RS20060140A - Čvrsti farmaceutski dozni oblik - Google Patents

Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Info

Publication number
RS20060140A
RS20060140A YUP-2006/0140A YUP20060140A RS20060140A RS 20060140 A RS20060140 A RS 20060140A YU P20060140 A YUP20060140 A YU P20060140A RS 20060140 A RS20060140 A RS 20060140A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
amino
weight
hydroxy
solid
Prior art date
Application number
YUP-2006/0140A
Other languages
English (en)
Inventor
Laman Alani
Joerg Rosenberg
Ulrich Reinhold
Bernd Liepold
Gunther Derndl
Jorg Breitenbach
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbott Laboratories,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34217089&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20060140(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories, filed Critical Abbott Laboratories,
Publication of RS20060140A publication Critical patent/RS20060140A/sr
Publication of RS57663B1 publication Critical patent/RS57663B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisan je čvrsti farmaceutski dozni oblik za obezbeđivanje poboljšane oralne biodostupnosti inhibitora HIV proteaze. Naročito, dozni oblici sadrže čvrste disperzije bar jednog inhibitora HIV proteaze i bar jednog farmaceutski prihvatljivog vodorastvoronog polimera i bar jednog farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva, pomenuti farmaceutski prihvatljiv vodorastvorni polimer ima Tg od bar oko 50°C. Poželjno, farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo ima HLB vrednost od oko 4 do oko 10.

Description

ČVRSTIFARMACEUTSKI DOZNI OBLIK
Prikazani pronalazak se odnosi na čvrsti farmaceutski dozni oblik koji se sastoji od bar jednog inhibitora HIV proteaze i postupka za pripremanje istog.
Virus koji izaziva stečeni imunodeifcijentni sindrom (AIDS) je poznat pod različitim imenima, uključujući Virus III T limfocita (HTLV-III) ili virus u vezi sa limfadenopatijom (LAV) ili virus u vezi sa AIDS (ARV) ili humani imunodeficijentni virus (HIV). Do sada, su identifikovane dve različite familije tj. HIV-1 i HIV-2.
Jedan od kritičkih puteva u retrovirusnom životnom ciklusu je obrađvanje poliproteinskih prekusora sa asparginskom proteazom. Na primer HIV virus gag-pol proteina je obrađen sa HIV proteazom. Ispravno obrađivanje prekusora poliproteina sa asparaginskom proteazom je potrebno za spajanje infektivnih viriona, na taj način čineći asparaginsku proteazu atraktivnom metom za antivirusnu terapiju. Naročito za lečenje HIV, HIV proteaza je atraktivna meta.
Mera potencijalne koristi oralnog doznog oblika faramaceutskog sredstva je primećena biodostupnost posle oralnog davanja doznog oblika. Različiti faktori mogu uticati na biodostupnost leka kada se daje oralno. Ovi faktori uključuju vodenu rastvorljivost, absorpciju leka kroz gastrointestinalni trakt, jačinu doze i efekat prvog prolaza. Od ovih faktora, rastvorljvost u vodi je jedan od najvažnijih. Na nesreću, jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze tipično su karakterisana time da imaju slabu rastvorljivost u vodi.
Zbog različitih razloga, kao što je pacijentovo prihvatanje i maskiranje ukusa, čvrsti dozni oblik je uglavnom poželjniji u odnosu na tečni dozni oblik. U mnogo slučajeva međutim, oralni čvrsti dozni oblik leka obezbeđuje nižu biodostupnost nego oralni rastvori leka.
Postojali su pokušaji da se poboljša biodostupnost koja je obezbeđena čvrstim doznim oblicima, obrazovanjem čvrstih rastvora leka. Izraz 'čvrsti rastvor' definiše sistem u čvrstom stanju u kome lek je dispergovan do molekula kroz matriks tako da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen. Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi jer njihove komponente lako obrazuju tečne rastvore kada su u kontaktu sa tečnim medij umom kao što je želudačni sok. Lakoća rastvaran) a može biti pripisana bar delom činjenici da je potrebna energija za rastvranje komponenti čvrstog rastvora manja od one potrebne za rastvaranje komponenti kristalne ili mikrokristalne čvrste faze. Ukoliko je, međutim, absorpcija u gastrointestinalnom traktu spora, lek oslobođen iz čvrstog rastvora može dovesti do visokog superzasićenja i taloženja u vodenim tečnostima gastrointestinalnog trakta.
Postoji kontinualna potreba za razvijanjem poboljšanih čvrstih oralnih doznih oblika za inhibitore HIV proteaza koji imaju pogodnu oralnu biodostupnost i stabilnost i koji ne zahtevaju visoke zapremine nosača.
Prikazani pronalazak obezbeđuje čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži čvrstu disperziju bar jednog inhibitora HIV proteaze u bar jednom farmaceutski prihvatljivom vodo-rastvornom polimeru i bar jednom površinski aktivnom sredstvu. U jednom izvođenju, farmaceutski-prihvatljivi vodorastvorni polimer ima temperaturu prelaska u gas (Tg) od bar oko 50°C.
Izraz 'čvrsta disperzija' definiše sistem u čvrstom stanju (naspram tečnog ili gasnog stanja) koji sadrži bar dve komponente, u kojima jedna komponenta je jednako dispergovana u drugoj komponenti ili komponentama. Na primer, aktivni sastojak ili kombinacija aktivnih sastojaka je dispergovana u matriksu koji se sastoji od faramceutski prihvatljivog(ih) vodorastvornih polimera i farmaceutski prihvatljive(ih) površinski aktivnih supstanci. Izraz 'čvrsta disperzija' obuhvata sisteme koji imaju male čestice, tipično manje od 1 u.m u prečniku, jedne faze dispergovane u drugoj fazi. Kada je pomenuta disperzija komponenti takva da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen ili se sastoji od jedne faze (kao što je definisano u termodinamici), takva čvrsta disperzija će se zvati 'čvrstim rastvorom' ili 'staklastim rastvorom'. Staklasti rastvor je homogeni, staklasti sistem u kome rastvorna supstanca je rastvorena u staklastom rastvaraču. Staklasti rastvori i čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaza su poželjni fizički sitemi. Ovi sistemi ne sadrže bilo koje značajne količine aktivnih supstanci u njihovom kristalnom ili mikrokristalnom stanju, što je potvrđeno termalnom analizom (DSC) ili analizom difrakcije X-zraka (WAXS).
U jednom izvođenju prema prikazanom pronalasku, farmaceutski dozni oblik sadrži od oko 5 do oko 30 težinskih % ukupnog doznog oblika
(poželjno od oko 10 do oko 25 težinskih % ukupnog doznog oblika)
inhibitoira HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, od oko 50 do oko 85 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 60 do oko 80 težinskih % ukupnog doznog oblika) vodorastvornog polimera (ili bilo koje kombinacije takvih polimera) od oko 2 do 20 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 3 do oko 15 težinskih % ukupnog doznog oblika) površinski aktivne supstance (ili kombinacije površinski aktivnih supstanci) i od oko 0 do oko 15 težinkih % ukupnog doznog oblika aditiva.
Jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze koja mogu biti korisna u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1,6-difenil-3hidroksiheksan (ritonavir); (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilheksan (ABT-378; lopinavir); N-(2-(R)-hidroksi-1 (S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-( 1 -(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil))-pentanamid (indinavir); N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-izohinolin-3(S)-karboksamid (sakuinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroksi-6-fenil-2(R)fenilmetilheksanoil-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ilamid; l-Naftiloksiacetil-beta-metiltio-Ala(2S,3S)3-amino-2-hidroksi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4t-butilamid;
5-izohinolinoksiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroksi-4-butanoil-1,3-tiadiazolidin-4t-butilamid;
[1 S-[ 1 R-(R-),2S<*>]-N' [3-[[[( 1,1 -dimetiletil)amino]karbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-hinolinilkarbonil)
aminojbutandiamid;
amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AGI343 (nelfmavir);
atazanavir (BMS 232,632);
tipranavir;
palinavir;
TMC-114;
RO033-4649;
fozamprenavir (GW433908);
P-1946;
BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; i U-140690 ili njihove kombinacije.
U jedom izvođenju, ritonavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaza koji može biti formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao u postupci pripremanja istog su opisani u US patentu br. 5,542,206 i 5,648,497, čiji opisi su ovde uključeni kao reference. U daljim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na dozni oblik u kome pomenuti HIV proteazni inhibitor je ritonavir ili kombinacija ritonavira i bar jednog drugog inhibitora HIV proteaza, dozni oblik pokazuje dozno prilagođenu AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9 |ig.h/ml/100 mg.
U drugom izvođenju, lopinavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao i postupci pripremanja istog, su identifikovani u US patentu br. 5,914,332, čije je opis ovde uključen kao referenca. U daljim izvođeniima, prikazani pronalazak obezbeđuje dozne oblike u kojima pomenuti inhibitor HIV proteaze je lopinavir ili kombinacija lopinavira i bar jednog od drugih inhibitora HIV proteaze, dozni oblik pokazuje dozno prilagođenu AUC za koncentraciju lopinavira u plazmi kod pasa od bar oko 20 ug.h/ml/100 mg (poželjno od bar oko 22.5 |Li.h/ml/100 mg, najpoželjnije od bar oko 35 ug.h/ml/100 mg).
U još jednom izvođenju, nelfmavir mezilat (označen trgovačkim imenom Viracept od Agouron Pharamceuticals, Inc. u La Jolla, CA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan za dozni oblik prema pronalasku.
Dozni oblik prema pronalasku pokazuje oslobađanje i apsorpciono ponašanje koje je karakterisano visokim postignutim AUC, visokim postignutim Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi) i niskim Tmax(vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi).
U drugom izvođenju, prikazani pronalazak obezbeđuje dozni oblik u kome pomenuti inhibitor HIV proteaze je kombinacija ritonavira i lopinavira, dozni oblik pokazuje dozno prilagođeni AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9fig.h/ml/100 mg i dozno prilagođeni AUC za koncentraciju lopinavira u plazmi od bar oko 20fa.g.h/ml/100 mg (poželjno bar oko 22.5 ug.h/ml/100 mg, najpoželjnije bar oko 35fig.h/ml/100 mg).
Izraz 'AUC označava 'Površinu pod krivom' ('Area Under the Curve') i korišćen je u svom normalnom značenju tj. kao površna ispod krive koncentracija-vreme od 0 do 24 sata, gde je dozni oblik davan oralno psima (zečarima) pod uslovima normalne ishrane. 'Normalna ishrana' označava da su psi primili nutricionistički izbalansirano dnevno sledovanje u toku perioda pre testiranja i čitavog perioda testiranja. AUC ima jedinice koncentracije puta vreme. Jednom kada su eksperimentalno tačke koncentracija-vreme određne, AUC može konvencionalno biti izračunat, npr. kompijuterskim programom ili trapezoidnim postupkom. Ovde su svi AUC podaci prilagođeni na dozni nivo od 100 mg. Za ove svrhe, AUC je određen u doznom opsegu gde AUC raste proporcionalno sa dozom. Davanje 50 mg ritonavira ili 200 mg lopinavira, respektivno, psima se smatra pogodnim za određivanje ovde korišćenih AUC vrednosti.
Dozni oblici prema pronalasku su karakterisani odličnom stabilnošću i naročito, pokazuju visoku otpornost u odnosu na rekristalizaciju ili dekompoziciju aktivnog(ih) sastojka(aka). Prema tome posle skladištenja u toku 6 nedelja na 40°C i vlažnosti od 75% (npr. kada su držani u bocama od polietilena visoke gustine (HDPE) bez sredstva za sušenje), dozni oblici prema prikazanom pronalasku uglavnom ne pokazuju bilo koji zanak kristalnosti (što je potvrđeno sa DSC ili WAXS analizama) i sadrži bar oko 98% sadržaja početne aktivne supstance (što je potvrđeno sa HPLC analizom).
Izraz 'farmaceutski prihvatljiva površinski aktivna supstanca' koji je ovde korišćen se odnosi na farmaceutski prihvatljiva nejonska površinski aktivne supstance. U jednom izvođenju, dozni oblik se sastoji od bar jedne površinski aktivne supstance koja ima vrednost hidrofilne lipofilne ravnoteže (HLB) od oko 4 do oko 10, poželjno, od oko 7 do oko 9. HLB sistem (Fiedler, H.B., Encvlopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) pripisuje numeričke vrednosti površinski aktivnim supstancama, tako što lipofilne supstance imaju niže HLB vrednosti, a hidrofilne supstance imaju više HLB vrednosti. Površinski aktivne supstance koje imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 su pogodne za upotrebu u prikazanom pronalasku uključujući na primer, ali bez ograničenja: polioksietilen alkil etri, npr. polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen alkilaril etri, npr. polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar;
estri polietilen glikola i masnih kiselina, npr. PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat;
mono estri alkilen glikola i masnih kiselina, npr. propilen glikol monolaurat (Lauroglvcol®);
estri saharoze i masne kiseline, npr. monostearat saharoza, distearat saharoza, monolaurat saharoza, dilaurat saharoza; ili
mono estri sorbitana i masnih kiselina kao što je sorbitan mono laurat (Span®), sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat (Span®40) ili sorbitan stearat ili
smeše jednog ili više njih.
Poželjni su estri sorbitana i masne kiseline, od kojih su naročito poželjni sorbitan mono laurat i sorbitan monopalmitat.
Pored površinski aktivnih supstanci koje imaju HVB vrednosti od oko 4 do oko 10, dozni oblik može sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive površinski aktivne supstance kao što su derivati polioksietilenskog ricinusovog ulja, npr. polioksietilenglicerol triricinooleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL; BASF Corp) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što je polietileglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje
(Cremophor® RH 40) ili polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 60); ili blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, takođe pozanti kao polioksietilen polipropilen blok kopolimeri ili polioksietilen polipropilenglikol, kao što je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp); ili mono estri masne kiseline i polioksietilen (20) sorbitana, npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalimat (Tween ® 40), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween® 20).
Kada su korišćena takva dodatna površinski aktivna sredstva, površinski aktivna sredstva imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 generalno čine bar oko 50% težinskih, poželjno bar oko 60% težinskih, ukupne količine korišćenog površinski aktivnog sredstva.
Korišćeni vodorastvorni polimeri u prikazanom pronalasku imaju Tg bar oko 50°C, poželjno od bar oko 60°C, najpoželjnije od oko 80°C do oko 180°C. Postupci za određivanje Tg vrednosti polimera su opisani u "Introduction to Phvsical Polvmer Science", 2 nd Edition od L.H. Sperling, objavljenu od John Wiley & Sons, Inc. 1992. Tg vrednost može biti sračunata kao izmerena količina Tg vrednosti za homopolimere koji potiču od svih pojedinačnih monomera, tj. koji čine polimer. Tg=£WiXjgde W je težinski procenat monomera i u organskom polimeru i X je Tg vrednost za homopolimer koja je izvedena iz monomera i. Tg vrednosti za homopolimere mogu biti uzete iz "Polvmer Handbook", 2 nd Edition od J. Brandrup i E.H. Immergut, Editors, objavljene od John Wiles & Sons, Inc. 1975.
Vodorastvorni polimeri koji imaju Tg kao što je gore deflnisano za pripremanje čvrstih disperzija koje su mehanički stabilne i dovoljno temperaturno stabilne u uobičajenim temperaturnim opsezima, tako da čvrste dispezije mogu biti korišćene kao dozni oblici bez daljeg obrađivanja ili komprimovanjem do tableta uz malu pomoć sredstava za tabletiranje.
Vodorastvorni polimer sadržan u doznom obliku je polimer koji poželjno ima viskoznost, kada se rastvori na 20°C u vodenom rastvoru pri 2% (tež./v) od oko 1 do oko 5000 mPa poželjnije od oko 1 do oko 700 mPa.s i najpoželjnije od oko 5 do oko 100 mPa.s. Vodorastvorni polimeri za upotrebu u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja: homopoliemre i kopolimere N-vinil laktama, naročito homopolimere i kopolmere N-vinil pirolidona, npr. polivinilpirolidon (PVP), kopolimere N-vinil pirolidon i vinil acetata ili vinil propionata,
celulozne estre i celulozne etre, naročito metilcelulozu i etilcelulozu, hidroksialkilceluloze, naročito hidroksipropilcelulozu, hidroksialkilalkilceluloze, naročito hidroksipropilmetilceluloze, celulozne ftalate ili sukcinate, naročito celulozni acetat ftalat i hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat;
visoko molekularne polialkilen okside kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,
poliakrilate i polimetakrilate kao što su kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilatne kiseline/metil metakrilata, kopolimeri butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilata), poli(hidrokialkil metakrilati),
poliakrilamidi,
vinil acetatni polimeri kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovani polivinil acetat (na koji se takođe poziva kao na delimično sapnifikovan 'polivinil alkohol'),
polivinil alkohol,
oligo- i polisaharidi kao što su karagenani, galaktomanani i ksantan gume , ili smeše jednog ili više njih.
Od ovih, homopolimeri ili kopolimeri N-vinil pirolidona, naročito su pogodni kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata. Naročito poželjni polimer je kopolimer od oko 60% težinskih kopolimera, N-vinil pirolidona i oko 40% težinski kopolimera, vinil acetata.
Dozni oblici prema pronalasku mogu sadržati bar jedan konvencionalni aditiv, kao što su sredstva za regulaciju protoka, sredstva za klizanje, sredstva za dopunjavanje (punioci) i sredstva za dezintegrisanje. Generalno, aditiv se nalazi u količini od oko 0.01 do oko 15 težinskih % relativno u odnosu na težinu doznog oblika.
Različiti postupci mogu biti korišćeni za proizvodnju čvrstih doznih oblika prema pronalasku. Ovi postupci sadrže pripremanje čvrstog rastvora inhibitora FflV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze u matriksu vodorastvoronog polimera i površinski aktivnog sredstva i oblikovanje u željeni oblik tablete. Alternativno, proizvod čvrstog rastvora može biti izdeljen u granule, npr. drobljenjem ili mlevenjem i granule zatim mogu biti komprimovane u tabletu.
Postoje različite tehnike za pripremanje čvrstih rastvora uključujući ekstruziju topljenjem, sušenje raspršivanjem i uparavanje rastvora od kojih je ekstruzija topljenjem najpoželjnija.
Postupak ekstruzije topljenjem sastoji se od stupnjeva pripremanja homogenog rastopa inhibitroa HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, vodorastvornog polimera i površinski aktivnih supstanci i hlađenja jedinice za topljenje do očvrščavanja. 'Topljenje' označava prelaz u tečnost ili stanje nalik gumi u kome je moguće jednu komponentu homogeno rasporediti u drugoj. Tipično, jedna komponenta će se topiti, a druga komponenta će se rastvarati u rastopu na taj način obrazujući rastvor. Topljenje uglavnom uključuje zagrevanje do tačke omekšavanja vodorastvornog polimera. Pripremanje rastopa može se obaviti na različite načine. Komponente se mogu pomešati ranije, u toku ili posle obrazovanja rastopa. Na primer, komponente mogu biti prvo pomešane, a zatim topljene ili simultano mešane i topljene. Uglavnom, rastop je homogenizovan u cilju efikasnog dispergovanja aktivnih supstanci. Takođe, može biti pogodno prvo otopiti vodorastvorni polimer a zatim pomešati i homogenizovati aktivne sastojke.
Uglavnom, temperatura topljenja je u opsegu od oko 70 do oko 250°C, poželjno od oko 80 do oko 180°C, najpoželjnije od oko 100 do oko 140°C.
Mogu biti korišćeni aktivni sastojci kao takvi ili kao rastvori ili disperzije u pogodnim rastvaračima kao što su alkoholi, alifatični ugljovodonici ili estri. Drugi rastvarač koji može biti korišćen je tečni ugljen dioksid. Rastvarač je uklonjen, npr. uparen, posle pripremanja rastopa.
Različiti aditivi, mogu biti uključeni u rastop, na primer sredstva za regulisanje protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, sredstva za klizanje, punioci, sredstva za dezintegraciju, palstifikatori, stabilizatori kao što su antioksidasi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.
Topljenje i/ili mešanje se odvija u aparaturama uobičajenim za ove svrhe. Naročito su pogodni ekstruderi ili gnječilice. Pogodni ekstruderi uključuju ekstrudere sa jednim pužem, međusobno povezane pužne ekstrudere ili druge ekstrudere sa više puževa, poželjno ekstrudere sa dvostrukim pužom, koji mogu biti korotirajući ili suprotno rotirajući i opciono, biti snabdeveni sa diskovima za gnječenje. Razume se da radne temperature će takođe biti određene vrstom ekstrudera ili vrstom konfiguracije u okviru koje ekstruder je korišećen. Deo energije potreban za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu može biti obezbeđen elementima za zagrevanje. Međutim, trenje i smicanje materijala u ekstruderu može takođe obezbediti suštinsku količinu energije smeši i pomoći obrazovanje homogenog rastopa komponenti.
Opsezi topljenja su u opsegu od paste do viskoznog. Oblikovanje ekstrudata konvencionalno je izvedeno mašinom za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka sa međusobnim ulegnućima koji se uklapaju na njihovoj površini. Široki opseg oblika tableta može biti postignut korišćenjem valjaka različitih oblika ulegnuća. Alternativno, ekstrudat je isečen u parčiće, ili pre (vruće - sečenje) ili posle očvršćavanja (hladno sečenje).
Opciono, rezultujući proizvod čvrstog rastvora je mleven ili usitnjen do granula. Granule mogu zatim biti komprimovane. Komprimovanje zanači postupak u kome praškasta masa koja sadrži granule je zbijena pod visokim pritiskom u cilju dobijanja kompakta niske poroznosti, npr. tablete. Kompresija praškaste mase se uglavnom odvija u presi za tabletiranje, specifičnije u čeličnom kalupu između dva pokretna probojca. Gde čvrsti dozni oblik prema pronalaska sadrži kombinaciju više od jednog inhibitora HIV (ili kombinaciju inhibitora HIV proteaze sa jednim ili više aktivnih sastojaka) naravno moguće je odvojeno pripremanje proizvoda čvrstog rastvora pojedinačnih aktivnih sastojaka i mešanje samlevenih ili izdrobljenih proizvoda pre komprimovanja.
Bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstva za dopunjavanje (punioca) i sredstva za klizanje je poželjno korišćen pri komprimovanju granula. Dezintegratori pospešuju brzu dezintegraciju kompakta u stomaku i omogućavaju da oslobođenje granule budu odvojene jedna od druge. Pogodna sredstva za dezintegraciju su umreženi polimeri koa što su umreženi polivinil pirolidon i umeržena natrij um karboksimetilceluloza. Pogodna sredstva za dopunjavanje (takođe na koje se poziva kao na 'punioce') su izabrana od laktoze, kalcijum hidrogenfosfata, mikrokristalne celuloze (Avicell®), silikata, naročito silicijum dioksida, magnezijum oksida, talka, krompirnog ili kukuruznog škroba, izomalta, polivinil alkohola.
Pogodna sredstva za regulaciju protoka su izabrana od visoko dispergovanog silicijum dioksida (Aerosil®) i životinjskih ili biljnih masnoća ili voskova.
Sredstva za klizanje su poželjno korišćena pri komprimovanju u granule. Pogodna sredstva za podmazivanje su izabrana od polietilen glikola (npr. koji ima Mw od oko 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearate, natrijum stearil fumarat, i slično.
Različiti drugi aditivi mogu biti korišćeni, na primer boje kao što su azo boje, organaski ili neorgasnki pigmenti kao što su aluminijum oksidi ili titanijum dioksid, ili boje prirodnog porekla; stabilizatori kao što su antioksidansi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.
Dozni oblici prema pronalasku mogu obezbeđivati dozne oblike koji sadrže nekoliko slojeva, na primer laminirane ili višeslojne tablete. One mogu biti otvorenog ili zatvorenog oblika. 'Zatvoreni dozni oblici' su oni kod kojih je jedan sloj potpuno okružen bar jednim drugim slojem. Višestruki oblici imaju prednost da dve aktivne supstance koje su inkompatibilne jedna sa drugom mogu biti obrađivane ili da mogu biti kontrolisane karakteristike oslobađanja aktivne(ih) supstance(i). Na primer, moguće je obezbediti inicijalnu dozu uključivanjem aktivnog sredstva ujedan od spoljnih slojeva i održavanje doze uključivanjem aktivnog sredstva u unutrašnji sloj(eve). Tipovi višestrukih tableta mogu biti proizvedene komprimovanjem dva ili više slojeva granula. Alternativno, višeslojni dozni oblici mogu biti proizvdeni postupcima poznatim kao 'koekstruzija'. U suštini, postupak se sastoji od pripremanja bar dve različite otopljene kompozicije kao što je gore obješnjeno i propuštanje rastopljene kompozicije u zajednički koekstruzioni kalup. Oblik koekstruzionog kalupa zavisi od željenog doznog oblika. Na primer, kalupi sa ravnim prorezom, nazvani prorezani kalupi i kalupi sa kružnim otvorima su pogodni.
U cilju olakšavanja unosa doznog oblika od strane sisara, prednost je data doznom obliku odgovarajućeg oblika. Velike tablete koje mogu biti komotno progutane su prema tome poželjno izdužene pre nego okruglog oblika.
Film obloga na tableti dalje doprinosi lakoći, sa kojom se ona može progutati. Film obloga takođe poboljšava ukus i obezbeđuje elegantnu pojavu. Ukoliko je poželjno, film obloga može biti entero obloga. Film obloga uglavnom uključuje polimerni materijal za obrazovanje filma kao što je hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza i kopolimeri akrilata ili metakrilata. Pored polimera koji obrazuju filmove, film obloge mogu dalje sadržati plastifikatore, npr. polietilen glikol, površinski aktivne supstance, npr. Tween ® tipa i opciono pigment, npr. titanijum dioksid ili okside gvožđa. Film obloga takođe sadrži talk kao anti-adheziv. Film obloga uglavnom je sračunata na manje od oko 5% težine doznog oblika.
Tačna doza i frekfenca davanja zavisi od određenog stanja koje se leči, godina i generalno fizičkog stanja određenih pacijenata kao i drugih lekova koje pojedinac može da uzima, što je dobro pozanto u stanju tehnike.
Primeri kompozicija prema prikazanom pronalasku za kombinovana davanja ritonavir/lopinavir su dole prikazane u Tabeli 1 i vrednosti su u težinskim %. Primeri kompozicija prema pronalasku za davanje ritonavira su prikazane dole u Tabeli 2. Vrednosti su težinski %.
Gornje kompozicije su obrađene ekstruzijom topljenjem. Rezultujući ekstrudati mogu biti korišćeni kao takvi ili samleveni i komprimovani u
tablete, poželjno upotrebom pogodnih tabletirajućih pomoćnih sredstava kao što su stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, laktoza, izomalt, kalcijum silikat i magnezijum stearat, celulozni ili kalcijumov hidrogenfosfat.
Sledeći primeri će služiti da dalje ilustruju pronalazak bez da ga ograniče.
Protokol ispitivanja oralne biodostupnosti
Psi (psi zečari, mešovitog pola, približne težine 10 kg) na izbalansiranoj ishrani sa 27% masti i voda im je dozvoljenaad libitum.Svaki pas je primio 100 fig/kg subkutanozno dozu histamina približno 30 minuta pre doziranja. Pojedinačna doza koja odgovara oko 200 mg lopinavira, oko 50 mg ritonavira ili oko 200 mg lopinavira i oko 50 mg ritonavira, respektivno je davana svakom psu. Doza je praćena sa približno 10 mililitara vode. Dobijeni su uzorci krvi od svakog životinje pre doziranja i 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 sata posle davanja leka. Plazma je odvojena od crvenih krvnih zrnaca centrifugiranjem i zamrznuta (-30 °C) do analize. Koncentracije inhibitora HIV proteaze su određivane HPLC sa reverznom fazom UV detekcijom na niskim talasnim dužinama, a zatim je sledila tečnost-tečnost ekstrakcija uzoraka plazme. Površina pod krivom (AUC) je izračunata trapezoidalnim postupkom u toku vremenskog perioda ispitivanja. Svaki dozni oblik je procenjivan u grupi koja sadrži 8 pasa; zabeležene vrednosti su srednje vrednsoti za svaku grupu pasa.
Komparativni primeri
Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 78.17 delova težinskih) je pomešan sa ritonavirom (4.16 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.0 težinskih dlovs). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnih puža je 18 mm) pri brzini od 2.0 kg/h i temperaturi topljenja od 133°C. Bistra, potpuno transparentna rastopina je sipana u mašinu za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka koji imaju šupljine koje se međusobno uklapaju na njihovoj površini. Dobijene su tablete od 1080 mg. DSC i WAXS analize ne daju bilo koji podatak o kristalnom materijalu u formulaciji.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa je bio 0.52 ug;.h/ml/100 mg za ritonavir i 4.54 ug.h/ml/100 mg za lopinavir. Primeri pokazuju da čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaze bez dodavanja površinski aktivnih supstanci su veoma slabe biodostupnosti.
Primer 1
Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 68.17 delova težinskih) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 10.0 delova težinski) u Diosna mikseru sa velikim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (4.17 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim napajana u Leistritz Micro 18 ekstruder sa dva puža brzinom od 2.3 kg/h i temeprature topljenja od 126 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je očvršćavanje. Ekstrudirani komadi su samleveni korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal (86.49 a težinskihdelov) je mešan u blenderu sa lakozom monohidratom (6.00 težinskih delova), umreženim PVP (6.00 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova) i magnezijum stearatom (0.51 težinskih delova). Mešavina praška je komprimovana u tablete od 1378 mg na Fette E 1 presi za tablete sa jednim probojcem. Tablete su obložene filmom u sudu za oblaganje raspršivanjem vodene disperzije za obalganje filmom (Opadrv dostupam od Colorcon) na temperaturi od 60°C.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je 0.60 (j.g.h/ml/100 mg za ritonavir i 7.43 ug.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da inkluzija površinski aktivne supstance u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaze poboljšava postignutu biodostupnost.
Primer 2
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 853.8 težinskih delova) je pomešan sa Span 20 (Sorbitan monolaurate; 83.9 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksid (12 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža je 18 mm) pri brzini od 2.1 kg/h i temepratura topljenja je 119°C. Ekstrudat je sipan u mašinu za valjanje sa valjcima koji rotiraju u suprotnim smerovima sa šupljinama koje se međusobno uklapaju na njihovoj površni. Dobijene su
tablete od 1120 mg.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa je bio 10.88 ug.h/ml/100 mg ritonavira i 51.2 (ig.h/ml/100 mg lopinavira. Primeri pokazuju da inkluzija površinski aktivnih supstanci koje imeju HLB od 4 do 10 u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaza značajno poboljšava postignutu biodostupnost.
Primer 3
Primer 2 je ponovljen, međutim, ekstrudat je isečen u parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 um, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearil fumaratom (12.3 težinskih delova) i koloidnim silicij im dioksidom (8.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Praškasta mešavina je komprimovana na rotacionoj mašini za tabletiranje sa 3 probojca (6500 tableta/h). Tablete su zatim obložene filmom u posudi za obalganje raspršivanjem vodene disperzije za oblaganje filmom (Opadrv) na temepraturi od 60°C.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa ja bio 14.24 u.g.h/ml/100 mg za ritonavir i 52.2 p.g.h/ml/100 mg za lopinavir.
Primer 4
Copovidone (kopolimer N-vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 841.3 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 36.2 težinskih delova), Span 20 (sorbitan monolaurat; 60.2 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (12 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i na temepraturi topljenja od 114 °C. Ekstrudat je sipan u mašinu za valjanje sa dva valjka koja se okreću na suprotne strane i imaju šupljine koje se međusobno uklapaju na svojoj provršini. Dobijene su tablete od 1120 mg.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je 10.96 ug.h/ml/100 mg za ritonavir i 46.5fig.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da kombinacija površinski aktivnih sredstava koji imaju HLB od 4 do 10 i drugih površinski aktivnih sredstava može uspešno biti korišćena.
Primer 5
Ponovljen je primer 4, međutim, ekstrudat je isečen na parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 um, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u bin blederu sa natrijum stearil fumaratom (13.9 težinskih delova), koloidnim silicijim dioksidom (7.0 težinskih delova), izomalat DC100 (159.4 delova težinskih) i kalcijum silikatom (7.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Mešavina je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa ja bio 10.38 |ug.h/ml/100 mg za ritonavir i 42.7fig.h/ml/100 mg za lopinavir.
Primer 6
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 683.3 težinskih delova) je pomešano sa Span 40 (Sorbitan monopalmitatom; 67.2 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (9.6 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i temepraturom topljenja od 119 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani komadi su meleveni korišćenj em jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearil fumaratom (7.9 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (11.3 težinskih delova), izomalatom DC100 (129.1 težinskih delova) i natrijum dodecilsulfatom (15.6 težinskih delova). Mešavina je komprimovana i obložena filmom kao što je opisano u primeru 1.
Tablete koje odgovaraju 200 mg lopinavira su zajedno date psima zajedno sa 50 mg ritonavira. Dozno prilagođena AUC lopinavira je bila 38.8 fig.h/ml/100 mg.
Primer 7
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 151.5 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (24 težinskih delova), i PEG 6000 (12 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), i koloidnim silicijum dioksidom (2.4 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža i topljena je ekstrudiranjem. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani parčići su mleveni korišćenjem univerzalnog mlina sa visokim brojem obrtaja. Mleveni materijal se pomeša u blenderu sa koloidnim silicijum dioksidom (1.4 težinskih delova), izomalatom DC100 (31.9 težinskih delova) i kalcijum silikatom (4.2 težinskih delova). Smeša je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je bila 9.98fig.h/ml/100 mg .

Claims (37)

1. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji se sastoji od čvrste disperzije bar jednoh inhibitora HIV proteaze i bar jednog farmaceutski prihvatljivog vodorastvornog polimera i bar jednog površinski aktivnog sredstva, pomenuti farmaceutski prihvatljiv vodorastvorni polimer ima Tg od bar oko 50°C.
2. Dozni oblik prema zahtevu 1, koji se sastoji od staklastog rastvora ili čvrstog rastvora inhibitora HIV proteaze.
3. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuto farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo ima HLB vrednost od oko 4 do oko 10.
4. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je kombinacija bar jednog farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva koje ima HLB vrednost od oko 4 do oko 10 i bar jedno drugo farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo.
5. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuto farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo je estar sorbitana i masne kiseline.
6. Dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži, u odnosu na težinu doznog oblika, od oko 5 do oko 30 težinskih % pomenutog inhibitora HIV proteaze, od oko 50 do oko 85 težinskih % pomenutog vodrorastvornog polimera, od oko 2 do oko 20 težinskih % pomenutog površinski aktivnog sredstva i od oko 0 do oko 15 težinskih % aditiva.
7. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti inhibitor HIV proteaze je izabran iz grupe koju čine (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino)karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)-amino)-amino-l,6-difenil-3-hidroksi-heksan (ritonavir); (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirarnid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilheksan (lopinavir); N-(2-(R)-hidroksi-l(S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(l-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil))-pentanamid (indinavir); N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-izohinolin-3(S)-karboksamid (sakuinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroksi-6-fenil-2(R)fenilmetilheksanoil-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ilamid; l-Naftiloksiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)3-amino-2-hidroksi-4-butanoil-1,3 -tiazol idin-4t-buti 1 am i d; 5-izohinolinoksiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroksi-4-butanoil-l,3-tiadiazolidin-4t-butilamid; [lS-[lR-(R-),2S<*>]-N-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]karbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-hinolinilkarbonil)amino]butandiamid; amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfmavir); atazanavir (BMS 232,632); tipranavir; palinavir; TMC-114; RO033-4649; fozamprenavir (GW433908); P-1946; BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; i U-140690 ili njihove kombinacije.
8. Dozni oblik prema zahtevu 1 u kome pomenuti inhibitor HIV proteaze je(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil) amino)karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1,6-difenil-3-hidroksi-heksan (ritonavir).
9. Dozni oblik prema zahtevu 8 koji pokazuje dozno prilagođenu AUC, kod pasa pod uslovima normalne ishrane, koncentracije ritonavira u plazmi od bar oko 9 ug.h/ml/100 mg.
10. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti inhibitor HIV proteaze je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidropiramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-l,6-difenilheksan (lopinavir).
11. Dozni oblik prema zahtevu 10, koji pokazuje dozno prilagođenu AUC kod pasa pod uslovima normalne ishrane, koncentracije lopinavira u plazmi od oko 20 u.g.h/ml/100 mg.
12. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti inhibitor HIV proteaze je kombinacija (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino)karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil) metoksi-karbonil)amino)-amino-l,6-difenil-3-hidroksi-heksana (ritonavira) i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilheksana (lopinavira).
13. Dozni oblik prema zahtevu 12, koji pokazuje dozno prilagođenu AUC, kod pasa pod uslovima normalne ishrane, koncentracije ritonavira od bar oko 9 ug.h/ml/100 mg i dozno prilagođenu AUC koncentracije lopinavira u plazmi od bar oko 20fig.h/ml/100 mg.
14. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, u kome pomenuti vodorastvorni polimer ima Tg od oko 80 do oko 180°C.
15. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti vodorastvorni polimer je homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona.
16. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti vodorastvorni polimer je kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata.
17. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.
18. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži posle skladištenja od oko 6 nedelja na oko 40°C i vlažnosti od oko 75%, bar oko 98% početnog sadržaja inhibitora HIV proteaza.
19. Postupak pripremanja čvrstog doznog oblika prema zahtevu 1 koji se sastoji od: i. pripremanja homogenog rastopa pomenutog(ih) inhibitora HIV proteaze, pomenutog(ih) vodorastvornog(ih) polimera i pomenute(ih) površinski aktivne(ih) supstance(i), i ii. omogućavanje da rastop očvrsne da bi se dobio čvrsti disperzioni proizvod.
20. Postupak prema zahtevu 19, koji dodatno obuhvata drobljenje i mlevenje pomenutog čvrstog disperzionog proizvoda i komprimovanje pomenutog disperzionog proizvoda u tabletu.
21. Postupak tretiranja HIV infekcije, koji se sastoji od davanja čvrstog doznog oblika prema zahtevu 1 sisaru kome je potreban takav tretman.
22. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1,6-difenil-3-hidroksi-heksan (ritonavir); homopolimer N-vinil pirolidona; i estar sorbitana i masne kiseline.
23. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 22, koji sadrži bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.
24. Čvrsti dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-l,6-difenilheksan (lopinavira); kopolimer N-vinil pirolidona; i estar sorbitana i masne kiseline.
25. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 24, koji sadrži bar jedan aditiv izabran iz grupe koju čine sredstva za regulaciju protoka, dezintegratori, sredstva za dopunjavanje i sredstva za klizanje.
26. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil) amino)karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1,6-difenil-3-hidroksi-heksan (ritonavir) i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahi dro-pirami d-2-oni l)-3-meti lbutanoi ljamino-1,6-di feni lheksan (lopinavir); kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetat; i estar sorbitana i masne kiseline.
27. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 26, koji sadržu bar jedan aditiv izabran od sredstva za regulatociju protoka, dezintegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.
28. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-l,6-difenil-3-hidroksiheksan (ritonavir) od oko 5% do oko 30% težine doznog oblika; homopolimer N-vinil pirolidonskog oblika od oko 50% do oko 85% težine doznog oblika; i estar sorbitana i masne kiseline od oko 2% do oko 20% težine doznog oblika.
29. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 28, koji sadrži bar jedan aditiv koji je izabran od sredstva za reglaciju protoka, dezintegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.
30. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 29, gde bar jedan aditiv je prisutan u količni od oko 0% do oko 15% težinskih.
31 .Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-l,6-difenilheksan (lopinavir) od oko 5% do oko 30% težine doznog oblika; kopolimer N-vinil pirolidon od oko 50% do oko 85% težine doznog oblika; i estar sorbitana i masne kiseline od oko 2% do oko 20% težine doznog oblika.
32. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 31, koji sadrži bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulisanje protoka, deszintegratora, sredstva za dopunjavanje i sredstva za klizanje.
33. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 32, gde bar jedan aditiv je prisutan u količini od oko 0% do oko 15% težinskih.
34. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-l,6-difenil-3-hidroksi-heksan (ritonavir) i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(l-tetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-l,6-difenilheksan (lopinavir) prisutne u količini od oko 5% do oko 30% težine doznog oblika; kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata je od oko 50% do oko 85%o težine doznog oblika; i estra sorbitana i masne kiseline od oko 2% do oko 20% težine doznog oblika.
35. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 34, koji sadrži bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulisanje protoka, dezinegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.
36. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 35, u kome bar jedan aditiv je prisutan u količni od oko 0% do oko 15% težine doznog oblika.
37. Postupak tretiranja HIV infekcije, koji se sastoji od davanja čvrstog doznog oblika prema bilo kom od zahteva 22-36 sisaru kome je potreban takva tretman.
YU20060140A 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik RS57663B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/650,178 US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2003-08-28 Solid pharmaceutical dosage form
PCT/US2004/027401 WO2005039551A2 (en) 2003-08-28 2004-08-23 Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20060140A true RS20060140A (sr) 2008-09-29
RS57663B1 RS57663B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=34217089

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181262A RS59969B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik
YU20060140A RS57663B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181262A RS59969B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20050048112A1 (sr)
EP (6) EP2942051B1 (sr)
JP (6) JP4815348B2 (sr)
KR (5) KR20150044031A (sr)
CN (5) CN101919858B (sr)
AT (1) ATE516017T1 (sr)
AU (3) AU2004283087C1 (sr)
CA (2) CA2536638C (sr)
CR (3) CR8256A (sr)
CY (5) CY1111981T1 (sr)
DK (5) DK2258345T3 (sr)
EA (4) EA011924B1 (sr)
EC (1) ECSP066397A (sr)
ES (5) ES2608720T3 (sr)
HK (1) HK1257502A1 (sr)
HR (1) HRP20110555T1 (sr)
HU (3) HUE031153T2 (sr)
IL (3) IL173939A (sr)
ME (2) MEP17608A (sr)
MX (2) MX358033B (sr)
NO (3) NO330282B1 (sr)
NZ (2) NZ545499A (sr)
PL (5) PL2942051T3 (sr)
PT (5) PT1663183E (sr)
RS (2) RS59969B1 (sr)
SG (3) SG145690A1 (sr)
SI (5) SI2258344T1 (sr)
TW (1) TWI342221B (sr)
UA (1) UA85564C2 (sr)
WO (1) WO2005039551A2 (sr)
ZA (3) ZA200801362B (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AU2012202831B2 (en) * 2005-02-23 2015-01-22 Abbvie Inc. A solid pharmaceutical dosage formulation
KR20070025070A (ko) * 2005-08-31 2007-03-08 주식회사 대웅제약 시부트라민 및 계면활성제를 함유하는 고체분산체 및 그의제조방법
US20080317852A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-25 Amar Lulla Pharmaceutical Combination
KR20080089344A (ko) * 2005-12-14 2008-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃ형 간염 바이러스(ｈｃｖ) 전구약물 제형
US20090136570A1 (en) * 2006-01-20 2009-05-28 Bhagwant Rege Taste-Masked Tablets and Granules
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
PE20080422A1 (es) * 2006-08-10 2008-04-28 Cipla Ltd Composicion solida antirretroviral de administracion oral
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
BRPI0807581A2 (pt) 2007-02-23 2014-07-01 Gilead Science, Inc. Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
ES2607814T3 (es) * 2008-02-28 2017-04-04 Abbvie Inc. Preparación de tabletas
WO2009153654A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antiretrovirals
ES2598178T5 (es) * 2008-10-07 2023-12-26 Kudos Pharm Ltd Formulación farmacéutica 514
US20120121722A1 (en) 2008-12-18 2012-05-17 Anup Avijit Choudhury Atazanavir formulations
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US20110034489A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
DK4108671T3 (da) 2010-10-01 2025-01-06 Modernatx Inc Modificerede nukleosider, nukleotider og nukleinsyrer samt anvendelser deraf
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012120541A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Hetero Research Foundation Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
WO2012164575A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
WO2013025449A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
EP2564832A1 (en) 2011-08-29 2013-03-06 Hexal AG Solid dosage form of HIV protease inhibitors
KR101794032B1 (ko) * 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
CA2866206A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising lopinavir and ritonavir
US20150111909A1 (en) * 2012-03-07 2015-04-23 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir
CN103655571B (zh) * 2012-09-11 2016-04-20 上海星泰医药科技有限公司 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法
US9744240B2 (en) 2012-09-27 2017-08-29 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin E-derivative and at least one hydrophilic polymer
WO2014048783A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
US9789063B2 (en) 2012-09-27 2017-10-17 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation
WO2014048782A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
RU2505286C1 (ru) 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2619840C1 (ru) * 2016-09-21 2017-05-18 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
US20190038754A1 (en) * 2017-08-07 2019-02-07 SE Tylose, USA, Inc. Pharmaceutical composition in solid extruded form
EP3758683A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-06 The University Of Liverpool Solid compositions of actives, processes for preparing same and uses of such solid compositions
CN108186578A (zh) * 2018-03-27 2018-06-22 聊城大学 一种利托那韦固体分散体的制备方法
EP3569225A1 (en) 2018-05-18 2019-11-20 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Solid dispersion containing ritonavir
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物
CN114146061B (zh) * 2020-09-07 2023-06-30 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法
JP2023553010A (ja) 2020-12-03 2023-12-20 バテル・メモリアル・インスティテュート 非ウイルス性送達のためのポリマーナノ粒子およびｄｎａナノ構造組成物ならびに方法
EP4320233A4 (en) 2021-04-07 2025-08-13 Battelle Memorial Institute RAPID DESIGN, BUILD, TEST, AND LEARNING TECHNOLOGIES TO IDENTIFY AND USE NON-VIRAL VECTORS
CN113318076B (zh) * 2021-06-02 2022-09-23 聊城大学 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法
CN114557967B (zh) * 2022-03-17 2023-06-02 乐普制药科技有限公司 一种利托那韦固体分散体的制备方法
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5542206A (en) 1994-10-11 1996-08-06 Lisch; Albert Lure and tackle stacking container
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
DE19841244A1 (de) * 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19913606A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
DK1733725T4 (da) 1999-06-04 2012-09-17 Abbott Lab Farmaceutiske formuleringer omfattende mindst én HIV-proteaseinhiberende forbindelse
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
ES2235991T3 (es) 1999-11-12 2005-07-16 Abbott Laboratories Formulaciones farmaceuticas de dispersion solida.
DE60220049T2 (de) 2001-06-22 2007-08-30 Pfizer Products Inc., Groton Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer
JP2005523262A (ja) * 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
DE10213242A1 (de) * 2002-03-25 2003-10-16 Abbott Gmbh & Co Kg Testsystem zur Evaluierung der Kompatibilität biologisch aktiver Substanzen mit Copolymeren
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2258346A2 (en) 2010-12-08
IL254581A0 (en) 2017-11-30
EP2942051A1 (en) 2015-11-11
RS20181262A1 (sr) 2019-02-28
NO20061342L (no) 2006-05-29
ECSP066397A (es) 2006-08-30
EA200900292A1 (ru) 2009-06-30
EP1663183B9 (en) 2012-06-13
CR8256A (es) 2008-01-11
PL2258344T3 (pl) 2013-04-30
AU2007249115A1 (en) 2008-01-10
KR20060121837A (ko) 2006-11-29
HUE035985T2 (hu) 2018-06-28
HK1145969A1 (en) 2011-05-13
EP2258345A3 (en) 2011-01-19
CN101919858A (zh) 2010-12-22
JP5903413B2 (ja) 2016-04-13
EP1663183A2 (en) 2006-06-07
WO2005039551A3 (en) 2006-08-03
RS59969B1 (sr) 2020-03-31
AU2004283087C1 (en) 2008-04-24
EP2258345A2 (en) 2010-12-08
ME00130B (me) 2010-10-10
JP5395125B2 (ja) 2014-01-22
IL173939A0 (en) 2006-07-05
HUE038792T2 (hu) 2018-11-28
NO20100367L (no) 2006-05-29
CN102772380B (zh) 2015-08-19
EP2258345B1 (en) 2016-09-21
PL2942051T3 (pl) 2018-07-31
CA2689639A1 (en) 2005-05-06
EA011924B1 (ru) 2009-06-30
TWI342221B (en) 2011-05-21
CN105106104A (zh) 2015-12-02
KR20120054666A (ko) 2012-05-30
HUE031153T2 (en) 2017-07-28
ZA200601718B (en) 2009-11-25
NO334418B1 (no) 2014-03-03
WO2005039551A2 (en) 2005-05-06
PL1663183T3 (pl) 2011-10-31
EA020992B1 (ru) 2015-03-31
CA2689639C (en) 2014-06-10
CN102764244A (zh) 2012-11-07
NO20131743L (no) 2006-05-29
DK2942051T3 (en) 2018-05-07
AU2010238573B2 (en) 2012-12-13
CN101919858B (zh) 2013-10-30
EP2258344B1 (en) 2012-11-14
KR20140046078A (ko) 2014-04-17
EA201890737A3 (ru) 2019-01-31
NZ545499A (en) 2009-11-27
DK2258346T3 (da) 2017-11-13
ES2653762T3 (es) 2018-02-08
JP2013241460A (ja) 2013-12-05
MX358033B (es) 2018-08-02
JP2011126898A (ja) 2011-06-30
CR20120661A (es) 2013-03-13
HRP20110555T1 (hr) 2011-09-30
JP4815348B2 (ja) 2011-11-16
CN1901884B (zh) 2012-07-25
ZA200801361B (en) 2011-11-30
CR20120662A (es) 2013-03-13
MEP17608A (en) 2010-06-10
SI2258345T1 (sl) 2017-01-31
ZA200801362B (en) 2009-03-25
KR20110122771A (ko) 2011-11-10
KR101281994B1 (ko) 2013-07-04
ES2608720T3 (es) 2017-04-12
NO335326B1 (no) 2014-11-10
CY1111981T1 (el) 2015-11-04
AU2004283087A1 (en) 2005-05-06
JP5498411B2 (ja) 2014-05-21
EA200600473A1 (ru) 2006-10-27
EP3354261A1 (en) 2018-08-01
SI2258346T1 (sl) 2017-12-29
DK2258345T3 (en) 2017-01-16
UA85564C2 (ru) 2009-02-10
CY1120138T1 (el) 2018-12-12
ATE516017T1 (de) 2011-07-15
CY1119651T1 (el) 2018-04-04
DK1663183T3 (da) 2011-08-29
HK1217298A1 (en) 2017-01-06
EA201890737A2 (ru) 2018-08-31
CA2536638C (en) 2010-04-06
HK1094766A1 (en) 2007-04-13
PT2258345T (pt) 2017-01-20
SI1663183T1 (sl) 2011-09-30
TW200522979A (en) 2005-07-16
SI2942051T1 (en) 2018-06-29
IL207260A (en) 2017-10-31
PT2942051T (pt) 2018-04-23
EA033224B1 (ru) 2019-09-30
JP2018035163A (ja) 2018-03-08
SG179401A1 (en) 2012-04-27
NZ579622A (en) 2011-01-28
AU2004283087B2 (en) 2007-09-20
EP2258344A2 (en) 2010-12-08
KR101563222B1 (ko) 2015-10-26
PT2258346T (pt) 2017-10-24
CA2536638A1 (en) 2005-05-06
AU2010238573A1 (en) 2010-11-18
CY1118505T1 (el) 2017-07-12
HK1257502A1 (en) 2019-10-25
JP2011236232A (ja) 2011-11-24
PT1663183E (pt) 2011-08-25
EA201301045A1 (ru) 2014-05-30
KR20150044031A (ko) 2015-04-23
AU2007249115B2 (en) 2010-08-12
US20050048112A1 (en) 2005-03-03
JP2016094433A (ja) 2016-05-26
EP2258344A3 (en) 2011-01-19
CN1901884A (zh) 2007-01-24
MXPA06002346A (es) 2006-05-19
SG10201507902UA (en) 2015-10-29
CY1113596T1 (el) 2016-06-22
ES2666390T3 (es) 2018-05-04
EP2258346B1 (en) 2017-09-27
EP2942051B1 (en) 2018-01-17
PT2258344E (pt) 2013-02-18
PL2258346T3 (pl) 2018-01-31
SI2258344T1 (sl) 2013-03-29
IL173939A (en) 2017-03-30
JP2007504142A (ja) 2007-03-01
ES2367173T3 (es) 2011-10-31
PL2258345T3 (pl) 2017-03-31
CN102772380A (zh) 2012-11-14
NO330282B1 (no) 2011-03-21
EP2258346A3 (en) 2011-01-19
KR101457967B1 (ko) 2014-11-07
EP1663183B1 (en) 2011-07-13
RS57663B1 (sr) 2018-11-30
DK2258344T3 (da) 2013-01-02
KR101132602B1 (ko) 2012-04-06
ES2399810T3 (es) 2013-04-03
SG145690A1 (en) 2008-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5498411B2 (ja) 固体薬物剤形
US8399015B2 (en) Solid pharmaceutical dosage form
HK1217298B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145968A (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145970A (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145968B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145970B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1094766B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising ritonavir