RS57663B1 - Čvrsti farmaceutski dozni oblik - Google Patents

Abstract

Opisan je čvrsti farmaceutski dozni oblik za obezbeđivanje poboljšane oralne biodostupnosti inhibitora HIV proteaze. Naročito, dozni oblici sadrže čvrste disperzije bar jednog inhibitora HIV proteaze i bar jednog farmaceutski prihvatljivog vodorastvoronog polimera i bar jednog farmaceutski prihvatljivog površinski aktivnog sredstva, pomenuti farmaceutski prihvatljiv vodorastvorni polimer ima Tg od bar oko 50°C. Poželjno, farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo ima HLB vrednost od oko 4 do oko 10.

Description

OPIS PRONALASKA

Prikazani pronalazak se odnosi na čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži bar ritonavir i postupak za pripremanje istog.

Virus koji izaziva stečeni imunodeficijentni sindrom (AIDS) je poznat pod različitim imenima, uključujući Virus III T limfocita (HTLV-III) ili virus u vezi sa limfadenopatijom (LAV) ili virus u vezi sa AIDS (ARV) ili humani imunodeficijentni virus (HIV). Do sada, su identifikovane dve različite familije tj. HIV-l i HIV-2.

Jedan od kritičkih puteva u retrovirusnom životnom ciklusu je obradvanje poliproteinskih prekusora sa asparginskom proteazom. Na primer HIV virus gag-pol proteina je obraden sa HIV proteazom. Ispravno obradivanje prekusora poliproteina sa asparaginskom proteazom je potrebno za spajanje infektivnih viriona, na taj način čineći asparaginsku proteazu atraktivnom metom za antivirusnu terapiju. Naročito za lečenje HIV, HIV proteaza je atraktivna meta.

Mera potencijalne koristi oralnog doznog oblika faramaceutskog sredstva je primećena biodostupnost posle oralnog davanja doznog oblika. Različiti faktori mogu uticati na biodostupnost leka kada se daje oralno. Ovi faktori uključuju vodenu rastvorljivost, absorpciju leka kroz gastrointestinalni trakt, jačinu doze i efekat prvog prolaza. Od ovih faktora, rastvorljvost u vodi je jedan od najvažnijih. Na nesreću, jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze tipično su karakterisana time da imaju slabu rastvorljivost u vodi.

Zbog različitih razloga, kao što je pacijentovo prihvatanje i maskiranje ukusa, čvrsti dozni oblik je uglavnom poželjniji u odnosu na tečni dozni oblik. U mnogo slučajeva međutim, oralni čvrsti dozni oblik leka obezbeđuje nižu biodostupnost nego oralni rastvori leka.

Postojali su pokušaji da se poboljša biodostupnost koja je obezbedena čvrstim doznim oblicima, obrazovanjem čvrstih rastvora leka. Izraz 'čvrsti rastvor' definiše sistem u čvrstom stanju u kome lek je dispergovan do molekula kroz matriks tako da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen. Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi jer njihove komponente lako obrazuju tečne rastvore kada su u kontaktu sa tečnim medijumom kao što je želudačni sok. Lakoća rastvaranja može biti pripisana bar delom činjenici da je potrebna energija za rastvranje komponenti čvrstog rastvora manja od one potrebne za rastvaranje komponenti kristalne ili mikrokristalne čvrste faze. Ukoliko je, medutim, absorpcija u gastrointestinalnom traktu spora, lek oslobođen iz čvrstog rastvora može dovesti do visokog superzasićenja i taloženja u vodenim tečnostima gastrointestinalnog trakta.

Postoji kontinualna potreba za razvijanjem poboljšanih čvrstih oralnih doznih oblika za inhibitore HIV proteaza koji imaju pogodnu oralnu biodostupnost i stabilnost i koji ne zahtevaju visoke zapremine nosača.

WO 01/034119 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju ritonavira.

Prikazani pronalazak obezbeđuje čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži čvrstu disperziju bar ritonavira u bar jednom farmaceutski prihvatljivom vodo-rastvomom polimeru i bar jednom površinski aktivnom sredstvu. U jednom izvodenju, farmaceutski-prihvatljivi vodorastvomi polimer ima temperaturu prelaska u gas (Tg) od bar oko 50°C.

Izraz 'čvrsta disperzija' defmiše sistem u čvrstom stanju (naspram tečnog ili gasnog stanja) koji sadrži bar dve komponente, u kojima jedna komponenta je jednako dispergovana u drugoj komponenti ili komponentama. Na primer, aktivni sastojak ili kombinacija aktivnih sastojaka je dispergovana u matriksu koji se sastoji od faramceutski prihvatljivog(ih) vodorastvomih polimera i farmaceutski prihvatljive(ih) površinski aktivnih supstanci. Izraz 'čvrsta disperzija' obuhvata sisteme koji imaju male čestice, tipično manje od 1 pm u prečniku, jedne faze dispergovane u drugoj fazi. Kada je pomenuta disperzija komponenti takva da je sistem potpuno hemijski i fizički jednoobrazan ili homogen ili se sastoji od jedne faze (kao što je defmisano u termodinamici), takva čvrsta disperzija će se zvati 'čvrstim rastvorom' ili 'staklastim rastvorom'. Staklasti rastvor je homogeni, staklasti sistem u kome rastvoma supstanca je rastvorena u staklastom rastvaraču. Staklasti rastvori i čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaza su poželjni fizički sitemi. Ovi sistemi ne sadrže bilo koje značajne količine aktivnih supstanci u njihovom kristalnom ili mikrokristalnom stanju, što je potvrđeno termalnom analizom (DSC) ili analizom difrakcije X-zraka (WAXS).

U jednom izvodenju prema prikazanom pronalasku, farmaceutski dozni oblik sadrži od oko 5 do oko 30 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 10 do oko 25 težinskih % ukupnog doznog oblika) inhibitoira HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, pri čemu je pomenuti HIV-proteazni inhibitor obuhvata ritonavir, od oko 50 do oko 85 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 60 do oko 80 težinskih % ukupnog doznog oblika) vodorastvomog polimera (ili bilo koje kombinacije takvih polimera) od oko 2 do 20 težinskih % ukupnog doznog oblika (poželjno od oko 3 do oko 15 težinskih % ukupnog doznog oblika) površinski aktivne supstance (ili kombinacije površinski aktivnih supstanci) i od oko 0 do oko 15 težinkih % ukupnog doznog oblika aditiva.

Jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze koja mogu biti korisna u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja:

(25.35.55)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino) karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino)-amino-1 ,6-difenil-3hidroksiheksan (ritonavir);

(25.35.55)-2-(2,6-dimetilfenoksiacetil)amino-3-hidroksi-5-[2S-(ltetrahidro-piramid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino- 1 ,6-difenilheksan (ABT-378; lopinavir);

N-(2-(R)-hidroksi- 1 (S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-( 1 -(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilkarboksamido)-piperazinil))-pentanamid (indinavir);

N-terc-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-hinolilkarbonil-L-asparagiml]amino]butil]-(4aS,8aS)-izohinolm-3(S)-karboksamid (sakuinavir);

5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroksi-6-fenil-2(R)fenilmetilheksanoil-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ilamid;

l-Naftiloksiacetil-beta-metiltio-Ala(2S,3S)3-amino-2-hidroksi-4-butanoil- 1 ,3-tiazolidin-4t-butilamid;

5 -izohinolinoksiacetil-beta-metiltio- Ala-(2 S ,3 S)-3 amino-2 -hidroksi-4-butanoil- 1 ,3-tiadiazolidin-4t-butilamid;

[ 1 S-[ 1 R-(R-),2S* ]-N<1>[3 -[[[( 1 , 1 -dimetiletil)amino]karbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi~l-(femlmetil)propil]-2-[(2-hinolinilkarbonil) amino]butandiamid;

amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfmavir); atazanavir (BMS 232,632);

tipranavir;

palinavir;

TMC-114;

RO033-4649;

fozamprenavir (GW433908);

P-1946;

BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; i U-140690 ili njihove kombinacije.

Ritonavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaza koji je formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao u postupci pripremanja istog su opisani u US patentu br.

5,542,206 i 5,648,497. Prikazani pronalazak se odnosi na dozni oblik u kome pomenuti HIV proteazni inhibitor je ritonavir ili kombinacija ritonavira i bar jednog drugog inhibitora HIV proteaza, dozni oblik pokazuje dozno prilagodenu AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9 μg.h/ml/100 mg.

U drugom izvodenju, lopmavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan u dozni oblik prema pronalasku. Ovo i druga jedinjenja, kao i postupci pripremanja istog, su identifikovani u US patentu br. 5,914,332.

U još jednom izvodenju, nelfmavir mezilat (označen trgovačkim imenom Viracept od Agouron Pharamceuticals, Inc. u La Jolla, CA) je inhibitor HIV proteaze koji može biti formulisan za dozni oblik prema pronalasku.

Dozni oblik prema pronalasku pokazuje oslobađanje i apsorpciono ponašanje koje je karakterisano visokim postignutim AUC, visokim postignutim Cmax(maksimalna koncentracija u plazmi) i niskim Tmax(vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi).

U drugom izvodenju, prikazani pronalazak obezbeduje dozni oblik u kome pomenuti inhibitor HIV proteaze je kombinacija ritonavira i lopinavira, dozni oblik pokazuje dozno prilagodeni AUC za koncentraciju ritonavira u plazmi kod pasa od bar oko 9 μg.h/ml/100 mg i dozno prilagodeni AUC za koncentraciju lopinavira u plazmi od bar oko 20 μg.h/ml/100 mg (poželjno bar oko 22.5 μg.h/ml/100 mg, najpoželjnije bar oko 35 μg.h/ml/100 mg).

Izraz 'AUC' označava 'Površinu pod krivom' ('Area Under the Curve') i korišćen je u svom normalnom značenju tj. kao površna ispod krive koncentracija-vreme od 0 do 24 sata, gde je dozni oblik davan oralno psima (zečarima) pod uslovima normalne ishrane. 'Normalna ishrana' označava da su psi primili nutricionistički izbalansirano dnevno sledovanje u toku perioda pre testiranja i čitavog perioda testiranja. AUC ima jedinice koncentracije puta vreme. Jednom kada su eksperimentalno tačke koncentracija-vreme odredne, AUC može konvencionalno biti izračunat, npr. kompijuterskim programom ili trapezoidnim postupkom. Ovde su svi AUC podaci prilagodeni na dozni nivo od 100 mg. Za ove svrhe, AUC je odreden u doznom opsegu gde AUC raste proporcionalno sa dozom. Davanje 50 mg ritonavira ili 200 mg lopinavira, respektivno, psima se smatra pogodnim za odredivanje ovde korišćenih AUC vrednosti.

Dozni oblici prema pronalasku su karakterisani odličnom stabilnošću i naročito, pokazuju visoku otpomost u odnosu na rekristalizaciju ili dekompoziciju aktivnog(ih) sastojka(aka). Prema tome posle skladištenja u toku 6 nedelja na 40°C i vlažnosti od 75% (npr. kada su držani u bocama od polietilena visoke gustine (HDPE) bez sredstva za sušenje), dozni oblici prema prikazanom pronalasku uglavnom ne pokazuju bilo koji zanak kristalnosti (što je potvrdeno sa DSC ili WAXS analizama) i sadrži bar oko 98% sadržaja početne aktivne supstance (što je potvrdeno sa HPLC analizom).

Izraz 'farmaceutski prihvatljiva površinski aktivna supstanca' koji je ovde korišćen se odnosi na farmaceutski prihvatljiva nejonska površinski aktivne supstance. U jednom izvodenju, dozni oblik se sastoji od bar jedne površinski aktivne supstance koja ima vrednost hidrofilne lipofilne ravnoteže (HLB) od oko 4 do oko 10, poželjno, od oko 7 do oko 9. HLB sistem (Fiedler, H.B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) pripisuje numeričke vrednosti površinski aktivnim supstancama, tako što lipofilne supstance imaju niže HLB vrednosti, a hidrofilne supstance imaju vise HLB vrednosti. Površinski aktivne supstance koje imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 su pogodne za upotrebu u prikazanom pronalasku uključujući na primer, ali bez ograničenja:

polioksietilen alkil etri, npr. polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen alkilaril etri, npr. polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar;

estri polietilen glikola i masnih kiselina, npr. PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat;

mono estri alkilen glikola i masnih kiselina, npr. propilen glikol monolaurat (Lauroglycol®);

estri saharoze i masne kiseline, npr. monostearat saharoza, distearat saharoza, monolaurat saharoza, dilaurat saharoza; ili

mono estri sorbitana i masnih kiselina kao što je sorbitan mono laurat (Span®), sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat (Span®40) ili sorbitan stearat ili

smeše jednog ili više njih.

Poželjni su estri sorbitana i masne kiseline, od kojih su naročito poželjni sorbitan mono laurat i sorbitan monopalmitat.

Pored površinski aktivnih supstanci koje imaju HVB vrednosti od oko 4 do oko 10, dozni oblik može sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive površinski aktivne supstance kao što su derivati polioksietilenskog ricinusovog ulja, npr. polioksietilenglicerol triricinooleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL; BASF Corp) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što je polietileglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40) ili polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 60); ili blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, takode pozanti kao polioksietilen polipropilen blok kopolimeri ili polioksietilen polipropilenglikol, kao što je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp); ili mono estri masne kiseline i polioksietilen (20) sorbitana, npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween® 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween® 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalimat (Tween ® 40), polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween® 20).

Kada su korišćena takva dodatna površinski aktivna sredstva, površinski aktivna sredstva imaju HLB vrednost od oko 4 do oko 10 generalno cine bar oko 50% težinskih, poželjno bar oko 60% težinskih, ukupne količine korišćenog površinski aktivnog sredstva.

Korišćeni vodorastvomi polimeri u prikazanom pronalasku imaju Tg bar oko 50°C, poželjno od bar oko 60°C, najpoželjnije od oko 80°C do oko 180°C. Postupci za određivanje Tg vrednosti polimera su opisani u "Introduction to Physical Polymer Science", 2 nd Edition od L.H. Sperling, objavljenu od John Wiley & Sons, Inc. 1992. Tg vrednost može biti sračunata kao izmerena količina Tg vrednosti za homopolimere koji potiču od svih pojedinačnih monomera, tj. koji cine polimer. Tg=∑WjXj gde W je težinski procenat monomera i u organskom polimeru i X je Tg vrednost za homopolimer koja je izvedena iz monomera i. Tg vrednosti za homopolimere mogu biti uzete iz "Polymer Handbook", 2 nd Edition od J. Brandrup i E.H. Immergut, Editors, objavljene od John Wiles & Sons, Inc.

1975.

Vodorastvomi polimeri koji imaju Tg kao što je gore defmisano za pripremanje čvrstih disperzija koje su mehanički stabilne i dovoljno temperatumo stabilne u uobičajenim temperatumim opsezima, tako da čvrste dispezije mogu biti korišćene kao dozni oblici bez daljeg obrađivanja ili komprimovanjem do tableta uz malu pomoć sredstava za tabletiranje.

Vodorastvomi polimer sadržan u doznom obliku je polimer koji poželjno ima viskoznost, kada se rastvori na 20°C u vodenom rastvoru pri 2% (tež./v) od oko 1 do oko 5000 mPa poželjnije od oko 1 do oko 700 mPa.s i najpoželjnije od oko 5 do oko 100 mPa.s. Vodorastvomi polimeri za upotrebu u prikazanom pronalasku uključuju na primer, ali bez ograničenja:

homopoliemre i kopolimere N-vinil laktama, naročito homopolimere i kopolmere N-vinil pirolidona, npr. polivinilpirolidon (PVP), kopolimere N-vinil pirolidon i vinil acetata ili vinil propionata,

celulozne estre i celulozne etre, naročito metilcelulozu i etilcelulozu, hidroksialkilceluloze, naročito hidroksipropilcelulozu, hidroksialkilalkilceluloze, naročito hidroksipropilmetilceluloze, celulozne ftalate ili sukcinate, naročito celulozni acetat flalat i hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat;

visoko molekulame polialkilen okside kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida,

poliakrilate i polimetakrilate kao što su kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilatne kiseline/metil metakrilata, kopolimeri butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilata), poli(hidrokialkil metakrilati),

poliakrilamidi,

vinil acetatni polimeri kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovani polivinil acetat (na koji se takođe poziva kao na delimično sapnifikovan 'polivinil alkohol'),

polivinil alkohol,

oligo- i polisaharidi kao što su karagenani, galaktomanani i ksantan gume , ili smeše jednog ili vise njih.

Od ovih, homopolimeri ili kopolimeri N-vinil pirolidona, naročito su pogodni kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata. Naročito poželjni polimer je kopolimer od oko 60% težinskih kopolimera, N-vinil pirolidona i oko 40% težinski kopolimera, vinil acetata.

Dozni oblici prema pronalasku mogu sadržati bar jedan konvencionalni aditiv, kao što su sredstva za regulaciju protoka, sredstva za klizanje, sredstva za dopunjavanje (punioci) i sredstva za dezintegrisanje. Generalno, aditiv se nalazi u količini od oko 0.01 do oko 15 težinskih % relativno u odnosu na težinu doznog oblika.

Različiti postupci mogu biti korišćeni za proizvodnju čvrstih doznih oblika prema pronalasku. Ovi postupci sadrže pripremanje čvrstog rastvora inhibitora HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze u matriksu vodorastvoronog polimera i površinski aktivnog sredstva i oblikovanje u željeni oblik tablete. Altemativno, proizvod čvrstog rastvora može biti izdeljen u granule, npr. drobljenjem ili mlevenjem i granule zatim mogu biti komprimovane u tabletu.

Postoje različite tehnike za pripremanje čvrstih rastvora uključujući ekstruziju topljenjem, sušenje raspršivanjem i uparavanje rastvora od kojih je ekstruzija topljenjem najpoželjnija.

Postupak ekstruzije topljenjem sastoji se od stupnjeva pripremanja homogenog rastopa inhibitroa HIV proteaze ili kombinacije inhibitora HIV proteaze, vodorastvomog polimera i površinski aktivnih supstanci i hladenja jedinice za topljenje do očvrščavanja. 'Topljenje' označava prelaz u tečnost ili stanje nalik gumi u kome je moguće jednu komponentu homogeno rasporediti u drugoj. Tipično, jedna komponenta će se topiti, a druga komponenta će se rastvarati u rastopu na taj način obrazujući rastvor. Topljenje uglavnom uključuje zagrevanje do tačke omekšavanja vodorastvomog polimera. Pripremanje rastopa može se obaviti na različite načine. Komponente se mogu pomešati ranije, u toku ili posle obrazovanja rastopa. Na primer, komponente mogu biti prvo pomešane, a zatim topljene ili simultano mešane i topljene. Uglavnom, rastop je homogenizovan u cilju efikasnog dispergovanja aktivnih supstanci. Takođe, može biti pogodno prvo otopiti vodorastvomi polimer a zatim pomešati i homogenizovati aktivne sastojke.

Uglavnom, temperatura topljenja je u opsegu od oko 70 do oko 250°C, poželjno od oko 80 do oko 180°C, najpoželjnije od oko 100 do oko 140°C.

Mogu biti korišćeni aktivni sastojci kao takvi ili kao rastvori ili disperzije u pogodnim rastvaračima kao što su alkoholi, alifatični ugljovodonici ili estri. Drugi rastvarač koji može biti korišćen je tečni ugljen dioksid. Rastvarač je uklonjen, npr. uparen, posle pripremanja rastopa.

Različiti aditivi, mogu biti uključeni u rastop, na primer sredstva za regulisanje protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, sredstva za klizanje, punioci, sredstva za dezintegraciju, palstifikatori, stabilizatori kao što su antioksidasi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.

Topljenje i/ili mešanje se odvija u aparaturama uobičajenim za ove svrhe. Naročito su pogodni ekstruderi ili gnječilice. Pogodni ekstruderi uključuju ekstrudere sa jednim pužem, međusobno povezane pužne ekstrudere ili druge ekstrudere sa vise puževa, poželjno ekstrudere sa dvostrukim pužom, koji mogu biti korotirajući ili suprotno rotirajući i opciono, biti snabdeveni sa diskovima za gnječenje. Razume se da radne temperature će takođe biti određene vrstom ekstrudera ili vrstom konfiguracije u okviru koje ekstruder je korišećen. Deo energije potreban za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu može biti obezbeden elementima za zagrevanje. Medutim, trenje i smicanje materijala u ekstruderu može takođe obezbediti suštinsku količinu energije smeši i pomoći obrazovanje homogenog rastopa komponenti.

Opsezi topljenja su u opsegu od paste do viskoznog. Oblikovanje ekstrudata konvencionalno je izvedeno mašinom za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka sa međusobnim ulegnućima koji se uklapaju na njihovoj površini. Široki opseg oblika tableta može biti postignut korišćenjem valjaka različitih oblika ulegnuća. Altemativno, ekstrudat je isečen u parčiće, ili pre (vruće -sečenje) ili posle očvršćavanja (hladno sečenje).

Opciono, rezultujući proizvod čvrstog rastvora je mleven ili usitnjen do granula. Granule mogu zatim biti komprimovane. Komprimovanje zanači postupak u kome praškasta masa koja sadrži granule je zbijena pod visokim pritiskom u cilju dobijanja kompakta niske poroznosti, npr. tablete. Kompresija praškaste mase se uglavnom odvija u presi za tabletiranje, specifičnije u čeličnom kalupu izmedu dva pokretna probojca. Gde čvrsti dozni oblik prema pronalaska sadrži kombinaciju vise od jednog inhibitora HIV (ili kombinaciju inhibitora HIV proteaze sa jednim ili vise aktivnih sastojaka) naravno moguće je odvojeno pripremanje proizvoda čvrstog rastvora pojedinačnih aktivnih sastojaka i mešanje samlevenih ili izdrobljenih proizvoda pre komprimovanja.

Bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstva za dopunjavanje (punioca) i sredstva za klizanje je poželjno korišćen pri komprimovanju granula. Dezintegratori pospešuju brzu dezintegraciju kompakta u stomaku i omogućavaju da oslobodenje granule budu odvojene jedna od druge. Pogodna sredstva za dezintegraciju su umreženi polimeri koa što su umreženi polivinil pirolidon i umeržena natrijum karboksimetilceluloza. Pogodna sredstva za dopunjavanje (takode na koje se poziva kao na 'punioce') su izabrana od laktoze, kalcijum hidrogenfosfata, mikrokristalne celuloze (Avicell®), silikata, naročito silicijum dioksida, magnezijum oksida, talka, krompimog ili kukuruznog skroba, izomalta, polivinil alkohola.

Pogodna sredstva za regulaciju protoka su izabrana od visoko dispergovanog silicijum dioksida (Aerosil®) i životinjskih ili biljnih masnoća ili voskova.

Sredstva za klizanje su poželjno korišćena pri komprimovanju u granule. Pogodna sredstva za podmazivanje su izabrana od polietilen glikola (npr. koji ima Mw od oko 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearate, natrijum stearil fumarat, i slično.

Različiti drugi aditivi mogu biti korišćeni, na primer boje kao što su azo boje, organaski ili neorgasnki pigmenti kao što su aluminijum oksidi ili titanijum dioksid, ili boje prirodnog porekla; stabilizatori kao što su antioksidansi, svetlosni stabilizatori, hvatači radikala, mikrobiološki stabilizatori.

Dozni oblici prema pronalasku mogu obezbeđivati dozne oblike koji sadrže nekoliko slojeva, na primer laminirane ili višeslojne tablete. One mogu biti otvorenog ili zatvorenog oblika. 'Zatvoreni dozni oblici' su oni kod kojih je jedan sloj potpuno okružen bar jednim drugim slojem. Višestruki oblici imaju prednost da dve aktivne supstance koje su inkompatibilne jedna sa drugom mogu biti obrađivane ili da mogu biti kontrolisane karakteristike oslobađanja aktivne(ih) supstance(i). Na primer, moguće je obezbediti inicijalnu dozu uključivanjem aktivnog sredstva u jedan od spoljnih slojeva i održavanje doze uključivanjem aktivnog sredstva u unutrašnji sloj(eve). Tipovi višestrukih tableta mogu biti proizvedene komprimovanjem dva ili vise slojeva granula. Altemativno, višeslojni dozni oblici mogu biti proizvdeni postupcima poznatim kao 'koekstruzija'. U suštini, postupak se sastoji od pripremanja bar dve različite otopljene kompozicije kao što je gore obješnjeno i propuštanje rastopljene kompozicije u zajednički koekstruzioni kalup. Oblik koekstruzionog kalupa zavisi od željenog doznog oblika. Na primer, kalupi sa ravnim prorezom, nazvani prorezani kalupi i kalupi sa kružnim otvorima su pogodni.

U cilju olakšavanja unosa doznog oblika od strane sisara, prednost je data doznom obliku odgovarajućeg oblika. Velike tablete koje mogu biti komotno progutane su prema tome poželjno izdužene pre nego okruglog oblika.

Film obloga na tableti dalje doprinosi lakoći, sa kojom se ona može progutati. Film obloga takođe poboljšava ukus i obezbeđuje elegantnu pojavu. Ukoliko je poželjno, film obloga može biti entero obloga. Film obloga uglavnom uključuje polimemi materijal za obrazovanje filma kao što je hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza i kopolimeri akrilata ili metakrilata. Pored polimera koji obrazuju filmove, film obloge mogu dalje sadržati plastifikatore, npr. polietilen glikol, površinski aktivne supstance, npr. Tween ® tipa i opciono pigment, npr. titanijum dioksid ili okside gvožđa. Film obloga takođe sadrži talk kao anti-adheziv. Film obloga uglavnom je sračunata na manje od oko 5% težine doznog oblika.

Tačna doza i frekfenca davanja zavisi od odredenog stanja koje se leči, godina i generalno fizičkog stanja određenih pacijenata kao i drugih lekova koje pojedinac može da uzima, što je dobro pozanto u stanju tehnike.

Primeri kompozicija prema prikazanom pronalasku za kombinovana davanja ritonavir/lopinavir su dole prikazane u Tabeli 1 i vrednosti su u težinskim %.

Tabela 1

Primeri kompozicija prema pronalasku za davanje ritonavira su prikazane dole u Tabeli 2. Vrednosti su težinski %.

Gomje kompozicije su obrađene ekstruzijom topljenjem. Rezultujući ekstrudati mogu biti korišćeni kao takvi ili samleveni i komprimovani u tablete, poželjno upotrebom pogodnih tabletirajućih pomoćnih sredstava kao što su stearil fumarat, koloidni silicijum dioksid, laktoza, izomalt, kalcijum silikat i magnezijum stearat, celulozni ili kalcijumov hidrogenfosfat.

Sledeći primeri će služiti da dalje ilustruju pronalazak bez da ga ograniče.

Protokol ispitivanja oralne biodostupnosti

Psi (psi zečari, mešovitog pola, približne težine 10 kg) na izbalansiranoj ishrani sa 27% masti i voda im je dozvoljena ad libitum. Svaki pas je primio 100 μg/kg subkutanozno dozu histamina približno 30 minuta pre doziranja. Pojedinačna doza koja odgovara oko 200 mg lopinavira, oko 50 mg ritonavira ili oko 200 mg lopinavira i oko 50 mg ritonavira, respektivno je davana svakom psu. Doza je praćena sa približno 10 mililitara vode. Dobijeni su uzorci krvi od svakog životinje pre doziranja i 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 sata posle davanja leka. Plazma je odvojena od crvenih krvnih zmaca centrifugiranjem i zamrznuta (-30 °C) do analize. Koncentracije inhibitora HIV proteaze su odredivane HPLC sa reverznom fazom UV detekcijom na niskim talasnim dužinama, a zatim je sledila tečnost-tečnost ekstrakcija uzoraka plazme. Površina pod krivom (AUC) je izračunata trapezoidalnim postupkom u toku vremenskog perioda ispitivanja. Svaki dozni oblik je procenjivan u grupi koja sadrži 8 pasa; zabeležene vrednosti su srednje vrednsoti za svaku grupu pasa.

Komparativni primeri

Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 78.17 delova težinskih) je pomešan sa ritonavirom (4.16 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.0 težinskih dlovs). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnih puža je 18 mm) pri brzini od 2.0 kg/h i temperaturi topljenja od 133°C. Bistra, potpuno transparentna rastopina je sipana u mašinu za valjanje sa dva kontra rotirajuća valjka koji imaju šupljine koje se medusobno uklapaju na njihovoj površini. Dobijene su tablete od 1080 mg. DSC i WAXS analize ne daju bilo koji podatak o kristalnom materijalu u formulaciji.

Dozno prilagodeni AUC kod pasa je bio 0.52 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 4.54 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primeri pokazuju da čvrsti rastvori inhibitora HIV proteaze bez dodavanja površinski aktivnih supstanci su veoma slabe biodostupnosti.

Primer 1

Copovidone (N vinil pirolidon/vinil acetat kopolimer 60:40; 68.17 delova težinskih) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 10.0 delova težinski) u Diosna mikseru sa velikim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (4.17 težinskih delova), lopinavirom (16.67 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim napajana u Leistritz Micro 18 ekstruder sa dva puža brzinom od 2.3 kg/h i temeprature topljenja od 126 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je očvršćavanje. Ekstrudirani komadi su samleveni korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal (86.49 a težinskihdelov) je mešan u blenderu sa lakozom monohidratom (6.00 težinskih delova), umreženim PVP (6.00 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (1.00 težinskih delova) i magnezijum stearatom (0.51 težinskih delova). Mešavina praška je komprimovana u tablete od 1378 mg na Fette E 1 presi za tablete sa jednim probojcem. Tablete su obložene filmom u sudu za oblaganje raspršivanjem vodene disperzije za obalganje filmom (Opadry dostupam od Colorcon) na temperaturi od 60°C.

Dozno prilagođena AUC kod pasa je 0.60 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 7.43 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da inkluzija površinski aktivne supstance u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaze poboljšava postignutu biodostupnost.

Primer 2

Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 853.8 težinskih delova) je pomešan sa Span 20 (Sorbitan monolaurate; 83.9 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksid (12 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža je 18 mm) pri brzini od 2.1 kg/h i temepratura topljenja je 119°C. Ekstrudat je sipan u mašinu za valjanje sa valjcima koji rotiraju u suprotnim smerovima sa šupljinama koje se medusobno uklapaju na njihovoj površni. Dobijene su tablete od 1120 mg.

Dozno prilagođeni AUC kod pasa je bio 10.88 μg.h/ml/100 mg ritonavira i 51.2 μg.h/ml/100 mg lopinavira. Primeri pokazuju da inkluzija površinski aktivnih supstanci koje imeju HLB od 4 do 10 u čvrste rastvore inhibitora HIV proteaza značajno poboljšava postignutu biodostupnost.

Primer 3

Primer 2 je ponovljen, međutim, ekstmdat je isečen u parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 pm, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearil fumaratom (12.3 težinskih delova) i koloidnim silicijim dioksidom (8.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Praškasta mešavina je komprimovana na rotacionoj mašini za tabletiranje sa 3 probojca (6500 tableta/h). Tablete su zatim obložene filmom u posudi za obalganje raspršivanjem vodene disperzije za oblaganje filmom (Opadry) na temepraturi od 60°C.

Dozno prilagodeni AUC kod pasa ja bio 14.24 μg.h/ml/l 00 mg za ritonavir i 52.2 μg.h/ml/100 mg za lopinavir.

Primer 4

Copovidone (kopolimer N-vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 841.3 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (polioksietilenglicerol oksistearat; 36.2 težinskih delova), Span 20 (sorbitan monolaurat; 60.2 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (12 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i na temepraturi topljenja od 114 °C. Ekstmdat je sipan u mašinu za valjanje sa dva valjka koja se okreću na suprotne strane i imaju šupljine koje se medusobno uklapaju na svojoj provršini. Dobijene su tablete od 1120 mg.

Dozno prilagodena AUC kod pasa je 10.96 μg.h/ml/100 mg za ritonavir i 46.5 μg.h/ml/100 mg za lopinavir. Primer pokazuje da kombinacija površinski aktivnih sredstava koji imaju HLB od 4 do 10 i drugih površinski aktivnih sredstava može uspešno biti korišćena.

Primer 5

Ponovljen je primer 4, medutim, ekstrudat je isečen na parčiće i omogućeno je da očvrsnu. Parčići ekstrudata su samleveni do veličine čestica od oko 250 μιη, korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u bin blederu sa natrijum stearil fumaratom (13.9 težinskih delova), koloidnim silicijim dioksidom (7.0 težinskih delova), izomalat DC 100 (159.4 delova težinskih) i kalcijum silikatom (7.0 težinskih delova) u toku 20 minuta. Mešavina je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.

Dozno prilagodeni AUC kod pasaja bio 10.38 pg.h/ml/100 mg za ritonavir i 42.7 pg.h/ml/100 mg za lopinavir.

Primer 6

Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 683.3 težinskih delova) je pomešano sa Span 40 (Sorbitan monopalmitatom; 67.2 težinskih delova) u Diosina mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa lopinavirom (200 težinskih delova) i koloidnim silicijum dioksidom (9.6 težinskih delova). Praškasta smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža (prečnik puža 18 mm) brzinom od 2.1 kg/h i temepraturom topljenja od 119 °C. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani komadi su meleveni korišćenjem jakog univerzalnog mlina. Samleveni materijal je pomešan u blenderu sa natrijum stearilfumaratom (7.9 težinskih delova), koloidnim silicijum dioksidom (11.3 težinskih delova), izomalatom DC100 (129.1 težinskih delova) i natrijum dodecilsulfatom (15.6 težinskih delova). Mešavina je komprimovana i obložena fibnom kao što je opisano u primeru 1.

Tablete koje odgovaraju 200 mg lopinavira su zajedno date psima zajedno sa 50 mg ritonavira. Dozno prilagodena AUC lopinavira je bila 38.8 μg.h/ml/100 mg.

Primer 7

Copovidone (kopolimer N vinil pirolidon/vinil acetat 60:40; 151.5 težinskih delova) je pomešano sa Cremophor RH40 (24 težinskih delova), i PEG 6000 (12 težinskih delova) u Diosna mikseru sa visokim brojem obrtaja. Rezultujuće granule su pomešane sa ritonavirom (50 težinskih delova), i koloidnim silicijum dioksidom (2.4 težinskih delova). Sprašena smeša je zatim sipana u ekstruder sa dva puža i topljena je ekstrudiranjem. Ekstrudat je isečen u delove i omogućeno je da očvrsnu. Ekstrudirani parčići su mleveni korišćenjem univerzalnog mlina sa visokim brojem obrtaja. Mleveni materijal se pomeša u blenderu sa koloidnim silicijum dioksidom (1.4 težinskih delova), izomalatom DC 100 (31.9 težinskih delova) i kalcijum silikatom (4.2 težinskih delova). Smeša je komprimovana i obložena filmom kao u primeru 1.

Dozno prilagodena AUC kod pasa je bila 9.98 μg.h/ml/100 mg .

Claims (14)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Čvrsti farmaceutski dozni oblik koji se sastoji od čvrste disperzije dva inhibitora HIV proteaze i bar jednog farmaceutski prihvatljivog vodorastvomog polimera i bar jednog farmaceutski prihvatljivog nejonskog površinski aktivnog sredstva, pri čemu je pomenuti inhibitor HIV proteaze obuhvata (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-tiazolil)metil)amino)karbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoksi-karbonil)amino-l,6-difenil-3-hidroksiheksan

(ritonavir) i lopinavir, a pomenuti farmaceutski prihvatljiv vodorastvomi polimer ima Tg od bar 50°C, gde dozni oblik sadrži u odnosu na težinu doznog oblika, od 50 do 85% težinskih pomenutog vodorastvomog polimera, od 5 do 30% težinskih pomenutih inhibitora HIV proteaze, i od 2 do 20% težinskih pomenutog površinski aktivnog sredstva, i gde pomenuto farmaceutski prihvatljivo nejonsko površinski aktivno sredstvo je površinski aktivno sredstvo koje ima HLB vrednost od 4 do 10, gde je pomenuti vodorastvomi polimer izabran iz grupe koju cine homopolimeri i kopolimeri N-vinil laktama, estri celuloze, etri celuloze, polialkilen oksidi visoke molekulske mase, poliakrilati; polimetakrilati, poliakrilamidi, polimeri vinil acetata, polivinil alkohol, oligo- i polisahardi ili smeše jednog ili vise njih, i gde je pomenuto farmaceutski prihvatljivo nejonsko površinski aktivno sredstvo izabrano iz gmpe koju cine polioksietilen alkil etri, polioksietilen alkilaril etri, estri masnih kiselina i polietilen glikola, mono estri masne kiseline i alkilen glikola, estri masne kiseline i saharoze, mono estri masne kiseline i sorbitana ili smeše jednog ili vise njih.

2. Dozni oblik prema zahtevu 1, koji se sastoji od staklastog rastvora ili čvrstog rastvora inhibitora HIV proteaze.

3. Dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde pomenuto farmaceutski prihvatljivo površinski aktivno sredstvo je estar masne kiseline i sorbitana.

4. Dozni oblik prema zahtevu 1 ili 2, gde pomenuto nejonsko farmaceutski prihvatljivo površinsko sredstvo je izabrano iz grupe koju cine polioksietilen (3) lauril etar, polioksietilen (5) cetil etar, polioksietilen (2) stearil etar, polioksietilen (5) stearil etar, polioksietilen (2) nonilfenil etar, polioksietilen (3) nonilfenil etar, polioksietilen (4) nonilfenil etar, polioksietilen (3) oktilfenil etar, PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat, monostearat saharoza, distearat saharoza, monolaurat saharoza, dilaurat saharoza, sorbitan mono laurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan stearat ili smeše jednog ili vise njih.

5. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, što vodorastvomi polimer ima Tg od 80 do 180°C.

6. Čvrsti dozni oblik prema zahtevu 1, gde pomenuti vodorastvomi polimer je izabran iz grupe koju cine homopolimeri N-vinil pirolidona, kopolmeri N-vinil pirolidona, kopolimeri N-vinil pirolidona i vinil acetata, kopolimeri N-vinil pirolidona i vinil propionata, metilceluloza, etilceluloza, hidroksialkilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksialkil-alkilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, celulozni ftalati, celulozni sukcinati, celulozni acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni sukcinat, hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat; kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilatne kiseline/metil metakrilata, kopolimeri butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilati), poli(hidrokialkil metakrilati), kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovani polivinil acetat, karagenani, galaktomanani i ksantan guma, ili smeše jednog ili vise njih.

7. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde pomenuti vodorastvomi polimer je homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona.

8. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuti vodorastvomi polimer je kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata.

9. Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuti vodorastvomi polimer čini kombinacija polimera.

10.Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji sadrži bar jedan aditiv izabran od sredstava za regulaciju protoka, dezintegratora, sredstava za dopunjavanje i sredstava za klizanje.

1 l.Čvrsti dozni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji sadrži posle skladištenja od 6 nedelja na 40°C i vlažnosti od 75%, bar 98% početnog sadržaja inhibitora HIV proteaze.

12.Postupak pripremanja čvrstog doznog oblika prema zahtevu 1 koji se sastoji od:

i. pripremanja homogenog rastopa pomenutog(ih) inhibitora HIV proteaze, pomenutog(ih) vodorastvomog(ih) polimera i pomenute(ih) površinski aktivne(ih) supstance(i), i ii. omogućavanje da rastop očvrsne da bi se dobio čvrsti disperzioni proizvod.

13.Postupak prema zahtevu 12, koji dodatno obuhvata drobljenje pomenutog čvrstog disperzionog proizvoda i komprimovanje pomenutog disperzionog proizvoda u tabletu.

14. Upotreba pomenutog doznog oblika prema bilo kom od zahteva 1 do 11 u proizvodnji leka za lečenje HIV-infekcije kod sisara.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5