RS20080242A

RS20080242A - Biciklično cinamidno jedinjenje

Info

Publication number: RS20080242A
Application number: RSP-2008/0242A
Authority: RS
Inventors: Teiji Kimura; Koki Kawano; Eriko Doi; Mamoru Takaishi; Koickhi Ito; Toshihiko Kaneko; Takeo Sasaki; Takehiko Miyagawa; Noritaka Kitazawa; Hiroaki Higiwara; Yu Yoshida
Original assignee: EISAI R & D Management Co. Ltd.,
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2009-09-08
Also published as: NO20082805L; PE20071029A1; JP5178203B2; EP1953158A1; ES2394364T3; SA06270432B1; US20090181945A1; JPWO2007060821A1; MY144596A; MA29968B1; CA2629512C; PL1953158T3; EA014427B1; TWI370130B; EP1953158B1; AU2006317468B2; BRPI0618890A2; EP1953158A4; CR9983A; GEP20115172B

Abstract

Biciklično cinamidno jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I): gde predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; Ar1 predstavlja fenil grupu ili piridinil grupu koja može biti supstituisana jednim do tri supstituenta; R1 i R2 svaki predstavlja Cl-6 alkil grupu, hidroksilnu grupu, itd.; Z1 predstavlja metilensku grupu koja može biti supstituisana ili vinilen grupu, atom kiseonika, ili imino grupu koja može biti supstituisana sa Cl-6 alkil grupom ili Cl-6 acil grupom; i svaki p, q, i r je ceo broj od 0 do 2. Deluje tako što snižava Aβ40 i Aβ42. Zbog toga je naročito korisno za prevenciju ili lečenje kod neurodegenerativnih bolesti prouzrokovanih Aβ-om, kao što je Alchajmerova bolest i Daunov sindrom.

Description

BICIKLIČNOG CINAMIDNOG JEDINJENJA

PREDMET PRONALASKA

[0001] Predočeni pronalazak se odnosi na biciklična cinamidna jedinjenja i farmaceutske agense koji sadrže to jedinjenje kao aktivni prin-cip. Još određenije, predočeni pronalazak se odnosi na nepeptidna biciklična cinamidna jedinjenja i na inhibitor sinteze<p->amiloida (ovde i na dalje označen kao Ap) koji sadrši ova jedinjenja kao aktivne principe i iskazuje učinak u tretiranju neurodegenerativnih obolenja izazavanih Ap-om kao što je Alchajmerova bolest ili Daunov sindrom.

TEORIJSKA OSNOVA

[0002] Alchajmerova bolest je oboljenje koje karakteriše degeneracija i gubitak neurona kao i formiranje senilnih plakova i neurofibrilarna degeneracija. Danas se, Alchajmerova bolest tretira samo simptomatskom terapijom primenom agensa za ublažavanje simptoma čiji tipičan predstavnik je inhibitor acetilholinestaraze, a lek koji sprečava napredovanje bolesti delovanjem na uzrok, još nije razvijen. Neophodno je pronaći način kontrole uzroka nastanka patologije da bi bio otkriven bazični lek za Alchajmerovu bolest.

Ustanovljeno je da su A(3-proteini kao metaboliti amiloidnih prekursorskih proteina (ovde i na dalje označeni kao APP) značajno involvirani u degeneraciju i gubitak neurona i nastanak simptoma demencije (vidi Non-Pacijent Dokument 1 i Non-Pacijent Dokument 2, na primer). Jedan Ap-protein, kao glavne sastojke, ima AP40 koji sačinjava 40 amino kiselina i AP42 u kome je broj amino kiselina uvećan za dva na C-terminalnom delu. Poznato je da AP40 i AP42 imaju izraženu sposobnost agregacije (vidi Non-Pacijent Dokument 3, na primer) i da su glavni sastojak senilnih plakova (vidi Non-Pacijent Dokument 3, Non-Pacijent Docuemt 4 i Non-Pacijent Dokument 5, na primer). Pored toga, poznato je da se AP40 i AP42 uvećavaju mutacijom APP i presenilin gena što je uočeno kod familijarne Alchajmerove bolesti (vidi Non-Pacijent Dokument 6, Non-Pacijent Dokument 7 i Non- Pacijent Dokument 8, na primer). Prema tome, od jedinjenja koje umanjuje produkciju Ap40 i AP42 očekuje se da bude inhibitor progresije ili profilaktički agens za Alchajmerovu bolest.

AP nastaje cepanjem APP pomoću p-sekretaze i potom sa y-sekretazom. Zbog toga su, preduzimani pokušaji kreiranja inhibitora y-sekretaze i p-sekretaze da bi se smanjila produkcija Ap. Mnogi od ovih inhibitora sekretaze su poznati, na primer, peptidi i peptid mimetici kao L-685,458 (vidi Non-Pacijent Dokument 9, na primer) i LY-411575 (vidi Non-Pacijent Dokument 10, Non-Pacijent Dokument 11 i Non-Pacijent Dokument 12, na primer).

Ne-Pacijent Dokument 1: Klein WL, i sedam drugih, Alzheimer disease-affected brain: Presense of oligomeric Ap" ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memorv los's, Proceding National- Academv of Science USA 2003, Sep 2; 100(18), p.10417-10422;

Ne-Pacijent Dokument 2: Nitsch RM, i šesnaest drugih, Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p.547-554;

Ne-Pacijent Dokument 3: Jarrett JT, i dvoje drugih, The karboxy terminus of the p amyloid protein is critical for the vididing of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693-4697;

Ne-Pacijent Dokument 4: Glenner GG, i još jedan, Alzheimer disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical researchCommunications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890;

Ne-Pacijent Dokument 5: Masters CL, i pet drugih, Amyloid plaque ćore protein in Alzheimer disease i Down synđrome, Proceding National Academy of Science USTA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;

Ne-Pacijent Dokument 6: Gouras GK, i jedanaest drugih, Intraneuronal A(342 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20;

Ne-Pacijent Dokument 7: Scheuner D, i dvadeset drugih, Secreted amyloid p-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870;

Ne-Pacijent Dokument 8: Forman MS, i četiri druga, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253;

Ne-Pacijent Dokument 9: Shearman MS, i devet drugih, L-685,458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid p-Protein Precursor y-Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39(30), p.8698-8704;

Ne-Pacijent Dokument 10: Shearman MS, i šest drugih, Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically between Notch S3 and p-APP Cleavages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p.7580-7586;

Ne-Pacijent Dokument 11: Lanz TA, i tri druga, Studies of A(i pharmacodvnamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hidroxyethanoyl]-NI-[ (7S)-5-methyl-6-okso-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575), The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p.49-55;

Ne-Pacijent Dokument 12: W-ong GT, i dvanaest drugih, Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits p-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The journal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p.12876-12882.

OTKRIĆA U OVOM PRONALASKU

PROBLEMI KOJE REŠAVA OVAJ PRONALAZAK

[0003] Kao što je gore opisano, od jedinjenja koja inhibiraju produkciju AP40 i AP42 iz APP očekuje se da ispoljavaju terapijsko ili profilaktičko dejstvo kod bolesti izazvanih A, kao što je Alchajmerova bolest. Ipak, još nije poznato nepeptidno jedinjenje koje poseduje visoku efikasnost inhibicije produkcije AP40 i AP42. Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjem nisko-molekularne-mase koje inhibira produkciju Ap40 i AP42.

NAČIN REŠAVANJA PROBLEMA

[0004] Kao rezultat dugotrajnih ispitivanja, predstavljeni pronalazači su prvi put, pronašli nepeptidno biciklično cinamidno jedinjenje koje inhibira produkciju Ap40 i A(342 iz APP, i tako pronašli profilaktičko ili therapijsko sredstvo za bolesti prouzrokovane Ap kao što je Alchajmerova bolest. Ovo otkriće daje predočenom pronalasku - izvanredan značaj.

[0005]

Predočeni pronalazak se naročito odnosi

na

1) jedinjenje predstavljeno formulom (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

gde ---- predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu;

Aripredstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz Grupe Susupstituenata Al ili je to piridinil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz Grupe supstituenata Al; R<1>i R2 isti ili različiti i svaki predstavlja grupu odabranu iz sledeće Grupe Supstituenata Al; Zxpredstavlja metilensku grupu ili vinilensku grupu, koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al, atoma kiseonika, ili imino grupa koja može biti supstituisana sa supstituentom odabranim iz Grupe Supstituenata Al; i p, q, i r su isti ili različiti

i predstavljaju ceo broj od 0 do 2;

Grupa Supstituentata Al: (1) atom halogena, (2) hidroksilna grupa, (3) cijano grupa, (4) C3-8 cikloalkil grupa, (5) C3-8 cikloalkoksi, (6-)

Cl-6 alkil grupa, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (7) Cl-6 alkoksi grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (8) amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (9) karbamoil grupa koja može biti supstituisana jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (10) karboksilna grupa, (11) Cl-6 alkoksikarbonil grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa), (12) Cl-6 acil grupa i (13) Cl-6 alkilsulfonil grupa;

2) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1), gde je jedinjenje predstavljeno Formulom (II):

gde Aripredstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz Grupe Substituenata Al ili sa piridinil grupom koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz Grupe Supstituenata Al; R<1>i R<2>su isti ili različiti i svaki predstavlja grupu odabranu među sledećom Grupom Supstituenata Al; Zipredstavlja metilensku grupu ili vinilen grupu, koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al, atom kiseonika, ili imino grupa koja može biti supstituisana sa supstituentom odabranim iz Grupe Supstituenata Al; i p, q, i r su isti ili različiti i predstavljaju ceo broj od 0 do 2;

Grupa Supstituenata Al: (1) atom halogena, (2) hidroksilna grupa, (3) cijano grupa, (4) C3-8 cikloalkil grupa, (5) C3-8 cikloalkoksi grupa, (6)

Cl-6 alkil grupa, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (7) Cl-6 alkoksi grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa,

i C3-8 cikloalkoksi grupa, (8) amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve-Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (9) karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (10) karboksilna grupa, (11) Cl-6 alkoksikarbonil grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa i C3-8 cikloalkoksi grupa, (12) Cl-6 acil grupa i (13) Cl-6 alkilsulfonil grupa);

3) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno sa gornjim stavom 1) ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; 4) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno sa gornjem stavu 3), gde Zi predstavlja metilensku grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; 5) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; i svaki p,--q, i r predstavlja 1; 6) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 5), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; i svaki p, q, i r predstavlja 1; 7) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0; 8) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 7), gde Z\predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0; 9) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2),

gde Zipredstavlja atom kiseonika; i svaki p, q,

i r predstavlja 1;

10) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gor-njem stavu 1) -ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; i svaki q i r predstavlja 0; 11) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 10), gde Z±predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; i svaki q i r predstavlja 0; 12) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Z1predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 0; 13) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 12), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 0; 14) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva s.o saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; q predstavlja 2; i r predstavlja 0; 15) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 14), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; q predstavlja 2; i r predstavlja 0; 16) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 2; 17) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 16), gde Zjpredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 2; 18) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Zxpredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; p predstavlja 0; i svaki q i r predstavlja 1; 19) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno stavu 18), gde Z1predstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe; p predstavlja 0; i svaki q i r predstavlja 1; 20) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno sa gornjim stavom 1) ili 2), gde Zipredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0; 21) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 20), gde Z1predstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0; 22) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma halogena; 23) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 22), gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora ili atoma hlora;-24) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 7) ili 8), gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 2 ili 3 atoma halogena; 25) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno bilo kom od gornjih stavova 2), 22), 23), i 24), gde Ar1predstavlja fenil grupu supstituisanu sa atomom fluora; 26) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde su R<1>i R<2>isti ili različiti i svaki predstavlja supstituent odabran iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; 27) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so saglasno gornjem stavu 1) ili 2), gde je jedinjenje odabrano iz sledeće grupe: 1) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzilidin]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 2) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benziliden]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 3} (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benziliden]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on, 4) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benziliden]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on, 5) (E)-(3R)-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 6) (E)-(3S)-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on, 7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

8) (E)-(6S, 9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 9) (E)-(6S,8S,9aR)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

10) (E)-(6R, 8R, 9aS)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-

metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-raetoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 18) (E) -(6R, 8S, 9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 19) (E)-(6S, 9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

20) (E)-(6R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

21) (E)-(5S)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 22) (E)-(5R)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 23) (E)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 24) (E)-(5R)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 25) (Z)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS) - heksahidroindolizin-3-on, 26) (Z)-(5R)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]- (8aR) - heksahidroindolizin-3-on, 27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-on, 28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-on, 29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(4 -

metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-on,

30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il>benzildien]-6-(4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 31) (E)-(4S,lOaS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-on,

32) (E)-(4R,lOaR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidropirido [1, 2-a] azepin-6--on, - 33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidropirrolidin-3-on,

34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidropirolo [1,2-a]azepin-5-on, 35) metil (E)-4-{ (4S*,9aR*)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzoat, 36) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-hidroksimetilfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 37) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-cijanofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

38) (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzojeva kiselina, 39) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-aminofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

40) (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-{4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}-N,N-dimetilbenzamid, 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

42) (E) -(6R, 9aS)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

43) (E)-(6S, 9aR)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

44) (E)-(6R, 9aS)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

4 5) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metil-oktahidrokvinoli zin-4-on, 4 6) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-

metiloktahiđrokvinolizin-4-on,

49) (E>-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-i1)benzildien]-8-metil-l,2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metil-l,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metilimidazol-1-il)benzildien]-4-fenilheksahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidropirrolidin-3-on,

55) (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidropirolo[1,2-a]azepin-5-on,

56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]

heksahiđroindolizin-5-on,

59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroinđolizin-5-on,

60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-il)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-meti1-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imiđazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

68) (E)-(6R,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 70) (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 72) (E)-( 63, 8R,9aR)-8-metoksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 73) (E)-(R)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 74) (E)-(S)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 75) (E)-(4R, 9aR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidrop irido[2,l—c][1,4]oksazin—6—on,

7 6) (E)-(4S,9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on,

77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-i1)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il) benzildien]--6- (3,4, 5-trif luorofenil )-l,2,3,6,7,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 84) (E)-(6R, 7S, 9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imiđazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-

trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on,

85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imiđazol-l-il)benzildien]-6-(3, 4 , 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 89) (3S,8aS)-6-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-3-(2,4,6-trifluorofenil)heksahidroindoli zin-5-on, 90) (6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien)oktahidrokvinolizin-4-on, 92) (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

94) (4R, 9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 95) (4R,9aS)-4-(3,4-difluorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 96) (4R,9aS)-4-(4-hlorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropi.rido [2, 1-c] [1,4] oksazin-6-on, 97) metil (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat, 98) metil (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilat, 99) metil (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilat,

100) metil (4S, 9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat,

101) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (E) -metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

102) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

103) (4S, 9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

104) (4R, 9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

105) (4S,9aR)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, 10 6) (4R,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

107) (4R,9aR)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

108) (4S,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

109) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-2-metil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

110) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil}- (E)-metildien}-2-meti1-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

111) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-

1-il)fenil]-(E)-metildien}-2-propil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

112) (4R,9aS)-7 -{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil]-(E)-metildien}-2-propi1-4 -(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

113) (4R*, 9aS*)-2-acetil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

114) (4R*, 9aS*) -2-metansulf onil-7-{1-[3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-

on, i

115) dimetilamid (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline;

28) Farmaceutski agens podrazumeva jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so koji odgovarju bilo kom gornjem stavu 1) do 27) kao aktivni princip; 29) Farmaceutski agens prema gornjem stavu 28), koji je proflaktički ili terapijski agens za bolest prouzrokovanu amiloidom-f3; i 30) Farmaceutski agens prema gornjem stavu 29), gde je bolest prouzrokovana amiloidom-p Alchajmerova bolest, senilna demencija, Daunov sindrom, ili amiloidoza.

[0006] Značenje simbola, termina, i sličnog korišćenog u ovoj specifikaciji biće objašnjeno, i predočeni pronalazak će biti dole detaljno opisan.

[0007] U ovoj specifikaciji, strukturne formule jedinjenja mogu predstavljati određeni izomer po potrebi. Svakako, predočeni pronalazak uključuje sve izomere i smese izomera kao "što su geometrijski izomeri koji mogu nastati iz strukture jedinjenja, optički izomeri zasnovani na asimmetričnom ugljeniku, stereoizomeri, i tautomeri. Predočeni pronalazak nije ograničen na opis hemijske formule po potrebi, i može obuhvatati bilo koji od izomera ili njihove smese. Prema tome, jedinjenje koje je predmet predočenog pronalaska može imati asimmetrični ugljenikov atom u molekuli, i postojati kao optički aktivna supstanca ili racemat, i predočeni pronalazak obuhvata svako optički aktivno jedinjenje i racemate bez ograničenja. Takođe može biti prisutan polimorfizam kristala jedinjenja, i tu takođe nema ograničenja i jedinjenje može postojati u jednoj formi kristala ili kao smesa pojedinačnih kristalnih formi. Jedinjenje može biti anhidrid ili hidrat.

[0008]

"Bolest prouzrokovana A(3-om" se odnosi na širok dijapazon bolesti kao što je Alchajmerova bolest (vidi

Klein WL, i sedam drugih, Alzhaimer disease-affected brain: Presence of oligomeric Ap ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memorv loss, Proceding National Academv of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p.10417-10422; Nitsch RM, i šesnest drugih, Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzhaimer disease, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p.547-554; Jarrett JT, i dvoje drugih, The karboxy terminus of the P amyloid protein is- critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzhaimer disease, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p.4693-4697; Glenner GG, i jedan drugi, Alzhaimer disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical researchCommunications, 1984, May 16, 120(3), p.885-890; Masters CL, i šest drugih, Amyloid plaque ćore protein in Alzhaimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, June, 82(12), p.4245-4249; Gouras GK, i jedanaest drugih, Intraneuronal Ap42 accumulation in human brain, American journal of pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15-20; Scheuner D, i dvadeset drugih, Secreted amyloid p-protein similar to that in the senile plaques of Alzhaimer disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzhaimer disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870; i Forman MS, i četvoro drugih, Differential effects of the swedish mutant amvloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The journal of biological chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247-32253, na primer), senilna demencija (vidi Blass JP, Brain metabolism and brain disease: Is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? Journal of Neuroscience Research, 2001, Dec 1, 66(5), p.851-856, na primer), frontotemporalna demencija (vidi Evin G, i jedanaest drugih, Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia, Neuroreport, 2002, Apr 16, 13(5), p.719-723, na primer), Pick-ova bolest (vidi Yasuhara 0, i troje drugih, Accumulation of amyloid precursor protein in brain lesions of patients with Pick disease, Neuroscience Letters, 1994, Apr 25, 171(1-2), p.63-66, na primer), Daunov sindrom (vidi Teller JK, i deset drugih, Presence of soluble amyloid P-peptide precedes amyloid plaque formation in Down's syndrome, Nature Medicine, 1996, Jan, 2(1), p.93-95; i Tokuda T, i šest drugih, Plasma levels of amyloid p proteins Api-40 and Api-42(43) are elevated in Down's syndrome, Annals of Neurology, 1997, Feb, 41(2), p.271-273, na primer), cerebralna angiopatija (vidi Hayashi Y, i devet drugih, Evidence for presenilin-1 involvement in amyloid angiopathy in the Alzheimer's disease-affected brain, Brain Research, 1998, Apr 13, 789(2), p.307-314; Barelli H, i petnaest drugih, Characterization of new polyclonal antibodies specific for 40 and 42 amino acid-long amvloid (5 peptides: their use to examin the cell biologv of presenilins and the immunohistochemistrv of sporadic Alzheimer's disease and cerebral amvloid angiopathv cases, Molecular Medicine, 1997, Oct, 3(10), p.695-707; Calhoun ME, i deset drugih, Neuronal prekoexpression of mutant amvloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amvloid, Proceding National Academv of Science USA, 1999, Nov 23, 96(24), p.14088-14093; i Dermaut B, i deset drugih, Cerebral amvloid angiopathv is a pathogenic lesion in Alzheimer's Disease due to a novel presenilin-1 mutation, Brain, 2001, Dec, 124(12), p.2383-2392, na primer), hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom (Danski tip) (vidi Cras P, i devet drugih, Presenile Alzheimer dementiacharacterizedby amyloid angiopathy and large amyloid ćore type senile plaques in the APP 692Ala —> Gly mutation, Acta Neuropathologica (Beri), 1998, Sep, 96(3), p.253-260; Herzig MC, i četrnaest drugih, Ap is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Nature Neuroscience, 2004, Sep, 7(9), p.954-960; van Duinen SG, i pet drugih, Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis in patients of Dutch origin is related to Alzheimer disease, Proceding National Academy of Science USA,

1987, Aug, 84(16), p.5991-5994; i Levy E, i osam drugih, Mutation of the Alzheimer's disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage,

Dutch type, Science, 1990, Jun 1, 248(4959), p.1124-1126, na primer), kognitivna zaostalost (vidi Laws SM, i sedam drugih, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p.55-58, na primer), memory disorder and learning disability (vidi Vaucher E, i pet drugih, Object recognition memory and cholinergic parameters in mice expressing human presenilin 1 transgenes, Experimental N-eurolog-y, 2002 Jun, 175(2), p.398-406; Morgan D, i četrnaest drugih, Ap peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer disease, Nature, 2000 Dec 21-28, 408(6815), p.982-985; i Moran PM, i troje drugih, Age-related learning deficits in transgenic mice expressing the 751-amino acid isoform of human p-amyloid precursor protein, Proceding National Academy of Science USA, 1995, June 6, 92(12), p.5341-5345, na primer), amiloidoza, cerebralna ishemija (vidi Laws SM, i sedam drugih, Association between the presenilin-1 mutation Glu318Gly and complaints of memory impairment, Neurobiology of Aging, 2002, Jan-Feb, 23(1), p.55-58; Koistinaho M, i deset drugih, p-amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse Ap deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability: Role of inflammation, Proceding National Academy of Science USA, 2002, Feb 5, 99(3), p.1610-1615; i Zhang F, i četvoro drugih, Increased susceptibility to ischemic brain

damage in transgenic mice prekoexpressing the amvloid precursor protein, The journal of neuroscience, 1997, Oct 15, 17(20), p.7655-7661, na primer), vaskularna demencija (vidi Sadowski M, i šest drugih, Links between the pathologv of Alzheimer disease and vascular dementia, Neurochemical Research, 2004, Jun, 29(6), p.1257-1266, na primer), oftalmoplegija (vidi O'Riordan S, i sedam drugih, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-1110, na primer), multipla skleroza (vidi Gehrmann J, i četvoro drugih, Amyloid precursor protein (APP) expression in multiple sclerosis lesions, Glia, 1995, Oct, 15(2), p.141-51; i Reynolds WF, i šestoro drugih, Myeloperoxidase polymorphism is associated with gender specific risk for Alzheimer disease, Experimental Neurology, 1999, Jan, 155(1), p.31-41, na primer), povrede glave, kranialna trauma (vidi Smith DH, i četvoro drugih, Protein accumulation in traumatic brain injury, NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.59-72, na primer), apraksija (vidi Matsubara-Tsutsui M, i sedam drugih, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298, na primer), prion bolest, familijarna amiloidna neuropatija, bolest trostrukog ponavljanja (vidi Kirkitadze MD, i dvoje drugih, Paradigm shifts in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders: the eraerging role of oligomeric assemblies, Journal of Neuroscience Research, 2002, Sep 1, 69(5), p.567-577; Evert BO, i osam drugih, Inflammatorv genes are upreglulated in expanded ataxin-3-expressing cell lines and spinocerebellar ataxia type 3 brains, The Journal of Neuroscience, 2001, Aug 1, 21(15), p.5389-5396; i Mann DM, i jedan drugi, Deposition of amyloid(A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other. than Alzheimer disease and Down's syndrome, Neuroscience Letters, 1990, Feb 5, 109(1-2), p.68-75, na primer), Parkinsonova bolest (vidi Primavera J, i četvoro drugih, Brain accumulation of amyloid-p in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193, na primer), Lewy body dementia (vidi Giasson BI, i dvoje drugih, Interactions of amyloidogenic proteins. NeuroMolecular Medicine, 2003, 4(1-2), p.49-58; Masliah E, i šest drugih, p-amyloid peptides enhance a-synuclein accumulation and neuronal deficits in a trancgenic mouse model linking Alzheimer disease and Parkinson's disease, Proceding National Academy of Science USA, 2001, Oct 9,

98(21), p.12245-12250; Barrachina M, i šest drugih, Amyloid-p deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in APPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260; i Primavera J, i četvoro drugih, Brain

accumulation of amyloid-p in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer disease,

1999, Oct, 1(3), p.183-193, na primer), kompleks parkinsonizam-đemencija (vidi Schmidt ML, i šest drugih, Amyloid plaques in Guam amyotrophic lateral sclerosis/ parkinsonism-dementia complex contain species of A(3 similar to those found in the amyloid plaques of Alzheimer disease and pathological aging, Acta Neuropathologica (Beri), 1998, Feb, 95(2), p.117-122; i Ito H, i troje drugih, Demonstration of P amyloid protein-containing neurofibrillary tangles in parkinsonism-dementia complex on Guam, Neuropathology and applied neurobiology, 1991, Oct, 17(5), p. 365-373, na primer), frontotemporalna demencija i parkinsonizam vezani za hromozom 17 (vidi Rosso SM, i troje drugih, Coexistent tau andamyloid pathology in hereditary frontotemporal dementia with tau mutations, Annals of the New York academy of sciences, 2000, 920, p.115-119, na primer), demencija sa argirofilnim granulacijama (vidi Tolnay M, i četvoro drugih, Low amyloid (AP)

plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer disease, Neuropathology and applied neurobiology, 1999, Aug, 25(4), p.295-305, na primer), Niemann-Pick-ova BOLEST (vidi Jin LW, i troje drugih, Intracellular accumulation of amyloidogenic fragments of amyloid~Pprecursor protein in neurons with Niemann-Pick type C defects is associated with

endosomal abnormalities, American Journal of Pathologv, 2004, Mar, 164(3), p.975-985, na primer), amiotrofična lateralna skleroza (vidi Sasaki S, i jedan drugi, Immunoreactivitv of [3-amyloid precursor protein in amyotrophic lateral sclerosis, Acta

Neuropathologica(Beri), 1999, May, 97(5), p.463-468; Tamaoka A, i četvoro drugih, Increased amyloid P protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Journal of neurology, 2000>Aug, 247(8), p.633-635; Hamilton RL, i jedan drugi, Alzheimer disease pathology in amyotrophic lateral sclerosis, Acta Neuropathologica, 2004, Jun, 107(6), p.515-522; i Turner BJ, i šest drugih, Brain P~amyloid accumulation in transgenic mice expressing mutant superoksid dismutase 1, Neurochemical Research, 2004, Dec, 29(12), p.2281-2286, na primer), hidrocefalus (vidi Weller RO, Pathology of cerebrospinal fluid and interstitial fluid of the CNS: Significance for Alzheimer disease, prion disorders and multiple sclerosis, Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 1998, Oct, 57(10), p.885-894; Silverberg GD, i četvoro drugih, Alzheimer disease, normal-pritiskom hidrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis, Lancet neurology, 2003, Aug, 2(8), p.506-511; Weller RO, i troje drugih, Cerebral amyloid angiopathy: Accumulation of Ap in interstitial fluid drainage pathways in Alzheimer disease, Annals of the New York academy of sciences, 2000, Apr, 903, p. 110-117; Yow HY, i jedan drugi, A role for cerebrovascular disease in determining the pattern of P~amvloid deposition in Alzheimer disease, Neurologv and applied neurobiology, 2002, 28, p.149; i Weller RO, i četvoro drugih, Cerebrovascular disease is a major factor in the failure of elimination of AP from the aging human brain, Annals of the New York academy of sciences, 2002, Nov, 977, p.162-168, na primer), parapareza (vidi O'Riordan S, i sedam drugih, Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities, Neurology, 2002, Oct 8, 59(7), p.1108-1110; Matsubara-Tsutsui M, i sedam drugih, Molecular evidence of presenilin 1 mutation in familial early onset dementia, American journal of Medical Genetics, 2002, Apr 8, 114(3), p.292-298; Smith MJ, i jedanaest drugih, Variable phenotype of Alzheimer disease with spastic paraparesis, Annals of Neurology, 2001, 49(1), p.125-129; i Crook R, i sedamnaest drugih, A variant of Alzheimer disease with spastic pararesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1, Nature Medicine, 1998, Apr; 4(4), p.452-455, na primer), progresivna supranuklearna paraliza (vidi Barrachina M, i čest drugih, Amyloid-p deposition in the cerebral cortex in Dementia with Lewy bodies is accompanied by a relative increase in APPP mRNA isoforms containing the Kunitz protease inhibitor, Neurochemistry International, 2005, Feb, 46(3), p.253-260; i Primavera J, i četvoro drugih, Brain accumulation of amyloid-p in Non-Alzheimer Neurodegeneration, Journal of Alzheimer Disease, 1999, Oct, 1(3), p.183-193, na primer), intracerebral hemorrhage (vidi Atwood CS, i troje drugih, Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply, Brain Research Reviews, 2003, Sep, 43(1), p.164-78; i Lowenson JD, i dvoje drugih, Protein aging: Extracellular amyloid formation and intracellular repair, Trends in cardiovascular medicine, 1994, 4(1), p.3-8, na primer), konvulzije (vidi Singleton AB, i trinaest drugih, Pathology of early-onset Alzheimer disease cases bearing the Thrll3-114ins presenilin-1 mutation, Brain, 2000, Dec, 123(Ptl2), p.2467-2474, na primer), mild cognitive impairment (vidi Gattaz WF, i četvoro drugih, Platelet fosfolipase A2 activity in Alzheimer disease i and mild cognitive impairment, Journal of Neural Transmission, 2004, May, 111(5), p.591-601; i Assini A, i četrnaest drugih, Plasma levels of amyloid p-protein 42 are increased in women with mild cognitive impairment, Neurology, 2004, Sep 14, 63(5), p.828-831, na primer), i arterioskleroza (vidi De Meyer GR, i osam drugih, Platelet phagocytosis and processing of p-amyloid precursor protein as a mechanism of macrophage activation in atherosclerosis, Circulation Reserach, 2002, Jun 14, 90(11), p.1197-1204, na primer).

[0009]

"Cl-6 alkil grupa" kako je ovde korišćeno, odnosi se na ravnu ili račvast alkil grupu koja sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju ravne ili račvaste alkil grupe kao što je metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, i-propil grupa, n-butil grupa, i-butil grupa, terc-butil grupa, n-pentil "grupa, i-pentil grupa, neopentil grupa, n-heksil grupa, 1-metilpropil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1-etilpropil grupa, l-metil-2-etilpropil grupa, l-etil-2-metilpropil grupa, 1,1,2-trimetilpropil grupa, 1-metilbutil grupa, 2-metilbutil grupa, 1,1-dimetilbutil grupa, 2,2-dimetilbutil grupa, 2-etilbutil grupa, 1,3-dimetilbutil grupa, 2-metilpentil grupa, i 3-metilpentil grupa.

[0010]

"Cl-6 acil grupa" se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma u kojoj je jedan vodonikov atom supstituisan sa karbonil grupom. Prednost imaju primeri ove grupe koji uključuju acetil grupu, propionil grupu, i butiril grupu.

[0011]

" atom halogena " se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda, ili slično, i prednost imaju atom fluora, atom hlora, ili atom broma.

[0012]

"C3-8 cikloalkil grupa" se odnosi na cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, i ciklooktil grupu.

[0013]

"C3-8 cikloalkoksi grupa" se odnosi na cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 8 ugljenikovih atoma u kojoj je jedan vodonikov atom supstitu-isan sa " atomom kiseonika. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju ciklopropoksi grupu, ciklobutoksi grupu, ciklopentoksi grupu, cikloheksoksi grupu, cikloheptiloksi grupu, i ciklooktiloksi grupu.

[0014]

"Cl-6 alkoksi grupa" se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma u kojoj je vodonikov atom supstituisan sa atomom kiseonika. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju metoksi grupu, etoksi

grupu, n-propoksi grupu, i-propoksi grupu, n-butoksi grupu, i-butoksi grupu, sek-butoksi grupu, terc-butoksi grupu, n-pentoksi grupu, i-pentoksi grupu, sek-pentoksi grupu, terc-pentoksi grupu, n-heksoksi grupu, i-heksoksi grupu, 1,2-dimetilpropoksi grupu, 2-etilpropoksi grupu, l-metil-2-etilpropoksi grupu, l-etil-2-metilpropoksi grupu, 1,1,2-trimetilpropoksi grupu, 1,1-dimetilbutoksi grupu, 2,2-dimetilbutoksi grupu, 2-etilbutoksi grupu, 1,3-dimetilbutoksi grupu, 2-metilpentoksi grupu, 3-metilpentoksi grupu, i heksiloksilnu grupu.

[0015]

"Cl-6 alkoksikarbonil grupa" se odnosi na tako-zvanu estarsku grupu u kojoj je karbonilna grupa vezana za Cl-6 alkoksi grupu. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, n-propoksikarbonil grupu, i-propoksikarbonil grupu, n-butoksikarbonil grupu, i-butoksikarbonil grupu, n-pentoksikarbonil grupu, i n-heksoksikarbonil grupu.

[0016]

ž"Cl-6 alklisulfonil grupa" se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma u kojoj je jedan vodonikov atom supstituisan sa atomom sumpora. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju metilsulfonil grupu, etilsulfonil grupu, n-propilsulfonil grupu, i-propilsulfonil grupu, n-butilsulfonil grupu, i-butilsulfonil grupu, terciajarnu butilsulfonil grupu, n-pentilsulfonil grupu, i-pentilsulfonil grupu, neopentilsulfonil grupu, n-heksilsulfonil grupu, i 1-metilpropilsulfonil grupu.

[0017]

"metilenska grupa koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supsituenata Al" je, na primer, grupa bilo koje navedene formule:

Pored gore pomenutog, grupa može biti druga metilenska grupa koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana, iz Grupe Supstituenata Al".

[0018]

"vinilen grupa koja može biti supstituisana

sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al" može biti, na primer, grupa formule:

Uz gore navedeno, grupa može biti druga vinilen grupa koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al.

[0019]

"imino grupa koja može biti substituisana sa supstituentom odabranim iz Grupe Supstituenata Al" može biti , na primer, grupa formule:

[0020] Prednost imaju primeri "Cl-6 alkil grupe gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa" u Grupe Supstituenata Al uključuje i metil grupu, trifluorometil grupu, hidroksimetil grupu, cijanometil grupu, etil grupu, 2-hidroksietil grupu, n-propil grupu, i-propil grupu, 3-hidroksi-n-propil grupu, terc-butil grupu, n-pentil grupu, i-pentil grupu, neopentil grupu, n-heksil grupu, 1-metilpropil grupu, 1,2-dimetilpropil grupu, 1-etilpropil grupu, l-metil-2-etilpropil grupu, l-etil-2-metilpropil grupu, 1,1,2-trimetilpropil grupu, 1-metilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 2-etilbutil grupu, 2-metilpentil grupu, i 3-metilpentil grupu.

[0021] Primeri za "Cl-6 alkoksi grupu gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa" uljučuje i metoksi grupu, trifluorometoksi grupu, hidroksimetoksi grupu, cijanometoksi grupu, etoksi grupu, 2-hidroksietoksi grupu, n-propoksi grupu, i-propoksi grupu, 3-hidroksi-n-propoksi grupu, terc-butoksi grupu, n-pentoksi grupu, i-pentoksi grupu, neopentoksi grupu, n-hekksoksi grupu, 1-metilpropoksi grupu, 1,2-dimetilpropoksi grupu, 1-etilpropoksi grupu, l-metil-2-etilpropoksi grupu, 1-etil-2-metilpropoksi grupu, 1,1,2-trimetilpropoksi grupu, 1-metilbutoksi grupu, 2,2-dimetilbutoksi grupu, 2-etilbutoksi grupu, 2-metilpentoksi grupu, i 3-metilpentoksi grupu.

[0022]

"amino grupa koja može biti supstituisana sa jadnom ili dve Cl-6 alkil grupe gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena" se odnosi na amino grupu u kojoj su jedanili dva atoma vodonika supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe koje mogu biti supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju metilamino grupu, trifluorometilamino grupu, dimetilamino grupu, etilamino grupu, dietilamino grupu, n-propilamino grupu, i-propilamino grupu, 3-hidroksi-n-propilamino grupu, terc-butilamino grupu, n-pentilamino grupu, i-pentilamino grupu, neopentilamino grupu, n-heksilamino grupu, 1-metilpropilamino grupu, 1,2-dimetilpropilamino grupu, 1-etilpropilamino grupu, l-metil-2-etilpropilamino grupu, l-etil-2-

metilpropilamino grupu, 1,1,2-trimetilpropilamino grupu, 1-metilbutilamino grupu, 2,2-dimetilbutilamino grupu, 2-etilbutilamino grupu, 2-metilpentilamino grupu, difluorometilamino grupu, fluorometilamino grupu, 2,2,2-trifluoroetilamino grupu, 2,2-difluoroetilamino grupu i 3-metilpentilamino grupu.

[0023]

"karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil'grupe gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena" se odnosi na karbamoil grupu u kojoj su jedan ili dva atoma vodonika supstituisana sa jednom ili dve alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju metilkarbamoil grupu, dimetilkarbamoil grupu, etilkarbamoil grupu, dietilkarbamoil grupu, n-propilkarbamoil grupu, trifluorometilkarbamoil grupu, i di-n-propilkarbamoil grupu.

[0024] Poželjni primeri "Cl-6 alkoksikarbonil grupe gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa", obuhvataju metoksikarbonil grupu, trifluorometoksikarbonil grupu, hidroksimetoksikarbonil grupu, cijanometoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu, 2-hidroksietoksikarbonil grupu, n-propoksikarbonil grupu, i-propoksikarbonil grupu, 3-hidroksi-n-propoksikarbonil grupu, terc-butoksikarbonil grupu, n-pentoksi karbonil grupu, i-pentoksikarbonil grupu, neopentoksikarbonil grupu, n-heksoksikarbonil grupu, 1- metilpropoksikarbonil grupu, 1,2-dimetilpropoksikarbonil grupu, 1-etilpropoksikarbonil grupu, l-metil-2-etilpropoksikarbonil grupu, 1-etil-2- metilpropoksikarbonil grupu, 1,1,2-trimetilpropoksikarbonil grupu,-. 1-metilbutoksikarbonil grupu, 2,2-dimetilbutoksikarbonil grupu, 2-etilbutoksikarbonil grupu, 2-metilpentoksikarbonil grupu, i 3-metilpentoksikarbonil grupu. "Cl-6 alkilsulfonil grupa" se odnosi na sulfonil grupu sa ravnim ili račvastim lancem alkil grupe koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Prednost imaju primeri ove grupe koji obuhvataju ravne ili račvaste alkilsulfonil grupe kao što je metansulfonil grupa, etilmetilsulfonil grupa, n-propilsulfonil grupa, i-propilsulfonil grupa, n-butilsulfonil grupa, i-butilsulfonil grupa, ter-butilsulfonil grupa, n-pentil sulfonil grupa, i-pentil sulfonil grupa, neopentil sulfonil grupa, n-heksilsulfonil grupa, 1-metilpropilsulfonil grupa,

i tako dalje.

[0025] U predočenoj specifikaciji, nema posebnih ograničenja u odnosu na "farmakološki prihvatljivu so" osim što treba da bude farmakološki prihvatljiva so formirana sa jedinjenjem opšte formule (I) ili (II) koje je profilaktički ili terapeutski agens za bolest prouzrokovanu AP. Prednost imaju specifični primeri soli koji obuhvataju hidrogen halide (kao što su hidrofluoridi, hidrohloridi, hidrobromidi, i hidrojodidi), soli neorganskih kiselina (kao što su sulfati, nitrati, perhlorati, fosfati, karbonati, i bikarbonati), organski karboksilati (kao što su acetati, oksalati, maleati, tartrati, fumarati, i citrati), organski sulfonati.. (kao što su me tanesulfonati, trifluorometanesulfonati, etanesulfonati, benzensulfonati, toluensulfonati, i kamforsulfonati), soli amino kiselina (kao što su aspartati i glutamati), kvaternerne soli amina, soli alkalnih metala (kao što su soli natrijuma i soli kalijuma), i soli zemno-alkalnih metala (kao što su soli rnagnezijuma i soli kalcijma) .

[0026] Sledeće će biti opisano jedinjenje formule (I) ili (II) predočenog pronalaska.

[0027] U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli,

prednost ima Arikada je fenil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al ili je to piridinil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al,

veću prednost ima Arxkada je fenil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, i

najveću prednost ima Arikada je fenil grupa supstituisana sa 1 do 3 atoma fluora ili atoma hlora.

[0028] U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli, prednost imaju R<1>i R2 koji su atomi vodonika; atom halogena; hidroksilna grupa; cijano grupa; C3-8 cikloalkil grupa; C3-8 cikloalkoksi grupa; Cl-6 alkil grupa, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa; Cl-6 alkoksi grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa; amino grupa, gde amino grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe koje su odgovarajuće supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; karbamoil grupa, gde karbamoil grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe koje su odgovarajuće supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena; karboksilna grupa; ili Cl-6 alkoksikarbonil grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa.

U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli, prednost imaju R<1>i R<2>kada su isti ili različiti i svaki predstavlja atom vodonika, Cl-6 alkil grupu, atom halogena, ili hidroksilnu grupau.

[0029] U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli, prednost ima Z\kada je metilenska grupa koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe Supstituenata Al, i prednost ima Zikada je metilenska grupa, gde metilenska grupa može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena.

[0030] U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli,

prednost ima Zikada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; i svaki p, q, i r predstavlja 1.

U jedinjenju formule (I) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli,

prednost imaZ1kada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

U jedinjenju formule (I) ili (II) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli,

poželjno je da Zipredstavlja kiseonikov atom; i svaki p, q, i r-.-predstavi j a 1.

U jedinjenju formule (I) ili njegovoj farmakološki prihvatljivoj soli,

prednost ima Zikada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; i q i r predstavlja 0.

prednost imaZ1kada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki p i r predstavlja 1; i q predstavlja 0.

prednost ima Zxkada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine

Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; q predstavlja 2; i r predstavlja 0.

prednost ima Zikada predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavija-2.

prednost ima Zxkada predstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; p predstavlja 0; i svaki q i r predstavlja 1.

prednost ima Zxkada predstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

[0031] Na primer, jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so, odabrano iz sledeće grupe, naročito je prikladno i korisno kao terapeutski ili propfilaktički agens za bolesti kao što su Alchajmerova bolest, senilna demencija, Daunov sindrom, ili amiloidoza. 1) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 2) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 3) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]- ( 9S)-heksahidroindolizin-5-on, 4) (E)-(3R)-(3, 4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]- ( 9S)-heksahidroindolizin-5-on, 5) (E)-(3R)-(3, 4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 6) (E)-(3S)-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on, 7) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

9) (E)-(6 S,8S,9aR)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-

(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazo1-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 13) (E)-(6S, 9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-i1)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 18) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

20) (E)-(6R, 9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

21) (E)-(5S)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 22) (E) - (J5R) - (4-fluorofenil) -2- [3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 23) (E)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 24) (E)-(5R)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 25) (Z)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 26) (Z)-(5R)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 27) (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-on, 28) (E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-

3-on,

29) (E)-(6R,9aS)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 31) (E) -(4S, lOaS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-meti1-lH-imidazol-1-i1)benzildien] oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-on, 32) (E)-(4R, lOaR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-on,

33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidropirrolidin-3-on,

34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidropyrrolo[l,2-a]azepin-5-on,

35) metil (E)-4-{ (4S*,9aR*)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzoat, 36) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-hidroksimetilfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 37) (E)-(6S*, 9aR*)-6-(4-cijanofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-lH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

38) (E)-4-{ (4 S*,9aR*)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzojeva kiselina, 39) (E)- (6S>,9aR*)-6-(4-aminofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

40) (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}-N,N-dimetilbenzamid, 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

45) (E)-(6S,8R, 9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 4 6) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 47) (E)-(6S, 8R, 9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 4 9) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metil-l,2,3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 50) (E) - (6R, 9aS) -6- (4-fluorofenil) -3- [3-metoks-i-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metil-l,2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-f3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metilimidazol-1-il)benzildien]-4-fenilheksahidropirido[2,1-c] [1,4]oksazin-6-on, 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidropirrolidin-3-on,

55) (E)-(3S, 9aS)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidropvrrolo[1,2-a]azepin-5-on,

56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-

5-on,

57) (E) - (3S, 8aS)-3-(2,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroinđolizin-5-on,

58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

59) (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

60) (E)-(3S,8aS)-3-(3-fluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropyridin-3-il)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-meti1-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-IH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

66) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinoli zin-4-on,

67) (E)-(6S,9aS)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

68) (E)-(6R, 9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-on,

69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-1, 2, 3, 8,9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 70) (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-i1)benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 71) (E)-(6S,8S, 9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4, 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 72) (E)-(6S,8R,9aR)-8-metoksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3, 4, 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 73) (E)-(R)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 74) (E)-(S)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on,

76} (E)-(4S,9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-meti1-IH-imidazol-1-il)benzildien]

heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on,

77) (E)-(6S, 8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il}benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-l,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,3,6,7,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 81) (E)-(4S,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 82) (E)-(4S,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-4- (3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il>benzildien]-4-(3,4,5- trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 84} (E)-(6R,7S,9aR}-7-hiđroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3, 4, 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3, 4 , 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien]-6- (3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3, 4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 89) (3S,8aS)-6-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-3-(2,4,6-trifluorofenil)heksahidroindolizin-5-on, 90) (6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]- (E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 92) (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-

metildien}oktahidrokvinolizin-4-on,

93) (E)-(3S, 8aS)-3-(2,3-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]

heksahidroindolizin-5-on,

94) (4R,9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 95) (4R, 9aS)-4-(3, 4-difluorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E) -

metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on,

96) (4R, 9aS)-4-(4-hlorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 97) metil (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat, 98) metil (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat, 99) metil (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat,

100) metil (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-

karboksilat,

101} (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil}oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-on,

102) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-on,

103) (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4/5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

104) (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-on,

105) (4S,9aR)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4 - (3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

106) (4R,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

108) (4S,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil ] - (E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

109) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil}-(E)-metildien}-2-metil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

110) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-2-meti1-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

111) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-2-propil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on,

112) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-2-propil-4-(3,4, 5-trifluorofenil\oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 113) (4R<*>,9aS<*>)-2-acetil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on,

114) (4R<*>,9aS<*>)-2-metansulfonil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, i

115) dimetilamid (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline.

[0032] Prednost imaju oblici jedinjenja opšte formule (I) kao što je gore opisano. Farmaceutski aktivni sastojak iz predočenog pronalaska nije ograničen na jedinjenja koja su opisana u predočenoj specifikaciji, i svaki oblik može biti proizvoljno uključen u definiciju jedinjenja opšte formule (I).

[0033]

Metode za dobijanje jedinjenja

opšte formule (I) predočenog pronalaska će dole biti opisane.

Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I):

gde ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; i Ari, Zi,R<1>,R<2>, p, q, i r su kao što je gore definisano, se sintetiše u skladu sa metodom kao što je sledeći postupak Opšta Metoda Dobijanja 1 do Opšta Metoda Dobijanja 4, na primer. Očigledno je da, radi dobijanja jedinjenja iz predočenog pronalaska na odgovarajući način, metoda podrazumeva reakcioni postupak za zaštitu i reakcioni postupak za otklanjanje zaštite na odgovarajući način, korišćenjem zaštitne grupe poznate osobama upućenim u ovu oblast koja je odabrana kao prikladna za svaki postupak (vidi T. Greene et al., "Protective groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1981).

[0034]

Opšta Metoda Dobijanja 1

Tipično korišćena Opšta Metoda Dobijanja 1 za jedinjenje opšte formule (I) predočenog pronalaska biće dole opisana.

U formuli, ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; i ArlfZi, R<1>, R<2>, p, q, i r su kao što je gore definisano.

[0035] Gornja Opšta Metoda Dobijanja 1 je primer metode za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) uključujući konverziju aldehidnog jedinjenja (1) i laktamskog jedinjenja (2) u aldolni proizvod (3) reakcijom aldolacije u Postupku 1-1 i potom dehidracijom proizvoda.

[0036]

Dobijanje jedinjenja opšte formule ( I)

Jedinjenje opšte formule (I) može se dobiti iz aldolnog kondenzacionog proizvoda (3) u skldu sa

Postupkom 1-2. Naročito, reakcija dehidracije u Postupku 1-2 varira u skladu sa polaznim materijalom i nije posebno ograničena dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poznata metoda opisana u mnogim dokumentima može biti korišćena u reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.194-226, na primer). Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) metodu tretiranja aldolnog kondenzacionog proizvoda (3) sa poželjnih 0.1 do 100.0 ekvivalenata kiseline, na primer (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], izdavač The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.194-196, na primer); i ii) metodu konverzije alkoholne grupe aldolnog kondenzacionog proizvoda (3) u odlazeću grupu kao što je acetil grupa, karboksilatna grupa, sulfonatna grupa, ili atom halogena, i potom tretiranje proizvoda sa poželjnih 1.0 do 10.0 ekvivalenata baze, na primer (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.19, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [I], edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.198-205, na primer).

[0037]

U metodi i), korišćena kiselina, rastvarač, i temperaturni uslovi variraju u skladu sa polaznim materijalom i nisu posebno ograničeni. Prednost imaju primeri korišćenih kiselina koji uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, kalijum vodonik sulfid, oksalnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, bor trifluoride-etarski kompleks, tionil hlorid, i aluminium oksid. Metoda može biti izvedena bez rastvarača,- ili sa rastvaračem ili sa njihovom smesom koja ne inhibira reakciju i dozvoljava da polazni materijal bude u njemu rastvoren do određenog stepena. Prednost u korišćenju imaju primeri rastvarača koji obuhvataju nepolarne rastvarače kao što je toluen i benzen;

polarne rastvarače kao što je aceton, dimetil sulfoksid, i heksametilfosforamid; halogenovani rastvarači kao što je hloroform i metilen hlorid; i voda. Pored toga,kombinacija kiselina sa organskom bazom kao što je piridin može u nekim slučajevima poželjno poboljšati reaktivnost i reakcioni prinos, na primer. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i požejna je na primer, od sobne temperature do 200°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer,

i napredovanje rekcije može biti praćeno poznatim hromatografskim tehnikama. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima

u ovu oblast, kao žto su konvencionalne hromatografske tehnike, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0038]

Prednost imaju primeri odlazeće grupe

u metodi ii) koji obuhvataju acetil grupu, metanesulfonatnu grupu, p-toluensulfonatnu grupu,

atom hlora, atom broma, i atom joda. Metoda konverzije u takvu odlazeću grupu varira u skladu sa polaznim materijalom i nije posebno ograničena.-

Kao takva konverziona metoda može biti korišćena metoda poznata upućenima u ovu oblast.

Prednost ima 1.0 do 10.0 ekvivalenata acetilišućeg agensa kao što je acetil hlorid ili anhidrid sirćetne kiseline; sulfonatnog agensa kao što je metanesulfonil hlorid ili p-toluensulfonil hlorid; ili halogenišući agens kao što je tionil hlorid, na primer, može poželjno biti upotrebljen halogenovani rastvarač kao što je metilen hlorid ili hloroform; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen;

ili etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran ili etilen glikol dimetil etar; ili njihova smesa,

na primer. Ciljni proizvod može biti efikasno dobijen korišćenjem baze kao što je poželjno piridin ili trietilamin u količini od poželjnih 1.0 do 10.0 ekvivalenata, na primer, ili kao rastvarač u ovom Postupaku reakcije. Reakciona temperatura mora biti ona temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda,

i to je poželno na primer, od -78 do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno zavrževa za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatim hromatografskim tehnikama. Nepoželjni sporedni proizvodi mogu biti uklonjeni tehnikama poznatim upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija. U drugom Postupaku reakcije odlazeće grupe', poželjno je 1.0 do 10.0 ekvivalenata organske baze kao što je

diazabicikloundecen, piridin, 4-dimetiaminopiridin ili trietilamin; kvaternarna amonijum so kao što je tetrabutilamonijum hidroksid; so alkalnih metala kao što je natrijum metoksid ili kalijumm terc-butoksid; hidroksidi alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid; karbonati alkalnih metala kao što je litijum karbonat ili kalijum karbonat; ili organo metalni reagens kao što je litijum diizopropilamid,

na primer, ima prednost kao baza koja se koristi u halogenovanom rastvaraču kao što je metilen hlorid ili hloroform; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen; polarni rastvarač kao što je acetonitril, dimetilformamid, ili dimetil sulfoksid; etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran ili etilene glikol dimetil etar; ili rastvarač koji je njihova smesa, na primer. Organiske baze kao što je piridin mogu takođe biti korišćene kao rastvarači. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti

bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je od -78 do 100°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija

se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer,

i napredak reakcije može biti praćen poznatim hromatografskim tehnikama. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast, kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, -ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0039]

Dobijanje aldolnog kondenzacionog proizvoda ( 3)

Aldolni kondenzacioni proizvod (3) može se dobiti iz aldehidnog jedinjenja (1) i 1.0 do 5.0 ekvivalenata laktamskog jedinjenja (2) u odnosu na aldehidno jedinjenje (1) u skladu sa Postupkom 1-1, na primer. Posebno, aldolna reakcija u Postupku 1-1 varira zavisno od polaznog materijala i nije posebno ograničena ukoliko su uslovi isti kao u ovoj reakciji. Metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti korišćena u reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.20,

Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd.,

July 1992, p.94-100, na primer). Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) metodu konverzije laktamskog jedinjenja (2) u enolat alkalnog metala poželjno sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze, na primer (poželjno litijum điizopropilamid, butil litijum, natrijum amid, natrijum hidride, natrijum metoksid, ili kalijum terc-butoksid, na primer) i potom reakciju enolata sa aldehidnim jedinjenjem (1) (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.20, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co. , Ltd.,

July 1992, p.97-98, na primer); i ii) metoda konverzije laktamskog jedinjenja (2)... u enolat alkalnog metala sa poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze, na primer (prednost imaju litijum điizopropilamid, butil litijum, natrijum amid, natrijum hidrid, natrijum metoksid, ili kalijum terc-butoksid, na primer), kada reaguje enolat sa silikon halidnim reagensom (poželjno

trimetilhlorosilan ili terc-butildimetilhlorosilan,

na primer) da bi se ovaj put dobio silil enol etar, i potom reakcijom etra sa aldehidnim jedinjenjem (1) u prisustvu poželjnih 0.05 do 5.0 ekvivalenata Lewis-ove kiseline, na primer (prednost ima titanijum tetrahlorid ili bor trifluorid, na primer) (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.20, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [II], izdavač The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.96-97, na primer). Korišćeni rastvarač i reakciona temperatura variraju u skladu sa polaznim materijalom i nisu posebni ograničeni. Kao rastvarač koji ne inhibira reakciju i dopušta da polazni materijal

u njemu bude rastvoren do određenog stepena, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, ili dietil etar; halogenovani rastvarači kao što su metilen hlorid, 1,2-dihloroetan, ili hloroform; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen; ili može biti poželjno korišćenje smese tih rastvarača, na primer. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcijamože da se završi bez podsticanja formiiranja nepoželjnih sporednih-proizvoda, i poželjno je od -78°C do sobne temperature, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 0.5 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatim hromatografskim tehnikama. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenim u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0040]

Pobijanje aldehidnog jedinjenja ( 1)

U formuli, Lipredstavlja atom fluora,

atom hlora, atom broma, atom joda, sulfonatnu grupu kao što je triflatna grupa, trialkiltin grupa, bor kiselinska grupa, boronatna grupa, ili slično; i L2predstavlja alkil estarsku grupu kao što je metil estarska grupa, aldehidna grupa, cijano grupa, ili slično.

[0041]

Dobijanje aldehidnog jeidnjenja ( 1)

Aldehidno jedinjenje (1) može biti dobijeno

iz jedinjenja (la) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 2-5. Naročito, Postupak 2-5 varira u skladu sa polaznim materijalom i njie posebno ogranničen dok su uslovi isti kao u ovoj reakciji. Metoda poznata

upućenima u ovu oblast može biti korišćena za reakciju. Na primer, i) kada je L2alkil estarska grupa, može biti korišćena redukciona reakcija opisana u mnogim poznatim dokumentima (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266, na primer). Prednost ima, dobijanje željenog aldehidnog jedinjenja (1) redukcionom metodom koja koristi 1.0

do 10.0 ekvivalenata metal hidrida kao što je diizobutilaluminijum hidrid, na primer. Veću prednost ima, dobijanje željenog aldehidnog jedinjenja (1) redukcionom metodom koja koristi 1.0 do 10.0 ekvivalenata aluminijum hidrid kompleksa kao što je litijum aluminijum hidrid ili natrijum bis (2-metoksietoksi)aluminij um hidrid u odnosu na jedinjenje (la) u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata amina u odnosu na redukujući agens, na primer (vidi T. Abe et al., "Tetrahedron", 2001, vol.57, p.2701-2710, na primer). Na primer, ii) kada je L2cijano grupa, može biti korišćena redukciona reakcija opisana u mnogim poznatim dokumentima (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266, na primer). Prednost ima, dobijanje željenog aldehidnog jedinjenja (1) redukcionom metodom koja koristi 1.0 do 10.0 ekvivalenata metal hidrida kao što je

natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminum hidrid ili diizobutilaluminijum hidrid, na primer (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.231, na primer). Alternativno, na primer, iii) željeno aldehidno jedinjenje (1) može se efikasno dobiti redukcijom jeinjenja (la) u alkoholno jedinjenje korišćenjem tehnike poznate upućenima'u ovu oblast (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266, na primer), i potom oksidacijom alkoholnog jedinjenja u aldehidno jedinjenje (1) (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.23, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [V], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.1-550, na primer).

[0042]

Baza korišćena u redukcionoj reakciji varira

u skladu sa polaznim materijalom i nije naročto ograničena. Sekundarni amin može biti upotrebijen kao baza. Poželjno aldehidno jedinjenje (1) može se efikasno dobiti kada se upotrebi 1.0 do 10.0 ekvivalenata linearnog ili cikličnog sekundarnog alkilamina kao što je dietilamin ili pirolidin koji ima prednost kao redukujući agens, na primer. Upotrebijeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i nije

naročito ograničen. Kao rastvarač koji ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da u njemu bude rastvoren do određenog stepena, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan,

ili dietil etar; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen; ili rastvarač koji je njihova mešavina može, na primer, imati prednost u primeni. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj

se reakcija može završiti bez po'dsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno na primer od -78°C do sobne temperature. Pod poželjnim reakcionim uslovivma, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom osobi upućenoj u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0043] Oksidacioni agens, rastvarač, i korišćena reakciona temperatura u oksidacionoj reakciji varira u skladu sa polaznim materijalom i nisu posebno ograničeni. Prednost imaju primeri oksidacionog agensa koji uključuju hromnu kiselinu; oksidacione agense kao [to je hrom oksid i dihromna kiselina; akmtivni mangan dioksid; dimetil sulfoksid; perjodna kiselina oksidacioni agens kao što je Dess-Martin perjodin; i smesa organskih amin N-oksida kao što je 4-metilmorfolin N-oksid sa tetrapropilamonijum perrutenatom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.21, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [III], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., Februarv 1991, p.2-23, na primer). Poželjno je, na primer, koristiti 1.0 do 50.0 ekvivalenata oksidacionog agensa u odnosu na jedinjenje. Kao rastvarač koji ne- inhibira reakciju i dopušta da polazni materijal bude u njemu rastvoren do određene mere, na primer, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, ili dietil etar; halogeovani rastvarač kao što je metilen hloride, 1,2-dihloroetan, ili hloroform; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen; ili rastvarač koji je njihova mešavina, imaju prednost u primeni. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je, na primer, od -78°C do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast, kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0044]

Dobijanje jedinjenja ( la)

Jedinjenje (la) može se dobiti iz i) jedinjenja (4a) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 2-1, na primer. Alternativno, jedinjenje

(la) može biti dobijeno iz ii) jedinjenja (4d) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 2-4.

[0045]

U metodi i), Postupak 2-1 varira u skladu

sa polaznim materijalom i nije posebno ograničen u kada su uslovi podudarni sa uslovima iz ove .reakcije. Metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti korišćena u ovoj reakciji. Na primer, jedinjenje

(4a) i 4-metilimidazol su poželjno podvrgnuti

reakciji kuplovanja u neutralnoj ili baznoj sredini (vidi D.D. Davey et al., "J. Med. Chem.", 1991, vol.39, p.2671-2677). Naročito je poželjno koristiti na primer, 1.0 do 5.0 ekvivalenata jedinjenja (4a), u odnosu na 4-metilimidazol. Poželjno, reakcija može efikasno napredovati i u nekim slučajevima kada se,

na primer, koristi 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze. Prednost imaju primeri baze koji uključuju natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid,

kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, barijum karbonat, i organske baze kao što je piridin. Rastvarač korišćen u ovoj reakciji varira u skladu

sa polaznim materijalom, i nije posebno ograničen dok rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena.

Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju tetrahidrofuran, dimetil sulfoksid, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidin, i acetonitril. Organske baze mogu biti korišćene kao rastvarači. Reakciona temperatura na kojoj se reakcija može

završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, od 50°C do 200°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatom hromatografskom tehnikom.

Nepoželjni sporesni-product može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0046] U metodi ii), Postupak 2-4 varira u skladu sa polaznim materijalom i nije posebno ograničen dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti korišćena za reakciju (vidi Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, vol.34, p.3111, na primer). Prednost ima, dobijanje željenog jedinjenja (la) zagrevanjem jedinjenja (4d) i 1.0 do 100.0 ekvivalenata amonijaka ili neke amonijum soli u skladu sa jedinjenjem (4d), na primer. Rastvarač i reakciona temperatura koji se koriste variraju u skladu sa polaznim materijalom i nisu posebno ograničeni. Kao rastvarač koji ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena, etarski rasrvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksane, ili dietil etar; haloovani rastvarač kao što je metilen hlorid, 1,2-dihloroetan, ili hloroform; alkoholni rastvarač kao što je etanol ili metanol; polarni rastvarač kao što je dimetilformamid ili N-metilpirolidon; nepolarni rastvarač kao što je toluen; organska kiselina kao što je sirćetna kiselina; ili na primer, rastvarač koji je njihova srnesa može imati prednost u primeni. Veću prednost ima, na primer, efikasno dobijanje jedinjenja (la) korišćenjem 5.0 do 20.0 ekvivalenata amonijum acetata u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i prednost ima temperatura od sobne do 200°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, raeakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni-product može biti uklonjen tehnikama poznatim upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0047]

Dobijanje jedinjenja ( 4a)

Jedinjenje (4a> je komercijalno dostupno

ili se može dobiti tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast. Ako nije komercijalno dostupno, poželjno jedinjenje (4a), gde Lipredstavlja atom fluora,

atom hlora, ili atom broma, može se dobiti oksidacijom odgovarajućeg metil jedinjenja ili alkoholnog jedinjenja reakcijom oksidacije poznatom upućenima u ovu oblast; redukcijom odgovarajućeg estarskog jedinjenja poznatom redukcionom reakcijom, ili metilacijom odgovarajućeg fenolnog jedinjenja.

[0048]

Dobijanje jedinjenja ( 4d)

Jedinjenje (4d) se može dobiti iz jedinjenja (4c) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 2-3, na primer. Naročito, Postupak 2-3 varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Metoda poznatom upućenima u ovu oblast može biti upotrebijena za reakciju (vidi Helvetica Chimica Acta, 1998, vol.81, p.1038). Prednost ima, na primer, dobijanje jedinjenja (4d) mešanjem jedinjenja (4c) i 1.0 do 10.0 ekvivalenata of 2-halogenovanog acetona (poželjno 2-hloraceton, 2-bromaceton, ili 2-jodaceton, na primer) u odnosu na jedinjenje (4c) u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata baze u skladu sa jedinjenjem (4c). Poželjni primeri korišćene baze uključuju hidride alkalnih metala (prednost imaju natrijum hidrid i litijum hidrid,

na primer), soli alkalnih metala

(prednost imaju kalijum karbonat, natrijum karbonat,

i cezijum karbonat, na primer), i alkoksidi metala (prednost ima natrijum metoksid i terc-butil kalijum,

na primer). Korišćeni rastvarač i reactiona temperatura variraju u skladu sa polaznim materijalom i nisu naročito ograničeni. Kao rastvarač koji ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena, prednost u primeni može imati , na primer, etarski rastvarač

kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, ili dietil etar; halogenovani rastvarač kao što je metilen hlorid, 1,2-dihloroetan, ili hloroform; polarni rastvarač kao što je dimetilformamid ili N-metilpirolidon; nepolarni rastvarač kao što je

toluen ili benzen; ili njihova smesa.

Reakciona temperatura mora biti temperatura

na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda,

i poželjna je temperature od sobne do 200°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0049}

Dobijanje jedinjenja ( 4c)

Jedinjenje (4c) se može dobiti iz jedinjenja (4b) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 2-2, na primer. Naročito, za dobijanje željenog formilamidnog jedinjenja (4c) prednost ima metoda zagrevanja pod refluksom jedinjenja (4b) u 10.0 do 100.0 ekvivalenata mravlje kiseline, u odnosu na jedinjenje (4b), ili metodom korišćenja mravlje kiseline i dehidracionog kondenzacionog agensa (anhidride kiseline ili dicikloheksil-karbodiimid, na primer)" za jedinjenje (4b), na primer. Prednost ima efikasno dobijanje jedinjenja (4c) korišćenjem 1 do 20 ekvivalenata mravlje kiseline u odnosu na jedinjenje (4b) i 1 do 3 ekvivalenata dehidracionog kondenzacionog agensa u odnosu na jedinjenje (4b), na primer. Korišćeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Kao rastvarač koji ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena, može imati prednost u primeni, etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, ili dietil etar; halogenovani rastvarač kao što je metilen hlorid, 1,2-dihloroetan, ili hloroform; polarni rastvarač kao što je dimetilformamid ili N-metilpirolidon; nepolarni rastvarač kao što je toluen ili benzen; ili njihova smesa, na primer. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i prednost ima temperatura od sobne do 100°C, na primer. Pod požeeljnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacij a.

[0050]

Dobijannje jedinjenja ( 4b)

Jedinjenje (4b) je komercijalno dostupno ili se može dobiti metodom poznatom upućenima u ovu oblast. Ako nije komercijalno dostupno, jedinjenje (4b) se može dobiti topljenjem odgovarajućeg nitrofenolnog jedinjenja metodom poznatom upućenima u ovu oblast, i potom redukcijom nitroanizolnog j edinj enj a.

[0051]

Dobijanje laktamskog jedinjenja ( 2)

U formuli, ---- predstavlja jednogubu vezu

ili dvogubu vezu; Ari, Zi, R<1>, R2, p, q, i r su kao što je gore definisano; L3predstavlja alkil estarsku grupu kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, ili alkil ketonska grupa, aril ketonska grupa, ili aralkil ketonska grupa kao što je acetil grupa, benzoil grupa, ili aril metil ketonska grupa; L4predstavlja alkoksi grupu kao što je metoksi grupa ili etoksi grupa; L$predstavlja karbamatnu zaštitnu grupu kao što je metil karbamatna grupa, benzil karbamatna grupa, ili terc-butil carbamatna grupa, ili amidnu zaštitnu grupu kao što je acetil grupa; L$predstavlja atom halogena kao što

je atom broma ili atom joda;Lipredstavlja nitrilnu grupu, alkil estarsku grupu kao što je metil estarska grupa, ili alkyl ketonska grupa kao što je acetil grupa; L14predstavlja atom vodonika, alkil grupu kao što je metil grupa ili etil grupa, fenil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz gornje Grupe Supstituenata Al, estarska grupa kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, fosfatna grupa kao što je dimetil fosfat ili dietil fosf-at, alkilsulfonil grupa kao što je metilsulfonil grupa, arilsulfonil grupa kao što je fenilsulfonil grupa, ili slično; i Li5predstavlja alkil ketonsku grupu kao što je acetil grupa, aril ketonska grupa kao što je benzoil grupa, formil grupa, alkil estarska grupa kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, ili aril estarska grupa kao što je fenil estarska grupa.

[0052] Gornja reakciona formula prikazuje primer metode za dobijanje laktamskog jedinjenja (2). Naročito, formula pokazuje (i) metodu za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) uključujući konverziju imidnog jedinjenja (5a) kao polaznog materijala koji je komercijalno dostupan ili dobijen korišćenjem metode poznate upućenima u ovu oblast (vidi Tetrahedron: Asymmetry, 1998, vol.9, p.4361, na primer)

u alkoksilaktamsko jedinjenje (5b) u skladu sa Postupkom 3-1, i potom kontinuiranu primenu reakcije

za produženje lanca ugljenika i ciklizacionu reakciju

u Postupku 3-2; (ii) metodu za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) uključujući konverziju 4-piridonskog jedinjenja (5c) kao polaznog materijala koji je komercijalno dostupan ili dobijen primenom metode poznate upućenima u ovu oblast (vidi Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549, na primer) u acilovano jedinjenje (5d) u skladu sa Postupkom 3-3, i potom izvođenje ciklizacione reakcije u Postupku 3-4; (iii) metoda za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) koja uključuje konverziju oksazolidinskog jedinjenja (5e) kao polaznog materijala koji može biti komercijalno dostupan ili dobijen primenom metode poznate upućenima u ovu oblast (vidi European Journal of Organic Chemistrv, 2004, vol.23, p.4823, na primer) u amid alkoholno jedinjenje (5f) u skladu sa Postupkom 3-5, i potom izvođenjem ciklizacione reakcije u Postupku 3-6; (iv) metoda za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) koja uključuje konverziju vinil grupe supstituisane cikličnim aminskim jedinjenjem (5g) kao polaznog materijala koji je komercijalno dostupan ili se dobij a primenom metode poznate upućenima u ovu oblast (vidi Tetrahedron Letters, 1998, vol.39, p.5421, i Tetrahedron Letters, 2004, vol.45, p.4895, na primer) u acilovano jedinjenje (5h) u skladu sa Postupkom 3-7, i potom izvođenje ciklizacione reakcije u Postupku 3-8; (v) metoda za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) koja uključuje konverziju cikloalkil ketonskog jedinjenja (5i) kao polazni materijal koji je komercijalno dostupan ili đobijen primenom metode poznate upućenima u ovu oblast (vidi The Journal of Organic Chemistrv, 2001, vol.66, p.886, na primer) u azidno jedinjenje (5j) u skladu sa Postupkom 3-9, i potom izvođenje ciklizacione reakcije u Postupku 3-10; ili (vi) metoda za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) koja uključuje i konverziju vinil grupe supstituisane cikličnim aminskim jedinjenjem (5g) kao polaznog materijala u jedinjenje (5k) u skladu sa Postupkom 3-11, i potom izvođenje ciklizacione reakcije, u Postupku 3-12.

[0053]

Konverzija imidnog jedinjenja ( 5a) u alkoksilaktamsko

jedinjenje ( 5b)

Parcijalna redukcija imidne grupe u Postupku 3-1 varira u skladu sa polaznim materijalom i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poželjno je da, željeno alkoksilaktamsko jedinjenje (5b) može da se dobije reakcijom imidnog jedinjenja (5a) sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata natrijum borohidrida u skladu sa imidnim jedinjenjem (5a) u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Synthesis) [VIII], izdavač The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.207-237, na primer) ili reakcijom imidnog jedinjenja (5a) sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata bora u skladu sa imidnim jedinjenjem (5a> u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran

(vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis)

[VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan,

Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.237-248, na primer);

i potom izvođenje reakcije u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol u prisustvu 0.1 do 10.0 ekvivalenata neorganske kiseline kao što je sumporna kiselina u skladu sa imidnim jedinjenjem (5a), na primer. Alternativno, željeno alkoksilaktamsko jedinjenje

(5b) može se dobiti u jednostepenom postupku mešanja imidnog jedinjenja (5a) i 1.0 do 5.0 ekvivalenata natrijum borohidrida u skladu sa imidnim jedinjenjem (5a) u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol u prisustvu 0.1 do 5.0 ekvivalenata nerganske kiseline kao što je sumporna kiselina u skladu sa imidnim jedinjenjem (5a), na primer (vidi Tetrahedron: Asymmetry, 1998, vol.9, p.4361, na primer). Reakciona temperature mora biti temperatura na kojoj

se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je od -78°C do 100°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može se pratiti poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0054]

Konverzija alkoksilaktamskog jedinjenja ( 5b) u laktamsko

jedinjenje ( 2)

U Postupku 3-2, željeno laktamsko jedinjenje (2) može se dobiti reakcijom L3alkoksilaktamskog jedinjenja (5b) Wittig reagensom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.254-262, na primer), Grignard reagensom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.59-72, na primer), ili alkil litijum reagensom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis)

[VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.9-51, na primer) da bi se dobio njihov olefinski derivat, i potom reakcijom derivata sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina. Prednost ima dobijanje željenog laktamskog jedinjenja (2) u visokom prinosu, mešanjem alkoksilaktamskog jedinjenja (5b) i 1.0 do 10.0 ekvivalenata Grignard reagensa kao što je trimetilsililmetilmagnezijum hlorid u skladu sa alkoksilaktamskim jedinjenjem (5b) u etarskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata cerijum hlorida u skladu sa

alkoksilaktamskim jedinjenjem (5b); i potom reakcijom rastvora sa nerganskom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina, na primer (vidi Tetrahedron: Asymmetry, 1998, vol.9, p.4361, na primer). Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je od -78°C do 100°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredovanje reakcije može biti praćeno poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika,

ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0055]

Konverzija 4- piridonskog jedinjenja ( 5c) u acilovano

jedinjenje ( 5d)

Postupak 3-3 se sastoji od deprotekcione reakcije u aminskom delu i sledeće amidacione reacije. Kao deprotekciona reakcija jedinjenja (5c), može biti upotrebljena deprotekciona reakcija opisana u mnogim poznatim dokumentima (vidi T.W. Green, "Protective grupe in Organic Synthesis", John Wiley&Sons, Inc., 1981, na primer). U ovoj reakciji, aminsko jedinjenje može biti dobijeno iz odgovarajućeg karbamatnog jedinjenja (prednost ima terc-butil karbamatno jedinjenje, benzil karbamatno jedinjenje, ili 9-fluorenilmetil karbamatno jedinjenje, na primer) ili iz odgovarajućeg amidnog jedinjenja (prednost ima formamidno jedinjenje, acetamidno jedinjenje, trifluoroacetamidno jedinjenje, na primer). Ova deprotekciona reakcija varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poznata metoda može biti korišćena za ovu reakciju. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na ■■primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tecnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija. Amidaciona reakcija varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poznata metoda opisana u mnogim dokumentima može biti upotrebljena za ovu reakciju (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistrv), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Svnthesis i Reaction of Organic Compounds) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., Februarv 1978, p.1136-1162, na primer). Prednost imaju primeri metode koje uključuju i) metodu reakcije aminskog jedinjenja sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata kiselinsko halidnog jedinjenja u skladu sa aminskim jedinjenjem (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistrv), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Svnthesis and Reaction of Organic Compounds) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., Februarv 1978, p.1142-1145, na primer); i ii) metoda reagovanja aminskog jedinjenja sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata karboksilno kiselinskog jedinjenja u skladu sa aminskim jedinjenjem koristi 1.0 do 5.0 ekvivalenata odgovarajućeg agensa u skladu sa aminskim jedinjenjem (vidi "Yukikagaku Jikken No Tebiki (Introduction to Organic Chemistrv Experiments) [4]", Kagaku-Dojin Publishing Companv, Inc., September 1990, p.27-52, na primer).

[0056] U metodi i), korišćena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena. Prednost ima 1.0 do 100.0 ekvivalenata baze kao što su, na primer, piridin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, lutidin, kvinolin, ili izokvinolin u skladu sa aminskim jedinjenjem. Rastvarač koji se koristi nije naročito ograničen sve dok rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Baze može biti upotrebijena kao rastvarač. Alternativno, moguće je koristiti dvo-slojni particioni sistem koji čine baza koja je rastvor baze, poželjno rastvor natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida, na primer, i halogenovani rastvarači kao što je metilen hlorid ili 1,2-dihloroetan. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C.

Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se

poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer,

i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželji sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0057]

U metodi ii), korišćeni kondenzujući

agens varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Na primer, 1.0 do 2.0 ekvivalenata 1,3-dicikloheksilkarbodiimida, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropi1)karbodiimida, benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfor heksafluorofosfat, dietil cijanofosfonat, ili bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid, može biti primereno upotrebijen u skladu sa korišćenom karboksilnom kiselinom. Prednost ima,

1.0 do 2.0 ekvivalenata N-hidroksisukcinimida ili N-hidroksibenzotriazola koji može biti dodat u skladu sa upotrebijenim karboksilno kiselinskim jedinjenjem da bi se, na primer, poboljšao učinak reakcije. Ova reakcija se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača odabranog po kriterijumu operativnosti i efikasnosti mešanja. Korišćeni rastvarač varira

u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim kondenzujućim agensom, i nije naročito ograničen dok god rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji mogu biti upotrebljeni a uklijučuju halogenovane rastvarače kao što je metilen hlorid i 1,2-dihloroetan, i polarni rastvarači kao što je tetrahidrofuran i N,N-dimetilformamid. -Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reacija se poželjno završava za 1 do 24

sata, na primer, napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0058]

Konverzija acilovanog jedinjenja ( 5d) u laktamsko

jedinjenje ( 2)

Postupak 3-4 je ciklizaciona reakcija preko formiranja radikala. Naročito, na primer, željeno laktamsko jedinjenje (2) može biti dobijeno u poželjno visokom prinosu reakcijom jedinjenja (5d) sa poželjno 1.0 do 2.0 ekvivalenata alkiltin reagensa kao što jetributiltin u skladu sa jedinjenjem (5d), na primer, u nepolarnom rastvaraču kao što

je toluen u prisustvu poželjnih 0.1 do 1.0

ekvivalenta radikalnog inicijatora kao što je 2,2-azobis(izobutironitril) u skladu sa jedinjenjem (5d),

na primer. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je 50°C do 150°C, na primer. Pod-željenim reakčionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija. Posle ciklizacije, Zxmože biti konvertovano na razne načine korišćenjem ketonske grupe kao nosača metodom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je reacija redukcije (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.159-266, na primer), reakcija adicije (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.9-72, na primer), ili reakcija adicione dehidratcije (vidi Jikken

Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85, na primer).

[0059]

Konverzija oksazolidinskog jedinjenja ( 5e) u amid

alkoholno jedinjenje ( 5f)

Posupak 3-5 je reakcija oksidativnog cepanja oksazolidinskog prstena koje daje amid alkoholno jedinjenje (5f) iz jedinjenja (5e). Naročito, poželjeno amid alkoholno jedinjen (5f) može se dobiti u željeno visokom prinosu reakcijom jedinjenja (5e) sa 2.0 do 10.0 ekvivalenata kalijum permanganata u skladu sa jedinjenjem (5e) u vodenom rastvaraču kao što je na primer, smesa vode i acetona (vidi European Journal of Organic Chemistrv, 2004, vol.23, p.4823, na primer), ili jedinjenje (5f) može biti poželjno dobijeno reakcijom jedinjenja (5e) sa 1.0 do 10.0 ekvivalenata broma u skladu sa jedinjenjem (5e) u halogenovanom rastvaraču kao što je metilen hlorid, na primer

(vidi Svnlett, 1994, vol.2, p.143, na primer). Rastvarač korišćen u ovom postupku varira u skladu

sa polaznim materijalom i upotrebijenim oksidacionim agensom, i nije naročito ograničen dok god rastvarač

ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi

bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika - ili/i kristalizacija.

[0060]

Konverzija amid alkoholnog jedinjenja ( 5f) u laktamsko

jedinjenje ( 2)

Postupak 3-6 obuhvata konverziju L7amid alkoholnog jedinjenja (5f) u alkohol ili amin i narednu ciklizacionu reakciju. Naročito, konverzija L7amid alkoholnog jedinjenja (5f) u alkohol varira

u skladu sa polaznim materijalom, i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok god su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.20, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd.,

July 1992, p.1-30, na primer). Konverzija L7amid alkoholnog jedinjenja (5f) u amin varira u skladu sa polaznim materijalom, i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast pod istim uslovima kao što su uslovi u ovoj reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.20, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.279-318, na primer). Ciklizaciona reakcija alkoholnog jedinjenja ili aminskog jedinjenja varira u skladu sa polaznim materijalom, i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast pod istim uslovima kao što su uslovi u ovoj reakciji (vidi Journal of Fluorine Chemistry, 1997, vol.2, p.119, or Scientia Pharmaceutica, 1996, vol.64, p.3, na primer). Prednost ima dobijanje laktamskog jedinjenja (2) u visokom prinosu zagrevanjem alkoholnog jedinjenja u rastvaraču ili bez rastvarača u prisustvu 0.1 do 10 ekvivalenata organske kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina ili neorganske kiseline kao što je sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina u skladu sa alkoholnim jedinjenjem, na primer. Ciklizaciona reakcija aminskog jedinjenja varira u skladu sa polaznim materijalom, i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast pod istim uslovima kao što su uslovi u ovoj reakciji (vidi Petrochemia, 1990, vol.30, p.56; WO 2003/07 638 6; or Tetrahedron Letters, 1982, vol.23, p.229, na primer). Prednost ima dobijanje laktamskog jedinjenja (2)

u visokom prinosu mešanjem aminskog jedinjenja u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, toluen, metilen

hlorid, ili dimetilformamid u prisustvu 0.1 do 1.0 ekvivalenta organo metalnog jedinjenja kao što je tetrakistrifenilfosfin paladijum ili tristrifenilfosfin rutenijum u skladu sa aminskim jedinjenjem, na primer. Očigledno, rastvarač korišćen u ovom postupku varira

u skladu sa polaznim materijalom i upotrebljeni reagensi, nisu naročito ograničeni dok god rastvarač

ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepenaReakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C,

na primer. Pod željenim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer,

napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i

kristalizacija.

[0061]

Konverzija vinil grupe supstituisanog cikličnog aminskog

jedinjenja ( 5g) u acilovano jedinjenje ( 5h)

Acilovano jedinjenje (5h) može se dobiti iz cikličnog aminskog jedinjenja supstituisanog vinil grupom (5g) kao polaznog materijala u Postupku 3-7. Postupak 3-7 se izvodi, do detalja, istom metodom kao

Postupak 3-3.

[0062]

Konverzija aciiovanog jedinjenja ( 5h) u laktamsko

jedinjenje ( 2)

Postupak 3-8 se sastoji od reakcije zatvaranja prstena premeštanjem i sledeće reakcije modifikacije dvogube veze. Reakcija zatvaranja prstena premeštanjem varira u skladu sa polaznim materijalom i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Comprehensive Organometallic Chemistrv, 1982, vol.8, p.499, or Angewandte Chemie International Edition, 2000, vol.39, p.3012, na primer). Prednost ima na primer,izvođenje reakcije modifikacije dvogube veze kao, i) katalitičke hidrogenacije (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis)

[VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan,

Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.251-266, na primer); ii) hidroboracije (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25,

Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.83-134, na primer); ili iii) oksidatcije ugljenik-ugljenik dvogube veze (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.23, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [V], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd.,

October 1991, p.237-267, na primer).

[0063]

Reakcija zatvaranja prstena premeštanjem

se na primer, poželjno izvodi metodom mešanja aciiovanog jedinjenja (5h) u rastvaraču u prisustvu 0.01 do 0.2 ekvivalenta metal katalizatora u skladu sa acilovanim jedinjenjem (5h). Prednost imaju primeri korišćenih rastvarača koji uključuju halogenovane rastvarače kao što su metilen hlorid i hloroform; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; i rastvarače koji su njihova mešavina. Upotrebljeni metalni katalizator varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Poželjni primeri upotrebijenog metalnog katalizatora obuhvataju rutenijum katalizatore kao što su bis(tricikloheksilfosfin)benzildien rutenijum

(IV) dihlorid, benzildien.[ 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidien]dihloro(tricikloheksilfosfin) rutenijum (IV), i [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidien]dihloro(o-isopropoksifenilmetildien) rutenijum (IV); i molibdenski katalizatori kao što je 2,6-diizopropilfenilimidoneofilidien bifen molibden (VI) i 2,6-diizopropilfenilimidoneofilidien molibden (VI) bis(heksafluoro-terc-butoksid). Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjna je temperatura od sobne do 100°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0064]

Konverzija cikloalkil ketonskog jedinjenja ( 5i) u azidno

jedinjenje ( 5j)

Postupak 3-9 predstavlja i) reakciju halogenacije na a-poziciji aromatičnog prstena (- CH^-Arj) i ii) sledeću reakciju uvođenja azida.

[0065] Reakcija halogenacije i) varira u skladu sa polaznim materijalom i može biti izvedena metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.422-458, na primer). Poželjni primeri metode uključuju metodu mešanja cikloalkil ketonskog jedinjenja (5i) i 1.0 do 2.0 ekvivalenata halogenirajućeg agensa u skladu sa cikloalkil ketonskim jedinjenjem (5i) u rastvaraču. Poželjan primer upotrebijenog halogenirajućeg agensa obuhvata N-bromsukcinimid i brom. Pored toga, reakcija može biti značajno poboljšana dodavanjem na primer, poželjnih 0.01 do 0.5 ekvivalenta radikalnog inicijatora kao što je benzoil peroksid ili 2,2-azobisizobutironitril u odnosu na cikloalkil ketonsko jedinjenje (5i), ili, na primer, dodavanjem poželjnih 0.01 do 0.5 ekvuivalenata kiselinskog katalizatora kao što je hidrobromna kiselina u skladu sa cikloalkil ketonskim jedinjenjem (5i). Upotrebi j eni' rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom, i nije naročito ograničen dok rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju ugljen tetrahlorid i benzen. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda,

i poželjna je temperatura od sobne do 150°C,

na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata,

na primer, I napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika,

ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0066]

Azidaciona reakcija ii) varira u skladu sa polaznim materijalom i može biti izvedena metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.20, Yuki

Gosei (Organic Svnthesis) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., July 1992, p.415-420, na primer). Poželjno je na primer,

da se halogenovano jedinjenje i 1.0 do 5.0

ekvivalenata azidacionog agensa u skladu • ■ A

sa halogenovanim jedinjenjem meša u rastvaraču. Prednost imaju primeri upotrebijenog azidacionog

agensa koji uključuju natrijum azid i trimetilsilil azid. Poželjno, reakcija može biti značajno poboljšana korišćenjem 0.1 do 5.0 ekvivalenata soli kvuaternernog amina kao što je tetrabutilamonijum fluorid u skladu sa upotrebijenim azidacionim agensom, na primer. Korišćeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom, i nije naročito ograničen dok rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da se u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri korišćenih rastvarača koji obuhvataju etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran i dioksan; halogenovane rastvarače kao što je hloroform i metilen hlorid; nepolarne rastvarače kao što je benzen i toluen; i polarne rastvarače kao što je aceton, acetonitril, dimetilformamid, i N-metilpirolidin. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez

podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od sobne do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima,

reakcija se poželno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatograf ska tehnika,.--ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0067]

Konverzija azidnog jedinjenja ( 5j) u laktamsko

jedinjenje ( 2)

Postupak 3-10 je metoda za dobijanje laktamskog jedinjenja (2) koja podrazumeva mešanje azidnog jedinjenja (5j) u rastvaraču u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata kiseline u skladu sa azidnim jedinjenjem (5j) da bi bila izazvana reakcija rearanžiranja. Naročito, ovaj postupak varira u skladu sa polaznim materijalom i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi The Journal of Organic Chemistrv, 2001, vol.66, p.886, na primer). Prednost imaju primeri korišćenih kiselina koji uključuju trifluorometanesulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, sumpornu kiselinu, i hlorovodoničnu kiselinu. Pored toga što kiselina može biti upotrebljena kao rastvarač, za ovu reakciju je poželjno, sa stanovišta operativnosti i efikasnosti mešanja, da se izvodi u prisustvu posebnog rastvarača. Upotrebijeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom,

i nije narošito ograničen dok rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji obuhvataju halogenovane rastvarače kao što je hloroform i metilen hlorid;

i nepolarne rastvarače kao što je benzen i toluen. Reakciona temperatura mora biti temperatura na

kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je -78°C do 50°C, na primer. Pod poželjnim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata,

na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni

sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0068]

Konverzija cikličnog aminskog jedinjenja supstituisanog

vinil grupom ( 5g) u jedinjenje ( 5k)

Jedinjenje (5k) se može dobiti iz cikličnog aminskog jedinjenja supstituisanog vinil grupom (5g) kao polaznog materijala u Postupku 3-11. Postupak 3-11 se sastoji od reakcije redukcije dvogube veze i naredne reakcije prolongiranja ugljenika.

Metoda opisana u mnogim poznatim dokumentima može biti upotrebijena za reakciju redukcije dvogube veze. Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) reakciju katalčke hidrogenacije (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.251-266, na primer); i ii) redukciju koja koristi metal i soli metala (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv

of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.165-1856,

na primer).

[0069] Primeri metode i) uključuju metodu mešanja jedinjenja (5g) zajedno sa izvorom vodonika u rastvaraču u prisustvu 0.01 do 0.5 ekvivalenata metal-katalizatora u skladu sa jedinjenjem (5g). Upotrebljeni metal-katalizator varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri katalizatora koji uključuju paladijum-ugljenik, rodijum-ugljenik, rutenijum-ugljenik, paladijum hidroksid, oksid platine, Raney nikl, i Wilkinson-ov katalizator. Izvor vodonika varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim metal-katalizatorom, i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri izvora vodonika koji uključuju vodonik gas, mravlju kiselinu, amonijum format, i cikloheksadien. Upotrebijeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i metal-katalizatorom, i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri rastvarača koji obuhvataju metanol, etanol, etil acetat, toluen, THF, 1,4-dioksan, hloroform, metilen hlorid, vodu, i njihovu smesu. Organska kiselina, neorganska kiselina, ili organska baza može biti dodata na odgovarajući način da bi tok reakcije bio efikasniji. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od sobne do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava na primer, za 1 do 24 sata, i napredak reakcije može biti praćen poznatim hromatografskim tehnikama. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0070] Primeri metode ii) uključuju metodu mešanja jedinjenja (5g) u rastvaraču u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata metala ili soli metala u skladu sa jedinjenjem (5g). Korišćen metal ili so metala varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri metala ili soli metala koji obuhvataju alkalne metale kao što je litijum i natrijum; zemno-alkalne metale kao što je magnezijum i kalcijum; i njihove soli. Upotrebljeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim metalom, i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri rastvarača koji obuhvataju amonijak, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dietil etar, vodu, i njihovu smesu. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može ds se završi be.z podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je na primer, od -78°C do 100°CPod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za na primer, 1 do 24 sata, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0071] Metoda opisana u mnogim poznatim dokumentima može biti upotrebljena za reakciju prolongiranja ugljenika nakon redukcije dvogube veze. Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) Wittig-ovu reakciju, ii) Horner-Emmons-ovu reakciju, i iii) Peterson-ovu reakciju (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85, na primer).

[0072] Prednost imaju primeri Wittig-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja aldehidnog jedinjenja izvedenog iz jedinjenja (5g) u rastvaraču i 1.0 do 3.0 ekvivalenata poznatog Wittig-ovog reagensa u skladu sa aldehidnim jedinjenjem u prisustvu 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa aldehidnim jeinjenjem. Upotrebljeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je nitrometan, acetonitril, l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksid; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarni rastvarači kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholni rastvarači kao što je etanol i metanol; halogenovani rastvarači kao što je hloroform i metilen hlorid; voda; i njihova mešavina kao rastvarač. Upotrebljene baze variraju u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baze koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonati alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazabiciklononen; organo-metali kao što je butil-litijum i litijum điizobutilamid; i hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je na primer, od -78 do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije, može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0073] Prednost imaju primeri Horner-Emmons-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja aldehidnog jedinjenja izvedenog iz jedinjenja (5g) u rastvaraču i 1.0 do 3.0 ekvivalenata poznatog Horner-Emmons-ovog reagensa u skladu sa aldehidnim jedinjenjem u prisustvu 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa aldehidnim jedinjenjem. Korišćen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da se u njemu rastvori do određenog stepena. Poželjni primeri rastvarača obuhvataju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; earske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-đimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i njihovu smesu kao rastvarač. Upotrebljene baze variraju u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji obuhvataju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazabiciklononen; organo-metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidride alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, od -78 to 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0074] Prednost imaju primeri Peterson-ove reakcije koji obuhvataju metodu mešanja aldehidnog jedinjenja izvedenog iz jedinjenja (5g) u rastvaraču i 1.0 do 3.0 ekvivalenata poznatog Petersonovog reagensa u skladu sa aldehiddnim jedinjenjem u prisustvu 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa aldehidnim jedinjenjem. Upotrebljeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom, i nije naročito ograničen dok rastvarač ne-inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji obuhvataju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; voda; i rastvarače koji su njihova mešavina. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baze koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazabiciklononen; organ-metali kao što je butil litjium i litijum diizobutilamid; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reaksiona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i na primer, poželjna je-78 do 150°C.

Pod poželjnim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i

kristalizacija.

[0075]

Konverzija jedinjenja ( 5k) u laktamsko jedinjenje ( 2)

Laktamsko jedinjenje (2) se može dobiti iz jedinjenja (5k) kao polaznog materijala reakcijom intramolekularne amidacije u skladu sa Postupkom 3-12. Specifično, Postupak 3-12 se izvodi istom metodom kao Postupak 3-3.

[0076]

Generalno Dobijanje Metodom 2

Dole će biti opisano tipično primenjeno Generalno Dobijanje Metodom 2 za jedinjenje opšte formule (I) u predočenom pronalasku.

U formuli, ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; ArlrZx, R1, R2, p, q, i r su kao što je gore definisano; i Lspredstavlja fosfitnu grupu kao što je dietilfosfonil grupa, fosfonijum so kao što je trifenilfosfonijum bromid, silil grupu kao što je trimetilsilil grupa, estarsku grupu kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, ili karboksilna grupa.

[0077] Gornje Generalno Dobijanje Metodom 2 je primer metode za dobivanje jedinjenja opšte formule (I) koja podrazumeva uvođenje odlazeće grupe Leu laktamsko jedinjenje (2) u skladu sa Postupkom 4-1 i potom kondenzaciju jedinjenja sa aldehidnim jedinjenjem (1)

u skladu sa Postupkom 4-2.

[0078]

Pobijanje jedinjenja opšte formule ( I)

Reakcija kondenzacije u Postupku 4-2 varira

u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poznata metoda opisana u mnogim dokumentima može biti korišćena za reakciju. Prednost imaju primeri metode koji uključuju Wittig-ovu reakciju, Horner-Emmons-ovu reakciju, Peterson-ovu reakciju (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis)"[I], izdava-č The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85, na primer), i Knoevegagel-ovu reakciju.

[007 9]

Prednost imaju primeri Wittig-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja u rastvaraču jedinjenja (6), gde je L8fosfonijum so, poželjno 0.5 do 2.0 ekvivalenata aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa jedinjenjem (6), na primer, i poželjno 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa jedinjenjem (6), na primer. Ova reakcija može biti metoda prvog tretiranja jedinjenja (6) bazom da bi se formirao fosfonijum ilid i potom dodavanjem aldehidnog jedinjenja (1) ilidu; ili metoda dodavanja baze u prisustvu jedinjenja (6) u aldehidno jedinjenje (1). Upotrebljeni rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i korišćena baza, nije naročito ograničena dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njoj rastvori do određenog stepena.

Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je nitrometan, acetonitril, 1-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarski rastvarači kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; halogenovane rastvarače kao što je hloroform i metilen hlorid;

vodu; i njihovu smesu kao rastvarač.'Upotrebijena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baze koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo-metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; i hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je -78 to 150°C, na primer. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast, kao što je konvencionalna

hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0080] Prednost imaju primeri Horner-Emmons-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja u rastvaraču jedinjenja (6), gde je L8fosfitna grupa, poželjno 0.5 do 2.0 ekvivalenata aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa jedinjenjem (6), na primer, i poželjno 1.0 do 5.0 ekvivalenata baza u skladu sa jedinjenjem (6), na primer. Ova reakcija može biti metoda prvog tretiranja jedinjenja (6) sa bazom da bi se formirao karbanion i potom dodavanje aldehidnog jedinjenja (1) carbanionu; ili metoda dodavanja baze u prisustvu jedinjenja (6) i aldehidnog jedinjenja (1). Korišćen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i korišćenom bazom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarače koji su njihova smesa. Upotrebijena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo-metali kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid;- i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je od -78 to 150°C, na primer. Pod željenim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom osobama upućenim u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0081] Prednost imaju primeri Peterson-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja jedinjenja (6), gde je L8silil grupa, u rastvaraču poželjno sa 0.5 do 2.0 ekvivalenata aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa jedinjenjem (6), na primer, i poželjno sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa jedinjenjem (6), na primer. Ova reakcija može biti metoda za prvo tretiranje jedinjenja (6) bazom da bi se formirao karbanion i potom karbanionu dodalo aldehidno jedinjenje (1); ili metoda dodavanja baze u prisustvu jedinjenja

(6) i aldehidnog jedinjenja (1). Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom, i nije naročito ograničena dok

kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da se u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarače koji su njihova mešavina. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidride alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava

bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjno je od -78 to 150°C, na primer. Pod željenim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija,

ili/i kristalizacija.

[0082]

Prednost imaju primeri Knoevegagel-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja jedinjenja (6)

u rastvaraču, gde je L8estarska grupa ili karboksilna grupa, poželjno sa 0.5 do 2.0 ekvivalenata aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa jedinjenjem (6), na primer, i poželjno je 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa jedinjenjem (6), na primer. Ova reakcija može biti metoda prvog tretiranja jedinjenja (6) bazom da bi se formirao karbanion i potom karbanionu dodalo aldehidno jedinjenje (1); ili metoda dodavanja baze u prisustvu jedinjenja (6) i aldehidnog jedinjenja (1). Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom,

i nije naročito ograničen dok kao rastvarač

ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da se u njemu rastvori do određenog stepena.

Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-đimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarače koji su njihova smesa. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je od -78 to 150°C, na primer. Pod željenim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tecnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0083]

Dobijanje jedinjenja ( 6)

Jedinjenje (6) može se dobiti iz laktamskog jedinjenja (2) kao polaznog materijala u skladu sa Postupkom 4-1. Poželjno, na primer, i) Wittig-ov reagens (6), gde je L8fosfonijum so, može se dobiti halogenacijom laktamskog jedinjenja (2) metodom poznatom upućenima u ovu oblast (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.430-438, na primer), i potom reagovanjem jedinjenja sa organskim fosfinskim jedinjenjem kao što je trifenilfosfin (vidi Organic Reaction, 1965, vol.14, p.270, na primer). ii) Horner-Emmons-ov reagens (6), gde je L8fosfit, može se dobiti halogenacijom laktamskog jedinjenja (2) metodom poznatom upućenima u ovu oblast (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.430-438, na primer),

i potom reagovanjem jedinjenja sa alkil fosfinitom Arbuzov-om reakcijom (vidi Chemical Review, 1981, vol.81, p.415, na primer) ili sa metal fosfonitom Becker-ovom reakcijom (vidi Journal of the American Chemical Societv, 1945, vol.67, p.1180, na primer). Alternativno, Horner-Emmons-ov reagens se može

dobiti iz laktamskog jedinjenja (2) i

hlorofosfata u prisustvu baze (vidi The Journal of Organic Chemistrv, 1989, vol.54, p.4750, na primer). iii) Peterson-ov reagens (6), gde je L8silil grupa, može se dobiti iz laktamskog jedinjenja (2) i trialkilsilil hlorida u prisustvu baze (vidi Journal of Organometallic Chemistrv, 1983, vol.248, p.51,

na primer). iv) Estarsko jedinjenje ili karboksilno kiselinsko jedinjenje, gde je L8estarska grupa ili karboksilna grupa, može - se dobiti iz laktamskog ' jedinjenja (2) i karbonskog diestra, halogenovanog karbonata, ili ugljen dioksida u prisustvu baze (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.22, Yuki Gosei (Organic Svnthesis)

[IV], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.14-30 i p.54-71,

na primer).

[0084]

Generalno Dobijanje Metodom 3

Dole će biti opisano tipično primenjeno Generalno Dobijanje Metodom 3 za jedinjenje opšte formule (I) u predočenom pronalasku.

U formuli, ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; Ari, Zi, R<1>, R<2>, p, q, i r su kaošto je gore definisano; svaki x i y predstavlja ceo broj od 0 do 2; L9predstavlja atom halogena kao što je hlor, brom, ili jod, ili sulfonatnu grupu kao što je triflatna grupa; i Liopredstavlja estarsku grupu kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, ili karboksilna kiselina.

[0085] Gornje Generalno Dobijanje Metodom 3 je primer i) metode za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) stvaranjem jedinjenja (7) iz aldehidnog jedinjenja (1) u skladu Postupkom 5-1 ili u skladu sa Postupkom 5-5 kroz Postupak 5-4, konvertzija jedinjenja (7) u amidno jedinjenje (8) kondenzacionom reakcijom sa aminskim jedinjenjem (16) u Postupku 5-2, i potom podvrgaavanje amidnog jedinjenja (8) reakciji ciklizacije premeštanjem i narednoj reakciji modifikacije dvogube veze u Postupku 5-3; ili ii) metode za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) koja podrazumeva stvaranje jedinjenja (9) od aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa Postupkom 5-4, prevođenje jedinjenja (9) u amidno jedinjenje (10) u Postupku 5-6, i potom podvrgavanje amidnog jedinjenja (10) Heck-ovoj reakciji i narednoj reakciji modifikacije dvogube veze u Postupku 5-7.

[0086]

Dobijanje jedinjenja opšte formule ( I)

U metodi i), jedinjenje opšte formule (I) se može dobiti iz amidnog jedinjenja (8) u skladu sa Postupkom 5-3. Postupak 5-3 se sastoji od reakcije ciklizacije premeštanjem i naredne reakcije modifikacije dvogube veze. Naročito, prvi stepen, ciklizacija premeštanjem varira u skladu sa polaznim materijalom i može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Comprehensive Organometallic Chemistrv, 1982, vol.8, p.499, or Angewandte Chemie International Edition, 2000, vol.39, p.3012, na primer). Drugi stepen, reakcija modifikacije dvogube veze može se izvesti, na primer, i) katalitičkom hidrogenacijom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač

The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.251-266, na primer); ii) hidroboracijom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p.83-134, na primer); ili iii) oksidacijom dvogube ugljenik-ugljenik veze (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.23, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [V], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.237-267, na primer).

[0087] Poželjno je da se reakcija ciklizacije premeštanjem izvodi metodom koja je reakcija intramolekularne ciklizacije, izvodi se mešanjem amidnog jedinjenja (8) u rastvaraču u prisustvu 0.01 do 0.2 ekvivalenata metal katalizatora u skladu sa amidnim jedinjenjem (8). Prednost imaju primeri upotrebijenih rastvarača koji uključuju halogenovane rastvarače kao što je metilen hlorid i hloroform; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; i rastvarače koji su njihova smesa. Upotrebljen metal katalizator varira u skladu polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri upotrebijenog metal katalizatora koji uključuju rutenijum katalizatore kao što je

bis (tricikloheksilfosfin)benzildien rutenijum (IV)

dihlorid, benzildien[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidien]dihloro(tricikloheksilfosfin) rutenijum (IV), i [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilidien]dihloro(o-isopropoksifenilmetildien)rutenijum (IV); i molibden katalizatori kao što je 2,6-diizopropilfenilimidoneofilidien bifen molibden (VI)

i 2,6-diizopropilfenilimidoneofilidien molibden (VI) bis(heksafluoro-terc-butoksid). Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formairanja nepoželjnog sporednog proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od sobne do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0088] Prednost ima katalitička hidrogenacija kao reakcija modifikacije dvogube veze, na primer, u kojoj je ciklizovano jedinjenje dobijeno reakcijom ciklizacije premeštanjem, redukovano u struji vodonika, poželjno na 1 do 10 atm, na primer, u prisustvu poželjnih 0.01 do 0.2 ekvivalenta metal katalizatora u skladu sa jedinjenjem podvrgnitom ciklizaciji, na primer.

Ova reakcija se poželjno izvodi u

prisustvu rastvarača odabranog po kriterijumu operativnosti i efikasnosti mešanja. Prednost imaju primeri upotrebijenih rastvarača koji uključuju alkoholne rastvarače kaošto je etanol i metanol; halogenovane rastvarače kao što je metilen hlorid i hloroform; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan,1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; polarne rastvarače kao što je etil. acetat i acetonitril; i rastvarače koji su njihova smesa. Upotrebljen metal katalizator varira u skladu polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri katalizatora koji uključuju platinu, platina oksid, platina crno, Raney nikl, i paladijum-ugljenik. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od sobne do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što jekonvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0089] U metodi ii), jedinjenje opšte formule (I) može se dobiti iz amidnog jedinjenja (10) u skladu sa Postupkom 5-7. Navedeni Postupak 5-7 se sastoji od Heck-ove reakcije i naredne reakcije modifikacije dvogube veze. Navedeni prvi stepen, Heck-ova reakcija varira u skladu sa polaznim materijalom može se izvesti metodom poznatom upućenima u ovu oblast dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p. 123-132, na primer).- Drugi stepen, reakcija modifikacije dvogube veze može biti izvedena, na primer, i) katalitičkom hidrogenacijom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.26, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VIII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., April 1992, p.251-266, na primer); ii) hidroboracijom (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.25, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [VII], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., September 1991, p. 83-134, na primer); ili iii) oksidacijom dvogube veze ugljenik-ugljenik (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.23, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [V], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., October 1991, p.237-267, na primer).

[0090] Prednost imaju primeri Heck-ove reakcije koji uključuju metodu mešanja jedinjenja (10) u rastvaraču u prisustvu 0.01 do 0.2 ekvivalenta tranzicionog metal katalizatora u skladu sa jedinjenjem (10). Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim tranzicionim metal katalizatorom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, benzen, toluen, ksilen, l-metil-2-pirolidon, i N,N-dimetilformamid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija kuplovanja može završiti, i poželjna je na primer, temperatura od sobne do 150°C, . Ova reakcija se poželjno izvodi atmosferi inertnog gasa, i još poželjnije u atmosferi azota ili argona. Tranzicioni metal katalizator poželjno je na primer, palladijum kompleks, i još poželjnije poznat paladijum kompleks kao što je paladijum (II) acetat, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), ili tris(dibenzildienacetone)dipaladijum (0). Pored toga, poželjno je da se na odgovarajući način doda poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata fosfornog Uganda (prednost ima trif enilf osf in, tri-o-tolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, ili 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, na primer) u skladu sa upotrebijenim tranzicionim metal katalizatorom, na primer, da bi se unapredila efikasnost reakcije. Poželjan rezultat može se dobiti u prisustvu baze, i upotrebijena baza nije naročito ograničena dok je to baza upotrebljena u reakciji kouplovanja istoj kao ova reakcija. Baza je poželjno 0.1 do 5.0 ekvivalenata trietilamina, N,N-diizopropiletilamina, N,N-dićikloneksiImeti1amin, ili tetrabutilamonijum hlorid u skladu sa jedinjenjem (10), na primer. Pod poželjnim-reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom.

[0091]

Dobijanje amidnog jedinjenja ( 8)

Reakcija amidacije u Postupku 5-2 varira

u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Poznata metoda opisana u mnogim dokumentima može biti upotrebljena za ovu reakciju (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistrv), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Svnthesis i Reaction of Organic Compounds) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., Februarv 1978, p.1136-1162, na primer). Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) metodu konverzije jedinjenja (7) u kiselinski halid i podvrgavanje kiselinskog halida

reakciji sa aminskim jedinjenjem (16) pod baznim uslovima (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistrv), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Svnthesis i Reaction of Organic Compounds)

[II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., Februarv 1978, p.1142-1145, na primer);

i ii) metodu za reakciju jedinjenja (7) sa aminskim jedinjenjem (16) upotrebom odgovarajućeg agensa (vidi "Yukikagaku Jikken No Tebi-ki (Introduction to Organic Chemistrv Experiments) [4]", Kagaku-Dojin Publishing Companv, Inc., September 1990, p.27-52, na primer).

[0092] Prednost imaju primeri reakcije konvertovanja jedinjenja (7) u kiselinski halid iz metode i) uključuju metodu mešanja jedinjenja (7) u rastvaraču u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata halogenirajućeg agensa u skladu sa jedinjenjem (7). Upotrebljen halogenirajući agens varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri halogenirajućeg agensa koji uključuju tionil hlorid, fosfor pentahlorid, i oksalil hlorid. Upotrebljen rastvarač nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju metilen hlorid, hloroform, i toluen. Reakcija može efikasno da napreduje kada je 0.1

do 1.0 ekvivalenta organske baze kao što je piridin,

dimetilformamid, ili slično, dodato na odgovarajući način u skladu sa jedinjenjem (7). Reakciona temperatura mora biti temperatura reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 150°C,. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se na primer,poželjno završava za 1 do 24 sata, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0093] Prednost imaju primeri sledeće reakcije kouplovanja koji uključuju metodu mešanja kiselinskog halida i 1.0 do 5.0 ekvivalenata aminskog jedinjenja (16) u skladu sa kiselinskim halidom u rastvaraču u prisustvu 1.0 do 100.0 ekvivalenata baze u skladu sa kiselinskim halidom. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena. Poželjni primeri baza uključuju piridin, trietilamin, N,N- diizopropiletilamin, lutidin, kvinolin, i izokvinolin. Upotrebljen rastvarač nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju metilen hlorid, hloroform, toluen, tetrahidrofuran, i 1,4-dioksan. Baza može biti upotrebljena kao rastvarač. Alternativno, može se upotrebiti dvo-slojni particioni sistem koji čine baza koja je alkalni rastvor, poželjno rastvor natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida, na primer, i halogenovani rastvarač kao što je metilen hlorid ili 1,2-dihloroetan. Reakciona temperatura mora biti temperature na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se na primer,poželjno završava za 1 do 24 sata, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika,

ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0094] Poželjni primeri metode ii) uključuju metodu mešanja jeedinjenja (7) u rastvaraču i 1.0 do 5.0 ekvivalenata aminskog jedinjenja (16) u skladu sa jedinjenjem (7) u prisustvu 1.0 do 5.0 ekvivalenata odgovarajućeg agensa u skladu sa jedinjenjem (7). Upotrebljen kondenzujući agens varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri kondenzujućeg agensa koji uključuju 1,3-dicikloheksilkarbodiimid, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid, benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, dietil cijanofosfonate, i bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid. Poželjno može biti dodato, 1.0 do 2.0 ekvivalenata N-hidroksisukcinimida ili N-hidroksibenzotriazola u skladu sa jedinjenjem (7) sa namerom da se, na primer, unapredi efikasnost reakcije. Ova reakcija'se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača odabranom po kriterijumu operativnosti i efikasnosti mešanja. Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim odgovarajućim agensom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da se u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri upotrebijenog rastvarača koji uključuju halogenovane rastvarače kao što je metilen hlorid i 1,2-dihloroetan, i polarne rastvarače kao što je tetrahidrofuran i N,N-dimetilformamid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, temperatura od ledeno-hladne do 100°C. pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti

uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast,

kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0095]

Dobijanje aminskog jedinjenja ( 16)

Aminsko jedinjenje (16) je komercijalno dostupno ili se može dobiti metodom poznatom upućenima u ovu oblast (vidi Tetrahedron Letters, 1998, vol.39, p.5421, na primer)..

[0096]

Dobijanje jedinjenja ( 7)

Jedinjenje (7) se može dobiti i) iz aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa Postupkom 5-1, ili ii) izvođenjem jedinjenja (9), gde Liopredstavlja estarsku grupu, iz aldehidnog jedinjenja (1) u skladu sa Postupkom 5-4 i potom podvrgavanjem jedinjenja (9) Postupku 5-5.

[0097]

[Konverzija aldehidnog jedinjenja (1) u jedinjenje (7)]

Postupak 5-1 se sastoji od prvog stepena derivacije cinamatnog jedinjenja iz aldehidnog jedinjenja (1) i sledećeg drugog stepena, hidrolize estarske grupe u karboksilnu kiselinsku grupu. Cinamatno jedinjenje se može dobiti iz aldehidnog jedinjenja (1) bilo kog od raznovrsnih Horner-Emmons-ovih reagensa metodom poznatom upućenima u ovu oblast (vidi W.S. Wadsworth, Jr., Organic Reactions, 1997, vol.25, p.73, na primer). Poželjno, na primer, jedinjenje (7) se može dobiti u visokom prinosu korišćenjem aldehidnog jedinjenja (1), poželjno na primer, 1.0 do 2.0 ekvivalenata Horner-Emmons-ovog reagensa, i poželjno na primer, 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze. Horner-Emmons-ov reagens se može dobiti metodom poznatom upućenima u ovu oblast. Na primer, Horner-Emmons-ov reagens se može dobiti alkilacijom komercijalno dostupne trialkil-fosfonosirćetne kiseline (vidi Svnthetic Communication, 1991, vol. 22, p.2391, na primer), Arbuzov-om reakcijom koja koristi alkilfosfinit, derivat a-halogenosirćetne kiseline (vidi Chemical Review, 1981, vol.81, p.415, na primer), ili Becker-ovom reakcijom koja koristi metal fosfonit (vidi Journal of the American Chemical Societv, 1945, vol.67, p.1180, na primer). Prednost imaju primeri upotrebijenih rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarač koji je njihova smesa. Upotrebljena baza varira u skladu polaznim materijalom

i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin,

i diazobiciklononen; organo metali kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidridi alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperature na kojoj se reakcija završava bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjno je na primer, od -78

do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za -1 do 2 4 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast, kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija. Obična deprotekciona metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti upotrebljena kao reakcija hidrolize da bi se dobilo jedinjenje (7) iz cinamatnog jedinjenja kao polaznog materijala (vidi T.W. Green, "Protective groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981, p.154-186).

[0098]

Konverzija jedinjenja ( 9) u jedinjenje ( 7)

Jedinjenje (7) se može dobiti kouplovanjem jedinjenja (9) kao polaznog materijala sa odgovarajućim alkenskim jedinjenjem u skladu sa Postupkom 5-5. Naročito, metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti upotrebljena kao reakcija kouplovanja u Postupku 5-5. Prednost imaju primeri metode koji uključuju Heck-ovu reakciju (vidi R.F. Heck, "Org. Reactions.", 1982, vol.27, p.345, na primer), Suzuki reakciju (vidi A. Suzuki, "Chem. Rev.", 1995, vol.95, p.2457, na primer), i Stille reakciju kouplovanja (vidi J.K. Stille, "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 1986, vol.25, p.508, na primer).

[0099] U Heck-ovoj reakcij, na primer, halidno ili triflatno jedinjenje (9), ima prednost u kuplovanju sa poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata alknog jedinjenja u skladu sa jedinjenjem (9), na primer, u prisustvu poželjnih 0.01 do 0.2 ekvivalenata tranzicionog metal katalizatora u skladu sa jedinjenjem (9), na primer. Ova reakcija se se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača odabranog sa stanovišta operativnosti i efikasnosti mešanja. Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim tranzicionim metal katalizatorom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, benzen, toluen, ksilen, l-metil-2-pirolidon, i N,N-dimetilformamid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se završava reakcija kouplovanja, i poželjna je, na primer, od sobne temperature do 150°C. Prednost ima izvođenje ove reakcije u atmosferi inertnog gasa, i još veću prednost ima izvođenje u atmosferi azota ili argona. Poželjan tranzicioni metal katalizator je na primer, paladijum kompleks, i još poželjniji poznati paladijum kompleks kao što je paladijum (II) acetat, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), ili tris(dibenzildienacetone)dipaladijum (0). Pored toga, fosforni ligand (poželjno trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, tri-terc-butilfosfin, ili 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, na primer) može biti odgovarajuće dodat da bi se unapredila efikasnost reakcije. Poželjni proizvod može se dobiti u prisustvu baze, i upotrebljena baza u ovoj reakciji nije naročito ograničena dok je ista kao baza upotrebljena reakciji kuplovanja. Prednost imaju primeri baze koji uključuju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, N,N-dicikloheksilmetilamin, i tetrabutilamonijum hlorid. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom.

[0100] U Suzuki reakciji, halidno ili triflatno jedinjenje (9), na primer, ima prednost u kuplovanju sa poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata borno kiselinskog jedinjenja ili boronatnog jedinjenja u skladu sa jedinjenjem (9), na primer, u prisustvu poželjnih 0.01 do 0.5 ekvivalenata tranzicionog metal katalizatora u skladu sa jedinjenjem (9), na primer. Ova reakcija se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača odabranog sa stanovišta operativnosti i efikasnosti mešanja. Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim tranzicionim metal katalizatorom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Poželjni primeri rastvarača uključuju acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, benzen, toluen, ksilen, l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, vodu, i rastvarač koji je njihova smesa. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija kuplovanja može završiti, i poželjna je na primer, od sobne temperature do 200°C. Ova reakcija se poželjno izvodi u atmosferi inertnog gasa, i još poželjnije u atmosferi azota ili argona. Prednost ima poznat tranzicioni metal katalizator paladijum kompleks, i još poželjniji je poznat paladijum kompleks kao što je paladijum (II) acetat, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), ili tris(dibenzildienaceton)dipaladijum (0).

Pored toga, fosforni ligand (poželjno

trifenilfosfin, tri-o-tolilfosfin, tricikloheksilfosfin, ili tri-terc-butilfosfin, na

primer) može biti odgovarajuće dodat da bi unapredio efikasnost reakcije. Kvaternarna amonijum so, poželjno na primer, tetrabutilamonijum hlorid ili tetrabutilamonijum bromid, mogu takođe biti odgovarajuće dodate da bi unapredile efikasnost reakcije. U ovoj reakciji, željeni proizvod može se dobiti u prisustvu baze. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim rastvaračem, i sada nije naročito ograničena.' Prednost imaju primeri baze koji uključuju natrijum hidroksid, barijum hidroksid, kalijum fluoride, cezijum fluoride, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, i kalijum fosfat.

Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer,

i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom.

[0101] U Stille reakciji kuplovanja, halidno ili triflatno jedinjenje (9) se kupluje sa poželjnih 1.0 do 10.0 ekvivalenata trialkiltin jedinjenjem u skladu sa jedinjenjem (9), na primer, u prisustvu poželjnih 0.01 do 0.2 ekvivalenata tranzicionog metal katalizatora u skladu sa jedinjenjem (9), na primer. Pored toga, može odgovarajuće biti dodato poželjnih 0.1 do 5.0 ekvivalenata bakar (I) halida ili/i litijum hlorida u skladu sa jedinjenjem (9), na primer, da bi se poboljšala efikasnost reakcije. Prednost imaju primeri rastvarača upotrebijenog u ovoj reakciji koji uključuju toluen, ksilen, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, l-metil-2-pirolidon, i dimetil sulfoksiđ. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj može da se završi reakcija kouplovanja, i poželjna je na primer, od sobne temperature do 100°C. Upotrebljen tranzicioni metal katalizator je paladijum kompleks, prednost -ima poznat paladijum kompleks kao što je paladijum (II) acetat, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), ili tris(dibenzildienaceton)dipaladijum (0), na primer,

i još veću prednost ima

tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) ili tris(dibenzildienaceton)dipaladijum (0), na primer. Prednost ima izvođenje ove reakcije u atmosferi inertnog gasa, i još veću prednost ima u atmosferi azota. ili argona. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom.

[0102]

Konverzija of jedinjenja ( 1) u jedinjenje ( 9)

Jedinjenje (9) se može dobiti reakcijom jedinjenja (1) kao polazniog materijala sa halogenovanom fosfonosirćetnom kiselinom u Horner-Emmons-ovoj reakciji u skladu sa Postupkom 5-4 (vidi Organic Letter, 2000,

vol.2, p.1975, na primer).

[0103}

Konverzija jedinjenja ( 9) u jedinjenje ( 10)

Jedinjenje (10) se može dobiti iz jedinjenja (9) kao polazniog materijala u skladu sa Postupkom 5-6. Postupak 5-6 i dobijanje upotrebijenog aminskog jedinjenja su isti kao u gornjem Postupku 5-2.

[0104]

Opšta Metoda Dobijanja 4

Tipično upotrebljena Opšta Metoda Dobijanja 4 za jedinjenje opšte formulae (I) u predočenom pronalasku će biti dole opisana.

[Formula 12]

U formuli, ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu veyu; Ari, Z1;R<1>, R<2>, p, q, i r su kao što je gore definisano; Li0predstavlja atom halogena kao što je atom hlora ili atom bromina, ili sulfonatna grupa kao što je mesil grupa ili tosil grupa; Ln predstavlja fosfit grupu kao što je dietilfosfonil grupa; svaki L12i L13predstavlja hidroksilnu grupau, hidroksilnu grupu koja ima zaštitnu grupa, amino grupu, ili amino grupu koja ima zaštitnu grupu; i Vipredstavlja estarsku grupu kao što je metil estarska grupa ili etil estarska grupa, ili karboksilna kiselinska grupa.

[0105] Gornja Opšta Metoda Dobijanja 4 je primer metode za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) uključujući i dobijanje jedinjenja (12) iz aldehidnog jedinjenja (1) i Horner-Emmons-ov reagens (11) u skladu sa Postupkom 6-1, podvrgavajući jedinjenje (12) reakciji amidacije u skladu sa Postupkom 6-2, formiranje laktamskog prstena u skladu sa Postupkom 6-3, i konačno podvrgavajući lactamsko jedinjenje (15) drugoj ciklizacionoj reakciji u Postupku 6-4.

[0106]

Dobijanje jedinjenja opšte formule ( I)

Jedinjenje opšte formule (I) se može dobiti iz laktamskog jedinjenja (15) u skladu sa Postupkom 6-4. Postupak 6-4 se sastoji od deprotekcione reakcije alkoholne grupe ili aminske grupe u Li2i L13jedinjenja (15) i naredne ciklizacione reakcije. Može biti upotrebljena deprotekciona reakcija opisana u mnogim poznatim dokumentima (vidi T.W. Green, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley&Sons, Inc., 1981). Ciklizaciona reakcija varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji.

Metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti upotrebljena za ovu reakciju. Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) metodu formiranja cikličnog etra iz diola (vidi Journal of Fluorine Chemistrv, 1997, vol.2, p.119, or Scientia Pharmaceutica, 1996, vol.64, p.3, na primer); i ii) metodu formiranja cikličnog amina iz aminoalkohola (vidi Petrochemia, 1990, vol.30, -p.56; WO 2003/076386; or Tetrahedron Letters, 1982, vol.23, p.229, na primer). Poželjnije, na primer, jedinjenje opšte formule (I) može se dobiti u visokom prinosu zagrevanjem deprotektovanog jedinjenja u rastvaraču ili bez rastvarača u prisustvu 0.1 do 10 ekvivalenata organske kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina ili neke neorganske kiseline kao što je sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina uskladu sa deprotektovanim jedinjenjem, ili zagrevanjem deprotektovanog jedinjenja u prisustvu 0.1 do 1.0 ekvivalenta organo metala kao što je tetrakistrifenilfosfin paladijum ili tristrifenilfosfin rutenijum u skladu sa deprotektovanim jedinjenjem. Rastvarač upotrebljen u ovom postupku varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenim reagentsom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni material u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju metilen hlorid, hloroform, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, dimetil sulfoksiđ, toluen, tetrahidrofuran, dimetilformamid, etanol, metanol, vodu, i rastvarač koji je njihova smesa. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvođa, i poželjna je na primer, od leđeno-hladne temperature do 100°C, . Pod poželjnim reakcionim uslovima, the reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0107]

Dobijanje laktamskog jedinjenja ( 15)

Laktamsko jedinjenje (15) može se dobiti iz cinamidnog jedinjenja (14) kao polaznog materijala ciklizacionom reakcijom koja podrazumeva da Lionapušta cinamidno jedinjenje (14) u skladu sa Postupkom 6-3. Naročito, na primer, željeno laktamsko jedinjenje (15) može se dobiti u visokom prinosu tretiranjem jedinjenja (14) sa 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa jedinjenjem (14), na primer. Ova reakcija se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača odabranog sa stanovišta operativnosti i efikasnosti mešanja. Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebijenom bazom, i nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta polaznom materijalu da bude u njemu rastvoren do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; a'lkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarače koji su njihova smesa. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Prednost imaju primeri baza koji uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidride alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, od -78 do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završi za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija.

[0108]

Dobijanje cinamidnog jedinjenja ( 14)

Cinamidno jedinjenje (14) može se dobiti

iz jedinjenja (12) i poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata aminskog jedinjenja (13) u skladu sa • jedinjenjem (12), na primer, u skladu sa amidacionom reakcijom iz Postupka 6-2. Amidaciona reakcija varira u skladu

sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena dok su uslovi isti kao uslovi u ovoj reakciji. Za reakciju može biti upotrebljena poznata methoda opisana u mnogim dokumentima (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistrv), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction of Organic Compounds) [II], izdavač The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., February 1978, p.1136-1162, na primer). Prednost imaju primeri metode koji uključuju i) metodu konverzije jedinjenja (12) u kiselinski halid i reagovanje kiselinskog halida sa aminskim jedinjenjem (13) u baznoj sredini (vidi Shin Jikken Kagaku Koza (New Courses in Experimental Chemistry), vol.14, Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou (Synthesis and Reaction

of Organic Compounds) [II], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co. ,

Ltd., Februarv 1978, p.1142-1145, na primer); i ii) metodu reagovnja jedinjenja (12) sa aminskim jedinjenjem (13) primenom kondenzovanja (vidi "Yukikagaku Jikken No Tebiki (Introduction to Organic Chemistrv Experiments)

[4]", Kagaku-Dojin Publishing Companv, Inc., September 1990, p.27-52, na primer).

[0109] Prednost imaju primeri reakcije konvertzije jedinjenja (12) u kiselinski halid u metodi i) uključuju metodu mešanja jedinjenja (12) u rastvaraču u prisustvu 1.0 do 10.0 ekvivalenata halogenacionog agensa u skladu sa jedinjenjem (12). Upotrebljen halogenacioni agens varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri halogenacionog agensa koji uključuju tionil hlorid, fosfor pentahlorid, i oksalil hlorid. Upotrebljen rastvarač nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju metilen hlorid, hloroform, i toluen. Reakcija može efikasno da napreduje kada se odgovarajuće doda 0.1 do 1.0 ekvivalenta organske baze kao što je piridin, dimetilformamid, ili slično u skladu sa jedinjenjem (12). Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog proizvoda,

i poželjna je na primer, od ledeno-hladne temperature do

I

150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata,

na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0110] Prednost imaju primeri naredne reakcije kouplovanja koji uključuju metodu mešanja u rastvaraču kiselinskog halida i 1.0 do 5.0 ekvivalenata aminskog jedinjenja (13) u skladu sa kiselinskim halidom u prisustvu 1.0 do 100.0 ekvivalenata baze u skladu sa kiselinskim halidom. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničena. Poželjni primeri baza uključuju piridin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, lutidin, kvinolin, i izokvinolin. Upotrebljen rastvarač nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju metilen hlorid, hloroform, toluen, tetrahiđrofuran, i 1,4-dioksan. Baza može biti upotrebljena kao rastvarač. Alternativno, moguće je upotrebiti đvo-slojni particioni sistem koji čine baza koja je rastvor alkalije, poželjno

rastvor natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida,

na primer, i halogenovani rastvarač kao što je metilen hlorid ili 1,2-đihloroetan. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj reakcija može da se završi bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, od ledeno-hladne temperature do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na- primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0111]

Prednost imaju primeri metode ii) koji uključuju metodu mešanja jedinjenja (12) i 1.0

do 5.0 ekvivalenata aminskog jedinjenja.. (13) u rastvaraču u skladu sa jedinjenjem (12) u prisustvu 1.0 do 5.0 ekvivalenata odgovarajućeg agensa u skladu sa jedinjenjem (12). Upotrebljen odgovarajući agens varira u skladu sa polaznim materijalom i nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri odgovarajućeg agensa koji uključuju 1,3-dicikloheksilkarbodiimid, l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)karbodiimid, benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, dietil cijanofosfonat, i bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid.

Poželjno, 1.0 do 2.0 ekvivalenata N-hidroksisukcinimida ili N-hidroksibenzotriazola može biti dodato u skladu sa jedinjenjem (12) da bi se na primer, unapredila efikasnost reakcije. Ova reakcija se poželjno izvodi u prisustvu rastvarača izabranog sa stanovišta operativnosti i efikasnosti mešanja. Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebljen odgovarajući agens, nije naročito ograničen dok kao rastvarač ne inhibira reakciju 'i dopušta da se polazni materijal u njemu rastvori do određenog stepena. Prednost imaju primeri rastvarača koji mogu biti upotrebijeni, koji uključuju halogenovane rastvarače kao što je metilen hlorid i 1,2-dihloroetan, i polarne rastvarače kao što je tetrahidrofuran i N,N-dimetilformamid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, od ledeno-hladne temperature do 100°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom.

Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika ili/i kristalizacija.

[0112]

Dobijanje aminskog jedinjenja ( 13)

Aminsko jedinjenje (13) je komercijalno dostupno ili se može dobiti metodom poznatom upućenima u ovu oblast. Ako nije komercijalno dostupno, aminsko jedinjenje (13) se može dobiti konverzijom odgovarajuće aldehidne grupe u vinil grupu i potom aminohidroksilacijom jedinjenja (vidi Journal of the American Chemical Societv, 2001, vol.123, p.1862, na primer).

[0113]

Dobijanje jedinjenja ( 12)

Postupak 6-1 se sastoji od postupka

sintesize cinamatnog jedinjenja reakcijom kondenzacije aldehidnog jedinjenja (1) sa Horner-Emmons-ovim reagensom (11) i narednog postupka deprotekcije estarske grupe prevođenjem u karboksilnu kiselinu. Naročito, u Horner-Emmons-ovoj reakciji, cinamatno jedinjenje se može dobiti iz aldehidnog jedinjenja (1) kao polazniog materijala metodom poznatom upućenima u ovu oblast (vidi Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistrv), vol.19, Yuki Gosei (Organic Svnthesis) [I], izdavač The Chemical Societv of Japan, Maruzen Co., Ltd., June 1992, p.57-85, na primer). Poželjno, željeno cinamatno jedinjenje se može dobiti reakcijom aldehidnog jedinjenja (1) sa poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata Horner-Emmons-ovog reagensa (11) u skladu sa aldehidnim jedinjenjem (1), na primer, u prisustvu poželjnih 1.0 do 5.0 ekvivalenata baze u skladu sa aldehidnim jedinjenjem (1), na primer.

Upotrebljen rastvarač varira u skladu sa polaznim materijalom i upotrebljen reagens nije naročito ograničen. Prednost imaju primeri rastvarača koji uključuju polarne rastvarače kao što je l-metil-2-pirolidon, N,N-dimetilformamid, i dimetil sulfoksiđ; etarske rastvarače kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan; nepolarne rastvarače kao što je benzen, toluen, i ksilen; alkoholne rastvarače kao što je etanol i metanol; vodu; i rastvarače koji su njihova mešavina. Upotrebljena baza varira u skladu sa polaznim materijalom i rastvaračem. Poželjni primeri baza uključuju hidrokside alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid i litijum hidroksid; karbonate alkalnih metala kao što je natrijum karbonat; soli alkalnih metala i alkohola kao što je natrijum metoksid i kalijum terc-butoksid; organske baze kao što je trietilamin, piridin, i diazobiciklononen; organo metale kao što je butil litijum i litijum diizobutilamid; hidride alkalnih metala kao što je natrijum hidrid; i amonijum soli alkalnih metala kao što je natrijum amid. Reakciona temperatura mora biti temperatura na kojoj se reakcija može završiti bez podsticanja formiranja nepoželjnog sporednog-proizvoda, i poželjna je na primer, od -78 do 150°C. Pod poželjnim reakcionim uslovima, reakcija se poželjno završava za 1 do 24 sata, na primer, i napredak reakcije može biti praćen poznatom hromatografskom tehnikom. Nepoželjni sporedni proizvod može biti uklonjen tehnikom poznatom upućenima u ovu oblast kao što je konvencionalna hromatografska tehnika, ekstrakcija, ili/i kristalizacija. Poznata deprotekciona metoda poznata upućenima u ovu oblast može biti upotrebljena za reakciju hidrolize da bi se dobilo jedinjenje (12)

iz cinamatnog jedinjenja kao polazniog materijala

(vidi T.W. Green, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley&Sons, Inc., 1981, p.154-186). Poželjno, na primer, jedinjenje (12) može se dobiti

u visokom prinosu reakcijom cinamatnog jedinjenja poželjno u alkoholnom rastvaraču kao što je na primer, metanol ili etanol, u prisustvu poželjnih 1.0 do 50.0 ekvivalenata hidroksida alkalnih metala kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid u skladu sa cinamatnim jedinjenjem, na primer.

[0114]

Dobijanje jedinjenja ( 11)

Jedinjenje (11) je komercijalno dostupno

ili se može dobiti metodom poznatom upućenima u ovu oblast ako nije komercijalno dostupno.

Na primer, jedinjenje (11) se može dobiti

alkilacijom komercijalno dostupne

trialkilfosfonosirćetne kiseline (vidi Synthetic Communication, 1991, vol.22, p.2391, na primer), Arbuzov-om reakcijom upotrebom alkilfosfinitnih derivata a-halogensirćetne kiseline (vidi Chemical Review, 1981, vol.81, p.415, na primer), ili Becker-ovom reakcijom upotrebom metal fosfonita (vidi Journal of the American

Chemical Societv, 1945, vol.67, p.1180, na primer.

[0115]

Jedinjenje opšte formule (I) ili (II)

ili njihove farmakološki prihvatljive soli u skladu sa predočenim pronalaskom imaju efekat smanjenja produkcije A(342. Prema tome, predočeni pronalazak može, u stvari, omogućiti proizvodnju terapeutskog ili profilacktičkog agensa za neurodegenerativne bolesti uzrokovane Ap*-om kao što je Alchajmerova bolest ili Daunov sindrom.

Jedinjenja uključena u predočeni pronalazak iskazuju odličnu farmaceutsku primenjivost, na primer, aktivnost in vitro, aktivnost in vivo, rastvorijivost, stabilnost, farmakokinetiku, i redukovanu toksičnost.

[0116] Terapeutski ili profilaktički agens iz predočenog pronalaska može se dobiti konvencionalnom metodom. Poželjni su primeri dozirnja u obliku koji uključuju tablete, praškove, sitne granule, granule, obložene tablete, kapsule, sirupe, pastile, inhalante, supozitorije, injekcije, masti, ofthalmološke rastvore, ofthalmološke masti, nazalne kapi, kapi za uši, obloge, i losione. Terapeutski ili profilaktički agenss se može dobiti primenom uobičajenih sastojaka upotrebijenih kao podloga, sredstvo za vezivanje, lubrikant, boja, i korektiv, i primenom sastojaka koji su bili neophodni kao stabilizatori, emulgatori, adsorberi, surfaktanti, pH korektori, konzervansi, i antioksidanti, i može se pripremiti mešanjem sastojaka namenjenih opštoj upotrebi kao materijala za farmaceutske preparate. Primeri takvih sastojaka uključuju životinjska i biljna ulja kao što je sojino ulje, goveđi loj, i sintetički gliceridi; ugljovodonici kao što je tečni parafin, skvalen, i čvrsti parafin; estarska ulja kao što su oktildodecil miristat i izopropil miristat; viši alkoholi kao što je cetostearil alkohol i behenil alkohol; silikonska smola; silikonsko ulje; surfaktanti kao što je polioksietilen estar masnih kiselina, sorbitan estar masnih kiselina, glicerin estar masnih kiselina, polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina, polioksietilene hidrirano kastor ulje, i polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer; polimeri rstvorni u vodi kao što je hidroksietilceluloza, poliakritna kiselina, karboksivinil polimer, polietilen glikol, polivinilpirolidon, i metilceluloza; niži alkoholi kao što je etanol i izopropanol; polihidroksilni alkoholi kao što je glicerin, propilene glikol, dipropilen glikol, i sorbitol; šećeri kao što je glukoza i saharoza; neorganski praškovi kao što je anhidrid silicijumove kiseline, magnezijum alumijnum silikat, i aluminum silikat; i prečišćena voda. Primeri upotrebijenih podloga uključuju laktozu, kukuruzni škrob, saharozu, glukozu, manitol, sorbitol, cristalnu celulozu, i silikon dioksid. Primeri upotrebijenih sredstava za vezivanje uključuju polivinil alkohol,

polivinil etar, metilcelulozu, etilcelulozu,

gumi arabici, tragakant, želatin, šelak, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon, polipropilen glikol-polioksietilen blok kopolimer, i meglumin. Primeri upotrebijenih dezintegratora uključuju škrob,

agar, želatin prah, kristalnu celulozu, kalcijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalcijum citrat, dekstrin, pektin, i,kalcijum-karboksimetilcelulozu. Primeri upotrebijenog lubrikanta uključuju

magnezijum stearat, talk, polietilen glikol, siliku,

i hidrirana biljna ulja. Primeri upotrebijenih boja uključuju one koje su dozvoljene za dodavanje farmaceutskim preparatima. Primeri upotrebijenih korektiva uključuju kakao prah, mentol, empasm, ulje mente, borneol, i cimet prah.

[0117] Na primer, oralni preparati se pripremaju dodavanjem jedinjenja ili njegove soli ili hidrata jedinjenja ili soli kao aktivnog sastojka, podloge, i, gde je neophodno, sredstva za dopunjavanje, dezintegratora, lubrikanta, boje, i korektiva, na primer, i potom izrada praskaste smese, sitnih granulea, granula, tableta, obloženih tableta, ili kapsula, na primer, konvencionalnom metodom. Očigledno je da tablete ili granule mogu biti na primer, odgovarajuće obložene, obložene šećerom, gde je neophodno. Sirupi ili injekcioni preparati se prave sa dodatkom pH korektora, sredstva za poboljšenje rastvorijivosti, i izotonizirajućeg agensa, na primer,

i pomoćno sredstvo za rastvaranje, stabilizator,

i slično gde je neophodno po konvencionalnoj metodi. Preparat za spoljnu primenu može biti prpremljen bilo kojom konvencionalnom metodom bez posebnih ograničenja. Kao bazni materijal, može biti upotrebijenbilo koji od različitih materijala obično korišćenih za farmaceutske preparate, pomoćna lekovita sredstva, kozmetiku, ili slično. Primeri baznih materijala uključuju materijale kao što su životinjska i biljna ulja, mineralna ulja, estarska ulja, voskovi, viši alkoholi, masne kiseline, silikonska ulja, surfaktanti, fosfolipidi, alkoholi, polihidroksilni alkoholi, polimeri rastvorni u vodi, minerali gline, i prečišćena voda. pH korektori, antioksidansi, helati, konzervansi i fungicidi, boje, arome, ili slično može biti dodato gde je neophodno. Dalje, gde je neophodno, može biti dodat sastojak koji ima drugačiji efekat kao što je poboljšanje cirkulacije, baktericid, antiflogistik, ćelijski aktivator, vitamin, amino kiselina, humektant, ili keratolitički agens. Doza terapeutskog ili propfilaktičkog agensa iz predočenog pronalaska varira u skladu sa stepenom izraženosti simptoma, starosti, pola, telesne mase, načina primene, tipa soli, i specifičnosti vrste bolesti, na primer. Obično, jedinjenje formule (I) ili njegova farmakološki prihvatljiva so se daju oralno odraslima od 30 j^g do 10 g, poželjno 100 uo do 5 g, i još poželjnije 100 jxg

do 1 g dnevno, ili se daje odraslima kao injekcija od oko 30 fig do 1 g, poželjno 100 ug do 500 mg, i još poželjnije 100 u.g do 30 mg dnevno, u jednoj dozi ili više odgovarajućih doza.

NAJBOLJA FORMA PREDSTAVLJANJA PRONALASKA

[0118] Predočeni pronalazak će sada biti detaljno opisan sa referentnim primerimerima i primerima testova. Svakako, primeri i primeri testova su dati za ilustrativne svrhe. Profilaktički ili terapeutski agens za bolesti prouzrokovane Ap-om u skladu sa predočenim pronalaskom nije ograničen na sledeće specifične primere u bilo kom slučaju. Upućeni u ovu oblast mogu primeniti u potpunosti predočeni pronalazak praveći raznovrsne modifikacije ne samo u primerima i primerima testova koji slede nego i tvrdnjama iz predočene specifikacije, i takve modifikacije su u sklopu tvrdnji u predočenoj specifikacij i.

[0119] Sledeće skraćenice su upotrebijene u primerima koji slede.

DMF: N,N-dimetilformamid

THF: Tetrahidrofuran

LAH: Litijum aluminum hidrid

EDC: l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid

HOBT: 1-Hiđroksibenzotriazol

IPEA: Diizopropiletilamin

TEA: Trietilamin

DPPA: Difenilfosforilazid

CDI: N,N'-karbonildiimidazol

TBAF: Tetrabutilamonijum fluorid

PYBOP: Benzotriazol-l-iloksitris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat

DBU: 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-en

DAST: Dietilaminosumpor trifluorid

DMSO: Dimetisulfoksid

DIBAL-H: Diizobutilalumin hidrid

Dess-Martin-ov reagens: Dess-Martin perjodid

DME: 1,2-Dimetoksietan

TBSC1: terc-Butildimetilsilil hlorid

DMAP: 4-Dimetilaminopiridin

AIBN: 2,2'-Azobis(izobutironitril)

NMP: l-Metil-2-pirolidinon

LDA: Litijum điizopropilamid

TBSOTf: terc-Butildimetilsilil trifluorometansulfonat BOPC1: Bis (2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid Grubbs-ov katalizator 2. generacije: Tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorid

TMED: N,N,N',N'-tetrametiletilenediamin

TMSI: Jodtrimetilsilane

mCPBA: m-Hloroperbenzojeva kiselina

Hromatografija je izvedena primenom BW-300 proizvedenog u Fuji Silvsia Chemical Ltd. kao nosača osim ako je drugačije naznačeno.

LC-MS: Tečna hromatografija pod visokim pritiskom za preparativnu izolaciju ciljnog jedinjenja primenom masene spectroskopije. Kao eluacioni rastvarač, upotrebljen je sistem 10% do 99% linearnog gradienta od vode koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline i od acetonitrila koji sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline.

[0120]

Primeri 1, 2, 3, i 4

Sinteza (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 9R)-heksahidroindolizin- 5- ona, ( E)-( 3R)-( 3, 4, 5-trifluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]-( 9R)- heksahidroindolizin- 5- ona, ( E)- ( 3S)-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]-( 9S)- heksahidroindolizin- 5-

ona, i ( E)-( 3R)-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1- il) benzildien]-( 9S)-heksahidroindolizin- 5- ona

[Formula 13]

[0121]

Sinteza metil 3- metoksi- 4- nitrobenzoata

Metil jodid (4 63 g) je dodat u kapima

smesi 3-hidroksi-4-nitrobenzojeve kiseline (199 g)

sa kalijum karbonatom (450 g) u DMF (1 L) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, i potom je dodat metil jodid (230 g) reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor je

dalje mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, i čvrst precipitat je sakupljen filtrirnjem. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena na 50°C tokom noći da bi se dobilo 178 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti korespondiraju sa prijavljenim vrednostima (CAS #5081-37-8).

[0122]

Sinteza metil 4- amino- 3- metoksibenzoata

10% paladijum-ugljenika (sadrži 50% vode, 15g) dodato je rastvoru metil 3-metoksi-4-nitrobenzoata(150g) u metanolu (600 mL) i THF (300 mL), i reakcioni rastvor je mešan pod pritiskom vodonika od 0.9 MPa na 50°C do 64°C tokom 6.5 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom filtriran kroz celit. Rezultujući filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 134 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti korespondiraju sa prijavljenim vrednostima

(CAS #41608-64-4).

[0123]

Sinteza metil 4- formilamino- 3- metoksibenzoata

Anhidrid sirćetne kiseline (268 mL) je

dodat u kapima mravljoj kiselini (401 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Rastvor metil 4-amino-3-metoksibenzoata (134 g) u THF (600 mL) je dodat u kapima reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom jednog sata... 3.8 L ledene vode je dodato reakcionom rastvoru, i čvrsti precipitat je filtriran i dalje ispran sa vodom (2L). Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena na 50°C tokom noći da bi se dobilo 111 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti korespondiraju sa prijavljenim vrednostima (CAS #700834-18-0) .

[0124]

Sinteza metil 4-[ formil-( 2- oksopropil) amino]- 3-

metoksibenzoata

Hloroaceton (84.5 mL) je dodat u kapima smesi metil 4-formilamino-3-metoksibenzoata (111 g), cezijum karbonata (346 g), i kalijum jodida (8.78 g) u DMF-u (497 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom tri sata. Cezijum karbonat (173 g) i hloroaceton (42.0 mL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Ledena voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Etil acetat je dodat vodenom sloju, i organski sloj je odvojen.

Organski slojevi su pomešani i isprani vodom i

slanom vodom ovim redom. Rezultujući organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i potom koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen sa toluenom,

i rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. terc-Butil metil etar i heptan su dodati rezultujućem ostatku, i čvrsti precipitat je sakupljen filtracijom i ispran sa 50% rastvorom- terc-butil metil etra u heptanu. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena na vazduhu preko noći da bi se dobilo 118 g naslovljenog jedinjenja.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H), 7.31(d,J=8.0Hz,IH),7.63(d,J=2.0Hz,IH),7.69(dd,J=8.0, 2.0Hz,IH),8.33(s,IH).

[0125]

Sinteza metil 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzoata

Rastvor metil 4-[formil-(2-oksopropil)amino]-3-metoksibenzoata (118 g) i amonijum acetata (172 g) u sirćetnoj kiselini (255 mL) je zagrevan i mešan na 140°C tokom jednog sata. Pošto je reakcija završena, reakcioni rastvor je neutralizovan sa vodenim ammonijakom uz hlađenje ledom. Etil acetat je dodat reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i potom filtriran na silika gel podlozi, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. terc-Butil metil etar i heptan su dodati ostatku, i čvrsti precipitat je sakupljen filtracijom i ispran sa rastvorom of 50% terc-butil metil etra u heptanu. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušena na vazduhu preko noći da bi se dobilo 68.4 g naslovljenog jedinjenja. Dalje je, kristalizacioni matični likvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika gel. kolonskom hromatografijom (elucioni rastvarač: sistem heptan-etil acetat) da bi se dobilo 22.3 g naslovljenog jedinjenja. 1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 2. 30 (s, 3H) , 3. 94 (s, 3H) , 3. 96 (s, 3H) , 6. 98 (brs, IH) , 7.32(d,J=8.4Hz,IH),7.71-7.73(m,2H),7.79(brs,IH).

[0126]

Sinteza 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzaldehida

Rastvoru pirolidina (18 mL) u THF (45 mL) je dodat u kapima rastvor natrijum bis(2-metoksietoksi) aluminum hidrid (65% rastvor u toluenu, 56 mL) u THF (60 mL) na -5°C or nižoj temp. tokom 15 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Potom, je dodata u kapima suspenzija terc-butoksida (2.10 g) u THF (15 mL) reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom 15 minuta. Gornji reakcioni rastvor je dodat u kapima rastvoru metil 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzoata (20 g) u THF (50 mL) uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata, i potom je dodat u kapima 5 N rastvor natrijum hidroksida (150 mL) u reakcioni rastvor. Etil acetat je dodat reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida 1 slanom vodom, ovim redom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran na silika gel podlozi, i potom je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom, i čvrsti precipitatje sakupljen filtracijom. Rezultujuća čvrsta supstanca je osušenana na vazduhu preko noći da bi se dobilo 7.10 g naslovljenog jedinjenja. Dalje, kristalizacioni matični likvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: sistem heptan-etil acetat-2-propanol) da bi se dobilo 2.65 g naslovljenog jedinjenja.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 2 . 31 (s, 3H) , 3. 97 (s, 3H) , 7 . 02 (brs, IH) , 7 . 44 (d, J=8 . 0Hz, IH) , 7.55(dd,J=l.6Hz,8.0Hz,IH),7.58(d,J=l.6Hz,IH),7.84(brs, IH),10.00(s,IH).

[0127]

Sinteza (E) -(3S) -(3, 4, 5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]-( 9R)-heksahidroindolizin- 5- ona, ( E)-( 3R)-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien]-( 9R)- heksahidroindolizin- 5- ona, ( E)-( 3S)-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-IH- imidazoI- l- il) benzildien]-( 9S)- heksahidroindolizin-5- ona, i ( E)-( 3R)-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 9S)-heksahidroindolizin- 5- ona

LDA (1.5 M rastvor u cikloheksanu,

0.14 mL) je dodat rastvoru 3-(3,4,5-trifluorofenil)-9-heksahidroindolizin-5-ona (36 mg) sintetisanog u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 2001, vol.66, p.886 u THF (2 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom jednog sata. Rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (36 mg) u THF (1 mL) je dodat reakcionom rastvoru na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom jednog sata,

i potom je smesa rastvoa 2 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i toluen-THF (2:1) dodata reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor je zagrevan do sobne temperature, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran slanom vodom i potom osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 67 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Tionil hlorid (0.02 mL) je dodat rastvoru rezultujućeg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (67 mg) u DME (3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Mešavina 2 N rastvora natrijum hidroksida

i toluen-THF rastvora (2:1) je dodata reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, i zatim osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Natrijum metoksid (5.2 M rastvor u metanolu, 0.04 mL) je dodat rastvoru rezultujućeg ostatka u THF (3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i slana voda su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat) da bi se dobila smesa izomera naslovljenog jedinjenja. Smesa izomera je razdvojena sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedenog u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 6 minuta (3.8 mg;

>99% ee), naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 7 minuta (2.0 mg; >99% ee), naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 9 minuta (2.1 mg; >99% ee), i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 11 minuta (3.8 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 6 minuta (Primer 1) su sledeće.

1H-NMR(CDCl3)6(ppm) : 1.42-1.85(m,3H),2.21-2.36(m,5H),2.45-2.53(m,IH), 2.70(tt,J=14.4,3.2Hz,IH),3.11(dt,J=16.0, 2.8Hz, IH) , 3.85(s,3H),3.88-3.99(m,IH),5.10(t,J=8.0Hz,lH), 6. 88 (dd, J=8. 0, 6. OHz, 2H) , 6. 93 (s, IH) , 7 . 01 (brs, IH) , 7.04(brd,J=8.0Hz,lH),7.25(d,J=8.OHz,IH),7.72(d,J=2.4Hz, IH),7.81 (s,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 7 minuta (Primer 2) su sledeće.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 65-1. 87 (m, 3H) , 2 . 06-2. 14 (m, IH) ,2 . 30-2. 39 (m, 5H) , 2. 69-2.8 0(m,IH),3.15(brt,J=16.8Hz,IH),3.76-3.85(m,IH), 3.86(s,3H),5.10(d,J=8.8Hz,IH),6.79(dd,J=8.4, 6.4Hz,2H) , 6.95(s, IH),7.05(brs,IH),7.08(brd,J=8.OHz,IH), 7.26(d,J=8.OHz,IH),7.74(brs,IH),7.85(s,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 9 minuta (Primer 3) su sledeće.

1H-NMR(CL>C13) 5 (ppm) : 1.65-1.87(m,3H),2.06-2.14(m,IH),2.30-2.39 (m, 5H), 2.69-2.80(m,IH),3.15(brt,J=16.8Hz,IH),3.7 6-3.8 5(m,IH), 3.86(s, 3H),5.10(d,J=8.8Hz,IH),6.79(dd,J=8.4,6.4Hz,2H), 6. 95 (s, IH) , 7 . 05 (brs, IH) , 7 . 08 (brd, J=8 . OHz, IH) , 7.26(d,J=8.0Hz,IH),7.74(brs,IH) ,7.85 (s,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 11 minuta (Primer 4} su sledeće.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 42-1.85(m, 3H) ,2.21-2.36(m,5H), 2.45-2.53(m,IH),2.70(tt,J=14.4,3.2Hz,IH), 3.11(dt,J=16.0,2.8Hz,IH),3.85(s,3H),3.88-3.99(m,IH), 5.10 (t, J=8 . OHz, IH) , 6. 8 8 (dd, J=8 . 0, 6. OHz, 2H) , 6. 93 (s, IH) , 7.01(brs,IH),7.04(brd,J=8.OHz,IH),7.25(d,J=8.OHz,IH), 7.72(d,J=2.4Hz,IH),7.81 (s,IH) .

[0128] (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on je takođe posebno sintetisan sledećom metodom.

[0129]

Sinteza etil ( 2R, 5S)- 5-( 3, 4, 5-trifluorofenil) pirolidin- 2- karboksilata

Rastvoru (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline 1-terc-butil estar 2-etil estra (CAS No. 128811-48-3; 4.1 g) u THF (100 mL), 3,4,5-trifluorofenilmagnezijum bromid (0.35 M rastvor u dietil etru; 55 mL) je dodavan u kapima na -40°C tokom 20 minuta, i reakcioni rastvor je mešan na -40°C tokom pet sati. Zasićen vodeni amonijum hlorid i etil acetat su dodati rastvoru. Reakcioni rastvor je zagrevan do sobne temperature, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan->

heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 4.8 g etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-okso-5-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoata. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (30 mL)

je dodato rastvoru rezultujućeg etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-okso-5-(3,4,5-trifluorofenil)pentanoata u etil acetatu (30 mL),

i rastvor je mešan tokom 16 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritis-kom. Etil acetat i vodeni zasićen natrijum bikarbonat

su dodati ostatku, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

10% paladijum-ugljenik (100 mg) je dodat rastvoru ostatka u etil acetatu (50 mL),

i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na 1 atm tokom šest sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.91 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kao što sledi. ESI-MS;m/z274 [M++H].

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.31(t,J=6.8Hz,3H),1.57-1.70(m,IH),2.04-2.22(m,3H), 3.93(dd,J=8.0,5.2Hz,IH),4.17-4.27(m,3H)

7.13(dd,J=8.8,6.4Hz,2H).

[0130]

Sinteza [( 2R, 5S)- 5-( 3, 4, 5- trifluorofenil) pirolidin- 2-

il] metanola

LAH (483 mg) je dodavan rastvoru etil (2R,5S)-5-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-karboksilata (2.91 g) u THF (50 mL) na -15°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je mešan na -15°C tokom 19 sati.

Voda (0.5 mL), 5 N rastvor natrijum hidroksida

(0.5 mL), i voda (1.5 mL) su postepeno dodati reakcionom rastvoru, i smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.4 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kao što sledi.

ESI-MS;m/z232 [M++H] .

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1. 51-1. 63 (m, IH) , 1. 66-1. 77 (m, IH) ,

1.89-2.00(m,IH),2.10-2.20(m,IH),3.4 3(dd,J=10.0,5.6Hz,IH),

3.4 7-3.55(m,IH),3.64(dd,J=10.0,3.6Hz,IH), 4.23(t,J=8.0Hz,lH),7.02(t,J=8.OHz,2H).

[0131]

Sinteza etil ( E)- 3-[( 2R, 5S)- 1-( 3- butenoil)- 5-( 3, 4, 5-trifluorofenil) pirolidin- 2- il] akrilata

Trietilamin (1.95 mL) i BOPC1 (2.85 g)

su dodati rastvoru [ (2R,5S)-5-(3,4,5-trifluorofenil}pirolidin-2-il]metanola (2.17 g) i vinilsirćetne kiseline (0.67 mL) u THF (50 mL), i

reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Toluen-THF (1:1) mešani rastvor i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Rastvor DMSO (1.17 g) u metilen hloridu

(5 mL) je dodat u kapima rastvoru oksalil hlorida (1.77 g) u metilen hloridu (15 mL) na -78°C, i

reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 20 minuta. Rastvor gornjeg ostatka u dihlorometanu (10 mL) je dodat u kapima reakcionom rastvoru na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 70 minuta. Trietilamin

(6.5 mL) je dodat u kapima rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom jednog sata.

Toluen-THF (1:1) mešani rastvor i zasićen rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionom rastvoru.

Smesa je vraćena na sobnu temperaturu, i organski

sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom,

i slanom vodom, ovim redom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Trietilfosfonosirćetna kiselina (3.7 mL) je dodata suspenziji natrijum hidrida (koja sadrži 60% mineralnog ulja, 746 mg) u THF (70 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvor gornjeg ostatka u THF

(30 mL) je dodat to the reakcionom rastvoru, koji

je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor amonijum hlorida su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Resultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptantetil acetat = 1:1) da bi se dobilo 1.33 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kao što sledi.

ESI-MS;m/z368 [M++H] .

[0132]

Sinteza (3S,8aR)-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,6,8a-tetrahidro- lH- indolizin- 5- ona

Rastvor etil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-il]akrilata (1.33 g) i Grubbs-ovog katalizatora 2. generacije (153 mg) u metilen hloridu (60 mL) je zagrevan pod refluksom tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim je dodat, trietilamin (0.5 mL) reakcionom rastvoru, i smesa je mešan tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 680 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kao što sledi. ESI-MS;m/z268 [M++H].

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.74-1.8 6(m,2H),2.10-2.18(m,IH),2.29-2.4 2(m,IH), 2.95-3.00(m,2H)4.22-4.32(m,IH),5.01(d,J=9.2Hz, IH), 5.98-6.05(m, IH),6.07-6.32(m,IH),6.67-6.7 6(m,2H) .

[0133]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 3, 4, 5-trifluorofenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Platina oksid (100 mg) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-5-ona (680 mg) u metanolu (20 mL),

i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na 1 atm na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit,

i filtratje koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 684 mg naslovljenog jedinjena. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kao što

sledi.

ESI-MS;m/z270 [M++H] .

1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1.52-1.88(m,4H),2.00-2.10(m,2H),2.18-2.4 8(m,4H), 3.54-3.64(m,IH),4.99(d,J=9.2,Hz,IH),6.74(dd,J=8.4, 6.4Hz,2H).

[0134]

Sinteza (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6- [3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 9S)-heksahidroindolizin- 5- ona

Jodtrimetilsilan (0.54 mL) je dodat

u kapima rastvoru (3S,8aR)-3-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidroindolizin-5-ona (684 mg)

i N,N,N', N'-tetrametiletilenediamina (1.34 mL)

u metilen hloridu (15 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (967 mg) je dodat reakcionom rastvoru na 0°C, i reakcioni-rastvor je mešan at 0°C tokom jednog sata. Zasićen rastvor natrijum tiosulfata i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru. Smesa je vraćena na sobnu temperaturu, i potom je organski sloj odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom

vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rastvor ostatka u trietil fosfitu

(5 mL) je mešan na 120°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rastvoru ostatka u THF (15 mL) i etanolu (3 mL), dodati su 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid

(549 mg) i litijum hidroksid monohidrat (319 mg),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Etil acetat i slanom vodom su dodati reakcionom rastvoru, i organiski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i potom koncentrovan

pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat -> etil acetat:metanol = 9:1) da bi se dobilo 762 mg naslovljenog jedinjenja.

[0135]

Primeri 5 i 6

Sinteza ( E)-( 3R)-( 3, 4- difluorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 9R)-heksahidroindolizin- 5- ona i ( E)-( 3S)- ( 3, 4-difluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]-( 9S)- heksahidroindolizin- 5- ona

[Formula 14]

LDA (1.5 M rastvor u cikloheksanu,

3.6 mL) je dodato rastvoru 3-(3,4-difluorofenil)-9-heksahidroindolizin-5-ona (900 mg) sintetisanog u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 2001, vol.66, p.886 u THF (20 mL) na -78°C, i reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom jednog sata. Rastvor 3-metoksi-4-(4-meti1-IH-imidazol-1-il)benzaldehida (77 4 mg) u THF (5 mL) je dodat reakcionom rastvoru na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom jednog sata,

i potom je mešavina 2 N vodenog rastvora

hlorovodonične kiseline i toluen-THF (2:1) dodata reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor je zagrevan do sobne temperature, i organski sloj je odvojen. Rezultirajući organski sloj je ispran sa slanom vodom i potom osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.67 g sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Tionil hlorid (0.52 mL) je dodat rastvoru rezultujućeg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (1.67 g) u DME (30 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. 2 N rastvor natrijum hidroksida i toluen-THF mešani rastvor (2:1) su dodati reakcionom rastvoru na 0°C, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, i potom osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Natrijum metoksid (5.2 M rastvor u metanolu, 1.1 mL) je dodat rastvoru rezultujućeg ostatka u THF (30 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i slanom vodom su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat) da bi se dobilo 430 mg racemata naslovljenog jedinjenja.

Racemat (43 mg) je razdvojen sa

CHIRALPAK™ AD-H proizvedenim u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa kratkim retencionim vremenom (9.6 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa dugim retencionim vremenom (7.3 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa kratkim retencionim vremenom (Primer 5) su kao što sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.7 0-1.8 6(m,3H),2.05-2.12(m,IH),2.29-2.38(m,5H), 2.69-2.80(m,IH),3.16(dt,J=16.8,2.OHz,IH) , 3.7 6-3.8 4(m,IH),3.85(s,3H),5.16(d,J=9.2Hz,IH), 6.8 9-6.99(m,3H),7.04(d,J=l.2Hz, IH) ,

7.07(dd,J=8.0,1.2Hz,IH),7.10(dd,J=10.0,8.OHz,IH), 7.25(d,J=8.OHz,IH),7.75(brs,2H).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa dugim retencionim vremenom (Primer 6) su kao što sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 70-1. 86 (m, 3H) , 2. 05-2 .12 (m, IH) , 2 . 29-2 . 38 (m, 5H) , 2.69-2.80(m,IH),3.16(dt,J=16.8,2.OHz,IH),3.76-3.84(m,IH),3.85(s,3H),5.16(d,J=9.2Hz,IH),6.8 9-6.99(m,3H),7.04(d,J=l.2Hz,IH) , 7.07(dd, J=8.0,1.2Hz, IH) , 7.10(dd,J=10.0,8.OHz,IH),7.25(d,J=8.OHz,IH), 7.75(brs,2H).

[0136]

Primeri 7 i 8

Sinteza ( E)-( 6R, 9aS)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-1H- imidazol- 1- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

[Formula 15]

Sinteza 1-( 4- fluorofenil) hepta- 5, 6- dienil- l- amina

2.65 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (4-fluorobenzil)-(4-fluorobenzildien)amina (3 g) i 6-jodoheksa-1,2-diena (2.97 g) u skladu sa metodom opisanom u Journal of the American Chemical Societv, 2003, vol.125, p.11956. Svojstvene veličine jedinjenja su kao što sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 25-1. 37 (m, IH) , 1. 39-1. 50 (m, IH) , 1. 63-1. 75 (m, 2H) , 1.95-2.04(m,2H),3.88(t,J=6.8Hz,IH) , 4.63(dt, J=6.8, 2.8Hz,2H),5.04(quintet,J=6.8Hz, IH) , 6.99(t, J=8.8Hz, 2H) , 7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).

[0137]

Sinteza ( 2R*, 6S*)- 2-( 4- fluorofenil)- 6-

vinilpiperidina

Sirćetna kiselina (0.74 mL) je dodata rastvoru aliipaladijum hlorid dimera (472 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (1.43 g) u THF (200 mL),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor 1-(4-fluorofenil)hepta-5,6-dienil-l-amina (2.65 g) u THF (50 mL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 70°C

tokom 1.5 sat. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim, dietil etar i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i vodeni sloj je odvojen. Rezultujući vodeni sloj je ispran dietil etrom, i potom je dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida vodenom sloju dok pH nije doteran na 11 ili manje. Hloroform je dodat vodenom sloju,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.4 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kao što sledi.

ESI-MS;m/z206 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.24-1.60(m,3H),1.67-1.7 7(m,2H),1.8 8-1.95(m,IH), 3.24-3.30(m,IH),3.67(dd,J=ll.2,2.8Hz,IH),5.01(brd, J=10.4Hz,IH),5.17(brd,J=16.8Hz,IH),5.8 8(ddd,J=16.8, 10.4,6.4Hz,IH),6.98(t,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,5.6Hz, 2H) .

[0138]

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-(4- fluorofenil) - 6-

vinilpiperidin- l- il]- 3- buten- l- ona

Dietil cijanofosfonat (2.1 mL) je dodat rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidina (934 mg), vinilsirćetne kiseline (1.15 mL), i trietilamina (3.82 mL) u DMF (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Etil acetat i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -

> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 744 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.58-1.65(m, 2H) , 1.75-1.92(m,3H),2.40-2.4 7(m,IH),3.24(d,J=6.4Hz,2H)

4.81(d, J=10.4Hz,2H),5.00(d,J=17.2Hz,IH), 5. 14 (d, J=15. 6Hz, IH) , 5. 18 (d, J=13.2Hz, IH) , 5. 39-5. 50 (m, IH) , 5. 58-5. 78 (m, IH) , 5. 97-6. 09 (m, IH) , 6.96(t,J=8.8Hz,2H),7.26(dd,J=8.8,5.6Hz, 2H) .

[0139]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 4- fluorofenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-3-buten-l-ona (744 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-

ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorida (116 mg)

u metilen hloridu (250 mL) zagrevan je pod refluksom tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom koncentroiše. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 550 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.39-1.53(m,IH),1.60-1.75(m,2H) , 1.84-1.94(m,IH),1.97-2.06(m,IH),2.19-2.30(m,IH), 2.92-3.10(m,2H),4.26-4.36(m,IH),5.29(t,J=3.6Hz,IH), 5.67(brd,J=10.OHz,IH),5.8 3-5.8 8(m,IH),

6.96(t,J=7.2Hz,2H),7.16(dd,J=7.2,5.6Hz,2H).

[0140]

Sinteza ( 6R* , 9aS*)- 6- ( 4-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Platina oksid (10 mg) je dodat rastvoru (6R*,9aS*)-6-(4-fluorofenil)-3,6,7,8,9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (550 mg) u metanolu (5 mL),

i reakcioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 550mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 2H-NMR (CDC13) 5 (ppm) :

1.30-1.42(m,IH),1.4 5-1.53(m,3H), 1. 67-1. 86 (m, 2H) , 1. 93-2. 00 (m, 2H) , 2 . 01-2 . 08 (m, IH) , 2.14-2.25(m,IH),2.42-2.58(m,2H),3.58-3.66(m,IH), 5.37(t,J=3.2Hz,lH),6.96(t,J=8.8HZ, 2H) ,

7.14(dd,J=8.8,5.6Hz, 2H) .

[0141]

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 0.6 mL) je dodat rastvoru of (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (133 mg)

u THF (7 mL) na -78°C. Reakcioni rastvor je mešan na - 78°C Tokom jednog sata, i potom je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (116 mg)

u THF (3 mL) dodat reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor je dalje mešan na -78°C tokom jednog sata i 20 minuta, i dodati su etil acetat i zasićen rastvor amonijum hlorida reakcionom rastvoru.

Smesa je vraćena na sobnu temperaturu, i organski

sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 24 9 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Tionil hlorid (0.08 mL) je dodat rastvoru sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (249 mg) u metilen hloridu (5 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C, i hloroform i 2 N rastvor natrijum hidroksida su dodati reakcionom rastvoru. Reakcioni rastvor

je mešan tokom 10 minuta, i organski sloj je odvojen. Rezultirajući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Natrijum metoksid

(5.2 M rastvor U metanolu, 0.16 mL) je dodat

rastvoru ostatka u THF (5 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.

Etil acetat i slanom vodom su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je-odvojen. Rezultirajući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat -> etil acetat:metanol = 5:1) da bi se dobilo 127 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kao što sledi. ESI-MS;m/z446[M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.34-1.45(m,IH),1.4 9-1.7 8(m,4H),2.00-2.07(m,IH), 2.17-2.28(m,2H),2.34(s,3H),2.66-2.77(m,IH), 3. 06-3. 14 (m, IH) , 3. 7 6-3. 84 (m, IH) ,

3.86(s,3H),5.52(brs,IH),6.94 (brs,IH), 7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=l.6Hz,IH), 7.05(dd,J=9.6,1.6Hz,IH),7.21(dd,J=8.8,5.6Hz,2H), 7.25(d,J=9.6Hz,IH),7.80(brd,J=2.4Hz,IH),7.83(brs,IH).

[0142]

Sinteza ( E)-( 6R, 9aS)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-

( 6S, 9aR)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-1H-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (127 mg) dobijen kako je gore opisano, je razdvojen sa CHIRALPAK TM AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd.(2cmx25cm; mobilna faza:etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 13 minuta (49 mg;>99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 20 minuta (41 mg;>99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 13 minuta (Primer 7) su kako sledi. ESI-MS;m/z4 4 6 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.34-1.4 5(m,IH),1.4 9-1.7 8(m,4H),2.00-2.07(m,IH), 2.17-2.28(m,2H),2.34(s,3H),2.66-2.7 7 (m, IH) , 3.06-3.14(m,IH),3.7 6-3.84(m,IH),3.86(s,3H), 5 . 52 (brs, IH) , 6. 94 (brs, IH) , 7 . 00 (t, J=8 . 8flz, 2H) , 7.03(d,J=l.6Hz,IH),7.05(dd,J=9.6,1.6Hz,IH), 7.21(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.25(d,J=9.6Hz,IH), 7.80(brd,J=2.4Hz,IH) ,7.83 (brs,IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 20 minuta (Primer 8) su kako sledi. ESI-MS;m/z446[M++H] . 2H-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.34-1.4 5(m,IH),1.4 9-1.7 8(m,4H),2.00-2.07(m,IH), 2.17-2.28(m,2H) ,2 . 34(s,3H),2.66-2.77 (m, IH) , 3.06-3.14(m,IH),3.7 6-3.84(m,1H>,3.8 6(s,3H),5.52(brs,IH), 6.94(brs,IH),7.00(t,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=l.6Hz,IH), 7.05(dd,J=9.6,1.6Hz,IH),7.21(dd,J=8.8,5.6Hz,2H), 7.25(d, J=9.6Hz,IH),7.8 0(brd,J=2.4Hz,IH),7.8 3 (brs,IH) .

[0143]

Primeri 9 i 10

Sinteza (E)-(6S,8S,9aR)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,8R,9aS)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

[Formula 16]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 8- hidroksi- 6-

feniloktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-fenilheksahidrokvinolizin-2,6-diona, koji je poznato jedinjenje opisano u dokumentu (CAS No. 149526-09-0, 93.4 mg) u metanolu (5.0 mL), je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (21.8 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom 30 minuta. Voda i

etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 95.2 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 7 5-1. 80 (m, 3H) , 1.8 0-2 .. 00 (m, 2H) , 2. 04-2.18(m, 2H) , 2 .4 5-2.7 6(m,3H),3.4 0-3.42 (m, 1/4H), 3.8 9-3.98(m,IH),4.20-4.24(m,3/4H),6.05-6.06(m,3/4H), 6.2 6-6.28(m,1/4H),7.20-7.32(m,3H),7.32-7.37(m,2H).

[0144]

Sinteza ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi)- 6- feniloktahidrokvinolizin- 4-

ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-feniloktahidrokvinolizin-4-ona (96.4 mg) u DMF (5.0 mL) je ohlađen do 0°C. Imidazol (80.3 mg), TBSC1 (88.9 mg), i DMAP (4.8 mg) su postepeno dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen vodeni natrijum bikarbonat i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 77 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene

veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 0.00(s,3H),0.06(s,3H),0.7 7(s,9H),1.67-1.7 9(m,IH), 1.81-1.88(m,IH),1.92-2.08(m,2H),2.12-2.22(m,2H), 2.52-2.72(m,4H),4.08-4.15(m,IH) , 4 .26-4.30(m, IH) , 6.10(dd,J=6.8,2.4Hz,IH),7.24-7.28(m,IH),7.32-7.41(m,4H).

[0145]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 6--- fenil- 3- [ 3- metoksi- 4- ( 4-

meti1- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 185 uL) je dodat rastvoru (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-feniloktahidrokvinolizin-4-ona (54 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcijoni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (30.0 mg)

u THF (1.0 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 1.5 sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 60.8 mg

alkoholnog jedinjenja. Rastvor rezultujućeg alkoholnog jedinjenja (60.8 mg) u metilen hloridu

(3.0 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (44.3 uL)

i metansulfonil hlorid (12.3 uL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Trietilamin (162 uL) i metansulfonil hlorid (61.5 fiL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan preko noći da bi se reakcija završila. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo mesil jedinjenje. Natrijum metoksid (11.5 mg) je dodat rastvoru rezultujućeg mesil jedinjenja u THF (2.0 mL),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati i 40 minuta. Voda i etil acetat su dodatireakcionom rastvoru, organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 36.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0.00(s,3H),0.0 6(s,3H),0.77(s,9H),1.72-1.84(m,2H), 1.91-1.98(m,IH),2.14-2.28(m,2H),2.42(s,3H), 2.53-2.57(m,IH),2.89-3.06(m,2H),3.97(s,3H), 4.18-4.2 5(m,IH),4.28-4.32(m,IH),

6.15(dd, J=7.2,3.2Hz,IH),7.04(dd,J=l.2Hz,IH), 7 . 11-7.14(m,2H) , 7 . 24-7.28(m,IH) , 7 . 35-7.39(m,5H), 7.8 6(d, J=1.2Hz,IH),7.90 (brs,IH) .

[0146]

Sinteza (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-6-fenil-8-hidroksi-3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 194 uL)

je dodat rastvoru (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-fenil-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (36.0 mg) u THF (mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći.

Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat

su dodati reakciohom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ->

etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 13.3 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1. 68-1. 92 (m, 3H) , 2. 08-2. 16 (m, IH) , 2 . 21-2 . 27 (m, IH) , 2. 32 (s, 3H) , 2. 58-2. 65 (m, IH) ,2.80-2.87(m,IH) , 2. 91-2. 98 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 4 . 04-4 . 12 (m, IH) , 4.2 4-4.28 (m, IH) , 6.12 (dd, J=6. 8, 2.4Hz, IH) , 6. 95 (s, IH) , 7.02-7.05(m,2H),7.23-7.39(m,6H),7.77(s,IH),7.82(s,IH)

[0147]

Sinteza (E) - (6S, 8S, 9aR) -6-fenil-8-h-idroksi-3- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,8R,9aS)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-

meti1- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (12.0 mg) je razdvojen CHI RAL PAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.1 minuta (3.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 12.7 minuta (4.1 mg; >99% ee) .

Svojstvene veličine optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.1 minuta (Primer 9) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 68-1. 92 (m, 3H) , 2 . 08-2 . 16 (m, IH) , 2 .21-2 . 27 (m, IH) , 2.32(s,3H) ,2.58-2.65(m,IH),2.80-2.87(m,IH), 2.91-2.98(m,IH),3.87(s,3H),4.04-4.12(m,IH), 4.24-4.28(m,IH),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz,IH),6.95(s,IH), 7. 02-7. 05 (m, 2H) , 7 . 23-7. 39 (m, 6H) , 7 . 77 (s, IH) , 7.82 (s, IH)

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 12.7 minuta (Primer 10) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1.68-1.92(m,3H),2.08-2.16(m,IH),2.21-2.27(m,IH) , 2 . 32 (s, 3H) , 2 . 58-2 . 65 (m, IH) , 2 . 80-2 . 87 (m, IH) , 2. 91-2. 98 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 4 . 04-4 . 12 (m, IH) , 4.24-4.28(m,IH),6.12(dd,J=6.8,2.4Hz,IH),6.95(s,IH), 7 . 02-7. 05 (m, 2H) , 7 . 23-7 . 39 (m, 6H) , 7 . 77 (s, IH) , 7. 82 (s, IH)

[0148]

Primeri 11 i 12

Sinteza ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 4- fluorofenil)- 8-

hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R, 8R, 9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

[Formula 17]

Sinteza 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-

lH- piridin- 4- ona

6.66 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

od 4-metoksipiridin (2.0 mL), 4-

fluorofenilmagnezijum bromida (1.0 M rastvor u THF,

20.7 mL), i 4-brombutiril hlorid (2.4 mL)

u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 2.20-2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m,IH), 3.4 7-3.55(m,2H),5.47(brd,J=8.OHz,IH),6.00(brs,IH), 6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.75(brs, IH) .

[0149]

Sinteza ( 4S*, 9aR*)- 4-( 4-fluorofenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- diona

1.05 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (2.0 g), tributiltin hidrida (1.87

mL), i AIBN (386 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993,

vol.58, p.4198-4199. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.58-1.82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m,IH), 2.4 5-2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,IH) , 2.97-3.01(m,IH),3.4 9-3.56(m,IH),6.54(brd,J=7.2Hz,IH),6.99-7.03(m, 2H),7.21-7.2 4(m,2H) .

[0150]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorofenil)- 8-

hidroksioktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (790 mg) u metanolu (20 mL) je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (14 9 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcijonom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 760 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 52-2.15 (m, 7H) , 2 . 44-2 . 69 (m, 3H) , 3. 30-3 . 36 (m, 1/3H) , 3.8 6-3.94(m,IH),4.22 (brs,2/3H),5.99-6.00 (brd,J=6.4Hz,2/3H),6.22-6.23(brd,J=6.4Hz,1/3H), 7.00-7.04(m,4/3H),7.15-7.18(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H).

[0151]

Sinteza ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8- ( terc-

butildimetilsilaniloksi)- 6-( 4-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i

(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksioktahiđrokvinolizin-4-ona (203 mg) u DMF (5.0 mL) je ohlađen do 0°C. Imidazol (262 mg), TBSC1 (291 mg), i DMAP (9.42 mg) su postepeno dovani reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Zasićen vodeni natrijum bikarbonat i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni .rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 183 mg

(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on i 31.8 mg (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on.

Svojstvene veličine (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.76(s,9H),1.65-1.75(m,2H), 1.75-1.85(m,IH),1.85-2.08(m,2H),2.08-2.2 0(m,2H), 2.41-2.52(m,IH),2.52-2.70(m,2H),4.01-4.06(m,IH), 4.26- 4.27(m,IH),6.04(brd,J=6.4Hz,IH),7.03-7.08(m,2H), 7.27- 7.31(m,2H).

Svojstvene veličine (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR(CLX:i3) 6 (ppm) : 0. 04 (s, 3H) , 0. 07 (s, 3H) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 57-1. 63 (m, IH) , 1.7 0-1.82(m,4H),1.86-1.99(m,2H),2.43-2.60(m,3H), 3.2 9-3.35(m,IH),3.80-3.88(m,IH),6.17-6.19(m,IH), 7.01-7.06(m,2H),7.13-7.16(m,2H).

[0152]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 1.11 mL) je dodat rastvoru (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (298 mg) u THF (5.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (179 mg) u THF (3 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 40 minuta.

Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 443 mg sirovog aldolnog kondenzacionog

proizvoda. Rastvor sirovog kondenzacionog proizvoda (443 mg) u metilen hloridu (7 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (416 uL) i metansulf onil hlorid (115 |iL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Zasićen vodeni natrijum bikarbonat i etil acetat su dodati

reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom

i potom osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo mesil jedinjenje. Natrijum metoksid (121 mg) i metanol (1.0 mL) su dodati rastvoru sirovog mesil jedinjenja u THF,

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Voda i etil acet.at su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 330 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.7 7(s,9H),1.7 5-1.9 6(m,3H), 2. 12 (s, 3H) ,2. 12-2.24 (m, 2H) , 2 . 4 4-2 . 52 (m, IH) , 2.84-3.02(m,2H),3.97(s,3H),4.11-4.20(m,IH), 4.26-4.32(m,IH),6.08-6.12(m,IH),7.03-7.18(m,7H), 7.22-7.4 0(m,2H),7.87(s,lH).

[0153]

Sinteza ( E) - ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorofenil)- 8- hidroksi-3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 1.15 mL)

je dodat rastvoru (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin-4 -ona (330 mg) u THF (5.0 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 232 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 7 5-1. 9 6(m, 3H) , 2.07-2.15(m,IH), 2.17-2.27(m,IH),2.34(s,3H),2.52-2.5 6(m,IH), 2.78-2.84(m,IH),2.88-2.96(m,IH),3.88(s,3H), 4 . 01-4.08(m, IH), 4.26-4.30(m,IH),6.04-6.10 (m, IH) , 6.96(s,lH),7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s,IH), 7.82-7.84(m,IH).

[0154]

Sinteza ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 4- fluorofenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona i (E)-( 6R, 8R, 9aS)- 6-( 4- fluorofenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi

- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog gore (232 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedenom u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobile phase: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.0 minuta (89 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 9.7 minuta (89 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.0 minuta (Primer 11) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1H-NMR (CDC13) 8 (ppm) :

1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m,lH),2.17-2.27(m, IH) ,2.34 (s,3H) , 2 . 52-2 . 56 (m, IH) ,2.7-8-2.84 (m, IH) , 2.88-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 4 . 01-4 . 08 (m, IH) , 4 . 26-4 . 30 (m, IH) , 6. 04-6.10 (m, IH) , 6. 96 (s, IH) , 7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s,IH), 7. 82-7.84(m,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 9.7 minuta (Primer 12) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1H-MMR(CDCl3)5(ppm) : 1. 75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m, IH) , 2.17-2.27(m,IH),2.34(s,3H),2.52-2. 56 (m, IH) , 2. 7 8-2. 8 4 (m, IH) , 2. 88-2.96(m,IH),3.88(s,3H),4.01-4.08(m, IH) , 4.26-4.30(m,IH),6.0 4-6.10(m,IH),6.96(s, IH) , 7. 00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s,IH),7.82-7.84(m,IH).

[0155]

Primeri 13 i 14

Sinteza (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4 - ona i ( E)-~

(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

[Formula 18]

Sinteza 1-( 4- brombutiril)- 2- ( 3, 4, 5-trifluorofenil)- 2, 3- dihidro- lH- piridin- 4- ona 1.02 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 4-metoksipiridina (1.52 mL), 3,4,5-trifluorofenilmagnezijum bromida (0.3 M rastvor u THF, 50 mL), i 4-brombutiril hlorida (1.74 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5-(ppm) : 2.2 4-2. 31 (m, 2H) , 2. 77-2 . 88 (m, 3H) , 3. 06-3.18 (m, IH) , 3.51-3.55(m,2H),5.4 8(brd,J=8.OHz,IH),5.98(brs,IH), 6.82-6.90(m,2H),7.72(brs,IH).

[0156]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 4-( 3, 4, 5-trifluorofenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- diona

331 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1- (4-brombutiril) -2- (3, 4 , 5-trif luorofenil) -2, 3-' dihidro-lH-piridin-4-ona (1.15 g), tributiltin hidrida (973 uL), i AIBN (201 mg) u skladu sa metodom

opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1.61-1.69(m,IH),1.72-1.82(m,IH),1.8 7-1.97(m,IH), 1. 99-2. 07 (m, IH) , 2 .2 3-2 . 31 (m, IH) , 2 . 39(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz,IH),2.47-2.57(m, 2R),2.81(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,IH), 2. 92 (ddd, J=15. 2, 2. 4, 1. 6Hz,

IH),3.52-3.59(m,IH),6.4 5(brd,J=7.2Hz,IH),6.8 8-6. 92(m,2H) .

[0157]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 8- hidroksi- 6-( 3, 4, 5-trifluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (331 mg) u metanolu (10 mL) je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (64.1 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom jednog sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 340 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 57-1. 64 (m, IH) , 1. 7 0-2.00 (m, 3H) , 2 . 0 0-2 . 12 (m, IH) , 2.20-2.60(m,5H),3.28-3.35(m,1/2H),3.81-3.8 9(m,IH), 4.23-4.26(m,1/2H),5.91(brd,J=6.4Hz,1/2H),6.15(brd, J=4.8Hz,1/2H), 6.8 0-6.94 (m, 2H) .

[0158]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 6-( 3, 4, 5-trifluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (161 mg) u metilen hloridu (5 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (450 uL) i metansulf onil hlorid (125 (iL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 203 mg sirovog

mesil jedinjenja. Natrijum borhidrid (204 mg)

je dodat rastvoru rezultujućeg sirovog mesil jedinjenja (203 mg) u NMP (5.0 mL), i reakcioni rastvor je zagrevan do 100°C i mešan tokom 2.5 sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Potom su, voda i etil acetat dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 79 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1. 38-2 . 00 (m, 6H) , 2 . 10-2 . 22 (m, IH) , 2.25-2 . 34 (m, IH) , 2.42-2.62(m,2H),2.74-2.80(m,IH),3.19-3.30(m,2H), 6.00-6.05(brs,IH),6.79-6.83(m,2H).

[0159]

Sinteza (E)-(6S<*>,9aS<*>)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 372 uL) je dodat rastvoru (6S<*>,9aR<*>)-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on (79 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (66.4 mg) u THF (1 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 88 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (88 mg) u metilen hloridu (3.0 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (147 uL) i metansulfonil hlorid (40.9 uL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 102 mL) i etanol (1.0 mL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 72 mg smese sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda i naslovljenog jedinjenja.

72 mg rezultujuće smese je ponovo rastvoreno u metilen hloridu (3.0 mL), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Trietilamin (147 uL) i metansulfonil hlorid (61.3 uL)

su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom

mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata i 15 minuta. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 102 mL) i etanol (1.0 mL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ->

etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 54.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.51-1.8 0(m,5H),1.8 8-2.0 6(m,2H),2.26-2.34(m,IH), 2.33(s,3H),2.69-2.76(m,IH),2.86-2.96(m,IH), 3. 4 0-3. 4 6 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 6.12--6.16 (brs, IH) , 6.8 6-6.91(m,2H),6.96(brs,IH),7.03-7.05(m,2H), 7.2 6-7.30(m,IH),7.78-7.8 4(brs,IH),7.83(s,IH).

[0160]

Sinteza ( E)- ( 6S, 9aS)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aR)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E) - ( 6S-*, 9aS*) -6- (3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (54 mg) je razdvojen sa CHI RALPA<K>™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksane:etanol = 50:50) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 6.6 minuta (18.6 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 7.8 minuta (21.0.mg; >95% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 6.6 minuta (Primer 13) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5(ppm) :1.51-1.8 0(m,5H),1.8 8-2.0 6(m,2H), 2.26-2.34(m,IH),2.33(s,3H),2.69-2.76(m,IH), 2. 86-2 . 96 (m, IH) , 3. 4 0-3 . 4 6 (m, IH) , 3 . 88 (s, 3H) , 6.12-6.16(brs,IH),6.86-6.91(m,2H),6.96(brs,IH), 7.03-7.05(m,2H),7.26-7.30(m,IH),7.78-7.84(brs,IH), 7 . 83(s,IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 7.8 minuta (Primer 14) su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 51-1. 80 (m, 5H) , 1. 88-2 . 06 (m, 2H) , 2 . 26-2 . 34 (m, IH) , 2 . 33(s, 3H) ,2.69-2.76(m,IH),2.86-2.96(m,IH), 3.4 0-3.4 6(m,IH),3.88(s,3H),6.12-6.16(brs,IH), 6.86-6.91(m,2H),6.96(brs,IH),7.03-7.05(m,2H), 7.2 6-7.30(m,IH),7.7 8-7.84(brs,IH),7.83(s,IH).

[0161]

Primeri 15 i 16

Sinteza ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 8R, 9aS)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3-

Sinteza 1-( 4- brombutiril)- 2-( 3, 4, 5-trifluorofenil)- 2, 3- dihidro- lH- piridin- 4- ona 1.02 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 4-metoksipiridin (1.52 mL), 3,4,5-trifluorofenilmagnezijum bromida (0.3 M rastvor u THF, 50 mL), i 4-brombutiril hlorida (1.74 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 2.24-2.31(m,2H),2.77-2.88(m,3H),3.06-3.18(m,IH), 3.51-3.55(m,2H),5.4 8(brd,J=8.OHz,IH),5.98(brs,IH), 6.82-6.90(m,2H),7.72(brs,IH).

[0162]

331 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 1-(4-brombutiril)-2-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (1.15 g), tributiltin hidrida (973 uL), i AIBN (201 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 1. 61-1. 69 (m, IH) , 1. 72-1. 82 (m, IH) , 1. 87-1. 97 (m, IH) , 1. 99-2. 07 (m, IH) , 2 . 23-2 . 31 (m, IH) ,

2.3 9(ddd,J=14.8,3.2,1.6Hz,IH),2.4 7-2.57 (m, 2H), 2.81(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,IH),

2.92(ddd,J=15.2,2.4,1.6Hz,IH),

3.52-3.59(m,IH),6.4 5(brd,J=7.2Hz,IH),6.88-6.92(m,2H).

[0163]

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (331 mg) u metanolu (10 mL) je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (64.1 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom jednog sata.

Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan

pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 34 0 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1. 57-1. 64 (m, IH) , 1. 70-2. 00 (m, 3H) , 2. 00-2 .12 (m, IH) , 2.20-2.60(m,5H),3.28-3.35(m,1/2H),3.81-3.89(m,IH), 4.23-4.26(m,1/2H),5.91(brd,J=6.4Hz, 1/2H) , 6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H).

[0164]

Sinteza ( 6S* , 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi )- 6-( 3, 4, 5-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i

(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-( 3, 4, 5- fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (171 mg) u DMF (5.0 mL) je ohlađen do 0°C. Imidazol (233 mg), TBSC1 (258 mg), i DMAP (6.98 mg) su postepeno dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 103 mg (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-

fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona i 60.5 mg (6S*, 8R*,9aR*}-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona.

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi) -6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0. 03 (s, 3H) , 0.75 (s, 9H) , 1. 61-1. 74 (m,2H) , 1. 7 4-1. 80 (m, IH) , 1. 82-2. 02 (m, 2H) ,2. 07.-2 .14 (m, 2H) ,

2. 35-2. 4 0(m, IH),2.53(ddd,J=12.4,8.8,5.6Hz,IH), 2.60-2.67(m,IH),3.90-3.96(m,IH),4.23-4.2 6(m,IH), 5.99(brd,J=7.2Hz,IH),6.84-6.93(m,2H)

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0.00(s, 3H) , 0.03(s,3H),0.84(s,9H), 1.38-1.4 7(m,IH), 1.53-1.60(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1,9 9(m,2H), 2.33-2.38(m,IH),2.4 0-2.4 8(m,IH),2.4 8-2.5 6(m,IH), 3.22-3.2 9(m,IH),3.68-3.76(m,IH),6.06(brs,IH), 6.72-6.76(m,2H).

[0165]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 332 uL) je dodat rastvoru (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-buti1dimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (59.2 mg)

u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (59.2 mg) u THF (1 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujuć-i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 139 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (139 mg) u metilen hloridu (3.0 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (185 uL) i metansulf onil hlorid (51.3 (iL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 10 minuta. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 128 mg) i etanol (1.0 mL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 61 mg smese

sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda sa naslovljenim jedinjenjem. 61 mg rezultujuće smese je ponovo rastvoreno u metilen hloridu (3.0 mL), i reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C. Trietilamin (147 uL) i metansulfonil hlorid (51.3 uL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata i 15 minuta. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 128 mg) i etanol (1.0 mL) su dodati reactionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 44.1 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

0 . 00 (s, 3H) , 0. 03 (s, 3H) , 0. 75 (s, 9H) , 1. 68-1. 78 (m, 2H) , 1.78-1.87(m,IH),2.08-2.20(m,2H) ,2.38(s,3H) , 2. 38-2. 41 (m, IH) , 2 . 82-2. 8 8 (m, IH) , 2. 93-3. 00 (m, IH) , 3. 92 (s, 3H) , 4 . 02-4 . 07 (m, IH) , 4 .25-4 .29 (m, IH) , 6. 05 (brd, J=7. 2Hz, IH) , 6. 95-7 . 00 (m, 3H) , 7 . 04-7 . 09 (m, 2H) , 7.30-7.36(m,IH),7.80-7.88(m,2H).

[0166]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8S*, 9aR*)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 144 uL) je

dodat rastvoru (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (44.1 mg)

u THF (1.0 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 25.4 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.67-1.84(m,2H),1.84-1.94(m,IH),2.07-2.2 0(m,2H), 2.41(s,3H),2.41-2.4 8(m,IH), 2.76-2.86 (m,IH), 2. 8 6-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 97-4 . 05 (m, IH) , 4.29-4.34(m,IH),5.98-6.04(m,IH),6.94-7.0 6(m,5H), 7.26-7.30(m,IH),7.78(s,IH),7.81(s,IH).

[0167]

Sinteza (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E) -

( 6R, 8R, 9aS)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6- (3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (25.4 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobile phase: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 4.4 minuta (13.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.2 minuta (12.1 mg; >97% ee) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 4.4 minuta (Primer 15) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.67-1.8 4(m,2H),1.8 4-1.94(m,IH),2.07-2.20(m,2H),2.41(s,3H),2.41-2.48(m,IH),2.76-2.86(m,IH), 2.86-2.96(m,IH),3.88(s,3H),3.97-4.05(m,IH), 4.29-4.34(m,IH),5.98-6.04(m,IH),6.94-7.06(m,5H), 7.2 6-7.30(m,IH),7.78(s,lH),7.81(s,lH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.2 minuta (Primer 16) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13)5 (ppm) : 1.67-1.84(m,2H),1.84-1.94(m,IH),2.07-2.2 0(m,2H),

2.41(s,3H),2.41-2.48(m,IH),2.7 6-2.86(m,IH), 2. 8 6-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 97-4 . 05 (m, IH) , 4. 29-4. 34 (m, IH) , 5. 98-6. 04 (m, IH) , 6. 94-7 . 06 (m, 5H) , 7.2 6-7.30(m,IH),7.78(s,IH),7.81(s,IH).

[0168]

Primeri 17 i 18

Sinteza (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizi- n- 4- ona i ( E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-

metoksi- 4-( 4- meti1- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-( 4- brombutiril)- 2-( 3, 4, 5-trifluorofenil)- 2, 3- dihidro- lH- piridin- 4- ona 1.02 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 4-metoksipiridina (1.52 mL), 3,4,5-trifluorofenilmagnezijum bromida (0.3 M rastvor u THF, 50 mL), i 4-brombutiril hlorida (1.74 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.2 4-2.31(m, 2H), 2.77-2.88(m,3H),3.0 6-3.18(m,IH), 3.51-3.55(m, 2H),5.4 8(brd,J=8.OHz,IH),5.98(brs,IH), 6.82-6.90(m,2H),7.72(brs,IH).

[0169]

331 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (1.15 g), tributiltin hidrida (973 uL), i AIBN (201 mg) u skladu sa metodom

opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1. 61-1. 69 (m, IH) , 1. 72-1. 82 (m, IH) , 1. 8 7-1. 97 (m, IH) , 1. 99-2. 07 (m, IH) , 2 . 23-2 . 31 (m, IH) , 2 . 39 (ddd, J=l4.8, 3.2, 1.6Hz,IH), 2.47-2.57(m,2H), 2.81(ddd,J=15.2,7.2,0.8Hz,IH), 2 . 92 (ddd, J=15.2, 2 . 4, 1. 6Hz,

IH),3.52-3.59(m,IH),6.4 5(brd,J=7.2Hz,IH),6.8 8-6.92(m,2H).

[0170]

Rastvor (6S*,9aR*)-4 -(3,4,5-trifluorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (331 mg) u metanolu (10 mL) je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (64.1 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom jednog sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 340 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 57-1. 64 (m, IH) , 1. 7 0-2. 00 (m, 3H) , 2. 0 0-2 . 12 (m, IH) , 2.2 0-2. 60 (m, 5H) , 3 . 28-3 . 35 (m, 1/2H) , 3 . 81-3 . 8 9 (m, IH) , 4.23-4.26(m,1/2H),5.91(brd,J=6.4Hz,1/2H), 6.15(brd,J=4.8Hz,1/2H),6.80-6.94(m,2H).

[0171]

Sinteza ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 6-( 3, 4, 5- fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (171 mg) u DMF (5.0 mL) je ohlađen do 0°C. Imidazol (233 mg), TBSC1 (258 mg), i DMAP (6.98 mg) su postepeno

dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski

sloj je ispran sa slanom vođom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 103 mg (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona i 60.5 mg (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona.

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi.<X>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 0.00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H),1.61-1.7 4(m,2H), 1.74-1.80(m,IH),1.82-2.02(m,2H),2.07-2.14(m,2H), 2.35-2.40(m,IH) ,2 . 53(ddd, J=12.4,8.8,5.6Hz,IH) , 2 . 60-2. 67 (m, IH) , 3. 90-3. 96 (m, IH) , 4 . 23-4 . 26 (m, IH) , 5.99(brd,J=7.2Hz,IH),6.84-6.93(m,2H)

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(3,4,5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. ^-NMRCCDCls) S (ppm) : 0. 00(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9H),1.38-1.4 7(m,IH), 1. 53-1.60(m, 2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1.99 (m, 2H) , 2.33-2.38(m,IH),2.40-2.48(m,IH),2.48-2.56(m,IH), 3.22-3.2 9(m,IH),3.68-3.76(m,IH),6.06(brs,IH),6.72-6.76(m,2H).

[0172]

( E)-( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 6-( 3, 4, 5- trifluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- on

LDA (1.5 M rastvor u THF, 153 uL) je dodat rastvoru (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi ) -6- (3, 4 , 5-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (47.7 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (24.9 mg) u THF (1 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 27.2 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proivvoda (27.2 mg) u metilen hloridu (1.0 mL) je ohla]en do 0°C. Trietilamin (48.2 uL) i metansulfonil hlorid (13.4 uL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 50 mg) i etanol (1.0 mL)

su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sat. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog

magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat metanol sistem) da bi se dobilo 21.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

0. 06(s, 3H) , 0.09(s, 3H),0.89(s,9H), 1.54-1.64(m,IH), 1. 64-1. 74 (m, IH) , 1.80-1. 92 (m, 2H) ,2. 00-2 . 10 (m, IH) , 2.33(s,3H) ,2 . 42-2.50(m,IH) ,2.72-2.8 0(m,IH), 2 . 88-2. 98 (m, IH) , 3.41-3.48(m,IH),3.81-3.90 (m, IH) , 3.88(s,3H),6.20-6.23(m,IH),6.82-6.90(m,2H), 6.95(brs,IH), 7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30 (m,IH), 7.81(brs,IH),7.84(s,IH).

[0173]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8R*, 9aR*)- 6-( 3, 4, 5-trifluorofenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 68.6 jjL) je dodat rastvoru (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3 - [ 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin-4-ona (21.0 mg) u THF (1.0 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 11.5 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) :

1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2. 12 (m, IH), 2.34(s,3H),2.5 6-2.64(m,IH),2.72-2.80(m,IH), 2. 88-3. 00 (m, IH) , 3. 4 5-3. 51 (m, IH) , 3.81-3. 9 6 (m, IH) , 3.89 (s,3H),6.26-6.30(m,IH),6.8 8-6.92(m,2H) , 6.96(dd,J=l.2,1.2Hz,IH),7.03-7.06(m,2H),7.28-7 . 30(m,IH), 7. 83-7.85(m,2H) .

[0174]

Sinteza (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-

Racemat (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog gore (11.5 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobile phase: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 4.8 minuta (4.9 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 6.0 minuta (4.4 mg; >99% ee) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 4.8 minuta (Primer 17) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2.12 (m/lH) , 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,IH),2.72-2.80(m,IH) , 2. 88-3. 00(m, IH),3.4 5-3.51(m,IH),3.81-3.96 (m, IH) , 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd, J=l.2,1.2Hz,IH),7.03-7.0 6(m,2H),7.2 8-7.30(m,IH), 7.83-7.85(m,2H).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 6.0 minuta (Primer 18) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 . 12 (m, IH) , 2. 34 (s, 3H) , 2. 56-2. 64 (m, IH) , 2. 72-2. 80 (m, IH) , 2. 88-3. 00 (m, IH) , 3. 45-3. 51 (m, IH) , 3. 81-3. 96 (m, IH) , 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd, J=l.2,1.2Hz,IH),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m,IH), 7.83-7.85(m,2H).

[0175]

Primeri 19 i 20

Sinteza ( E)-( 6S, 9aS)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aR)- 6-( 4- fluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-IH- imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-( 4- brombutiril)- 2-( 4- fluorofenil)- 2, 3- dihidro-1H- piridin- 4- ona

6.66 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 4-metoksipiridina (2.0 mL), 4-

fluorofenilmagnezijum bromida (1.0 M rastvor u THF,

20.7 mL), i 4-brombutiril hlorida (2.4 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.20-2.32(m,2H),2.7 9-2.86(m,3H),3.10-3.16(m,IH), 3.4 7-3.55(m,2H),5.47(brd,J=8.OHz,IH),6.00(brs, IH), 6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.75(brs,IH).

[0176]

Sinteza 4S*, 9aR*)- 4-( 4-fluorofenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- diona

1.05 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-

lH-piridin-4-ona (2.0 g) , tributiltin hidrida (1.87 mL), i AIBN (386 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 58-1. 82(m,2H),1.8 5-2.01 (m, 2H) , 2.34-2.39(m,IH), 2. 4 5-2. 5 6 (m, 3H) , 2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,IH),2. 97-3.01(m,IH),3.4 9-3.56(m,IH),6/54(brd,J=7.2Hz,IH), 6.99-7.03(m,2H),7.21-7.24(m,2H).

[0177]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorofenil)- 8-

hidroksioktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (790 mg) u metanolu (20 mL) je ohlađen do 0°C. Natrijum borhidrid (149 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 760 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. :H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.52-2.15(m,7H),2.4 4-2.69(m,3H),3.30-3.3 6(m,1/3H), 3.86-3.94(m,IH),4.22(brs,2/3H),5.99-6.00(brd,J=6.4Hz, 2/3H),6.22-6.23(brd,J=6.4Hz,1/3H),7.00-7.04(m,4/3H), 7.15-7.18(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H).

[0178]

Sinteza ( 6S*, 9aS*)- 6-( 4-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksioktahidrokvinolizin-4-ona (760 mg) u metilen hloridu (10 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (2.42 mL) i metansulfonil hlorid (671 uL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.12 g sirovog mesil jedinjenja. Natrijum borhidrid (547 mg) je dodat rastvoru rezultujućeg sirovog mesil jedinjenja (1.12 g) in NMP (10 mL),

i reakcioni rastvor je zagrevan do 100°C i mešan tokom dva sata i 20 minuta. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Potom su reakcionom rastvoru dodati voda i etil acetat, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 500 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.40- 1.80(m,6H),1.80-2.00(m,3H),2.32-2.41(m,IH), 2.41- 2.60(m,2H),3.27-3.33(m,IH),6.08-6.10(m,IH), 6.98-7.05(m,2H) ,7. 15-7.18(m,2H) .

[0179]

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aS*)- 6-( 4- fluorofenil)- 3- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 1.75 mL) je dodat rastvoru (6S*,9aS*)-6- ( 4-fluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (500 mg) u THF

(10 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, i potom je reakcionom rastvoru dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (437 mg) u THF (1 mL). Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom jednog sata. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 660 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (660 mg) u metilen hloridu (5.0 mL) je ohlađen do 0°C. Trietilamin (1.19 mL) i metansulf onil hlorid (330 |iL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom tri sata i 20 minuta. Rastvor natrijum metoksida (28% u metanolu, 1.64 g) i

etanol (1.0 mL) su dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 50 minuta. Voda i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 445 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 54-2. 07 (m, 7H) , 2 . 31 (s, 3H) , 2 . 40-2 . 43 (m, IH) , 2.66-2.76(m,IH),2.86-2.94(m,IH),3.42-3.50(m,IH), 3.88(s,3H),6.19-6.20(m,IH),6.94(s,IH),7.00-7.08(m,4H), 7 . 21-7 . 30 (m, 3H) , 7 . 75 (s, IH) , 7 . 84 (s, IH) .

[0180]

Sinteza ( E)-( 6S, 9aS)- 6- ( 4- fluorofenil)- 3- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aR)- 6-( 4-fluorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S<*>,9aS<*>)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (44 5 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan:etanol = 50:50) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 9.3 minuta (139 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 11.2 minuta (139 mg; >97% ee).

Svojstvene vrednosti jedinjenja. naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 9.3 minuta (Primer 19) su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 .12 (m, IH) , 2.34(s,3H),2.5 6-2.64(m,IH), 2.72-2.8 0(m,IH) , 2 . 88-3. 00 (m, IH) , 3. 4 5-3. 51 (m, IH) , 3 .81-3.96 (m, IH) , 3.89(s,3H),6.26-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H), 6.96(dd,J=1.2,1.2Hz,IH),7.03-7.06(m,2H),7.28-7. 30 (m, IH) , 7 . 83-7 . 85 (m, 2H) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 11.2 minuta (Primer 20) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 .12 (m, IH) , 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,IH),2.72-2.80(m,IH), 2.88-3.00(m,IH),3.4 5-3.51(m,IH),3.81-3.96(m,IH), 3.89(s,3H),6.2 6-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd, J=l.2,1.2Hz,IH),7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m,IH) , 7.83-7.85(m,2H).

[0181]

Primeri 21 i 22

Sinteza ( E)-( 5S)-( 4- fluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-

( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 8aS)-heksahidroindolizin- 3- ona i ( E)-( 5R)-( 4- fluorofenil)-2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 8aR)- heksahidroindolizin- 3- ona

Sinteza 1- ( 3- brompropionil)- 2-( 4- fluorofenil)- 2, 3-

dihidro- lH- piridin- 4- ona

Rastvoru 4-metoksipiridina (3.0 g) u tetrahidrofuranu (50 mL), dodavan je u kapima 4-fluorofenilmagnezijum bromid (1 M rastvor u tetrahidrofuranu; 27.5 mL) na -40°C do -20°C preko 10 minuta. Ovom rastvoru je dodavan 3-brompropionil hlorid (2.77 mL) u kapima, na -40°C do -20°C, i reakcioni rastvor je mešan na -20°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven u 10% rastvor hlorovodonične kiseline, i smesa je mešana tokom 20 minuta, a potom je ekstrhovana sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.9 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z327 [M++H].1H-NMR(CĐCI3) 6(ppm) : 2.8 6(d, J=16. 4Hz, 2H) , 3.00-3.30(m,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H), 3.84(t,J=6.4Hz,IH),5.49(d,J=8.OHz,IH),6.90-7.10(m,3H), 7.10-7.30(m,2H).

[0182]

Sinteza 5-( 4- fluorofenil) heksahidroindolizin- 3, 7-

diona

Rastvor tributiltin hidrida (3.88 mL) i-2,2'-azobis(isobutironitrile) (0.56 g) u benzenu (25 mL)

je dodavan u kapima rastvoru 1-(3-brompropionil)-2-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (2.9 g), dobijenog gore, u benzenu (60 mL) na 90°C preko četiri sata. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i izliven u vodu, a zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 600 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z248 [M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1. 68-1. 80 (m, IH) , 2 . 24-2. 4 0 (m, 2H) , 2 . 42-2 . 66 (m, 3H) , 2.78-2.86(m,IH),2.95(td,J=2.0,14.8Hz,IH),3.70-3. 80 (m, IH) , 5. 8 3 (d, J=7. 6Hz, IH) , 6. 98-7 . 05 (m, 2H) , 7 . 22-7 . 30(m,2H) .

[0183]

Sinteza of 5-( 4- fluorofenil)- 7-

hidroksiheksahidroindolizin- 3- ona

Natrijum borohidrid (230 mg) je dodat rastvoru 5-(4-fluorofenil)heksahidroindolizin-3,7-diona dobijenog gore (500 mg) u etanolu (75 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil-acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 500 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z250 [M++H] .2H-NMR(CDC13)6(ppm) : 1.20-2. 60 (m, 9H) , 3. 60-3. 90 (m, IH) , 4 .10-4 . 30 (m, IH) , 5. 35-5.55(m,IH),6.90-7. 10 (m, 2H) , 7.10-7.35(m,2H) .

[0184]

Sinteza 5-( 4- fluorofenil) heksahidroindolizin- 3- ona

Metansulfonil hlorid (0.563 mL) je dodat rastvoru 5-(4-fluorofenil)-7-hidroksiheksahidroindolizin-3-ona dobijenog gore (500 mg) i trietilamina (2.43 mL) u dihlorometanu (90 mL)

na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 800 mg mesilat jedinjenja.

Mesilat jedinjenje (800 mg) je rastvoreno u l-metil-2-pirolidinonu (114 mL), i tome je dodat natrijum borhidrid (3.0 g). Reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom 1.5 sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 270 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z234 [M++H] .XH-NMR (CDC13)5(ppm) : 1.20-1.32(m,IH),1.48(tq,J=3.2,13.6Hz,IH),1.5 6-1.90(m,4H),2.20-2.34(m,2H),2.4 0-2.54(m,2H), 3.52-3.64(m,IH),5.41(d,J=5.2Hz,IH),6.96-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H).

[0185]

Sinteza dietil [ 5-( 4- fluorofenil)- 3-

oksooktahidroindolizin- 2- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.228 mL) je dodat

rastvoru 5-(4-fluorofenil)heksahidroindolizin-3-ona dobijenog gore (170 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.544 mL) u dihlorometanu (2.5 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (367 mg) je dodat reakcionom rastvoru na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi

tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat ledenom rastvoru natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 270 mg jedinjenja joda. Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (270 mg) u trietil fosfitu (5.56 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni r-astvor je vraćen na sobnou temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 260 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z370 [M++H] .

[0186]

Sinteza (E)-(5S)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- 1- il) benzildien]-( 8aS)-heksahidroindolizin- 3- ona i ( E)-( 5R)-( 4- fluorofenil)-2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]-( 8aR)- heksahidroindolizin- 3- ona

Litijum hidroksid (26.7 mg) je dodat smesi rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (80 mg) i dietil [5-(4-fluorofenil)-3-oksooktahidroindolizin-2-il]fosfonata dobijenog gore (100 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanolu (4 mL),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni

rastvor je dodat ledenom vodenom natrijum bikarbonatu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 20 mg racemata naslovljenog jedinjenja.

Rezultujući racemat (20 mg) je odvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u-Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: 50% etanol-heksane) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 27 minuta (7.2 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 33 minuta(7.2 mg;>93% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 27 minuta (Primer 21) su kako sledi. ESI-MS;m/z432 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz,IH),1.55-1.70(m,IH),1.70-2.00(m,3H),2.32(s,3H),2.41(brd,J=12.8Hz,IH), 2.80(td,J=3.2,18Hz,IH),3.30(ddd,J=2.8,8.0,18Hz,IH), 3. 60-3. 75 (m, IH) , 3. 90 (s, 3H) , 5. 63 (d, J=5. 6Hz, IH) , 6.95(s,IH),7.04 (t, J=8.8Hz,2H),7. 14 (s, IH) , 7.17(d,J=8.OHz,IH),7.20-7 . 32 (m, 3H) ,

7. 45(t, J=2.8Hz,IH) ,7.77(s,IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 33 minuta (Primer 22) su kako sledi. ESI-MS;m/z432 [M+ + H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz,IH),1.55-1.7 0(m,IH),1.7 0-2.00(m, 3H),2.32(s,3H),2.41(brd,J=12.8Hz,IH), 2.80(td,J=3.2,18Hz,IH),3.30(ddd,J=2.8,8.0,18Hz,IH), 3. 60-3. 7 5 (m, IH) , 3. 90 (s, 3H) , 5. 63 (d, J=5. 6Hz, IH) , 6. 95 (s, IH) , 7 . 04 (t, J=8 . 8Hz, 2H) , 7 . 14 (s, IH) , 7 . 17 (d, J=8 . OHz, IH) , 7 . 20-7 . 32 (m, 3H) ,

7.45(t,J=2.8Hz,IH),7.77(s,IH).

[0187]

Primeri 23, 24, 25, i 26

Sinteza ( E)-( 5S)-( 3, 4- difluorofenil)- 2-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 8aS)- heksahidroindolizin- 3- ona, ( E)-( 5R)-( 3, 4-difluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]-( 8aR)- heksahidroindolizin- 3- ona, ( Z)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]-( 8aS)- heksahidroindolizin- 3-

ona, i ( Z)-( 5R)-( 3, 4- difluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 8aR)-heksahidroindolizin- 3- ona

Sinteza 5-( 3, 4- difluorofenil) heksahidroindolizin-3, 7- diona

Rastvoru 4-metoksipiridina (2.7 g) u tetrahidrofuranu (50 mL), dodavan je u kapima 3,4-difluorofenilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu; 50 mL) na -40°C do -20°C preko 10 minuta. Ovom rastvoru je dodat u kapima 3-brompropionil hlorid (2.49 mL) na -40°C do -20°C,

i reakcioni rastvor je mešan na -20°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven u 10% rastvor hlorovodonične kiseline, i smesa je mešana tokom 20 minuta, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 3.4 g of 1-(3-brompropionil)-2-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona. Rastvor tributiltin hidrida (5.75 mL) i 2,2'-azobis(izobutironitrila) (0.657 g) u benzenu (50 mL) dodavan je u kapima rastvoru 1-(3-brompropionil)-2-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona dobijenog gore (3.4 g) u benzenu (50 mL) na 90°C preko četiri sata. Reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen

silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.4 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z266 [M++H] .

[0188]

Sinteza 5-( 3, 4- difluorofenil)- 7-

hidroksiheksahidroindolizin- 3- ona

Natrijum borhidrid (644 mg) je dodat rastvoru 5-(3,4-difluorofenil)heksahidroindolizin-3,7-diona dobijenog gore (1.4 g) u etanolu (20 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.5 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z268 [M++H] .

[0189]

Sinteza 5-( 3, 4- difluorofenil) heksahidroindolizin-

3- ona

Metansulfonil hlorid (1.58 mL) je dodat rastvoru 5-(3,4-difluorofenil)-7-hidroksiheksahidroindolizin-3-ona dobijenog gore (1.4 g) i trietilamina (6.8 mL) u dihlorometanu (25.2 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom.

Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.9 g mesilat jedinjenja. Rezultujuće mesilat jedinjenje (1.9 g) je rastvoreno u l-metil-2-pirolidinonu (271 mL), i njemu je dodat natrijum borhidrid (7.13 g). Reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom 1.5 sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt "je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 500 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z252 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.2 0-1.32(m,IH) , 1. 4 5(tq, J=3.2,13.6Hz,IH),1.52-1. 90(m, 4H) ,2.2 0-2.32(m,2H), 2.4 4-2.54(m,2H),3.52-3.62(m,IH),5.39(d,J=5.2Hz,IH),6.8 8-6.96(m,IH),6.96-7. 0 6 (m, IH) , 7. 0 6-7 . 18 (m, IH) .

[0190]

Sinteza dietil [ 5-( 3, 4- difluorofenil)- 3-

oksooktahidroindolizin- 2- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.227 mL) je dodat

rastvoru 5-(3,4-difluorofenil)heksahidroindolizin-3-ona dobijenog gore (200 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.601 mL) u

dihlorometanu (5 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor

je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (404 mg) je dodat reakcionom rastvoru na 0°C, i reakcion rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 4 0 minuta. Reakcioni rastvor je dodat smesi leda sa rastvorom natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom

i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se'dobilo 320 mg jedinjenja joda. Rastvor jedinjenja joda dobijenog gore (320 mg)

u trietil fosfitu (5 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 328 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z388[M<+>+H].

[0191]

Sinteza ( E)-( 5S)-( 3, 4- difluorofenil)- 2-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]-( 8aS)- heksahidroindolizin- 3- ona, ( E)-( 5R)-( 3, 4-difluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]-( 8aR)- heksahidroindolizin- 3- ona, ( Z)-( 5S)-( 3, 4- difluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]-( 8aS)- heksahidroindolizin- 3-

ona, i ( Z)-( 5R)-( 3, 4- difluorofenil)- 2-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-( 8aR)-

heksahidroindolizin- 3- ona

Litijum hidroksid (66.8 mg) je dodat to smesi rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (200 mg) i dietil [5-(3,4-difluorofenil)-3-oksooktahidroindolizin-2-il]fosfonata dobijenog gore (328 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL)

i etanola (4 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat smesi leda sa vodenim natrijum bikarbonatom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonnskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobolo 60 mg racemata E-izomera naslovljenog jedinjenja i 20 mg racemata Z-izomera naslovljenog jedinjenja. Rezultujući racemat E-izomera (20 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno

u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: 70% etanol-heksan) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 23 minuta (6.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 30 minuta (6.1 mg; >99% ee). Rezultujući racemat Z-izomera (20 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd.

(2 cm x 25 cm; mobilna faza: 70% etanol-heksan)

da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno

jedinjenje sa retencionim vremenom od 19 minuta (3.0 mg;

>99% ee) i naslovljeno optički activno jedinjenje sa retencionim vremenom od 25 minutaa (3.0 mg; >99% ee). Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

Svojstvene vrednosti (E) naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 23 minuta (Primer 23) su kako sledi. ESI-MS;m/z450 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)6(ppm) : 1. 33 (dq, J=3. 6, 12. 4Hz, IH) , 1. 55-1. 7 0 (m, IH) , 1. 7 0-2. 05(m,3H),

2.32(s,3H),2.36(brd,J=14.4Hz,IH),2.69(td,J=3.2,17.6Hz, IH) , 3.2 5-3. 38 (m, IH) , 3. 60-3. 7 0 (m, IH) , 3. 90 (s, 3H) , 5. 61 (d, J=5 .2Hz, IH) , 6. 96 (s, IH) , 6. 92-7 . 02 (m, IH) , 7.02-7.20(m,4H),7.30(d,J=8.OHz,IH),7.45(t,J=2.8Hz,IH),

7 . 77(s,IH) .

Svojstvene vrednosti (E) naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 30 minuta (Primer 24) su kako sledi.

ESI-MS;m/z450 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.33(dq,J=3.6,12.4Hz,IH),1.55-1.70(m,IH),1.7 0-2. 05(m,3H) , 2 . 32(s, 3H) , 2 . 3 6(brd, J=14.4Hz,IH),2.69(td,J=3.2,17.6Hz, IH),3.25-3.38(m,IH),3.60-3.7 0(m,IH) , 3.90(s,3H), 5.61(d,J=5.2Hz,IH),6.96(s,IH),6.92-7.02(m,IH), 7.02-7.20(m,4H),7.30(d,J=8.OHz,IH),7.45(t,J=2.8Hz,IH), 7.77(s,IH).

Svojstvene vrednosti (Z) naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 19 minuta

(Primer 25) su kako sledi.

ESI-MS;m/z450[M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.34(dq,J=3.2,12.8Hz,IH),1.52(tq,J=3.2,12.8Hz,IH), 1.60-1.96(m,3H),2.31(s,3H),2.2 6-2.3 6(m,IH), 2.56-2.66(m,IH),3.08-3.22(m,IH),3.58-3.68(m,IH), 3.91(s,3H),5.50(d,J=5.6Hz,IH),6.76(t,J=2.4Hz,IH), 6.90-7.30(m,6H),7.79 (s,IH),8.2 5 (s,IH) .

Svojstvene vrednosti (Z) naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 25 minuta (Primer 26) su kako sledi.

ESI-MS;m/z450 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) :

1.34(dq,J=3.2,12.8Hz,IH),1.52(tq,J=3.2,12.8Hz,IH), 1.60-1.96(m,3H),2.31(s,3H),2.26-2.36(m,IH),2.56-2 . 66 (m, IH) , 3. 0 8-3 . 22 (m, IH) , 3. 58-3. 68 (m, IH) , 3. 91 (s, 3H) , 5. 50 (d, J=5. 6Hz, IH) , 6. 7 6 (t, J=2 . 4Hz, IH) , 6. 90-7 . 30 (m, 6H) , 7.79(s,IH) ,8.25 (s,IH) .

[0192]

Primeri 27 i 28

Sinteza (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidroindolizin- 3- ona i ( E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-1H- imidazol- 1- il) benzildien] heksahidroindolizin- 3- ona

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 4- fluorofenil)- 6-

vinilpiperidin- l- il] propenona

Akril hlorid (0.31 mL) je dodat rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidina

(520 mg) i diizopropilamina (0.66 mL) u metilen

hloridu (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Hloroform i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 201 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 59-1. 7 0(m, IH) , 1.7 8-1.96(m,4H), 2.4 0-2.4 7(m, IH), 4.85(dt,J=10.4,1.2Hz,IH),4.93-5.01 (m, IH) , 5.03(d,J=17.2Hz,IH),5.50(ddd,J=17.2,10.4,7.6Hz,IH), 5.67-5.72(m,2H),6.36(dd,J=17.2,1.6Hz,IH), 6.60(dd,J=17.2,10.4Hz,IH),6.98(t,J=8.8Hz,2H), 7.26(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).

[0193]

( 5R*, 8aS*)- 5-( 4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 8a- tetrahidro- 5H-indolizin- 3- on

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidin-l-il]propenona (201 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorida (33 mg) u metilen hloridu (100 mL) je zagrevan pod refluksom tokom 17 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 105 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.28-1.4 0(m,IH),1.60-1.81(m,2H),1.86-1.94(m,IH), 2.00-2.09(m,IH),2.11-2.19(m,IH),4.05(brd, J=12.8Hz,lH),4.50(dd,J=9.2,3.2Hz,IH),6.03(dd, J=6.0,2.OHz,IH),6.98-7.04(m,3H),

7.25(dd,J=7.2,5.6Hz,2H).

[0194]

Sinteza ( 5R*, 8aS*)- 5-( 4-fluorofenil) heksahidroindolizin- 3- ona

Platina oksid (10 mg) je dodat rastvoru (5R<*>,8aS<*>)-5-(4-fluorofenil)-6,7,8,8a-tetrahidro-5H-indolizin-3-ona (105 mg) u metanolu (5 mL), i reakcioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 87 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi..

ESI-MS;m/z234 [M++H] .

[0195]

Sinteza ( 5S*, 8aR*)- 5-( 4- fluorofenil)- 2-

jodheksahidroindolizin- 3- ona

Jodtrimetilsilan (0.08 mL) je dodat

rastvoru (5R*,8aS*)-5- ( 4-fluorofenil)heksahidroindolizin-3-ona (87 mg)

i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.2 mL) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 20 minuta. Jod (142 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 0°C tokom 40 minuta. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 120 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z360 [M++H] .

[0196]

Sinteza dietil [(5S<*>,8aR<*>)-5-(4-fluorofenil)-3-

oksooktahidroindolizin- 2- il] fosfonata

Smesa (5S<*>,8aR<*>)-5-(4-fluorofenil)-2-jodheksahidroindolizin-3-ona (120 mg) sa trietil fosfitom (2 mL) je mešana na 120°C

tokom 14 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature

i potom je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 123 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z370 [M++H] .

[0197]

Sinteza ( E)- ( 5R*, 8aS*)- 5-( 4- fluorofenil)- 2-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 3- ona

Litijum hidroksid monohidrat (42 mg) je dodat smesi rastvora dietil [(5S<*>,8aR<*>)-5-(4-fluorofenil)-3-oksooktahidroindolizin-2-il]fosfonata (123 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehida (72 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i etanola (1 mL) , i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i slana voda su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 80 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z432 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1. 34-1. 4 5 (m, IH) , 1. 42-1. 54 (m, IH) , 1. 57-1. 8 0 (m, 2H) , 1.91-2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m,IH),3.25(ddd, 16.8,6.4,1.6Hz, IH), 3.56-3.64(m,IH),3.86(s,3H), 4.36(dd, J=10.0,3.2Hz,IH},6.92(brs,IH),7.00-7.05(m, 3H) , 7.08(brd,J=9.2,IH),7.20(brs,IH), 7.24(d,J=9.2Hz,IH),7.28(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.72(s,IH).

[0198]

Sinteza (E)-(5R,8aS)-5-(4-fluorofenil)-2-{1-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidroindoli zin- 3- ona i ( E)-(5S,8aR)-5-(4-fluorofenil)-2-{1-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien] heksahidroindolizin-3- ona

Racemat (E)-(5R<*>,8aS<*>)-5-(4-fluorofenil)— 2 —{1—[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-ona dobijen gore (80 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm;

mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 23 minuta (28 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 26

minuta (26 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 23 minuta (Primer 27) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.34-1.45(m,IH),1.42-1.54(m,IH),1.57-1.80(m,2H), 1.91-2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m,IH),3.25(ddd, 16.8,6.4,1.6Hz,IH),3.5 6-3.64(m,IH) , 3.86(s,3H) , 4.36(dd,J=10.0,3.2Hz,IH),6.92(brs,IH),7.00-7.05(m,3H),

7.08(brd,J= 9.2,IH),7.20(brs,IH),7.24(d, J=9.2Hz,IH), 7.28(dd,J=8.8,5.6Hz, 2H),7.72(s, IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 26 minuta (Primer 28) su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 6 (ppm) 1. 34-1.45(m, IH), 1.42-1.54(m,IH), 1.57-1.80(m,2H),1.91-2.15(m,3H)2.30(s,3H),2.63-2.71(m,IH),3.25(ddd,16.8,6.4,1.6Hz,IH),3.56-3.64(m,IH), 3.8 6(s,3H),4.36(dd,J=10.0,3.2Hz,IH),6.92(brs,IH) , ■ 7.00-7.05(m,3H),7.08(brd,J=9.2,IH),7.20(brs, IH) , 7.2 4(d,J=9.2Hz,IH),7.28(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.72(s,lH).

[0199]

Primeri 29 i 30

Sinteza (E)-(6R,9aS)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 4-

metoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-

il) benzildien]- 6-( 4- metoksifenil) oktahidrokvinolizin-4- ona

Sinteza 1-( 4- metoksifenil) hepta- 5, 6- dienil- l-amina

462 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (4-metoksibenzil)-(4-metoksibenzilđien)amina (600 mg) i 6-jodheksa-l,2-diena (500 mg) u skladu sa metodom opisanom u Journal of the American Chemical Societv, 2003, vol.125, p.11956. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z201 [M+-NH3] .

[0200]

Sinteza ( 2R*, 6S*)- 2-( 4- metoksifenil)- 6-

vinilpiperidina

Sirćetna kiselina (0.12 mL) je dodata rastvoru alilpaladijum hlorid dimera (78 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (236 mg) u THF

(50 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor l-(4-metoksifenil)hepta-5,6-dienil-l-amina (462 mg)

u THF (10 mL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 70°C tokom 15 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.

Zatim su reakcionom rastvoru dodati dietil etar

i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline,

i vodeni sloj je odvojen. Rezultujući vodeni sloj je ispran sa dietil etrom, i potom je vodenom sloju dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida dok pH nije đoteran na 11 ili manje. Hloroform je dodat vodenom sloju, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi

se dobilo 320 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z218[M++H] .

[0201]

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 4- metoksifenil)- 6-

vinilpiperidin- l- il]- 3- buten- l- ona

Dietil cijanofosfonat (0.67 mL) je dodat rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(4-metoksifenil)-6-vinilpiperidina (320 mg), vinilsirćetne kiseline (0.37 mL), i trietilamina (1.23 mL) u DMF (5 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom devet sati. Etil acetat i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organaki sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -

> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 100 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z286 [M++H] .

[0202]

Sinteza of ( 6R*, 9aS*)- 6-( 4- metoksifenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(4-metoksifenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-3-buten-l-ona (100 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihiđroimidazol-2-ilidien][benzildien] rutenijum (IV) dihlorida (30 mg)

u metilen hloridu (50 mL) je zagrevan pod refluksom tokom 1.5 sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature i potom je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetatda bi se dobilo 28 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 4 2-1. 53(m, IH),1.60-1.77(m,2H),1.82-1.91 (m, IH) , 2. 00-2. 07 (m, IH) , 2 . 17-2 . 27 (m, IH) , 2 . 92-3 . 10 (m, 2H) , 3.77(s, 3H), 4.25-4.35(m,IH),5.30(t,J=4.4Hz,IH),5.66(brd, J=10.OHz,IH), 5.82-5.88(m,IH),6.82(d,J=8.8Hz, 2H) , 7.11(d,J=8.8Hz,2H).

[0203]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 4-

metoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Platina oksid (2 mg) je dodat rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-metoksifenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (28 mg) u metanolu (5 mL), i reakcioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom 13 sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 23 mg naslovljenog jedinjenj. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.34-1.4 4(m,IH),1.4 7-1.8 6(m,5H),1.90-1.98(m,2H), 2.04-2.21(m,2H),2.4 8-2.53(m,2H),3.57-3.66(m,IH), 3.77(s, 3H),5.38(t,J=3.2Hz,IH),6.82(d,J=8.8Hz,2H), 7.10(d,J=8.8,2H).

[0204]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 3- jod- 6-( 4-

metoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (0.02 mL) je dodat rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (23 mg) i N,N,N<1>,N'-tetrametiletilenediamina (0.05 mL) u metilen hloridu (3 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (34 mg)

je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 0°C tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 34 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z38 [M++H] .

[0205]

Sinteza dietil [(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-metoksifenil)-4-

oksooktahidrokvinolizin- 3- il] fosfonata

Smesa (6R<*>,9aS<*>)-3-jod-6-(4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (34 mg) sa trietil fosfitom (1 mL) je mešana na 120°C tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 35 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z396[M++H] .

[0206]

Sinteza (E)-(6R<*>,9aS<*>)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-1H- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-( 4-

metoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Litijum hidroksid monohidrat (11 mg) je dodat smesi rastvora dietil [(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-metoksifenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-

3-il]fosfonata (35 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (19 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) i etanolu (0.5 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri sata.

Etil acetat i slana voda su dodati reakcionom

rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat)

da bi se dobilo 28 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z458 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 39-1. 4 9(m, IH), 1.52-1.76(m,4H),1.98-2.05(m,IH), 2.18-2.24(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.7 6(m,IH), 3.09(brd,J=l6.OHz,IH),3.75-3.84(m,4H),3.85(s,3H), 5.56(brt,J=3.2Hz,lH),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.94(brs,IH), 7.03(brs,IH),7.0 4(brd,J=8.OHz,IH) , 7.16(d,J=8.8Hz, 2H) , 7.24(d,J=8.OHz,1H),7.78(s,1H),7.81(brd,J=2.4Hz, IH) .

[0207]

Sinteza (E)-(6R, 9aS)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 4-

metoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E) -

(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-

il) benzildien]- 6-( 4- metoksifenil) oktahidrokvinolizin-4- ona

Racemat (E)-(6R<*>,9aS<*>)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6- (4-metoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog gore (28 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno

u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 19 minuta (9.8 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 32 minuta (8.6 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 19 minuta (Primer 29) su kako sledi.

ESI-MS;m/z458 [M++H].XH-NMR(CDCI3) 6(ppm) : 1.39-1.4 9(m,IH),1.52-1.7 6(m,4H),1.98-2.05(m,IH), 2.18-2.24(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.76(m,IH},3.09(brd, 16. OHz, IH) , 3. 75-3. 84 (m,4H),3.85(s,3H),5.56 (brt, J=3.2Hz,IH),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.94(brs,IH), 7.03(brs,IH),7.04(brd,J=8.OHz,IH),7.16(d, J=8.8Hz,2H) , 7.24(d,J=8.OHz,lH),7.78(s,lH),7.81(brd,J=2.4 Hz,IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 32 minuta (Primer 30) su kako sledi. ESI-MS;m/z458 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 6(ppm) : 1.39-1.4 9(m,IH), 1.52-1.7 6(m,4H) ,1. 98-2.0 5(m,IH), 2.18-2.2 4(m,2H)2.32(s,3H),2.66-2.7 6(m,IH),3.0 9(brd, 16.OHz, IH),3.75-3.84(m,4H),3.85(s,3H),

5.5 6(brt,J=3.2Hz,IH),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.94(brs,IH), 7.03(brs, IH) , 7.0 4(brd,J=8.OHz,IH),7.16(d,J=8.8Hz,2H), 7.24(d,J=8.OHz,IH),7.78(s,IH),7.81(brd,J=2.4Hz,IH).

[0208]

Primeri 31 i 32

Sinteza (E)-(4S,lOaS)-4-(4-fluorofenil)-7 - [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidropirido[ l, 2- a] azepin- 6- ona i

(E)-(4R,lOaR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidropirido[ 1, 2- a] azepin- 6- ona

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 4- fluorofenil)- 6- vinilpiperidin-1- il]- 4- penten- l- ona

Rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidina (4 60 mg) i diizopropilamina (0.59 mL)

u metilen hloridu (10 mL), dodat je 4-pentenoil hlorid (0.37 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Hloroform i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 307 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z288 [M++H] .

[0209]

Sinteza ( 4R*, 10aS*)- 4-( 4- fluorofenil)-1, 3, 4, 7, 8, 10a- heksahidro- 2H- pirido[ 1, 2- a] azepin- 6- ona

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(4-fluorofenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-4-penten-l-ona (307 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorida (64 mg)

u metilen hloridu (150 mL) je zagrevan pod refluksom tokom 25 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se

ohladi do sobne temperature i potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 146 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z260 [M++H],1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1. 4 6-1. 7 8 (m, 4H) , 2 . 00-2 . 10 (m, IH) , 2 . 20-2 . 30 (m, IH) 2 . 45-2.4 7(m,3H),3.26(td,J=12.8,5.2Hz,IH),4.68-4.76(m,IH), 5.39-5.4 5(m,IH),5.71-5.8 0(m,2H),6.95(t,J=8.8Hz,2H), 7.25(dd,J=8.8,5.2Hz,2H).

[0210]

Sinteza ( 4R*, IPaR*)- 4-( 4-fluorofenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] azepin- 6- ona

Platina oksid (10 mg) je dodat

rastvoru (4R<*>,10aS<*>)-4-(4-fluorofenil)-1,3,4,7,8, 10a-heksahidro-2H-pirido[1,2-a]azepin-6-ona (146 mg) u metanolu (5 mL), i reactioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 140 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z262 [M++H].1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.20-1. 32 (m, IH) , 1. 4 0-1. 74 (m, 6H) , 1. 80-1. 97 (m, 3H) , 1. 98-2.08(m,IH),2.30-2.41(m,IH),2.59-2.75(m,2H),3.68(td, J=10.0,5.6Hz,IH),5.87(d,J=6.OHz, IH) , 6.97(t, J=8.8Hz, 2H) , 7.32(dd,J=8.8,5.6Hz,2H).

[0211]

Sinteza ( 4R*, 10aS*)- 4-( 4- fluorofenil)- 7-

jodoktahidropiriđo[ 1, 2- a] azepin- 6- ona

Jodtrimetilsilan (0.11 mL) je dodat rastvoru (4R<*>,lOaR<*>)-4-(4-fluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]azepin-6-ona

(140 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.28 mL) u metilen hloridu (15 mL) na 0°C,

i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (204 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji

je potom mešan na 0°C tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 208 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z388 [M++H] .

[0212]

Sinteza dietil [(4R<*>,10aS<*>)-4-(4-fluorofenil)-6-

oksodekahidropirido[ l, 2- a] azepin- 7- il] fosfonata

Smesa (4R<*>,lOaS<*>)-4-(4-fluorofenil)-7-jodoktahidropirido[l,2-a]azepin-6-ona (208 mg) sa trietil fosfitom (2 mL) je mešana na 120°C tokom 1.5 sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 213 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z398 [M++H] .

[0213]

Sinteza ( E)-( 4S*, 10aS*)- 4-( 4- fluorofenil)- 7-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidropirido[ l, 2- a] azepin- 6- ona

Litijum hidroksid monohidrat (68 mg) je dodat smesi rastvora dietil [ (4R*, lOaS* )-4-.(4-fluorofenil)-6-oksodekahidropirido[l,2-a]azepin-7-il]fosfonata (213 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (116 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) i etanola (1.5 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Etil acetat i slana voda su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 125 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z460 [M++H] .XH-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.37-1.4 6(m,IH),1.49-1.75(m,4H),1.8 4-1.98(m,2H),1.9 9-2.10(m,IH),2.24-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.65(m,2H), 3.85(s,3H),3.88-3.97(m,IH),5.84(dd, J=7.2, 2.4Hz, IH) , 6. 93 (brs, IH) , 6. 99 (t, J=8 . 8Hz, 2H) , 7 . 02 (brs, IH) , 7.04(d,J=l.6Hz,IH),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,IH),7.23(d,

J=8.4Hz, IH) , 7.4 9(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs,IH) .

[0214]

Sinteza ( E) - ( 4S, lOaS)- 4-( 4- fluorofenil)- 7- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidropirido[ 1, 2- a] azepin- 6- ona i

( E)-( 4R, lOaR)- 4-( 4- fluorofenil)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidropirido[ 1, 2- a] azepin- 6- ona

Racemat (E)-(4S<*>,10aS<*>)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-ona dobijenog gore (60 mg) je razdvojeno sa CHIRALCEL™ OD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan:etanol = 8:2) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 12 minuta (7.9 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 15 minuta (7.7 mg; >94% ee).

Svojstvene vrednosti optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 12 minuta (Primer 31) su kako sledi. ESI-MS;m/z460 [M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.37-1.4 6(m,IH),1.4 9-1.75(m,4H),1.84-1.98(m,2H),1.99-2.10(m,IH),2.24-2.31(m,2H),2.33(s,3H),2.59-2.65(m,2H), 3. 85 (s, 3H) , 3. 88-3. 97 (m, IH) , 5.84 (dd, J=7 . 2, 2. 4Hz, IH) , 6. 93 (brs, IH) , 6. 99 (t, J=8 . 8Hz, 2H) , 7. 02 (brs, IH) , 7. 04 (d, J=l. 6Hz, IH) , 7 . 08 (dd, J=8. 4, 1. 6Hz, IH) , 7. 23 (d, J=8.4Hz,IH),7.4 9(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs,IH).

Svojstvene vrednosti optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 15 minuta (Primer 32) su kako sledi.

ESI-MS;m/z460 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.37-1.4 6(m,IH), 1.4 9-1.75(m, 4H), 1.8 4-1.98(m, 2H) , 1.99-2.10(m,IH),2.24-2.31(m,2H),2.33(s,3H), 2.59-2.65(m,2H) , 3.85(s,3H),3.88-3.97(m,IH),5.84(dd,J=7.2,2.4Hz,IH), 6.93(brs,IH),6.99(t,J=8.8Hz,2H),7.02(brs,IH),7.04(d, J=l.6Hz,IH),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,IH),7.23(d,J=B.4Hz, IH) , 7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.81(brs, IH) .

[0215]

Primer 33

Sinteza (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidropirolidin- 3- ona

Sinteza metil ( S)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 3, 4- difluorofenil)- 5- oksopentanoata

Rastvoru 1-terc-butil estra 2-metil estra (S)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (5.5 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) , dodavan je u kapima 3,4-difluorofenilmagnezijum bromiđ (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu; 50 mL) na -40°C preko

10 minuta, i the reakcioni rastvor je mešan na

-4 0°C do 0°C tokom dva sata. Voda je dodavana rastvoru u malim porcijama, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi sedobilo 8.0 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja"

su kako sledi.

ESI-MS;m/z380 [M++Na] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 41 (s, 9H) , 1. 75-2.12 (m, IH) , 2.20-2.50 (m, IH) , 2. 92-3.16(m,2H) ,3.76 (s,3H),4.38(s,IH),5.16(s,IH) ,6.90-7.85(m,3H).

[0216]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- metil estra ( 2S, 5R)- 5-( 3, 4-difluorofenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

Rastvor 4 N hlorovodonične kiseline u etil acetatu (92.3 mL) je dodat u kapima rastvoru metil (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(3,4-difluorofenil)-5-oksopentanoata (8.0 g) u etil acetatu (90 mL) na sobnoj temperaturi, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.4 g žutog ulja. Sirov proizvod je rastvoren u etil acetatu (100 mL). Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) je tamo dodat u kapima, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.8 g svetio crvenog ulja. Rezultujuće svetio crveno ulje (1 g)

je rastvoreno u etil acetatu (30 mL). Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 130 mg) je dodat rastvoru,

i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika tokom četiri sata. Paladijum-ugljenik je iz reakcionog rastvora uklonjen filtracijom kroz celit,

i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g žutog ulja. Rezultujuće žuto ulje je rastvoreno u DMF (20 mL). Trietilamin (1.87 mL) i di-terc-butil dikarbonat (1.96 g) su dodati rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri dana. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.83 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z364 [M++Na] .1H-NMR(CD3OD)5(ppm) : 1.18anđl. 40 (s, 9H) , 1. 80-1. 90 (m, IH) , 1. 90-2 .10 (m, IH) , 2.20-2.30(m,IH),2.30-2.45(m,IH),3.80(s,3H),4.20-4 . 50 (m, IH) , 4 . 73-4 . 95 (m, IH) , 7 .10-7 . 28 (m, IH) , 7 . 28-7.40(m,IH),7.52-7.70(m,IH).

[0217}

Sinteza terc- butil ( E)-( 2R, 5S)- 2-( 3, 4-difluorofenil)- 5-( 2- metoksikarbonilvinil) pirolidin-1- karboksilata

Litijum borhidrid (212 mg) je dodat

rastvoru 1-terc-butil estra 2-metil estra (2S,5R)-5-(3,4-difluorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0.83 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g alkoholnog jedinjenja. DMSO (0.34 mL) je dodat u kapima rastvoru oksalil hlorida (0.41 mL) u dihlorometanu (15 mL) na -70°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Njemu je dodat u kapima rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (1.0 g) u dihlorometanu (10 mL) na -60°C,

i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvoru je takođe, dodat trietilamin (3.11 mL) u kapima i reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0<o>C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko

anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g aldehidnog jedinjenja. Natrijum hidrid (60% ulje,

0.272 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (1.86 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat rastvoru gornjeg aldehida (1.0 g)

u DMF (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri-sata. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.95 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z390 [M++Na] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.10-1.60(m, 9H), 1.80-1.92(m,2H),2.06-2.20(m,IH),2.24-2.36(m,IH),3.78(s,3H),4.40-5.00(m,2H),6.03(d, J=14.8Hz,IH),6.90-7.20(m,4H).

[0218]

Sinteza terc- butil ( 2R, 5S)- 2-( 3, 4- difluorofenil)-5-( 2- metoksikarboniletil) pirolidin- l- karboksilata

Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode,

124 mg) je dodat rastvoru terc-butil (E)-(2R,5S)-2-(3,4-difluorofenil)-5-(2-metoksikarbonilvinil)pirolidin-l-karboksilata (0.95 g)

u etil acetatu (30 mL), i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Paladijum-ugljenik je uklonjen iz reakcionog rastvora filtracijom kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bio se dobilo 0.90 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z392 [M++Na] .1H-NMR(CDCI3)6(ppm) : 1. 10-1. 50 (m, 9H) , 1. 60-1. 70 (m, IH) ,1. 7 0-1. 90 (m, 2H) , 1. 94-2. 06 (m, IH) , 2 . 16-2 . 32 (m, 2H) , 2 . 3 6-2 . 50 (m, 2H) , 3.70(s,3H),3.98(s,IH),4.10-4.90(m,IH),6.90-7.25(m,3H).

[0219]

Sinteza ( 5R, 7aS)- 5- ( 3, 4-difluorofenil) heksahidropirolidin- 3- ona

terc-Butil (2R,5S)-2-(3,4-difluorofenil)-5-(2-metoksikarboniletil)pirolidin-l-karboksilat (0.95 g) je rastvoren u etil acetatu (10 mL). Tome je dodat 4 N rastvor hlorovodonične kiselina u etil acetatu (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom tri sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.2 g žutog ulja. Rezultujuće žuto ulje je rastvoreno u etanolu (10 mL). Tome je dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C i neutralizovan sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak

je suspendovan u dihlorometanu (40 mL). Tome je dodat tionil hlorid (2.55 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je suspendovan u dihlorometanu (10 mL), što je praćeno dodavanjem 5 N rastvora natrijum hidroksida (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i potom izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 620 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z238 [M++H] .XH-NMR(CDC13)5(ppm) : 1. 55-1. 70 (m, IH) , 1. 85-2 . 05 (m, 3H) , 2 . 30-2 . 40 (m, IH) , 2 . 50-2.70(m,2H),2.70-2.85(m,IH),4.03-4.17(m,IH), 4.61(d,J=9.2Hz,IH),6.89-7.02(m,2H),7.07-7.15(m,IH).

[0220]

Sinteza dietil [( 5R, 7aS)- 5-( 3, 4- difluorofenil)-3- oksoheksahidropirolidin- 2- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.17 mL) je dodat

rastvoru (5R,7aS)-5-(3,4-difluorofenil)heksahidropirolidin-3-ona (210 mg)

i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.451 mL)

u dihlorometanu (5 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (303 mg) je

dodat reakcionom rastvoru na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokm 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat to ledenom rastvoru natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 320 mg jedinjenja joda. Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (320 mg) u trietil fosfitu (5 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 328 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z374 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.30-1.4 0(m,6H),1.60-1.75(m,IH),1.8 0-2.10(m,2H),2.20-2. 4 0 (m, IH) , 2 . 50-2 . 75 (m, 2H) , 3 . 30-3 . 50 (m, IH) , 4 . 00-4 . 30 (m, 5H) , 4 . 64 (d, J=8 . 8Hz, IH) , 6.90-7 .17 (m, 3H) .

[0221]

Sinteza ( E) -( 5R, 7aS)- 5-( 3, 4- difluorofenil)- 2- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidropirolidin- 3- ona

Litijum hidroksid (66.8 mg) je dodat

smesi rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (200 mg) i dietil [ (5R,7aS)-5- ( 3,4-difluorofenil)-3-oksoheksahidropirolidin-2-

il]fosfonata (328 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanolu (4 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat ledenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil "acetat sistem) da bi se dobilo 300 mg naslovljenog jedinjenja kao sirovog proizvoda. Sirov proizvod (15 mg) je ponovo prečišćen preparativnom kolonom za optičko razdvajanje (CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm), etanol-heksan sistem) da bi se dobilo 6.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z436[M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.70-1.84(m, IH),2.11(dd,J=12.8,7.2Hz,IH), 2 . 18(quint,J=6.OHz,IH) ,2.32(s,3H),2.60-2.76 (m, IH) , 2 . 93(ddd, J=3.6, 6.8,16.4Hz,IH),3.40(ddd,J=2.0,5.4, 16.4Hz,IH),3.89(s,3H),4.11(sext,J=6.OHz,IH),4.79(d,J=9.2 Hz,IH),6.92-7.04(m,3H),7.09(d,J=1.2Hz,IH),7.08-7.18(m,2H),7.20-7.23(m,IH),7.28(d,J=8.OHz,IH), 7.77(d,J=1.2Hz,IH).

[0222]

Primer 34

Sinteza ( E)-( 3R, 9aR)- 3-( 3, 4- difluorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-

il) benzildien] oktahidropirolo[ 1, 2- a] azepin- 5- ona

Sinteza terc-butil (2R,5R)-2-(3,4-difluorofenil)-5-{( E)- 4- metoksikarbonil- 3- butenil} pirolidin- l-karboksilata Rastvor terc-butil (2R,5S)-2-(3,4-difluorofenil)-5-(2-metoksikarboniletil)pirolidin-l-karboksilata (2.0 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodat u kapima rastvoru litijum aluminum hidrida (0.268 g) u tetrahidrofuranu (75 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda (0.27 mL), 15% rastvor natrijum hidroksida (0.27 mL), i voda (0.81 mL) su postepeno dodati reakcionom rastvoru, koji je potom mešan tokom 20 minuta. Potom, neorganska so koja je precipitirala u reakcionom rastvoru je uklonjena filtracijom kroz celit, i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 1.8 g alkoholnog jedinjenja. DMSO (0.678 mL) je dodat u kapima rastvoru oksalil hlorida (0.819 mL) u dihlorometanu (40 mL) na -70°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Rastvor alkoholnog jedinjenja dobijenog gore (1.8 g) u dihlorometanu (10 mL) je dodat u kapima reakcionom rastvoru na -60°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (6.21 mL) je dodat rastvoru, u kapima, i reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g aldehidnog jedinjenja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0. 278 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (1.27 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je dodat rastvoru rezultujućeg aldehida (1.8 g) u DMF (10 mL), i smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.3 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z418 [M<+>+Na] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 00-1. 50 (m, 9H) , 1. 56-1. 90 (m, 3H) , 1. 96-2 . 16 (m, 2H) , 2 . 20-2 . 4 4 (m, 3H) , 3. 71 (s, 3H) , 3 . 90-4 . 00 (m, IH) , 4 . 74 (s, IH) , 5. 92 (đ, J=15. 6Hz, IH) , 7 . 00-7 . 25 (m, 4H) .

[0223]

Sinteza terc- butil ( 2R, 5R)- 2-( 3, 4- difluorofenil)-5-( 4- metoksikarbonilbutil) pirolidin- l- karboksilata

Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 0.376 g) je dodat rastvoru terc-butil (2R,5R)-2-(3,4-difluorofenil)-5-{(E)-4-metoksikarbonil-3-butenil}pirolidin-l-karboksilata (1.3 g) u etil acetatu (50 mL), i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Paladijum-ugljenik je uklonjen iz reakcionog rastvora filtracijom kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.3 g naslovljenog jedinjenja. ESI-MS;m/z420 [M++Na] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.00-2.10(m,18H),2.2 6-2.4 0(m,IH),2.37(t,J=7.2Hz,2H), 3. 66 (s, 3H) , 3. 8 6-3. 90 (m, IH) , 4 . 66-4 .80 (m, IH) , 7. 00-7.26(m,3H) .

[0224]

Sinteza ( 3R, 9aR)- 3-( 3, 4-difluorofenil) oktahidropirolo[ l, 2- a] azepin- 5- ona

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (3.16 mL) je dodat rastvoru terc-butil (2R,5R)-2-(3,4-difluorofenil)-5-(4-metoksikarboniIbuti1)pirolidin-l-karboksilata (0.30 g) u etil acetatu (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom tri sata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.24 g žutog ulja. 5 N rastvor natrijum hidroksida (2.0 mL)

je dodat rastvoru rezultujućeg žutog ulja (0.24 g)

u etanolu (3.2 mL), i reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ohlađen do 0°C i neutralisan sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je suspendovan u dihlorometanu (13.5 mL). Tionil hlorid (0.86 mL)

je dodat rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je suspendovan u dihlorometanu (10 mL). 5 N rastvor natrijum hidroksida (5 mL) je dodat rastvoru.

Reakcioni rastvor je mešan at sobnoj temperature tokom 30 minuta i potom je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.62 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z531 [2M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.4 6-1.74(m, 4H), 1.86-2.22(m,6H),2.43-2.53(m,IH),2.66(dd,J=7.2,14.4Hz,IH),3.7 6-3. 88 (m, IH),5.25(d, J=7. 6Hz, IH) ,

6.93-6.99(m,IH),7.00-7.13(m,2H).

[0225]

Sinteza dietil [( 3R, 9aR)- 3-( 3, 4- difluorofenil)-5- oksooktahidropirolo[ l, 2- a] azepin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.109 mL) je dodat

rastvoru (3R,9aR)-3-(3,4-difluorofenil)oktahidropirolo[1,2-a]azepin-5-ona (0.15 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.29 mL) u dihlorometanu (3.57 mL) na 0°C,

i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta.

Jod (0.194 g) je dodat reakcionom rastvoru na

0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat ledenom rastvoru natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.25 g jedinjenja joda. Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (0.25 g) u trietil fosfitu (7 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.25 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z402[M++H] .

[0226]

Sinteza ( E)-( 3R, 9aR)- 3-( 3, 4- difluorofenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidropirolo[ 1, 2- a] azepin- 5- ona

Litijum hidroksid (0.0668 g) je dodat

smesi rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (0.20 g) i dietil [(3R,9aR)-3-(3,4-difluorofenil)-5-oksooktahidropirolo[1,2-a]azepin-6-il]fosfonata (0.25 g) u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanola (4 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat ledenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.20 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z464 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 70-2 . 40 (m, 9H) , 2 . 31 (s, 3H) , 2 . 90-3. 00 (m, IH) , 3.85(s,3H),3.8 4-3.98(m,IH),5.2 8-5.34(m,IH),6.94(s,IH), 6. 98-7 . 18 (m, 6H) , 7 . 22-7 . 30 (m, IH) , 7 . 74 (s, IH) .

[0227]

Primer 35

Sinteza metil (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-

metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-

oksooktahidrokvinolizin- 4- il} benzoata

Sinteza 1-( 4- karbometoksifenil) hepta- 5, 6- dienil-1- amina

595 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz (4-karbometoksibenzil)-(4-karbometoksibenzildien)amina (985 mg) i 6-jodheksa-1,2-diena (723 mg) u skladu sa metodom opisanom u Journal of the American Chemical Societv, 2003, vol.125, p.11956. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z229 [M+-NH3] .

[0228]

Sinteza ( 2R*, 6S*)- 2-( 4- karbometoksifenil)- 6-

vinilpiperidina

Sirćetna kiselina (0.2 mL) je dodata rastvoru alilpaladijum hlorid dimera (116 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (350 mg) u THF (50 mL),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor l-(4-karbometoksifenil}hepta-5,6-dienil-l-amina (595 mg)

u THF (10 mL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 70°C tokom 18 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Potom, dietil etar i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične

kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i vodeni sloj je odvojen. Rezultujući vodeni sloj je ispran sa dietil etrom, i potom je vodenom sloju dodavan 5 N rastvor natrijum hidroksida dok pH nije doteran do 11 ili manje. Hloroform je dodat vodenom sloju,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 422 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z246[M++H] .

[0229]

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 4- karbometoksifenil)- 6-

vinilpiperidin- l- il]- 3- buten- l- ona

Dietil cijanofosfonat (0.78 mL) je dodat rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(4-karbometoksifenil)-6-vinilpiperidina (422 mg), vinilsirćetne kiseline (0.44 mL), i trietilamina (1.44 mL) u DMF (5 mL),

i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 281 mg naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z314[M++H] .

[0230]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 4- karbometoksifenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor 1-[ (2R*,6S*)-2-(4-karbometoksifenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-3-buten-l-

ona (281 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4 , 6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimiđazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorida (53 mg) u metilen hloridu (150 mL) je zagrevan pod refluksom tokom 1.5 sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potolm je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 145 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z286[M++H] .

[0231]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 4-

karbometoksifenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Platina oksid (10 mg) je dodat rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-karbometoksifenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (145 mg) u metanolu (5 mL),

i reakcioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 125 mg

naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z288 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.25-1.37(m, IH), 1.4 6-1.64(m,3H),1.70-1.86(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.0 4-2.12(m,IH),2.16-2.27(m,IH),2.47-2.53(m,2H),3.59-3.68(m,IH),3.89(s,3H),5.40(t, J=3.6Hz,IH),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H).

[0232]

Sinteza ( 6R*, 9aS*) - 6- ( 4- karbometoksif enil) - 3- ■■

j odoktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (0.1 mL) je dodat rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-karbometoksifenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (125 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.23 mL)

u metilen hloridu (10 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (166 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom mešan na 0°C tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata je dodat reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 180 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z414[M<+>+H].

[0233]

Sinteza dietil [( 6S*, 9aR*)- 6- ( 4- karbometoksifenil)- 4- oksooktahidrokvinolizin- 3-

il] fosfonata

Smesa (6R<*>,9aS<*>)-6-(4-karbometoksifenil)-3-jodoktahidrokvinolizin-4-ona (180 mg) sa trietil fosfitom (2 mL) je mešana na 120°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 185 mg"naslovijenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z424 [M++H] .

[0234]

Sinteza metil ( E)- 4-{( 4S*, 9aR*)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-

oksooktahidrokvinolizin- 4- il} benzoata

Litijum hidroksid monohidrat (55 mg)

je dodat smesi rastvora dietil [(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-karbometoksifenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-3-il]fosfonata (185 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (94 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) i etanolu (1 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Etil acetat i slana voda su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat

= 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 191 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z486 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 30-1. 42(m,IH),1.48-1.80(m,4H),2.02-2.09(m,IH),2.22-2.28(m,2H)2.30(s,3H),2.66-2.78(m,IH),3.12(brd, J=16.0Hz,lH) ,3.78-3.8 6(m,4H),3.90(s,3H) ,5.5 6 (brt, J=3. 6Hz, IH) , 6. 93 (brs, IH) , 7 . 02 (dd, J=1.2Hz, IH) , 7 .05 (dd, J=9.2, 1.2Hz, IH) ,7.25(d, J=9.2Hz,l'H) , 7 . 33 (d, J=8 . 0Hz, 2H) , 7.72(d,J=0.8Hz,IH),7.79(d,J=2.8Hz,IH), 7.99(d,J=8.OHz,2H).

[0235]

Primer 36

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- hidroksimetilfenil)-3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Litijum aluminum hidrid (4 mg) je dodat rastvoru metil (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzoata (50 mg) u THF (1 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom dva sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat -> etil acetat:metanol = 5:1) da bi se dobilo 24 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vredno'šti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z458 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.36-1.4 6(m,IH),1.53-1.7 8(m,4H),2.00-2.07(m,IH),2.2 0-2.27(m,2H)2.31(s,3H),2.66-2.78(m,IH),3.11(brd, J=15.6Hz,lH),3.7 6-3.85(m,lH),3.86(s,3H),4.67(s,2H), 5.55 (brs,IH),6.94(brs,IH),7.04(d,J=l.2Hz,IH),7.05(dd, J=8.0,1.2Hz,IH),7.26(d,J=8.OHz,3H),7.33(d,J=8.OHz,2H), 7.74(d,J=l.2Hz,IH),7.81(d,J=2.4Hz,IH).

[0236]

Primer 37

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- cijanofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Dess-Martin perjodid (37 mg) je dodat rastvoru (E)-(6S*,9aR*)-6-(4-hidroksimetilf enil")-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (20 mg) u metilen hloridu (2 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo aldehidno jedinjenje. Hidroksilamin hidrohlorid (9 mg) i natrijum acetat

(11 mg) su dodati rastvoru rezultujućeg sirovog aldehidnog jedinjenja u etanolu (3 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12

sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo oksim jedinjenje. Rastvoru

rezultujućeg sirovog oksim jedinjenja u THF (5 mL), dodat je 1,1'-karbonilđiimidazol (70 mg), i reakcioni rastvor je zagrevan pod refluksom tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Potom su, etil acetat i voda dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat)

da bi se dobilo 6 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z453 [M++H] .XH-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.25-1.40(m,IH),1.43-1.56(m,IH),1.62-1.85(m,3H),2.03-2. 11 (m, IH) , 2 . 13-2 . 32 (m, 2H) 2 . 33 (s, 3H) , 2 . 67-2 .77 (m, IH) , 3.11(brd,J=16.4Hz,IH),3.76-3.85(m,IH),3.86(s,3H), 5.50(brs,IH),6.94(brs,IH),7.02(d, J=1.2Hz,IH) , 7.04(dd, J=8.0, 1.2Hz, IH),7.2 6(d,J=8.OHz,IH),7.36(d,J=7.6Hz,2H), 7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.77(d,J=2.8Hz,IH),7.81(s,IH).

[0237]

Primer 38

Sinteza ( E)- 4-{( 4S*, 9aR*)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-

oksooktahidrokvinolizin- 4- il} benzojeve kiseline

2 N rastvor natrijum hidroksida (1 mL)

je dodat rastvoru metil (E)-4-{ (4S*,9aR*)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzoata (80 mg)

u metanolu (2 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. 2 N hlorovodonična kiselina (1 mL) je dodata reakcionom rastvoru, i rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: hloroform:metanol = 5:1) da bi se dobilo 77 mg of the naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z472 [M++H] . XH-NMR (CDC13) 8 (ppm) : 1. 33-1. 4 4 (m, IH) , 1. 52-1. 84 (m, 4H) , 2 . 02-2 .11 (m, IH),2.22-2.32(m,2H)2.40(s,3H),2.67-2.7 8(m,IH),3.11(brd, J=16.OHz,IH),3.7 9-3.86(m,IH),3.8 7(s,3H),5.58(brs,IH), 6.97(brs,IH),7.06(brs,IH),7.07(d,J=8.4Hz,IH), 7.28(d,J=8.4Hz,IH),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.81(brs,IH), 8.02(d,J=8.4Hz,2H),8.10(brs,IH).

[0238]

Primer 39

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- aminofenil)- 3-[ 3-

Rastvor (E)-4-{(4S<*>#9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzojeve kiseline (58 mg), difenilfosforil azida (51 mg), i trietilamina (0.026 mL) u toluenu (3 mL) je zagrevan pod refluksom tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. 5 N hlorovodonična kiselina (3 mL) je dodata ostatku, i reakcioni rastvor je zagrevan pod refluksom tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i doteran mu je pH do 11 ili manje sa 5 N rastvorom natrijum hidroksida, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat) da bi se dobilo 9 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z443[M++H].1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.22-1.32(m,IH),1.47-1.78(m,4H),1.82-2.01(m,2H), 2.34(s,3H),2.35-2.4 4(m,IH),2.64-2.72(m,IH),2.84-2. 91 (m, IH) , 3. 42-3. 50 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 6.13 (brd, J=3.2Hz,IH),6.67(d,J=8.4Hz,2H),6.94(brs,IH), 7.01 (brs,IH),7.02(d,J=8.4Hz,2H),7.05(brd,J=8.4Hz,IH), 7.25(d,J=8.4Hz,lH),7.81(brs,2H).

[0239]

Primer 40

Sinteza ( E)- 4-{( 4S*, 9aR*)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-

oksooktahidrokvinolizin- 4- il}- N, N- dimetilbenzamida

IPEA (0.03 mL), HOBT (10 mg), i EDC (14 mg) su postepeno dodavani rastvoru (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-ilJbenzojeve kiseline (22 mg) i dimetilamina (2 M rastvor in THF, 0.12 mL) u DMF (2 mL), i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Potom je, reakcioni rastvor dalje mešan na 100°C tokom šest sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati reakcionom rastvoru, i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat:metanol = 9:1) da bi se dobilo 19 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z499[M++H] .1H-NMR (CDCI3)5(ppm) : 1.32-1.4 3(m,IH) , 1.4 7-1.7 7(m,4H),2.00-2.07 (m, IH) , 2 . 20-2.30(m,2H),2.32(s,3H),2.66-2.78(m,IH),2.99(brs,3H), 3.05-3.16(m,4H),3.76-3.85(m,IH),3.86(s,3H),5.58(brs,IH),

6.94(brs,IH),7.04(brs,IH),7.06(brd,J=8.8Hz,IH), 7.26(d,J=8.8Hz,IH),7.29(d,J=7.6Hz,2H) ,7.38(d,J=7.6Hz, 2H),7.75(brs,IH),7.81(d,J=2.4Hz,IH).

[0240]

Primeri 41 i 42

Sinteza (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-1H- imidazol- 1- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-( 3- fluorofenil) hepta- 5, 6- dienil- l- amina

765 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (3-fluorobenzil)-(3-fluorobenzildien)amina (913 mg)

i 6-jodheksa-l,2-diena (904 mg) u skladu sa metodom opisanom u Journal of the American Chemical Societv, 2003, vol.125, p.11956. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 27-1.52(m,2H) , 1. 65-1.80(m,2H) ,1.95-2.05(m,2H),3.92(t,J=6.8Hz,IH),4.65(dt,J=6.8,3.2Hz,2H), 5.05(quintet,J=6.8Hz,IH),6.91-6.97(m,IH),7.02-7 . 07(m,IH),

7 . 09 (d, J=8 . OHz, IH) , 7 . 26-7 . 30 (m, IH) .

[0241]

Sinteza ( 2R*, 6S*)- 2-( 3- fluorofenil)- 6-

vinilpiperidina

Sirćetna kiselina (0.22 mL) je dodata

rastvoru alilpaladijum hlorid dimera (136 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (426 mg) u THF (70 mL)

u atmosferi azota, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor

1-(3-fluorofenil)hepta-5,6-dienil-l-amina (765 mg)

u THF (40 mL) je dodat reakcionom rastvoru na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na 70°C

tokom 14 sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Potom su reakcionom rastvoru dodati dietil etar i 2 N hlorovodonična kiselina, i vodeni sloj je odvojen. Rezultujući

vodeni sloj je ispran sa dietil etrom, i potom je 5 N rastvor natrijum hidroksida dodvan vodenom sloju uz hlađenje ledom dok pH nije doteran do 11 ili manje. Hloroform je dodat vodenom sloju, i organski sloj

je odvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 748 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z206 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 30-1. 60 (m, 3H) , 1. 68-1. 8 0 (m, 2H) , 1. 8 8-1. 96 (m, IH) , 3 . 30-3.43(m,IH),3.66-3.7 7(m,IH),5.04(brd, J=10.OHz, IH) , 5.20(brd,J=17.2Hz,IH),5.91(ddd,J=17.2,10.4,6.8Hz,IH), 6.89-6.97(m,IH),7.10-7.20(m,2H),7.23-7.31(m,IH).

[0242]

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 3- fluorofenil)- 6-

vinilpiperidin- l- il]- 3- buten- l- ona

Dietil cijanofosfonat (1.78 mL) je dodat rastvoru (2R<*>,6S<*>)-2-(3-fluorofenil)-6-

vinilpiperidina (748 mg), vinilsirćetne kiseline (0.96 mL), i trietilamina (3.1 mL) u DMF (15 mL) na

sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 27 sati. Etil acetat i 1 N hlorovodonična kiselina su dodati reakcionom rastvoru,

i organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom,

osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 587 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z274 [M++H] .XH-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.58-1.66(m,IH),1.7 6-1.92(m,4H),2.37-2.46(m,IH), 3.25(d,J=6.4Hz,2H),4.85(d,J=10.4Hz,2H),5.03(d,J=17.2Hz, IH),5.12-5.24(m,2H),5.50(ddd,J=17.2,10.0,7.2Hz,IH),5.58-5.82(m,IH),5.98-6.10(m,IH),6.8 9-6.96(m,IH), 7.01(d,J=10.4Hz,IH),7.04-7.12(m,IH),7.22-7.30(m,IH).

[0243]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 3- fluorofenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(3-fluorofenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-3-buten-l-ona (587 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dihlorida (92 mg)

u metilen hloridu (250 mL) je zagrevan pod refluksom u atmosferi azota tokom dva sata. Reakcioni

rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Potom je tome dodat trietilamin (0.5 mL) , i reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 460 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z246 [M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1. 39-1. 54 (m, IH) , 1. 60-1. 78 (m, 2H) , 1. 85-1. 95 (m, IH) , 1. 98-2.07(m,IH),2.21-2.32(m,IH),2.94-3.12(m,2H),4.2 7-4.37(m,IH),5.34(t,J=4.OHz,IH),5.68(brd,J=10.OHz,IH), 5. 8 4-5. 90 (m, IH) , 6. 8 5-6. 93 (m, 2H) , 6. 98-7 . 02 (m, IH) ,7.22-7.29(m,IH).

[0244]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6- ( 3-fluorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Platina oksid (20 mg) je dodat

rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(3-fluorofenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (460 mg) u metanolu (10 mL), i reakcioni rastvor je mešan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 383 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z248 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.29-1.42(m,IH),1.47-1.65(m,3H),1.69-1.87(m,2H),1.92-2. 01 (m, 2H) ,2 . 02-2.10 (m, IH) , 2 .14-2 . 26 (m, IH) , 2. 45-2.58 (m, 2H) , 3. 57-3. 67 (m, IH) , 5 . 4 0 (brt, J=4 . OHz, IH) , 6. 84-6. 93 (m, 2H) , 6. 97-7 . 02 (m, IH) , 7 .23-7 .29 (m, IH) .

[0245]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6- ( 3- fluorofenil)- 3-

j odktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (0.34 mL) je dodat rastvoru (6R<*>,9aS<*>)-6-(3-fluorofenil)

oktahidrokvinolizin-4-ona (383 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0.82 mL) u metilen hloridu (15 mL) uz hlađenje ledom u atmosferi azota, i reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. Jod (590 mg) je dodat reakcionom rastvoru uz hlađenje ledom, i reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati reakcionom rastvoru, i-organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 597 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z374 [M++H] .

[0246]

Sinteza dietil [( 6S*, 9aR*)- 6-( 3- fluorofenil)- 4-

oksooktahidrokvinolizin- 3- il] fosfonata

Smesa (6R<*>,9aS<*>)-6-(3-fluorofenil)-3-jodoktahidrokvinolizin-4-ona (597 mg) sa trietil fosfitom (6 mL) je mešana na 120°C tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 670 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z384 [M++H] .

[0247]

Sinteza ( E)-( 6S*, 9aR*)- 6-( 3- fluorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin- 4- ona

Litijum hidroksid monohidrat (220 mg) je dodat smesi rastvora dietil [(6S<*>,9aR<*>)-6-(3-fluorofenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-3-il]fosfonata (670 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (378 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL)

i etanola (5 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat je dodat reakcionom rastvoru, koji je potom postepeno ispiran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i potom koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 583 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z446 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 34-1. 47(m, IH),1.52-1.80(m,4H),2.01-2.08(m,IH),2.17-2.28 (m,2H) ,2. 37 (s, 3-H) ,2. 67-2.7 8 (m, IH) , 3. 06-3.14 (m, IH) , 3.77-3. 87 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 5.54 (brs, IH) , 6. 88-6.99(m,3H),7.03-7.11(m,3H),7.2 3-7.34(m,2H), 7.82(brd,J=2.4Hz,IH),7.91(brs,IH).

[024 8]

Sinteza (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aS)- 6-( 3-

fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(3-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (20 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 26 minuta (7.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 34 minuta (6.7 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 26 minuta (Primer 41) su kako sledi.

ESI-MS;m/z446[M++H] . XH-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.34-1.47(m,IH),1.52-1.80(m,4H),2.01-2.08(m,IH), 2.17-2.2 8(m,2H),2.37(s,3H),2.67-2.7 8(m,IH),3.0 6-3.14 (m, IH) , 3. 7 7-3. 87 (m, IH) , 3 . 87 (s, 3H) , 5. 54 (brs, IH) , 6. 88-6. 99 (m, 3H) , 7 . 03-7 .11 (m, 3H) , 7.23-7 . 34 (m, 2H) ,

7.82(brd,J=2.4Hz,IH),7.91(brs,IH).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 34 minuta (Primer 42) su kako sledi.

ESI-MS;m/z446[M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 34-1. 4 7 (m, IH) , 1. 52-1. 80 (m, 4H) , 2.01-2.08(m,IH),2.17-2 . 28 (m, 2H) , 2 . 37 (s, 3H) , 2 . 67-2 . 78 (m, IH) , 3.0 6-3.14 (m, IH) , 3. 77-3. 87 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 5. 54 (brs, IH),6.8 8-6.99(m,3H),7.03-7,11(m,3H),7.23-7.34(m,2H), 7.82(brd,J=2.4Hz,lH),7.91 (brs,IH) .

[0249]

Primeri 43 i 44

Sinteza ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 2- fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4-

ona i (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4-

ona

Sinteza l-( 2- fluorfenil) hepta- 5, 6- dienil- l- amina

617 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz (2-fluorbenzil)-(2-fluorbenzildien)amina (890 mg) i 6-jodheksa-1,2-diena (881 mg) u skladu sa metodom opisanom u Journal of the American Chemical Societv, 2003,

vol.125, p.11956. Svojstvene veličine

jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.31-1.43(m,IH),1.44-1.57(m,IH),1.68-1.84(m,2H),1.97-2.0 6(m,2H),4.21(t,J=6.8Hz,IH),4.64(dt,J=6.8,3.2Hz,2H), 5.06(quintet,J=6.8Hz,IH),6.98-7.06(m,IH),7.10-7 . 15 (m, IH) , 7.18-7.26(m,IH) ,7 . 35-7.4 2(m,IH) .

[0250]

Sinteza ( 2R*, 6S*)- 2-( 2- fluorfenil)- 6-

vinilpiperidina

Sirćetna kiselina (0.17 mL) je dodata rastvoru alilpaladium hlorid dimera (110 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (344 mg) u THF (60 mL)

u atmosferi azota, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor 1-(2-fluorfenil)hepta-5,6-dienil-l-amina (617 mg) u THF (30 mL) je dodat u reakcioni rastvor na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan na 70°C tokom 14 sati. Reakcioni rastvr je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim su, dietil etar i 2 N hlorovodonična kiselina dodati u reakcioni rastvor, a vodeni sloj je izdvojen. Rezultujući vodeni sloj je ispran sa dietil etrom, a zatim je dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida u vodeni sloj uz hlađenje ledom dok pH nije podešen do 11 ili manje. Hloroform je dodat u vodeni sloj, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata , i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo

518 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z206[M++H] . 1H-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.28-1.68(m,3H), 1.7 0-1.7 9(m,IH),1.7 9-1.8 8 (m, IH), 1.88-1.98(m,IH),3.2 6-3.38(m,IH),4.09(d,J=ll.2Hz,IH), 5.04 (d,J=10.8Hz,IH),5.20(d,J=17.2Hz, IH) ,5.8 5-5. 97 (m, IH) , 6. 97-7 . 05 (m, IH) , 7 . 08-7 .15 (m, IH) , 7 .16-7.26(m,IH),7.54-7.63(m,IH).

[0251]

Sinteza 1-[( 2R*, 6S*)- 2-( 2- fluorfenil)- 6-

vinilpiperidin- l- il]- 3- buten- l- ona

Dietil cijanofosfonat (1.23 mL) je dodat u rastvor (2R<*>,6S<*>)-2-(2-fluorfenil)-6-vinilpiperidina (518 mg), vinilsirćetne kiseline (0.66 mL), i trietilamina (2.1 mL) u DMF (10 mL) na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 21 sata. Etil acetat i 1 N hlorovodonična kiselina su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 442 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z274 [M++H].1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1. 50-1. 64(m, IH), 1.74-2.05(m,4H),2.10-2.21(m,IH), 3.03(brđd,J=16.4,5.6Hz,IH),3.16(dd,J=l6.0,6.8Hz,IH), 5.01-5.16(m,4H),5.20(d,J=17.2Hz,IH),5.46-5.57(m,IH), 5.82-6.02(m,2H>,6.97-7.10(m,2H),7.19-7.24(m,IH), 7.29-7.36(m,IH).

[0252]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 2- fluorfenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor 1-[(2R<*>,6S<*>)-2-(2-fluorfenil)-6-vinilpiperidin-l-il]-3-buten-l-ona (442 mg) i tricikloheksilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilidien][benzildien]rutenijum (IV) dichlorid (69 mg) u metilen hloridu (180 mL) je grejan pod refliksom u atmosferi azota tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim je tome dodat, trietilamin (0.5 mL), a reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 368 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z246 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1. 40-1. 55 (m, IH) , 1. 60-1. 83 (m, 2H) , 1. 89-2 . 00 (m, IH) , 2.07-2.25(m,2H) ,2.91-3.10(m,2H),4.31-4.41 (m, IH) , 5.47(brt,J=4.OHz,IH),5.68(dd,J=10.0,0.8Hz,IH),5.80-5.88(m,IH),6.97-7.08(m,2H),7.12-7.22(m,2H).

[0253]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 2- fluorfenil) oktahidrokvinolizin-4- ona

Oksid platine (16 mg) je dodat u rastvor (6R<*>,9aS<*>)-6-(2-fluorfenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (368 mg) u metanolu (8 mL), a reakcioni rastvor je mašan u struji vodonika na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 309 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z248 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 25-1. 40 (m, IH) , 1.52-1.70(m, 2H),1.72-1.87(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.37-2.5 6(m,2H),3.63-3.7 3(m,IH),5.53(t,J=4.OHz,IH),6.96-7.08(m,2H),7.10-7.22(m,2H).

[0254]

Sinteza ( 6R*, 9aS*)- 6-( 2- fluorfenil)- 3-

j odoktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (0.28 mL) je dodat

u rastvor (6R<*>,9aS<*>)-6-(2-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (309 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.66 mL) u metilen hloridu (12 mL) uz hlađenje ledom u atmosferi azota a reakcioni rastvor je mašan uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. Jod (476 mg) je dodat u reakcioni rastvor uz hlađenje ledom , a reakcioni rastvor je mašan uz hlađenje ledom tokom jednog, sata.

Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata

su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 500 mg naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z374 [M++H] .

[0255]

Sinteza dietil [( 6S*, 9aR*)- 6-( 2- fluorfenil)- 4-

oksooktahidrokvinolizin- 3- il] fosfonata

Smesa (6R<*>,9aS<*>)-6-(2-fluorfenil)-3-oktahidrokvinolizin-4-ona (500 mg) sa trietil fosfitom (6 mL) je mešana na 120°C tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobnoe temperatute a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 501 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z384 [M++H] .

[0256]

Sinteza (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(2-fluorfenil)-3-[3-

Litijum hidroksid monohidrat (169 mg) je dodat u izmešan rastvor dietil [(6S<*>,9aR<*>)-6-(2-fluorfenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-3-il]fosfonata (501 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (290 mg) u tetrahidrofuranu (12 mL) i etanol (4 mL) na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim postepeno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanom vodom. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 483 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z446[M++H].1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.29-1. 43 (m, IH) , 1. 61-1. 90 (m, 4H) , 2 . 04-2 . 32 (m, 3H) , 2. 35(s, 3H) ,2.65-2.75(m,IH),3.05-3.14(m,IH),3.82-3.92(m,IH),3.85(s,3H),5.68(brs,IH),6.94-6.96(m,IH), 7.01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.28(m,IH), 7.76(brd,J=2.8Hz,IH),7.8 5(brs,IH).

[0257]

Sinteza ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 2- fluorfenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aS)- 6-( 2-

fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Recemat (E)-(6S*,9aR*)-6- (2

-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (20 mg) je razdvojen sa CH I RAL PAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna

faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 23 minuta (7.6 mg; >99% ee) 1 naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 33 minuta (7.8 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 23 minuta (Primer 43) su kako sledi. ESI-MS;m/z446 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.29-1.43(m, IH),1.61-1.90(m,4H),2.04-2.32 (m, 3H), 2 . 35 (s, 3H) , 2 . 65-2 . 75 (m, IH) , 3. 0 5-3.14 (m, IH) , 3. 82-3. 92 (m, IH) , 3. 85 (s, 3H) , 5. 68 (brs, IH) , 6. 94-6. 96 (m, IH) , 7 . 01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.28(m,IH),7.76(brd,J=2.8Hz,IH),7.85(brs,IH).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 33 minuta (Primer 44) su kako sledi. ESI-MS;m/z446 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.29-1.4 3(m, IH),1.61-1.90(m,4H),2.04-2.32 (m, 3H), 2.35(s,3H),2.65-2.7 5(m,IH),3.05-3.14(m,IH),3.82-3.92(m,IH),3.85(s,3H),5.68(brs,IH),6.94-6.96(m,IH),7.01-7.10(m,4H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.28(m,IH),7.76(brd,J=2.8Hz,lH),7.85(brs,IH).

[0258]

Primeri 45 i 4 6

Sinteza ( E)-( 6S, 8R, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona i

( E)-( 6R, 8S, 9aS)- 6-( 4- fluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 8-

meti1oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorfenil)-2, 3-

dihidro- lH- piridin- 4- ona

6.66 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 4-metoksipiridina (2.0 mL), 4-fluorfenilmagnezijum bromida (1.0 M rastvor u THF,

20.7 mL), i 4-brombutiril hlorida (2.4 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 2.20-2.32(m,2H),2.7 9-2.86(m,3H),3.10-3.16(m,IH),3.4 7-3.55(m,2H),5.4 7(brd,J=8.OHz,IH),6.00(brs, IH),6.99-7. 03 (m, 2H) , 7 . 18-7 . 21 (m, 2H) , 7 . 75 (brs, IH) .

[0259]

Sinteza ( 4S*, 9aR*)- 4-( 4-

fluorfenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- diona

1.05 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (2.0 g), tributiltin hidrida (1.87 mL),

i AIBN (38 6 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.58-1.82(m, 2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m,IH),2.4 5-2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,IH),2.97-3.01(m,IH), 3.4 9-3.56(m,IH),6.54(brd,J=7.2Hz,IH),6.99-7.03(m,2H), 7.21-7.24 (m,2H) . ••

[0260]

Sinteza ( 6S*, 8R*, 9aR*)- 6-( 4- fluorfenil) - 8-

hidroksi- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona

Metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dodat u rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)heksahidrokvinolizin-2, 6-diona (1.0 g)

u THF (15 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan tokom 50 minuta. Pošto startni material nije nestao, metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dalje dodavan u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 30 minuta. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko

anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem)

da bi se dobila smesa startnog materijala sa naslovjenim jedinjenjem. Metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dodat u rastvor rezultujuće smese u THF (15 mL) ponovo uz hlađenje ledom , a reakcioni rastvor je mašan tokom jednog sata. Zasićeni rastvori amonijum hlorida i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobila smesa startnog materijala sa naslovjenim jedinjenjem. Metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dodat u rastvor dobijene smese ponovo u THF (15 mL) ponovo uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan tokom 1.5 sat. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 760 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 26 (s, 3H) , 1. 56-1. 68 (m, 3H) , 1. 8 0-2 .01(m,3H),2.01-2 . 12 (m, IH) , 2 . 4 2-2 . 64 (m, 3H) , 3. 7 9-3 . 85 (m, IH) , 6.06(brd,J=6.8Hz,IH),6.99-7.05(m,2H),7.18-7.26(m,2H).

[0261]

Sinteza ( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)-6- ( 4- fluorfenil)- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona

Trietilamin (201 uL) i TBSOTf (286 mg)

su dodati rastvoru (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-8-metiloktahidrokvinolizin-4-ona (100 mg) u THF (1.0 mL) uz hlađenje ledom,

a reakcioni rastvor je mašan tokom jednog sata i 50 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 116 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

JH-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0. 12 (s, 3H) , 0. 72 (s, 9H) , 1. 48 (s, 3H) , 1. 68-1. 89 (m, 3H) , 1. 98-2. 12 (m, 3H) , 2.20-2 .28 (m, IH) , 2. 58-2.68(m,2H),2.7 0-2.7 8(m,IH),4.00-4.06(m,IH),6.11(brd, J=6.8Hz,IH),7.10-7.19(m,2H),7.27-7.30(m,2H).

[0262]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 6-( 4- fluorfenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 8-

meti1oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 434 uL) je dodat

u rastvor (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (4-fluorfenil)-8-metiloktahidrokvinolizin-4-ona (116 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, a zatim je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (83.2 mg) u THF (2.0 mL) dodat u reakcioni rastvor. U reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 105.3 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (105.3 mg) u metilen hloridu (1.0 mL) je hlađen do 0°C. Trietilamin (145 uL) i metansulfonil hlorid (40 U.L) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 10 minuta. Natrijum metoksid

(28% rastvor u metanolu, 334 mg) i metanol (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i 20 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum

sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni rastvarač:heptan-etil acetat sistem-> etilacetat-metanol sistem) da bi se dobilo 102 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0. 00(s,3H),0.10(s,3H),0.71(s,9H),1.48(s,3H),1.78-1. 92 (m, 3H) ,2. 08 (dd, J=7.2, 14 . 4, IH) , 2.20-2 . 30 (m, IH) , 2.45(s,3H) , 2.60-2.65(m,IH),2.94-3.10(m,2H), 4.00(s,3H),4.10-4.16(m,IH),6.15(brd,J=6.4Hz,IH),7.08-7.18(m,5H),7.30-7.33(m,2H),7.38-7.43(m,IH),7.89(s,IH), 7 . 94(s,IH) .

[0263]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8R*, 9aR*)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 404 uL)

je dodat u rastvor (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi ) -6-(4-fluorfenil)-3- [3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-ona (102 mg) u THF (2.0 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperatuti preko noći. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum

sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni rastvarač:heptan-etil acetat sistem-> etilacetat-metanol sistem) da bi se dobilo 66.4 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR(CDCI3) 5(ppm) :1.64-1.78(m,3H) ,2.0 5(s,3H) ,2.07-2.16(m,2H),2.32 <s,3H),2.4 5-2.52(m,IH), 2.7 6-2.8 5 (m, IH), 2. 90-2. 99 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 3. 94-4 . 02 (m, IH) , 6.16 (brd, J=6.4Hz,lH),6.95(t,J=1.2Hz,lH),7.02-7.07(m,4H),7.24-7.30(m,3H),7.75(d,J=l.2Hz,IH) , 7.82(s, IH) .

[0264]

Sinteza ( E)-( 6S, 8R, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

(E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 8-

metiloktahidrokvinolizin- 4- ona

Recemat (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-o-na dobijenog gore (66.4 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.7 minuta (27.2 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od

6.9 minuta (28.5 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.7 minuta (Primer 45) su kako sledi.

■"■H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.64-1.78(m,3H),2.05(s,3H),2.07-2.16(m,2H),2.32(s,3H), 2.4 5-2.52(m,IH),2.76-2.85(m,IH),2.90-2.99(m,IH), 3.87(s,3H),3.94-4.02(m,IH),6.16(brd,J=6.4Hz,IH), 6. 95 (t, J=l .2Hz, IH) , 7. 02-7 . 07 (m, 4H) , 7 .24-7.30 (m, 3H) , 7.75(d,J=l.2Hz,IH),7.82 (s,IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 6.9 minuta (Primer 46) su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 64-1. 78 (m, 3H) , 2 . 05 (s, 3H) , 2 . 07-2 . 16 (m, 2H) , 2 . 32 (s, 3H) , 2.4 5-2.52(m,IH),2.76-2.85(m,IH),2.90-2.99(m,IH), 3.87 (s,3H) , 3.94-4.02(m,IH),6.16(brd,J=6.4Hz,IH), 6.95(t,J=l.2Hz,IH),7.02-7.07(m,4H),7.24-7.30(m,3H), 7.75(d,J=l.2Hz,IH),7.82 (s,IH) .

[0265]

Primeri 47, 48, 49, 50, 51, i 52

Sinteza ( E)-( 6S, 8R, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien]- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-(6R, 8S, 9aS)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 8-

meti1oktahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 4-

fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-

il) benzildienJ- 8- metil- l, 2, 3, 6, 9, 9a- heksahidrokvinolizin

-4-ona, (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 8- metil- l, 2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 4-

fluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 8- metiloktahidrokvinolizin-4- ona, i ( E)-( 6R, 8R, 9aS)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] - 8- met ilo. ktahidrokvinoli zin- 4 - ona

[Formula 38]

Sinteza 1-( 4- brombutiril)- 2-( 4- fluorfenil)- 2, 3- dihidro-

lH- piridin- 4- ona

6.66 g naslovljenog jedinjenja je

dobijeno iz 4-metoksipiridin e (2.0 mL), 4-fluorfenilmagnezijum bromida (1.0 M rastvor u THF,

20.7 mL), i 4-brombutiril hlorida (2.4 mL) u skladu sa metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27,

p.4549-4552. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 2.20- 2.32(m,2H),2.79-2.86(m,3H),3.10-3.16(m,IH),3.4 7-3.55(m,2H),5.4 7(brd,J=8.OHz,IH),6.00(brs,IH),6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.75(brs,IH).

[0266]

Sinteza ( 4S*, 9aR*)- 4-( 4- fluorfenil) heksahidrokvinolizin-2, 6- diona

1.05 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (2.0 g), tributiltin hidrida (1.87 mL), i AIBN (386 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.58-1.82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.3 9(m,IH),2.4 5-2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,IH),2.97-3.01(m,IH), 3.4 9-3.5 6(m,IH),6.54(brd,J=7.2Hz,IH),6.99-7.03(m,2H), 7.21- 7.24(m,2H).

[0267]

Sinteza ( 6S*, 8R*, 9aR*)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona

Metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor

u THF, 5.98 mL) je dodato u rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (1.0 g)

u THF (15 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je

mašan tokom 50 minuta. Pošto startni materijal nije nestao, metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dalje dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 30 minuta. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak.je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobila smesa startnog materijala sa naslovjenim jedinjenjem. Metilmagnezijum bromid (0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL) je dodat u rastvor rezultujuće smese u THF (15 mL) ponovo uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan tokom jednog sata. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem)

da bi se dobila smesa startnog materijala sa naslovjenim jedinjenjem. Metilmagnezijum bromid

(0.96 M rastvor u THF, 5.98 mL)je dodat u rastvor

rezultujuće smese u THF (15 mL) ponovo uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan tokom 1.5 sati. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi

se dobilo 760 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.26(s,3H) ,1. 56-1.68(m,3H),1.8 0-2.01(m,3H),2.01-2 .12 (m, IH) , 2. 4 2-2.64(m,3H),3.7 9-3.85(m,IH),6.0 6 (brd, J=6.8Hz,IH),6.99-7.05(m,2H),7.18-7.26(m,2H).

[0268]

Sinteza ( E)-( 6S, 8R, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien]- 8- metiloktahidrokvinolizin- 4- ona,

(E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 8-

metiloktahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 4-

fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-l- il ) benzildien] - 8- metil- l, 2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6R, 9aS)- 6- ( 4-

fluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien]- 8- metil- l, 2, 3, 6, 9, 9a-

heksahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 4-

fluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

Trietilamin (302 uL) i metansulfonil

hlorid (84 uL) su dodati rastvoru (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-8-metiloktahidrokvinolizin-4-ona (100 mg) u metilen hloridu (3.0 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperatuti preko noći. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj jeispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 72.0 mg smese sirovog olefinskog jedinjenja. Oksid platine (10.0 mg)

je dodat u rastvor rezultujuće smese sirovog olefinskog jedinjenja (72.0 mg) u metanolu (5.0 mL),

a reakcioni rastvor je mašan u atmosferi vodonika na 0.4 MPa na sobnoj temperaturi tokom 31 sat. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit,

a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 70.6 mg mešavine sirovog redukovanog jedinjenja sa polaznim materijalom olefin jedinjenja. LDA (1.5 M rastvor u THF, 396 u.L) je dodat u rastvor rezultujuće smese sirovog redukovanog jedinjenja sa

polaznim materijalom olefin jedinjenja (70.6 mg)

u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, a zatim je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (75.9 mg) u THF (2.0 mL) dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom

jednog sata i 10 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen

preko magnezijum sulfata azatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 39.5 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda. Rastvor rezultujućeg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (39.5 mg) u metilen hloridu (1.0 mL) je hlađen

do 0°C. Trietilamin (69 uL)i metansulfonil hlorid (19.2 |aL) su dodati u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 320 mg) i etanol (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni rastvarač:heptan-etil acetat sistem-> etilacetat-metanol sistem) da bi se dobilo 23.1 mg smese

tri racemata naslovljenog jedinjenja. Rezultujuća racemat smesa je razdvojena

sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on sa retencionim vremenom od 5.9 minuta (2.1 mg; >99% ee) i optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 8.8 minuta

(1.6 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.9 minuta (Primer 47) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0.98(d,J=6.8Hz,3H), 1. 50-1. 65(m, 4H) , 1.77-1.90(m,IH) ,1.96-2.04(m,IH),2.33(s,3H),2.3 6-2.4 3(m,IH),2.65-2.7 4(m,IH),2.84-2.94(m,IH),3.42-3.4 8(m,IH) ,3.87 (s,3H) ,6.21-6.26(m,IH),6.95(s,IH),7.02-7.07(m,4H),7.19-7.29(m,3H),7.80-7.84(m,IH),7.84(s,IH).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 8.8 minuta (Primer 48)su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 0. 98 (d, J=6. 8Hz, 3H) , 1. 50-1. 65 (m, 4H) , 1. 7 7-1. 90 (m, IH) , 1. 9 6-2. 04(m, IH) , 2.33(s,3H),2.36-2.4 3(m,IH),2.65-2.74(m,IH),2.84-2.94(m,IH),3.42-3.4 8(m,IH),3.87(s,3H),6.21-6.2 6(m,IH),6.95(s,IH),7.02-

7.07(m,4H),7.19-7.29(m,3H),7.8 0-7.84(m,IH),7.8 4(s,IH).

Dalje su dobijeni, optički aktivno jedinjenje(E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metil-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin -4-on sa retencionim vremenom od 9.8 minuta (3.6 mg; >99% ee) i optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 17.1 minuta (3.1 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 9.8 minuta (Primer 49) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 71-1. 78 (m, IH) , 1. 85 (s, 3H) , 1. 88-1. 95 (m, IH) , 1. 95-2.03(m,IH),2.32(s,3H),2.38-2.4 8(m,IH),2.68-2.8 0(m,2H), 3. 60-3. 72 (m, IH) , 3. 85 (s, 3H) , 5. 60-5. 64 (m, IH) , 6.27-6. 32 (m, IH) , 6. 93 (s, IH) , 6. 98-7 . 06 (m, 4H) , 7 . 24-7 . 28 (m, IH) , 7.45-7.50(m,2H),7.76(s,IH),7.80(s, IH) .

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 17.1 minuta (Primer 50) su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1.71-1.78(m,IH),1.85(s,3H),1.8 8-1.95(m,IH),1.95-2 . 03 (m, IH) , 2 . 32 (s, 3H) , 2. 38-2 . 48 (m, IH) , 2 . 68-2 . 80 (m, 2H) , 3. 60-3. 72 (m, IH) , 3. 85 (s, 3H) , 5. 60-5. 64 (m, IH) , 6.27-6. 32 (m, IH) , 6. 93 (s, IH) , 6. 98-7 . 06 (m, 4H) , 7 . 24-7.28(m,IH),7.45-7.50(m,2H),7.76(s,IH),7.80(s,IH).

(E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-

il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on koji nije izdvojen gornjim postupkom, razdvojen je sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 11.2 minuta (3.1 mg; >99% ee) i optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 16.8 minuta (1.1 mg; >99% ee).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja.sa retencionim vremenom od 11.2 minuta (Primer 51) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.2 3-1.3 6(m,3H),1.65-1.80(m,2H),1.82-2.18(m,3H),2.31(s,3H),2.7 6-2.92(m,2H),3.82-3.91(m,IH),3.85(s,3H),

5.55(dd,J=10,7.6Hz,IH),6.93(s,IH),6.99-7.04(m,4H),7.22-7.26(m,3H),7.74-7.77(m,IH).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 16.8 minuta (Primer 52) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1.01(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.36(m,3H),1.65-1.80(m,2H),1.82-2.18(m,3H),2.31(s,3H),2.7 6-2.92(m,2H),3.82-3. 91 (m, IH) , 3. 85 (s, 3H) , 5. 55 (dd, J=10, 7. 6Hz, IH) , 6. 93 (s, IH) , 6. 99-7 . 04 (m, 4H) , 7 . 22-7.2 6(m,3H),7.74-7.77(m,IH).

[0269]

Primer 53

Sinteza ( E)-( 4R, 9aR)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1- iI) benzildien]- 4- fenilheksahidropirido[ 2, 1-c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

[0270]

Sinteza ( 4R, 9aR)- 4- fenilheksahidropirido[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin - 6- ona

Rastvor (S)-1-[(R)-2-hidroksi-l-feniletil]-6-oksipiperidin-2-karconitrilaa (400 mg)

koji je poznato jedinjenje opisano u dokumentu (vidi European Journal of Organic Chemistrv, 2004, vol.23, p.4823-4829) u zasićenoj hlorovodoničnoj kiselini-etanol (7 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom va dana. Zasićen rastvor natrijum bikarbonata i hloroform su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 452 mg sirovog estarskog jedinjenja. Natrijum borhidrid (440 mg) je dodat u rastvor rezultujućeg sirovog estarskog jedinjenja (452 mg) u metanolu (10 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan na 0°C tokom jednog sata i 50 minuta a zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda i etil acetat

su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 166 mg diol jedinjenja. Trietilamin (145 uL) i p-toluenesulfonil hlorid (99.1 mg) su dodati rastvoru rezultujućeg diol jedinjenja (108 mg) u metilen hloridu (4.0 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcioni rastvor je dodavan kap po kap rastvor kalijum terc-butoksida (97.2 mg) u THF (4.0 mL) uz hlađenje ledom . Zatim je, kalijum terc-butoksid (194 mg) dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom tri sata i 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa

slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 23.3 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.28-1.38(m,IH),1.57-1.68(m,IH),1.79-1.87(m,2H),2.36-2.4 6(m,IH),2.51-2.58(m,IH),3.27(dd,J=ll.2,11.2Hz,IH), 3.57-3.64(m,IH),3.83-3.87(m,2H),4.49(d,J=11.2Hz,IH), 5.80(d, J=3.2Hz,IH),7.24-7.36(m,3H),7.51-7 . 53 (m, 2H) .

[0271]

Sinteza ( E)-( 4R, 9aR)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4- fenilheksahidropirido[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin- 6- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 118 \ iL)' je

dodat u rastvor (4R,9aR)-4-fenilheksahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (27.3 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta,

a zatim je u reakcioni rastvor dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (38.3 mg) u THF (1.0 mL). Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 35 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je

prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetet sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 37.1 mg alkoholnog jedinjenja. Rastvor rezultujućeg alkoholnog jedinjenja (37.1 mg) u metilen hloridu (2.0 mL) je hlađen do 0°C. Trietilamin (69.3 U.L)

i metansulfonil hlorid (19.2 uL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan

na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Natrijum metoksid

(28% rastvor u metanolu, 160 mg)

i metanol (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni rastvarač:heptan-etil acetat sistem-> etilacetat-metanol sistem) da bi se dobilo 14.5 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 39-1. 4 9(m, IH) , 1.88-1.94(m,IH),2.31 (s,3H),2. 42-2.50(m, IH), 2.97-3.03(m,IH),3.31(t,J=ll.2Hz,IH),3.7 4-3.82(m,IH),3.85(s,3H),3.8 6-3.95(m,2H),

4.54(d,J=ll.2Hz,IH),5.92(brd,J=3.2Hz,IH),6.91-7.01(m,3H),7.21-7.39(m,4H),7.58-7.61(m,2H),7.71-7.74(m,IH),7.83(m,lH).

[0272]

Primer 54

Sinteza (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorfenil)-2-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidropirolidin- 3- ona

[Formula 40]

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 3, 4- difluorfenil)- 5- oksopentanoata

Rastvoru 1-terc-butil estar 2-etil estar (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (6.0 g)

u tetrahidrofuranu (100 mL), dodat je kap po kap 3,4-difluorfenilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu; 50 mL) na -40°C tokom 10 minuta,

a reakcioni rastvor je mašan na -40°C do 0°C tokom dva sata. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt

je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen

silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 8.3 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z394 [M++Na] .

2H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 28(t, J=7.6Hz,3H) , 1. 4 2 (s, 9H) , 2 .00-2.13 (m, IH) ,2.2 5-2. 40 (m, IH) , 2 . 95-3. 15 (m, 2H) , 4 .21 (q, J=7 . 6Hz, 2H) , 4 . 30-4.45(m,IH),5.10-5.20(m,IH),7.20-7.30(m,IH),7.70-7. 83 (m, 2H) .

[0273]

Sinteza 1- terc- butil estar 2- etil estar ( 2R, 5S)- 5-( 3, 4 -

difluorfenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

4 N rastvor hlorovodonične kiselina u etil acetatu (95.8 mL) je dodato kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(3,4-difluorfenil)-5-oksopentanoata(8.3 g) u etil acetatu (93.4 mL) na sobnoj temperaturi, a rastvor je"mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 7.5 g žutog ulja. Sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu (100 mL). Tome je dodat, kap po kap, zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.1 g svetio crvenog ulja. Paladijum-ugljenik(koji sadrži 50% vode, 900 mg) je dodat u rastvor rezultujućeg svetio crvenog ulja u etil acetatu (70 mL), a reakcioni rastvor je mašan u atmosferi vodonoka tokom četiri sata. Paladijum-ugljenik iz reakcionog rastvora je uklonjen filtriranjem kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.1 g žutog ulja. Trietilamin (7.48 mL) i di-terc-butil dikarbonat (7.84

g) su dodati rastvoru ezultujućeg žutog ulja u DMF (80 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcioni rastvor je izliven u vođu, što je što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.9 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z378 [M++Na] .

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.19andl.41(s,9H),1.30-1.49(m,3H),1.80-1.95(m,IH), 1.95-2.10(m,IH),2.15-2.40(m,2H),4.27(q,J=7.6Hz,2H), 4.34and4.71(t,J=7.6Hz,IH), 4.40-4.50and4.85-4.97 (m,IH), 7 . 05-7 .15 (m, IH) , 7 .2 0-7 . 30 (m, IH) , 7 . 46-7 . 55 (m, IH) .

[0274]

Sinteza terc- butil ( E)-( 2S, 5R)- 2-( 3, 4-

difluorfenil)- 5-( 2- metoksikarbonilvinil) pirolidin-

l- karboksilata

Litijum borhidrid (1.45 g) je dodat u rastvor (2R,5S)-5-(3,4-difluorfenil)pirolidin-1, 2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar 2-etil estra (5.9 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.9 g alkoholnog jedinjenja. DMSO (1.32 mL) je dodat kap po kap rastvoru oksalil hlorida (1.6 mL) u dihlorometanu (50 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (3.9 g) u dihlorometanu (20 mL) je dodat kap po kap rastvoru na - 60°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (13 mL) je dodat kap po kap rastvoru, a reakcioni rastvor je mašan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je je izliven u vodu, što je što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.9 g aldehidnog jedinjenja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.754 g) je dodato u rastvoru trimetil fosfonoacetata (3.43 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u rastvor gornjeg aldehida (3.9 g) u

DMF (10 mL), i reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je izliven u vodu, što je što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.5 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z390 [M++Na] .

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.10-1.50(m,9H),1.7 7-1.93(m,2H),2.08-2.20(m,IH),2.22-2.3 6(m,IH),3.7 8(s,3H),4.4 0-4.66(m,IH),4.66-4.94(m,IH), 6.03(d, J=14.4Hz,lH),6.90-7.16(m,4H) .

[0275]

Sinteza terc-butil (2S, 5R) -2-(3, 4-difluorfenil)-5-( 2- metoksikarboniletil) pirolidin- l- karboksilata

Paladijum-ugljenik(koji sadrži 50% vode, 900 mg) je dodat rastvoru terc-butil (E)-(2S,5R)-2-(3,4-difluorfenil)-5-(2-metoksikarbonilvinil)pirolidin-l-karboksilata (4.5 g) u etil acetatu (100 mL), a reakcioni rastvor je mašan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Paladijum-ugljenik iz reakcionog rastvora je uklonjen filtriranjem krozcelit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.1 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z392 [M++Na] .

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1.10-1.50(m,9H),1.60-1.70(m,IH),1.70-1.90(m,2H),1.94-2. 06 (m, IH) , 2 . 16-2. 32 (m, 2H) , 2 . 36-2. 50 (m, 2H) , 3. 70 (s, 3H) , 3. 98 (s, IH) , 4. 60-4 . 90 (m, IH) , 6. 90-7. 14 (m, 3H) .

[027 6]

Sinteza ( 5S, 7aR)- 5-( 3, 4 -

difluorfenil) heksahidropirolidin- 3- ona

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (10 mL) je dodat u rastvor terc-butil (2S,5R)-2-(3,4-difluorfenil)-5- (2-metoksikarboniletil)pirolidin-l-karboksilata (1.5 g)

u etil acetatu (10 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.5 g žutog ulja. Sirov proizvod je rastvoren u etanolu (10 mL). Tome je dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida (10 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je hlađen do 0°C i neutralizovan sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je suspendovan u dihlorometanu (20 mL). Tome je dodat Tionil hlorid (2.5 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je suspendovan u dihlormetanu (10 mL), što je praćeno dodavanjem 5 N rastvora natrijum hidroksida (15 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta a zatim izliven u ledenu vodu, što je što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač:Chromatorex NH; eluacioni

rastvarač:heptan-etil acetat sistem) đa bi se dobilo 770 mg naslovljenog jedinjenja.Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z238[M++H] .

1H-NMR(CDCl3)6(ppm) : 1. 55-1. 70 (m, IH) , 1.85-2.10(m,3H),2.30-2.40(m, IH),2.50-2.70(m,IH),2.57(dd,J=8.8,16.8Hz,IH),2.70-2.85(m,IH), 4.03-4.18(m,IH),4.61(d,J=9.2Hz,IH),6.89-7.02(m,2H),7.07-7 . 15(m,IH) .

[0277]

Sinteza dietil [( 5S, 7aR)- 5-( 3, 4- difluorfenil)-3- oksoheksahidropirolidin- 2- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.162 mL) je dodat u rastvor (5S,7aR)-5-(3,4-

difluorfenil)heksahidropirolidin-3-ona (200 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.430 mL) u dihlormetanu (5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (289 mg) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat ledenom rastvoru natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 320 mg jedinjenja joda. Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (320 mg) u trietil fosfitu (5 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu

temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 400 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost

jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z374 [M++H] .

[027 8]

Sinteza (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorfenil)-2- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidropirolldin- 3- ona

Litijum hidroksid (56.8 mg) je dodat u

smesu rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (170 mg) i dietil [(5S,7aR)-5-(3,4-difluorfenil)-3-oksoheksahidropirolidin-2-il]fosfonata dobijenog gore (400 mg) u tetrahidrofuran (1 mL)-etanolu (4 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni vodeni natrijum bikarbonat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 250 mg sirovog proizvoda naslovljenog jedinjenja. Rezultujući sirov proizvod (20 mg) je ponovo prečišćen kolonom za preparativno optičko razdvajanje (CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical industries, Ltd. (2 cm x 25 cm), etanol-heksan sistem) da bi se dobilo 8.4 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine

jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z4 36[M++H] .

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.70-1.84(m,IH),2.11(dd,J=7.2,12.8Hz,IH),

2.18(qu u t,J=6.OHz,IH),2.32(s,3H),2.60-2.76(m,IH), 2.93(ddd,J=3.6,6.8,16.4Hz,IH) , 3.4 0(ddd, J=2.0, 5.6, 16.4Hz,IH),3.89(s,3H),4.06-4.16(m,IH), 4.79(d,J=9.2Hz,IH),6.92-7.04(m,3H),7.09(d,J=l.2Hz,IH), 7.10-7.18(m,2H),7.20-7.24(m, IH) , 7.28(d, J=8.OHz,IH) , 7.76(d,J=l.2Hz,IH).

[0279]

Primer 55

Sinteza (E)- (3S,9aS)-3-(3,4-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidropirolo[ 1, 2- a] azepin- 5- ona

Sinteza terc- butil ( 2S, 5S)- 2-( 3, 4- difluorfenil)-5-[( E)- 4- metoksikarboniI- 3- butenil] pirolidin- 1-

karboksilata

Rastvor terc-butil (2S,5R)-2-(3,4-difluorfenil)-5-(2-metoksikarbonileti1)pirolidin-l-karboksilata (2.2 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodato kap po kap rastvoru litijum aluminium hidrida (0.295 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Voda (0.3 mL), 15% rastvor natrijum hidroksida (0.3 mL), i voda (0.9 mL) su postepeno dodati reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Zatim, neorganska so je uklonjena filtriranjem, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 2.0 g alkoholnog jedinjenja. DMSO (0.753 mL) je dodat kap po kap rastvoru oksalil hlorida (0.91 mL) u dihlormetanu

(30 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Rastvor rezultujućeg alkoholnog jedinjenja (2.0 g) u dihlormetanu (10 mL) je dodat kap po kap u reakcioni rastvor na -60°C,

a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (6.9 mL) je dodato kap po kap u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g aldehiđ jedinjenje. Natrijum

hidrid (60% ulje, 0.306 g) je dodat u rastvor trimetil fosfonoacetat (1.39 g) u DMF (20 mL)

na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u rastvor rezultujućeg aldehide jedinjenja (2.0

g) u DMF (10 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni

rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je' ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.7 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z418 [M++Na] .

[0280]

Sinteza terc- butil ( 2S, 5S)- 2-( 3, 4- difluorfenil)-5-( 4- metoksikarbonilbutil) pirolidin- l- karboksilata

Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 0.492 g) je dodat u rastvor terc-butil (2S,5S)-2-(3,4-difluorfenil)-5-[(E)-4-metoksikarbonil-3-butenil]pirolidin-l-karboksilata (1.7 g) u etil acetatu (60 mL), a reakcioni rastvor je mašan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Paladijum-ugljenik u u reakcioni rastvor je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.7 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z420 [M++Na] .XH-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.00-1.88(m,16H),1.90-2.10(m,2H),2.20-2.30(m,IH), 2.36(t,J=7.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.80-4.00(m,IH),4.50-4.90(m,IH),6.89-6.96(m,IH),6.97-7.13(m,3H).

[0281]

Sinteza ( 3S, 9aS)- 3-( 3, 4-

difluorfenil) oktahidropirolo[ 1, 2- a] azepin- 5- ona

terc-Butil (2S,5S)-2-t3,4-difluorfenil)-5-(4-metoksikarbonilbutil)pirolidin-l-karboksilata (1.7 g) je rastvoren u etil acetatu (10 mL). Tome je dodat 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (17 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom

30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.5 g žutog ulja. Svojstvena vrednost jedinjenja

je kako sledi.

ESI-MS;m/z298 [M++H] .

Sirov proizvod (1.5 g) je rastvoren u etanolu (10 mL). Tome je dodat 5 N rastvor natrijum hidroksida (20 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je hlađen do 0°C i neutralizovan sa 5 N hlorovodoničnom kiselinom. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom,

a ostatak je suspendovan u dihlormetanu (20 mL).

Tome je dodat tionil hlorid (4.0 mL), a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je suspendovan u dihlormetanu (10 mL), što je praćeno dodavanjem 5 N rastvora natrijum hidroksida (15 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta a zatim izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.75 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z266 [M++H] .

■"■H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.4 6-1.7 4(m,4H),1.86-2.22(m,6H),2.4 3-2.53(m,IH), 2.66(dd,J=7.2,14.4Hz,IH),3.76-3.88 (m, IH), 5.25(d, J=7.6Hz, IH) , 6.93-6.99(m,IH) ,7.00-7.13(m,2H) .

[0282]

Sinteza dietil [(3S,9aS)-3-(3,4-difluorfenil)-5-

oksooktahidropirolo[ l, 2- a] azepin- 6- il] fosfat

Jodtrimetilsilan (0.164 mL) je dodato u rastvoru (3S,9aS)-3-(3,4-difluorfenil)oktahidropirolo[1,2-a]azepin-5-on (0.225 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (0.435 mL) u dihlormetanu (5.36 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.291 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.33 g jedinjenja joda. Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (0.33 g) u trietil fosfitu (7 mL) je mešanž na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.52 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z402 [M++H] .

[0283]

Sinteza (E)-(3S,9aS)-3-(3,4-difluorfenil)-6- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] oktahidropirolo[ l, 2- a] azepin- 5- on

Litijum hidroksid (0.0668 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehida (0.20 g) i dietil [(3S,9aS)-3- (3,4-difluorfenil)-5-oksooktahidropirolo[1,2-a]azepin-6-il]fosfonata dobijenog gore (0.52 g) u tetrahidrofuran (1 mL)-etanolu (4 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni vodeni natrijum bikarbonat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.223 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z464 [M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.70-2.4 0(m,9H),2.31(s,3H),2.90-3.00(m,IH) , 3.8 5(s, 3H) , 3. 8 4-3. 98 (m, IH) , 5. 28-5. 34 (m, IH) , 6. 92-6. 96 (m, IH) , 6. 98-7.18 (m, 6H) , 7 .25 (d, J=7. 6Hz, IH) , 7 .71 (d, J=l. 6Hz, IH) .

[0284]

Primer 56

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 4- hlorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Rastvoru 1-terc-butil estar 2-etil estar (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (CAS No. 128811-48-3; 4.0 g) u tetrahidrofuranu (100 mL),

je dodat 4-hlorofenilmagnezijum bromid (1.0 M rastvor u dietil etaru; 17.1 mL) kap po kap na -40°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mašan na -40°C do 0°C tokom jednog sata. Voda je dodata rastvoru u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen

preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.6 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z392 [M++Na] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),2.00-2.50(m,2H),2.95-3.20(m,2H),4.10-4.50(m,2H),4.10-5.20(m,2H),7.41-7.4 7(m,2H),7.86-7.92(m,2H).

[0285]

Sinteza etil ( R)- 5-( 4- hlorofenil)- 3, 4- dihidro-2H- pirol- 2- karboksilat

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u

etil acetatu (30 mL) je dodat kap po kap rastvoru etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(4-hlorofenil)-5-oksopentanoata (5.6 g) u etil acetatu (30 mL)

na sobnoj temperaturi,- a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) je dodat kap po kap rastvoru sirovog proizvoda u etil acetatu (100 mL), a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim

pritiskom da bi se dobilo 3.5 g naslovljenog jedinjenja kao bledo žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z525 [2M++Na] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 32(t, J=7.2Hz, 3H),2.18-2.4 3(m,2H),2.90-3.03(m,IH),3.05-3.20(m,IH),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.95(m,IH),7.36-7.41(m,2H),7.79-7.85(m,2H).

[0286]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 4-

hlorofenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

Natrijum borhidrid (1.05 g) je dodat u rastvor etil (R)-5-(4-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (3.5 g) u metanol (80 mL)-sirćetnoj kiselini (20 mL) na -45°C tokom pet minuta. Reakcioni rastvor je mešan na -45°C to 0°C tokom tri sata. Rastvor dinatrijum hidrogen fosfata je dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, i organski rastvarač je uparen pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim natrijum bikarbonatom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.6 g žutog ulja. Trietilamin (7.49 mL) i di-terc-butil dikarbonat (3.76 g) su dodati rastvoru rezultujućeg ulja u dihlormetanu (50 mL),

a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu,

što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom,

osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 3.3 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS.;m/z376 [M++Na] . 1H-NMR (CDCI3) 5.(ppm) : 1.17andl.41(s,9H),1.26-1.38(m,3H),1.84-2.10(m,2H),2.16-2.36(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.30-5.00(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.45-7.60(m,2H).

[0287]

Sinteza terc-butil (2S,5R)-2-(4-hlorofenil)-5-(( E)- 2- metoksikarbonilvinil) pirolidin- l- karboksilata

litijum borhidrid (813 mg) je dodat u rastvor 1-terc-butil estar 2-etil estar (2R,5S)-5-(4-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline

(3.3 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C,

a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.0 g alkoholnog jedinjenja kao žutog uljea. DMSO (1.09 mL) je dodat kap po kap rastvoru oksalil hlorida (1.24 mL) u dihlormetanu (40 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj

temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (3.0 g) u dihlormetanu (20 mL) kap po kap na -60°C,

a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (10.7 mL) je dodat kap po kap rastvoru, a reakcioni rastvor je mašan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.0 g aldehidno jedinjenje. Natrijun hidrid (60% ulja, 0. 579 g) je dodat u rastvor trimetil fosfonoacetata (2.63 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperatuti,

a reakcioni rastvor je mašan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat u rastvor gornjeg aldehida (3.0 g)

u DMF (10 mL) na sobnoj temperatuti,

a reakcioni rastvor je mašan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.8 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z388 [M++Na] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 00-1. 50 (m, 9H) , 1. 7 5-1. 95 (m, 2H) , 2. 05-2 . 20 (m, IH) , 2 . 20-

2.35(m, 1H),3.77 (s,3H) , 4 . 30-5 . 00 (m, 2H) , 5 . 95-6 . 10 (m, IH) , 6.95-7. 05 (m, IH) , 7.18 (d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H).

[0288]

Sinteza metil ( E)- 3-[( 2R, 5S)- 1-( 3- butenoil)- 5- ( 4-

hlorofenil) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (19.4 mL) je dodat kap po kap rastvoru terc-butil (2S,5R)-2-(4-hlorofenil)-5-( (E)-2-metoksikarbonilvinil)pirolidin-l-karboksilata (2.8 g) u etil acetatu (5 mL) na sobnoj temperatuti, a reakcioni rastvor je mašan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.5 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (1.97 mL) je dodat kap po kap rastvoru rezultujućeg žute čvrste supstance (2.5 g), vinilsirćetne kiseline (1.1 mL), i trietilamina (3.63 mL) u DMF (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mašan na istoj temperaturi .tokom dva sata. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečiđćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.2 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z334 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.30-3.20(m,6H),3.76and3.79(s,3H) , 4.60-5.20(m,4H),5.70-6.20(m,2H),6.90-7.40(m,5H).

[0289]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 4- hlorofenil)- 2, 3, 6, 8a-tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (559 mg) dodat je rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)pirolidin-2—il]akrilata (2.2 g) u dihlorometanu (100 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (4 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.3 g naslovljenog jedujenja kao braon ulja.

Svojstvene vrednosti

su kako sledi.

ESI-MS;m/z248 [M++H] .XH-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.70-1.90(m,2H) ,2. 05-2.15(m,IH),2.25-2.45 (m, IH) ,2.90-3. 05 (m, 2H) , 4.20-4.35(m,IH),5.10(d,J=8.8Hz,IH),5.98-6.04(m,IH),6.06-6.12(m,IH),7.00-7.08(m,2H),7.20-7.28(m,2H).

[0290]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 4-

hlorofenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (151 mg) dodat je rastvoru (3S,8aR)-3-(4-hlorofenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (1.3 g) u metanolu (50 mL),

i reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid platine je odstranjen iz reakcionog rastvora filtracijom,

a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 1.0 g naslovljenog jedujenja kao svetio braon čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z250 [M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.50-1.90(m,4H),1.90-2.10(m,2H),2.15-2.50(m,4H),3.52-3.65(m,IH),5.08(d,J=8.8Hz,IH) , 7.06(d, J=8.4Hz, 2H) , 7.25(d,J=8.4Hz,2H).

[0291]

Sinteza dietil [( 3S, 8aR)- 3-( 4- hlorofenil)- 5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.763 mL) je dodat

kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(4-hlorofenil)heksahidroindolizin-5-ona (1.0 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2.05 mL) u dihlorometanu (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (1.36 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata , što je

praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodonične kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje joda.

Rastvor resultuiućeg jedinjenja joda u trietil fosfitu (20 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi- se dobilo 2.5 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z386[M<+>+H].

[0292]

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 4- hlorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (355 mg) je dodat u smesu rastvora 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (875 mg) i dietil [(3S,8aR)-3-(4-hlorofenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (2.5

g) u tetrahidrofuran (8 mL)-etanolu (30 mL),

a reakcioni rastvor je mešan zaklonjen od svetla na

sobnoj temperaturi tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-

etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.43 g naslovljenog jedujenja kao bezbojni čvrsta supstanca. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z448[M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.66-1.88(m,3H),2.02-2.12(m,IH),2.26-2.40(m,2H), 2.30(s,3H),2.68-2.82(m,IH),3.10-3.2 0(m,IH),3.7 6-3. 90 (m, IH) , 3. 85(s, 3H) , 5.2 0(d,J=8.8Hz,IH),6.94 (s,IH), 7.02-7.16(m,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.20-7.34(m,IH), 7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=1.6Hz,IH),

7.76(d,J=2.OHz,IH).

[0293]

Primer 57

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorfenil)-6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 2, 4, 5- trifluorfenil)- 5- oksopentanoata

Suspenziji magnezijuma (0.452 g) u tetrahidrofuranu (20 mL), dodat je l-brom-2,4,5-trifluorbenzen (2.2 mL) kap po kap na 55°C tokom 15 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u rastvor (1-terc-butil estar 2-etil estar R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (4.0 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) na -40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jednog sata. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.5 g naslovljenog jedujenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene vrednosti

su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.90-2.10(m,IH),2.20-2.4 0(m,IH),2.90-3.20(m,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.20-4 . 50 (m, IH) , 5. 00-5. 20 (m, IH) , 6. 95-7 . 05 (m, IH) , 7 . 70-7. 80(m,IH) .

[0294]

Sinteza etil (R)-5-(2,4,5-trifluorfenil)-3, 4-

dihidro- 2H- pirol- 2- karboksilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (20 mL) je dodat kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(2,4,5-trifluorfenil)-5-oksopentanoata (4.5 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, i reakcioni rastvor je mešan tokom jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) je dodat kap po kap u rastvor sirovog proizvoda u etil acetatu (20 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, a organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.8 g naslovljenog jedujenja kao bledo žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z272 [M++H] .

[0295]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra

( 2R, 5S)- 5-( 2, 4, 5-trifluorfenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

10% paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 0.95 g) dodat je rastvoru etil (R)-5-(2,4,5-trifluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (2.8 g) u etil acetatu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Paladijum-ugljenik je odstranjen iz reakcionog rastvora filtracijom, a zatim je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.8 g redukovanog jedinjenja. Trietilamin (2.13 mL) i di-terc-butil dikarbonat (2.67 g) su dodati u rastvor rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (30 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom

šest sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.2 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi-.

XH-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.23andl. 43 (s, 9H) , 1. 20-1. 50 (m, 3H) , 1. 82-2 . 08 (m, 2H) , 2 .18-2.44(m,2H),4.15-4.40(m,2H),4.15-5.30(m,2H),6.80-6.95(m,IH), 7 .8 5-8.05(m,IH).

[0296]

Sinteza terc- butil ( 2S, 5R)- 2-( 2, 4, 5-trifluorfenil)- 5-(( E)- 2-

metoksikarboniIviniI) pirolidin- l- karboksilat

Litijim borhidrid (0.863 g) je dodat rastvoru 1-terc-butil estar 2-etil estar (2R,5S)-5-(2,4,5-trifluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4.2

g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni

rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g alkoholno jedinjenje kao žutog ulja. DMSO (1.35 mL) je

dodat kap po kap u rastvor oksalil hlorida (1.63 mL) u dihlorometanu (40 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (3.3 g) u dihlorometan (10 mL) kap po kap na -60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (11.2 mL) je rastvoru dodat kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g aldehidnog jedinjenja kao bledo žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.460 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (2.19 g) u DMF

(30 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor dodat je rastvoru gornjeg aldehida (3.3 g) u DMF (20 mL)

na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 3.3 g naslovljenog jedujenja

kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.00-1.50(m,9H),1.80-1.90(m,2H),2.10-2.20(m,IH),2.30-2.4 5(m,IH),3.78(s,3H),4.30-5.20(m,2H),5.95-6.15(m,IH), 6. 85-7.15(m,3H) .

[0297]

Sinteza metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-( 2, 4, 5- trifluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (17.8 mL) je dodat kap po kap u rastvor terc-butil (2S,5R)-2-(2,4,5-trifluorfenil)-5-((E)-2-metoksikarbonilvinil)pirolidin-l-karboksilata (3.3 g) u etil acetatu (20 mL) na istoj temperature, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.7 g žutE čvrstE supstancE.

Dietil cijanofosfonat (2.22 mL) je dodat kap po kap

u rastvor rezultujuće žute čvrste supstance (2.7 g), vinilsirćetne kiseline (1.23 mL), i trietilamina (4.07 mL) u DMF (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.2 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z354 [M++H] .

[0298]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 2, 4, 5- trifluorfenil)-2, 3, 6, 8a- tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.424 g) dodat je rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,4,5-trifluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (2.2 g) u dihlorometanu (40 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (8 mL) je dodat u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.0 g naslovljenog jedujenja kao braon ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z268 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.68-1.82(m,IH),1.86(dd,J=6.0,12.8Hz,IH),2.10-2.20(m,IH),2.30-2.4 3(m,IH),2.90-3.08(m,2H),4.20-4.35(m,IH),5.31(d,J=9.2Hz,IH),6.00-6.15(m,2H),6.65-6.75(m,IH),6.85-6.95(m,IH).

[0299]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 2, 4, 5-

trifluorfenil) heksahidroindolizin- 5- on

Oksid platine (84.9 mg) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(2,4,5-trifluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (1.0 g) u metanolu (30 mL) , a reakcioni rastvor je mešan u u atmosferi vodonika

na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Oksid platine iz reakcionog rastvora je odstranjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.75 g naslovljenog jedujenja kao svetio braon čvrsta supstanca.

Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z270 [M++H] .

[0300]

Sinteza dietil [(3S,8aR)-3-(2,4,5-trifluorfenil)-5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonat

Jodtrimetilsilan (0.476 mL) je dodat

kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.75 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.39 mL) u dihlorometanu (20 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.85 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvoe natrijum tiosulfata , što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je

ispran sa 1 N hlorovodonične kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.1 g jedinjenja joda.

Rastvor jedinjenja joda (1.1 g)

u trietil fosfitu (6 mL) je mešan na 130°C tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z406 [M++H] .

[0301]

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2, 4 , 5-trifluorfenil)-6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (0.265 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (0.60 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(2,4,5-trifluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (2.0 g) u tetrahidrofuran (4 mL)-etanolu (16 mL), a reakcioni rastvor je mešan zaklonjen od svetla na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.97 g naslovljenog jedujenja, bezbojne čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z468 [M<+>+H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.60-1.83(m,2H),1.83-1.94(m,IH),2.00-2.18(m,IH),2.25-2.4 0(m,2H),2.31(s,3H),2.68-2.8 4(m,IH),3.12-3.23(m,IH), 3.74-3.90(m,IH),3.86(s,3H),5.39(d,J=8.8Hz,IH),6.74-6.88(m,IH),6.88-7.00(m,2H),7.06(s,IH),7.09(d,J=8.OHz, IH), 7.24-7.34(m,IH),7.73(s,IH) ,7.70 (s,IH) .

[0302]

Primer 58

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 2, 3, 4- trifluorfenil)- 5- oksopentanoata

Suspenziji magnezijuma (0.452 g) u

tetrahidrofuranu (20 mL), dodat je l-brom-2,3,4-trifluorbenzen (2.21 mL) kap po kap na 55°C tokom 15 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj

temperaturi tokom 30 minuta. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u rastvor l-terc-butil estar 2-etil estar (R)-5-oksopirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4.0 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) na -40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jedan sat. Vode je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.2 g naslovljenog jedujenja, bezbojnog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),1.95-2.20(m,IH),2.20-2.40(m,IH),2.95-3.20(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H) ,4.20-4 . 50 (m, IH) , 5. 05-5. 2 5 (m, IH) , 7 . 00-7 .15 (m, IH) , 7 . 60-7.75(m,IH).

[0303]

Sinteza etil (R)-5-(2,3,4-trifluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol- 2- karboksilat

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (20 mL) je dodat kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(2,3, 4-trifluorfenil)-5-oksopentanoata (4.2 g) u etil acetatu (15 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je

koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.5 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) je dodat kap po kap u rastvor sirovog proizvoda u etil acetat (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstarakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.7 g naslovljenog jedujenja, bledo žuto ulje. Svojstvene vrednosti su kako sledi. ESI-MS;m/z272 [M++H] . 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.18-2.30(m,IH),2.32-2.4 4(m,IH),2.98-3.10(m,IH),3.12-3.2 4(m,IH), 4 . 25 (q, J=7 . 2Hz, 2H) , 4 . 8 5-4 . 90 (m, IH) , 6. 95-7 . 05 (m, IH) , 7 . 25-7.85(m,IH).

[0304]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra

(2R,5S)-5-(2,3,4-trifluorfenil)pirolidin-1,2-

dikarboksilne kiseline

Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 0.44 g) dodat je rastvoru etil (R)-5-(2,3,4-trifluorfenil)-3, 4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (2.2

g) u etil acetatu (132 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 12

sati. Paladijum-ugljenik u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a zatim je filtrat koncentrovan

pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.20 g redukovanog jedinjenja. Trietilamin (5.23 mL) i di-terc-butil dikarbonat (2.80 g) su dodati u rastvor rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (30.3 mL) , a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.2 g naslovljenog jedujenja, žuto ulje. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.22andl.53(s,9H),1.18-1.48(m,3H),1.8 5-2.08(m,2H),2.20-2.4 4(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.25-5.25(m,2H),6.90-7. 05 (m, IH) , 7. 70-7. 90 (m, IH) .

[0305]

Sinteza metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-( 2, 3, 4- trifluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata

Litijim borhidrid (0.863 g) dodat je rastvoru 1-terc-butil estar 2-etil estar (2R,5S)-5-(2,3,4-trifluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4.2

g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcioni

rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa

zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g alkoholnog jedinjenja kao žutog ulja. DMSO (1.12 mL) je dodat kap po kap u rastvor oksalil hlorida (1.26 mL) u dihlorometanu (40 mL) na -70°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnognog jedinjenja (3.3 g) u dihlorometanu (10 mL) kap po kap na -60°C,

a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (8.78 mL) je dodat kap po kap rastvoru, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu,

što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.460 g) dodat je rastvoru trimetil fosfonoacetata (2.19 g) u DMF (30 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor dodat je rastvoru gornjeg aldehida (3.3 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, praćen ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog

magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.8 g

terc-butil (2S,5R)-2-(2,3,4-trifluorfenil)-5-[ (E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata kao žutog ul j a. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (9.73 mL) je dodat kap po kap u rastvor• terc-butil (2S,5R)-2-(2,3,4-trifluorfenil)-5-[ (E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-1-karboksilata (1.8 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.8 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (1.21 mL) je dodat kap po kap u rastvor rezultirajuće žute čvrste supstance (1.8 g),

vinilsirćetne kiseline (0.671 mL), i trietilamina (2.22 mL) u DMF (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispiran sa a 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se

dobilo 1.2 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z354 [M++H] .

[0306]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 2, 3, 4- trifluorfenil)-2, 3, 6, 8a- tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.231 g) je dodat rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,3,4-trifluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (1.2 g) u dihlorometanu (20 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (4 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.61 g naslovljenog jedujenja kao braon ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z268 [M++H] . XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.68-1.82(m,IH),1.87(dd,J=6.0,12.8Hz,IH),2.10-2.18(m,IH),2.32-2.45(m,IH),2.90-3.10(m,2H),4.24-4.34(m,IH),5.33(d,J=8.8Hz,IH),5.96-6.06(m,IH),6.06-6.14(m, IH),6.56-6.65(m,IH),6.7 8-6.90(m,IH) .

[0307]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3- ( 2, 3, 4-trifluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (0.0596 g) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-on (0.61 g) u metanolu (30.5 mL), a reakcioni rastvor je mešan u u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid platine u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.46 g naslovljenog jedujenja u obliku bledo braon čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z27 0 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.50-1.7 0(m,2H),1.7 4-1.90(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.16-2.50(m,4H),3.55-3.70(m,IH),5.28(d,J=9.2Hz,IH),6.60-6.7 0(m,IH),6.7 0-6.95(m,IH).

[0308]

Sinteza dietil [(3S,8aR)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.316 mL) je dodat

kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.46 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.877 mL) u dihlorometanu (11.5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.563 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata , što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran, sa 1 N hlorovodonične kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog

magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.71 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultirajućeg jedinjenja joda

(0.71 g) u trietil fosfatu (4 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je vraćen

na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z406 [M++H] .

[0309]

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-6- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- on

Litijum hidroksid (0.177 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (0.40 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(2,3,4-trifluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (2.0 g) u tetrahidrofuranu (4 mL)-etanol (16 mL), a reakcioni rastvor je mešan zaštićen od svetlosti na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.506 g naslovljenog jedujenja u obliku bezbojne čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z468 [M++H] . *H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.64-1.82(m,2H),1.86-1.94(m,IH),2.08-2.16(m,IH),2.2 6-2. 4 4 (m, 2H) , 2 . 30 (s, 3H) , 2. 70-2. 83 (m, IH) , 3 .12-3.20 (m, IH) , 3.7 6-3.88(m,IH),3.85(s,3H),5.41(d,J=8.8Hz,IH),6.70-6.8 0(m,IH),6.84-6.96(m,2H),7.02-7.12(m,2H),7.20-7.30(m,IH),7.72(s,IH),7.76(d,J=2.4Hz,IH).

[0310]

Primer 59

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,5-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 2, 5- difluorfenil)- 5- oksopentanoata

Suspenziji magnezijuma (0.569 g) u tetrahidrofuranu (20 mL), dodat je l-brom-2,5-difluorbenzen (2.64 mL) kap po kap na 55°C tokom 15 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u rastvor 1-terc-butil estar 2-etil estar (R)-5-oksopiroliđin-1,2-dikarboksilne kiseline (5.0 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) na -40°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jedan sat. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika-gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.7 g naslovljenog jedujenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.20-1.4 6(m,12H),1.96-2.40(m,2H),2.95-3.20(m,2H),4.10-5. 4 0 (m, 4H) , 6. 80-7 . 60 (m, 3H) .

[0311]

Sinteza etil ( R)- 5-( 2, 5- difluorfenil)- 3, 4-

dihidro- 2H- pirol- 2- karboksilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (25.9 mL) je dodat kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(2,5-difluorfenil)-5-oksopentanoata (5.7 g) u etil acetatu (20.7 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 6.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) je dodat kap po kap u rastvor sirovog proizvoda u etil acetata (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstarakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.2 g naslovljenog jedujenja kao svetio žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z254 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1. 32 (t, J=7 .2Hz, 3H) , 2 . 16-2 . 30 (m, IH) , 2 . 30-2 . 4 4 (m, IH) , 2 . 98-3.12(m,IH),3.14-3.2 6(m,IH),4.25(q, J=7.2Hz, 2H) ,4.85-4.95(m,IH),7.00-7.15(m,2H),7.7 0-7.80(m,IH).

[0312]

Sinteza metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-( 2, 5- difluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata

Natrijum borhidrid (0.99 g) je dodat rastvoru etil (R)-5-(2,5-difluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (3.3 g) u metanol (40 mL)-sirćetnoj kiselini (10 mL) na -60°C tokom 15 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom jedan sat. Rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcioni rastvor. Smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, a organski rastvarač je uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podvrgnut ekstarakciji sa etil acetatom, ispran sa vodenim natrijum bikarbonatnom,

a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g žutog ulja. Trietilamin (7.06 mL) i di-

terc-butil dikarbonat (3.55 g) su dodati u rastvor rezultirajućeg ulja u dihlorometanu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.2 g 1-terc-butil estra 2-etil estra (2R,5S)-5-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline kao žutog ulja.

Litijim borhidrid (1.03 g) je dodat rastvoru 1-terc-butil estra 2-etil estra (2R,5S)-5-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4.2

rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.3 g alkoholnog jedinjenja kao žutog ulja. DMSO (1.24 mL) je dodat kap po kap u rastvor oksalil hlorida (1.4 mL) u dihlorometanu (50 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (3.3 g) u

dihlorometanu (10 mL) kap po kap na -60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (9.12 mL) je dodat rastvoru kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetat. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.4 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.524 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (2.58 g) u DMF (30 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat rastvoru gornjeg aldehida (3.4 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 3.7 g of terc-butil (2S,5R)-2-(2,5-difluorfenil)-5-[(E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata kao žutog ulja. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (20 mL) je dodat kap po kap u rastvor rezultirajućeg estara (3.7 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.8 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (2.48 mL) je dodat kap po kap u rastvor rezultujuće žute čvrste supstance (3.8

g), vinilsirćetne kiseline (1.38 mL) , trietilamina (4.56 mL) u DMF (37 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na

sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.6 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z336 [M++H] .

[0313]

Sinteza (3S, 8aR)-3-(2,5-difluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.594 g) dodat je rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,5-difluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (4.6 g) u dihlorometanu (60 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (8 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.3 g naslovljenog jedujenja kao braon ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z250 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 68-1. 83 (m, IH) , 1. 88 (dd, J=6. 0, 12 . 8Hz, IH) , 2 .06-2.2 0(m,IH),2.10-2.4 4(m,IH),2.90-3.10(m,2H),4.2 0-4.35(m,IH),5.36(d,J=8.8Hz,IH),6.00-6.20(m,2H),6.53-6. 65 (m, IH) , 7 . 80-6. 90 (m, IH) , 6. 90-7 . 05 (m, IH) .

[0314]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 2, 5-

difluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (0.127 g) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(2,5-difluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (1.3 g) u metanolu (65 mL) , a reakcioni rastvor je mešan u u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid platine u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.2 g naslovljenog jedujenja u obliku bledo braon čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z252 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 54-1. 70 (m, 2H) , 1. 74-1. 90 (m, 2H) , 1. 96-2. 12 (m, 2H) , 2 . 12-2.50(m,4H),3.50-3.70(m,IH),5.31(d,J=9.6Hz,IH),6. 55-6.70(m,IH),6.80-6.90(m,IH),6.90-7.05(m,IH).

[0315]

Sinteza dietil [( 3S, 8aR)- 3-( 2, 5- difluorfenil)-5- oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.884 mL) je dodat kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(2,5-difluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (1.2 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2.46 mL) u dihlorometanu (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (1.58 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.8 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultirajućeg jedinjenja joda (1.8 g) u trietil fosfitu (9.0 mL) je mešan na 130°C tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.1 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z388 [M++H] .

[0316]

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 2, 5- difluorfenil)- 6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (0.443 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (1.0 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(2,5-difluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (4.1 g) u tetrahidrofuran (4 mL)-etanolu (16 mL), a reakcioni rastvor je mešan zaklonjen od svetla na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.85 g naslovljenog jedujenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z450 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 64-1. 94 (m, 3H) , 2.02-2.14(m, IH) , 2.28-2.42(m,2H), 2. 31 (s, 3H) , 2 . 7 0-2 . 8 4 (m, IH) , 3 .12-3 . 2 4 (m, IH) , 3 . 7 6-3. 90 (m, IH) , 3. 87 (s, 3H) , 5. 4 4 (d, J=8 . 8Hz, IH) , 6. 66-6. 74 (m, IH) , 6. 84-6. 94 (m, IH) , 6. 95 (s, IH) , 6. 97-7 . 08 (m, IH) , 7. 07 (s, IH) , 7 . 08 (d, J=8. OHz, IH) , 7 . 27 (d, J=8. OHz, IH) , 7.73(s,IH),7.78(s,IH).

[0317]

Primer 60

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 3- fluorfenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- l-

ii) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 3-

fluorfenil)- 5- oksopentanoata

Rastvoru 1-terc-butil estra 2-etil estra (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (4.0 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), dodat je kap po kap 3-fluorfenilmagnezijum bromid (1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu; 17.1 mL) na -40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jedan sat. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom iz reakcionog rastvora sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.5 g naslovljenog jedujenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.24-1.36(m,3H),1.38-1.4 6(s,9H),2.00-2.50(m,2H),2.95-3.20(m,2H),4.15-5.20(m,4H),6.90-7.80(m,4H).

[0318]

Sinteza etil ( R)- 5-( 3- fluorfenil)- 3, 4- dihidro- 2H- pirol-2- karboksilat

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (25 mL) je dodat kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(3-fluorfenil)-5-oksopentanoata (5.5 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) je dodat kap po kap u rastvor sirovog proizvoda u etil acetatu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstarakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.5 g naslovljenog jedujenja kao svetio žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z236 [M++H] . XH-NMR (CDC13) 6 (ppm) : 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.18-2.43(m,2H),2.90-3.03(m,IH),3.08-3.20 (m,IH),4.25(q,J=7.2Hz,2H), 4.8 5-4.95(m,IH),7.10-7.20(m,IH),7.38(dd,J=8.0,14.OHz,IH),

7.55-7.70(m,2H).

[0319]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 3-

fluorfenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

Paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 0.50 g) je dodat rastvoru etil (R)-5-(3-fluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (3.5 g) u etil acetatu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Paladijum-ugljenik u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a zatim je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.5 g redukovanog jedinjenja. Trietilamin (7.51 mL) i di-terc-butil dikarbonat (4.47 g) su dodati u rastvor rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.2 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.17andl.4 2(s,9H),1.20-1.48(m,3H),1.86-2.21(m,2H),2.16-2.38(m,2H),4.10-4.4 0(m,2H),4.25-5.05(m,2H),6.80-7.00(m,IH),7.20-7.40(m,3H).

[0320]

Sinteza terc-butil (2S,5R)-2-(3-fluorfenil)-5-[( E)-( 2- metoksikarbonilvinil)] pirolidin- l- karboksilata

Litijim borhidrid (1.03 g) je dodat rastvoru 1-terc-butil estra 2-etil estra (2R,5S)-5-(3-fluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4.2 g)

u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno

ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.7 g alkoholnog jedinjenje kao žutog ulja. DMSO (1.42 mL) je dodat kap po kap u rastvor oksalil hlorida (1.61 mL) u dihlorometanu (80 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja ('3.7 g) u dihlorometanu (10 mL) kap po kap na -60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (10.5 mL) je dodat rastvoru kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.8 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.524 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (2.82 g) u DMF (25 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat rastvoru gornjeg aldehida (3.8 g) u DMF (25 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.0 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.00-1.50(m,9H),1.80-1.94(m,2H),2.08-2.20(m,IH),2.2 6-2. 36 (m, IH) ,3.78 (s,3H) , 4 . 20-5 . 00 (m, 2H) , 5 . 95-6'. 15 (m, IH) , 6.80-7.35(m,5H).

[0321]

Sinteza metil (E)-3-[ (2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3-

fluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (32.1 mL) je dodat kap po kap u rastvor terc-butil (2S,5R)-2-(3-fluorfenil)-5-[ (E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata (4.0 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.8 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (2.81 mL) je dodat kap po kap u rastvor rezultirajuće žute čvrste supstance (3.8 g), vinilsirćetne kiseline (1.56 mL), i trietilamina (5.17 mL) u DMF (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.7 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z318 [M++H].

[0322]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 3- fluorfenil)- 2, 3, 6, 8a-tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.304 g) dodat je rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3-fluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (1.2 g) u dihlorometanu (40 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (4 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.60 g naslovljenog jedujenja kao braon ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z232 [M<+>+H] .<X>H-NMR(CDC13)5(ppm) :1

.78-1.92(m,2H),2.04-2.14(m,IH),2.30-2.43(m,IH),2.94-3. 02 (m, 2H>, 4 .25-4 . 35 (m, IH) , 5.12 (d, J=8. 8Hz, IH) , 5. 95-6.08(m,IH),6.0 6-6.15(m,IH),6.7 5-6.8 5(m,IH),6.8 5-

6.95(m,2H),7.20-7.30(m,IH).

[0323]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 3-

fluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (0.0786 g) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(3-fluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-on (0.60 g) u metanolu (30 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid platine u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.560 g naslovljenog jedujenja kao bledo braon čvrsta supstanca. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z234 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1. 54-1.88(m, 4H),1.94-2.10(m,2H),2.14-2.50 (m, 4H) ,3. 54-3.66(m,IH),5.00(d,J=9.2Hz,IH),6.76-6.84(m,IH),6.84-6.96(m,2H),7.2 0-7.30(m,IH).

[0324]

Sinteza dietil [(3S,8aR)-3-(3-fluorfenil)-5-

oksooktahidroindoli zin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.444 mL) je dodat

kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(3-fluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.539 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.20 mL) u dihlorometanu (27 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.792 g) je dodat u

reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata , što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.85 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultirajućeg jedinjenja joda (0.85

g) u trietil fosfatu (10 mL) je mešan na 130°C tokom jedog sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu

temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.9 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z370 [M++H] .

[0325]

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 3- fluorfenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (0.217 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehida (0.49 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(3-fluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (1.9

g) u tetrahidrofuran (4 mL)-etanolu (16 mL), i reakcioni rastvor je mešan zaklonjen od svetla na sobnoj

temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom

natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.76 g naslovljenog jedujenja bezbojne i čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z432 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.70-1.90(m,3H),2.02-2.12(m,IH),2.26-2.40(m,2H), 2.30 (s,3H) ,2.7 0-2.82(m,IH),3.12-3.22(m,IH),3.76-3.90(m,IH),3.85(s,3H),5.22(d,J=8.8Hz,IH),6.8 4-7 . 00 (m, 2H) , 6. 94 (s, IH) , 6. 99 (d, J=8 . OHz, IH) , 7 . 05 (s, IH) , 7 . 08 (d, J=8 . OHz, IH) , 7 . 2 4-7 . 3 6 (m, 2H) , 7 . 72 (d, J=l. 6Hz, IH) , 7.77(d,J=2.4Hz,IH).

[0326]

Primer 61

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il)-6-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il)- 5- oksopentanoata

Rastvoru diizopropilamina (0.653 mL)u tetrahidrofuranu (30 mL), dodato je n-butil litijum (1.57 M rastvor u heksanu, 2.97 mL) na -78°C tokom pet minuta, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 20 minuta. 2,6-Difluorpiridin (0.388 mL) je rastvoru dodat kap po kap na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom tri sata. Rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (1.0 g) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) je dodat ovom rastvoru kap po kap na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jedan sat. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.2 g naslovljenog jedujenja kao svetio žuto ulje. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 30(t, J=7.2Hz, 3H) , 1. 41 (s, 9H) , 1. 94-2. 08 (m, IH) , 2 . 28-2.4 0(m,IH),2.98-3.22(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.30-4 . 45 (m, IH) , 5. 05-5. 20 (m, IH) , 6. 95 (dd, J=2 .4,8. OHz, IH) ,

8 . 50(q, J=8.OHz,IH) .

[0327]

Sinteza etil ( R)- 5-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il)- 3, 4-

dihidro- 2H- pirol- 2- karboksilat

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (6.0 mL) je dodat kap po kap u rastvor etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(2,6-difluorpiridin-3-il)-5-oksopentanoata (1.2 g) u etil acetatu (50 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (30 mL) je dodat kap po kap u rastvor sirovog proizvoda u etil acetatu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstarakciji sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g naslovljenog jedujenja kao svetio žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z255 [M++H] .2H-NMR (CDCI3)5(ppm) : 1. 32(t, J=7.2Hz, 3H), 2.19-2.31(m,IH), 2.33-2.45(m,IH),3.00-3. 12 (m, IH) , 3. 14-3.28 (m, IH) ,

4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.85(t,J=8.OHz,IH),6.90(dd,J=2.8,8.0H z, IH) , 8. 67 (q, J=8. OHz, IH) .

[0328]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il) pirolidin- 1, 2-

dikarboksilne kiseline

10% paladijum-ugljenik (koji sadrži 50% vode,

0.10 g) je dodat rastvoru etil (R)-5-(2,6-difluorpiridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (0.90 g) u etil acetatu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Paladijum-ugljenik u reakcionom rastvoru je odstranjen filtracijom, a zatim je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.90 g redukovanog jedinjenja.

Trietilamin (1.93 mL) i di-terc-butil dikarbonat (1.15 g) su dodati u rastvor rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.68 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.22andl.42(s,9H),1.28-1.40(m,3H),1.84-2.18(m,2H),2.22-2.48(m,2H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.40(m,2H),6.75-6. 90 (m, IH) , 8. 50-8. 75 (m, IH) .

[0329]

Sinteza terc- butil ( 2S, 5R)- 2-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il)-5-[( E)-( 2- metoksikarbonilvinil)] pirolidin- l- karboksilat

Litijum aluminijum hidrid (43.6 mg) je dodat

rastvoru 1-terc-butil estar 2-etil estar (2R,5S)-5-(2,6-difluorpiridin-3-il)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0.68 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -40°C, i reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom 30 minuta.

Reakcioni rastvor je ohlađen do -40°C ponovo. Litijum aluminijum hidrid (66 mg) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na -40°C do 0°C tokom 30 minuta. Voda (0.13 mL), 15% rastvor natrijum hidroksida (0.15 mL), i voda (0.39 mL) su postepeno dodati u reakcioni rastvor na 0°C, a smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Nerastvorna supstanca u mešavini je odstranjena filtracijom, a zatim je filtrat koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.63 g alkoholnog jedinjenja kao žutog uljea.

DMSO (0.399 mL) je dodat kap po kap u rastvor oksalil hlorida (0.455 mL) u dihlorometanu (20 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor alkoholnog jedinjenja (0.75 g) u dihlorometanu (5 mL) kap po kap na -60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (3.93 mL) je rastvoru dodat kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan u vodu , što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.80 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.113 g) je dodat rastvoru trimetil fosfonoacetata (0.609 g)

u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat rastvoru gornjeg aldehida (0.80 g) u DMF

(5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat, Reakcioni rastvor je sipan u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.85 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 00-1. 50 (m, 9H) , 1. 75-2 . 00 (m, 2H) , 2 . 10-2 . 25 (m, IH) , 2 . 30-2.50(m,IH),3.78(s,3H),4.40-4.75(m,IH),4.85-5.20(m,IH), 6.04(d,J=15.2Hz,IH),6.84(d,J=7.2Hz,IH),6.8 5-7.10(m,IH), 7.65-7.90(m,lH).

[0330]

Sinteza metil ( E)- 3-[( 2R, 5S)- 1-( 3- butenoil)- 5-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (6.07 mL) je dodat kap po kap u rastvor terc-butil (2S,5R}-2-(2,6-difluorpiridin-3-il)-5-[(E)-(2-

metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata (0.85 g)

u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.85 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (0.598 mL) je dodat kap po kap u rastvor rezultirajuće žute čvrste supstance (0.85 g), vinilsirćetne kiseline (0.334 mL), i trietilamina (1.1 mL) u DMF (20 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a onda osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.58 g naslovljenog jedujenja kao žutog ulja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z337 [M++H] .

[0331]

Sinteza (3S, 8aR)-3-(2,6-difluorpiridin-3-il)-2, 3, 6, 8a- tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.147 g) dodat je rastvoru metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,6-difluorpiridin-3-il)pirolidin-2-il]akrilata (0.58 g) u dihlorometanu (20 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati.

Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu.

Trietilamin (4 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.314 g naslovljenog braon jedujenja kao čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z251[M++H] .1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1.62-1.7 8(m,IH) , 1.86-1.94 (m, IH) , 2.13-2.22(m,IH),2.34-2.4 7(m, IH) ,2.96-3.04(m,2H),4.25-4.35(m,IH),5.27 (d, J=8.8Hz,IH),6.00-6.15(m,2H),6.71(dd,J=2.8,8.OHz,IH), 7 . 3 9(dd, J=8.0,17.6Hz,IH) .

[0332]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 2, 6- difluorpiridin- 3-

il) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (35.1 mg) je dodat rastvoru (3S,8aR)-3-(2,6-difluorpiridin-3-il)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (0.314 g) u metanolu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid platine je odstranjen iz reakcionog rastvora filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.30 g naslovljenog jedujenja kao bledo braon čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z253 [M++H] .1H-NMR(CDC13)6(ppm) : 1.48-1.68(m,4H),1.75-1.90(m,IH),2.00-2.12(m,IH),2.16-2. 52 (m, 4H) , 3. 53-3. 70 (m, IH) , 5. 21 (d, J=9. 2Hz, IH) , 6.74(dd,J=3.2,8.OHz,IH),7.4 7(dd,J=8.0,17.6Hz,IH).

[0333]

Sinteza dietil [( 3S, 8aR)- 3-( 2, 6- difluorpiridin- 3- il)-5- oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.23 mL) je dodat

kap po kap u rastvor (3S,8aS)-3-(2,6-difluorpiridin-3-il)heksahidroindolizin-5-ona (0.30 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.617 mL) u dihlorometanu (15 mL) na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.409 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, i reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvoe natrijum tiosulfata , što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.45 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultirajućeg jedinjenja joda (0.45

g) u trietil fosfat (10 mL) je mešan na 130°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu

temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z389[M<+>+H].

[0334]

Litijum hidroksid (0.106 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehida (0.24 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(2,6-difluorpiridin-3-il)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (1.0 g) u tetrahidrofuran (4 mL)-etanblu (16 mL), a reakcioni rastvor je mešan zaklonjen od svetla na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je ispran u ledenoj vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.42 g naslovljenog jedujenja kao bezbojne čvrste supstance. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z451 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.56-1.82(m,2H),1.82-2.00(m,IH),2.10-2.20(m,IH),2.24-2.48(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.8 4(m,IH),3.12-3.22(m,IH), 3.7 6-3.90(m,IH),3.86(s,3H),5.34(d,J=9.2Hz,IH), 6.77(đ,J=8.OHz,IH),6.94(s,IH),7.06(s,IH), 7.10(d, J=8.OHz,IH),7.20-7.35(m,IH),

7.54(dd, J=8.0, 8.OHz, IH) , 7.73(s, IH) , 7.75(s, IH) .

[0335]

Primer 62

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 2, 4- difluorfenil)- 5- oksopentanoata

Suspenziji magnezijuma (736 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL), dodat je l-brom-2,4-difluorbenzene (3.42 mL) kap po kap na 45°C tokom pet minuta, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jedan sat. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u rastvor 1-terc-butil estar 2-etil estar (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (6.0 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na -40°C tokom 20 minuta, i reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jedan sat. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 7.5 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojnog ulja. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.29(t, J=7.2Hz, 3H),1.42(s,9H),l.95-2.10(m,IH),2.20-2.35(m,IH),2.95-3.20(m,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.30-4.4 5(m,IH),5.05-5.20(m,IH),6.82-6.92(m,IH),6.92-7 . 02 (m, IH) , 7 . 90-8 . 00 (m, IH) .

[0336]

Sinteza etil ( R)- 5-( 2, 4- difluorfenil)- 3, 4-

dihidro- 2H- pirol- 2- karboksilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (42.9 mL) je dodato rastvoru etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(2,4-difluorfenil)-5-oksopentanoata (8.1 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 7.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) je dodat rastvoru sirovog proizvoda u etil acetatu (100 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.1 g naslovljenog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z254 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.15-2.29(m,IH),2.30-2.40(m,IH),2.95-3.10(m,IH),3.10-3.25(m,IH),

4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.80-4. 90 (m, IH) , 6 . 8 0-6 . 8 9 (m, IH) , 6. 8 9-6. 98 (m, IH) , 8. 04-8. 12 (m, IH) .

[0337]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 2, 4-

difluorfenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

10% paladium-ugljenik (koji sadrži 50% vode, 800 mg) je dodat u rastvor etil (R)-5-(2,4-difluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (5.1

g) u etil acetatu (100 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom osam

sati. Paladijum-ugljenik u reakcionom rastvoru je odstranjen filtriranjem a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 5.0 g redukovanog j edinj enj a.

Trietilamin (10.7 mL) i di-terc-butil dikarbonat (6.42 g) su dodati u rastvor.rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (50 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 7.4 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

<1>H-NMR(CDCI3)6(ppm): 1.20anđl.42(s,9H),1.20-1.4 0(m,3H),1.8 4-2.10(m,2H),2.16-2.42(m,2H),4.2 6(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.30(m,2H),6.70-6. 80 (m, IH) , 6. 80-6. 95 (m, IH) , 7 . 90-8.10 (m, IH) .

[0338]

Sinteza terc-butil (2S,5R)-2-(2,4-difluorfenil)-5-[(E)-( 2- metoksikarboniIvini1)] pirolidin- l- karboksilata

Litijum borhidrid (1.82 g) je dodat u rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra (2R,5S)-5-(2,4-difluorfenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (7.4 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 6.5 g alkoholnog jedinjenja kao kao žutog ulja. DMSO (2.36 mL) je dodato rastvoru oksalil hlorida (2.69 mL) u dihlorometanu (100 mL) na - 70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (6.5 g) u dihlorometanu (20 mL) kap po kap na -60°C,

a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Trietilamin (23.2 mL) je dodat u rastvor kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na

-60°C to 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil

acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom,

osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata,

a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 6.5 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.92 g) je dodato u rastvor trimetil fosfonoacetata (4.95 g)

u DMF (50 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor

je dodat u rastvor gornjeg aldehida (6.5 g) u DMF

(20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen

silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 4.74 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.10-1.50(m,9H),1.78-1.92(m,2H),2.0 6-2.22(m,IH),2.28-2.4 0(m,IH),3.78(s,3H),4.40-4.70(m,IH),4.90-5.30(m,IH), 5.95-6.15(m,IH),6.7 8(t,J=9.6Hz,IH),6.87(t,J=8.4Hz, IH) , 6.95-7.10(m,IH),7.15-7.30(m,IH).

[0339]

Sinteza metil ( E)- 3-[( 2R, 5S)- 1-( 3- butenoil)-5-( 2, 4- difluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline

u etil acetatu (20 mL) je dodato rastvoru terc-butil (2S,5R)-2-(2,4-difluorfenil)-5-[(E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata (2.8 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.5 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (1.97- mL) je dodat rastvoru rezultujuće žute čvrste supstance (2.5 g), vinilsirćetna kiseline (1.1 mL), i trietilamina (3.63 mL) u DMF (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiselina, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanom vodom, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.9 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z336[M++H] . *H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.66-3.20(m,6H),3.7 6and 3.80(s,3H),4.2 0-5.40(m,4H),5.80-6.00(m,IH),6.09(d,J=15.6Hz,IH),6.7 0-7.30(m,4H).

[0340]

Sinteza (3S,8aR)-3-(2,4-difluorfenil)-2,3,6,8a-

tetrahidro- lH- indoIizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (481 mg) je dodat u rastvor metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,4-difluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (1.9 g) u dihlorometanu (50 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom pet sati. Reakciona smesa je vraćena sobnu temperaturu. Trietilamin (4 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom

.20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod

redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil sistem) da bi se dobilo 0.85 g naslovljenog jedinjenja kao braon ulja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z250 [M++H].1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.68-1.8 4(m,IH),1.86(dd,J=6.4,12.8Hz,IH),2.0 6-2.18(m,IH),2.30-2.4 2(m,IH),2.90-3.08(m,2H),4.20-4.34(m,IH),5.34(d,J=8.8Hz,IH),5.98-6.14(m,2H),6.7 0-6. 90 (m, 3H) .

[0341]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 2, 4-

difluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (95 mg) je dodat u rastvor (3S,8aR)-3-(2,4-difluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (0.85 g) u metanolu (40 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Oksid paltine u reakcionom rastvoru je otklonjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.72 g naslovljenog jedinjenja kao svetio braon čvrste supstance.

Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z252 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.52-1.68(m,2H),1.7 4-1.90(m,2H),1.96-2.10(m,2H),2.14-2 . 52 (m, 4H) , 3 . 50-3 . 65 (m, IH) , 5 . 30 (d, J=9. 2Hz, IH)', 6. 70-6.90(m,2H),6.91(dd,J=8.8,14.4Hz,IH).

[0342]

Sinteza dietil [( 3S, 8aR)- 3-( 2, 4- difluorfenil)- 5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.551 mL) je dodat rastvoru (3S,8aS)-3-(2,4-difluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.72 g) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.48 mL) u dihlorometanu (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.982 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta.

Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.3 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (1.3 g) u trietil fosfitu (23.2 mL) je mešan na 130°C tokom jednog sata. Reakciona smesa je vraćena sobnu temperaturu i koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.8 g naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z388[M++H] .

[0343]

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4- ( 4- me. til- lH- imidazol- l-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (406 mg) je dodat u

izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (550 mg) i dietil [(3S,8aR)-3-(2,4-difluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (1.8 g) u tetrahidrofuran (5 mL)-etanolu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan zaštićen od svetla na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.76 g naslovljenog jedinjenja, bezbojne čvrste supstance. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z450 [M++H] . *H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) :

1. 60-1. 83 (m, 2H) , 1. 84-1. 93 (m, IH), 2. 04-2.13 (m, IH) , 2. 28-2.40(m,2H),2.30(s,3H),2.7 0-2.83(m,IH),3.12-3.20(m,IH), 3.7 6-3.88(m,IH),3.8 6(s,3H),5.4 2(đ, J=8.8Hz, IH),6.7 4-6. 88 (m, 2H) , 6. 94 (s, IH) , 6. 90-7. 04 (m, IH) , 7 . 06 (s, IH) , 7. 09 (d, J=8 . OHz, IH) ,7.26 (d, J=8. OHz, IH) , 7 . 72 (s, IH) , 7.77(d,J=2.4Hz,IH).

[0344]

Primer 63

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 3- hlorofenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- on

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 3-

hlorofenil)- 5- oksopentanoata

Rastvoru 1-terc-butil estra 2-etil estra (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (2.0 g) u tetrahidrofuranu (100 mL), dodat je 3-hlorofenilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu; 17.1 mL) kap po kap na -40°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jednog sata. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.5 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.42(s,9H),2.00-2.2 0(m,IH),2.20-2.4 0(m,IH),2.95-3.20(m,2H),4.21(d,J=7.2Hz,2H),4.30-4.45(m,IH),5.2 0-5.30(m,IH),7.41(t,J=8.OHz,IH),7.54(d, J=8.OHz,IH),7.82(d,J=8.0Hz,IH),7.92(t,J=2.OHz,IH).

[0345]

Sinteza etil (R)-5-(4-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H- pirol- 2- karboksilata 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (20 mL) je dodato rastvoru etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(3-hlorofenil)-5-oksopentanoata (2.5 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) je dodat rastvoru sirovog proizvoda u etil acetatu (100 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom.

Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen

preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom

da bi se dobilo 1.5 g naslovljenog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z252 [M++H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1. 32 (t, J=7. 2Hz, 3H) ,2.15-2. 4 5 (m, 2H) , 2 . 90-3. 05 (m, IH) , 3. 05-3.20(m,IH),4.25(q,J=7.2Hz,2H) ,4.85-4.95(m,IH),7.35(t,J=8.OHz,IH),7.40-7.45(m,IH),7.74(td,J=l.6,8.OHz,IH),

7.90(t,J=1.6Hz,lH).

[0346]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 3-

hlorofenil) pirolidin- l, 2- dikarboksilne kiseline

Natrijum borhidrid (0.451 g) je dodat u rastvor etil (R)-5-(3-hlorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata (1.5 g) u metanol (40 mL)-sirćetnoj kiselini (10 mL) na -45°C tokom pet minuta. Reakcioni rastvor je mešan na -45°C to 0°C tokom tri sata. Rastvor dinatrijum hidrogen fosfata je dodat u reakcioni rastvor. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, a organski rastvarač

je uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podvrgnut ekstrakciji sa dihlorometanom, a ekstrakt je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ekstrakt je koncentrovan da bi se dobilo 1.4 g redukovanog jedinjenja. Trietilamin (3.21 mL)

i di-terc-butil dikarbonat (1.61 g) su dodati rastvoru redukovanog jedinjenja (1.4 g) u dihlorometanu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan

na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.7 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 1.17 i 1.42(s,9H),1.20-1.44(m,3H),1.80-2.14(m,2H),2.14-2. 38 (m, 2H) , 4 . 10-5.20 (m, 4H) , 7 .12-7 .28 (m, 2H) , 7 . 38-7.50(m,IH) ,7.54-7.61 (m, IH) .

[0347]

Sinteza terc-butil (2S,5R)-2-(3-hlorofenil)-5-[ ( E)-( 2- metoksikarboniIvini1)] pirolidin- l- karboksilata

Litijum borhidrid (394 mg) je dodat u rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra (2R,5S)-5-(3-hlorofenil)pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1.6 g)

u tetrahidrofuranu (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izliven u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.6 g alkoholnog jedinjenja kao žutog ulja. DMSO (0.619 mL) je dodat rastvoru oksalil hlorida (0.66 mL) u dihlorometanu (40 mL) na -70°C, a reakcioni

rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog jedinjenja (1.6

g) u dihlorometanu (20 mL) kap po kap na -60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15

minuta. Trietilamin (5.72 mL) je dodat u rastvor kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.6 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.309 g) je dodat u rastvor trimetil fosfonoacetata (1.4 g) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor

je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat u rastvor gornjeg aldehida (1.6 g) u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi,

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika mgel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.34 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z388 [M++Na] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 0 0-1. 50 (m, 9H) , 1. 60-1. 95 (m, 2H) , 2 . 05-2 . 4 5 (m, 2H) , 3.73and3.78(s,3H),4.30-5.10(m,2H),5.95-6.15(m,IH),6.90-7 .10 (m, IH) , 7. 13 (d, J=7 . 6Hz, IH) , 7 .15-7 . 30 (m, 3H) .

[0348]

Sinteza metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3-

hlorofenil) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline

u etil acetatu (10 mL) je dodat rastvoru terc-butil (2S,5R)-2-(3-hlorofenil)-5-[(E)-(2-metoksikarbonilvinil)]pirolidin-l-karboksilata (1.34 g) u etil acetatu (5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (2.29 mL) je dodat rastvoru rezultujuće žute čvrste supstance (1.0 g), vinilsirćetne kiseline (1.27 mL), i trietilamina (4.22 mL) u DMF (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa rastvorom 1 N hlorovodonične kiseline, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanom vodom, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.72 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z334 [M++H] . *H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.20-3.20(m,6H),3.76and3.80(s,3H),4.22-4.36(m,IH),4.54-5. 22 (m, 3H) , 5. 78-6. 00 (m, IH) , 6. 00-6.16 (m, IH) , 6. 90-7. 40(m,5H) .

[0349]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 3- hlorofenil)- 2, 3, 6, 8a-tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.45 g) je dodat u rastvor metil "(E)-3-[ (2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3-hlorofenil)pirolidin-2-il]akrilata (0.72 g) u dihlorometanu (40 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom tri sata. Reakciona smesa je vraćena na sobnu temperaturu. Trietilamin (1 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil sistem) da bi se dobilo 0.36 g naslovljenog jedinjenja kao braon ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z248 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 7 6-1. 92 (m, 2H) , 2 . 02-2 .14 (m, IH) , 2 .2 9-2 . 4 2 (m, IH) , 2 . 94-3.02(m,2H),4.24-4.34(m,IH),5.0 9(d,J=8.8Hz,IH),5.9 6-6.06(m,IH),6.06-6.14(m,IH),6.98(d,J=7.2Hz,IH), 7.08(s,IH),7.17(d,J=7.2Hz,IH),7.21(d,J=7.2Hz,IH).

[0350]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 3-

hlorofenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid paltine (42.4 mg) je dodat

u rastvor (3S,8aR)-3-(3-hlorofenil)-2,3,6,8a-tetrahiđro-lH-indolizin-3-on (0.36 g) u metanolu

(30 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom pet sati.

Oksid paltine u reakcionom rastvoru je otklonjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.32 g-naslovijenog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z250 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 55-1. 90 (m, 4H) , 1. 95-2 .10 (m, 2H) , 2 .15-2.50 (m, 4H) , 3. 55-3.68(m,IH),5.0 8(d,J=8.8Hz,IH),6.99-7.04(m,IH),7.08-7.11(m,IH),7.15-7.19(m,IH),7.22(t,J=8.OHz,IH).

[0351]

Sinteza dietil [(3S,8aR)-3-(3-hlorofenil)-5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.244 mL)

je dodat rastvoru (3S,8aS)-3-(3-hlorofenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.32 g)

i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.657 mL) u dihlorometanu (20 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.435 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum

tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.50 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (0.50 g) u trietil fosfitu (6.0 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakciona smesa je vraćena sobnu temperaturu i koncentrovna pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.52 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z386[M++H] .

[0352]

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 3- hlorofenil)- 6- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (0.142 g) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (0.28 g) i dietil [ ( 3S,8aR)-3-(3-hlorofenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (0.52 g) u tetrahidrofuran (1 mL)-etanolu (4 mL),

a reakcioni rastvor je mešan sa osenčenjem na sobnoj temperaturi tokom tri sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.438 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojnog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS/m/z448 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.70-1.90(m, 3H) , 2.02-2.14(m,IH),2.25-2.40(m,2H), 2.30(s,3H),2.70-2.8 3(m,IH),3.10-3.2 0(m,IH),3.7 5-3. 90 (m, IH) , 3. 85 (s, 3H) , 5.19 (d, J=8 . 8Hz, IH) ,6.92-6. 96 (m, IH) , 7 . 02-7 .12(m,3H),7.13-7.29(m,4H), 7.72(d,J=l.6Hz,IH),7.76(d,J=2.OHz,IH)

[0353]

Primer 64

Sinteza ( E)-( 3S, 8aS)- 3-( 3, 5- difluorfenil)- 6-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Sinteza etil ( R)- 2- terc- butoksikarbonilamino- 5-( 3, 5-

difluorfenil)- 5- oksopentanoat -

Rastvoru (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar 2-etil estar (3.0 g) u tetrahidrofuranu (70 mL), dodat je 3,5-difluorfenilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofuranu; 25.7 mL) kap po kap na -40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C do 0°C tokom jednog sata. Voda je dodata u rastvor u malim porcijama na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 3.0 g naslovljenog jedinjenja kao svetio žuto ulje. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)6(ppm) : 1. 20-1. 42 (m, 3H) , 1. 42 (s, 9H) , 1. 95-2. 50 (m, 2H) , 2. 90-3.20(m,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.10-5.30(m,2H),6.90-7.06(m,IH),7.4 0-7.50(m,2H).

[0354]

Sinteza etil ( R)- 5-( 3, 5- difluorfenil)- 3, 4-

dihidro- 2H- pirol- 2- karboksilata

4 N rastvor hlorovodonične kiseline

u etil acetatu (20 mL) je dodato rastvoru etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-(3,5-difluorfenil)-5-oksopentanoata (3.0 g) u etil acetatu (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj- temperaturi tokom 12'sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g žutog ulja. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) je dodat rastvoru sirovog proizvoda u etil acetatu (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g naslovljenog jedinjenja kao svetio crvenog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z254 [M++H].XH-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.32(t,J=7.2Hz,3H), 2.22-2.44(m,2H),2.88-3.00(m,IH),3.05-3.16(m,IH),4.25(q,J=7.2Hz,2H),4.86-4.98(m,IH),6.8 5-6.95(m,IH),7.35-7.4 5(m,2H).

[0355]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- etil estra ( 2R, 5S)- 5-( 3, 5-

difluorfenil) pirolidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

10% paladium-ugljenika (koji sadrži 50% vode,

0. 441 g) je dodato u rastvor etil (R)-5-(3,5-difluorfenil)-3,4-dihidro-2H-pirol-2-karboksilata

(2.0 g) u etil acetatu (50 mL), a reakcioni rastvor

je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Paladijum-ugljenik u reakcionom rastvoru je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.0 g redukovanog jedinjenja kao žutog ulja.

Trietilamin (2.93 mL) i di-terc-butil dikarbonat (3.07 g) su dodati u rastvor rezultujućeg redukovanog jedinjenja u DMF (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.7 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 20andl. 4 2 (s, 9H) , 1. 16-1. 50 (m, 3H) , 1. 84-2 .12 (m, 2H) , 2 .16-2.40(m,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.20-5.00(m,2H),6.60-6.72(m,IH),7.06-7.24(m,2H).

[0356]

Sinteza terc-butil (2S,5R)-2-(3,5-difluorfenil)-5-(( E)- 2- metoksikarboni1vini1) pirolidin- l- karboksilata

Litijum borhidrid (0.687 g) je dodat u rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra

(2R,5S)-5-(3,5-difluorfenil)pirolidin-1, 2-dikarboksilne kiseline (2.7 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) na 0°C,

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.7 g alkoholnog jedinjenja kao žutog ulja. DMSO (1.14 mL)

je dodat rastvoru oksalil hlorida (1.39 mL)

u dihlorometanu (40 mL) na -70°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom tri minuta. Tome je dodat rastvor gornjeg alkoholnog

jedinjenja (2.7 g) u dihlorometanu (20 mL) kap po kap na

-60°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvoru je dodat trietilamin (11.3 mL) kap po kap, a reakcioni

rastvor je mešan na -60°C do 0°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.7 g aldehidnog jedinjenja kao svetio žutog ulja. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.521 g)

je dodat u rastvor trimetil fosfonoacetata (2.37 g)

u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan tokom 20 minuta. Ovaj rastvor je dodat u

rastvor gornjeg aldehida (2.7 g) u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izručen u vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.4 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1. 10-1. 60(m, 9H) , 1.7 5-1.95(m,2H) ,2.05-2.20(m,IH),2.25-2.40(m,IH),3.78(s,3H),4.40-5.10(m,2H),5.96-6.14 (m,IH), 6.62-6.7 2(m,IH),6.72-6.82(m,2H),6.90-7.06(m,IH).

[0357]

Sinteza metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-( 3, 5- difluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata

4 N rastvor hlorovodonične kiselina

u etil acetatu (30 mL) je dodat rastvoru terc-butil (2S,5R)-2-(3,5-difluorfenil)-5-((E)-2-metoksikarbonilvinil)pirolidin-l-karboksilata (1.2 g) u etil acetatu (5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na 50°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.0 g žute čvrste supstance. Dietil cijanofosfonat (2.05 mL) je dodat rastvoru rezultujuće žute čvrste supstance (1.0 g), vinilsirćetne

kiseline (1.14 mL), i trietilamina (3.78 mL) u DMF (30 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu vodu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je postepeno ispran sa rastvorom 1 N hlorovodonične kiseline, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanom vodom, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je.prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.78 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z336 [M++H] .1H-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.20-3.16(m,6H),3.7 6and3.8 0(s, 3H) , 4.56-5.24(m,4H),5.78-6.00(m,IH),6.00-6.14(m,IH),6.60-6.8 6(m,3H),6.90-7 .10(m,IH) .

[0358]

Sinteza (3S,8aR)-3-(3,5-difluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro- lH- indolizin- 3- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (0.487 g) je dodat u rastvor metil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(3,5-difluorfenil)pirolidin-2-il]akrilata (0.78 g) u dihlorometanu (70 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom tri sata. Reakciona smesa je vraćena na sobnu temperaturu. Trietilamin (1.0 mL) je dodat u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor

je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil sistem) da bi se dobilo 0.44 g naslovljenog jedinjenja kao braon ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z250 [M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.7 6-1.90(m,2H),2.03-2.16(m,IH),2.28-2.44(m,IH),2.90-3.06(m,2H),4.24-4.34(m,IH),5.08(d,J=9.2Hz,IH),5.98-6.0 6(m,IH),6.06-6:14(m,IH),6.58-6.68(m,3H).

[0359]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 3-( 3, 5-

difluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid paltine (20 mg) je dodat u rastvor (3S,8aR)-3-(3,5-difluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-3-ona (0.17 g) u metanolu (25 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Oksid paltine u reakcionom rastvoru je uklonjen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.167 g naslovljenog jedinjenja kao žutog ulja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z252 [M++H] . XH-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1. 52-1. 90 (m, 4H) , 1. 96-2. 12 (m, 2H) , 2 . 14-2 . 50 (m, 4H) , 3. 53-3.65(m,IH),5.05(d,J=9.2Hz,IH),6.55-6.7 0(m,3H).

[0360]

Sinteza dietil [( 3S, 8aR)- 3-( 3, 5- difluorfenil)- 5-

oksooktahidroindolizin- 6- il] fosfonat

Jodtrimetilsilan (0.128 mL) je dodat rastvoru (3S,8aS)-3-(3,5-difluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (0.167 g)

i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (0.341 mL)

u dihlorometanu (20 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (0.228 g)

je dodat u reakcioni rastvor na 0?C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ledeni rastvor natrijum tiosulfata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.25 g jedinjenja joda.

Rastvor rezultujućeg jedinjenja joda (0.25 g) u trietil fosfitu (6.25 mL) je mešan na 130°C tokom dva sata. Reakciona smesa je vraćena sobnu temperaturu i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 0.40 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MSm/z388 [M++H] .

[0361]

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il)

benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

Litijum hidroksid (56.8 mg) je dodat u izmešan rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-iUbenzaldehiđa (0.12 g) i dietil [(3S,8aR)-3-(3,5-difluorfenil)-5-oksooktahidroindolizin-6-il]fosfonata (0.25 g) u tetrahidrofuran (1.0 mL)-etanolu (4.0 mL),

a reakcioni rastvor je mešan vaklonjen od svetlosti na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je izručen u ledenu voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Ekstrakt je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 0.22 g naslovljenog jedinjenja kao bezbojnog uljea. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z450 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.70-1.90(m,3H),2.04-2.14(m,IH),2.26-2.40(m,2H), 2.30(s,3H),2.68-2.82(m,lH),3.12-3.22(m,lH),3.76-3.90(m,IH),3.86(s,3H),5.17(d,J=9.2Hz,IH),6.62-6. 76 (m, 3H) , 6. 94 (s, IH) , 7 . 06 (s, IH) , 7 . 08 (d, J=8 . OHz, IH) , 7.26(d,J=8.OHz,IH),7.72(d,J=l.2Hz,IH),

7.76(d,J=2.OHz,IH).

[0362]

Primerima 65 i 66

Sinteza (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorfenil)-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

oktahidrokvinoIizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aR)- 6-( 3, 4-

difluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-( 4- brombuturil)- 2-( 3, 4- difluorfenil)- 2, 3-

dihidro- lH- piridin- 4- ona -

Suspenziji magnezijuma (1.38 g) i i male količine joda u anhidrovanom dietil etru (70 mL), l-brom-3,4-difluorbenzen (10 g) je dodat kap po kap u atmosferi azota dok je grejan pod refluksom. Kad je reakcija počela, reakcioni sud je izvađen iz uljnog kupatila. Ostatk l-brom-3,4-difluorbenzena je dodat kap po kap tako da je reakciona smesa blago hlađena pod refluksom, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom tri sati. Rastvor 4-metoksipiridina (6.8 mL) u THF (50 mL) je dodat u reakcionu mešavinu. Reakcionoj mešavini, je dodat 4-brombuturil hlorid (6 mL) kap po kap na -25°C tokom 15 minuta, a reakcion smesa je dalje mešana tokom jednog sata. 5 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (30 mL) je dodat u reakcionu mešavinu, a reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran

sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum

sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvara: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 11.1 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 2.22-2.32(m, 2H) , 2 . 68-2 . 88 (m, 3H) , 3. 08-3. 18 (m, IH) , 3 . 51-3.55(m,2H),5.4 8(d,J=8.4Hz,IH),6.00(brs,IH),6.90-7.15(m,2H),7.70(brs,IH).

[0363]

Sinteza ( 6S*, 9aS*)- 4-( 3, 4-

difluorfenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- diona

5.46 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 1-(4-brombuturil)-2-(3,4-difluorfenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (11.1 g) na isti način kao u Primerima 13 i 14. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.58-1. 67 (m, IH) , 1. 7 0-1. 80 (m, IH) , 1.86-1. 94 (m, IH) , 1. 94-2.04(m,IH),2.35-2.41(m,IH),2.45-2.57(m,3H) , 2.80(dd, J=15.2Hz,7.2Hz,IH),2.93-2.99(m,IH),3.50-3.57(m,IH), 6.50(d,J=7.2Hz,lH),6.96-7.00(m,IH),7.07-7.13(m,IH).

[0364]

Sinteza ( 6S*, 9aS*)- 6-( 3, 4-

difluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

2.11 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (6S<*>,9aS<*>)-4-(3,4-difluorfenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (3 g) na

isti način kao u Primerima 13 i 14. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.38-2.00(m,8H),2.28-2.35(m,IH),2.4 2-2.60(m,2H),3.24-3.32(m,IH),6.06(brd,J=4.4Hz,IH),6.89-6.94(m,IH)6.97-7.03(m,IH),7.08-7.16(m,IH).

[0365]

Sinteza (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorfenil)-3- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-

il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,9aR)-6-(3,4-difluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- 1- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin- 4- ona

2.59 g racemične smese naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz ( 6S*,9aS*)-6- (3,4-difluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (2.11 g)

na isti način kao u Primerima 21 i 22. Racimet je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan etanol = 55:45; protok: 10 mL/min) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 24 minuta (835 mg) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 29 minuta (823 mg).

Svojstvene veličine naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 24 minuta (Primer 65} su kako sledi.

■"■H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 54-1. 79 (m, 4H> , 1. 90-2. 05 (m,3H),2.31(s,3H),2.33-2.4 0(m,IH),2.68-2.7 6(m,IH),2.87-2.95(m,IH),3.41-3. 4 8 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 6.17 (brd, J=4 . 4Hz, IH) , 6. 94 (s, IH) , 6. 98-7.28(m,6H) ,7 . 30(d, J=l.2Hz,IH),7 . 84 (s, IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 29 minuta (Primer 66) su kako sledi.

1H-NMR (CDC13) 0 (ppm) : 1. 54-1. 79 (m, 4H) ,-1. 90-2. 05 (m, 3H) , 2. 31 (s, 3H) , 2 . 33-2.4 0(m,IH),2.68-2.76(m,IH),2.87-2.95(m,IH),3.41-3. 48 (m, IH) , 3 . 88 (s, 3H) , 6.17 (brd, J=4 . 4Hz, IH) , 6. 94 (s, IH) , 6.98-7.28(m,6H),7.30(d,J=1.2Hz,IH),7.84 (s,IH) .

[0366]

Primeri 67 i 68

Sinteza ( E)-( 6S, 9aS)- 6-( 4- hlorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 9aR)- 6-( 4- hlorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza ( 6S*, 9aS*)- 6-( 4-

hlorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

(6S<*>,9aS<*>)-4-(4-hlorofenil)heksahidrokvinolizin-2,6-dion (15.8 g)

je dobijen iz 4-metoksipiridina (14.2 mL) na isti način kao u Primerima 13 i 14. 2.26 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 3 g rezultujućeg jedinjenja na isti način kao u Primerima 13 i 14. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.22-1. 98 (m, 9H) , 2. 32-2. 60 (m, 3H) , 3. 34-3'._31 (m, IH) , 6.09(brd, J=4.4Hz, IH),7.12-7.16(m,2H), 7.29-7.32(m,2H) .

[0367]

Sinteza ( E)-( 6S, 9aS)- 6-( 4- hlorofenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]

oktahidrokvinolizin-4-ona i (E)-(6R,9aR)-6-(4-

hlorofenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

3.1 g racemične smese naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz ( 6S*,9aS*)-6-(4-hlorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (2.26 g) na isti način kao u Primerima 21 i 22. Racemat je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan etanol = 50:50; protok: 10 mL/min) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 25 minuta (1.02 g) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 32 minuta (1.13 g).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenje sa retencionim vremenom od 25 minuta (Primer 67) su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.54-1.7 9(m,4H),1.84-2.04(m,3H),2.31(s,3H),2.37-2.4 4(m,IH),2.67-2.7 6(m,IH),2.8 6-2.94(m,IH),3.4 0-3.4 6(m,IH),3.87(s,3H),6.19(brd,J=4Hz,IH),6.94(s,IH), 7.01-7.04(m,2H),7.19-7.34(m,4H),7.7 2(d,J=l.6Hz,IH), 7.83(s,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 32 minuta (Primer 68) su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.54-1.7 9(m,4H),1.8 4-2.04(m,3H),2.31(s,3H),2.37-2.44(m,IH),2.67-2.76(m,IH),2.86-2.94(m,IH),3.40-3.4 6(m,IH),3.87(s,3H),6.19(brd,J=4Hz,IH),6.94(s,IH), 7 . 01-7 . 0 4 (m, 2H) , 7 . 19-7 . 34 (m, 4H) , 7 . 72 (d, J=l. 6Hz, IH) ,

7. 83(s,IH) .

[0368]

Primeri 69 i 70

Sinteza (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]-1, 2, 3, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( R)- 6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 1, 2, 3, 8, 9, 9a-heksahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza ( S*)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)-1, 2, 3, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aS<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen u Primerima 13 i 14 (3.57 g) u THF (30 mL) je hlađen do 0°C. Trietilamin (3.2 mL) i metansulfonil hlorid (1.3 mL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je tada mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Kalijum terc-butoksid (3.9 g) i THF (60 mL) su dodati u reakcionu smesu, a reakciona smesa je grejana pod refluksom tokom 80 minuta i ostavljena da se hladi. Zatim su, voda i etil acetat dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.65 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.60-1.68(m,IH),1.7 6-2.00(m,4H) ,2.22-2.38(m,4H),2.4 7-2.55(m, IH) , 3.62-3.69(m,IH),5.15(t,J=4Hz,IH),6.8 0-6. 84(m,2H) .

[0369]

Sinteza ( E)- ( S)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona i (E)-(R)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 1, 2, 3, 8, 9, 9a-

heksahidrokvinolizin- 4- ona

1.1 g racemične smese naslovljenog jedinjenja je dobijen iz (S<*>)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (1.02 g) na isti način kao u Primerima 21 i 22. Racemat je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan etanol = 50:50; protok: 10 mL/min) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 18 minuta (202 mg) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 25 minuta (216 mg).

Svojstvene vrednosti naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 18 minuta (Primer 69) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1. 55-1. 65 (m, IH) , 1. 71-1. 82 (m, 2H) , 2 . 06-2 .13 (m, IH) , 2.30(s,3H),2.32-2.4 2(m,2H),2.63-2.73(m,IH),3.03-3.10(m,IH),3.74-3.82(m,IH),3.8 6(s,3H),

5.54(t,J=3.6Hz,IH),6.84-7.03(m,5H),7.26(đ,J=8Hz, IH),

7.62(s,IH),7.72(s,J=l.2Hz,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljeno optički aktivno jedinjenja sa retencionim vremenom od 25 minuta (Primer 70) su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 55-1. 65 (m, IH) , 1. 71-1. 82 (m, 2H) , 2. 06-2 .13 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 32-2 . 42 (m, 2H) , 2 . 63-2 . 7 3 (m, IH) , 3. 03-3.10 (m, IH) , 3. 7 4-3. 82 (m, IH) , 3. 86 (s, 3H) , 5. 54 (t, J=3. 6Hz, IH) , 6.8 4-7 . 03 (m, 5H) , 7 . 26 (d, J=8Hz, IH) ,

7. 62(s, IH) , 7 . 72(s,J=l.2Hz,IH) .

[0370]

Primer 71

Sinteza (E)-(6S,8S,9aR)-8-fluor-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza 1-( 4- brombuturil)- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil)- 2, 3- dihidro- lH- piridin- 4- ona

1.02 g naslovljenog jedinjenja je

dobijeno iz 4-metoksipiridina (1.52 mL), 3,4,5-trifluorfenilmagnezijum bromida (0.3 M rastvor u THF, 50 mL), i 4-brombuturil hlorida (1.74 mL) u skaldu sa

metodom opisanom u Tetrahedron Letters, 1986, vol.27, p.4549-4552. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.24-2. 31 (m, 2H) , 2.7 7-2. 88 (m, 3H) , 3. 0 6-3. 18 (m, IH) , 3. 51-3.55(m,2H),5.4 8(brd,J=8.OHz,IH),5.98(brs,IH),6.82-6.90(m,2H),7.72(brs,IH).

[0371]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidrokvinolizin- 2, 6- dione

331 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz 1-(4-brombuturil)-2-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-on (1.15 g), tributiltin hidrid (973 uL), i AIBN (201 mg) u skaldu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistry, 1993, vol.58, p.4198-4199. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 61-1. 69 (m, IH) , 1.72-1. 82 (m, IH) , 1.87-1. 97 (m, IH) , 1. 99-2.07(m,IH),2.23-2.31(m,IH),2.39(ddd,J=14.8, 3. 2, 1. 6Hz, IH) , 2. 4 7-2. 57 (m, 2H) , 2. 81 (ddd,

J=15.2,7.2, 0.8Hz,IH),2.92(ddd,J=15.2,2.4,1.6Hz,IH), 3.52-3.59(m,IH),6.4 5(brd,J=7.2Hz,IH),6.88-6.92(m,2H).

[0372]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 8- hidroksi- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- on

Rastvor ( 6S*, 9aR* )-4-(3, 4, 5-trifluorfenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona

(331 mg) u metanolu (10 mL) je hlađen do 0°C.

Natrijum borhidrid (64.1 mg) je dodat u reakcioni rastvor, koji je tada mešan tokom jednog sata.

Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 340 mg sirovog alkoholog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.57-1.64(m,IH),1.7 0-2.00(m,3H),2.00-2.12(m,IH),2.20-2.60(m,5H),3.28-3.35(m,1/2H),3.81-3.89(m,IH),4.2 3-4.26(m,1/2H),5.91(brd,J=6.4Hz,1/2H),6.15 (brd,J=4.8Hz, 1/2H),6.80-6.94(m,2H).

[0373]

Sinteza (6S*, 8S*, 9aR*)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6- ( 3, 4, 5- fluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i

(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-( 3, 4, 5- fluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (171 mg) u DMF (5.0 mL) je hlađen do 0°C. Imidazol (233 mg),

TBSC1 (258 mg), i DMAP (6.98 mg) su postepeno dodati

u rakcioni rastvor, koji je tada mešan na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom,

osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (103 mg) i (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona(60.5 mg).

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-on su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0. 00(s,3H),0.03(s,3H),0.75(s,9H),1.61-1.74(m,2H),1.74-1. 80 (m, IH) , 1. 82-2. 02 (m, 2H) , 2.07-2 . 14 (m, 2H) , 2 . 35-2.4 0(m,IH),2.53(ddd,J=12.4,8.8,5.6Hz,IH),2.60-2.67(m,IH),3.90-3.96(m,IH),4.23-4.26(m,IH), 5.99(brd,J=7.2Hz,IH),6.84-6.93(m,2H)

Svojstvene vrednosti (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-on su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0. 03 (s, 3H) , 0. 84 (s, 9H) , 1. 38-1. 4 7 (m, IH) , 1. 53-1.60(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.82-1.99(m,2H),2.33-2.38(m,IH),2.4 0-2.4 8(m,IH),2.48-2.5 6(m,IH),3.22-3.29(m,IH),3.68-3.7 6(m,IH),6.06(brs,IH),6.72-6.76(m,2H).

[0374]

Sinteza ( E) - ( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 153 ui)

je dodat u rastvor ( 6S*,8R*,9aR*)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (47.7 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata, a zatim je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (24.9 mg) u THF (1 mL) dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 27.2 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda.

Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvodaa (27.2 mg) u metilen hloridu (1.0 mL) je hlađen do 0°C. Trietilamin (48.2[ iL)i metansulf onil hlorid (13.4 uL,) su dodati u rakcioni rastvor, koji je tad mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 50 mg) i etanol (1.0 mL) su dodati u rakcioni rastvor, koji je tad mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sat.

Voda i etil acetat su dodat u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 21.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.89(s,9H),1.54-1.64(m,IH),1.64-1.74(m,IH),1.8 0-1.92(m,2H),2.0 0-2.10(m,IH),2.33(s,3H), 2. 42-2.50 (m, IH) , 2.72-2.80(m,IH),2.88-2.98 (m, IH),3.41-3.4 8(m,IH),3.81-3.90(m,IH),3.88(s,3H),6.20-6.23(m,IH), 6.82-6.90(m,2H),6.95(brs,IH),7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30(m,IH),7.81(brs,IH),7.84(s,IH).

[0375]

Sinteza ( E)-( 6S*, 8R*, 9aR*)- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 68.6 uL)

je dodat u rastvor (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (3,4,5-trifluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (21.0 mg) u THF (1.0 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog

magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 11.5 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 . 12 (m, IH) , 2.34 (s,3H),2.56-2.64(m,IH),2.72-2.80(m,IH),2.88-3.00(m,IH),3.4 5-3.51(m,IH),3.81-3.96(m,IH),3.89(s,3H), 6.26-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),

6.96(dd,J=1.2,1.2Hz,IH),7.03-7.06(m,2H),7.2 8-7.30(m,IH),7.8 3-7.85(m,2H).

[0376]

Sinteza (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on i (E)-(6R,8S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-

Racemat (E)-(6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore (11.5 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd.

(2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim

vremenom od 4.8 minuta (4.9 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 6.0 minuta (4.4 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 4.8 minuta su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 . 12 (m, IH) , 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,IH),2.72-2.80(m,IH),2.88-3.00(m,IH),3.4 5-3.51(m,IH),3.81-3.9 6(m,IH),3.89(s,3H), 6.26-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),6.9 6(dd, J=1.2,1.2Hz, IH) , 7.03-7.06(m,2H), 7.28-7.30 (m, IH),7 .83-7.85(m,2H).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 6.0 minuta su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1. 50-1. 61 (m, IH) , 1. 68-1. 90 (m, 3H) , 1. 98-2 .12 (m, IH) , 2.34(s,3H),2.56-2.64(m,IH),2.72-2.8 0(m,IH),2.88-3. 00 (m, IH) , 3.4 5-3.51(m,IH),3.81-3.96 (m, IH) , 3.89(s, 3H) , 6.2 6-6.30(m,IH),6.88-6.92(m,2H),6.96(dd, J=1.2,1.2Hz, IH), 7.03-7.06(m,2H),7.28-7.30(m,IH),7.83-7 . 85(m,2H) .

[0377]

Dietilaminosumpor trifluorid (13.2 uL)

je dodat u rastvor (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4 ,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona koj i je optički aktivno jedinjenje dobijeno gore sa retencionim vremenom od 4.8 minuta (10 mg) u dihlorometanu (2.0 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan tokom dva sata. Izlomljen led, voda, i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel

kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.9 mg naslovljenog optički aktivnog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti optički aktivnog

jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.70-2.20(m,5H),2.34 (s,3H) ,2.7 0-2.80(m,IH),2.80-2.90(m,2H),3.80-3.90(m,IH),3.89(s,3H),5.04-5.19(m,IH), 6.18(d,J=7.6Hz,IH),6.94-7.06(m,5H),7.29(d,J=8.OHz,IH), 7 . 85 (s, IH) , 7 . 90 (s, IH) .

[0378]

Primer 72

Sinteza ( E)-( 6S, 8R, 9aR)- 8- metoksi- 3-[ 3- metoksi- 4-(

4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Natrijum hidrid (4.0 mg) i jodmetan

(6.3 uL) su dodati rastvoru.-(E) -( 6S, 8R, 9aR)-6- -

(3,4,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona optički aktivnog jedinjenja dobijenog u Primeru 71 sa retencionim vremenom od 4.8 minuta (10 mg) u THF (2.0 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; elicioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 3.05 mg naslovljenog optički aktivnog jedinjenja. Svojstvene vrednosti optički aktivnog jedinjenje su kako sledi.

<:>H-NMR(CDC13)o(ppm):

1. 4 3-1. 51(m, IH) , 1.70-1.86(m,2H),2.04-2.14 (m,2H) , 2. 31 (s, 3H) ,2.58-2 . 66 (m, IH) , 2. 72-2. 82 (m, IH) , 2. 88-2.98(m,IH),3.38(s,3H),3.38-3.50(m,2H),3.88(s,3H),6.25-6.30 (br, IH) , 6.85-6. 96 (m, 3H) , 7. 00-7. 06 (m, 2H) , 7.24-7 . 30 (m, IH) , 7 . 73 (s, IH) , 7 . 84 (s, IH) .

[0379]

Primeri 73 i 74

Sinteza (E)-(R)-4-(4-fluorfenil)-7-[3-metoksi-4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 3, 4, 8, 9-tetrahidro- 7H- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona i ( E)-( S)-4-(4-fluorfenil)-7-[3-metoksi—4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]- 3, 4, 8, 9- tetrahidro- 7H- pirido[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin- 6- ona

Sinteza 2- amino- 2-( 4- fluorfenil) etanola

6.90 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 4-fluor-DL-fenilglicina (10.0 g) u skaldu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58(13), p.3568-3571. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 91 (brs, 2H) , 3 . 53 (dd, J=4 . 4, 10 . 8Hz, IH) , 3 . 71 (dd, J=4 . 4 , 10.8Hz,IH),4.05(dd,J=4.4,8.4Hz,IH),7.01-7.07(m,2H),7.27-7 . 33(m,2H) .

[0380]

Sinteza ( 3R*, 5S*, 8aR*)- 3-( 4-

fluorfenil) heksahidrooksazolo[ 3, 2- a] piridin- 5-

karbonitrila

4.09 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 2-amino-2-(4-fluorfenil)etanola dobijenog gore (6.9 g) u skaldu sa metodom opisanom u Organic Svnthesis, 1992, vol.70, p.54. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 4 9-1. 58 (m, IH) , 1.64-1.8 4(m,2H), 1.8 8-1.97 (m, 2H),2. 10-2.16(m,IH),3.70(t,J=8.OHz,IH),3.8 0-3.81(m,IH),3.88(t, J=8.OHz,IH),4.11(dd,J=2.8,9.6Hz,IH),4.24(t,J=8.OHz,IH), 7 . 03-7 . 08(m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H) .

[0381]

Sinteza ( S*)- 1- [ ( R*)- 1-( 4- fluorfenil)- 2- hidroksietil]- 6-

oksopiperidin- 2- karbonitrila

1.17 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (3R*,5S*,8aR*)-3- (4-fluorfenil)heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-5-karbonitrila dobijenog gore (4.09 g) u skaldu sa metodom opisanom u European Journal of Organic Chemistrv, 2004, vol.23, p.4823-4829. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 96-2 . 06 (m, 2H) , 2 . 08-2 . 20 (m, 2H) ,2.50-2 . 65 (m, 2H) , 2 . 69-2.76(m,IH),4.10-4.20(m,2H),4.41-4.43(m,IH),5.41-5.44(m,IH),7.07-7.11(m,2H),7.36-7.39(m,2H).

[0382]

Sinteza etil ( R*)- 1-[( R*)- 1-( 4- fluorfenil)- 2-

hidroksietil]- 6- oksopiperidin- 2- karboksilata

Rastvor (S<*>)-1-[(R<*>)-1-(4-fluorfenil)-2-hidroksietil]-6-oksopiperidin-2-karbonitrila (1.17 g)

u etanol-zasićenoj hlorovodoničnoj kiselini (20 mL)

je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva dana.

Zasićen rastvor natrijum bikarbonata i hloroform

su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel

kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 290 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1.30(t, J=7.2Hz,3H),1.5 6-1.8 4(m,3H),2.0 6-2.14(m,IH),2.4 8-2 . 57 (m, IH) ,2. 61-2 . 68 (m, IH) , 3 . 08-3 .12 (m, IH) , 3 . 82-3. 8 8 (m, 2H) , 4 . 02-4 . 08 (m, IH) , 4 . 24 (q, J=7 .2Hz, 2H) , 6. 08 (dd, J=3 . 6, 9. 2Hz, IH) , 7 . 02-7.08(m,2H),7.20-7.23(m,2H).

[0383]

Sinteza ( R*)- 4-( 4- fluorfenil)- 1-

hidroksiheksahidropirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Natrijum borhidrid (70.9 mg) je dodat u rastvor etil (R<*>)-1-[(R<*>)-1-(4-fluorfenil)-2-

hiđroksietil]-6-oksopiperidin-2-karboksilata (290 mg)

u metanolu (5.0 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan tokom jednog sata i 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 183 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 4 6-1. 68 (m, 2H) , 1.7 6-1. 90 (m, IH) , 1. 90-2 . 00 (m, 1/3H) , 2 . 08-2.18(m,2/3H), 2.36-2.56(m,2H),2.8 9(brs, 1/3H) ,3.2 5-3.33(m,4/3H),3.54(t,7.6Hz,1/3H),3.99(dd,J=4.4,12.4Hz, 2/3H) , 4.12(d,J=12Hz,1/3H) ,4.39(dd,J=2.4,12.4Hz,2/3H), 4.48(dd,J=3.6,J=12Hz,1/3H),4.61(dd,J=5.2,8.OHz,2/3H), 4.94-4.97(m,1/3H),5.71-5.74(m,2/3H) , 5.82(brs, J=3.6Hz,1/3H),6.99-7.05(m,2H), 7.4 7-7.53 (m,2H) .

[0384]

Sinteza ( R*)- 4-( 4- fluorfenil)- 3, 4 , 8, 9-tetrahidro- 7H- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona i

( 4R*, 9aR*)- 4-( 4- fluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1-c] [ 1, 4] oksazin- 6- ona

Trietilsilan (5.5 mL) i trimetilsilil trifluormetansulfonat (442 uL) su dodati rastvoru (R<*>)-4-(4-fluorfenil)-1-

hidroksiheksahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona

(324 mg) u dihlorometanu (10 mL), a rakcioni rastvor je reagovao na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sat. Zatim, rakcioni rastvor je grejan do 60°C i mešan tokom dva sata. Voda i etil acetat su dodati u rakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 69.2 mg (R<*>)-4-(4-fluorfenil)-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona i 52.8 mg (4R<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c] [ 1,4]oksazin-6-ona. Fizičke osobine (R<*>)-4-(4-fluorfenil)-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c] [ 1,4]oksazin-6-ona

su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : I. 86-1. 93 (m, 2H),2.38-2.42(m,2H),2.54-2.59(m, 2H),4.05(dd,J=2.8,11.2Hz,IH),4.33(dd,J=l.2, II. 2Hz,IH),5.65(brs,IH),5.85(s,IH),6.98-7.04(m,2H),7.26-7.32(m,2H).

Fizičke osobine (4R<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona

su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.28-1.37(m,IH),1.54-1.63(m,IH),1.75-1.8 6(m,2H),2.33-

2.42(m,IH),2.4 7-2.54(m,IH),3.26(t,J=10.8Hz,IH),3.48-3. 58 (m, IH) , 3. 81-3. 87 (m, 2H) , 4 .42 (d, J=12. 4Hz, IH) , 5.74(đ,J=3.2Hz,IH),6.98-7.04(m,2H),7.51-7.55(m,2H).

[0385]

Sinteza ( E)-( R*)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- 1- il) benzildien]- 3, 4, 8, 9-tetrahidro- 7H- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 212 uL) je dodat u rastvor (R<*>)-4-(4-fluorfenil)-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (39.2 mg) u THF (2.0 mL) uz hla]enje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C 50 minuta, a zatim je 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (68.8 mg) rastvor u THF (1.0 mL) dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C 50 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 56.5 mg alkoholnog jedinjenja. Rastvor rezultujućeg alkoholnog jedinjenja (56.5 mg) u metilen hloridu (2.0 mL) je hlađen do 0°C.

Trietilamin (102 uL) i metanesulfonil hlorid (28.3 uL)

su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi jedan sat. Rastvarač u reakcionom rastvoru je odstranjem isparavanjem. Zatim su, metanol

(2.0 mL) i natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 118 mg) dodati ostaku, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarača heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 39.0 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su

kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 2.30(s,3H),2.39-2.48(m,2H),2.7 3-2.81(m,IH),3.02-3.07(m,IH),3.86(s,3H),4.18(dd,J=2.4,11.2Hz,IH), 4.45(d,J=ll.2Hz,IH),5.73(brs,IH),5.94(s,IH),6.90-7.05(m,6H),7.36-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.8Hz,IH), 7.83(s,lH).

[0386]

Sinteza ( E)-( R)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 3, 4, 8, 9-tetrahidro- 7H- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- on i ( E)-( S)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 3, 4, 8, 9- tetrahidro- 7H-pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Racemat (E)-(R<*>)-4-(4-fluorfenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona dobijenog gore (39.0 mg) je razdvojen pomoću CHIRALCEL™ OJ-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd.

(2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 7.1 minuta (12.9 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 13.7 minuta (12.2 mg; >99% ee). Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 7.1 minuta (Primer 73) su kako sledi. 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 39-2 . 48 (m, 2H) , 2 . 7 3-2 . 81 (m, IH) , 3 . 02-3.07(m,IH),3.86(s,3H),4.18(dd,J=2.4,11.2Hz,IH), 4.45(d,J=ll.2Hz,IH),5.73(brs,IH),5.94(s,IH),6.90-7.05(m,6H), 7.36-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.8Hz,IH) , 7.83 (s,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 13.7 minuta (Primer 74)su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 2.30(s,3H),2.39-2.4 8(m,2H),2.7 3-2.81(m,IH),3.02-3.07(m,IH),3.86(s,3H),4.18(dd,J=2.4,11.2Hz,IH), 4.45(d,J=ll.2Hz,IH),5.73(brs,IH),5.94(s,IH),6.90-7.05(m,6H),7.36-7.39(m,2H),

7.72(d,J=0.8Hz,lH),7.83(s,lH).

[0387]

Primeri 75 i 76

Sinteza ( E)-( 4R, 9aR)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il ) benzildien ] heksahidropiriđo [ 2 , 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

i ( E)-( 4S, 9aS)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-1H- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ l, 4] oksazin- 6- ona

Sinteza ( 4R*, 9aR*)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 137 uL) je dodat rastvoru (4R<*>,9aR<*>)-4-(4-

fluorfenil)heksahidropiriđo [2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (25.6 mg) u THF (2.0 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C 40 minuta, a zatim je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (44.5 mg) u THF (1.0 mL) dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C 40 minuta.

Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak

je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 38.5 mg alkoholnog jedinjenja. Rastvor rezultujućeg alkoholnog jedinjenja (38.5 mg) u metilen hlorid (2.0 mL) je hlađen

do 0°C. Trietilamin (69.2 uL) i metansulfonil hlorid (19.2 uL) su dodati u reakcioni rastvor,

koji je onda mešan na sobnoj temperaturi dva sata

i 20 minuta. Metanol (1.0 mL) i natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 160 mg) su dodati

u reakcioni rastvor, koji je onda mešan na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilol9.2 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.39-1.4 9(m,IH),1.87-1.94(m,IH),2.03(s,3H),2.3 9-2.48(m,IH),2.96-3.01(m,IH),3.30(t,J=ll.2Hz,IH),3.7 0-3.78(m,IH),3.84(s,3H),3.84-3.96(m,2H),4.57(d,J=l1.2Hz, IH) , 5.88(d, J=3.2Hz,IH), 6.93-7.08(m,5H), 7.24-7.28(m,IH), 7 . 59-7 . 63 (m, 2H) , 7 . 72 (brs, IH) , 7. 81 (d, J=l. 6Hz, IH) .

[0388]

Sinteza ( 4R, 9aR)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-[ 3- metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]

heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona i ( 4S, 9aS)- 4-(4-fluorfenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6-

ona

Racemat (4R<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)-7-[3-metoks.i-4- ( 4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona gore dobijenog (19.0 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd.

(2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 7.3 minuta (7.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 8.9 minuta (7.1 mg; >97% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenje sa retencionim vremenom od 7.3 minuta (Primer 75) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.39-1.4 9(m,IH),1.87-1.94(m,IH),2.03(s,3H),2.39-2. 48 (m, IH) , 2 . 96-3.01(m,IH),3.30(t,J=ll.2Hz,IH),3.7 0-3.78(m,IH),3.84(s,3H),3.84-3.96(m,2H),4.57(d, J=ll. 2Hz, IH) , 5. 88 (d, J=3. 2Hz, IH) , 6. 93-7 . 08 (m, 5H) , 7 . 24-7 .28 (m, IH) , 7 . 59-7 . 63 (m, 2H) , 7 . 72 (brs, IH) ,

7. 81(d, J=l.6Hz,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 8.9 minuta (Primer 76) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.39-1.4 9(m,IH), 1.87-1.94(m,IH),2.03(s,3H) , 2.3 9-2. 4 8 (m, IH) , 2. 96-3. 01 (m, IH) , 3. 30 (t, J=11.2Hz, IH) , 3.7 0-3.78(m,IH),3.84(s,3H),3.84-3.96(m,2H),4.57(d,J=11.2Hz, IH),5.8 8(d,J=3.2Hz,IH),6.93-7.08(m,5H),7.24-7.28(m,IH), 7.59-7.63(m,2H),7.72(brs,IH),7.81(d, J=l.6Hz, IH) .

[0389]

Primeri 77, 78, i 79

Sinteza (E)-(6S, 8R,9aR)-8-fluor-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin- 4- ona, i ( E)-( 6S, 9aR)- 3-[ 3- metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6- (3,4,5-trifluorfenil)- 1, 2, 3, 6, 7, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza ( E)-( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

LDA (1.5 M rastvor u THF, 332 uL) je dodat u rastvor od ( 6S*,8S*,9aR*)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi) -6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog u Primeru 71 (59.2 mg) u THF (2.0 mL) na 0°C.

Reakcioni rastvor je mešan na 0°C jedan sat, i tada

je rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (59.2 mg) u THF (1 mL) dodat u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C 30 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni

rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 139 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda.

Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (139 mg) u metilen hloridu (3.0 mL) je hlađen do 0°C. Trietilamin (185 uL) i metansulfonil hlorid (51.3 uL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi dva sata i 10 minuta. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 128 mg) i etanol (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 61 mg mešavine aldolnog kondenzacionog proizvoda sa naslovjenim jedinjenjem.

61 mg rezultujuće smese je ponovo rastvoren u metilen hloridu (3.0 mL), a reakcioni rastvor je hlađen do 0°C. Trietilamin (147 uL) i metansulfonil hlorid (51.3 uL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi četiri sata i 15 minuta. Natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 128 mg)i etanol (1.0 mL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je tada mešan na sobnoj temperaturi dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi- se-dobilo 44.1 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 0. 00 (s, 3H) , 0 . 03 (s, 3H) , 0.75 (s, 9H) , 1. 68-1. 78 (m, 2H) , 1.78-1.87(m,IH),2.08-2.2 0(m,2H),2.38(s,3H),2.38-2.41(m,IH),2.82-2.88(m,IH),2.93-3.00(m,IH),3.92(s,3H), 4.02-4.07(m,IH), 4.2 5-4.2 9(m,IH),6.05(brd,J=7.2Hz,IH) , 6.95-7.00(m,3H),7.0 4-7.0 9(m,2H),7.30-7.36(m,IH),7.8 0-7.88(m,2H) .

[0390]

Sinteza ( E) - ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 6- ( 3, 4, 5

- trifluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 144 uL) je dodat u rastvor od (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )- 6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien] oktahidrokvinolizin-4 -ona (44.1 mg) u THF (1.0 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 25.4 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.67-1.8 4(m,2H), 1.84-1.94(m,IH),2.07-2.20(m,2H),2.41(s,3H),2.41-2.48(m,IH),2.76-2.8 6(m,IH),2.86-2.96(m,IH),3.88(s,3H),3.97-4.05(m,IH), 4.29-4.34(m,IH), 5.98-6.04(m,IH) , 6.94-7.0 6(m,5H),7.26-7.30(m,IH),7.78(s,IH),7.81(s,IH).

[0391]

Sinteza ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)-8- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6R, 8R, 9aS)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 8- hidroksi- 3-[ 3-

Racemat (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog gore (25.4 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 4.4 minuta (13.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.2 minuta (12.1 mg; >97% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 4.4 minuta su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : .,

1.67-1.84(m,2H),1.8 4-1.94(m,IH),2.07-2.20(m,2H), 2.41(s,3H),2.41-2.4 8(m,IH),2.7 6-2.8 6(m,IH),2.8 6-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 97-4 .05 (m, IH) , 4 . 29-4 . 34 (m, IH) , 5.98-6.04(m,IH),6.94-7.0 6(m,5H),7.2 6-7.30(m,IH),

7 . 78 (s, IH) , 7 . 81 (s,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.2 minuta su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 67-1. 84 (m, 2H) , 1. 84-1. 94 (m, IH) , 2 . 07-2 .20 (m, 2H) , 2.41(s,3H),2.41-2.48(m,IH),2.76-2.86(m,IH),2.86-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 97-4 .05 (m, IH) , 4 .29-4. 34 (m, IH) , 5.98-6.04(m,IH),6.94-7.06(m,5H),7.26-7.30(m,IH),

7. 78 (s, IH) , 7. 81 (s, IH) .

[0392]

Sinteza (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluor-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona, ( E)-( 6S, 9aR)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildienI- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 1, 2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinoIizin-4-on, i (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 1, 2, 3, 6, 7, 9a- heksahidrokvinolizin-4- ona

Dietilaminosumpor trifluorid (301 ui) je dodat urastvoru (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona optički aktivnog jedinjenja dobijenog gore sa retencionim vremenom od 4.4 minuta (228 mg) u dihidrometanu (20 mL) uz hlađenje ledom , i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Izmrvljen led, voda, i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) i CHIRALPAK™ AD-H proizveden u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol-heksan sistem) da bi se dobilo

(E)-(6S,8R,9aR)-8-fluor-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (69 mg), (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] -6- (3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (125 mg), i (E)-(6S,9aR)-3-

[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,6,7,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (1.8 mg). Svojstvene vrednosti (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluor-3-[3—metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 75-1. 85 (m, 2H) , 2 . 02-2.20 (m, 3H) , 2. 31 (s, 3H) , 2. 66-2. 84 (m, 2H) , 2. 8 8-2. 98 (m, IH) , 3.4 4-3. 53 (m, IH) , 3. 8 8 (s, 3H) , 4.70-4.92(m,IH),6.30(brs,IH),6.87-6.96(m,3H),7.00-7.05(m,2H),7.28(d,J=7.6Hz,lH),7.74(s,lH),7.85(s,IH).

Svojstvene vrednosti (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 7 4-1. 82 (m, IH) , 1. 90-2. 00 (m, IH) , 2.11-2.20 (m, IH) , 2.30(s,3H),2.45-2.53(m,IH),2.69-2.86(m,2H),3.61-3.67(m,IH),3.86(s,3H),5.8 3-5.8 7(m,IH),6.10-6.14(m,IH),6.20(brs,IH),6.93(s,IH),6.98-7.06(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.24-7.28(m,IH),7.73(s,IH),7.80(s,IH).

Svojstvene vrednosti (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3,6,7,9a-heksahidrokvinolizin-4-on su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1. 50-1. 68 (m, 2H) , 2 . 0 6-2 .12 (m, IH) , 2 . 52-2 . 62 (m, 2H) , 2 . 70-2.80(m,IH),3.02-3.08(m,IH),3.7 6-3.82(m,IH),3.87(s,3H), 5.53-5.58(m,IH),5.98-6.05(m,IH),6.35(d,J=6.8Hz,IH), 6.94(s,IH),7.00-7.06(m,4H),7.25-7.30(m,IH),7.73(s,IH), 7.89(s,IH).

[0393]

Primeri 80 i 81

Sinteza (E)-(4R,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trif luorf enil) heksahidropiriđo [ 2, 1- c] [ 1, 4 ]~ oksazin- 6- ona

i (E)-(4S,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Sinteza 2- amino- 2-( 3, 4, 5- trifluorfenil) etanola

9.31 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno od 3,4,5-trifluor-DL-fenilglicina (12.4 g) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993, vol.58(13), p.3568-3571. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1.8 3(brs, 2H) , 3.50(dd,J=7.6,10.8Hz,IH),3.72(dd,J=4.0, 10. 8Hz, IH) , 4 . 04 (dd, J=4 . 0, 7. 6Hz, IH) , 6. 96-7 . 06 (m, 2H) .

[0394]

Sinteza ( 3R*, 5S*, 8aR*)- 3-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidrooksazolo[ 3, 2- a] piridin- 5-

karbonitrila

6.6 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno od 2-amino-2-(3,4,5-trifluorfenil)etanola dobijenog gore (9.3 g) u skladu sa metodom opisanom u Organic Sinteza, 1992, vol.70, -p.54. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.4 8-1.59(m, IH) , 1.64-1.76(m,IH),1.7 8-1.87(m,IH),1.92-1.98(m, 2H),2.11-2.16 (m, IH) ,3.65(dd,J=7.2,8.OHz,IH), 3.83-3.8 7(m, 2H),4.11(dd,J=2.8,10.OHz,IH), 4.24 (t, J=8 . OHz, IH) , 6. 99-7 . 06 (m, 2H) .

[0395]

Sinteza (S<*>)-l-[(R<*>)-l-(3,4,5-trifluorfenil)-2-

hidroksietil]- 6- oksopiperidin- 2- karbonitrila

2.0 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno od (3R<*>,5S<*>,8aR<*>)-3-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-5-karconitrila dobijenog gore (6.6 g) u skladu sa metodom opisanom u European Journal of Organic Chemistrv, 2004, vol.23, p.4823-4829. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)6(ppm) : 1. 98-2. 33 (m, 4H) , 2 . 50-2. 61 (m, IH) , 2 . 62-2. 7 8 (m, IH) , 4.16 (brs, 2H) , 4 . 50-4 . 52 (m, IH) , 5. 32-5. 34 (m, IH) , 7. 05-7. 98(m,2H) .

[0396]

Sinteza etil 1-[ 2- hidroksi- l-( 3, 4, 5- trifluorfenil) etil]-6- oksopiperidin- 2- karboksilata

Rastvor (S<*>)-1-[(R<*>)-1-(3,4,5-trifluorfenil)-2-hidroksietil]-6-oksopiperidin-2-karconitrila (2.0 g) u zasićenoj hlorovođoničnoj kiselini-etanol (30 mL) je mešan na sobnoj temperaturi devet dana. Zasićen rastvor natrijum bikarbonata i hloroform su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 1.48 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 30 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1. 68-1. 88 (m, 3H) , 2 .12-2 .18 (m, IH) , 2.4 6-2.58(m,IH),3.03(brs,IH),3.8 3-3.91(m,2H),3.98-4.05(m,IH),4.2 4(q,J=7.2Hz,2H),5.88-5.93(m,IH),6.89-6. 98(m,2H) .

[0397]

Sinteza ( 4R*, 9aR*)- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

( 166 mg) i ( 4R*, 9aS*)- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ l, 4] oksazin- 6- ona

Natrijum borhidrid (325 mg) je dodat u rastvor etil 1-[2-hidroksi-l-(3,4,5-trifluorfenil)etil}-6-oksopiperidin-2-karboksilata (1.48 g) u metanolu (20 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan jedan sat i 20 minuta.

Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.22 g sirovog laktol jedinjenja. Smesa rezultujućeg sirovog laktol jedinjenja (1.22 g), (lS)-(+)-10-kamforsulfonske kiseline (94.1 mg), i trimetil

ortoformata (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Pošto je početni material pretekao, (IS)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (94.1 mg) i trimetil ortoformat (10 mL) su dodati u ostatak, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.27 g sirovog metoksi

jedinjenja. Smesa rezultujućeg sirovog metoksi jedinjenja (950 mg), trietilsilana (4.84 mL), i TFA (10 mL) je mešana na 70°C za 15.5 sati. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo(4R<*>,9aR<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (166 mg) i (4R<*>,9aS<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (64 mg). Fizičke svojstvene vrednosti (4R<*>,9aR<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c] [1,4]oksazin-6-ona su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 6 (ppm) : I. 30-1. 4 0(m, IH),1.5 6-1.68(m,IH),1.8 4-1.92 (m,2H),2.35-2.4 4(m,IH),2.51-2.56(m,IH),3.26(t,J=ll.2Hz,IH),3.4 8-3.55(m, IH) , 3.82(dd,J=3.6,12.4Hz,IH),3.89(dd,J=2.8, II. 2Hz,IH),4.35(d,J=12.4Hz,IH),5.68(d,J=2.8Hz,IH) , 7.23-7.26(m,2H).

Fizičke svojstvene vrednosti (4R<*>,9aS<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm): 1. 50-1. 60 (m, IH) , 1. 80-1. 94 (m, 2H) , 1. 98-2 . 08 (m, IH) , 2 . 42-2.4 6(m,2H),3.5 6(t,J=ll.2Hz,IH),3.63(dd,J=6.4,12.OHz, IH),3.80-3.84(m,IH),3.94(dd,J=4.0,11.2Hz,IH), 4.16(dd,J=4.0,12Hz,IH),4.71-4.74(m,IH),6.87-6.91(m,2H).

[0398]

Sinteza ( E)-( 4R*, 9aR*)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-

lH- imidazol- l- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ l, 4] oksazin- 6- ona

TMSI (327 uL) je dodat u rastvor (4R<*>,9aR<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (437 mg) i TMED (693 uL) u metilen hloridu (15 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C jedan sat. Zatim, je dodat jod (582 mg) u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na 0°C jedan sat i 10 minuta. Zasićen rastvor natrijum tiosulfata i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje joda. Smesa rezultujućeg jedinjenja joda sa trietil fosfitom (2.6 mL) je mešana na 120°C pet sati. Rastvarač je otklonjen uparavanjem. Zatim su,

3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehid

(430 mg) i litijum hidroksid (193 mg) dodati rastvoru rezultujućeg ostatka u THF-etanol (10:1, 16.5 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.41-1.51(m, IH) , 1.90-1.98(m,IH),2.30 (s,3H),2 . 42-2.52(m,IH),2.98-3.0 6(m,IH),3.29(t,J=10.8Hz,IH),3.68-3.77(m,IH),3.8 6(s,3H),3.88-3.98(m,2H),

4.41(d,J=12Hz,IH),5.81(d,J=2.4Hz,IH),6.93(s,IH),6.97-6.99(m,2H),7.2 4-7.34(m,3H),7.72(s,IH),7.82(s,IH).

[0399]

Sinteza (E)-(4R,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil)

heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on i (E)-(4S,9aS)-7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il)

benzildien]- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil)

heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Racemat (E)-(4R<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona

dobijenog gore razdvojen je pomoću CHIRALPAK™ IA-H proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol-heksan sistem) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa

retencionim vremenom od 9.0 minuta (209 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 12.5 minuta (203 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 9.0 minuta (Primer 80) su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1. 41-1. 51 (m, IH) , 1. 90-1. 98 (m, IH) ,2. 30 (s, 3H) , 2. 42-2.52(m,IH),2.98-3.0 6(m, IH),3.29(t, J=10.8Hz, IH) , 3.68-3.7 7(m,IH),3.86(s,3H),3.88-3.98(m,2H),

4.41(d,J=12Hz,IH),5.81(d,J=2.4Hz,IH),6.93(s,IH),6.97-6.99(m,2H),7.24-7.34(m,3H),7.72(s,IH),7.82(s,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenje sa retencionim vremenom od 12.5 minuta (Primer 81) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 41-1. 51 (m, IH) , 1. 90-1. 98 (m, IH) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 42-2 . 52(m, IH) , 2.98-3.06(m,IH),3.2 9(t,J=10.8Hz,IH),3.68-3.77(m,IH),3.86(s,3H),3.8 8-3.98(m,2H),

[0400]

Primeri 82 i 83

Sinteza (E)-(4S,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4 -( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

i (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-

trifIuorfenil) heksahidropirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Sinteza (E)-(4R<*>,9aS<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-1H- imidazol- 1- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

TMSI (152 uL) je dodat u rastvoru (4R<*>,9aS<*>)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona sintetizovanog metodom iz Primera 80 i 81 (204 mg) kao i TMED (377 uL) u metilen hloridu (7.0 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C jedan sat. Zatim je, jod (272 mg) dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na 0°C jedan sat. Zasićen natrijum tiosulfatni rastvor i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje joda. Smesa rezultujućeg jedinjenja joda sa trietil fosfitom

(2.0 mL) je mešana na 120°C sedam sati. Rastvarač je

odstranjen uparavanjem. Zatim su, 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (301 mg) i litijum hidroksid monohidrat (89.9 mg) dodati u rastvor rezultujućeg ostatka u THF-etanolu (10:1, 7.7 mL),

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata i 20 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 300 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 60-1. 75 (m, IH) , 1. 96-2 . 02 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 72-2. 83 (m, IH) , 3. 12-3. 20 (m, IH) , 3. 62 (t, J=ll. 6Hz, IH) , 3.86(s,3H),3.8 6(dd,J=4.8,12.4Hz,IH),3.96(dd, J=4.0,11.6Hz,IH),4.10-4.17(m,IH),4.32(dd,J=3.6, 12.4Hz,IH),5.02(dd,J=3.6,4.8Hz,IH),6.93-6.94(m,IH), 6.96-7.05(m,4H),7.26-7.29(m,IH),7.73(d,J=l.6Hz,IH), 7.76(d,J=2.4Hz,IH).

[0401]

Sinteza ( E)-( 4S, 9aR)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

i ( E)-( 4R, 9aS)- 7-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien]- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Racemat (E)-(4R<*>,9aS<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona dobijen gore, je razdvojen sa CHIRALPAK™ IA proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: isopropil alcohol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 22.0 minuta (69.6 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 26.2 minuta (61 mg; >95% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 22.0 minuta (Primer 82) su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : I. 60-1.7 5 (m, IH) , 1. 96-2 . 02 (m, IH) , 2 .30 (s, 3H) , 2 . 72-2.83(m,IH),3.12-3.2 0(m,IH),3.62(t,J=ll.6Hz,IH), 3.86(s,3H),3.86(dd,J=4.8,12.4Hz,IH),3.96(dd,J=4.0, II. 6Hz,IH),4.10-4.17(m,IH),4.32(dd,J=3.6,12.4Hz,IH), 5.02(dd,J=3.6,4.8Hz,IH),6.93-6.94(m,IH),6.96-7.05(m,4H),7.26-7.29(m,IH),7.73(d,J=l.6Hz,IH), 7.76(d,J=2.4Hz,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 26.2 minuta (Primer 83) su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)6(ppm) : 1. 60-1.75 (m, IH) , 1. 96-2 . 02 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 72-2.83(m,IH) , 3. 12-3. 20 (m, IH) , 3 . 62 (t, J=ll. 6Hz, IH) , 3.86(s,3H),3.86(dd,J=4.8,12.4Hz,IH),3.96(dd,J=4.0, 11. 6Hz, IH) , 4 . 10-4 .17 (m, IH) , 4 .32 (dd, J=3. 6, 12 . 4Hz, IH) , 5.02(dd,J=3.6,4.8Hz,IH),6.93-6.94(m,IH),6.96-7.05(m,4H),7.26-7.29(m,IH),7.73(d,J=l.6Hz,IH), 7.76(d,J=2.4Hz,IH).

[0402] (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4- (3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on je takođe posebno sintetizovan sledećom metodom.

[0403]

Sinteza ( S)- 5- benziloksimetilmorfolin- 3- ona

Bromacetil hlorid (5.06 mL) je dodat u izmešani rastvor (R)-(+)-2-amino-3-benziloksi-l-propanol (10 g) u toluenu (100 mL) i 2 N rastvoru natrijum hidroksida (100 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C 30 minuta a zatim na 60°C jedan sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Zatim je izmešan rastvor, toluen-THF (1:1) dodat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog

magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.36 g naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13)6 (ppm) : 3.4 2(t,J=9.2Hz,IH),3.54(dd,J=9.2,5.2Hz,IH), 3.62(dd,J=12.0,6.OHz,IH),3.75(m,IH),3.86(dd, J=12.0,4.OHz,IH),4.12(d,J=16.8Hz,IH),4.18(d,J=16.8Hz, IH),4.53(s,2H),6.29(bs,IH),7.28-7.4 0(m,5H).

[0404]

Sinteza terc- butil ( S)- 3- benziloksimetil- 5- oksomorfolin-4- karboksilata

TEA (1.72 mL), 4-dimetilaminopiridin (189 mg), i di-terc-butil dikarbonat (2.02 g) su dodati u rastvor od (S)-5-benziloksimetilmorfolin-3-ona (1.36 g) u acetonitrilu (25 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata. Zatim su dodati, zasićen rastvor natrijum hlorida i etil acetat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.65 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.50(s,9H),3.57(dd,J=8.8,4.8Hz,IH),3.68-3.75(m,2H),4.08-4.28(m,4H),4.53(d,J=12.OHz,IH),

4.58(d,J=12.OHz,IH),7.25-7.36(m,5H).

[04 05]

Sinteza terc- butil {( S)- l- benziloksimetil- 2-[ 2- okso- 2-

( 3, 4, 5- trifluorfenil) etoksi] etil} karbamat

Suspenziji magnezijuma (249 mg)u dietil etaru (5 mL), dodat je l-brom-3,4,5-trifluorbenzen (446 uL) kap po kap na 40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na 40°C jedan sat. Ovaj rastvor je dodat kap po kap u rastvor terc-butil (S)-3-benziloksimetil-5-oksomorfolin-4-karboksilata (1.1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) na -40°C tokom 10 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C jedan sat. Zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat rastvoru u malim porcijama na -40°C,

a reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 952 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) S (ppm) : 1.43(s,9H),3.54(dd,J=9.2,6.OHz,IH),3.61-3.71(m,3H), 3. 96 (m, IH) , 4 . 51 (s, 2H) , 4 . 61 (s, 2H) , 5. 02 (m, IH) , 7 . 21-7. 35 (m, 5H) , 7. 50-7 . 62 (m, 2H) .

[0406]

Sinteza [( 3S, 5R)- 5-( 3, 4, 5-trifluorfenil) morfolin- 3- il] metanola

Rastvoru 4 N hlorovodonične kiseline u

etil acetatu (30 mL) je dodat u rastvor terc-butil

{ (S)-l-benziloksimetil-2-[2-okso-2-(3,4,5-trifluorfenil)etoksi]etil}karbamata (3.55 g) u etil acetatu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi jedan sat a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

10% paladium-ugljenika (koji sadrži 50% vode, 167 mg) je dodat u rastvor rezultujućeg ostatka u metanolu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 18 sati. Paladium-ugljenik u reakcionom rastvoru je uklonjen filtriranjem, a zatim filtrat je koncentrovan

pod redukovanim pritiskom. Zasićen natrijum bikarbonat rastvor i etil acetat su dodati u rezultujući ostatak, a organski sloj je izdvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski

sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 1.52 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 3. 13-3. 22(m, 2H),3.34(dd,J=10.8,10.4Hz,IH), 3.53(dd,J=10.8,6.4Hz,IH),3.67(dd,J=10.8,4.OHz,IH), 3.77(dd,J=10.8,3.2Hz,IH),3.85(dd,J=10.8,3.2Hz,IH), 3.96(dd,J=10.4,3.2Hz,IH),7.02-7.25(m,2H).

[0407]

Sinteza 1-[( 3S, 5R)- 3- hidroksimetiI- 5-( 3, 4, 5-

trifIuorfenil) morfoIin- 4- il]-( 3- buten)- 1- ona

Vinilsirćetna kiselina (0.784 mL), bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinic hlorid (2.35 g), i TEA (1.71 mL) su postepeno dodati u rastvor [(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]metanol (1.52 g)

u THF (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata.

Zatim su dodati, 1 N rastvor hlorovodonične kiseline

i etil acetat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.66 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z316 [M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 3.30(m,3H),3.4 6(m,IH),3.65(dd,J=12.0,4.OHz,IH), 3.76(dd,J=12.8,4.OHz,IH),3.80(m,IH),3.99(d,J=12.OHz, IH) , 4 . 48 (d, J=12. 8Hz, IH) , 5. 15-5 . 29 (m, 2H) , 5 . 64 (m, IH) , 6.01(m,IH),7.2 5-7.30(m,2H).

[0408]

Sinteza metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-( 3, 4, 5- trifluorfenil) morfolin- 3- il] akrilata

Oksalil hlorid (0.664 mL) je dodat kap po kap rastvoru DMSO (0.576 mL) u dihlorometanu (40 mL) na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi 20 minuta. Rastvor 1-[(3S,5R)-3-hidroksimetil-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-4-il]-(3-buten)-1-ona (1.6 g) u dihidrometanu (10 mL)je dodat kap po kap u reakcioni rastvor na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi 30 minuta. Trietilamin (3.54 mL) je dodat kap po kap u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na - 78°C 30 minuta. Zasićen rastvor amonijum hlorida je-dodat u reakcioni rastvor, a zatim je reakcioni rastvor ugrejan do sobne temperature. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen.

Organski sloj je opran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo aldehidno jedinjenje. Natrijum hidrid (60% ulje, 0.304 g) je dodato u izmmešani rastvor trimetil fosfonoacetata (1.46 mL) u THF (35 mL) i DMF (8 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor aldehid jedinjenja, dobijenog gore, u THF (5 mL) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30

minuta. Zasićeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod

redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo

1.24 g naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene veličine jedinjenja

su kako sledi.

ESI-MS;m/z370[M<+>+H].

[0409]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil)-3, 4, 7, 9a- tetrahidro- lH- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije

(285 mg) je dodat u rastvor metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrolata (1.24 g) u dihlorometanu (100 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota 1.5 sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (3 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan 10 minuta. Reakcioni rastvor jekoncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 250 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z284 [M++H] . ^-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 2. 91-3. 11 (m, 2H) , 3 . 62-3. 69 (m, 2H) , 4 . 06(dd, J=11.2,4.OHz,IH),4.22(dd,J=12.0,3.2Hz,IH),4.50-4 . 60 (m, IH) , 4.76-4. 80 (m, IH) , 5. 57-5 . 61 (m, IH) , 5. 93-6.01(m,IH) ,6.83-6.95 (m, 2H) .

[0410]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Platina oksid (20.1 mg) je dodat u rastvor (4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorfenil)-3,4,7,9a-tetrahidro-lH-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (250 mg) u metanolu (6 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonoka na sobnoj temperaturi dva sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se

dobilo 252 mg naslovljenog jedinjenja.

Svojstvene vrednosti jedinjenja su

kako sledi.

ESI-MS;m/z286[M++H] .

[0411]

Sinteza dietil [ ( 4R, 9aS)- 6- okso- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido [ 2, 1- c] [ 1, 4] oksazin- 7-

il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (0.188 mL) je dodat u rastvor (4R,9aS)-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c] [1,4]oksazin-6-ona (252 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.466 mL) u metilen hloridu (6 mL) u atmosferi azota na 0°C,

a reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom 30 minuta. Jod (336 mg) je dodat u reakcioni rastvor uz hlađenje ledom , a reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom jedan sat. Etil acetat i zasićen rastvor

natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jodid jedinjenje. Trietil fosfit (3 mL) je dodat u rezultujuće jodid jedinjenje, a Smesa je mešana 120°C dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 372 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z422 [M++H] .

[0412]

Sinteza (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 4-( 3, 4 , 5-trifluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Litijum hidroksid monohidrat (63.4 mg) je dodat u mešani rastvor dietil [(4R,9aS)-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[2,1-c][l,4]oksazin-7-il]fosfonata (372 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (229 mg) u tetrahidrofuranu (6 mL) i etanolu (2 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata. Etil acetat i voda su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 163.2 mg naslovljenog jedinjenja.

[0413]

(4R, 9aS)-4-(3,4,5-trifluorfenil)-3,4,7,9a-tetrahidro-lH-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on kao intermedijer u sintezi (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c] [ 1,4]oksazin-6-ona je takođe odvojeno sintetizovan sledećom metodom.

[0414]

Sinteza 9H- fluoren- 9- ilmetil ( 3S, 5R)- 3- hidroksimetil- 5-( 3, 4, 5- trifluorfenil) morfolin- 4- karboksilata

9-Fluorenilmetil hloroformat (327 mg)

je dodat u izmešan rastvor [(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]metanola (250 mg)

u dihidrometanu (5 mL) i zasićen rastvor natrijum bikarbonata (5 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi šest sati.

Dihlorometan i zasićen rastvor amonijum hlorida su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat = 2:1) da bi se dobilo 470 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z 470[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 2.79(brs,IH),3.15(brm,IH),3.4 3-3.47(dd,J=3.6,11.6Hz,IH),3.50-3.63(m,2H), 3.90(d,J=12.OHz,IH),4.22-4.2 6(m,2H),4.65-4.73(m,2H), 4.86-4.90(dd,J=4.8Hz,6.4Hz,IH),6.99(brt, 2H) , 7.30-7.40(m,4H), 7.55-7.57(brd,2H),7.71-7.73(d,J=7.2Hz, 2H) .

[0415]

Sinteza metil 3-[( 3S, 5R)- 5-( 3, 4, 5-

trifluorfenil) morfolin- 3- il] akrilat

DMSO (0.14 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (0.16 mL) u dihlorometanu (10 mL) u atmosferi azota na -78°C tokom pet minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom pet minuta. Rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-4-karboksilata (470 mg) u dihidrometanu (2 mL) je dodat u reakcioni rastvor na

-78°C, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 30 minuta. Trietilamin (0.86 mL) je dodat u reakcioni

rastvor na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 20 minuta. Zasićen rastvor amonijum hlorida je

dodat u reakcioni rastvor na -78°C, a reakcioni rastvor je grejan do sobne temperature. Zatim je, dihidrometan dodat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Trimetil fosfonoacetat (0.28 mL)je dodat u izmešan

rastvor natrijum hidrida koji sdrži 60% mineralnog ulja, 58 mg) u THF (10 mL)-DMF (2 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Rastvor ostatka dobijenog gore u THF (2 ml) je dodat

u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dietilamin (1 mL) je dodat rastvoru ostatka u acetonitrilu (4 mL), a reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta. Toluen je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom(eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 227 mg E/Z smese izomera naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 302[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)6(ppm): 3.10-3.30(brm,2H),3.73-4.02(brm,6H),4.45-4.62(brm,IH), 5.91-6.17(m,IH),6.82-6.88(m,IH),6.02-7.10(mbr,2H)

[0416]

Sinteza metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-( 3, 4, 5- trifluorfenil) morfolin- 3- il] akrilata i

metil ( Z)- 3-[( 3S, 5R)- 4-( 3- butenoil)- 5-( 3, 4, 5-trifluorfenil) morfolin- 3- il] akrilata

Trietilamin (0.2 mL), vinilsirćetna kiselina (0.09 mL), i BOPC1 (275 mg) su postepeno dodati u rastvor metil 3-[(3S,5R)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilata (217 mg) u THF

(5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Etil acetat i 0.5 N hlorovodonična kiselina su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa rastvorom 0.5 N natrijum hidroksida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan -> heptan:etil acetat =1:1) da bi se dobilo 110 mg metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilata i 132 mg metil (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilata. Svoj stvene vrednosti izomera su kako sledi.

Metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-i1]akrilat

ESI-MS;m/z 370[M+ +H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 3.11-3.23(m,2H),3.65(s,3H),3.7 7-3.84(ddd,J=4.0,12.0, 13.4Hz,2H)4.10-4.15(m,2H),4.51-4.4 8(brd,2H),5.13-5.26(m,2H),5.51-5.64(m,2H),6.50-6.55(dd,J=4.8,16.OHz,IH),7.23(brt,2H).

Metil (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilat

ESI-MS;m/z 370[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 3.01-3.08(m,IH),3.20-3.2 6(m,IH),3.72(s,3H),3.78-4.02(m,2H),4.01-4.05(d,J=12.OHz,IH),4.50-4.53(d, J=12.8Hz,lH),5.14-5.23(m,2H),5.63-5.7 0(m,3H),5.90-6.00(m,2H),7.34-7.37(m,2H).

[0417]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) -

3, 4, 7, 9a- tetrahidro- lH- pirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (27.7 mg) je dodat u rastvor metil (E)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5- (3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilata (109.8 mg) i metil (Z)-3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(3,4,5-trifluorfenil)morfolin-3-il]akrilata (132.5 mg) u dihidrometanu (12 mL), a reakcioni rastvor je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Trietilamin (0.5 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan tokom 10 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 4:1 -> etil acetat)

da bi se dobilo 96.6 mg naslovljenog

jedinjenja.

[0418]

Primeri 84 i 85

Sinteza ( E)-( 6R, 7S, 9aR)- 7- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona i (E)-( 6S, 7R, 9aS)- 7- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1- i1) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8- hidroksi- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (IM THF rastvor, 7.26 mL) je dodat u rastvor (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (1.50 g) u THF (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 1.06 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CLX:i3) 5 (ppm) : 1. 56-1. 65 (m, IH) , 1. 65-1. 77 (m, 2H) , 1. 77-1. 87 (m, IH) , 1. 87-1. 96 (m, IH) , 2 . 01-2 . 12 (m, 2H) , 2. 35-

2.4 2(m,IH),2.4 2-2.5 9(m,2H),3.81-3.99(m,IH),4.21-4.26(m, IH),5.90(d,J=6.8Hz,IH), 6.86-6.94(m,2H) .

[0419]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)- 1, 2, 3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin- 4- ona

Metansulfonil hlorid (776 uL) i

trietilamin (2.79 mL) su dodati u rastvor (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin-4-ona (1.T) g) u metilen hloridu (20 mL) uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Rastvarač je uklonjen isparivačem. Zatim je dodat, natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 3.22 g) u izmešan rastvor rezultujućeg ostatka u THF-etanolu

(17 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Da bi se postiglo da početni material nestane, dodat je natrijum metoksid (28% rastvor u metanolu, 5.0 mL) u reakcioni rastvor, koji je tada mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 681 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

1H-NMR(CDCl3)5(ppm) : 1.64-1.73(m,2H),1.74-1.98(m,2H),2.06-2.14(m,IH) ,2.28-2.42(m, 2H) ,2.4 4-2.52(m,IH),3.50-3.58(m,IH),5.7 4-5.80(m,IH),6.03-6.08(m,IH),6.2 0(brs,IH),7.06-7.14(m,2H).

[0420]

Sinteza ( laR*, 2R*, 6aR*, 7aS*)- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidro- l- oksa- 2a- aza-

ciklopropa [ b] naftalen- 3- ona i ( laS*, 2R*,- 6aR*, 7aR*)-2- ( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidro- l- oksa- 2a- aza-

ciklopropa[ b] naftalen- 3- ona

mCPBA (1.04 g) je dodat u rastvor (6S<*>,9aR<*>)-6- (3,4,5-trifluorfenil)-1,2,3, 6, 9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on (681 mg) u metilen hloridu (30 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri dana. Voda i etil acetat

su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo (laR<*>,2R<*>,6aR<*>,7aS<*>)-2- (3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-l-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-ona (283 mg) i

(laS<*>,2R<*>,6aR<*>,7aR<*>)-2-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-1-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-ona (235 mg).

Fizičke svojstvene veličine (laR<*>,2R<*>,6aR<*>,7aS<*>)-2-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-l-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-ona

su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) :

1. 54-1. 60 (m, IH) , 1. 63-1. 86 (m, 3H) , 1.92(td,J=5.6,15.2Hz,IH),2.10(dd,J=12,15.2Hz,IH),2.27-2.36(m,IH),2.4 4-2.51(m,IH),3.27-3.35(m,IH),3.3 9-3.41(m,IH),3.50-3.52(m,IH),6.34(brs,IH),7.06-7.10(m,2H). Fizičke svojstvene veličine (laS<*>,2R<*>,6aR<*>,7aR<*>)-2-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-l-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-on su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1. 60-1. 68 (m, 2H) , 1. 72-1. 8 0 (m, IH) , 1.80-1. 92 (m, IH) , 1. 94-2.02(m,IH),2.10-2.16(m,IH),2.3 6-2.50(m,2H),3.49-3. 52 (m, IH) , 3. 59 (t, J=4 . 4Hz, IH) , 3. 60-3. 66 (m, IH) , 5.94(d, J=4.4Hz,IH),7.00-7.10(m,2H) .

[0421]

Sinteza ( 6R*, 7S*, 9aR*)- 7- hidroksi- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (laR<*>,2R<*>,6aR<*>,7aS<*>)-2-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-l-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-ona (123 mg) u THF (4.0 mL) je hlađen do-78°C. Litijum trietil borhidrid (1 M rastvor u THF, 620 uL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je tada mešan na 0°C tokom jednog sata. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 125 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.42-1.4 8(m,IH),1.60-1.82(m,4H),1.82-2.06(m,3H),2.47-2.62(m,2H),2.81(brs,IH),3.32-3.40(m,IH),4.48-4.52(m,IH),5.97(brs,IH),6.76-6.84(m,2H).

[0422]

Sinteza ( 6R*, 7S*, 9aR*)- 7-( terc- butildimetilsilaniloksi)-6- ( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6R<*>,7S<*>,9aR<*>)-7-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (164 mg), TBSC1 (165 mg), imidazola (149 mg), i DMAP (6.7 mg) u DMF (5.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Da bi se postiglo da početni materijal nestane, TBSC1 (165 mg) je dodat u reakcioni rastvor, koji je tada mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (eluacioni

rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 227 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 0. 01 (s, 3H) , 0. 02 (s, 3H) , 0.81 (s, 9H) , 1.25-1. 32 (m, IH) , 1. 48-1.70(m,4H),1.70-1.97(m,3H),2.34-2.50(m,2H),3.22-3.32(m,IH),4.29(brs,IH),5.7 3(brs,IH),6.66-6.76(m,2H).

[0423]

( E)-( 6R*, 7S*, 9aR*)- 7-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

336 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno od (6R<*>,7S<*>,9aR<*>)-7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-on (227 mg) na isti način kao u Primerima 80 i 81. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

2H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0. 13 (s, 3H) , 0.14 (s, 3H) , 0. 91 (s, 9H) , 1. 4 0-1. 50 (m, IH) , 1. 68-1.80(m,IH),1.82-1.96(m,2H),2.00-2.16(m,2H),2.31(s,3H), 2 . 72-2. 82 (m, IH) , 2. 90-2 . 98 (m, IH) , 3. 50-3. 58 (m, IH) , 3.87(s,3H),4.39-4.41(m,IH),5.8 9(brs,IH),6.84-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,IH),7.02-7.05(m,2H),7.25-7.27(m,IH),7.72(d,J=l.6Hz,IH),7.80(s,IH).

[0424]

Sinteza ( E)-( 6R*, 7S*, 9aR*)- 7- hidroksi- 3-[ 3- metoksi-4- ( 4- meti1- lH- imidazol- 1- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona 100 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno od (E)-(6R<*>,7S<*>,9aR<*>)-7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (336 mg) na isti način kao u Primeru 71. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 4 5-1. 54 (m, IH) , 1. 66-1. 80 (m, 3H) , 1. 90-1.96(m,IH),2.00-2.12 (m, IH) ,2. 31 (s, 3H) , 2.72-2 .82 (m, IH) , 2. 90-3. 00 (m, IH) / 3.4 6-3.56(m,IH),3.88(s,3H),4.54-4.58(m,IH),6.09(s,IH), 6.86-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,IH),7.01-7.04(m,2H),7.26-7.28(m,IH),7.73(d,J=l.2Hz,IH),7.82(s,IH).

[0425]

Sinteza ( E)-( 6R, 7S, 9aR)- 7- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-(

4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-( 6S,7R,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- on

Racemat (E)-(6R<*>,7S<*>,9aR<*>)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona dobijen gore je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.4 minuta (35 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 11.9 minuta (30

mg; >99% ee) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 5.4 minuta (Primer 84) su kako sledi.

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.4 5-1.54(m,IH),1.66-1.80(m,3H),1.90-1.96(m,IH), 2.00-2.12(m,IH),2.31(s,3H),2.72-2.82(m,IH),2.90-3.00(m,IH),3.4 6-3.56(m,IH),3.88(s,3H),4.54-4.58(m,IH), 6.09(s,IH),6.8 6-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,IH),7.01-7.0 4(m,2H),7.2 6-7.2 8(m,IH),7.73(d,J=1.2Hz,IH), 7 . 82(s,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 11.9 minuta (Primer 85) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.4 5-1.54(m,IH),1.66-1.80(m,3H),1.90-1.96(m,IH),2.00-2.12(m,IH),2.31(s,3H),2.72-2.82(m,IH),2.90-3.00(m,IH), 3.4 6-3.56(m,IH),3.88(s,3H),4.54-4.58(m,IH),6.09(s,IH), 6.86-6.90(m,2H),6.94-6.95(m,IH),7.01-7.04(m,2H),7.2 6-7.28(m,IH),7.73(d,J=l.2Hz,IH),7.82 (s,IH) .

[0426]

Primeri 86 i 87

Sinteza ( E)-( 6R, 7R, 9aR)- 7- hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-(

4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6S,7S,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- 1- i1) benzildien]- 6-( 3, 4 , 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Sinteza ( 6R*, 7R*, 9aR*)- 7- hidroksi- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona 45 mg naslovljenog jedinjenja (čistoće: 50%) je dobijeno od (laS<*>,2R<*>,6aR<*>,7aR<*>)-2-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidro-l-oksa-2a-aza-ciklopropa[b]naftalen-3-ona na isti način kao u Primerima 84 i 85. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1.50-2.18(m,8H),2.36-2.50(m,2H),3.02(brs,IH),3.26-3.36(m,IH),4.00-4.06(m,IH),6.06(d,J=4.8Hz,IH),7.18-7.26(m,2H).

[0427]

Sinteza ( 6R*, 7R*, 9aR*)- 7-( terc- butildimetilsilaniloksi)-6- ( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- on

28 mg naslovljenog jedinjenja je

dobijeno od (6R<*>,7R<*>,9aR<*>)-7-hidroksi-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (45 mg, čistoće : 50%) na isti način kao u Primerima 84

i 85. Svojstvene vrednosti jedinjenja

su kako sledi.

XH-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0. 06 (s, 3H) , 0.11 (s, 3H) , 0.88 (s, 9H) , 1. 50-1. 64 (m, 2H) , 1. 66-1.7 6(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.38-2.56(m,2H),3.22-3.30(m,IH),3.95-4.01(m,IH), 5.96(d,J=5.6Hz,lH),7.19-7.2 6(m,2H).

[0428]

Sinteza ( E)-( 6R*, 7R*, 9aR*)- 7-( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 3-- [ 3- metoksi- 4-,.(. 4- metil- lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

29 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno od (6R<*>,7R<*>,9aR<*>)-7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (28 mg) na isti način kao u Primerima 80 i 81. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 2H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.26-1. 4 0 (m, IH) , 1. 60-1. 8 0 (m, 2H) , 1. 8 4-1. 92 (m, IH) , 1. 94-2.06(m,2H),2.30(s,3H),2.7 0-2.8 8(m,2H),3.41-3.4 7(m,IH), 3.87(s,3H),4.02-4.18(m,IH),6.03(d,J=5.2Hz,IH), 6.94(s, IH), 7.00-7.02(m,2H),7.22-7.32(s,3H),7.72(s,IH), 7. 82(s,IH) .

[0429]

Sinteza (E)-(6R,7R,9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6S,7S,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) benzildien]- 6-( 3, 4, 5-

trifluorfenil) oktahidrokvinoli zin- 4- ona

Racemat (E)-(6R<*>,7R<*>,9aR<*>)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona je dobijeno od (E)-(6R<*>,7R<*>,9aR<*>)-7-(terc-butildimetilsilaniloksi ) -3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (29 mg) na isti način kao u Primeru 71. Zatim je, racemat razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizveden od Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.0 minuta (3.7 mg;>80% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.7 minuta (5.2 mg; >71% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenjza sa retencionim vremenom od 5.0 minuta (Primer 86) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.34-1.38(m,IH),1.50-1.78(m,2H),1.78-1.88(m,IH),1.96-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.68-2.78(m,IH),2.80-2.90(m,IH), 3.4 9-3.56(m,IH),3.87(s,3H),4.12-4.20(m,IH), 6. 12 (d, J=5. 6Hz, IH) , 6. 94-6. 95 (m, IH) , 7 . 00-7 . 02 (m, 2H) , 7.22-7.2 9(m,3H),7.72(d,J=l.2Hz,IH),7.79(s,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 5.7 minuta (Primer 87) su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.34-1.38(m, IH),1.50-1.78(m,2H),1.78-1.88 (m,IH),1. 96-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.68-2.78(m,IH),2.8 0-2.90(m,IH), 3.49-3.56(m,IH),3.87(s,3H),4.12-4.20(m,IH), 6.12(d,J=5.6Hz,IH),6.94-6.95(m,IH),7.00-7.02(m,2H), 7.22-7.2 9(m,3H),7.72(d,J=l.2Hz,IH) , 7.79(s,IH) .

[0430]

Primer 88

Sinteza ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) benzildien]-1, 2, 3, 6, 9, 9a- heksahidrokvinolizin - 4- ona

Sinteza 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorfenil)-2,3-

dihidro- lH- piridin- 4- ona

6.66 g naslovljenog jedinjenja je dobijen

iz 4-metoksipiridina (2.0 mL), 4-

fluorfenilmagnezijum bromida (1.0 M rastvor u THF,

1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 2.2 0-2.32(m,2H),2.7 9-2.8 6(m,3H),3.10-3.16 (m,IH),3.4 7-3.55(m,2H),5.4 7(brd,J=8.0Hz,IH),6.00(brs,IH),6.99-7.03(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.75(brs,IH).

[0431]

Sinteza ( 4S*, 9aR*)- 4-( 4- fluorfenil) heksahidrokvinolizin

e- 2, 6- diona

1.05 g naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz 1-(4-brombutiril)-2-(4-fluorfenil)-2,3-dihidro-lH-piridin-4-ona (2.0 g), tributiltin hidrida

(1.87 mL), i AIBN (386 mg) u skladu sa metodom opisanom u The Journal of Organic Chemistrv, 1993,

vol.58, p.4198-4199. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.58-1.82(m,2H),1.85-2.01(m,2H),2.34-2.39(m,IH),2.4 5-2.56(m,3H),2.80(dd,J=15.6,7.2Hz,IH),2.97-3.01(m,IH), 3.4 9-3.56(m,IH),6.54(brd,J=7.2Hz,IH),6.99-7.03(m,2H), 7 . 21-7.24(m,2H) -

[0432]

Sinteza ( 6S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksioktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (4S<*>,9aR<*>)-4-(4-fluorfenil)heksahidrokvinolizin-2,6-diona (790 mg) u metanolu (20 mL) je ohlađen na 0°C. Natrijum borhidrid (149 mg) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan dva sata i 15 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je odvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 760 mg sirovog alkoholnog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5(ppm) :1.52-2.15(m,7H), 2.44-2.69(m,3H),3.30-3.36(m,1/3H),3.8 6-3.94(m,IH),4.22(brs,2/3H),5.9 9-6.00(brd,J=6.4Hz,2/3H),6.22-6.23(brd,J=6.4Hz,1/3H),7.00-7.04(m,4/3H),7.15-7.18(m,2/3H),7.22-7.27(m,2H).

[0433]

Sinteza ( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)-6- ( 4- fluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona i

( 6S*, 8R*, 9aR*)- 8-( terc- butildimetilsilaniloksi)- 6-( 4-

fluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Rastvor (6S*,9aR*) -6-(4-fluorfenil)-8-hidroksioktahidrokvinolizin-4-ona (203 mg) u DMF (5.0 mL) je ohlađen na 0°C. Imidazol (262 mg), TBSC1 (291 mg), i DMAP (9.42 mg) su postepeno dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Zasićen natrijum bikarbonat, voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor,- a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 183 mg (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona i 31.8 mg (6S<*>,8R<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi)-6-(4-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona. Svoj stvene vrednosti od (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (4-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0.00(s,3H),0.05(s,3H),0.76(s,9H),1.65-1.7 5(m,2H),1.7 5-1.85(m,IH),1.85-2.08(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.41-2.52(m,IH),2.52-2.7 0(m,2H),4.01-4.06(m,IH),4.26-4.27(m,IH),6.04(brd,J=6.4Hz,IH),7.03-7.08(m,2H),7.27-7 . 31(m,2H) .

Svojstvene vrednosti od(6S*,8R*, 9aR*)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (4-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0.04(s,3H),0.07(s,3H),0.88(s,9H),1.57-1.63(m,lH),1.7 0-1.82(m,4H),1.8 6-1.99(m,2H),2.4 3-2.60(m,3H),3.2 9-3.35(m,IH),3.8 0-3.88(m,IH),6.17-6.19(m,IH),7.01-7.06(m,2H),7.13-7.16(m,2H).

[0434]

Sinteza ( E) -( 6S*, 8S*, 9aR*)- 8 - ( terc-

butildimetilsilaniloksi) - 6-( 4- fluorfenil)- 3 - [ 3-

LDA (1.5 M rastvor u THF, 1.11 mL)

je dodat u rastvor (6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6- (4-fluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (298 mg)u THF

(5.0 mL) na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan na 0°C

tokom jedan sat, a zatim je dodat rastvor 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (179 mg)

u THF (3 mL) u reakcioni rastvor. Reakcioni rastvor je dalje mešan na 0°C tokom 40 minuta. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj j<e>osušen preko magnezijum sulfata i zatim koncentrisan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 443 mg sirovog aldolnog kondenzacionog proizvodaa.

Rastvor sirovog aldolnog kondenzacionog proizvoda (443 mg) u metilen hloridu (7 mL) je ohlađen na 0°C. Trietilamin (416 uL) i metansulfonil hlorid (115 uL) su dodati u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida a zatim osušen preko magnezijum sulfata ikoncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo mesil jedinjenje. Natrijum metoksid (121 mg)i metanol (1.0 mL) su dodati rastvoru sirovog mesil jedinjenja u THF, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ->

etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 330 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 0.00(s,3H) ,0.05 (s,3H) ,0.77 (s,9H) ,1.75-1. 96 (m,3H) , 2.12(s, 3H),2.12-2.2 4(m,2H),2.44-2.52(m,IH),2.84-3.02(m,2H>,3.97(s,3H),4.11-4.20(m,IH),4.26-4.32(m,IH), 6.08-6.12(m,IH),7.03-7.18(m,7H),7.22-7.40(m,2H) ,

7.87(s,IH).

[0435]

Sinteza ( E)-( 6S* y8S*, 9aR*)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

TBAF (1.0 M rastvor u THF, 1.15 mL) je dodat

u rastvor (E)-(6S<*>,8S<*>,9aR<*>)-8-(terc-butildimetilsilaniloksi )-6-(4-fluorfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona (330 mg)

u THF (5.0 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 232 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

*H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m,IH),2.17-2.2 7(m,IH), 2.34(s,3H),2.52-2.56(m,IH),2.78-2.84(m,IH),2.88-2.96(m,IH),3.88(s,3H),4.01-4.08(m,IH),4.26-4.30(m,IH), 6.04-6.10(m,IH),6.96(s,IH),7.00-7.06(m,4H),7.16-7.34(m,3H),7.82(s,IH),7.82-7.84(m,IH).

[0436]

Sinteza ( E)-( 6S, 8S, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 8-

hidroksi- 3-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona i ( E)-(6R,8R, 9aS)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-( 4- metil- lH- imidazol- l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin- 4- ona

Racemat (E)-(6S*,8S*,9aR*)-6- (4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-ona dobijenog gore (232 mg) je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd.

(2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 5.0 minuta (89 mg; >99% ee) i optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 9.7 minuta (89 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 5.0 minuta su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) :

1.75-1.96(m,3H),2.07-2.15(m,lH),2.17-2 . 27 (m, IH) , 2. 34 (s, 3H) , 2. 52-2. 56 (m, IH) , 2 .7 8-2 . 84 (m, IH) , 2 . 88-2. 96 (m, IH) , 3. 88 (s, 3H) , 4 . 01-4 . 08 (m, IH) , 4 . 26-4.30(m,IH),6.04-6.10(m,IH),6.96(s,IH),7.00-7.06(m,4H), 7 .16-7. 34 (m, 3H) , 7 . 82 (s, IH) , 7 . 82-7 . 84 (m, IH) .

Svojstvene vrednosti optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 9.7 minuta su kako

sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.75-1.36(m,3H),2.07-2.15(m,IH),2.17-2. 27 (m, IH) , 2 . 34 (s, 3H) , 2 . 52-2 . 56 (m, IH) , 2 . 78-2 . 84 (m, IH) , 2.88-2.96(m,IH),3.88(s,3H),4.01-4.08(m,IH),4.26-4. 30 (m, IH) , 6.04-6.10(m,IH),6.96(s,IH), 7.00-7.06 (m, 4H) , 7.16-7.34(m,3H),7.82(s,IH),7.82-7.84(m,IH).

[0437]

Sinteza ( E)-( 6S, 9aR)- 6-( 4- fluorfenil)- 3-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) benzildien]-1, 2, 3, 6, 9, 9a- heksahidrokvinolizin - 4- on

784 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorfenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] oktahidrokvinolizin-4-ona (884 mg) na isti način kao u Primeru 71. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 70-1. 80 (m, IH) , 1. 85-1. 98 (m, IH) , 2.10-2. 19 (m, IH) , 2.31(s,3H),2.42-2.55(m,IH),2.70-2.82(m,2H),3.62-3.75(m,IH),3.88(s,3H),5.88-5.94(m,IH),6.04-6.10(m,IH), 6.34 (brs, IH) , 6. 93 (s, IH) , 6. 96-7 . 07 (m, 4H) , 7 .22-7.28(m,IH),7.4 9-7.52(m,2H),7.71(s,IH),7.80 (s,IH) .

[0438]

Primer 89

Sinteza ( 3S, 8aS)- 6-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-1- il) fenil]-( E)- metildien}- 3-( 2, 4, 6-trifluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

[0439]

Sinteza etil C2R, 5S)-5- (3, 4 , 5-trif luorf enil) pi-rolidin-2-

karboksilat

U rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra (R)-5-oksopirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline (CAS

No. 128811-48-3; 5.7 g) u tetrahidrofuranu (30 mL), dodat je 2,4,6-trifluorfenilmagnezijum bromid

(0.24 M rastvor u THF; 100 mL) kap po kap na -40°C tokom jedan sat, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C tokom 12 sati. Zasićen vodeni amonijum hlorid i etil acetat su dodati u rastvor. Reakcioni rastvor je ugrejan na sobnu temperaturu, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptanretil acetat = 1:1) da bi se dobilo 6.2 g od etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-okso-5-(2,4,6-trifluorfenil)pentanoata. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (30 mL) je dodat u rastvor

rezultujućeg etil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-5-okso-5-(2,4,6-trifluorfenil)pentanoata u etil acetatu (30 mL), a rastvor je mešan tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Etil acetat i zasićen vodeni natrijum bikarbonat

su dodati u ostatak, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. 10% paladijum-ugljenik (100 mg) je dodat rastvoru ostatka u etil acetatu (20 mL) i etanolu

(10 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na 1 atm tokom 21 sat. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 4.34 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja

je kako sledi.

ESI-MS;m/z274[M++H] .

[0440]

Sinteza [( 2R, 5S)- 5-( 2, 4, 6-

trifluorfenil) pirolidin - 2- il] metanola

LAH (724 mg) je dodat u rastvor etil (2R,5S}-5-(2,4,6-trifluorfenil)pirolidin-2-karboksilata (4.34 g) u THF (100 mL) na -15°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je mešan na -15°C tokom 19 sati. Voda (0.8 mL), 5 N rastvor natrijum hidroksida

(0.8 mL), i voda (2.5 mL) su postepeno dodati u

reakcioni rastvor, a smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 3.68 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z232 [M++H] .

[0441]

Sinteza terc- butil ( 2R, 5S)- 2- hidroksimetil- 5-( 2, 4, 6- trifluorfenil) pirolidin- l- karboksilata

Di-terc-butil dikarbonat (5.21 g) je dodat

u rastvor [(2R,5S)-5-(2,4,6-trifluorfenil)pirolidin-2-il]metanola (3.68 g) i trietilamina (4.4 mL) u DMF, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Imidazol (1 g) je dodat u reakcioni rastvor, a smesa je mešana tokom jednog sata. Zatim su u rastvor dodati,

etil acetat i ledeno hladan 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-> heptan:etil acetat =1:1) da bi se dobilo 2.82 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja

je kako sledi.

ESI-MS;m/z332 [M++H].

[0442]

Sinteza terc- butil ( 2R, 5S)- 2-( ( E)- 2-

etoksikarboniIvini1)- 5-( 2, 4, 6-trifluorfenil) pirolidin- l- karboksilata

Rastvor DMSO (1.62 g) u metilen hloridu

(5 mL) je dodat kap po kap rastvoru oksalil hlorida (1.62 g) u metilen hloridu (5 mL) na -78°C,

a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor terc-butil (2R, 5S)-2-hidr-oksimetil-5-(2,4,6-trifluorfenil)pirolidin-l-karboksilata (2.82 g) u dihlorometanu (5 mL)

je dodat kap po kap u reakcioni rastvor na -78°C,

a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 70 minuta. Trietilamin (5.94 mL) je dodat rastvoru kap po kap, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 40 minuta. Smesa rastvora Toluen-THF (1:1) i zasićenog rastvora amonijum hlorida

je dodata u reakcioni rastvor. Smesa je vraćena na sobnu temperaturu, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran

sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, i slanom vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Trietilfosfonoacetat (2.5 mL)je dodat u suspenziju natrijum hidrida (koji sadrži g 60% mineralnog ulja, 511 mg) u THF (70 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom jedan sat. Rastvor gornjeg ostatka u THF

(30 mL) je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim mešan na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen rastvor amonijum hlorida su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 2.23 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z400 [M++H] .

[0443]

Sinteza etil ( E)- 3-[( 2R, 5S)- 1-( 3- butenoil)- 5-( 2, 4, 6- trifluorfenil) pirolidin- 2- il] akrilata 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (10 mL) je dodat u rastvor terc-butil (2R,5S)-2-((E)-2-etoksikarbonilvinil)-5-(2,4,6-trifluorfenil)pirolidin-l-karboksilata (2.23 g) u etil acetatu (10 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati u ostatak,

a organski sloj je izdvojen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Trietilamin

(1.1 mL), vinilsirćetna kiselina (0.38 mL), i BOPCl (1.58 g) su postepeno dodati rastvoru ostatka u THF

(30 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smesa rastvora toluen-THF (1:1) i 1 N vodene hlorovodonične kiseline su dodati

u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1.35 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z368[M++H] .

[0444]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 2, 4, 6- trifluorfenil)-2, 3, 6, 8a- tetrahidro- lH- indolizin- 5- ona

Rastvor etil (E)-3-[(2R,5S)-1-(3-butenoil)-5-(2,4,6-trifluorfenil)pirolidin -2-il]akrilata (1.35 g) i Grubov katalizator 2-ge generacije (155 mg) u metilen hloridu (70 mL) je grejan pod refluksom tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi na sobnu temperaturu. Zatim, je dodat trietilamin (0.5 mL) u reakcioni rastvor, a smesa je mešana tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -

> heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 548 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena

veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z268 [M++H] .

[0445]

Sinteza ( 3S, 8aR)- 3-( 2, 4, 6-trifluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Oksid platine (25 mg) je dodat

u rastvor (3S,8aR)-3-(2,4,6-trifluorfenil)-2,3,6,8a-tetrahidro-lH-indolizin-5-ona (548 mg)

u metanolu (5 mL).,, a reakcioni • rastvor je mešan u atmosferi vodonika na 1 atm na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 550 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z270 [M++H] .

[0446]

Sinteza ( 3S, 8aS)- 6-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol-l- il) fenil]-( E)- metildien}- 3-( 2, 4, 6-trifluorfenil) heksahidroindolizin- 5- ona

Jodtrimetilsilan (0.44 mL) je dodat

kap po kap rastvoru (3S,8aR)-3-(2,4,6-trifluorfenil)heksahidroindolizin-5-ona (550 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.08 mL) u

metilen hloridu (10 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (777 mg)

je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jedan sat. Zasićen

rastvor natrijum tiosulfata i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor. Smesa je vraćena sobnu temperaturu, i zatim je izdvojen organski sloj. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rastvor ostatka u trietil fosfitu (2 mL) je mešan

na 120°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Rastvoru ostatka u THF (20 mL) i etanolu (5 mL), dodat je 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (443 mg) i litijum hidroksid monohidrat (258 mg), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sata. Etil acetat i slana voda su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH;

eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat = 1:1 -> etil acetat -> etil acetat:metanol = 9:1) da bi se dobilo 523 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z468 [M++H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1. 68-1. 83 (m, IH) , 1. 93-2.10 (m, 2H) ,2.12-2.25 (m, 2H) , 2. 30 (s, 3H) , 2 . 34-2 . 47 (m, IH) , 2. 64-2.75 (m, IH) , 3.10 (brd, J=16.4Hz,lH),3.74-3.82(m,IH),3.83(s,3H), 5.39(d,J=10.OHz,IH),6.61(t,J=8.8Hz,2H),6.91(s,IH), 7.02(brs,IH),7.05(brd,J=8.4Hz,IH),7.23(d,J=8.4Hz,IH), 7.70(s,IH),7.72(brs,IH).

[04 47]

Primer 90

Sinteza (6S,9aR)-6-(3,4-difluorfenil)-3-{1-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) fenil]-( E)-metildien} oktahidrokvinolizin- 4- ona

[0448]

Sinteza 1- terc- butil estra 2- metil estra ( R)- 6-

oksopiperidin- 1, 2- dikarboksilne kiseline

Tionil hlorid (206 mL) je dodavan metanolu (750 mL) na -20°C tokom jednog sata, a reakcioni rastvor je mešan na -20°C tokom 15 minuta. (R)-6-oksopiperidin-2-karboksilna kiselina (CAS #72002-30-3) (26.0 g)

je dodata u reakcioni rastvor na -20°C. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 13 sati a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Trietilamin (62.2 mL), DMAP (13.6 g), i di-terc-butil dikarbonat (146 g) su dodati rastvoru ostatka u acetonitrilu (700 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor

je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum bikarbonata su dodati ostatku, a organski sloj je izdvojen. Dalje, organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnato'grafijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 32.5 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 50 (s, 9H) , 1. 65-1. 85 (m, 2H) , 2 . 00-2 . 09 (m, IH) , 2.12-2.21(m,IH),2.4 5-2.63(m,2H),3.77(s,3H), 4.68-4.74(s, IH) .

[0449]

Sinteza metil ( 2R, 6S)- 6-( 3, 4-

difluorfenil) piperidin- 2- karboksilata

Rastvoru 1-terc-butil estra 2-metil estra (R)-6-oksopiperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (820 mg) u THF (12 mL), dodat je 3,4-difluorfenilmagnezijum bromida (0.5 M rastvor u THF, 7.0 mL) u atmosferi azota na -78°C tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je mešan na -78°C do -10°C tokom dva sata, a zatim je naglo ohlađen sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida na -10°C. Voda je dodata u reakcioni rastvor, što je praćeno reakcijim sa etil acetatom. Rezultujući ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)da bi se dobilo metil (R)-2-tere-butoksikarboni1amino-6-(3,4-difluorfenil)-6-oksoheksanoata (850 mg. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (25 mL) je dodat rastvoru metil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-6-(3,4-difluorfenil)-6-oksoheksanoata (2.45 g) u etil acetatu (25 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom,

a ostatak je alkalizovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Zatim, je u ostatak dodat hloroform, a smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Organski sloj je izdvojen, osušen

preko magnezijum sulfata, i tada je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. 10% paladijum-ugljenik (150 mg) je dodat u rastvor ostatka u metanolu (30 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit,

a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.25 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z256 [M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 33-1.47 (m, IH) , 1. 48-1. 60 (m, 2H) , 1.72-1. 80 (m, IH) , 1. 95-2.03(m,IH),2.04-2.12(m,IH),2.16(brs,IH),3.4 8(dd, J=ll. 2, 2. 8Hz, IH) , 3. 63 (dd, J=ll. 2 , 2 . 8Hz , IH) , 3 . 7 4 (s , 3H) , 7.06-7.12(m,2H),7.21-7.28(m,IH).

[0450]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 3, 4- difluorfenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Dietil cijanofosfonat (3.14 mL) je dodat

u rastvor metil (2R,6S)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-karboksilat (1.61 g), vinilsirćetne kiseline (1.78 mL), i trietilamina (5.27 mL) u DMF (40 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Etil acetat i 0.5 N hlorovodonična kiselina su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, i tada je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio metil (2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-karboksilat. Litijum borhidrid (315 mg)je dodat u rastvor metil (2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-karboksilata u THF (40 mL)

na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata i na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati.

Reakcioni rastvor je dodat u izmešan ohlađen rastvor amonijum hlorida u etil acetatu, a smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, i tada je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 1-[(2S,6R)-2-(3,4-difluorfenil)-6-(hidroksimetil)piperidin-l-il]-(3-buten)-1-ona. DMSO (0.92 mL) je dodavan u rastvor oksalil hlorida (0.56 mL) u dihlorometanu (30 mL)

u atmosferi azota na -78°C tokom dva minuta,

a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 10 minuta. Rastvor 1-[(2S,6R)-2-(3,4-difluorfenil)-6-(hidroksimetil)piperidin-l-il]-(3-buten)-1-ona u dihlorometanu (7 mL) je dodavan u reakcioni rastvor na -78°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 20 minuta. Trietilamin (2.7 mL) je dodavan u reakcioni rastvor na -78°C tokom 10 minuta, i tada je reakcioni rastvor mešan na -60°C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je izliven zasićen rastvor amonijum hlorida na -60°C i ugrejan na sobnu temperaturu. Zatim su dodati, etil acetat i 0.5 N hlorovodonična kiselina u reakcioni rastvor, a

organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata,

i tada je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Trimetil fosfonoacetat (1.06 mL) je dodat u izmešan rastvor 60% natrijum hidrida (161 mg) u THF (20 mL) -DMF (4 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor ostatka dobijenog gore u THF (3 mL) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan

na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u hlađen rastvor amonijum hlorida,

što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Rezultujući ekstrakt je osušen preko magnezijum

sulfata i tada je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio metil (E)-3-[(2R,6S)-1- (3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-il]akrilat i metil (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-il]akrilat. Rastvor mešavine metil (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-il]akrilata sa metil (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4-difluorfenil)piperidin-2-il]akrilatom i Grubov-im katalizatorom 2-ge generacije (187 mg) u metilen hloridu (140 mL) je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom tri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim je, trietilamin (0.30 mL) dodat u reakcioni rastvor, i Smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 10 minuta

pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 418 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi. ESI-MS;m/z264[M++H] .

[0451]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 3, 4-

difluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Oksid platine (48 mg) je dodat

u rastvor (6S,9aR)-6-(3,4-difluorfenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (558 mg)

u metanolu (15 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit,

a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 400 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z266[M<+>+H].

[0452]

Sinteza (6S, 9aR)-6-(3,4-difluorfenil)-3-{1- [3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-metildien} oktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (0.34 mL)je dodat

u rastvor (6S,9aR)-6-(3,4-difluorfenil)

oktahiđrokvinolizin-4-ona (400 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.80 mL) u metilen hloridu (13 mL) u atmosferi azota na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (575 mg) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jedan sat. Etil acetat i zasićeni rastvor natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata,

i zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo jodidno jedinjenje. Smesa rezultujućeg jedinjenja joda sa trietil fosfatom (6 mL) je mešana na 120°C tokom pet sati. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, i zatim je reakcioni rastvor koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Litijum hidroksid monohidrat (190 mg) je dodat u izmešani rastvor ostatka i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzaldehidom (392 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) i etanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim postepeno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni

rastvarač: heptan-etil acetat sistem ) a zatim silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ) da bi se dobilo 490 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z464 [M++H] . 1H-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 33-1.82(m,5H),2.00-2.10 (m, IH) ,2 . 10-2.30(m,2H), 2. 31 (s, 3H) , 2. 66-2. 7 7 (m, IH) , 3. 07-3.16 (m, IH) , 3. 75-3.85(m,IH),3.86(s,3H) , 5 . 4 8 (brs, IH) , 6. 92-6. 95 (m, IH)", 6. 96-7 . 01 (m, IH) , 7 . 02-7 . 16 (m, 4H) , 7 . 2 4-7 . 30 (m, IH) , 7.72(d,J=l.2Hz,IH),7.81(brd,J=2.4Hz,IH).

[0453]

Primer 91

Sinteza (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]- (E)-metildien} oktahidrokvinolizin- 4- ona

[0454]

Sinteza metil ( 2R, 6S)- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) piperidin- 2- karboksilata

Rastvoru 1-terc-butil estra 2-metil estra (R)-6-oksopiperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (13.0 g) u THF (140 mL), je dodat 3,4,5-trifluorfenilmagnezijum

bromid (pripremljen iz 1-

brom-3,4,5-trifluorbenzena (11.7 g) i magnezijuma (1.48

g) metodom opisanim u Org. Synth., 2001, 79, 176) u atmosferi azota na -78°C tokom 30 minuta. Reakcioni

rastvor je mešan na -78°C do -10°C tokom dva sata, i tad ugašen sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida na -10°C. Voda je dodata u reakcioni rastvor, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Rezultujući extract je osušen preko magnezijum sulfata - a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (150 mL) je dodat u rastvor ostatka u etil acetatu (150 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a od ostatka je napravljena baza sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Zatim je dodat, hloroform u ostatak, a smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. 10% paladijum-ugljenika (700 mg) je dodato u rastvor ostatka u metanolu (200 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj

temperaturi tokom devet sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 5.47 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z274 [M++H] .

[0455]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil)-3, 6, 7, 8, 9, 9a- heksahidrokvinolizin- 4- ona

Dietil cijanofosfonat (10.0 mL) je dodat u rastvor metil (2R,6S)-6-(3,4,5-difluorfenil)piperidin-2-karboksilata (5.47 g), vinilsirćetne kiseline (5.67 mL), i trietilamina (16.8 mL) u DMF (140 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom pet sati. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko magnezijum sulfata, i zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio metil (2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-karboksilat. Metil (2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-karboksilat je rastvoren u THF (120 mL.

Litijum borhidrid 826 mg) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je dodat u izmešani rastvor ohlađenog amonijum hlorida rastvorenog u etil acetatu, a smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1-[(2S,6R)-2-(3,4, 5-trifluorfenil)-6-(hidroksimetil)piperidin-l-il]-(3-buten)-1-on. DMSO (1.18 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.36 mL) u .dihlorometanu (90 mL) u atmosferi azota na -78°C tokom pet minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 10 minuta. Rastvor 1-[ (2S,6R)-2-(3,4,5-trifluorfenil)-6-(hidroksimetil)piperidin -1-il]-(3-buten)-1-ona u dihlorometanu (10 mL) je dodat u reakcioni rastvor na - 78°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na - 78°C tokom 20 minuta. Trietilamin (8.65 mL) je dodat u reakcioni rastvor na -78°C tokom 10 minuta, a zatim je reakcioni rastvor mešan na -50°C tokom jednog sata. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hloridom, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobio

ostatak. Trimetil fosfonoacetat (3.44 mL) je dodat u izmešani rastvor 60% natrijum hidrida (520 mg) u THF (70 mL)-DMF (14 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor ostatka

dobijenog gore u THF (10 mL) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a smesa je mešana sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ohlađen rastvor amonijum hlorida, praćen ekstrakcijom sa etil acetatom. Rezultujući ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio metil (E)-3-[(2R, 6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-il]akrilat i metil (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6- (3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-il]akrilat. Rastvor mešavine metil (E)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-il]akrilata sa metil (Z)-3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperidin-2-il]akrilata i Grubov-og katalizatora 2-ge generacije (707 mg) u metilen hloridu (300 mL) je grejan pod refluksom u atmosferi azota tokom tri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Tada je, trietilamin (1.15 mL) dodat u reakcioni rastvor, a smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i koncentrovan

pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 2.01 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina

jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z282[M++H] .

[0456]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Oksid platine (162 mg) je dodat

rastvoru (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-ona (2.01 g)

u metanolu.(50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom sedam sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.79 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z284[M++H] .

0457]

Sinteza (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-{1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-metildien} oktahidrokvinolizin- 4- ona

Jodtrimetilsilan (1.41 mL) je dodat u rastvor (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (1.79 g) i N,N,N',N<1->tetrametiletilendiamina (3.34 mL) u metilen hlorid (50 mL) u atmosferi azota na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (2.41 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jedan sat. Etil acetat i zasićeni rastvor natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorfenil)-3-oktahidrokvinolizin-4-on. Smesa ( 6S, 9aR) -6- (3, 4 5-trif luorf enil) -3-oktahidrokvinolizin-4-on sa trietil fosfatom (20 mL) je mešana na 120°C tokom četiri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, a zatim je reakcioni rastvor koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Litijum hidroksid monohidrat (792 mg) je dodat u mešavinu rastvora ostatka i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (1.64 g) u tetrahidrofuranu (45 mL) i etanolu (15 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri sata. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, koji je zatim postepeno ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ), a zatim silika gel hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem-> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 2.46 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z482 [M++H] .1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 34-1. 85 (m, 5H) , 2 . 05-2 . 30 (m, 3H) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 65-2. 7 6 (m, IH) , 3.12(brd,J=16.OHz,IH),3.7 9(brt,J=ll.2Hz, IH), 3.86(s,3H),5.43(brs,IH),6.84-6.92(m,2H),6.94(brs,IH), 7.02-7.07(m,2H) , 7.24-7.2 8(m,IH) ,7.7 2(brs, IH) , 7.79(brs,lH).

[0458]

Primer 92

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 4- hlorofenil)- 3-{ 1- [ 3-

[0459]

Sinteza metil ( 2R, 6S)- 6- ( 4-

hlorofenil) piperidin- 2- karboksilata

U rastvor 1-terc-butil estra 2-metil estra (R)-6-oksopiperidin-l,2-dikarboksilne kiseline (9.00 g) u THF (120 mL), dodavan je 4-hlorofenilmagnezijum bromid (1.0 M rastvor u dietil etru, 42 mL) u atmosferi azota na -78°C tokom 20 minuta. Reakcioni rastvor je ugrejan od -78°C to -40°C tokom 1.5 sata uz mešanje, a zatim gašen sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida na -40°C. Voda je dodata u reakcioni rastvor, praćeno ekstrakciom sa etil acetatom. Rezultujući ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo metil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-6-(4-hlorofenil)-6-oksoheksanoata (9.53 g). 4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (90 mL) je dodat u rastvor metil (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-6-(4-hlorofenil)-6-oksoheksanoata (9.53 g) u etil acetatu (90 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je alkalizovan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Zatim je, hloroform dodat u ostatak, a smesa je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijum sulfata , a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Natrijum cijanoborhidrid (3.29 g) a zatim sirćetna kiselina

(4.27 mL) su dodati rastvoru ostatka u metanolu (150 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata i na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zasićeni rastvorom natrijum bikarbonata je dodat u reakcioni rastvor, što je praćeno ekstrakcijom sa

hloroformom. Rezultujući ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) i očvrsnut sa heptan-diizopropil ether sistemom da bi se dobilo 2.47 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z254[M++H].1H-NMR(CDC13)5(ppm):• 1.38-1.60(m,3H), 1.72-1.78(m,IH),1.96-2.03 (m, IH),2.05-2.12(m,IH),2.17(brs,IH),3.4 9(dd,J=10.8,2.8Hz,IH), 3. 63 (dd, J=11.2, 2. 8Hz, IH) , 3. 7 3 (s, 3H) , 7 .25-7. 34 (m, 4H) .

[0460]

Sinteza [(2R,6S)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-

il] metanola

Metil (2R,6S)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-karboksilat (2.47 g) je dodat u suspenziju litijum aluminium hidrida (508 mg) u THF (50 mL) u atmosferi azota na -20°C, a reakcioni rastvor je mešan na

-20°C tokom jedan sat. Voda (0.51 mL), 5 N rastvor natrijum hidroksida (0.51 mL), i voda (1.53 mL) su postepeno dodati i u reakcioni rastvor na -20°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor. Zatim je, reakcioni rastvor filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni

rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.90 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z226[M++H].

[0461]

Sinteza (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin - 4- ona

Trietilamin 2.20 mL, vinilsirćetna kiselina (1.16 mL, i B0PC1 (3.47 g) su postepeno dodavani u

rastvor [(2R,6S)-6-(4-hlorofenil)piperidin -2-il]metanol (2.36 g) u THF na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Etil acetat-toluene (1:1) izmešan rastvor i 0.5 N rastvor hlorovodonične kiseline su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa 0.5 N rastvorom natrijum hidroksida, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 1-[(2S,6R)-2-(4-hlorofenil)-6-(hidroksimetil)piperidin-l-il]-(3-buten)-1-ona. DMSO (1.04 mL) je dodat u rastvor oksalil hlorida (1.20 mL) u dihlorometanu (70 mL) u atmosferi azota na -78°C tokom pet minuta, a reakcioni

rastvor je mešan na -78°C tokom 10 minuta.

Rastvor 1-[(2S,6R)-2-(4-hlorofenil)-6-(hidroksimetil>piperidin-l-il]-(3-buten)-1-ona u dihlorometanu (10 mL) je dodvan u reakcioni rastvor na -78°C tokom 20 minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 20 minuta. Trietilamin (7.64 mL) je dodat u reakcioni rastvor na -78°C tokom 10 minuta, a zatim je reakcioni rastvor je mešan na -50°C tokom jedan sat. Reakcioni rastvor je dodat u vodi, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Rezultujući ekstrakt je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo aldehidno jedinjenje (2.68 g). Trimetil fosfonoacetat (2.73 mL) je dodat u izmešan rastvor 60% natrijum hidrida (413 mg) u THF (50 mL)-DMF (10 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor sirovog aldehidnog jedinjenja dobijen gore (2.41 g) u THF (10 mL) je dodat u reakcioni rastvor

na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je dodat u ohlađen rastvor amonijum hlorida,

sulfata a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio nisko-polarni izomer metil 3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-il]akrilata (0.65 g) i visoko-polarni izomer metil 3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil}-6-(4-hlorofenil)piperidin -2-il]akrilata (1.10 g). Rastvor

nisko-polarnog izomera metil 3-[ (2R, 6S)-1-(3-butenoil)-6-(4-hlorofenil)piperidin -2-il]akrilata (0.65 g) i Grubov katalizator 2-ge generacije (158 mg) u metilen hloridu (60 mL) grejan je pod refluksom u atmosferi azota u toku tri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim je, trietilamin (0.26 mL) dodat u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan na na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Slično, rastvor visko-polarnog izomera metil 3-[(2R,6S)-1-(3-butenoil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-il]akrilata (1.10 g) i Grubov katalizator 2-ge generacije (268 mg) u metilen hloridu (100 mL) grejan je pod refluksom u atmosferi azota u toku tri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Zatim je, trietilamin (0.44 mL) dodat u reakcioni rastvor,

koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i koncentrovan je pod redukovanim pritiskom. Ostataci dobijeni iz oba izomera su ujedinjeni i prečišćeni silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.09 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z262 [M++H].

[04 62]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 4-

hlorofenil) oktahidrokvinolizin- 4- ona

Oksid platine (95 mg) je dodat

u rastvor (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3,6,7,8,9,9a-heksahidrokvinolizin -4-on (1.09 g) u metanolu

(50 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 877 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z264[M++H] .

[0463]

Sinteza ( 6S, 9aR)- 6-( 4- hlorofenil)- 3-{ 1-[ 3-

Jodtrimetilsilan (0.74 mL) je dodat

u rastvor (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)oktahidrokvinolizin-4-ona (877 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin (1.76 mL) u metilen hloridu (25 mL) u atmosferi azota na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (1.26 g) je dodat u reakcioni rastvor na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata. Rastvor natrijum tiosulfata i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim

pritiskom da bi se dobilo (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-oktahidrokvinolizin-4-ona. Smesa (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-oktahidrokvinolizin-4-ona sa trietil fosfitom (10 mL) je mešana 120°C tokom četiri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnu temperaturu pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo dietil [(6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-3-il] fosfonat. Litijum hidroksid monohidrat (422 mg) je dodat u izmešan rastvor dietil [(6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-4-oksooktahidrokvinolizin-3-il]fosfonat i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (869 mg) u tetrahidrofuranu (21 mL) i etanolu (7 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromna orex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem ) a zatim silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem -> etil acetat-metanol sistem) da bi se dobilo 1.07 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z462[M++H].1H-NMR(CDC13)5(ppm): 1. 33-1.80(m,5H),2. 00-2. 09 (m, IH) , 2 . 11-2 . 30 (m, 2H) , 2.31(s,3H),2.66-2.78(m,IH),3.07-3.17(m,IH),3.76-3.87(m,IH),3.86(s,3H),5.51(brs,IH),6.92-6.95(m,IH), 7.02-7.07(m,2H) ,7 . 20(brd,J=8.4Hz,2H),7.24-7.32(m,3H), 7 . 72(d, J=l.6Hz, IH),7.81(brd,J=2.8Hz,IH)

[0464]

Primer 93

Sinteza (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-difluorfenil)-6-[3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- 1-

il) benzildien] heksahidroindolizin- 5- ona

[0465] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno na isti način kao u Primeru 56. ESI-MS;m/z 450 [M<+>+H] .1H-NMR(CDCI3)5(ppm) : 1.62-1.88(m,2H),1.8 6-1.96(m,IH),2.02-2.14(m,IH),2.2 6-2. 4 5 (m, 2H) ,2 . 30 (s, 3H) , 2. 68-2. 82 (m, IH) , 3. 10-3.20 (m, IH) , 3.7 6-3.90(m,IH),3.85(s,3H),5.4 8(d,J=9.2Hz,IH),6.74-6. 82 (m, IH) , 6. 81 (s, IH) , 6. 90-7. 12 (m, 4H) , 7 .20-7. 30 (m, IH) , 7.72(d,J=l.6Hz,IH),7.77(d,J=2.4Hz,IH).

[0466]

Primer 94

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 4- fluorfenil)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-metildien} heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

[0467]

18.9 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz [(3S,5R)-5-(4-fluorfenil)morfolin-3-il]metanola (250 mg) na isti način ako u Primerima 82 i 83. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 448[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 1.62-1.7 3(m,IH),1.94-1.99(m,IH),2.31(s,3H),2.7 5-2.84(m,IH),3.12-3.17(m,IH),3.66(dd,J=ll.2,11.2Hz,IH), 3.85(s,3H),3.91-3.99(m,2H),4.11-4.20(m,IH),4.35(dd, J=12.0,3.6Hz,IH),5.14(t,J=4.0Hz,IH),6.94 (s,IH),7.01-7.07(m,4H),7.25-7.27(m,IH),7.31-7.34(m,2H),7.72(s,IH), 7.78(s,IH).

[0468]

Primer 95

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4- difluorfenil)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]- ( E)-

metildien} heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

[0469]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4-

difluorfenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

18 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz [(3S,5R)-5-(3,4-difluorfenil)morfolin-3-il]metanola (77 9 mg) u na istii način kao u drugoj metodi iz Primera 82 i 83. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 268[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 1.50-1.70(m,IH),1.80-1.92(m,2H),1.98-2.06(m,IH),2.42- " 2.4 6(m,2H),3.57(dd,J=ll.6,11.6Hz,IH),3.67(dd, J=12.0, 6.4Hz,IH),3.8 0-3.88(m,IH),3.92(dd,J=12.0,4.OHz,IH), 4.17(dd,J=12.4Hz,4.OHz,IH),4.78(dd,J=6.OHz,4.OHz,IH), 6.98-7.03(m,IH),7.04-7.13(m,2H).

[0470]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 3, 4- difluorfenil)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- IH- imidazol- 1- il) fenil]- ( E) -

metildien} heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

1.5 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno

iz [(4R,9aS)-4-(3,4-difluorfenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-ona (8 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (39 mg) na isti način kao u Primeru 75 i 76. Svojstvene vrednosti

jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 466[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 1. 65-1. 80 (m, IH) , 1. 96-2 .01(m,IH),2.30(s,3H) , 2.74-2. 84 (m, IH) , 3.12-3. 19 (m, IH) , 3. 65 (dd, J=ll. 2, 11.2Hz, IH) , 3. 86 (s, 3H) , 3. 90-3. 97 (m, 2H) , 4 . 09-4 .18 (m, IH) , 4 . 34 (dd, J=12.4,3.6Hz,IH),5.09(t,J=4.OHz,IH) , 6.93(s,IH),7.01-7.19(m,5H),7.26-7.28(m,IH),7.74(s,IH) , 7.7 8(brd, J=2.8Hz,IH).

[0471]

Primer 96

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 4- hlorofenil)- 7-{ 1-[ 3-

Sinteza ( S)- 5- benziloksimetilmorfolin- 3- ona

Hloroacetil hlorid (0.242 mL) je dodat u izmešani rastvor (R)-(+)-2-amino-3-benziloksi-l-propanol (500 g) u toluenu (7 mL) i 2 N rastvora natrijum hidroksida (7 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata.

Zatim, THF i slana voda su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata pa koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Natrijum jodid (82.7 mg) i kalijum terc-butoksid (681 mg) su dodati rastvoru rezultujućeg ostatka u THF (15 mL) uz hlađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zatim,zasićenim rastvorom amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata pa koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 387 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.<1>H-NMR(CĐCI3)5(ppm): 3.42 (t,J=9.2Hz,lH),3.54(dd,J=9.2, 5.2Hz, IH), 3.62(dd,J=12.0,6.OHz,IH),3.75(m,IH),

3.8 6(dd, J=12.0, 4.OHz,IH),4.12(d,J=16.8Hz,IH), 4.18(d, J=16.8Hz,IH),4.53(s,2H),6.2 9(bs,IH),7.28-7.40(m,5H).

[0472]

Sinteza terc- butil ( S)- 3- benziloksimetil- 5- oksomorfolin-4- karboksilata

Dietilaminopiridin (224 mg) i di-terc-butil dikarbonat (1.2 g) su dodati rastvoru (S)-5-benziloksimetilmorfolin-3-ona (810 mg) u acetonitrilu (20 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Zatim su, voda i etil acetat dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromnatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.1 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 1.50(s,9H),3.57(dd,J=8.8,4.8Hz,IH),3.68-3.75(m,2H),

4.08-4.28(m,4H),4.53(d,J=12.OHz,IH),

4.58(d,J=12.OHz,IH),7.25-7.36(m,5H).

[0473]

Sinteza terc- butil ( R)- 3-( terc-

butiIdifenilsilaniloksimetil)- 5- oksomorfolin- 4-

karboksilata

Paladium hidroksid (873 mg) i katalitička količina sirćetne kiseline je dodato rastvoru terc-butil (S)-3-benziloksimetil-5-oksomorfolin-4-karboksllata (2

g) u etil acetatu (30 mL. Reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika tokom 12 sati

a zatim filtriran kroz celit. Etil acetat je dodat filtratu. Rezultujući rastvor jr postepeno ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Imidazol (1.06 g) i terc-butildifenilhlorosilan (2.03 mL) su dodati rastvoru rezultujućeg ostatka u DMF (15 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Voda i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.47 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1. 06 (s, 9H) , 1. 4 4 (s, 9H) , 3. 68 (dd, J=9. 6, 4. OHz, IH) , 3. 77 (dd, J=12.0,2.4Hz,IH),3.85(t,J=9.6Hz,IH),4.09-4.25(m,3H), 4.37(dd,J=12.8,1.2Hz,IH),7.35-7.4 5(m,6H),7.62-7.66(m,4H).

[0474]

Sinteza terc- butil {( R)- 1-( terc-

butildifenilsilaniloksimetil)- 2-[ 2-( 4- hlorofenil)- 2-

oksoetoksi] etil} karbamata

4-Hlorofenilmagnezijum bromid (1 M rastvor

u dietil etheru, 3.44 mL) je dodat kap po kap rastvoru terc-butil (R)-3-(terc-butildifenilsilaniloksimetil)-5-oksomorfolin-4-karboksilata (1.47 g) u THF (35 mL)

na -50°C tokom pet minuta, a reakcioni rastvor je mešan na -40°C tokom jednog sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida je dodat rastvoru u malim porcijama na -40°C, a reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperaturu. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, pa je zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 1.48 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvena veličina jedinjenja je kako sledi. ESI-MS;m/z 604[M<+>+Na].

[0475]

Sinteza [( 3S, 5R)- 5-( 4- hlorofenil) morfolin- 3-

il] metanola

4 N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (18 mL) je dodat u terc-butil {(R)-1-(terc-butildifenilsilaniloksimetil)-2-[2-(4-hlorofenil)-2-oksoetoksi]etil} karbamat (960 mg) uz hlaađenje ledom. Reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom tokom 30 minuta a potom na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Oksid platine (37.4 mg) .je dodat u rastvor rezultujućeg ostatka u metanolu (18 mL, a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat su dodati u filtrat, a organski sloj je izdvojen. Organski sloj je postepeno ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluent solvent: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobio sirov proizvod. 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (0.947 mL) je dodat u rastvor rezultujućeg sirovog proizvoda u THF (5 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, i organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata pa je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 86 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. <1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 3.16-3.26(m,2H),3.39(dd,J=10.8,10.4Hz,IH),3.53(dd, J=10.8,5.6Hz,IH),3.67(dd,J=10.8,4.OHz,IH),3.78(dd, J=ll.6,3.2Hz,IH),3.8 6(dd,J=10.8,3.2Hz,IH),4.00(dd, J=10.4,3.2Hz,lH),7.2 9(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),7.34(dd, J=8.4,2.4Hz,2H).

[0476]

Sinteza 9H- fluoren- 9- ilmetil ( 3R, 5S)- 3-( 4-

hlorofenil)- 5- hidroksimetilmorfolin- 4- karboksilata

9-Fluorenilmetil hloroformat (122 mg)

je dodat u izmešan rastvor [(3S,5R)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]metanola (86 mg) u metilen hloridu (3 mL) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom osam sati. Zatim su, hloroform i zasićen rastvor amonijum hlorida dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa slanom vodom,

a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi

se dobilo 153 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z 472[M<+>+Na].

[0477]

Sinteza metil 3-[( 3S, 5R)- 5-( 4-

hlorofenil) morfolin- 3- i1] akrilata

Oksalil hlorid (0.148 mL) je dodavan

kap po kap u rastvor DMSO (0.145 mL) u dihlormetan

(4 mL) na -78°C, a reakcioni"rastvor je mešan

na istoj temperaturi tokom 20 minuta. Rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil (3R,5S)-3-(4-hlorofenil)-5-hidroksimetilmorfolin-4-karboksilata (153 mg) u dihlormetanu (3 mL) je dodat kap po kap u reakcioni rastvor na -78°C, a reakcioni rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Trietilamin (0.474 mL) je dodat kap po kap reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na -78°C tokom 30 minuta.

Zasićen amonijum hlorid je dodat u reakcioni rastvor,

a reakcioni rastvor je ugrejan na sobnu temperatutu. Etil acetat je dodat u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo aldehidno jedinjenje. Trimetil fosfonoacetat (0.098 mL) je dodat u izmešan rastvor natrijum hidrida (koji sadrži

60% mineralnog ulja, 23.1 mg) u THF (3 mL) i DMF

(1 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj

temperaturi za vreme od 30 minuta. Rastvor rezultujućeg sirovog aldehidnog jedinjenja u THF (2 mL) je dodat reakcionom rastvoru na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Dietilamin (0.6 mL) je dodat rastvoru rezultujućeg ostatka u acetonitrilu (3 mL),

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je razblažen sa toluenom i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 89 mg E/Z smese izomera naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z 282[M<+>+H].

[0478]

Sinteza metil 3-[ ( 3S, 5R)- 4-( 3- butenoil)- 5-( 4-

hlorofenil) morfolin- 3- il]-( E)- akrilata i metil 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-

il]-( Z)- akrilta

TEA (88.4 uL) je dodat rastvoru

metil 3-[(3S,5R)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-

il]akrilata (89 mg), vinilsirćetne kiseline (40.4 uL),

i bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorida (121 mg) u THF (4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Zatim su, 1 N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetat dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je postepeno ispran sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida

i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a- zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem)

da bi se dobilo 52.8 mg metil 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]- (E) -

akrilata i 35.1 mg metil 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]- (Z)-

akrilata. Svojstvene vrednosti izomera su kako sledi. Metil 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]-(E)-akrilat

<1>H-NMR(CDC13)5(ppm):

3.13-3.20(m,2H),3.61(s,3H),3.76-3.85(m,2H),4.0 9(d, J=11.6Hz,lH),4.55(d,J=8.OHz,IH),4.57(m,IH), 5.16 (d, J=16. 8Hz, IH) , 5. 23 (d, J=10. 4Hz, IH) , 5 . 4 9 (bs, IH) , 5.59(d, J=16.OHz,IH) , 5.94-6.04(m,IH),6.49(dd,J=16.8, 6.OHz,IH),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H). Metil 3-[(3S,5R)-4-(3-butenoil)-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]-(Z)-akrilata<1>H-NMR(CDCI3)5(ppm): 3.05(dd,J=15.6,5.6Hz,IH),3.23(dd,J=15.6,6.8Hz,IH), 3.71(s,3H),3.7 9-3.88(m,2H),4.02(d,J=l1.6Hz,IH), 4.60(d,J=12.4Hz,IH),5.13-5.21(m,2H),5.62(d, J=11.6Hz,lH), 5. 65-5.69(m,2H),5.91-6.02(m,2H),7.27(d, J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H).

[0479]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 4-

hlorofenil) heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Grubov katalizator 2-ge generacije (21.3 mg) je dodat rastvoru metil 3-[(3S,5R)-4-but-3-enoil-5- (4-hlorofenil)morfolin-3-il]-(E)-akrilata i metil 3-[(3S,5R)-4-but-3-enoil-5-(4-hlorofenil)morfolin-3-il]-(Z)-akrilata (87.9 mg) u dihlormetanu (10 mL), a reakcioni rastvor je ugrejan pod refluksom u atmosferi azota tokom 1.5 sat. Reakcioni rastvor je vraćen na sobnu temperatur. Trietilamin (500 |iL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan tokom 10 minuta. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan-etil acetat sistemom) da bi se dobilo sirov proizvod. Oksid platine (6.02 mg) je dodat rastvoru sirovog proizvoda u metanolu (3 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi

tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom

hromatografijom (eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 48.7 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z 266[M+ +H] .1H-NMR(CDC13)5(ppm) : 1.50-1.59(m,IH),1.81-1.90(m,2H),1.97-2.03(m,IH),2.41-2.4 5(m,2H),3.56(t,J=10.8Hz,IH)3.67(dd,J=12.0,6.4Hz, IH) , 3.7 9-3.8 5(m,IH),3.90(dd,J=10.4,3.6Hz,IH), 4.15(dd,J=12.0,4.OHz,IH),4.7 8(dd,J=10.4,4.0Hz,IH), 7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H).

[0480]

Sinteza dietil [( 4R, 9aS)- 4-( 4- hlorofenil)- 6-

oksooktahidropirido[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 7- il] fosfonata

Jodtrimetilsilan (52.1 uL) je dodat

rastvoru (4R,9aS)-4- (4-hlorofenil)heksahidropiriđo [2,1-c][1,4]oksazin-6-ona (48.7 mg) i N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (96.7 uL) u dihlormetanu (2 mL) u atmosferi azota na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. Jod (55.7 mg) je dodat reakcionom rastvoru uz hlađenje ledom, a reakcioni rastvor je mešan uz hlađenje ledom tokom 30 minuta. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenja joda. Trietil fosfit (1 mL) je dodat u rezultirajuće sirovo jedinjenje joda, a smesa je mešana

120°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 73.5 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 402[M+ +H] .

[0481]

Sinteza ( 4R, 9aS)- 4-( 4- hlorofenil)- 7-[ 1- [ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]- ( E)-metildien] heksahidropiriđo[ 2, 1- c][ 1, 4] oksazin- 6- ona

Litijum hidroksid monohidrat (13.1 mg)

je dodat u mešani rastvor dietil [(4R,9aS)-4-(4-hlorofenil)-6-oksooktahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-7-il]fosfonata (73.5 mg) i 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehida (47.5 mg) u THF (1.5 mL)

i etanolu (0.5 mL) na sobnoj temperaturi, a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1.5 sata. Etil acetat i voda su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan-etil acetat sistem) da bi se dobilo 68.4 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 464[M<+>+H].<1>H-NMR(CDC13)5(ppm): 1. 65-1. 73 (m, IH) , 1. 92-2 . 03 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 73-2.83(m,IH),3.10-3.20(m,IH),3.64(t,J=ll.2Hz,IH), 3.84(s, 3H),3.93(dd,J=12.0,4.8Hz,2H),4.10-4.17(m,IH), 4.33(dd,J=12.0,4.OHz,IH),5.10(t,J=4.OHz,IH), 6.92(t,J=l.2Hz,IH),7.00-7.04(m,2H),7.2 4-7.33(m,5H), 7.70(d,J=1.6Hz,IH),7.76(d,J=2.4Hz,IH).

[0482]

Primeri 97 i 98

Sinteza metil ( 4S, 9aR)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 6- okso-4 - ( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2-a] pirazin- 2- karboksilata i metil ( 4R, 9aS)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-me tildien}- 6- okso- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

[0483]

Sinteza 1, 2, 3- trifluor- 5-(( E)- 2-nitrovinil) benzena

Amonijum acetat (7.3 g) je dodat rastvoru 3,4,5-trifluorbenzaldehiđa (12.6 g) i

nitrometana (17.1 mL) u sirćetnoj kiselini (50 mL),

a reakcioni rastvor je mešan na 100°C tokom tri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati u ostatak, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -

> heptan:etil acetat = 9:1) da bi se dobilo 10.5 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 7.19(dd,J=7.2,6.OHz,2H),7.4 8(d,J=13.6Hz,IH),7.85(d, J=13.6Hz,IH).

[0484]

Sinteza Nl- alil- 1-( 3, 4, 5- trifluorfenil) etan-1, 2- diamina

Alilamin (9.8 mL) je dodat rastvoru 1,2,3-trifluor-5-((E)-2-nitrovinil)benzena (6.6 g) u THF

(30 mL). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Prah cinka (10.6 g) je dodat rastvoru ostatka u etanolu (35 mL) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (35 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Reakcioni rastvor je dodat

ledeno-hladnom vodenom amonijaku, a reakciona smesa je podvrgnuta ekstrakciji sa hloroformom. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 7.52 g sirovog proizvoda naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 231[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 2.71(dd, J=12.8,7.2Hz,IH),2.88(dd,J=12.8,4.8Hz,IH), 3.02(dd, J=14.0, 8.OHz,IH),3.14(dd,J=14.0,5.2Hz,IH), 3. 58 (dd, J=7 . 2, 4 . 8Hz, IH) , 5. 0 6-5.18 (m, 2H) , 5. 8 0-5. 91 (m, IH) , 6. 98 (dd, J=8 .8, 6. 8Hz, 2H) .

[0485]

Sinteza etil (S<*>)-1-[(R<*>)-2-alinoamino-2-(3,4,5-trifluorfenil) etil] aziridin- 2- karboksilna i etil

( S*)- 1-[( S*)- 2- alinoamino- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil) etil] aziridin- 2- karboksilata

IPEA (17 mL) i etil 2,3-dibrompropionata

(7.1 mL) su dodati rastvoru Nl-alil-1-(3,4,5-trifluorfenil)etan-1,2-diamina (7.52 g) u 1,2-dihloroetanu (70 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat reakcionom rastvoru, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> etil acetata) da bi se dobilo

3.0 g nisko-polarnog izomera naslovljenog jedinjenja i 2.7 g od visoko-polarnog izomera naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti

izomera su kako sledi.

Nisko-polarni izomer

ESI-MS;m/z 329 [M+ +H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.50(d,J=6.4Hz,IH),2.01(dd,J=6.4, 3.2Hz,IH),2.14(d,J=3.2Hz,IH),2.22(dd,J=12.0,4.8Hz, IH) , 2.67(dd, J=12.0,8.0Hz,lH), 3.02(dd, J=14.4,6.8Hz,IH) / 3.13(dd,J=14.4,5.2Hz,IH),3.8 3(dd,J=8.0,4.8Hz,IH),4.14-4.25(m,2H),5.0 6-5.19(m,2H),5.7 9-5.90(m,IH),6.95-7 . 02(m,2H) .

Visoko-polarni izomer

ESI-MS;m/z 329[M+ +H] . 1H-NMR(CDC13) 6 (ppm) : 1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.63(dd,J=6.4,0.8Hz,IH),1.84(dd, J=6.8,3.2Hz,IH),1.97(dd,J=12.0,5.2Hz,IH),2.20(dd, J=3.2,0.8Hz,lH),2.87(dd,J=12.0,8.4Hz,IH),2.96-3.03(m,IH),3.10-3.17(m,IH),3.90(dd,J=8.4,5.2Hz,IH), 4.17(q,J=7.2Hz,2H),5.05-5.15(m,2H),5.77-5.86(m,IH), 6.96-7.06(m,2H).

[0486]

Sinteza etil 1-[ 2- terc- butoksikarbonilamino- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil) etil] aziridin- 2- karboksilata

1,3-Dimetilbarbiturna kiselina (4.28 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladium (0) (1.05 g)

je dodat rastvoru nisko-polarnog izomera etil 1-[2-alinoamino-2-(3,4,5-trifluorfenil)etil]aziridin-2-karboksilata (3.0 g) u metilen hloridu (50 mL),

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. 1 N rastvor natrijum hidroksida je dodat reakcionom rastvoru, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom.

Trietilamin (5.1 mL) i di-terc-butil dikarbonat

(3.99 g) su dodati rastvoru ostatka u metilen hloridu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Reakcioni

rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom,

a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptan:etil acetata =1:1) da bi se dobilo 1.96 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 389[M+ +H] . XH-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.54-1.57(m,IH),1.95-2.01(m,IH), 2.06(d,J=2.8Hz,IH),2.4 9(dd,J=12.0,5.2Hz,IH),2.74-2.84(m,IH),4.14-4.23(m,2H),4.70-4.77(m,IH),5.67-5.78(m,IH),6.69(dd,J=8.0,6.8Hz,2H).

[0487]

Sinteza etil 3-{[ 2- terc- butoksikarbonilamino- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil) etil] metoksikarbonilamino}- 2-

hloropropionat

Metil hloroformat (0.58 mL) je dodat

rastvoru etil 1-[2-terc-butoksikarbonilamino-2-(3,4,5-trifluorfenil)etil]aziridin-2-karboksilata (1.96 g) u toluenu (30 mL), a reakcioni rastvor

je mešan pod refluksom tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature,

a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptan:etil acetat = 1:1)

da bi se dobilo 2.16 g naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja je kako sledi. ESI-MS;m/z 505[M<+>+Na].

[0488]

Sinteza etil 3-{[ 2- amino- 2-( 3, 4, 5-trifluorfenil) etil] metoksikarbonilamino}- 2-

hloropropionata

4 N rastvor hlorovodonične kiselina u etil acetatu (20 mL) je dodat rastvoru etil 3-{[2-terc-butoksikarbonilamino-2-(3,4,5-trifluorfenil)etil]metoksikarbonilamino}-2-hloropropionata (2.16 g) u etil acetatu (20 mL),

a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15.5 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u ostatak, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 2.03 g of sirovog proizvoda naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja je kako sledi. ESI-MS;m/z 383[M<+>+H].

[0489]

Sinteza 3- etil estra 1- metil estra 5-( 3, 4, 5-trifluorfenil) piperazin- l, 3- dikarboksilne kiseline

I PETA (1.85 mL) i natrijum jodid (795 mg)

su dodati rastvoru etil 3-{ [2-amino-2-(3,4, 5-trifluorfenil)etil]metoksikarbonilamino}-2-hloropropionata (2.03 g) u THF (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na 80°C tokom četiri sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature. Zatim su, etil acetat i žasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak

je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptan:etil acetat =2:1) da bi se dobilo 991 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja je kako sledi.

ESI-MS;m/z 347[M<+>+H].

[0490]

Sinteza metil 3- hidroksimetil- 5-( 3, 4, 5-trifluorfenil) piperazin- l- karboksilata

Litijum borhidrid(187 mg) je dodat

rastvoru 3-etil estra 1-metil estra 5-(3,4,5-trifluorfenil)piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline (991 mg) u THF (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen.

Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 867 mg sirovog proizvoda naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 305[M+ +H] .

[0491]

Sinteza 1-( 9H- fluoren- 9- ilmetil) estra 4- metil estra

2- hidroksimetil- 6-( 3, 4, 5- trifluorfenil) piperazin- 1, 4-

dikarboksilne kiseline

9-Fluorenilmetil hloroformat (958 mg) je dodat u mešani rastvor metil 3-hidroksimetil-5-(3,4,5-trifluorfenil)piperazin-l-karboksilata (867 mg) u metilen hloridu (20 mL) i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. Organski sloj je izdvojen iz reakcionog rastvora. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> etil acetata) da bi se dobilo 916 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 527[M<+>+H].

[04 92]

Sinteza 1-( 9H- fluoren- 9- ilmetil) estra 4- metil estra

2-( 2- etoksikarboni1vini1)- 6-( 3, 4, 5-trifluorfenil) piperazin- I, 4- dikarboksilne kiseline

Rastvoru DMSO (406 mg) u metilen hloridu (5 mL) je dodat zastvor oksalil hlorida (440 mg) u metilen hloridu (10 mL) u atmosferi azota na -78°C,

a reakcioni rastvor je mešan na -78°C tokom 15 minuta. Rastvor 1-(9H-fluoren-9-ilmetil) estra 4-metil estra 2-hidroksimetil-6-(3,4,5-trifluorfenil)piperazin-1, 4-dikarboksilne kiseline (916 mg) u metilen hloridu

(5 mL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na -78°C tokom 45 minuta. Trietilamin (1.21 mL)

je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na

-78°C tokom 20 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se

dobilo sirovo aldehidno jedinjenje.

Trietil fosfonoacetat(778 mg) je dodat u suspenziju natrijum hidrida (koji sadrži 60% mineralnog ulja, 104 mg) u THF (15 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Rastvor sirovog aldehidnog jedinjenja sintetizovanog gore u THF (5 mL) je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zasićen rastvor amonijum hlorida i etil acetat

su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim

koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptan -> heptan:etil acetat =1:1) da bi se dobilo 1.03 g smese E/Z izomera naslovljenog jedinjenja. Svojstvena vrednost jedinjenja

je kako sledi.

ESI-MS;m/z 617[M<+>+Na].

[0493]

Sinteza metil 3-( 2- etoksikarbonilvinil)- 5--(- 3, 4, 5-trifluorfenil) piperazin- l- karboksilata

Dietilamin (2 mL) je dodat rastvoru 1- (9H-fluoren-9-ilmetil) estra 4-metil estra 2- (2-etoksikarbonilvinil)-6- (3,4,5-trifluorfenil)piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline (1.03

g) u acetonitrilu (10 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakcioni

rastvor je koncentrovan, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom

(heptan -> etil acetat) da bi se dobilo 422 mg smese E/Z izomera naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 373[M<+>+H].

[0494]

Sinteza metil 4-( 3- butenoil)- 3-( 2-

etoksikarboniIvini1)- 5-( 3, 4, 5-trifluorfenil) piperazin- l- karboksilata

BOPC1 (557 mg) je dodat rastvoru

metil 3-(2-etoksikarbonilvinil)-5-(3,4,5-

trifluorfenil)piperazin-l-karboksilata (422 mg), trietilamina (0.61 mL), i vinilsirćetne kiseline (0.19 mL) u THF (15 mL), a reakcioni rastvor je Mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetat su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je ispran vodom zasićenom natrijum bikarbonatom , osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 643 mg od smese E/Z izomera sirovog proizvoda naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 441[M<+>+H].

[0495]

Sinteza metil (4R<*>,9aS<*>)-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)-1, 3, 4, 6, 7, 9a- heksahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

Grubov katalizator 2-ge generacije (124 mg) je dodat rastvoru metil 4-(3-butenoil)-3-(2-etoksikarbonilvinil)-5-(3,4,5-trifluorfenil) piperazin-l-karboksilata (643 mg) u metilen hloridu (50 mL), a reakcioni rastvor je mešan pod refluksom tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature. Zatim je, trietilamin (0.2 mL) dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta.

Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, a ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetata) da bi se dobilo 174 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 341[M+ +H] . 2H-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 2.98-3.18(m,2H),3.35(t,J=6.OHz,0.5H),3.37(t,J=6.OHz, 0.5H),3.60(brs,1.5H),3.64(brs,1.5H),3.76-3.89(m,2H), 4.10(dd,J=14.0,2.OHz,0.5H),4.26(dd,J=14.0,2.OHz,0.5H), 4.63-4.73(m,IH),5.32(brd,J=12.4Hz,IH),5.69(dd, J=16. 8, 12 . 4Hz, IH) , 6. 00-6. 07 (m, IH) ,'6. 82 (t, J=6. 8Hz, 2H) .

[0496]

Sinteza metil ( 4R*, 9aS*)- 6- okso-4-(3,4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

Oksid platine(10 mg) je dodat

rastvoru metil (4R<*>,9aS<*>)-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)-1,3,4,6,7,9a-heksahidropiriđo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata dobijenog ponovljenim izvođenjem gornje metode (292 mg) u metanolu (5 mL), a reakcioni rastvor je mešan u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakcioni rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo 255 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi.

ESI-MS;m/z 343 [M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.53-1.77(m,2H),1.7 9-1.95(m,2H),2.05(brs,3H),2.4 5-2.63(m,2H),3.18(t,J=12.8Hz,0.5H),3.19(t,J=12.8Hz, 0.5H) , 3. 61 (s, 1. 5H) ,3. 63 (s, 1. 5H) , 3. 64-3 . 83 (m, 3H) , 3. 93-4 . 02(m, IH),4.14 (brd, J=14 . OHz, 0. 5H) , 4 .28 (brd, J=14 . OHz, 0.5H),5.34(brd,J=l5.2Hz,IH),6.82(t,J=6.4Hz,2H).

[04 97]

Sinteza metil ( 4S, 9aR)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 6- okso-4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2-a] pirazin- 2- karboksilata i metil ( 4R, 9aS)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-metildien}- 6- okso- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

Jodtrimetilsilan (0.05 mL) je dodat

rastvoru metil (4R<*>,9aS<*>)-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (37 mg) i TMED (0.06 mL) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Jod (41 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na 0°C tokom dva sata.

Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se

dobilo sirovo jodid jedinjenje. Trietil fosfit (1 mL) je dodat resultujućem sirovom jodid jedinjenju, a reakcioni rastvor je mešan na 120°C

tokom 40 minuta. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature a zatim koncentrovan

pod redukovanim pritiskom. Izmešanom rastvoru ostatka u THF (3 mL) i etanolu (1 mL), dodati su 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (23 mg) i litijum hidroksid monohidrat (14 mg) , a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Etil acetat i slana voda su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (heptanretil acetat = 1:1 -> etil acetat -> etil acetat:metanol = 9:1) da bi se dobilo 20 mg racemata naslovljenog jedinjenja. Rezultujući racemat (20 mg) je je razdvojen sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 18 minuta (7.8 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od

41 minut (6.3 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 18 minuta (Primer 97) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 541[M++Na] . XH-NMR(CDC13) 5 (ppm) : 1. 70-1. 83 (m, IH) , 2. 08-2. 18 (m, IH) , 2 . 31 (s, 3H) , 2. 71-2. 82 (m, IH) , 3. 12-3. 24 (m, 2H) , 3 . 65 (s, 1. 5H) , 3 . 66 (s, 1. 5H) , 3. 68-3. 84 (m, 2H) , 3. 87 (s, 3H) , 4 .11-4 .20 (m, IH) , 4.28 (dd, J=14.0,1.6Hz,0.5H),4.42(dd,J=14.0,1.6Hz,0.5H), 5.50(brd,J=12.8Hz,IH),6.86-6.92(m,2H) , 6.94(brs,IH), 7.03(brs,IH),7.05(brd,J=8.OHz,IH),7.28(d,J=8.OHz,IH), 7.74(d, J=1.2Hz,IH),7.83(brs,IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 41 minut (Primer 98) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 541[M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1. 70-1. 83 (m, IH) ,2.08-2.18(m,IH),2.31 (s,3H),2.71-2. 82 (m, IH) , 3.12-3.24 (m, 2H) , 3 . 65 (s, 1. 5H) , 3.66(s,1.5H),3.68-3.84(m,2H),3.87(s,3H),4.11-4.20(m,IH),4.28(dd,J=14.0,1.6Hz,0.5H),4.42(dd,J=14.0, 1.6Hz,0.5H),5.50(brd,J=12.8Hz,IH), 6.8 6-6.92(m,2H) , 6.94(brs,IH),7.03(brs,IH),7.05(brd,J=8.OHz,IH) , 7.28 (d,J=8.0Hz,lH),7.7 4(d,J=1.2Hz,lH),7.83(brs,IH) .

[0498]

Primeri 99 i 100

Sinteza metil ( 4R, 9aR)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4 - ( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2-a] pirazin- 2- karboksilata i metil ( 4S, 9aS)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}- 6- okso- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

[0499]

Sinteza metil ( 4R*, 9aR* ) - 6- okso.- 4-( 3, 4 , 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

100 mg naslovljenog jedinjenja je

dobijeno iz smese izomera etil 1-[2-alinoamino-2-(3, 4 , 5-trifluorfenil)etil]aziridin-2-karboksilata

(5.7 g) na isti način kao u Primerima 97 i 98. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi. ESI-MS;m/z 343[M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.4 6-1.57(m,IH),1.65-1.7 6(m,IH),1.8 6-1.94(m,IH),1.95-2 . 04 (m, IH) , 2. 4 3 (dd, J=10 . 4, 5. 2Hz, 0 . 3H) , 2 . 47 (dd, J=10. 4, 5.2Hz,0.7H) , 2.56(td,J=6.4,1.6Hz,0.7H),2.61(td,J=6.4, 1.6Hz,0.3H) , 2.64-2.80(m,IH),3.14-3.29(m,IH),3.30-3.39(m,IH),3.7 6(brs,3H),3.90-4.17(m,IH),4.47-4.72(m,IH),5.91-5.99(m,IH),6.8 9-7.01(m,2H).

[0500]

Sinteza metil ( 4R, 9aR)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4-

metil- IH- imidazol- 1- il) fenil]-( E)- metildien}- 6- okso-4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido [ 1, 2-a] pirazin- 2- karboksilata i metil ( 4S, 9aS)- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)-metildien}- 6- okso— 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilata

Jodtrimetilsilan (0.13 mL) je dodat

rastvoru metil (4R<*>,9aR<*>)-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilata (100 mg) i TMED (0.26 mL) u metilen hloridu (5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata. Jod (111 mg) je dodat reakcionom rastvoru, koji je zatim mešan na 0°C

tokom 30 minuta. Etil acetat i zasićen rastvor natrijum tiosulfata su dodati u reakcioni rastvor,

a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje joda. Trietil fosfit (1 mL) je dodat rezultirajućem sirovom jedinjenju joda, a reakcioni rastvor je mešan

na 120°C tokom dva sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature a zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Izmešanom rastvoru ostatka u THF (4 mL) i etanolu

(1 mL), dodati su 3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzaldehid (63 mg) i litijum hidroksid monohidrat (37 mg), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom šest sati. Etil acetat i slana voda su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je

izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat 1:1 -> etil acetat) da bi se dobilo 112 mg racemata naslovljenog jedinjenja. 25 mg rezultirajućeg racemata je izdvojeno sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 21 minut (7.1 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom od 31 minut (7.2 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 21 minut (Primer 99) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 541[M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1.55-1.67(m,IH),2.00-2.09(m,IH),2.29(s,3H),2.56-2.66(m,IH),2.74-2.88 (m,IH) ,2.94-3.02(m,IH),3.24-3.4 0(m,IH),3.4 7-3.5 9(m,IH),3.77(brs,3H),3.86(s,3H), 3.92-4.20(m,IH),4.49-4.73(m,IH),6.00-6.09(m,IH), 6.93(s,IH),6.96-7.05(m,4H),7.2 6(d,J=8.4Hz,IH), 7 . 71 (d, J=1.2Hz, IH) , 7 . 82 (brs, IH) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom od 31 minut (Primer 100) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 541[M++H] . XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 55-1. 67(m, IH),2.00-2.09(m,IH),2.2 9(s,3H),2.56-2. 66 (m, IH) , 2.74-2.88 (m, IH) , 2 . 94- 3.02(m,IH),3.24-3.4 0(m,IH),3.47-3.59(m,IH),3.77(brs,3H), 3.86 (s,3H),3.92-4.20(m,IH), 4.49-4.73(m,IH),6.00-6.09(m,IH),6.93(s,IH),6.96-7.05(m,4H),

7.26(d, J=8.4Hz,IH),7.71(d,J=l.2Hz,IH),7.82(brs,IH) .

[0501]

Primeri 101 i 102

Sinteza (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6- ona i

(4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-

il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6- ona

[0502] Jodtrimetilsilan (0.91 mL) je dodat rastvoru metil (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (175 mg) u metilen hloridu (20 mL),

a reakcioni rastvor je mešan pod refluksom tokom tri

sata. Reakcioni rastvor je ostavljen da se hladi do sobne temperature. Zatim su, metanol i 1 N rastvor natrijum hidroksida postepeno dodati reakciomom rastvoru , a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: hloroform:metanol 9:1) da bi se dobilo 163 mg racemata naslovljenog jedinjenja. 25 mg rezultujućeg racemata je razdvojeno sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 7.7 minuta (5.2 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 9.5 minuta (3.0 mg;

>99% ee) .

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 7.7 minuta (Primer 101) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 483[M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.65-1.7 7(m,IH),2.02-2.09(m,IH)2.31(s,3H),2.7 0-2.82(m,IH),2.89(t,J=12.0Hz,IH),3.10-3.19(m,2H), 3.62(dd,J=12.0,3.6Hz,IH),3.64-3.70(m,2H),3.86(s,3H), 4 . 00-4 . 08 (m, IH) , 5 . 13 (t, J=4 . OHz, IH) , 6. 90-6. 95 (m, 3H) , 7. 02(d, J=l.2Hz, IH),7.04(dd,J=8.4,1.2Hz,IH),7.26 (d,J=8.4H z,lH),7.75(d,J=l.2Hz,IH),7.76(brs,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 9.5 minuta

(Primer 102) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 483 [M++H] . XH-NMR (CDC13) 5 (ppm) : 1. 65-1.77(m, IH), 2.02-2.09(m,IH),2.31 (s,3H) , 2.70-2.82(m,IH),2.89(t,J=12.OHz,IH),3.10-3.19(m,2H), 3.62(dd,J=12.0,3.6Hz,IH),3.64-3.70(m,2H),3.86(s,3H), 4.00-4.08(m,IH),5.13(t,J=4.OHz,IH),6.90-6.95(m,3H), 7.02(d,J=1.2Hz,IH),7.04(dd,J=8.4 , 1.2Hz, IH) ,7.26(d, J=8.4Hz,IH),7.75(d,J=l.2Hz,IH),7.76(brs,IH).

[0503]

Primeri 103 i 104

Sinteza (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] piražin- 6- ona i

(4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-

il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] piražin- 6- ona

78 mg racemata naslovljenog jedinjenja je dobijeno iz metil (4R<*>,9aR<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4- (3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (81 mg) na isti način kao u Primerima 101 i 102. 78 mg rezultujućeg racemata je razdvojeno sa CHIRALPAK™ AD-H proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: heksan:etanol 1:1) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 14 minuta (23 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 25 minuta (23 mg;

>99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 14 minuta (Primer 103) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 483[M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1. 50-1. 63 (m, IH) , 1. 94-2 . 02 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 50-2.60(m,IH),2.63(t,J=ll.2Hz,IH), 2.95-3.03(m,IH) , 3.08(dd, J=ll.6,2.4Hz,IH),3.19(dd,J=12.8,4.4Hz,IH),3.54(d, J=12.8Hz,IH),3.58-3.67(m,IH),3.8 6(s,3H), 5.89(d,J=3.2Hz,IH),6.92(s,IH),6.97(s,IH),6.99(dd, J=9.6,1.2Hz, IH), 7.2 3-7.28(m,3H),7.71(d,J=0.8Hz,IH), 7.80(s,lH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 25 minuta (Primer 104) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 483[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1. 50-1. 63 (m, IH) , 1. 94-2. 02 (m, IH) , 2 . 30 (s, 3H) , 2. 50-2.60(m,IH),2.63(t,J=11.2Hz,IH),2.95-3.03(m,IH),3.08(dd, J=11.6,2.4Hz,lH),3.19(dd,J=12.8,4.4Hz,IH),3.54(d, J=12.8Hz,IH),3.58-3.67(m,IH),3.86(s,3H),5.89(d, J=3.2Hz,IH),6.92(s,IH),6.97(s,IH),6.99(dd,J=9.6,1.2Hz,

IH),7.23-7.28(m,3H),7.71(d,J=0.8Hz,lH),7.80(s,IH)-[0504]

Primeri 105 i 106

Sinteza ( 4S, 9aR)- 2- etil- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4 - ( 4-

metil- IH- imidazol- 1- il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 6-

ona i ( 4R, 9aS)- 2- etil- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil-

lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] piražin- 6- ona

[0505]

1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0.29 mL) i natrijum cijanoborhidrid (18 mg) su postepeno dodavani rastvoru (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-ona (47 mg) i acetaldehida (13 mg) u etanolu (5 mL) na 0°C, a reakcioni rastvor je mešan

na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko

anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (eluacioni rastvarač: etil acetat -> etil acetat:metanol 4:1) da bi se dobilo 37 mg racemata naslovljenog jedinjenja. 37 mg rezultujućeg racemata je razdvojeno sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje ..sa retencionim vremenom 23 minuta (8 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 42 minuta (6 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 23 minuta (Primer 105) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 511[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.7 5-1.87(m,IH),1.98-2.05(m,IH),2.26(t, J=11.2Hz,lH),2.30(s,3H),2.32(dd,J=12.4,8.8Hz,IH),2.44(q, J=7.2Hz, 2H) , 2.7 0-2.82(m,IH), 2.94-3.00(m,IH),3.05-3.18(m,2H),3.8 0-3.88(m,4H),4.77(dd,J=8.8,4.8Hz, IH) ,6.89-6.93(m,3H),6.99(d,J=l.6Hz,IH),7.02(dd,J=8.0,1.6Hz,IH), 7.2 4(d,J=8.0Hz,IH),7.64(brs,IH),7.71(d,J=l.2Hz,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 42 minuta (Primer 106) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 511[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 5(ppm) : 1.08(t, J=7.2Hz, 3H),1.7 5-1.87(m,IH), 1.98-2.05 (m,IH), 2.26(t,J=ll.2Hz,IH),2.30(s,3H),2.32(dd,J=12.4,8.8Hz,IH), 2.44(q, 3=1.2Hz,2H),2.70-2.82(m,IH),2.94-3.00(m,IH),3. 05-3.18(m,2H),3.80-3.88(m,4H),

4.77(dd,J=8.8,4.8Hz,IH),6.89-6.93(m,3H), 6.99(d,J=l.6Hz,IH),7.02(dd,J=8.0,1.6Hz,IH), 7.24(d,J=8.OHz,IH),7.64(brs,IH),7.71(d,J=l.2Hz,IH).

[0506]

Primer 107

Sinteza (4R,9aR)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6-

ona

[0507]

15 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno na isti način kao u Primerma 105 i 106 iz (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-ona (20 mg) dobijenog u Primerma 103 i 104. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.63(m,IH),1.90-2.01(m,2H), 2. 30 (s, 3H> ,2. 36-2. 53 (m, 4H) , 2 . 71-3 . 00 (m, 2H) , 3 . 35 (d, J=12. 4Hz, IH) , 3. 60-3. 69 (m, IH) , 3. 84 (s, 3H) , 5. 94 (d, J=3.6Hz,IH),6.92(s,IH),6.96(s,IH),6.97(brd,J=7.2Hz,IH), 7.24(d,J=7.2Hz,IH),7.36-7.44(m,2H),7.71(s,IH), 7.78(brs,IH).

[0508]

Primer 108

Sinteza (4S,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) fenil]—( E)- metildien}- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6-

ona

[0509]

13 mg naslovljenog jedinjenja je dobijeno na isti način kao u Primerima 105 i 106 iz (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) f enil] - (E) -metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-ona (20 mg) dobijenog u Primerima 103 i 104. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi. 1H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) : 1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.63(m,IH),1.90-2.01(m,2H),

2.30(s,3H>,2.36-2.53(m,4H),2.71-3.00(m,2H),3.35(đ, J=12.4Hz,lH), 3. 60-3. 69 (m, IH) , 3. 84 (s, 3H) , 5. 94 (d, J=3.6Hz,IH),6.92(s,IH),6.96(s,IH),6.97(brd,J=7.2Hz,IH), 7.24(d,J=7.2Hz,IH),7.3 6-7.44(m,2H),7.71(s,IH), 7.78(brs,IH).

[0510]

Primeri 109 i 110

Sinteza (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l- il) fenil]-( E)- metildien}- 2- metil- 4-.

( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6-

ona i (4R, 9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-

imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 2- metil- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ l, 2- a] pirazin- 6-

ona

[0511]

Racemat naslovljenog jedinjenja je dobijen

iz (4R*, 9aS*)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (20 mg) i formaldehida (6 mg) na isti način kao u Primerima 105 i 106. Rezultujući racemat je razdvojen sa

CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 24 minuta (5.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 38 minuta (4.8 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 24 minuta (Primer 109) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 497 [M++H] . 1H-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1.75-1.87(m,IH),1.97-2.05(m,IH),2.24-2.29(m,IH), 2. 30 (s, 3H) ,2. 32 (s, 3H) , 2 .72-2 .82 (m, IH) , 2. 84-2. 90 (m, IH) , 3.02-3.11(m,2H),3.80-3.88(m,5H),4.75(dd,J=9.2, 4.8Hz,IH),6.88-6.94(m,3H),7.00(brs,IH),7.03(brd, J=8.4Hz,IH),7.25(d,J=8.4Hz,IH),7.65(brs,IH),7.72(s,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 38 minuta (Primer 110) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 497[M++H] . XH-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1.75-1.87(m,IH),1.97-2.05(m,IH),2.24-2.2 9(m,IH), 2 . 30 (s, 3H) , 2 . 32 (s, 3H) , 2 . 72-2 . 82 (m, IH) , 2 . 84-2 . 90 (m, IH) , 3.02-3.11(m,2H),3.8 0-3.8 8(m,5H),

4.75(dd,J=9.2,4.8Hz,IH),6.88-6.94(m,3H),7.00(brs,IH), 7.03(brd,J=8.4Hz,IH),7.25(d,J=8.4Hz,IH),7.65(brs,IH), 7 . 72(s,IH) .

[0512]

Primeri 111 i 112

Sinteza ( 4S, 9aR)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- fenil]-( E)- metildien}- 2- proil- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 6-

ona i ( 4R, 9aS)- 7-{ 1-[ 3- metoksi- 4-( 4- metil- lH-

imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 2- propil- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 6-

ona

[0513]

Racemat naslovljenog jedinjenja je dobijen

iz (4R*, 9aS*)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3, 4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (20 mg) i propionaldehida (0.009 mL) na isti način kao u Primerima 105 i 106. Rezultujući racemat je razdvojen sa CHIRALPAK™ IA proizvedeno u Daicel Chemical Industries, Ltd. (2 cm x 25 cm; mobilna faza: etanol) da bi se dobilo naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 26 minuta (6.3 mg; >99% ee) i naslovljeno optički aktivno jedinjenje sa retencionim vremenom 38 minuta (6.58 mg; >99% ee).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 26 minuta (Primer 111) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 525[M++H] . 1H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) : 0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.4 2-1.52(m,2H),1.7 4-1.8 5(m,IH),1.97-2.04(m,IH),2.29(s,3H),2.30-2.38(m,4H),2.70-2.81(m,IH),2.90-2.95(m,IH),3.04-3.16(m,2H),3.80-3.88(m,4H),4.78(dd, J=8.0,4.4Hz,IH),6.88-6.94(m,3H),6.98(brs,IH), 7 . 01 (brd, J=8 . OHz, IH) , 7.24"(d, J=8 . 4Hz,-lH) , 7 . 64 (brs, IH) , 7.70(d,J=0.8Hz,IH).

Svojstvene vrednosti naslovljenog optički aktivnog jedinjenja sa retencionim vremenom 38 minuta (Primer 112) su kako sledi.

ESI-MS;m/z 525[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 6 (ppm) : 0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.42-1.52(m,2H),1.74-1.85(m,IH),1.97-2.04(m,IH),2.29(s,3H),2.30-2.38(m,4H),2.7 0-2.81(m,IH),2.90-2.95(m,IH),3.04-3.16(m,2H),3.80-3.88(m,4H),4.78(dd, J=8.0,4.4Hz,IH),6.88-6.94(m,3H),6.98(brs,IH), 7.01(brd,J=8.OHz,IH),7.24(d,J=8.4Hz,IH),7.64(brs,IH), 7.70(d,J=0.8Hz,lH).

[0514]

Primer 113

Sinteza (4R<*>,9aS<*>)-2-acetil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-

ona

[0515] Anhidrid sirćetne kiseline (0.5 mL) je dodat rastvoru (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-ona (20 mg) u piridinu (1 mL), a reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: etil acetat -> etil acetat:metanol4:1)

da bi se dobilo 10.2 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenja su kako sledi. ESI-MS;m/z 525[M++H] . XH-NMR(CDC13) 5(ppm) : 1.74-1.87(m,IH),1.93(s,1.5H),1.96(s,1.5H),2.10-2.22(m,IH),2.31(s,3H),2.70-2.8 6(m,IH),3.2 3(t,J=12.4Hz, 0.5H),3.32(t,J=12.4Hz,0.5H),3.57-3.68(m,2H),3.76-3. 80 (m, IH) , 3. 87 (s, 1. 5H) , 3. 88 (s, 1. 5H) , 3. 92-4 . 00 (m, IH) , 4.13-4.28(m,IH),5.4 6-5.50(m,0.5H),5.56-5.60(m,0.5H), 6.85-6.93(m,2H),6.95(brs,IH),7.03(brs,0.5H), 7.04(brd,J=8.OHz,0.5H),7.05 (brs,0.5H),

7.07(brd,J=8.OHz,0.5H),7.28(d,J=8.OHz,0.5H), 7. 30 (d, J=8. OHz, 0. 5H) , 7. 74 (brs, IH) , 7. 81 (d, J=2. 4Hz, 0. 5H) , 7.87(d,J=2.4Hz,0.5H).

[0516]

Primer 114

Sinteza ( 4R*, 9aS*)- 2- metansulfonil- 7-{ 1-[ 3-

metoksi- 4-( 4- metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E) -

metildien}- 4-( 3, 4, 5-trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 6- ona

[0517]

IPEA (0.02 mL) i metansulfonil hlorid

(0.004 mL) su postepeno dodavani rastvoru (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona

(20 mg) u metilen hloridu (3 mL), a reakcioni

rastvor je mešan na 0°C tokom jednog sata. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim

pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat 1:1 -> etil acetat -> etil acetat .-metanol 4:1) da bi se dobilo 24 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 561[M+ +H] . 1H-NMR(CDCI3) 5 (ppm) : 1.7 4-1.85(m,IH),2.12-2.18(m,IH),2.30(s,3H), 2.48(s,3H),2.7 4-2.84(m,IH),3.15(t,J=12.OHz,IH),3.18-3.2 6(m,IH),3.7 6(dd,J=12.0,3.2Hz,IH),3.87(s,3H),3.95(dd, J=14.0,3.2Hz,IH),4.02(dd,J=14.0,2.8Hz,IH),4.18-4.27(m,IH),5.4 9(brs,IH),6.92-6.97(m,3H),7.02(brs,IH), 7.04(dd,J=8.0,1.6Hz,IH),7.27(d,J=8.OHz,IH),7.7 3(d, J=1.2Hz,lH),7.81 (d,J=2.4Hz,IH).

[0518]

Primer 115

Sinteza dimetilamida (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-

metil- lH- imidazol- l- il) fenil]-( E)- metildien}- 6- okso- 4-( 3, 4, 5- trifluorfenil) oktahidropirido[ 1, 2- a] pirazin- 2-

karboksilne kiseline

[0519]

IPEA (0.02 mL) i dimetilkarbamil

hlorid (0.006 mL) su postepeno dodati rastvoru (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorfenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona

(20 mg) u metilen hloridu (3 mL), a reakcioni rastvor je mešan na 0°C tokom jedan sat i na sobnoj temperaturi tokom pet sati. Etil acetat i zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata. su dodati u reakcioni rastvor, a organski sloj je izdvojen. Rezultujući organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (nosač: Chromatorex NH; eluacioni rastvarač: heptan:etil acetat 1:1 -> etil acetat -> etil acetat:metanol 4:1) da bi se dobilo 17 mg naslovljenog jedinjenja. Svojstvene vrednosti jedinjenje su kako sledi.

ESI-MS;m/z 554[M+ +H] . :H-NMR(CDC13)5(ppm>: 1. 78-1. 80 (m, IH) , 2.02-2.10(m, IH),2.30(s,3H),2.71(s,6H), 2.72-2.83(m,IH),3.16-3.23(m,IH),3.26(t,J=12.OHz,IH), 3.39(dd,J=12.0,3.2Hz,IH),3.87(s,3H),3.91 (dd,J=13.6, 3.2Hz,IH),3.95(dd,J=13.6,3.2Hz,IH),4.01-4.20(m,IH), 5.54(brs,IH),6.86-6.95(m,3H),7.04(brs,IH),7.06(dd, J=8.0,1.2Hz,IH),7.27(d,J=8.0Hz,IH),7.73(d,J=l.2Hz,IH), 7.85 (d,J=2.4Hz,IH).

[0520]

Test Primer 1

Kvantifikacija Ap peptida u kulturi neurona iz mozga

fetusa pacova

(1) Primarna kultura neurona pacova

Primarne kulture neurona su pripremljene od cerebralnog korteksa Wistar pacova 18-og embrionalnog dana (Charles River Japan, Yokohama, Japan).

Određenije, embrioni su aseptično uklonjeni iz trudne ženke pacova pod etarskom anestezijom. Mozak je izolovan iz embriona i uronjen u ledeno-hladan L-15 medijum (Invitrogen Corp. Cat #11415-064, Carlsbad, CA, USA, ili SIGMA L1518, na primer). Cerebralni korteks je sakupljen iz izolovanog mozga pod stereoskopskim mikroskopom. Sakupljeni fragmenti cerebralnog korteksa su enzimatski tretirani u rastvoru enzima koji sadrži 0.25% tripsina (Invitrogen Corp. Cat #15050-065, Carlsbad, CA, USA) i 0.01% DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO, USA) na 37°C tokom 30 minuta da bi se dispergovale ćelije. Ovde je, enzimska reakcija zaustavljena dodavanjem inaktivisanog komjskog seruma rastvoru.

Enzimatski tretiran rastvor je centrifugiran na 1,500 rpm tokom pet minuta da bi se uklonio supernatant.

5 do 10 mL medijuma je dodato rezultujućoj ćelijskoj masi. Kao medijum (Neurobasal/B27/2-ME)je upotrebljen Neurobazalni medijum (Invitrogen Corp. Cat #21103-049, Carlsbad, CA, USA) dopunjen sa 2% B27 suplementa (Invitrogen Corp. Cat #17504-044, Carlsbad, CA, USA), 25 uM 2-merkaptoetanola (2-ME, WAK0 Cat #139-06861, Osaka, Japan), 0.5 mM L-glutamina (Invitrogen Corp. Cat #25030-081, Carlsbad, CA, USA), i antibiotik-antimikotikom (Invitrogen Corp. Cat #15240-062, Carlsbad, CA, USA). Međutim, gornji Neurobazalni medium koji nije dopunjen sa 2-ME (Neurobasal/B27) upotrebljen je za analizu. Ćelije su redispergovane blagim pipetiranjem ćelijske mase kojoj je dodat medijum. Ćelijska disperzija je filtrirana kroz 40-um najlon mrežu (Cell Strainer, Cat #35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) da bi se uklonila zaostala ćelijska masa, i tako je dobijena suspenzija neuronskih ćelija. Suspenzija neuronskih ćelija je razređena sa medijumom i potom je postavljena zapremina od 100 ul/po udubljenju, u inicijalnoj gustini ćelija od 5 x IO<5>ćelija/cm<2>, u polistiren ploču za kulture sa 96-mesta obloženih sa poli-L ili D-lizinom (Falcon Cat #35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA obložene sa poli-L-lizinom primenom dole prikazane metode, ili BIOCOAT™ cell environments Poly-D-lysine cell koje su bile ploče sa 96 mesta, Cat #35-6461, Becton Dickinson

Labware,

Franklin Lakes, NJ, USA). Poli-L-lizin oblaganje je izvedeno kako sledi. 100 ug/ml rastvora poli-L-lizina (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) je aseptično pripremljeno sa 0.15 M boratnog pufera (pH 8.5).

100 ul/ rastvora po mestu je postavljeno na polistiren ploču za kulture sa 96-mesta i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom jednog ili više sati na 4°C preko noći ili duže. Obložena polistiren ploča za kulture sa 96-mesta je isprana sa sterilnom vodom četiri ili više puta, i potom osušena ili isprana sa, na primer, sterilnim PBS ili medijumom, i upotrebljena za postavljanje ćelija. Postavljene ćelije su kultivisane u kultivacionoj ploči na 37°C u 5% C02-95% vazduha tokom jednog dana. Potom je, ukupna količina medijuma zamenjena sa svežim Neurobasal/B27/2-ME medijumom, i potom su ćelije kultivisane još dodatna tri dana.

[0521]

(2) Dodavanje jedinjenja

Lek je dodat kulivacionoj ploči 4-og dana kultivacije kako sledi. Ukupna količina medijuma je uklonjena iz udubljenja, i na ta mesta je dodato po 180 ul/po mestu Neurobazalnog medijuma koji ne sadrži 2-ME, a sadrži 2% B-27 (Neurobasal/B27). Rastvor test-jedinjenja u dimetil sulfoksidu (ovde i na dalje skraćeno kao DMSO) je razređen sa Neurobasal/B27 10-puta u odnosu na finalnu koncentraciju. 20 ul razblaženja / po mestu je dodato medijumu i dobro je promešano. Finalna DMSO koncentracija je bila 1% ili manje.

Samo DMSO je dodat kontrolnoj grupi.

[0522]

(3) Uzorkovanje

Ćelije su kultivisane tokom tri dana posle dodavanja jedinjenja, i ukupna količina medijuma je sakupljena. Rezultujući medijum je upotrebljen kao ELISA uzorak. Za ELISA merenje APx-42 uzorak nije razblažen a razblažen je 5-puta za ELISA merenje APx-40 sa diluentom priloženim uz ELISA kit.

[0523]

(4) Evaluacija ćelijskog preživljavanja

Ćelijsko preživljavanje je evaluirano pomoću MTT analize u skladu sa sledećom procedurom. Posle sakupljanja medijuma, 100 ul/po mestu predhodno-zagrejanog medijuma je dodato u udubljenja. Dalje,

u svako udubljenje je dodato 8 ul/po mestu rastvora 8 mg/ml MTT-a (SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) u D-PBS(-) (Dulbecco's phosphate buffered Saline, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA). Polistiren ploča za kulture sa 96-mesta je inkubirana u inkubatoru na 37°C u 5% CO2-95% vazduha tokom 20 minuta. Tu je dodato 100 ul/po mestu MTT lizirajućeg pufera, i MTT formazan kristali su bili dovoljno rastvoreni u puferu u inkubatoru na 37°C u 5% C02-95% vazduha. Potom, merena je apsorbanca na 550 nm za svako mesto. MTT lizirajući pufer je pripremljen kako sledi. 100 g SDS-a (natrijum dodecil sulfat

(natrijum lauril sulfat), WAKO 191-07145, Osaka,

Japan) je rastvoren u smesi rastvora 250 mL of N,N'-dimetilformamida (WAK0 045-02916, Osaka, Japan) sa 250 mL destilovane vode. Po 350 ul koncentrovane hlorovodonične kiseline i koncentrovane sirćetne kiseline je dalje dodavano rastvoru da bi se rastvoru obezbedio finalni pH od oko 4.7.

Prema merenju, udubljenja koja nisu sadržavala ćelije nego samo medijum i MTT rastvor su uzeta za šlepu probu (bkg). Za izmerena mesta je redom primenjivana sledeća formula uključujući odbijanje bkg vrednosti od svakog. Tako, je izračunata proporcija u odnosu na kontrolnu grupu (grupu koja nije tretirana sa lekom, CTRL) (% od CTRL) da bi se uporedile i evaluirale aktivnosti ćelijskog preživljavanja.

% of CTRL = (A550_sample - A550_bkg)/(A550_CTRL -

A550_bkg) x 100

(A550_sample: apsorbanca mesta sa uzorkom na 550 nm, A550_bkg: apsorbanca mesta sa šlepom probom na 550 nm, A550_CTRL: apsorbanca mesta sa kontrolnom grupom na 550 nm)

[0524]

(5) A( 3 ELISA

Za AP ELISA korišćeni su, Human/Rat P Amvloid (42) ELISA Kit Wako (#290-62601) i Human/Rat p Amyloid (40) ELISA Kit Wako (#294-62501) od Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ili Human Amvloid beta (1-42) Assay Kit (#27711) i Human Amyloid beta (1-40) Assay Kit (#27713) od Immuno-Biological Laboratories, Co., Ltd.

(IBL Co., Ltd.). AELISA je izvođena u skladu sa protokolima preporučenim od proizvođača (metode opisane u priloženim dokumentima). Svakako, AP kalibraciona kriva je kreirana upotrebom beta-amiloid peptida 1-42, pacova i beta-amiloid peptida 1-40, pacova (Calbiochem, #171596 [Ap42], #171593 [Ap40] ) . Rezultati su prikazani u Tablama 1 i 2 kao perocentna koncentracija Ap u medijumu kontrolne grupe (% of CTRL).

[0525]

[0526]

[0527]

[0528]

Resultati u Tablama 1 do 3, potvrđuju da jedinjenje predočenog pronalaska ima aktivnost u

redukciji AB42 produkcije.

[0529]

Test Primer 2

Uticaj na amiloid p produkciju u cerebrospinalnoj

tečnosti, mozgu, i plazmi pacova

Životinje su premeštene u laboratoriju dan pre početka eksperimenta (Dan 0). Provizorni lični brojevi su dodeljeni životinjama uljanom olovkom po repu. Izmerena im je telesna masa, i odobren je tretman. Potom, su životinjama ponovo dodeljeni lični brojevi. Nosač ili uzorak su silom oralno davani pacovima jednom dnevno tokom tri dana od početka eksperimenta (Dan 1) (5 mL/kg). Šest sati posle poslednjeg oralnog davanja, Nembutal (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka) je dat pacovima intraperitonealno (50 mg/kg). Pod anestezj om,

urađena je incizija zadnjeg dela vrata, i plasirana je 25G igla u cerebelomedularnu cisternu da bi se uzelo oko 100 ul cerebrospinalne tečnosti. Uzeta cerebrospinalna tečnost je preneta u epruvetu koja sadrži 1 ul 100 mmol/L p-ABSF (4-(2-aminoetil)benzenesulfofulorid) i čuvana je u ledu da bi se sprečilo raspadanje Ap.

Zatim je otvorena abdominalna duplja, i uzeto

je oko 2.5 mL krvi iz abdominalne aorte korišćenjem hepariniziranog šprica i čuvana je u ledu. Na kraju, pacovi su dekapitovani,

mozak je uklonjen i blago ispran sa ledeno hladnim fiziološkim rastvorom, izmerena je težina svake polovine vlažnog mozga, i svaka polovina

mozga je preneta u epruvetu od 15 mL i zamrznuta tečnim azotom. Uzorak uklonjenog mozga je dubokim zamrzavanjem čuvan do merenja. Cerebrospinalna tečnost je centrifugirana na 4°C na 7,000 rpm tokom pet minuta, i potom je supernatant uzet za merenje Ap. Krv je centrifugirana na 4°C na 3,000 rpm tokom pet minuta, i potom je uzeta plazma za merenje Ap.

Za merenje Ap40 i AP42, cerebrospinalna tečnost ili plazma su razblaženi sa diluentom priloženim uz kit za merenje A. 70% mravlja kiselina, 1 mL za 100 mg tkiva (vlažne mase), dodata je moždanom tkivu (desni mozak), i moždano tkivo je tretirano ultrazvukom. Odmah nakon ultrazvučnog tretmana,

smesa je 20-puta razblažena sa 0.9 mol/L Tris (Tris(hidroksimetil)aminometen) puferom (pH 12) i neutralisana. Neutralisana tečnost je direktno upotrebljena za merenje AP.

AP je meren u skladu sa uputstvom

priloženim uz merni kit. Određenije, 100 uL

svake razblažene cerebrospinalne tečnosti,

razblaženog uzorka plazme, ili originalne moždane tečnosti pre neutralizacije naneto je na mikroploču sa AP40 i AP42 antitelima

na čvrstoj-fazi. 100 uL svakog od standardnih rastvora A(3 različitih koncentracija, naneto je na mikroploču, i reakcija je izvođena na 4°C

preko noći. Mikroploča je pet puta isprana sa rastvorom za ispiranje priloženim uz merni kit.

Potom, HRP-obeleženo sekundarno antitelo je dodato mikroploči, i reakcija se odvijala na 4°C tokom jednog sata. Posle ove reakcije, mikroploča je isprana pet puta sa istim rastvorom za ispiranje i obojena sa TMB rastvorom, i bojena reakcija je zaustavljena stop rastvorom. Potom, je merena apsorbanca na 450 nm sa SPECTRA MAX 190 (Molecular Devices, Sunnvvale, California, USA). Koncentracije A40 i AP42 u svakom uzorku su izračunate iz standardne krive.

[0530]

Suština Pronalaska

Jeđinjenjanja opšte formule (I) ili (II)

ili njihove farmakološki prihvatljive soli u skladu sa predočenim pronalaskom imaju učinak u redukciji produkcije AP42 i slično. Sledstveno tome, predočeni pronalazak može praktično obezbediti terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za neurodegenerativne bolesti prouzrokovane Ap kao što je Alchajmerova bolest ili Daunov sindrom.

INDUSTRIJSKA PRIMENJIVOST

[0531]

Jedinjenje opšte formule (I)

predočenog pronalaska ima učinak u redukciji produkcije AP40 i AP42, i tako je praktično korisno kao profilaktički ili terapeutski agens za neurodegenerativne bolesti prouzrokovane Ap-om kao što Alchajmerova bolest ili Daunov sindrom.

Claims

1.Jedinjenje predstavljeno formulom (I): ili njegove farmakološki prihvatljive soli, gde ---- predstavlja jednogubu vezu ili dvogubu vezu; Aripredstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al ili piridinil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al;R<1>i R<2>su isti ili različiti i svaki predstavlja grupu odabranu iz sledeće Grupe supstituenata Al; Zipredstavlja metilensku grupu ili vinilen grupu, koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al, atom kiseonika, ili imino grupa koja može biti supstituisana supstituentom odabranim iz Grupe supstituenata Al; i p, q, i r su isti ili različiti i predstavljaju ceo broj od 0 do 2: Grupa supstituenata Al: (1) atom halogena, (2) hidroksilna grupa, (3) cijano grupa, (4) C3-8 cikloalkil grupa, (5) C3-8 cikloalkoksi grupa, (6) Cl-6 alkil grupa, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (7) Cl-6 alkoksi grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (8) amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 a'lkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (9) karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atomsa halogena, (10) karboksilna grupa, (11) Cl-6 alkoksikarbonil grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (12) Cl-6 alkil grupa, i (13) Cl-6 alkilsulfonil grupa.

2.Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde je jedinjenje predstavljeno formulom (II): gđe Aripredstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al ili piridinil grupa koja može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al; R<1>i R<2>su isti ili različiti i svaki predstavlja grupu odabranu iz sledeće Grupe supstituenata Al; Zipredstavlja metilensku grupu ili vinilen grupu, koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz Grupe supstituenata Al, atom kiseonika, ili imino grupa koja može biti supstituisana sa supstituentom odabranim iz Grupe supstituenata Al; i p, q, i r su isti ili različiti i predstavljaju ceo broj od 0 do 2; Grupa supstituenata Al: (1) atom halogena, (2) hidroksilna grupa, (3) cijano grupa, (4) C3-8 cikloalkil grupa, (5) C3-8 cikloalkoksi grupa, (6) Cl-6 alkil grupa, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, Cl-6 alkoksi grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (7) Cl-6 alkoksi grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa, (8) amino grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (9) karbamoil grupa koja može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe, gde Cl-6 alkil grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (10) karboksilna grupa, (11) Cl-6 alkoksikarbonil grupa, gde Cl-6 alkoksi grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koju čine atom halogena, hidroksilna grupa, cijano grupa, C3-8 cikloalkil grupa, i C3-8 cikloalkoksi grupa,

(12) Cl-6 alkil grupa i (13) Cl-6 alkilsulfonil.

3. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 3, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena.

4. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja a metilensku grupu koja može biti supstituisana sa 1 ili 2 atoma halogena.

5. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; i svaki p, q, i r predstavlja 1.

6. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 5, gde Zipredstavlja a metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; i svaki p, q, i r predstavlja 1.

7. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, hidroksilna grupa, i atom halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

8. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 7, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

9. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja atom kiseonika; i svaki p, q, i r predstavlja 1.

10. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Z1predstavlja a metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; i svaki q i r predstavlja 0.

11. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 10, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; i svaki q i r predstavlja 0.

12. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zxpredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 0.

13. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 12, gde Zipredstavlja a metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 0.

14. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zxpredstavlja a metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; q predstavlja 2; i r predstavlja 0.

15. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 14, gde Z1predstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; p predstavlja 1; q predstavlja 2; i r predstavlja 0.

16. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 2.

17. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 16, gde Zipredstavlja metilensku grupu, gde metilenska grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa i hidroksilna grupa; svaki pir predstavlja 1; i q predstavlja 2.

18. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zipredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; p predstavlja 0; i svaki q i r predstavlja 1.

19. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 18, gde Zipredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe; p predstavlja 0; i svaki q i r predstavlja 1.

20. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Zxpredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe ili atomima halogena; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

21. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 20, gde Zipredstavlja vinilen grupu, gde vinilen grupa može biti supstituisana sa jednom ili dve Cl-6 alkil grupe; svaki p i q predstavlja 1; i r predstavlja 0.

22. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma halogena.

23. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 do 3 atoma fluora ili atoma hlora.

24. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 7 ili 8, gde Arxpredstavlja fenil grupu supstituisanu sa 2 ili 3 atoma halogena.

25. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 2, 22, 23, i 24, gde Aripredstavlja fenil grupu supstituisanu sa atomom fluora.

26. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde su R<1>iR<2>iisti ili različiti i svaki predstavlja supstituent odabran iz grupe koju čine Cl-6 alkil grupa, atom halogena, i hidroksilna grupa.

27.Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, gde je jedinjenje odabrano iz sledeće grupe: 1) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 2) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9R)-heksahidroindolizin-5-on, 3) (E)-(3S)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9S)-heksahidroindolizin-5-on, 4) (E)-(3R)-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] - (9S)-heksahidroindolizin-5-on, 5) (E) - ,(3R.) - (3, 4-dif luorof enil) -6- [ 3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]- ( 9R)-heksahidroindolizin-5-on, 6) (E)-(3S)-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(9S) - heksahidroindolizin-5-on, 7) (E) - (6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 8) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinoli zin-4-on, 9) (E) - (6S, 8S,9aR)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-1H-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 10) (E)-(6R,8R,9aS)-6-fenil-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 11) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien]oktahidrokvinoli zin-4-on, 12) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 13) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 14) (E)-(6R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 15) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 16) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 17) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 18) (E) -(6R, 8S, 9aS)-6- (3,4,5-trifluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 19) (E)-(6S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 20) (E)-(6R, 9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 21) (E)-(5S)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 22) (E)-(5R)-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 23) (E)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 24) (E)-(5R)-(3, 4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 25) (Z)-(5S)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aS)-heksahidroindolizin-3-on, 26} (Z)-(5R)-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-(8aR)-heksahidroindolizin-3-on, 27) (E)-(5R, 8aS)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-on, 28) (E)-(5S, 8aR)-5-(4-fluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-3-on, 29) (E)-(6R, 9aS)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(4-metoksifenil) oktahidrokvinolizin-4-on, 30) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(4-metoksifenil) oktahidrokvinolizin-4-on, 31) (E)-(4S, lOaS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-on, 32) (E)-(4R, lOaR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidropirido[1,2-a]azepin-6-on, 33) (E)-(5R,7aS)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidropirolidin-3-on, 34) (E)-(3R,9aR)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidropirolo[1,2-a]azepin-5-on, 35) metil (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzoat, 36) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-hidroksimetilfenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 37) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-cijanofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 38) (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}benzojeva kiselina, 39) (E)-(6S<*>,9aR<*>)-6-(4-aminofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 40) (E)-4-{(4S<*>,9aR<*>)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-oksooktahidrokvinolizin-4-il}-N,N-dimetilbenzamid, 41) (E)-(6S,9aR)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 42) (E)-(6R,9aS)-6-(3-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 43) (E)-(6S,9aR)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 44) (E)-(6R,9aS)-6-(2-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-meti1-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 45) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-8-meti1-oktahidrokvinolizin-4-on, 4 6) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metil-oktahidrokvinolizin-4-on, 47) (E)-(6S,8R,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 48) (E)-(6R,8S,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 4 9) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metil-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 50) (E)-(6R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-8-metil-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 51) (E)-(6S,8S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 52) (E)-(6R,8R,9aS)-6-(4-fluorofenil)-8-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-8-metiloktahidrokvinolizin-4-on, 53) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metilimidazol-1-il)benzildien]-4-fenilheksahidropirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 54) (E)-(5S,7aR)-5-(3,4-difluorofenil)-2-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidropirolidin-3-on, 55) (E)-(3S, 9aS)-3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-l-il)benzildien] oktahidropirolo[1,2-a]azepin-5-on, 56) (E)-(3S,8aS)-3-(4-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 57) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4,5-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 58) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3,4-trifluorofenil)-6-[3-metoksi-4- (4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 59) (E)-(3S, 8aS)-3-(2,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 60) (E)-(3S, 8aS)-3-(3-fluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]heksahidroindolizin-5- on, 61) (E)-(3S,8aS)-3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 62) (E)-(3S,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 63) (E)-(3S,8aS)-3-(3-hlorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imiđazol-1-il)benzildien]heksahidroindolizin-5-on, 64) (E)-(3S,8aS)-3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidroinđolizin-5-on, 65) (E)-(6S,9aS)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 66) (E)-(6R, 9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 67) (E)-(6S, 9aS)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol--i-il) benzildien] oktahidrokvinolizin-4-on, 68) (E)-(6R, 9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 69) (E)-(S)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 70) (E)-(R)-6-(3, 4,5-trifluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,8,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 71) (E)-(6S,8S,9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 72) (E)-(6S, 8R,9aR)-8-metoksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-iH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 73) (E)-(R)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 74} (E)-(S)-4-(4-fluorofenil}-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-3,4,8,9-tetrahidro-7H-pirido[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 75) (E)-(4R,9aR)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 76) (E)-(4 S,9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien] heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 77) (E)-(6S,8R,9aR)-8-fluoro-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3, 4 , 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 78) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il ) benzildien ] -6- (3,4,5-trifluorofenil)-1,2,3,6,9,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 79) (E)-(6S,9aR)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,3,6,7,9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 80) (E)-(4R,9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) benzildien] -4- (3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][l,4]oksazin-6-on, 81} (E)-(4S,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 82) (E)-(4S, 9aR)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5- trifluorofenil)heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 83) (E)-(4R,9aS)-7-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-4-(3,4,5-trifluorofenil)heksahidropiriđo[2, 1-c] [1,4]oksazin-6-on, 84) (E)-(6R,7S,9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-6-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 85) (E)-(6S,7R,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien]-6- (3,4,5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 86) (E)-(6R,7R,9aR)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3, 4 , 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 87) (E)-(6S,7S,9aS)-7-hidroksi-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)benzildien]-6-(3,4, 5-trifluorofenil)oktahidrokvinolizin-4-on, 88) (E)-(6S,9aR)-6-(4-fluorofenil)-3-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)benzildien]-1,2,3,6,9, 9a-heksahidrokvinolizin-4-on, 8 9) (3S,8aS)-6-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-3-(2,4,6-trifluorofenil)heksahidroindolizin-5-on, 90) (6S,9aR)-6-(3,4-difluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]- (E)-metildien]oktahidrokvinolizin-4-on, 91) (6S,9aR)-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 92) (6S,9aR)-6-(4-hlorofenil)-3-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}oktahidrokvinolizin-4-on, 93) (E)-(3S,8aS)-3-(2,3-difluorofenil)-6-[3-metoksi-4-(4-metil-IH-imidazol-1-il)benzildien] heksahidroindolizin-5-on, 94) (4R,9aS)-4-(4-fluorofenil)-7-{l-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien]heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 95) (4R,9aS)-4-(3,4-difluorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}heksahidropirido[2,l-c][l,4]oksazin-6-on, 96) (4R,9aS)-4-(4-hlorofenil)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]- (E)-metildien}heksahidropiriđo[2,1-c][1,4]oksazin-6-on, 97) metil (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat, 98) metil (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilat, 99) metil (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-2-karboksilat, 100) metil (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien]-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilat, 101) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 102) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 103) (4S,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 104) (4R,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, 105) (4S,9aR)-2-etil-7-{l-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 106) (4R, 9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 107} (4R, 9aR)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3, 4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 108) (4S,9aS)-2-etil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 109) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil]-(E)-metildien}-2-metil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, 110) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-2-metil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]piražin-6-on, 111) (4S,9aR)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - (E) -metildien}-2-propil-4- (3, 4 , 5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, 112) (4R,9aS)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-2-propil-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, 113) (4R<*>,9aS<*>)-2-acetil-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-4 -(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-on, 114) (4R*,9aS*)-2-methanesulfonil-7-{1-[3-metoksi-4-(4 - metil-lH-imidazol-1-il)fenil]-(E)-metildien}-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-6-on, i 115) dimetilamid (4R<*>,9aS<*>)-7-{1-[3-metoksi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil]-(E)-metildien}-6-okso-4-(3,4,5-trifluorofenil)oktahidropirido[l,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline.

28.Farmaceutski agens koji kao aktivni sastojak sadrži, jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva od 1 do 27.

29. Farmaceutski agens u skladu sa patentnim zahtevom 28, koji je profilaktički ili terapijski agens za bolest prouzrokovanu amiloidom-(3.

30. Farmaceutski agens u skladu sa patentnim zahtevom 29, gde je bolest prouzrokovana amiloidom-p Alchajmerova bolest, senilna demencija, Daunov sindrom, ili amiloidoza.