RS59969B1 - Čvrsti farmaceutski dozni oblik - Google Patents

Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Info

Publication number
RS59969B1
RS59969B1 RS20181262A RSP20181262A RS59969B1 RS 59969 B1 RS59969 B1 RS 59969B1 RS 20181262 A RS20181262 A RS 20181262A RS P20181262 A RSP20181262 A RS P20181262A RS 59969 B1 RS59969 B1 RS 59969B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
form according
polyoxyethylene
pharmaceutically acceptable
solid
Prior art date
Application number
RS20181262A
Other languages
English (en)
Inventor
Jörg Rosenberg
Ulrich Reinhold
Bernd Liepold
Gunther Berndl
Jörg Breitenbach
Laman Alani
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34217089&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59969(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS20181262A1 publication Critical patent/RS20181262A1/sr
Publication of RS59969B1 publication Critical patent/RS59969B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

<p>Opisan je čvrsti farmaceutski dozni oblik za obezbeđivanje poboljšane oralne biodostupnosti inhibitora HIV proteaze. Naročito, dozni oblici sadrže čvrste disperzije bar jednog inhibitora HIV proteaze i bar jednog farmaceutski prihvatljivog vodorastvoronog polimera i bar jednog farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva, pomenuti farmaceutski prihvatljiv vodorastvorni polimer ima Tg od bar oko 50°C. Poželjno, farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo ima HLB vrednost od oko 4 do oko 10.</p>

Description

Postojali su pokušaji da se poboljša biodostupnost koja je obezbeđena čvrstim doznim oblicima, obrazovanjem čvrstih rastvora leka. Izraz 'čvrsti rastvor' definiše sistem u čvrstom stanju u kome lek je dispergovan do molekula kroz matriks tako da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen. Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi jer njihove komponente lako obrazuju tečne rastvore kada su u kontaktu sa tečnim medijumom kao što je želudačni sok. Lakoća rastvaranja može biti pripisana bar delom činjenici da je potrebna energija za rastvranje komponenti čvrstog rastvora manja od one potrebne za rastvaranje komponenti kristalne ili mikrokristalne čvrste faze. Ukoliko je, međutim, absorpcija u gastrointestinalnom traktu spora, lek oslobođen iz čvrstog rastvora može dovesti do visokog superzasićenja i taloženja u vodenim tečnostima gastrointestinalnog trakta.
Postoji kontinualna potreba za razvijanjem poboljšanih čvrstih oralnih doznih oblika za inhibitore HIV proteaza koji imaju pogodnu oralnu biodostupnost i stabilnost i koji ne zahtevaju visoke zapremine nosača.
Prikazani pronalazak obezbeđuje čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži čvrstu disperziju bar jednog inhibitora HIV proteaze u bar jednom farmaceutski prihvatljivom vodo-rastvornom polimeru i bar jednom površinski aktivnom sredstvu. U jednom izvođenju, farmaceutski- prihvatljivi vodorastvorni polimer ima temperaturu prelaska u gas (Tg) od bar oko 50°C.
Izraz 'čvrsta disperzija' definiše sistem u čvrstom stanju (naspram tečnog ili gasnog stanja) koji sadrži bar dve komponente, u kojima jedna komponenta je jednako dispergovana u drugoj komponenti ili komponentama. Na primer, aktivni sastojak ili kombinacija aktivnih sastojaka je dispergovana u matriksu koji se sastoji od faramceutski prihvatljivog(ih) vodorastvornih polimera i farmaceutski prihvatljive(ih) površinski aktivnih supstanci. Izraz 'čvrsta disperzija' obuhvata sisteme koji imaju male čestice, tipično manje od 1 μm u prečniku, jedne faze dispergovane u drugoj fazi. Kada je pomenuta disperzija komponenti takva da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen ili se sastoji od jedne faze (kao što je definisano u termodinamici), takva čvrsta disperzija će se zvati 'čvrstim rastvorom' ili 'staklastim rastvorom'. Staklasti rastvor je homogeni, staklasti sistem u kome rastvorna supstanca je rastvorena u staklastom rastvaraču. Staklasti rastvori i čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaza su poželjni fizički sitemi. Ovi sistemi ne sadrže bilo koje značajne količine aktivnih supstanci u njihovom kristalnom ili mikrokristalnom stanju, što je potvrđeno termalnom analizom (DSC) ili analizom difrakcije X-zraka (WAXS).
U jednom izvođenju prema prikazanom pronalasku, farmaceutski dozni oblik sadrži od oko 5 do oko 30 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 10 do oko 25 težinskih % ukupnog doznog oblika) inhibitoira HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, od oko 50 do oko 85 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 60 do oko 80 težinskih % ukupnog doznog oblika) vodorastvornog polimera (ili bilo koje kombinacije takvih polimera) od oko 2 do 20 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 3 do oko 15 težinskih % ukupnog doznog oblika) površinski aktivne supstance (ili kombinacije površinski aktivnih supstancI) i od oko 0 do oko 15 težinkih % ukupnog doznog oblika aditiva.
Jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze koja mogu biti korisna u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1,6-difenil-3hidroksiheksan (ritonavir);
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(ltetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1,6-difenilheksan (ABT- 378; lopinavir);
N-(2-(R)-hidroksi-1 (S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil))-pentanamid (indinavir);
N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)-izohinolin-3(S)-karboksamid (sakuinavir);
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroksi-6-fenil-2(R)fenilmetilheksanoil-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ilamid;
l-Naftiloksiacetil-beta-metiltio-Ala(2S,3S)3-amino-2-hidroksi-4-butanoil-1,3-tiazolidin-4t-butilamid;
5-izohinolinoksiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroksi-4-butanoil-1,3 -tiadiazolidin-4t-butilamid;
<1>[lS-[lR-(R-),2S*-N[3-[[[(l,1-dimetiletil)amino]karbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-hinolinilkarbonil) amino]butandiamid;
amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); atazanavir (BMS 232,632);
tipranavir;
palinavir;
TMC-114;
RO033-4649;
fozamprenavir (GW433908);
P-1946;
BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; i U-140690 ili njihove kombinacije.
U jedom izvođenju, ritonavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaza koji može biti formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao u postupci pripremanja istog su opisani u US patentu br. 5,542,206 i 5,648,497, čiji opisi su ovde uključeni kao reference. U daljim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na dozni oblik u kome pomenuti HIV proteazni inhibitor je ritonavir ili kombinacija ritonavira i bar jednog drugog inhibitora HIV proteaza, dozni oblik pokazuje dozno prilagođenu AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9 μg.h/ml/100 mg.
U drugom izvođenju, lopinavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao i postupci pripremanja istog, su identifikovani u US patentu br. 5,914,332, čije je opis ovde uključen kao referenca. U daljim izvođeniima, prikazani pronalazak obezbeđuje dozne oblike u kojima pomenuti inhibitor HIV proteaze je lopinavir ili kombinacija lopinavira i bar jednog od drugih inhibitora HIV proteaze, dozni oblik pokazuje dozno prilagođenu AUC za koncentraciju lopinavira u plazmi kod pasa od bar oko 20 μg.h/ml/100 mg (poželjno od bar oko 22.5 μ.h/ml/100 mg, najpoželjnije od bar oko 35 μg.h/ml/l00 mg).
U još jednom izvođenju, nelfinavir mezilat (označen trgovačkim imenom Viracept od Agouron Pharamceuticals, Inc. u La Jolla, CA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan za dozni oblik prema pronalasku.
Dozni oblik prema pronalasku pokazuje oslobađanje i apsorpciono ponašanje koje je karakterisano visokim postignutim AUC, visokim postignutim Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi) i niskim Tmax(vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi).
U drugom izvođenju, prikazani pronalazak obezbeđuje dozni oblik u kome pomenuti inhibitor HIV proteaze je kombinacija ritonavira i lopinavira, dozni oblik pokazuje dozno prilagođeni AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9 pg.h/ml/100 mg i dozno prilagođeni AUC za koncentraciju lopinavira u plazmi od bar oko 20 pg.h/ml/100 mg (poželjno bar oko 22.5 μg.h/ml/100 mg, najpoželjnije bar oko 35 μg.h/ml/100 mg).
Izraz 'AUC' označava 'Površinu pod krivom' ('Area Under the Curve') i korišćen je u svom normalnom značenju tj. kao površna ispod krive koncentracija-vreme od 0 do 24 sata, gde je dozni oblik davan oralno psima (zečarima) pod uslovima normalne ishrane. 'Normalna ishrana' označava da su psi primili nutricionistički izbalansirano dnevno sledovanje u toku perioda pre testiranja i čitavog perioda testiranja. AUC ima jedinice koncentracije puta vreme. Jednom kada su eksperimentalno tačke koncentracija-vreme određne, AUC može konvencionalno biti izračunat, npr. kompijuterskim programom ili trapezoidnim postupkom. Ovde su svi AUC podaci prilagođeni na dozni nivo od 100 mg. Za ove svrhe, AUC je određen u doznom opsegu gde AUC raste proporcionalno sa dozom. Davanje 50 mg ritonavira ili 200 mg lopinavira, respektivno, psima se smatra pogodnim za određivanje ovde korišćenih AUC vrednosti.
Dozni oblici prema pronalasku su karakterisani odličnom stabilnošću i naročito, pokazuju visoku otpornost u odnosu na rekristalizaciju ili dekompoziciju aktivnog(ih) sastojka(aka). Prema tome posle skladištenja u toku 6 nedelja na 40°C i vlažnosti od 75% (npr. kada su držani u bocama od polietilena visoke gustine (HDPE) bez sredstva za sušenje), dozni oblici prema prikazanom pronalasku uglavnom ne pokazuju bilo koji zanak kristalnosti (što je potvrđeno sa DSC ili WAXS analizama) i sadrži bar oko 98% sadržaja početne aktivne supstance (što je potvrđeno sa HPLC analizom).
Izraz 'farmaceutski prihvatljiva površinski aktivna supstanca' koji je ovde korišćen se odnosi na farmaceutski prihvatljiva nejonska površinski aktivne supstance. U jednom izvođenju, dozni oblik se sastoji od bar jedne površinski aktivne supstance koja ima vrednost hidrofilne lipofilne ravnoteže (HLB) od oko 4 do oko 10, poželjno, od oko 7 do oko 9. HLB sistem (Fiedler, H.B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) pripisuje numeričke vrednosti površinski aktivnim supstancama, tako što lipofilne supstance imaju niže HLB vrednosti, a hidrofilne supstance imaju više HLB vrednosti. Površinski aktivne supstance koje imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 su pogodne za upotrebu u prikazanom pronalasku uključujući na primer, ali bez ograničenja:
polioksietilen alkil etri, npr. polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen alkilaril etri, npr. polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar;
estri polietilen glikola i masnih kiselina, npr. PEG-200 monolaurat, PEG- 200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG- 300 dioleat;
mono estri alkilen glikola i masnih kiselina, npr. propilen glikol monolaurat (Lauroglycol®);
estri saharoze i masne kiseline, npr. monostearat saharoza, distearat saharoza, monolaurat saharoza, dilaurat saharoza; ili
mono estri sorbitana i masnih kiselina kao što je sorbitan mono laurat (Span®), sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat (Span®40) ili sorbitan stearat ili
smeše jednog ili više njih.
Poželjni su estri sorbitana i masne kiseline, od kojih su naročito poželjni sorbitan mono laurat i sorbitan monopalmitat.
Pored površinski aktivnih supstanci koje imaju HVB vrednosti od oko 4 do oko 10, dozni oblik može sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive površinski aktivne supstance kao što su derivati polioksietilenskog ricinusovog ulja, npr. polioksietilenglicerol triricinooleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL; BASF Corp) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što je polietileglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40) ili polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 60); ili blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, takođe pozanti kao polioksietilen polipropilen blok kopolimeri ili polioksietilen polipropilenglikol, kao što je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp); ili mono estri masne kiseline i polioksietilen (20) sorbitana, npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalimat (Tween ® 40), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween® 20).
Kada su korišćena takva dodatna površinski aktivna sredstva, površinski aktivna sredstva imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 generalno čine bar oko 50% težinskih, poželjno bar oko 60% težinskih, ukupne količine korišćenog površinski aktivnog sredstva.
Korišćeni vodorastvorni polimeri u prikazanom pronalasku imaju Tg bar oko 50°C, poželjno od bar oko 60°C, najpoželjnije od oko 80°C do oko 180°C. Postupci za određivanje Tg vrednosti polimera su opisani u "Introduction to Physical Polymer Science", 2 nd Edition od L.H. Sperling, objavljenu od John Wiley & Sons, Inc. 1992. Tg vrednost može biti sračunata kao izmerena količina Tg vrednosti za homopolimere koji potiču od svih pojedinačnih monomera, tj. koji čine polimer. Tg=ΣWiXigde W je težinski procenat monomera i u organskom polimeru i X je Tg vrednost za homopolimer koja je izvedena iz monomera i. Tg vrednosti za homopolimere mogu biti uzete iz "Polymer Handbook", 2 nd Edition od J. Brandrup i E.H. Immergut, Editors, objavljene od John Wiles & Sons, Inc. 1975.
Vodorastvorni polimeri koji imaju Tg kao što je gore definisano za pripremanje čvrstih disperzija koje su mehanički stabilne i dovoljno temperaturno stabilne u uobičajenim temperaturnim opsezima, tako da čvrste dispezije mogu biti korišćene kao dozni oblici bez daljeg obrađivanja ili komprimovanjem do tableta uz malu pomoć sredstava za tabletiranje.
Vodorastvorni polimer sadržan u doznom obliku je polimer koji poželjno ima viskoznost, kada se rastvori na 20°C u vodenom rastvoru pri 2% (tež./v) od oko 1 do oko 5000 mPa poželjnije od oko 1 do oko 700 mPa.s i najpoželjnije od oko 5 do oko 100 mPa.s. Vodorastvorni polimeri za upotrebu u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja:
homopoliemre i kopolimere N-vinil laktama, naročito homopolimere i kopolmere N-vinil pirolidona, npr. polivinilpirolidon (PVP), kopolimere N- vinil pirolidon i vinil acetata ili vinil propionata,
celulozne estre i celulozne etre, naročito metilcelulozu i etilcelulozu, hidroksialkilceluloze, naročito hidroksipropilcelulozu, hidroksialkilalkilceluloze, naročito hidroksipropilmetilceluloze, celulozne ftalate ili sukcinate, naročito celulozni acetat ftalat i hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat;
visoko molekularne polialkilen okside kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,
poliakrilate i polimetakrilate kao što su kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilatne kiseline/metil metakrilata, kopolimeri butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilata), poli(hidrokialkil metakrilati),
poliakrilamidi,
vinil acetatni polimeri kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovani polivinil acetat (na koji se takođe poziva kao na delimično sapnifikovan 'polivinil alkohol'),
polivinil alkohol,
oligo- i polisaharidi kao što su karagenani, galaktomanani i ksantan gume , ili smeše jednog ili više njih.
Od ovih, homopolimeri ili kopolimeri N-vinil pirolidona, naročito su pogodni kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata. Naročito poželjni polimer je kopolimer od oko 60% težinskih kopolimera, N-vinil pirolidona i oko 40% težinski kopolimera, vinil acetata.
Dozni oblici prema pronalasku mogu sadržati bar jedan konvencionalni aditiv, kao što su sredstva za regulaciju protoka, sredstva za klizanje, sredstva za dopunjavanje (punioci) i sredstva za dezintegrisanje. Generalno, aditiv se nalazi u količini od oko 0.01 do oko 15 težinskih % relativno u odnosu na težinu doznog oblika.
Različiti postupci mogu biti korišćeni za proizvodnju čvrstih doznih oblika prema pronalasku. Ovi postupci sadrže pripremanje čvrstog rastvora inhibitora HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze u matriksu vodorastvoronog polimera i površinski aktivnog sredstva i oblikovanje u željeni oblik tablete. Alternativno, proizvod čvrstog rastvora može biti izdeljen u granule, npr. drobljenjem ili mlevenjem i granule zatim mogu biti komprimovane u tabletu.
Postoje različite tehnike za pripremanje čvrstih rastvora uključujući ekstruziju topljenjem, sušenje raspršivanjem i uparavanje rastvora od kojih je ekstruzija topljenjem najpoželjnija.
Postupak ekstruzije topljenjem sastoji se od stupnjeva pripremanja homogenog rastopa inhibitroa HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, vodorastvornog polimera i površinski aktivnih supstanci i hlađenja jedinice za topljenje do očvrščavanja. 'Topljenje' označava prelaz u tečnost ili stanje nalik gumi u kome je moguće jednu komponentu homogeno rasporediti u drugoj. Tipično, jedna komponenta će se topiti, a druga komponenta će se rastvarati u rastopu na taj način obrazujući rastvor. Topljenje uglavnom uključuje zagrevanje do tačke omekšavanja vodorastvornog polimera. Pripremanje rastopa može se obaviti na različite načine. Komponente se mogu pomešati ranije, u toku ili posle obrazovanja rastopa. Na primer, komponente mogu biti prvo pomešane, a zatim topljene ili simultano mešane i topljene. Uglavnom, rastop je homogenizovan u cilju efikasnog dispergovanja aktivnih supstanci. Takođe, može biti pogodno prvo otopiti vodorastvorni polimer a zatim pomešati i homogenizovati aktivne sastojke.
Uglavnom, temperatura topljenja je u opsegu od oko 70 do oko 250°C, poželjno od oko 80 do oko 180°C, najpoželjnije od oko 100 do oko 140°C.
Mogu biti korišćeni aktivni sastojci kao takvi ili kao rastvori ili disperzije u pogodnim rastvaračima kao što su alkoholi, alifatični ugljovodonici ili estri. Drugi rastvarač koji može biti korišćen je tečni ugljen dioksid. Rastvarač je uklonjen, npr. uparen, posle pripremanja rastopa.
Različiti aditivi, mogu biti uključeni u rastop, na primer sredstva za regulisanje protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, sredstva za klizanje, punioci, sredstva za dezintegraciju, palstifikatori, stabilizatori kao
1
što su antioksidasi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.
Topljenje i/ili mešanje se odvija u aparaturama uobičajenim za ove svrhe. Naročito su pogodni ekstruderi ili gnječilice. Pogodni ekstruderi uključuju ekstrudere sa jednim pužem, međusobno povezane pužne ekstrudere ili druge ekstrudere sa više puževa, poželjno ekstrudere sa dvostrukim pužom, koji mogu biti korotirajući ili suprotno rotirajući i opciono, biti snabdeveni sa diskovima za gnječenje. Razume se da radne temperature će takođe biti određene vrstom ekstrudera ili vrstom konfiguracije u okviru koje ekstruder je korišećen. Deo energije potreban za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu može biti obezbeđen elementima za zagrevanje. Međutim, trenje i smicanje materijala u ekstruderu može takođe obezbediti suštinsku količinu energije smeši i pomoći obrazovanje homogenog rastopa komponenti.
Opsezi topljenja su u opsegu od paste do viskoznog. Oblikovanje ekstrudata konvencionalno je izvedeno mašinom za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka sa međusobnim ulegnućima koji se uklapaju na njihovoj površini. Široki opseg oblika tableta može biti postignut korišćenjem valjaka različitih oblika ulegnuća. Alternativno, ekstrudat je isečen u parčiće, ili pre (vruće - sečenje) ili posle očvršćavanja (hladno sečenje).
Opciono, rezultujući proizvod čvrstog rastvora je mleven ili usitnjen do granula. Granule mogu zatim biti komprimovane. Komprimovanje zanači postupak u kome praškasta masa koja sadrži granule je zbijena pod visokim pritiskom u cilju dobijanja kompakta niske poroznosti, npr. tablete. Kompresija praškaste mase se uglavnom odvija u presi za tabletiranje, specifičnije u čeličnom kalupu između dva pokretna probojca. Gde čvrsti dozni oblik prema pronalaska sadrži kombinaciju više od jednog inhibitora HIV (ili kombinaciju inhibitora HIV proteaze sa jednim ili više aktivnih sastojaka) naravno moguće je odvojeno pripremanje proizvoda čvrstog rastvora pojedinačnih aktivnih sastojaka i mešanje samlevenih ili izdrobljenih proizvoda pre komprimovanja.
Bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstva za dopunjavanje (punioca) i sredstva za klizanje je poželjno korišćen pri komprimovanju granula. Dezintegratori pospešuju brzu dezintegraciju kompakta u stomaku i omogućavaju da oslobođenje granule budu odvojene jedna od druge. Pogodna sredstva za dezintegraciju su umreženi polimeri koa što su umreženi polivinil pirolidon i umeržena natrijum karboksimetilceluloza. Pogodna sredstva za dopunjavanje (takođe na koje se poziva kao na 'punioce') su izabrana od laktoze, kalcijum hidrogenfosfata, mikrokristalne celuloze (Avicell®), silikata, naročito silicijum dioksida, magnezijum oksida, talka, krompirnog ili kukuruznog skroba, izomalta, polivinil alkohola.
Pogodna sredstva za regulaciju protoka su izabrana od visoko dispergovanog silicijum dioksida (Aerosil®) i životinjskih ili biljnih masnoća ili voskova.
Sredstva za klizanje su poželjno korišćena pri komprimovanju u granule. Pogodna sredstva za podmazivanje su izabrana od polietilen glikola (npr. koji ima Mw od oko 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearate, natrijum stearil fumarat, i slično.
Različiti drugi aditivi mogu biti korišćeni, na primer boje kao što su azo boje, organaski ili neorgasnki pigmenti kao što su aluminijum oksidi ili titanijum dioksid, ili boje prirodnog porekla; stabilizatori kao što su antioksidansi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.
Dozni oblici prema pronalasku mogu obezbeđivati dozne oblike koji sadrže nekoliko slojeva, na primer laminirane ili višeslojne tablete. One mogu biti otvorenog ili zatvorenog oblika. 'Zatvoreni dozni oblici' su oni kod kojih je jedan sloj potpuno okružen bar jednim drugim slojem. Višestruki oblici imaju prednost da dve aktivne supstance koje su inkompatibilne jedna sa drugom mogu biti obrađivane ili da mogu biti kontrolisane karakteristike oslobađanja aktivne(ih) supstance(i). Na primer, moguće je obezbediti inicijalnu dozu uključivanjem aktivnog sredstva u jedan od spoljnih slojeva i održavanje doze uključivanjem aktivnog sredstva u unutrašnji sloj(eve). Tipovi višestrukih tableta mogu biti proizvedene komprimovanjem dva ili više slojeva granula. Alternativno, višeslojni dozni oblici mogu biti proizvdeni postupcima poznatim kao 'koekstruzija'. U suštini, postupak se sastoji od pripremanja bar dve različite otopljene kompozicije kao što je gore obješnjeno i propuštanje rastopljene kompozicije u zajednički koekstruzioni kalup. Oblik koekstruzionog kalupa zavisi od željenog doznog oblika. Na primer, kalupi sa ravnim prorezom, nazvani prorezani kalupi i kalupi sa kružnim otvorima su pogodni.
U cilju olakšavanja unosa doznog oblika od strane sisara, prednost je data doznom obliku odgovarajućeg oblika. Velike tablete koje mogu biti komotno progutane su prema tome poželjno izdužene pre nego okruglog oblika.
Film obloga na tableti dalje doprinosi lakoći, sa kojom se ona može progutati. Film obloga takođe poboljšava ukus i obezbeđuje elegantnu pojavu. Ukoliko je poželjno, film obloga može biti entero obloga. Film obloga uglavnom uključuje polimerni materijal za obrazovanje filma kao što je hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza i kopolimeri akrilata ili metakrilata. Pored polimera koji obrazuju filmove, film obloge mogu dalje sadržati plastifikatore, npr. polietilen glikol, površinski aktivne supstance, npr. Tween ® tipa i opciono pigment, npr. titanijum dioksid ili okside gvožđa. Film obloga takođe sadrži talk kao antiadheziv. Film obloga uglavnom je sračunata na manje od oko 5% težine doznog oblika.
Tačna doza i frekfenca davanja zavisi od određenog stanja koje se leči, godina i generalno fizičkog stanja određenih pacijenata kao i drugih lekova koje pojedinac može da uzima, što je dobro pozanto u stanju tehnike.
Primeri kompozicija prema prikazanom pronalasku za kombinovana davanja ritonavir/lopinavir su dole prikazane u Tabeli 1 i vrednosti su u težinskim %.
1
Gornje kompozicije su obrađene ekstruzijom topljenjem. Rezultujući ekstrudati mogu biti korišćeni kao takvi ili samleveni i komprimovani u tablete, poželjno upotrebom pogodnih tabletirajućih pomoćnih sredstava kao što su stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, laktoza, izomalt, kalcijum silikat i magnezijum stearat, celulozni ili kalcijumov hidrogenfosfat.
Sledeći primeri će služiti da dalje ilustruju pronalazak bez da ga ograniče.
Protokol ispitivanja oralne biodostupnosti
Psi (psi zečari, mešovitog pola, približne težine 10 kg) na izbalansiranoj ishrani sa 27% masti i voda im je dozvoljena ad libitum. Svaki pas je primio 100 μg/kg subkutanozno dozu histamina približno 30 minuta pre doziranja. Pojedinačna doza koja odgovara oko 200 mg lopinavira, oko 50 mg ritonavira ili oko 200 mg lopinavira i oko 50 mg ritonavira, respektivno je davana svakom psu. Doza je praćena sa približno 10 mililitara vode. Dobijeni su uzorci krvi od svakog životinje pre doziranja i 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 sata posle davanja leka. Plazma je odvojena od crvenih krvnih zrnaca centrifugiranjem i zamrznuta (-30 °C) do analize. Koncentracije inhibitora HIV proteaze su određivane HPLC sa reverznom fazom UV detekcijom na niskim talasnim dužinama, a zatim je sledila tečnosttečnost ekstrakcija uzoraka plazme. Površina pod krivom (AUC) je izračunata trapezoidalnim postupkom u toku vremenskog perioda ispitivanja. Svaki dozni oblik je procenjivan u grupi koja sadrži 8 pasa; zabeležene vrednosti su srednje vrednsoti za svaku grupu pasa.
Komparativni primeri
Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 78.17 delova težinskih) je pomešan sa ritonavirom (4.16 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.0 težinskih dlovs). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnih puža je 18 mm) pri brzini od 2.0 kg/h i temperaturi topljenja od 133°C. Bistra, potpuno transparentna rastopina je sipana u mašinu za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka koji imaju šupljine koje se međusobno uklapaju na njihovoj površini. Dobijene su tablete od 1080 mg. DSC i WAXS analize ne daju bilo koji podatak o kristalnom materijalu u formulaciji.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa je bio 0.52 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 4.54 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primeri pokazuju da čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaze bez dodavanja površinski aktivnih supstanci su veoma slabe biodostupnosti.
Primer 1
Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 68.17 delova težinskih) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 10.0 delova težinski) u Diosna mikseru sa velikim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (4.17 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim napajana u Leistritz Micro 18 ekstruder sa dva puža brzinom od 2.3 kg/h i temeprature topljenja od 126 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je očvršćavanje. Ekstrudirani komadi su samleveni korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal (86.49 a težinskihdelov) je mešan u
1
blenderu sa lakozom monohidratom (6.00 težinskih delova), umreženim PVP (6.00 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova) i magnezijum stearatom (0.51 težinskih delova). Mešavina praška je komprimovana u tablete od 1378 mg na Fette E 1 presi za tablete sa jednim probojcem. Tablete su obložene filmom u sudu za oblaganje raspršivanjem vodene disperzije za obalganje filmom (Opadry dostupam od Colorcon) na temperaturi od 60°C.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je 0.60 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 7.43 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da inkluzija površinski aktivne supstance u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaze poboljšava postignutu biodostupnost.
Primer 2
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 853.8 težinskih delova) je pomešan sa Span 20 (Sorbitan monolaurate; 83.9 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksid (12 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža je 18 mm) pri brzini od 2.1 kg/h i temepratura topljenja je 119°C. Ekstrudat je sipan u mašinu za valjanje sa valjcima koji rotiraju u suprotnim smerovima sa šupljinama koje se međusobno uklapaju na njihovoj površni. Dobijene su tablete od 1120 mg.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa je bio 10.88 μg.h/ml/100 mg ritonavira i μg.h/ml/100 mg lopinavira. Primeri pokazuju da inkluzija površinski aktivnih supstanci koje imeju HLB od 4 do 10 u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaza značajno poboljšava postignutu biodostupnost.
1
Primer 3
Primer 2 je ponovljen, međutim, ekstrudat je isečen u parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 μm, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearil fumaratom (12.3 težinskih delova) i koloidnim silicijim dioksidom (8.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Praškasta mešavina je komprimovana na rotacionoj mašini za tabletiranje sa 3 probojca (6500 tableta/h). Tablete su zatim obložene filmom u posudi za obalganje raspršivanjem vodene disperzije za oblaganje filmom (Opadry) na temepraturi od 60°C.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa ja bio 14.24 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 52.2 μg.h/ml/100 mg za lopinavir.
Primer 4
Copovidone (kopolimer N-vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 841.3 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 36.2 težinskih delova), Span 20 (sorbitan monolaurat; 60.2 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (12 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i na temepraturi topljenja od 114 °C. Ekstrudat je sipan u mašinu za valjanje sa dva valjka koja se okreću na suprotne strane i imaju šupljine koje se međusobno uklapaju na svojoj provršini. Dobijene su tablete od 1120 mg.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je 10.96 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 46.5 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da kombinacija površinski aktivnih sredstava koji imaju HLB od 4 do 10 i drugih površinski aktivnih sredstava može uspešno biti korišćena.
1
Primer 5
Ponovljen je primer 4, međutim, ekstrudat je isečen na parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 μm, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u bin blederu sa natrijum stearil fumaratom (13.9 težinskih delova), koloidnim silicijim dioksidom (7.0 težinskih delova), izomalat DC100 (159.4 delova težinskih) i kalcijum silikatom (7.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Mešavina je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.
Dozno prilagođeni AUC kod pasa ja bio 10.38 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 42.7 μg.h/ml/100 mg za lopinavir.
Primer 6
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 683.3 težinskih delova) je pomešano sa Span 40 (Sorbitan monopalmitatom; 67.2 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (9.6 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i temepraturom topljenja od 119 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani komadi su meleveni korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearilfumaratom (7.9 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (11.3 težinskih delova), izomalatom DC100 (129.1 težinskih delova) i natrijum dodecilsulfatom (15.6 težinskih delova). Mešavina je komprimovana i obložena filmom kao što je opisano u primeru 1.
Tablete koje odgovaraju 200 mg lopinavira su zajedno date psima zajedno sa 50 mg ritonavira. Dozno prilagođena AUC lopinavira je bila 38.8 μg.h/ml/100 mg.
1
Primer 7
Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 151.5 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (24 težinskih delova), i PEG 6000 (12 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), i koloidnim silicijum dioksidom (2.4 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža i topljena je ekstrudiranjem. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani parčići su mleveni korišćenjem univerzalnog mlina sa visokim brojem obrtaja. Mleveni materijal se pomeša u blenderu sa koloidnim silicijum dioksidom (1.4 težinskih delova), izomalatom DC100 (31.9 težinskih delova) i kalcijum silikatom (4.2 težinskih delova). Smeša je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.
Dozno prilagođena AUC kod pasa je bila 9.98 μg.h/ml/100 mg .
1

Claims (14)

PATENTI ZAHTEVI
1. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži ritonavir i lopinavir, formulisan u čvrstoj disperziji, čvrsta disperzija sadrži bar jedan farmaceutski prihvatljiv vodorastvorni polimer koji ima Tg od bar 50°C i bar jedno farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo koje ima HLB vrednost od 4 do 10.
2. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde je čvrsta disperzija staklasti rastvor ili čvrsti rastvor.
3. Dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži kombinaciju farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva koje ima HLB vrednost od 4 do 10 i još jednog farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva.
4. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde je farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo izabrano iz grupe koju čine polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar; PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat; propilen glikol monolaurat; monostearat saharoza, distearat saharoza, monolaurat saharoza, dilaurat saharoza; sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan stearat ili smeše jednog ili više njih.
5. Dozni oblik prema zahtevu 1, gde je farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo estar sorbitana i masne kiseline.
6. Dozni oblk prema zahtevu 1 koji sadrži, relativno u odnosu na težinu doznog oblika, od 5 do 30 tež. % ritonavira i lopinavira, od 50 do 85 tež. % vodorastvorog polimera, od 2 do 20 tež. % površinski aktivnog sredstva i od 0 do 15 tež. % aditiva.
7. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde vodorastvorni polimer ima Tg od 80 do 180°C.
V
8. Cvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde je vodorastvorni polimer homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona.
2
9. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde je vodorastvorni polimer kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata.
10. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži bar jedan aditiv izabran između sredstva za regulaciju protoka, sredstva za dezintegrisanje, sredstva za dopunjavanje (punioca) i sredstva za klizanje.
11. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde je vodorastvorni polimer kopolimer 60 tež. % kopolimera, N-vinil pirolidiona i 40 tež. % kopolimera, vinil acetata.
12. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde je farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo sorbitan monolaurat.
13. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde je farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo sorbitan monopalmitat.
14. Cvrsti dozni oblik prema zatehvu 1 za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod sisara.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181262A 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik RS59969B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/650,178 US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2003-08-28 Solid pharmaceutical dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20181262A1 RS20181262A1 (sr) 2019-02-28
RS59969B1 true RS59969B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=34217089

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20060140A RS57663B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik
RS20181262A RS59969B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20060140A RS57663B1 (sr) 2003-08-28 2004-08-23 Čvrsti farmaceutski dozni oblik

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20050048112A1 (sr)
EP (6) EP3354261A1 (sr)
JP (6) JP4815348B2 (sr)
KR (5) KR20150044031A (sr)
CN (5) CN101919858B (sr)
AT (1) ATE516017T1 (sr)
AU (3) AU2004283087C1 (sr)
CA (2) CA2689639C (sr)
CR (3) CR8256A (sr)
CY (5) CY1111981T1 (sr)
DK (5) DK2258345T3 (sr)
EA (4) EA201890737A3 (sr)
EC (1) ECSP066397A (sr)
ES (5) ES2666390T3 (sr)
HK (1) HK1257502A1 (sr)
HR (1) HRP20110555T1 (sr)
HU (3) HUE038792T2 (sr)
IL (3) IL173939A (sr)
ME (2) MEP17608A (sr)
MX (2) MX358033B (sr)
NO (3) NO330282B1 (sr)
NZ (2) NZ545499A (sr)
PL (5) PL2258344T3 (sr)
PT (5) PT1663183E (sr)
RS (2) RS57663B1 (sr)
SG (3) SG179401A1 (sr)
SI (5) SI1663183T1 (sr)
TW (1) TWI342221B (sr)
UA (1) UA85564C2 (sr)
WO (1) WO2005039551A2 (sr)
ZA (3) ZA200801362B (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
AU2012202831B2 (en) * 2005-02-23 2015-01-22 Abbvie Inc. A solid pharmaceutical dosage formulation
KR20070025070A (ko) * 2005-08-31 2007-03-08 주식회사 대웅제약 시부트라민 및 계면활성제를 함유하는 고체분산체 및 그의제조방법
ATE474560T1 (de) * 2005-12-14 2010-08-15 Cipla Ltd Pharmazeutische kombination aus nucleotid und nucleosid-reverse-transkriptase-hemmern (wie tenofovir und lamivudin) in verschiedenen teilen der dosiereinheit
WO2007068615A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Hcv prodrug formulation
WO2007087188A2 (en) * 2006-01-20 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Taste-masked tablets and granules
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
PE20080422A1 (es) * 2006-08-10 2008-04-28 Cipla Ltd Composicion solida antirretroviral de administracion oral
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
EP2257279B1 (en) * 2008-02-28 2016-08-17 AbbVie Inc. Preparation of tablets
WO2009153654A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antiretrovirals
ES2598178T5 (es) * 2008-10-07 2023-12-26 Kudos Pharm Ltd Formulación farmacéutica 514
US20120121722A1 (en) 2008-12-18 2012-05-17 Anup Avijit Choudhury Atazanavir formulations
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
RU2013120302A (ru) 2010-10-01 2014-11-20 Модерна Терапьютикс, Инк. Сконструированные нуклеиновые кислоты и способы их применения
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2829186A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
WO2012164575A2 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
WO2013025449A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
EP2564832A1 (en) 2011-08-29 2013-03-06 Hexal AG Solid dosage form of HIV protease inhibitors
KR101794032B1 (ko) * 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
WO2013131645A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir
US9370578B2 (en) 2012-03-07 2016-06-21 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising lopinavir and ritonavir
CN103655571B (zh) * 2012-09-11 2016-04-20 上海星泰医药科技有限公司 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法
EP2900219B1 (en) 2012-09-27 2016-07-06 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
JP6301339B2 (ja) 2012-09-27 2018-03-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 少なくとも１種の水溶性ビタミンｅ誘導体および少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤
US9789063B2 (en) 2012-09-27 2017-10-17 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation
US9744240B2 (en) 2012-09-27 2017-08-29 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin E-derivative and at least one hydrophilic polymer
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2619840C1 (ru) * 2016-09-21 2017-05-18 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
US20190038754A1 (en) * 2017-08-07 2019-02-07 SE Tylose, USA, Inc. Pharmaceutical composition in solid extruded form
US20190269662A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-05 The University Of Liverpool Solid compositions of actives, processes for preparing same and uses of such solid compositions
CN108186578A (zh) * 2018-03-27 2018-06-22 聊城大学 一种利托那韦固体分散体的制备方法
EP3569225A1 (en) 2018-05-18 2019-11-20 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Solid dispersion containing ritonavir
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物
CN114146061B (zh) * 2020-09-07 2023-06-30 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法
CN116887866A (zh) 2020-12-03 2023-10-13 巴特尔纪念研究院 聚合物纳米颗粒和dna纳米结构组合物及用于非病毒递送的方法
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
CN113318076B (zh) * 2021-06-02 2022-09-23 聊城大学 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法
CN114557967B (zh) * 2022-03-17 2023-06-02 乐普制药科技有限公司 一种利托那韦固体分散体的制备方法
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
US12441996B2 (en) 2023-12-08 2025-10-14 Battelle Memorial Institute Use of DNA origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5542206A (en) 1994-10-11 1996-08-06 Lisch; Albert Lure and tackle stacking container
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
DE19841244A1 (de) * 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
EP1027886B1 (en) 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
DE19913606A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
ATE332132T1 (de) 1999-06-04 2006-07-15 Abbott Lab Verbesserte arzneizubereitungen enthaltend ritonavir
DK1227797T3 (da) 1999-11-12 2005-05-30 Abbott Lab Farmaceutiske faststofdispersionsformuleringer
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
ES2284871T3 (es) 2001-06-22 2007-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas que contienen una dispersion solida de farmaco poco soluble y un polimero potenciador de la solubilidad.
ATE395044T1 (de) * 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
DE10213242A1 (de) * 2002-03-25 2003-10-16 Abbott Gmbh & Co Kg Testsystem zur Evaluierung der Kompatibilität biologisch aktiver Substanzen mit Copolymeren
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
EP2112925A4 (en) 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS

Also Published As

Publication number Publication date
KR101563222B1 (ko) 2015-10-26
PT2258346T (pt) 2017-10-24
KR101132602B1 (ko) 2012-04-06
JP2016094433A (ja) 2016-05-26
JP5395125B2 (ja) 2014-01-22
IL207260A (en) 2017-10-31
DK2258344T3 (da) 2013-01-02
JP2018035163A (ja) 2018-03-08
UA85564C2 (ru) 2009-02-10
CR20120662A (es) 2013-03-13
ME00130B (me) 2010-10-10
EA033224B1 (ru) 2019-09-30
TWI342221B (en) 2011-05-21
ES2367173T3 (es) 2011-10-31
HUE031153T2 (en) 2017-07-28
ES2666390T3 (es) 2018-05-04
EA020992B1 (ru) 2015-03-31
CY1111981T1 (el) 2015-11-04
NO20131743L (no) 2006-05-29
HRP20110555T1 (hr) 2011-09-30
EP2258344A3 (en) 2011-01-19
MX358033B (es) 2018-08-02
PL2258344T3 (pl) 2013-04-30
SI1663183T1 (sl) 2011-09-30
TW200522979A (en) 2005-07-16
EA201301045A1 (ru) 2014-05-30
NO334418B1 (no) 2014-03-03
JP2011236232A (ja) 2011-11-24
EP2942051A1 (en) 2015-11-11
KR20120054666A (ko) 2012-05-30
ATE516017T1 (de) 2011-07-15
EP3354261A1 (en) 2018-08-01
AU2004283087A1 (en) 2005-05-06
EA200600473A1 (ru) 2006-10-27
IL254581A0 (en) 2017-11-30
DK2942051T3 (en) 2018-05-07
EP2258344A2 (en) 2010-12-08
DK1663183T3 (da) 2011-08-29
EP2258346A2 (en) 2010-12-08
PL2258345T3 (pl) 2017-03-31
IL173939A (en) 2017-03-30
EP2258346A3 (en) 2011-01-19
ES2653762T3 (es) 2018-02-08
HUE038792T2 (hu) 2018-11-28
JP2007504142A (ja) 2007-03-01
EA011924B1 (ru) 2009-06-30
SG145690A1 (en) 2008-09-29
KR20150044031A (ko) 2015-04-23
HK1145969A1 (en) 2011-05-13
PL1663183T3 (pl) 2011-10-31
PT1663183E (pt) 2011-08-25
CN102772380B (zh) 2015-08-19
CA2689639C (en) 2014-06-10
CN102764244A (zh) 2012-11-07
NO20100367L (no) 2006-05-29
SI2258345T1 (sl) 2017-01-31
CY1119651T1 (el) 2018-04-04
MXPA06002346A (es) 2006-05-19
SG179401A1 (en) 2012-04-27
CY1113596T1 (el) 2016-06-22
ZA200601718B (en) 2009-11-25
EP2258345B1 (en) 2016-09-21
ZA200801361B (en) 2011-11-30
JP2011126898A (ja) 2011-06-30
IL173939A0 (en) 2006-07-05
AU2007249115B2 (en) 2010-08-12
EA201890737A3 (ru) 2019-01-31
WO2005039551A3 (en) 2006-08-03
AU2010238573B2 (en) 2012-12-13
MEP17608A (en) 2010-06-10
ES2399810T3 (es) 2013-04-03
EP2258344B1 (en) 2012-11-14
RS57663B1 (sr) 2018-11-30
EP1663183B1 (en) 2011-07-13
JP5903413B2 (ja) 2016-04-13
JP4815348B2 (ja) 2011-11-16
CN102772380A (zh) 2012-11-14
CN101919858A (zh) 2010-12-22
CY1118505T1 (el) 2017-07-12
JP2013241460A (ja) 2013-12-05
US20050048112A1 (en) 2005-03-03
CN105106104A (zh) 2015-12-02
EA201890737A2 (ru) 2018-08-31
CN1901884A (zh) 2007-01-24
KR20110122771A (ko) 2011-11-10
EP2258345A2 (en) 2010-12-08
AU2004283087B2 (en) 2007-09-20
AU2007249115A1 (en) 2008-01-10
CA2536638C (en) 2010-04-06
CN1901884B (zh) 2012-07-25
DK2258346T3 (da) 2017-11-13
SG10201507902UA (en) 2015-10-29
NO20061342L (no) 2006-05-29
NZ545499A (en) 2009-11-27
EP1663183A2 (en) 2006-06-07
EP1663183B9 (en) 2012-06-13
ECSP066397A (es) 2006-08-30
SI2258344T1 (sl) 2013-03-29
NO330282B1 (no) 2011-03-21
AU2010238573A1 (en) 2010-11-18
PT2258345T (pt) 2017-01-20
CN101919858B (zh) 2013-10-30
EP2258345A3 (en) 2011-01-19
RS20060140A (sr) 2008-09-29
WO2005039551A2 (en) 2005-05-06
KR101457967B1 (ko) 2014-11-07
HK1257502A1 (en) 2019-10-25
ZA200801362B (en) 2009-03-25
HK1217298A1 (en) 2017-01-06
HK1094766A1 (en) 2007-04-13
CA2536638A1 (en) 2005-05-06
CA2689639A1 (en) 2005-05-06
CR8256A (es) 2008-01-11
EP2258346B1 (en) 2017-09-27
EP2942051B1 (en) 2018-01-17
ES2608720T3 (es) 2017-04-12
KR20140046078A (ko) 2014-04-17
EA200900292A1 (ru) 2009-06-30
JP5498411B2 (ja) 2014-05-21
PL2942051T3 (pl) 2018-07-31
RS20181262A1 (sr) 2019-02-28
PL2258346T3 (pl) 2018-01-31
NO335326B1 (no) 2014-11-10
KR101281994B1 (ko) 2013-07-04
KR20060121837A (ko) 2006-11-29
HUE035985T2 (hu) 2018-06-28
PT2942051T (pt) 2018-04-23
NZ579622A (en) 2011-01-28
PT2258344E (pt) 2013-02-18
CR20120661A (es) 2013-03-13
SI2942051T1 (en) 2018-06-29
AU2004283087C1 (en) 2008-04-24
DK2258345T3 (en) 2017-01-16
SI2258346T1 (sl) 2017-12-29
CY1120138T1 (el) 2018-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59969B1 (sr) Čvrsti farmaceutski dozni oblik
US8399015B2 (en) Solid pharmaceutical dosage form
HK1217298B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1094766B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising ritonavir
HK1145970A (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145968A (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145968B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion
HK1145970B (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion