heterociklični ostaci mogu da budu do dva puta supstituisani sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (Cr C6)-alkil, NH2;

C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, NH-CO-(C,-C6)-alkil, NH-COO-(CrC6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(CrC6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N(Cj-C6)-alkil -CO-aril, N(CrC6)-alkil -CO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -COO-aril, N(Cr C6)-alkil -COO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-NH-(C,-C6)-alkil), N(CrC6)-alkil - CO-NH-aril, N(C,-C6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N( (CrC6)-alkil)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N((C1-C6)-alkil)-CO-N((CrC6)-alkil)-aril, N((CrC6)-alkil)-CO-N( (CrC6)-alkil)-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(aril)2, N((C,-C6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril)-CO-(CI-C6)-alkil, N(heterocikl)-CO-(C,-C6)-alkil, N(aril)-COO-(CrC6)-alkil, N(heterocikl)-COO-(CrC6)-alkil, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(heterocikl)-CO-NH-(C,-C6)-alkil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(CrC6)-alkil)2, N(heterocikl)-CO-N-(CrC6)-alkil)2)N(aril)-CO-N((CrC6)-alkil)-aril, N(heterocikl)-CO-N((Cr C6)-alkil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N-(aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri čemu može da bude n = 0 - 6, a pri tome da aril ostatak ili heterociklični ostatak mogu da budu jedan do tri puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkyl, (CrC6)-alkl, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((C,-C6)- alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2.

Pod jednim cikloalkil ostatkom podrazumeva se jedan prstenasti sistem, koji sadrži jedan ili više prstenova, koji su zasićeni ili nezasićeni (sa jednom ili dve duple veze) i koji je izgrađen isključivo od ugljenikovih atoma, kao npr. ciklopropil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil ili adamantil.

Cikloalkil ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa odgovarajućim grupama, kao što su: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(Cr C6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(CrC6)alkil]2, cikloalkil, (CrC10)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil 0-CO-(CrC6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-aril, O-CO-(Cr C6)-heterocikl;

P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(d-C6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2 , S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH(CH2)n

-aril, S02-NH(CH2)n-heterocikl, S02-N(CrC6)-alkil)(CH2)n-aril, S02-N(CrC6)-alkil)

(CH2)n-heterocikl, S02-N((CH2)n-aril)2,, S02-N((CH2)n-(heterocikl)2pri tome može

da bude n = 0 - 6, a aril ostatak ili heterociklični ostatak do dva puta supstituisan sa: F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Cr C6)-a lkil, (CrC6)-alkil, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NFI(CrC7)-acil, NH-CO-(C,-C6)-alkil, NH-COO-(Cr C6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(CrC6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(Cr C6)-alkil -CO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N(CrC6)-alkil -CO-aril, N(CrC6)-alkil -CO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -COO-aril, N(C,-C6)-alkil -COO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-NH-(CrC6)-alkil), N(CrC6)-alkil -CO-NH-aril, N(Cr C6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N((CrC6)-alkil)-CO-N((C,-C6)-alkil)-aril, N( (CrC6)-alkil)-CO-N((Cr C6)-alkil)-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril)-CO-(Cr C6)-alkil, N(heterocikl)-CO-(CrC6)-alkil, N(aril)-COO-(CrC6)-alkil, N(heterocikl)-COO-(CrC6)-alkil, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alkil), N(heterocikl)-CO-NH-(Cr C6)-alkil), (Aryl) -CO-NH-aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(CrC6)-

alkil)2, N(heterocikl)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N(aril)-CO-N( (CrC6)-alkil)-aril, N(heterocikl)-CO-N((CrC6)-alkil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N-(aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri tome može da bude n = 0 - 6, a aril ostatak ili heterociklični ostatak jedan do tri puta supstituisan sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2.

Pod heterociklom ili heterocikličnim ostatkom podrazumevaju se prstenovi ili sistemi prstenova, koji pored ugljenikovog atoma sadrže i heteroatome, kao što su na primer azot, kiseonik ili sumpor. Ovoj definiciji dalje pripadaju i sistemi prstenova u kojima je heterocikl ili heterociklični ostatak kondenzovan sa benzolovim jezgrom.

Pogodni "heterociklični prstenovi'' su akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazoil, benzisotiazolil, benzimidazalinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromanil, hromenil, hinnolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuran, furil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izochromanil, isoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izochinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoxazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenokstiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tienil, triazolil, tetrazolil i ksantenil.

Piridil stoiji koliko za 2, 3, toliko i 4-piridil. Tienil stoji koliko za 2- toliko i za 3-tienil. Furil stoji koliko za 2- toliko i za 3-furil.

Obuhvaćeni su dalje i odgovarajući N- oksidi ovih jedinjenja, kao na primer l-oksi-2-, 3- li 4-piridil.

Obuhvaćeni su nadalje i derivati ovih heterocikličnih jedinjenja nastali jedno ili višestrukim spajanjem sa benzolom.

Heterociklični prstenovi odnosno heterociklični ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa pogodnim grupama kao što su npr.: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(Cr C6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, cikloalkil, (CrC10)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil 0-CO-(CrC6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-aril, 0-CO-(Cr C6)-heterocikl;

P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)n-aril, S-(CH2)n-heterocikl, SO-(Cr C6)-alkil, SO-(CH2)n-aril, SO-(CH2)n-heterocikl, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-aril, S02-(CH2)n-heterocikl, S02-NH(CH2)n

-aril, S02-NH(CH2)n-heterocikl, S02-N(Cr C6)-alkil)(CH2)n-aril, S02-N(CrC6)-alkil)(CH2)n-heterocikl, S02-N((CH2)n-aril)2,, S02-N((CH2)n-(heterocikl)2pri tome može da bude n = 0 - 6, a aril ostatak ili heterociklični ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, NH-CO-(Cr C6)-alkil, NH-COO-(Cr C6)-alkil, NH-CO-aril, NH-CO-heterocikl, NH-COO-aril, NH-COO-heterocikl, NH-CO-NH-(C,-C6)-alkil, NH-CO-NH-aril, NH-CO-NH-heterocikl, N(C,-C6)-alkil -CO-(C,-C6)-alkil, N(CrC6)-alkil -COO-(CrC6)-alkil, N^ -C6)-alkil -CO-aril, N(Cr C6)-alkil -CO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -COO-aril, N(Cr C6)-alkil -COO-heterocikl, N(CrC6)-alkil -CO-NH-(CrC6)-alkil), N(CrC6)-alkil -CO -NH-aril, N(CrC6)-alkil -CO-NH-heterocikl, N( (C,-C6)-alkil)-CO-N-(C1- C6)-alkil)2, N((CrC6)-alkil)-CO-N((C,- C6)-alkil)-aril, N((CrC6)-alkil)-CO-N((CrC6)-alkil)-heterocikl, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alkil)-CO-N-(heterocikl)2, N(aril) -CO-(C,-C6)-alkil, N(heterocikl)-CO-(C,- C6)-alkil, N(aril)-COO-(CrC6)-alkil, N(heterocikl)-COO-(C,-C6)-alkil, N(aril)-CO-aril, N(heterocikl)-CO-aril, N(aril)-COO-aril, N(heterocikl)-COO-aril, N(aril)-CO-NH-(C,- C6)-alkil), N(heterocikl)-CO-NH-(Cr

C6)-alkil), N(aril)-CO-NH-aril, N(heterocikl)-CO-NH-aril, N(aril)-CO-N-(Cr C6)-alkil)2, N(heterocikl)-CO-N-(CrC6)-alkil)2,N(aril)-CO-N( (CrC6)- alkil)-aril, N(heterocikl)-CO-N((CrC6)-alkil)-aril, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterocikl)-CO-N-(aril)2, aril, 0-(CH2)n-aril, 0-(CH2)n-heterocikl, pri tome može da bude n = 0 - 6 , a aril ostatak ili heterociklični ostatak mogu da budu jedan do tri puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(Cr C6)-alkil, N((Cr C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2.

Količina nekog jedinjenja definisanog prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, od načina doziranja i od kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (tipski od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Intravenozna doza može da se nalazi na primer u granicama od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, najpodesnije je da se daje pacijentu kao infuzija od 10 ng do 100 ng po kg po minutu. Infuzioni rastvori koji dolaze u obzir za ove svrhe mogu da sadrže na primer od 0,1 ng do 10 mg, tipski od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu na primer da sadrže od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Na taj način mogu da sadrže ampule za injekcije od 1 mg do 100 mg, a formulacije koje se pacijentu daju oralno kao pojedinačne doze, kao na primer tablete ili kapsule, mogu da sadrže primera radi od 0,05 do 1000 mg, tipski od 1,0 do 600 mg. U cilju lečenja gore navedenih stanja mogu jedinjenja definisana prema formuli I da budu primenjena u obliku samostalnog jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, daje kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja definisana prema formuli I. Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama. Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se daju pacijentu oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno ( na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ma da najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli L I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudačni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinil-acetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline. Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno doziranje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsula, kapsula koje omotavaju lekove lošeg ukusa, u vidu tableta za sisanje ili tableta, koje uvek sadrže jednu određenu količinu jedinjenja definisanog prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i / ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno doziranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje definisano prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za parenteralno doziranje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene preparate nekog jedinjenja definisanog prema formuli I, koji su prvenstveno izotoni sa krvlju predviđenog primaoca. Ovi preparati se daju prevashodno intravenozno, ma da je moguće da se izvede doziranje i subkutano, intramuskularno ili intradermalno u vidu injekcije. Ovi preparati mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje meša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i napravi da bude izotoničan sa krvlju. Preparati definisani prema ovom pronalasku, koji mogu da se daju u obliku injekcije sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas. % aktivnog jedinjenja.

Farmaceutskei preparati koji su pogodni za rektalno doziranje prisutni su u obliku pojedinačnih doza - čepića (supozitorija). Ovi se mogu proizvesti tako, što se jedinjenje definisano prema formuli I meša sa jednim ili više upotrebljivih čvrstih nosača, primera radi sa kakaoputerom, i ova nastala smeša se oblikuje.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži prisutni su prvenstveno kao mast, krema, losion, pasta, sprej, aerosol ili ulje. Kao nosači mogu da se primene vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi i kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšte u nekoj koncentraciji od 0,1 do 15 mas. % u odnosu na preparat, primera radi od 0,5 do 2 %.

Isto tako je moguće jedno transdermalno doziranje. Farmaceutski preparati koji su pogodni za transdermalno doziranje mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za dugotrajni bliski kontakt sa epidermom pacijenta. Takvi flasteri sadrže na podesan način aktivnu supstancu, koja je rastvorena u jednom, u ovom slučaju, pufernom vodenom rastvoru i/ili disperguje u nekom adhezivu ili disperguje u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3 % do 15 %. U vidu jedne specijalne mogućnosti može aktivna supstanca, kao što je opisano naprimer u Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986), da se oslobađa pomoću elektrotransporta ili pomoću iontoforeze.

Jedinjenje / jedinenja formule I mogu se takođe davati i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.

U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate pogodni su:

Svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2003, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenj ima formule I, definisanim po ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u daljem tekstu, objavljene su u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(videti www.lantus.com) ili HMR 1964, brzo delujuće insuline (videti US, 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koji su objavljeni u WO 97/26265, WO 99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331, WO 00/34332, WO 91/11457 i US 6,380,357, isto tako i hipoglikemijske aktivne supstance za oralno delovanje.

Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanidine, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR - agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP - zavisan kalijumov kanal beta ćelija.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule 1 u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u

kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je na primer GW 9578, GW 7647.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa/gama agonistima, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 ili kao oni opisani u PCT/US00/11833, PCT/US 11490, DE10142734.4..

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što su na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline(videti na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao stoje na primer HMR 1741.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP- inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesevelvam.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL- receptorskim induktorom (videti US 6,342,512), kao na primer HMR1171, HMR1586.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim AC AT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziiraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer BMS-188494.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa insulinom.

U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su na primer tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili gliklazid.

Pri jednom načinu izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što je na primer metformin.

Pri još jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.

U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se ordiniraju u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose.

Tokom jednog oblika izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što su na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid.

U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.

U jednom od ostalih oblika izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (videti "Cocaine -amphetamine- regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakavva, A. Et al., M: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554 - 558), NPY- agonistima na primer naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4- amino-hinazolin-2-ilamino)- metil]-cikloheksilmetil}-amid; hidro-hlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer 1-amino- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalin-2- karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil- 3-okso-l,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3- c]piridin- 5-il)-l-(4-hloro- fenil)-2-okso- etil]-amid; (WO 01/91752), oreksin- agonistima (na primer l-(2-metil- benzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-il-karbamid; hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4- dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5]piridin-5-il)- propan-1 -on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)), TNF - agonistima, CRF - agonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6- trimetil-fenil)-9H-l,3,9-triaza- fluoren-4-il]-dipropil- amin (WO 00 / 66585)), CRF BP - antagonistima (n.pr. urokortin), urokortin-agonistima,/B-agonistima (na primer l-(4- hloro-3-metansulfonilmetil- fenil)-2-[2-(2,3- dimetil-lH- indol-6-iloksi) -etilamino]-etanol; hidro-hlorid (WO 01 / 83451)), MSH (melanocite- stimulizirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na prim.

{2-[4-(4-hloro-2,5- dimetoksi-fenil)-5-(2- cikloheksil-etil)-triazol-2-ilkarbamoil]-5,7-dimetil- indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99 / 15525)), inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00 / 71549), 5HT-agonistima na primer 1-(3-etil- benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta (6-benziloksi-1 -(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4- dihidro-IH- izohinolin-2-karboksilne kiseline- t-butil-estar (WO 01 / 85695), TRH - agonistima (videti na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju protein, leptin - agonistima (videti na primer Lee, Daniel W., Leininung, Matthew C, Rozhavskava-Arena, Marina, Grasso, Patricia: Leptin agonists a potential approach to the treatment of obesitv. Drugs oof the Future (2001), 26 (9), 873 - 881), DA - agonistima (bromokriptin, dopreksin), lipaze/amilaze - inhibitorima (na primer WO 00 /40569 ), PPAR- modulatorima (na primer WO 00 / 78312), RXR- modulatorima ili TR-/?- agonistima.

U jednom izvođenju ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca; videti na primer "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomes-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Exert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2(10), 1615 - 1622.

Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je deksamfetamin ili amfetamin. Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je smanjivač krvnog pritiska, kao npr. jedan ACE - inhibtor.

Pri još jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca fenfluramin ili deksfenfluramin.

Pri još jednom obliku izvođenja je druga aktivna komponenta sibutramin.

U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.

Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.

Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (videti na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J., et al. Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (20G1 sep-oct), 18 (5), 230 - 6). Caromax je jedan produkt firme Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali može i odvojeno da se doziraju jedinjenja formule I i supstance Caromax<®.>Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u pecivima ili u muslima.

Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska. Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali da se time pronalazak ne ograniči.

Efikasnost jedinjenja je testirana na sledeći način:

Enzimska proba za dokazivanje inhibiranja jedne fosfataze

Jedinjenja formule I su testirana u in vitro ogledima na njihovo inhibitorsko dejstvo na fosfatazu. Priprema preparata enzima i izvođenje testa vršeno je na sledeći način.

Dobijanje i priprema enzima:

A) Kultura ćelija:

Sf9 ćelije(= tip ćelije Spodoptera frugiperda; koji je dostupan kod Invitrogen) su kultivisane u Spinner-flašama pri temperaturi od 28°C u Grace's dopunskom medijumu (Gibco-BRL) sa 10% serumom telećeg fetusa (Gibco-BRL) inaktiviranog toplotom prema protokolu Summers-a i Smith-a (A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M Universitv, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987).

Konstrukcija rekombinatornih Baculovirus vektora transfera: cDNA kodiran za regulatorske i katalitičke domene ljudskih PTP1B, ali bez karboksi terminiranim hidrofobnim regionima (odgovarajući 1-299 aa) su dobijeni preko lančane reakcije polimeraze preko Primer-a sa uvedenim mestima kloniranja i prigodnim cDNA matricama ( dobij enih na primer od Invitrogen-a) i tada klonirani u ekspresione vektore Baculovirus-a (Amersham Pharmacia Biotech.). Rekombinantni Baculoviren su proizvedeni pomoću Bac-to-Bac ekspresionih sistema Baculovirus-a (koji se mogu nabaviti od Gibco-BRL). Gen je kloniran u pFASTBAC donor plasmid ( koji se može nabaviti od Life Technologies). Rezultujući plazmid je transformiran u kompetentne DH10BAC Escherichia coli ćelije (mogu se nabaviti od Life Technologies). Posle transpozicije i selekcije antibiotika rekombinantni plazmid-DNA je izolovan od selektovanih kolonija E. coli i tada korišćen za transfekciju Sf9 ćelija insekata. Cestice virusa u preostalom medijumu su tri puta amplificirane na jednu viralnu Stok-zapreminu od 500 mL.

B) Produkcija rekombinantnih proteina:

Inficiranje 500-ml Spinner-kulture Sf9 ćelija sa Baculovirus-om je izvedeno uglavnom po proceduri koju su opisali Summers und Smith (s.o.). Sf9 ćelije pri jednoj gustini od 1-3 x IO<6>ćelija/mL je peletirano centrifugiranjem pri 300 g u trajanju od 5 minuta, ostatak je udaljen i ćelije su redispergovane u jednom prigodnom rekombinantu Viralstock (MOI 10) sa gustinom ćelija od 1 x IO7 ćelija/mL. Posle opreznog mućkanja od 1.5 sata pri sobnoj temperaturi dodaje se sveži medijum da bi se dostigla gustina ćelija od 1 x IO<6>ćelija/L. Ćelije su zatim u suspenziji pri 28°C kultivisane za odgovarajuće intervale vremena radi naknadne infekcije.

C) Frakcionisanje ćelija i ukupan ekstrakt ćelija od inficiranih Sf9 ćelija:

Posle naknadne infekcije alikvotni delovi su podvrgnuti jednoj analizi ekspresije proteina preko SDS-PAGE i Westernblot-analize. Frakcionisanje ćelija je izvedeno kao što je opisano (Cromlish, W. and Kenneđv, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996). Ukupan ekstrakt ćelija je dobijan od 1- mL alikvota inficiranih ćelija Sf9 posle odgovarajućih vremena naknadne infekcije. Paletirane ćelije (300xg, 5 minuta) su jedanput prane sa fosfatom puferovanim rastvorom natrijum-hlorida (4°C), resuspedovane u 50 uL vode i izdvojene ponavlanjem postupka zamrzavanje/odmrzavanje. Koncentracija proteina je određivana pomoću Bradford-ove metode uz korišćenje albumina goveđeg seruma kao standarda.

Izvođenje testa:

A) Defosforilovanje jednog fosfopeprida:

Ovaj test se zasniva na oslobađanju fosfata iz jednog koncenzusom izabranog supstrata peptida, koji se u oblasti nanomolarnih koncentracija određuje metodom malahitno-zeleno-amonijum-molibdat (Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979), koja je adaptirana za mikrolitarski format ploče. Dodekatrifosfopeptid, TRDIYETDYYRK (Biotrend, Koln) odgovara aminokiselinama 1142-1153 katalitičkih domena receptora insulina i biva (auto)fosforilovan na ostatke tirozina 1146, 1150, und 1151. Rekombinantna hPTPl Bje razblaživana sa test puferom (40 mM Tris/HCl, pH 7.4, 1 raM EDTA, 20 mM DTT), do odgovarajuće aktivnosti od 1000-1500 nmol/min/mg protena i (jedna porcija od 20 ul-proteina) se tada predinkubira (15 min, 30°C) u odsustvu ili prisustvu test supstace (5 ul) sa željenom koncentracijom (krajnja koncentracija DMSO 2 % max.) u ukupnoj zapremini od 90 ul (test pufera). U cilju započinjanja reakcije defosforiliranja se supstrat peptida (10 ul, prethodno zagrejan do temperature od 30°C) dodaje predinkubiranom enzimskom preparatu sa ili bez test supstance (krajnja koncentracija 0.2 - 200 uM) i inkubacija nastavi još jedan sat. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 100 ul malahitnog-zelenog-hidrohlorida (0.45 %, 3 dela), amonijum-molibdat-tetrahidrata (4.2 % u 4 N HC1, 1 deo) i 0.5 % Tween-a 20 kao ihibitora reakcije. Posle inkubacije od 30 minuta pri 22°C neophodne za razvijanje boje, određuje se apsorpcija pri 650 nm pomoću instrumenta koji može da određuje apsorpciju na pločama za mikrotitraciju (Molecular Devices). Uzorci i slepe probe su mereni po tri puta. Vrednost PTP1B aktivnosti je izražavana u nanomolovima oslobođenog fosfata po minutu i mg proteina, računato u odnosu na kalijum-fosfat kao standard. Inhibicija rekombinanatne hPTPlB test supstancama računata kao procent kontrole fosfataze. Vrednosti IC50pokazuju signifikantnu saglasnost sa četiri parametra nelinearnom logističkom regresionom krivom.

B) Otkidanje p-nitrofenilfosfata:

Ov test se zasnivaju na promeni apsorpcije ne - fiziološkog supatrata p-nitrofenil-fosfata za vreme raspada u nitrofenol pod standardnim uslovima (Tonks, N.K., Diltz, CD:, Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistrv 35: 15989-15996, 1996). Inhibitori se uz prigodno razblaženje dodaju pipetiranjem u reakcionu smešu, koja sadrži 0.5-5 mM p-nitrofenil-fosfata. Pri tome su korišćeni sledeći puferi (ukupna zapremina 100 ul): (a) 100 mM natrijum-acetata (pH 5.5), 50 mM NaCl, 0.1 % (w/v) albumina goveđeg seruma, 5 mM Glutathion, 5 mM DTT, 0.4 mM EGTA i 1 mM EDTA; (b) 50 mM Hepes/KOH (pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.1 % (w/v) albumina goveđeg seruma, 5 mM Glutathion, 5 mM DTT i 1 mM EDTA. Reakcija započinje dodatkom enzima i izvodi u trajanju od 1 sata pri 25°C u jamicama mikrotitracionih ploča. Reakcija se prekida dodatkom 100 ul 0.2 N NaOH. Aktivnost enizima se određuje merenjem apsorpcije pri 405 nm uz odgovarajuće korekture za apsorpciju test supstance i p-nitrofenil-fosfata. Rezultati se prikazuju kao procenat kontrole, pri čemu se upoređuju rezultati dobijeni određivanjem količine nastalog p-nitrofenola u obrađenim probama test supstance (nmol/min/mg proteina) sa količinom iz neobrađene probe. Izračunavaju se srednje vrednosti i standardna odstupanja, a vrednosti IC50 se određuju regresionom analizom linearnog dela inhibicione krive.

U tabeli 1 se može videti da jedinjenja formule I smanjuju (inhibiraju) aktivnost fosfotirozinfosfataze 1B (PTP1B) i zbog toga su pogodna za smanjenje nivoa šećera u krvi. Ona su prema tome posebno pogodna za lečenje dijabetesa tip I i II, rezistentnosti na insulin, dislipidemije, sindroma metabolizma / sindrom X, bolesti gojaznosti i za redukciju mase kod sisara. Jedinjenja formule I su nadalje zbog inhibiranja PTP1B pogodna za lečenje hiperglicerdemije, visokog pritiska, ateroskleroze, smanjenja funkcije imunog sistema, bolesti autoimunosti, bolesti alergije, kao na primer astme, artritisa, osteoartritisa, osteoporoze, smetnje proliferacije kao raka i psorijaze, bolesti izazvanih smanjenom ili povećanom proizvodnjom faktora rasta, hormona ili citokina, koji omogućavaju oslobađanje hormona rasta.

Ova jedinjenja su pogodna za lečenje bolesti nervnog sistema, kao što je na primer alchajmerova bolest ili multipl skleroza.

Ova jedinjenja su takođe pogodna za lečenje osećaja i drugih psihijatrijskih indikacija, kao što su na primer depresija, stanje straha, neuroze izazvane strahom, šizofrenija, za lečenje smetnji povezanih sa zloupotrebe droga.

Nadalje ova jedinjenja su pogodna za lečenje smetnji pri spavanju, hrkanja u snu, seksualnih smetnji kod žena i muškaraca, zapaljenja, pigmentiranja kože, smetnje u metabolizmu steroida, bolesti kože i gljivičnih oboljenja.

Naknadno se biti detaljno opisana proizvodnja nekoliko izabranih primera, a preostala jedinjenja formule I se dobijaju na analogan način:

Eksperimentalni deo:

Jednom rastvoru Na2S03(27,36 g, 0,128 mol) u H20 (375 mL) se dodaje rastvor od 2-fluor-5-nitrobenzilbromida (30 g, 0,128 mol) u acetonitrilu (250 mL) i dobijena smeša meša 24 sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarač se oddestiliše pod vakuumom, a ostatak se pomeša sa 100 mL izoprpanola, čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i opere sa malo izopropanola, odnosno dietiletra.

Prinos: 28,15 g

Natrijumova so sulfonske kiselie 1 (35,19 g, 0,1368 mol) se unese u POCl3(430 mL) i zatim doda PC15(28,78 g, 0,137 mol). Smeša se zatim zagreva 5 sati uz refluks. Radi završetka procedure smeša se ugusti u vakuumu i ostatak izlije preko smeše leda i vode. Pri tome se produkt reakcije izdvaja u obliku svetlo-žute čvrste supstance, koja se odvaja filtriranjem.

Prinos: 30,3 g

Rastvor hlorida sulfonske kiseline 1 (30,3 g, 0,12 mol) u CH2CI2(125 mL) se ukapava pri sobnoj temperaturi u koncentrovani amonijak (90 mL, 1,2 mol). Smeša se zatim meša 20 sati pri sobnoj temperaturi i zakiseli sa HC1 (ln) do pH 1. Na kraju se organska faza oddestilira pod smanjenim pritiskom, pri čemu se produkt reakcije izdvaja kao čvrst svetio žuti produkt. Produkt reakcije se zatim odvaja filtracijom.

Prinos 25,01 g (89,4%).

Rastvoru jedinjenja 1 (25 g, 0,107 mol) u DMF (1 L) dodaje se pri sobnoj temperaturi diazabicikloundekan (34,1 g, 33,42 mL, 0,22 mol) i reakciona smeša meša 2 sata pri temperaturi od 130° C. Posle toga se rastvarač ukloni destilacijom u vakuumu, ostatak pomeša sa vodom (400 mL) i sa HC1 (2n, 400 mL) i dobij eni produkt ekstrahuje više puta sa dihlormetanom. Objedinjena organska faza se suši sa (Na2S04) i rastvarač odstrani destilacijom pod redukovanim pritiskom. Preostali ostatak se pomeša sa malo hladnog izopropanola i produkt reakcije zatim odvoji filtriranjem.

Prinos: 20,8 g (91,3%).

535 mg nitrojedinjenja se rastvori u 100 mL smeše metanol / THF (odnos 1:1) i pomeša sa 5 mol. % Pd (10% na aktivnom uglju). Na kraju se obrađuje sa vodonikom pri sobnoj temperaturi u jednoj aparaturi za hidrogenovanje do završetka vezivanja vodonika (vreme reakcije 1 sat).

U cilju završetka procedure iz reakcione smeše se udalji katalizator filtriranjem pomoću Celite® Filterhilfe i filtrat ugusti pod redukovanim pritiskom. Uljasti ostatak se pomeša sa malo dietiletra, odvoji filtriranjem, opere sa n-pentanom i osuši pod vakuumom.

Prinos: 397 mg (86 % d. Th.)

368 mg (2 mmol) gore proizvedenog amina se rastvori u 30 mL absolutnog THF i uz mešanjepri sobnoj temperaturi pomeša sa 250 ul epoksikarbonilizotiocijanata. Zatim se ova smeša meša 4 sata pri sobnoj temperaturi.

U cilju završetka procedure rastvarač se odstrani pri smanjenom pritisku, uljni ostatak pomeša sa dietiletrom i produkt reakcije izdvoji filtriranjem.

Prinos: 613 mg (97% d. Th.), kristali prirodne boje

504 mg (1,6 mmol) karbamata se suspenduje u 10 mL smeše THF/vpda ( odnos 1:1) i uz mešanj pri sobnoj temperaturi pomeša sa 3.2 ml (3.2 mmol) IM vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša se zatim meša 5 sati pri sobnoj temperaturi.

U cilju završetka postupka reakciona smeša se ugusti pri redukovanom pritisku do 1/3 prvobitne zapremine, a zatim joj se dodaje vodeni rastvora 2n HC1 do uspostavljanja vrednost pH 6, pri čemu se dobijeni tiokarbamid polako izdvaja u obliku svetlih kristala. Dobijeni reakcioni produkt se odvoji filtriranjem i opere sa vodom.

Prinos: 300 mg (77 % d. Th.)

Primer 1:

73 mg (0.3 mmol) tiokarbamata se rastvori u 5 mL absolutnog etanola i pomeša sa 85 mg (0.3 mmol) 4-(trifluormetoksi) -fenacilbromida. Reakciona smeša se zagreva 5 sati uz refluks rastvarača.

U cilju završetka postupka rastvarač se ukloni destilacijom pod smanjenim pritiskom i ostatak hromatografski prečisti na silikagelu (15-25 ja; Fa: Merck) sa smešom etilacetat/n-heptan (odnos 1:1), kao mobilnom fazom.

Prinos 79 mg (61 % d. Th.).

Claims

1. Jedinjenja formule I u kojima označavaju: Rl, R2 nezavisno jedan od drugog H, aril, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(C,- C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-COO(C1-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (CrC6)-alkilen-aril, heterocikl, (CrC6)-alkilen-heterocikl, CF3, OCF3, CN, (CH2),.6-OH, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, -C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10) pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(C i -C6-alkilen)-piperazin,N-(C x -C6-alkilen)-piperazinon,morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, S(O)0.2-(CrC6)-alkil, S02-N(R9)(R10), C0-(C,-C6)-alkil, -COOH, (C,-C6)-alkilen-COOH, COO(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COO(C,-C6)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, fenil, pri čemu piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(C!-C6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin i fenil-prstenovi mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, COOH, CN, N02, -0-(CrC6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-0-(C,-C6)-alkilen- N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10); R3 H, (CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-aril, -C(0)-Aryl, (CrC6)-alkilen- heterocikl, CO-(Ci-C6)-alkil, pri čemu aril- i heterociklični ostaci mogu da budu jedanput ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CrC6)-Alkyl, COOH, COO(CrC6)-Alkyl, CF3ili OCF3; R4, R5 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, N(R9)(R10), CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-CCr^-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, CON(R9)(R10), (CrC6)-alkilen-CON(R9)(R10), COO(CrC6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-COO(C1-C6)-alkil, S(O)0.2-(C,-C6)-alkil, S(0)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3; R6, R7 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (Ci-C6)-alkil, ciklopropil, tetrafluorociklopropil, difluorociklopropil; ili R6 i R7 grade zajednički grupu =CH2; R 8 H, CH3, CF3, CH2OH; R9 H, (CrC4)-alkil; RIO H, (CrC4)-alkil; ili R 9 i RIO grade zajedno sa N-atomom, na koji su povezani, jedan 3-9 člani prsten; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima označavaju R1 aril, (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C,-C6)-alkilen-aril, heterocikl, (C,- C6)-alkilen-heterockl, CF3, OCF3, CN, (CH2)!.6-OH, 0-(C,-C6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10), pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, SCO^.rCCpCe^alkil, SO2-N(R9)(R10), CO-(CrC6)-alkil, -COOH, (C1-C6)-alkilen-COOH, -COO(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen -COO(Ci-C6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil, pri čemu piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(Cp C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin und fenil prsten mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, COOH, CN, N02, -0-(C,-C6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-0-(C,-C6)-alkilen-N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, aril, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(CrC6)-alkil, (C,-C6)- alklen-COO(CrC6)-alkil; (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (CrC6)-alkilen-aril, heterocikl, (Ci-C6)-alkilen-heterocikl, CF3, OCF3, CN, -(CH2),.6-OH, 0-(CrC6)-alkil, CO-(C,-C6)-alkil, C(0)0-alkil, COOH, CON(R9)(R10), pri čemu aril ostaci kao i heterociklični ostaci mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N^CpCg-alkilen^piperazin, N-(Cp C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil,, SCO^rCCpCe^alkil, SO2-N(R9)(R10), CO-(CrC6)-alkil, -COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(C x-C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COO(C rC6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil; R3 H, (Ci-C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-aril, -C(0)-aril, (CrC6)-alkilen- heterocikl, CO-(CrC6)-alkil; R4, R5 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, N(R9)(R10), CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(C,-C6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -CON(R9)(R10), (CrC6)-alkilen-CON(R9)(R10), COO(CrC6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-COO(C1-C6)-alkil, S(O)0.2-(Ci-C6)-alkil, S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3; R6, R7 nezavisno jedan od drugog H, F, Cl, Br, (Ci-Cg)-alkil, ciklopropil, tetrafluorociklopropil, difluorciklopropil; ili R6 i R7 grade zajedno grupe =CH2; R 8 H, CH3, CF3, CH2OH; R9 H, (Ci-C4)-alkil; R 10 H, (CrC4)-alkil; ili R 9 i RIO grade zajedno sa N-atomom, na koji su povezani, jedan 3-9 člani prsten; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

3. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što u njima označavaju Rl fenil, naftil, tionaftill, piridil, pri tome fenil, naftil, tionaftil i piridil mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, (Cr C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(Cr Cfi-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(Ci-C6)-alkil, S(O)0.2-(CrC6)-alkil, SO2-N(R9)(R10);CO-(CrC6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, COO(C^-C6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COO(C,-C6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil, pri tpme piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazin, N-(Ci-C6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin i fenilprsten mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)0.2OH, COOH, CN, N02, -0-(C,-C6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-O-(CrC6)-alkilen-N(R9)(R10), - (CO)-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, (CrC6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, -COO(CrC6)-alkil, (d-dHlkilen-COOCd-dHlkil; R3 H, (CrC6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-aril, -C(0)-Aryl, (CrC6)-alkilen- heterocikl, CO-(Ci-C6)-alkil; R4, R5 H; R6, R7 H; R8 H; R 9 H, (d-C4)-alkil; RIO H, (CrC4)-alkil; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

4. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnim zahtevima od 1 do 3, naznačena time, što u njima označavaju Rl fenil, pri čemu fenil može da bude jeda ili više puta supstituisan sa F, Cl, Br, (CH2)o-2OH, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(CrC6-alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin, N02, CN, 0-(C,-C6)-alkil, S(O)0.2-(Ci-C6)-alkil, SO2-N(R9)(R10), CO-(C,-C6)-alkil, COOH, (CrC6)-alkilen-COOH, COO(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COO(Ci-C6)-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, fenil, pri tome piperidinon, piperazin, piperazinon, N-(CrC6-alkilen)-piperazin, N-(Ci-C6- alkilen)-piperazinon, morfolin, tiomorfolin i fenilprsten mogu da budu jedan ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, (CH2)o-2-OH, COOH, CN, N02, -O-(C,-C6)-alkil, -NH-0-(CrC6)-alkil, -(CO)-NH-0-(CrC6)-alkilen-N(R9)(R10), -(CO)-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, (CrC6)-alkil, -C(0)0-(CrC6)-alkil, -(CrC6)-alkilen-C(0)0-(CrC6)- alkil, -COOH, -(CrC6)-alkilen-COOH; R3 H, (CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-aril, -C(0)-aril, (CrC6)-alkilen- heterocikl, CO-(CrC6)-alkil; R4, R5 H; R6, R7 H; R8 H; R9 H; R10 H kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

5. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka.

6. Lekove, naznačene time što sadrže jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4.

7. Lekove, naznačene time što sadrže jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 i najmanje još jednu aktivnu supstancu.

8. Lekove, prema patentnom zahtevu 7, naznačene time što sadrže jednu ili više aktivnih supstanci antibiotike, hipoglikemiske aktivne supstance, inhibitore HMGCoA - reduktaze, inhibitore resorpcije holosterina, PPAR gama agoniste, PPAR alfa agoniste, PPAR alfa/gama agoniste, fibrate, MTP - inhibitore, inhibitore resorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitore, polimerne adsorbente žučne kiseline, LDL - pobuđivače receptora, antioksidanse, inhibitore lipoprotein-lipaze, inhibitore ATP-citrat-liaze, inhibitore skvalen sintetaze, lipoprotein(a) antagoniste, inhibitore lipaze, insulin, sulfonilkarbamide, bigvanide, meglitinide, tiazolidindione, inhibitore a-glukozidaze, aktivne supstance koje deluju na ATP - zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agoniste, NPY-agoniste, MC4-agonste, oreksin-agoniste, H3-agoniste, TNF-agoniste,CRF-agoniste, CRF BP-agoniste, urokortin-agoniste,/?3-agoniste, MSH (melanocit stimulišući hormon )-antagoniste, CCK-antagoniste, inhibitore ponovnog uzimanja serotonina, 5HT - agoniste, bombesin-agoniste , galanim - antagoniste, hormone rasta, jedinjenja koja oslobađaju hormone rasta, TRH -agonste, 2- ili 3-modulatore razdvajanja proteina, leptin-agoniste, DA-agoniste (bromokriptin, dopreksin), inhibitore lipaze/amilaze, PPAR - modulatore, RXR -modulatore ili TR-/?-agoniste ili amfetamin.

9. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za sniženje šećera u krvi.

10. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje diabetesa tip II.

11. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje smetnji u metabolizmu lipida i ugljenih hidrata.

12. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.

13. Primenu jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje rezistencije na insulin.

14. Postupak za proizvodnju jednog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva od 1 do 4, naznačenih time, daje aktivna supstanca pomešana sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova smeša prevedena u oblik pogodan za davanje pacientima.