RS20060427A - POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-/3(3-CIJANOPIRAZOLO/1,5a/PIRIMIDIN-7- IL)-FENIL/-N-ETIL-ACETAMIDA - Google Patents

POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-/3(3-CIJANOPIRAZOLO/1,5a/PIRIMIDIN-7- IL)-FENIL/-N-ETIL-ACETAMIDA

Info

Publication number
RS20060427A
RS20060427A RSP-2006/0427A RSP20060427A RS20060427A RS 20060427 A RS20060427 A RS 20060427A RS P20060427 A RSP20060427 A RS P20060427A RS 20060427 A RS20060427 A RS 20060427A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
phenyl
ethyl
oxo
synthesis
Prior art date
Application number
RSP-2006/0427A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Czibula
Laszlo Dobay
Katalin Szoke
Eva Werkne Papp
Bagdy Judit Nagyne
Gabor Tarkanyi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt., filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,
Publication of RS20060427A publication Critical patent/RS20060427A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Postupak se odnosi na N-[3- (3-cijanopirazolo [1,5a] pirimidin -7-il) -fenil]-N-etilacetamid formule (IV) koji sadrži manje od 0,2% nečistoće, koji je pogodan za terapijsko davanje. Osim toga postupak se odnosi na sintezu terapijski prihvatljivih jedinjenja formule (IV) koje sadrže manje od 0,2% nečistoće reagujući sa novim intermedijerom N-{3-[3(dimetilamino )-1-okso-2-propenil]fenil} -N -etil-acetamid hidrohloridom formule (II) i 3-amino-4-pirazol-karbonitril bazom formule (III) u ne kiseloj sredini. Postupak se takodje odnosi na novi N-{3-[3-( dimetilamino )-1-okso-2-propenil]fenil}- N-etil- acetamid hidrohlorid formule (II). Osim toga postupak se odnosi na sintezu novog N-{3-[3(dimetilamino )-1-okso-2-propenil]fenil }-N-etil- acetamid .hidrohlorida formule (II) koji ima čistoću veću od 99.5%. Dalje se pronalazak odnosi na N-{3-[3-cijanopirazolo (l,5-a) pirimidin]-6-il-3-[(3-N-etil-acetamido-fenil)- 3- okso- propen-l- il]- (pirimidin- 7- il)- fenil}N- etil- acetamid formule (V), koji je izolovan kao nova primesa u količini od 0,07% u toku sinteze jedinjenja formule (IV).

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-[3- CIJANOPIRAZOLO [1,5 a] PIRIMIDIN - 7 -IL)
- FENIL]- N -ETIL - ACETAMIDA
Postupak se odnosi na N-[3- (3-cijanopirazoIo [1,5a] pirimidin -7-il) -fenil]-N-etilacetamid formule (IV) koji sadrži manje od 0,2% nečistoće, koji je pogodan za terapijsko davanje.
Osim toga postupak se odnosi na sintezu terapijski prihvatljivih jedinjenja formule (IV) koje sadrže manje od 0,2% nečistoće reagujući sa novim intermedijerom N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hidrohloridom formule (II) i 3-amino-4-pirazol-karbonitril bazom formule (III) u ne kiseloj sredini.
Postupak se takodje odnosi na novi N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil- acetamid hidrohlorid formule (II).
Osim toga postupak se odnosi na sintezu novog N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil- acetamid hidrohlorida formule (II) koji ima čistoću veću od 99.5%.
Dalje se pronalazak odnosi na N-{3-[3-cijanopirazolo (1,5-a) pirimidin]-6-il-3-[(3-N-etil-acetamido-fenil)-3-okso-propen-l-il]-(pirimidin-7-il)-fenil}-N-etil-acetamid formule (V) , koji je izolovan kao primesa u količini od 0,07% u toku sinteze jedinjenja formule (IV).
Jedinjenje formule (IV) (zaleplon) je anksiolitik, antiepileptik, sedativ, hipnotik i relaksant skeletnih mišića, delujući kao agonist GABAAreceptora.
Jedinjenje formule (IV) je opisano u US patentima No. 4,626,538 u Primeru 14 u Tabeli 8. Krajnji proizvod je dobijen refluktovanjem N-[3-[3-(dimetilamino)-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid baze formule (I) sa 3-amino-4-pirazol-karbonitril bazom formule (III) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini tokom 8 sati. Tačne fizičko hemijske osobine, čistoća i prinos jedinjenja, nisu opisani u ovom patentu, data je samo tačka topljenja, koja iznosi 186-187°C.
Postupak US patenta No. 4,626,538 je poboljšan u EP patentu No. 776,898. Poboljšani postupak za sintezu jedinjenja formule (IV) je sledeći: N-[3-[3-(dimetilamino)-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid baze formule (I) je reagovao sa 3-amino-4-pirazol-karbonitril bazom formule (III) u mešavini sirćetne kiseline i vode (od 10 v/v % do 85 v/v %), poželjno u njihovoj 1:2 v/v smeši. Čistoća tako dobijenog proizvoda je 98,86-99,40 % prema HPLC. Prinos najčistijeg (99,4%) jedinjenja je 83,5 %, kao što je opisano u Primeru 1. Početni materijali su osnova u svim primerima. Proces sinteze jedinjenja formule (IV) je u patentnim zahtevima, ne samo počinjući od intermedijarnih baza, nego takođe i od njihovih soli. U gornjem EP patentu nije opisan postupak u kome se koristi so kao početni materijal i nisu opisane primenjene intermedijarne soli ili njihova sinteza.
Pomenuta patentna aplikacija No. WO 2002/100828 takođe opisuje postupak za sintezu jedinjenja formule (IV) uključujući reakciju N-[3-[3-(dimetilamino)-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid baze formule (I) sa 3-amino-4-pirazol-karbonitril bazom formule (III) u mešavini vode i organskih rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom, u kiseloj sredini. Kisela sredina se ostvaruje dodavanjem organske ili neorganske kiseline - između ostalog i hlorovodonične kiseline - u reakcionu smešu. Količina kiseline može biti ekvimolarna sa jednom od početnih baza ili se može dodati u velikom višku. U zahtevima 12-15 primena kisele soli baze formule (I) kao početnog materijala i dodavanje kiseline su zahtevani odvojeno, ali sa jedne strane u zahtevima 6 i 1, samo je baza korišćena kao početni materijal, sa druge strane opis ne podržava primenu soli kao početnog materijala. Patentna aplikacija No. WO 2002/100828, slično EP patentu No. 776,898, ne daje primer ili opis dobijanja, izolovanja i poželjnog oblika soli baze formule (I) ili (III). U Primeru 12 upotrebljen je jedan ekvivalent hlorovodonične kiseline, što je donja granica količine upotrebljene kiseline, kao što je zahtevano u zahtevu 21. U skladu sa ovim primerom, proizvod je dobijen posle 24 sata, u prinosu od 82 % i čistoća je samo 98,95 %. U našim eksperimentima - izvodeći sintezu u skladu sa gornjim Primerom 12 i koristeći jedan ekvivalent hlorovodonične kiseline - izmereni pH je bio oko 1,5 tokom cele reakcije. U onim reakcijama gde je količina upotrebljene kiseline veća od jednog ekvivalenta - kao što je opisano u Primerima 1-21 - izmereni pH je bio ispod 1,0; upotrebljena je jako kisela sredina.
U patentnoj aplikaciji No. WO 2003/011228 opisan je novi regioizomer jedinjenja formule (IV) - N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il)-fenil]-N-etil-acetamid, koji je dobijen tokom postupka sinteze jedinjenja formule (IV). Značajna količina ovog rcgioizomera - 0,2-0,5 % - je dobijena, na primer, za vreme postupka sinteze jedinjenja formule (IV) opisane u US patentu No. 2003/0040522.
Pošto su navedene vrednosti hemijske čistoće niže nego što zahteva farmaceutska industrija, naša namera je bila da pronađemo nov postupak za sintezu jedinjenja formule (IV), koji je pogodan za dobijanje proizvoda velike čistoće (koji ispunjava stroge zahteve kvaliteta), u dobrom prinosu.
Osnova našeg pronalaska je sledeće otkriće: pH reakcione smeše treba održavati između 3,0 i 3,5 tokom reakcije, da bi se dobila najveća selektivnost hemijske reakcije. Kao rezultat našeg istraživanja, optimalni pH reakcione smeše, koji je potreban da bi se dobila visoka čistoća jedinjenja formule (IV), je održavan samoregulisanjem, dodavanjem soli hlorovodonične kiseline formule (II).
Tokom našeg istraživanja je takođe otkriveno daje visoka čistoća intermedijatora - naročito onih poslednjih - preduslov visoke čistoće krajnjeg proizvoda. Visoko kvalitetna 3-amino-4-pirazol-karbonitril baza formule (III) je komercijalno dostupna. Baza formule (I) se može dobiti višestepenom sintezom, osnovni oblik jedinjenja odgovarajuće čistoće se može izdvojiti samo uz velike gubitke materijala. Iznenađujuće je daje otkriveno da se od mnogih soli baze formule (I), hlorovodonična so - koja nije opisana ranije- lako može dobiti od baze formule (I) sa visokom čistoćom i vrlo dobrim prinosom.
U primerima ranijih patenata i patentnih aplikacija u vezi sa sintezom jedinjenja formule (IV) reakcija je izvedena u veoma kiselim uslovima, u nekim slučajevima koristeći više od jednog ekvivalenta kiseline. Prvo smo ponovili ove poznate postupke. Otkrili smo da pod ovim visoko kiselim uslovima, u svakom slučaju dobijeno jedinjenje formule (IV) je sadržalo više od 0,2 % regioizomera N-[3-(3-cijanopirazolo [1,5-a] pirimidin-5-il)-fenil]-N-etil-acetamida. Zatim smo razradili nov postupak za sintezu jedinjenja formule (IV) visoke čistoće.
Neočekivano je otkriveno da se jedinjenje formule (IV) može sintetisati reakcijom nove hlorovodonične soli formule (II) visoko prečišćene baze formule (I), koja je dobijena u dobrom prinosu našim postupkom, i baze formule (III) bez dodavanja kiseline u reakcionu smešu, povrh toga prinos i čistoća proizvoda su mnogo viši nego što je bilo moguće ranijim tehnikama.
Sinteza visoko prečišćenog jedinjenja formule (IV), koje sadrži manje od 0,2 % nečistoća nije bila opisana u literaturi, kao ni postupak u skladu sa našim pronalaskom za sintezu jedinjenja formule (IV) bez dodavanja kiseline u reakcionu smešu.
Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IV) koje sadrži manje od 0,2 % primesa, koje je pogodno za terapijsku primenu.
Dalje se pronalazak odnosi na postupak za sintezu terapijski primenljivog jedinjenja formule (IV) ) koje sadrži manje od 0,2 % primesa, reakcijom nove soli formule (II) i baze formule (III) u sredini bez kiseline.
Pronalazak se takođe odnosi na novi N-{3-[3-(dimetilarnino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hidrohlorid formule (II).
Dalje se pronalazak odnosi na postupak za sintezu novog N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hidrohlorida formule (II) koji ima čistoću više od 99,5 %, uključujući suspendovanje jedinjenja formule (I) u acetonu na 20-25°C u atmosferi azota i dodavanje ekvimolarne količine koncentrovane hlorovodonične kiseline.
Dalje se pronalazak odnosi na N-{3-[3-cijanopirazolo (1,5-a) pirimidin]-6-il-3-[(3-N-etil-acetamido-fenil)-3-okso-propen-l-il]-(pirimidin-7-il)-fenil}-N-etil-acetamid formule (V), koji je izolovan kao nova primesa u toku sinteze jedinjenja formule (IV).
Detaljan opis pronalaska :
Značenje „na sobnoj temperaturi" je 20-25°C.
Značenje „sirovi finalni proizvod" je finalni proizvod dobijen postupcima za sintezu jedinjenja formule (IV).
Značenje ,jako kiseli uslovi" se odnosi na reakciju ispod pH 1,0..
U skladu sa našim pronalaskom nova so formule (II) je napravljena suspendovanjem baze formule (I) u acetonu na sobnoj temperaturi pod azotom i dodavanjem ekvimolarne količine koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle mešanja, precipitirani kristali su isfiltrirani, isprani i osušeni. Čistoća tako dobijenog proizvoda je veća od 99,5 %.
U skladu sa našim pronalaskom sinteza terapijski primenljivog jedinjenja formule (IV) koje sadrži manje od 0,2 % primesa je sledeća: Baza formule (III) je rastvorena u smeši vode i alkohola i dodata je čvrsta so formule (II) u malim porcijama do zagrevanja rastvora. Energično mešanje je nastavljeno tokom dodavanja. U skladu sa drugim oblikom, so formule (II) je rastvorena u rastvaraču i rastvor je dodat u reakcionu smešu. Prvo rastvor, a zatim je dobijena suspenzija mešana kontinuirano, i zatim je izdvojen proizvod. Obično je suspenzija hlađena i mešanje je nastavljeno. Precipitirani kristali su profiltrirani, isprani i osušeni. Tako dobijeni kristalni proizvod je rastvoren u toplom metanolu pod azotom, rastvor je filtriran, ohlađen, precipitirani proizvod je profiltriran, ispran i osušen.
Postupak u skladu sa našim pronalaskom se pretežno izvodi u organskom rastvaraču ili u smeši vode i organskih rastvarača koji se mešaju sa vodom. Kao organski rastvarači se mogu koristiti kratkolančani alifatični alkoholi, pretežno metanol, etanol, izopropanol, n-propanol. Postupak se, u skladu sa našim pronalaskom, pretežno izvodi na 15-50°C tokom 0,5-1 sat. 3-amino-4-cijano-pirazol baza formule (III) se uglavnom rastvara u odgovarajućoj smeši rastvarača i u rastvor se dodaje hlorovodonična so formule (II) u malim porcijama. Posle hlađenja precipitirani proizvod je profiltriran i osušen. Čistoća tako dobijenog proizvoda formule (IV) je više od 99,8 % prema HPLC.
Primena postupka našeg pronalaska - reakcija nove hlorovodonične soli formule (II) i jedinjenja formule (III) - rezultuje mnogo većim kvalitetom (čistoća više od 99,4 %) jedinjenja formule (IV), od onog koje je dobijeno ranijim tehnikama, t.j. izvođenjem reakcije u vodenom rastvoru sirćetne kiseline.
Velika prečišćenost, koja je veoma važna u farmaceutskoj industriji, finalnog proizvoda formule (IV) dobijenog u skladu sa postupkom našeg pronalaska, je delimično zahvaljujući velikoj čistoći nove hlorovodonične soli formule (II), delimično nekiseloj reakcionoj smeši, delimično dodavanju nove hlorovodonične soli formule (II) u malim porcijama i delimično kratkom reakcionom vremenu.
Velika prednost primene nove hlorovodonične soli formule (II), koju smo mi prvi dobili i upotrebili u sintezi jedinjenja formule (IV), je da je velika čistoća početnog materijala neophodna u sintezi jedinjenja formule (IV) velike čistoće - zahtev farmaceutske industrije. Prema HPLC, čistoća baze formule (I) je uglavnom 90-95 %, dok je čistoća hlorovodonične soli formule (II) dobijene iz ove baze veća od 98,5 %.
Mora se istaći da je za vreme postupka našeg pronalaska za sintezu jedinjenja formule (IV), pH reakcije 3,0-3,5. Velika prednost našeg postupka je da nije potrebno dodavati dodatne količine kiseline u reakciju, zato što nova hlorovodonična so formule (II) koja je upotrebljena kao početni materijal sadrži ekvimolarnu kiselinu, šta više, pH reakcione smeše ostaje između 3,0-3,5 tokom cele reakcije, zahvaljujući dodavanju hlorovodonične soli formule (II) u malim porcijama u reakcionu smešu, prema tome uslovi reakcije u našem postupku za sintezu jedinjenja formule (IV) su mnogo blaži u poređenju sa ranijim postupcima, u kojima se reakcija izvodi ispod pH 1,0 ili najviše na pH 1,5.
Velika prednost primene nove hlorovodonične soli formule (II), koju smo prvo mi dobili i upotrebili u sintezi jedinjenja formule (IV) je da se regioizomer jedinjenja formule (IV) dobija sa manje od 0,1 % prinosa. Krajnji proizvod formule (IV) dobijen prema ranijim postupcima sadrži - kao što je opisano - u nekim slučajevima 0,5 % regioizomera kao nečistoću.
Dalja prednost primene nove hlorovodonične soli formule (II), koju smo prvo mi dobili i upotrebili u sintezi jedinjenja formule (IV), je osim toga što se formiraju male količine regioizomera formule (IV), ta da se primesa formule (V), koja nije pominjana u literaturi ili u odgavarajućim patentima, izolovana sa naše strane i formira se samo u tragovima (0,07%).
Analitička karakterizacija primesa formule (V) je data u Primeru 2. Naša analitička merenja pokazuju strukturu formule (V), čije je hemijsko ime N-{3-[3-cianopirazolo(l,5-a)pirimidin]-6-il-3-[(3-N-etil-acetamido-fenil)-3-okso-propen-l-il]-(pirimidin-7-il)-fenil}-N-etil-acetamid.
Gore pomenuta primesa formule (V) mogla bi se izolovati iz sirovih finalnih proizvoda dobijenih u skladu sa postupcima opisanim u literaturi za sintezu jedinjenja formule (IV) kada ovi sirovi proizvodi sadrže veću količinu (0,1 %) primesa formule (V). Primesa formule (V) je izolovana iz prvobitne tečnosti rekristalizacijom preparativnom HPLC. Neočekivano je otkriveno da se primesa formule (V) formira u prinosu od samo 0,07% u postupku našeg pronalaska za sintezu jedinjenja formule (IV).
Uočili smo da se formiranje primesa formule (V) može smanjiti dodavanjem hlorovodonične soli formule (II) u malim porcijama u reakcionu smešu tokom postupka našeg pronalaska za sintezu jedinjenja formule (IV), kao i održavanjem odgovarajuće pH vrednosti, temperature, proporcije rastvarača i reakcionog vremena. Ovo je naročito važno u farmaceutskoj industriji.
Prednosti postupka našeg pronalaska za sintezu formule (IV) u poredjenju sa drugim poznatim postupcima su sledeći: finalni proizvod formule (IV) je dobijen u velikom prinosu, koji sadrži manje od 0,2% primesa prema GMP zahtevima farmaceutske industrije lekova;
čistoća hlorovodonične soli formule (II) je veoma visoka;
finalni proizvod formule (IV) je dobijen bez dodavanja kiseline;
finalni proizvod formule (IV) sadrži mnogo manje ( maksimum 0,1%) regioizomera kao primese u poredjenju sa onima koji su dobijeni prema ranijim postupcima;
finalni proizvod formule (IV) sadrži mnogo manje (0,07%) primese formule (V), koju smo izolovali, u poredjenju sa onima koji su dobijeni prema ranijim postupcima;
velika čistoća leka se može sigurno kontrolisati tokom izrade finalnog proizvoda formule (IV) ne samo visokom čistoćom finalnog proizvoda formule (IV) nego se može kontrolisati i finalnim intermedijatorom formule (II).
Sledeći primeri objašnjavaju sve do sad rečeno, ali ne ograničavaju oblast novog pronalaska.
U primerima su osobine novog jedinjenja formule (II), finalnog proizvoda formule (IV) i čistoća formule (V) određene u skladu sa postupkom našeg pronalaska, sledećim analitičkim postupcima.
Čistoća proizvoda dobijenog prema postupku našeg pronalaska je određena pomoću HPLC. HPLC aparat: Thermo Separation Products, pumpa: Spectra Svstem P2000, detektor: Spectra Svstem UV2000. Kontrola, sakupljanje i obrada podataka: ChromQuest program, Ver.2.51. Uslovi hromatografije: kolona: YMC-PackPro C18, 150x4,6 mm ID,5[ im.Ispirač A: smeša 140 ml acetonitrila + 30 ml metanola + 30 ml tetrahidrofurana + 800 ml 0,1 M amonijumacetata, ispirač B: smeša 400 ml acetonitrila + 100 ml metanola + 100 ml tetrahidrofurana + 400 ml 0,1 M amonijumacetata, za ovo je korišćen linearni gradijent
Protok: lml/min; temperatura kolone: sobna temperatura; talasna dužina detekcije:235 nm. Rastvaranje analiziranog uzorka: u smeši 77 % ispirača A + 23 % ispirača B. Ubačena količina 10 ul.
'H-NMR i<13>C-NMR spektri su zabeleženi sa Varian INO VA (500 MHz za<]>H-NMR) spektrometrom. Merenja su izvršena u deutero-piridinu ili deutero-dihlorometanu na 30°C. Hemijski šiftovi (8) su dati u ppm koristeći tetrametilsilan (TMS) kao interni standard (5tms= 0,00 ppm). Sledeće skraćenice su korišćene u NMR spektru: s = singlet, d = duplet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dupli duplet, br = višestruki multiplet, dm - dupli multiplet.
MS spektar visoke rezolucije jedinjenja je određivan FAB-MS postupkom. Aparat: Finnigan MAT 95SQ. FAB jonizujući postupak: 20 kV Cs+ jonski top, 3-nitrobenzilalkohol matriksni rastvarač. Izračunavanje spektra: m/z. FAB-ćerka-jon spektar je dobijen tandem MS postupkom.
IR spektar je zabeležen Perkin-Elmer 1000 spektrofotometrom, koristeći kalijum bromid kuglice, 4 cm"<1>spektralne rezolucije.
Pokazane su sledeće figure (šeme) koje pomažu razumevanju našeg pronalaska: Figura 1: elucioni profil (elucija: izdvajanje neke čvrste supstance iz čvrste smeše pomoću tečnosti) finalnog proizvoda formule (II) dobijenog sa HPLC. Apscisa: eluciono vreme u minutima, ordinata: absorbencija u mAU. Figura 2: 'H-NMR spektar jedinjenja formule (II) u deutero-piridinu, hemijski šiftovi su dati u ppm. Figura 3: FAB-MS spektar jedinjenja formule (II). Apscisa: m/z, ordinata: jonski intenzitet u %. Figura 4: IR spektar jedinjenja formule (II). Apscisa: talasna dužina (cm<-1>), ordinata: transmisija u %. Figura 5: elucioni profil finalnog proizvoda formule (IV) dobijen sa HPLC. Apscisa: eluciono vreme u minutima, ordinata: absorbencija u mAU. Figura 6: 'H-NMR spektar jedinjenja formule (V) u deutero-dihlorometanu, hemijski šiftovi su dati u ppm. Figura 7:<lj>C-NMR spektar jedinjenja formule (V) u u deutero-dihlorometanu, hemijski šiftovi su dati u ppm. Figura 8: FAB-MS spektar jedinjenja formule (V). Apscisa: m/z, ordinata: jonski intenzitet u %. Figura 9: FAB-ćerka jonski spektar jedinjenja formule (V). Apscisa: m/z, ordinata: jonski intenzitet u %. Figura 10: IR spektar jedinjenja formule (V). Apscisa: talasna dužina (cm"<1>), ordinata: transmisija u %.
Primer 1
N-{ 3-[ 3-( dimetilamino)- l- okso- 2- propenil] fenil}- N- etil- acetamid hirohlorid
formule ( II)
U azotu, 31,5 g N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamida formule (I) je suspendovano u 300 ml acetona na sobnoj temperaturi i dodato je 10,4 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, kap po kap. Posle dodavanja 0,5 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline, dobijen je homogeni rastvor, izdvajanje kristala je počelo posle dodavanja 3-4 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle dodavanja cele količine koncentrovane hlorovodonične kiseline reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, pa narednih sat vremena na 0-5°C. Precipitirani kristali su profiltrirani, isprani dva puta sa 10 ml hladnog (3-5°C acetona i osušeni na 50°C čime je dobijeno 31,15 g (87%) imenovanog jedinjenja.
Tačka topljenja: 136-137°C.
Analitičke osobine tako dobijenog proizvoda:
Elucioni profil N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hirohlorida formule (II) dobijenog sa HPLC je prikazan u Figuri 1. Apscisa: eluciono vreme u minutima, od 0 do 31 minut; ordinata: absorbencija u mAU. Koncentracija uzorka je bila 0,5 mg/ml. Retenciono vreme N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hirohlorida formule (II) je 4,0 minuta. Izračunavanje je izvedeno normalizacijom površine.
Prema HPLC čistoća proizvoda je bila 98,5 %.
'H-NMR spektar jedinjenja formule (II) u deutero-piridinu je pokazan u Figuri 2, gde su hemijski šiftovi (5) dati u ppm koristeći tetrametilsilan (TMS) kao interni standard (5tms = 0,00 ppm).
Karakteristični hemijski šiftovi su sledeći:
'H-NMR: 1.03 (t, 3H), !.87 (s, 3H), 2.74 (s, br, 3H), 2.84 (s, br, 3H), 3.79 (q, br, 2H), 6.07 (d,<3>JH;H= 12.5 Hz, IH), 7.29-7.33 (m, br, IH), 7.50-7.54 (m, IH), 8.10 (d,<3>JH,H= 12.5 Hz, IH), 8.19-8.23 (m, 2H); 16.07 (s, br, IH).
FAB-MS spektar jedinjenja formule (II) je pokazan u Figuri 3. Karakterističan protonovani molekulski jon je m/z = 261, dok je molekulski jon sa natrijumovim katjonom m/z = 283. Ostali fragmenti pikova: formiranje 3- (dimetilamino)-l-okso-2-propenil jona (m/z = 98), cepanje 2-dimetilamino-etilen bočnog lanca (m/z = 190), cepanje acetil grupe (m/z = 217), eliminacija etana iz protonovanog molekulskog jona (m/z = 231). M/z = 77, 136 i 154 pikovi mogu biti izvedeni iz matričnog rastvarača.
IR spektar jedinjenja formule (II) je pokazan u Figuri 4. Karakteristični IR apsorpcioni opsezi (cm"<1>) su sledeći: N? - H 2700-2000
C = 0 1645
Ar 820,706
Takođe su karakteristični apsorpcioni opsezi (cm"<1>): 3050, 2932, 1562, 1492, 1259, 1185, 1146, 1067.
Primer 2
N- [ 3- ( 3- cijanopirazolo [ 1, 5- a] pirimidin- 7 - il)- fenil]- N- etil- acetamid formule
( IV)
Azot je u mlazu propušten kroz smešu 150 ml prečišćene vode i 50 ml etanola i u atmosferi azota je dodato 10,8 g 3-amino-4-pirazol-karbonitrila formule (III) u ovu smešu. Posle rastvaranja reakciona smeša je zagrejana na 45-50°C i dodato je 29,6 g N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hirohlorida formule (II) u tri jednake porcije svakih 15 minuta. Reakciona smeša, koja je u početku bila rastvor, a kasnije je postala suspenzija, mešana je na ovoj temperaturi 1 sat pod azotom. Zatim je tako dobijena suspenzija ohlađena na 0-5°C i mešana na ovoj temperaturi 2 sata. Precipitirani kristali su profiltrirani, isprani sa 25 ml ledeno hladnog etanola i 2x25 ml ledeno hladne vode. Proizvod je osušen u vakuumu ispod 50°C. Tako dobijeni proizvod je rastvoren u 280 ml metanola pod azotom na 65-67°C da bi se uklonile mehaničke nečistoće. Rastvor je filtriran i filtrat je ohlađen na 0-5°C. Smeša je držana na ovoj temperaturi 2 sata, precipitirani kristali su profiltrirani, isprani sa 2x10 ml ledeno hladnog metanola i osušeni ispod 50°C do dobijanja 28,2 g (92,5 %) imenovanog jedinjenja.
Analitičke osobine tako dobijenog proizvoda:
Elucioni profil jedinjenja formule (IV) dobijen pomoću HPLC je pokazan u Figuri 5. Apscisa: eluciono vreme u minutima, od 0 do 31 minut; ordinata: absorbencija u mAU. Koncentracija uzorka je bila 1,0 mg/ml. Retenciono vreme jedinjenja formule (IV) je 10,2 minuta. Izračunavanje je izvedeno eksternim standardnim postupkom, hiljadostrukim razblaživanjem uzorka standardnog rastvora.
Prema HPLC, čistoća proizvoda formule (IV) je bila 99,8 %.
Retenciono vreme N-{3-[3-cijanopirazolo (1,5-a) pirimidin]-6-il-3-[(3-N-etil-acetamido-fenil)-3-okso-propen-l-il]-(pirimidin-7-il)-fenil}-N-etil-acetamida formule (V), koji je izolovan kao primesa u količini od 0,07%, je 24,9 minuta, kao što se može videti u
Figuri 5.
Ova primesa je takođe izolovana iz sirovog finalnog proizvoda dobijenog poznatim postupcima za sintezu jedinjenja formule (IV), finalni proizvodi ovih procedura su sadržali veće količine (0,1 %) primesa formule (V).
'H-NMR i<13>C-NMR spektri jedinjenja formule (V) u deuterodihlorometanu su prikazani u Figuri 6 i Figuri 7, gde su hemijski šiftovi (8) dati u ppm koristeći tetrametilsilan kao interni standard (5Tms= 0,00 ppm).
Karakteristični hemijski šiftovi jedinjenja formule (V) su sledeći:
1 H-NMR: 1,12 (t, br, 3H), 1,27 (t, br, 3H), 1,79 (s, br, 3H), 3,76 (q, br, 4H), 7,43-7,86 (m, 9R), 7,98-8,02 (m,br, IH), 8,40 (s, IH), 9,24 (s, IH). <13>C-NMR: 13.5 (CH3); 22.3 (CH3), 23.4 (CHS); 44.4 (CH2), 44.5 (CH2); 85.2 (C); 112.8 (C); 118.2 (C); 125.8 (CH); 128.2 (CH); 128.8 (CH); 129.1 (C); 130.6 (CH); 130.8 (CH); 130.9 (CH); 131.7 (CH); 132.2 (CH); 133.9 (CH); 136.8 (CH); 139.4 (C); 144.3 (C); 144.4 (C); 147.6 (C); 148.5 (CH); 151.0 (C); 152.4 (CH); 169.8 (C), 169.9 (C), 187.8 (C).
FAB-MS spektar jedinjenja formule (V) je prikazan u Figuri 8. Karakterističan
protonovani molekul jon je m/z = 521. M/z = 107, 136, 137, 154, 289 i 307 pikovi se mogu dobiti iz matričnog rastvarača.
FAB-ćerka jon spektar jedinjenja formule (V) je pokazan u Figuri 9. Fragmentni pikovi (m/z = 479 i 437) se mogu dobiti iz protonovanih molekulskih jona eliminacijom jedne ili dve keten grupe, respektivno.
IR spektar jedinjenja formule (V) je pokazan u Figuri 10. Karakteristični IR apsorpcioni opsezi (cm<1>) su sledeći: C=N 2230
C = 0 1652
Ar 1597,1579,807,707
takođe su karakteristični apsorpcioni opsezi (cm"<1>): 2926, 2854, 1520, 1394, 1265, 1199, 1035,641,583.

Claims (11)

1. Terapijski primenljiv N-[3- (3-cijanopirazolo [1,5a] pirimidin -7-il) -fenil]-N- etilacetamid formule (IV) koji sadrži manje od 0,2% nečistoće.
2. Postupak sinteze terapijski primenljivog N-[3- (3-cijanopirazolo [1,5a] pirimidin -7-il) -fenil]-N- etilacetamida formule (IV) koji sadrži manje od 0,2% nečistoće,karakterističanpo reagovanju 3-amino-4-pirazol-karbonitrila formule (III) sa ekvimolamom količinom N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil- acetamid hidrohlorida formule (II) u organskom rastvaraču ili u smeši vode i organskih rastvarača na pH 3,0-3,5, zatim izolovanju i u datom slučaju rekristalizaciji proizvoda.
3. Postupak u skladu sa zahtevom 2,karakterističanpo korišćenju kratko lančanog alifatičnog alkohola kao organskog rastvarača.
4. Postupak u skladu sa zahtevom 3,karakterističanpo korišćenju metanola, etanola, izopropanola ili n-propanola kao kratko lančanih alifatičnih alkohola.
5. Postupak u skladu sa zahtevima od 2-4,karakterističanpo dodavanju jedinjenja formule (II) u malim porcijama u reakcionu smešu.
6. Postupak u skladu sa zahtevima od 2-5,karakterističanpo izvođenju reakcije na temperaturi između 15-50°C.
7. Postupak u skladu sa zahtevima od 2-5,karakterističanpo izvođenju reakcije na temperaturi između 45-50°C.
8. Postupak u skladu sa zahtevima od 2-7,karakterističanpo izvođenju reakcije tokom 0,5-1 sat.
9. N-{3-[3-(dimetilarnino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hidrohlo rid formule (II) ima čistoću veću od 99,5 %.
10. Postupak sinteze N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamid hidrohlorida formule (II) koji ima čistoću veću od 99,5% karakterističanpo suspendovanju N-{3-[3-(dimetilamino)-l-okso-2-propenil]fenil}-N-etil-acetamida formule (I) u acetonu pod azotom na 20-25°C i dodavanju ekvimolarne količine koncentrovane hlorovodonične kiseline u suspenziju.
11. N-{3- [3-cijanopirazolo (1,5-a) pirimidin] - 6- il- 3- [(3-N-etil-acetamido-fenil)-3-okso-propen-l-il]-(pirimidin-7-il)-fenil}-N-etil-acetamid formule (V).
RSP-2006/0427A 2004-02-02 2005-01-31 POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-/3(3-CIJANOPIRAZOLO/1,5a/PIRIMIDIN-7- IL)-FENIL/-N-ETIL-ACETAMIDA RS20060427A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0400325A HUP0400325A3 (en) 2004-02-02 2004-02-02 Pure n-[3-(-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethyl-acetamide, process for its preparation and intermediates
PCT/HU2005/000008 WO2005073235A2 (en) 2004-02-02 2005-01-31 Process for the synthesis of n- [3-(3-cyanopyrazolo [1,5a] pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethyl-acetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060427A true RS20060427A (sr) 2008-08-07

Family

ID=89981959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2006/0427A RS20060427A (sr) 2004-02-02 2005-01-31 POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-/3(3-CIJANOPIRAZOLO/1,5a/PIRIMIDIN-7- IL)-FENIL/-N-ETIL-ACETAMIDA

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP1950213B1 (sr)
JP (1) JP2007519700A (sr)
AT (2) ATE420882T1 (sr)
DE (2) DE602005015902D1 (sr)
EA (1) EA010830B1 (sr)
HU (1) HUP0400325A3 (sr)
NO (1) NO20063917L (sr)
RS (1) RS20060427A (sr)
WO (1) WO2005073235A2 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005099712A2 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Sanmar Speciality Chemicals Limited Process for preparation of n-[3-(3-cyanopyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide
WO2006070244A2 (en) * 2004-11-22 2006-07-06 Bakulesh Mafatlal Khamar A process for the preparation of zaleplon

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626538A (en) 1983-06-23 1986-12-02 American Cyanamid Company [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US5714607A (en) 1995-12-01 1998-02-03 American Cyanamid Company Process improvement in the synthesis of N- 3-(3-cyano-pyrazolo 1,5-a!pyrimidin-7-yl)phenyl!-N-ethylacetamide
DE02778962T1 (de) 2001-06-12 2005-02-10 Biogal Gyogyszergyar Rt. VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON N ç3 (3 CYANOPYRAZOLOç1,5 A!PYRIMIDIN 7 YL)PHENYL!-N-ETHYLACETAMID (ZALEPLON)
PL374176A1 (en) 2001-08-01 2005-10-03 Biogal Gyogyszergyar Rt Process for purifying n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process
PL207322B1 (pl) * 2002-05-14 2010-11-30 Adamed Społka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sposób wytwarzania zaleplonu

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400325A2 (hu) 2005-09-28
NO20063917L (no) 2006-11-01
EA010830B1 (ru) 2008-12-30
EP1711501A2 (en) 2006-10-18
DE602005015902D1 (de) 2009-09-17
JP2007519700A (ja) 2007-07-19
WO2005073235A2 (en) 2005-08-11
EP1950213A3 (en) 2008-08-13
ATE420882T1 (de) 2009-01-15
HUP0400325A3 (en) 2005-11-28
EP1950213A2 (en) 2008-07-30
EP1950213B1 (en) 2009-08-05
EA200601417A1 (ru) 2006-12-29
EP1711501B1 (en) 2009-01-14
DE602005012365D1 (de) 2009-03-05
HU0400325D0 (en) 2004-04-28
ATE438647T1 (de) 2009-08-15
WO2005073235A3 (en) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108699063B (zh) 一种芦可替尼的合成工艺
CA3022324C (en) INDAZOLE SYNTHESIS
CN112778275A (zh) 金刚烷基prmt5抑制剂及其应用
JPH10218881A (ja) 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
RS55515B1 (sr) Postupak pripremanja pemetrekseda i njegovih lizinskih soli
JP5851068B2 (ja) 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物
CN111315722A (zh) 制备月桂酰阿立哌唑的方法
CN115385926B (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
EP0918773A1 (en) Process for the production of 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo 1,5-a]benzodiazepine
EP1406871A2 (en) Process for the production of n- 3-(3-cyanopyrazolo 1,5-a] pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide (zaleplon)
JP2025513904A (ja) 置換ピリミジンヒドラジド系化合物及びその製造方法と使用
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
CN117645598A (zh) 氮杂二并多元稠环化合物及其药物组合物和应用
RS20060427A (sr) POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-/3(3-CIJANOPIRAZOLO/1,5a/PIRIMIDIN-7- IL)-FENIL/-N-ETIL-ACETAMIDA
JP2007519700A6 (ja) Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アセタミドの合成方法
JP2019534313A (ja) 光学活性ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体の分割
TW201625632A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成
CN115968369B (zh) 作为pi3k抑制剂的化合物的制备方法及用于制备其的中间体化合物
AU2012320732A1 (en) Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine
CN111087412B (zh) 一类吡咯并嘧啶衍生物及其合成方法
CN111039963B (zh) Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法
ES2685837T3 (es) Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino
Neporozhneva et al. Reactions of Adenine and Its N-Exo Substituted Analogues with Phenyl Glycidyl Ether
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法
CN119930512A (zh) 一种西奥罗尼衍生物及其用途