RS20090002A - Agonisti ep2 - Google Patents

Agonisti ep2

Info

Publication number
RS20090002A
RS20090002A RSP-2009/0002A RSP20090002A RS20090002A RS 20090002 A RS20090002 A RS 20090002A RS P20090002 A RSP20090002 A RS P20090002A RS 20090002 A RS20090002 A RS 20090002A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
compound according
membered
compound
Prior art date
Application number
RSP-2009/0002A
Other languages
English (en)
Inventor
Ganesh Prasanna
Charles Floyd Bosworth
Jennifer Anne La Fontaine
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS20090002A publication Critical patent/RS20090002A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje EP2 agoniste, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji sadrže ta jedinjenja i postupke za upotrebu tih jedinjenja i preparata u snižavanju intraokularnog pritiska i na taj način tretiranja glaukoma.

Description

AGONISTI EP2
Ova prijava štiti prava U. S. Provisional Application No. 60/833,907, podnete 28. jula 2006., i U.S. provisional Application No. 60/941,923, podnete 4. juna 2007., čiji sadržaji su ovde u celini priključeni kroz ovaj citat.
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na estre agonista EP2, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja i postupke upotrebe ovih jedinjenja i preparata za snižavanje intraokularnog pritiska i na taj način tretiranje glaukoma.
OSNOVA PRONALASKA
Glaukom je progresivna bolest koja dovodi do oštećenja optičkog nerva, a u krajnjem slučaju do gubitka vida. Uzroci ove bolesti su mnogo godina predmet obimnih studija, ali se još uvek potpuno ne razumeju. Osnovni simptom i/ili faktor rizika ove bolesti je povišeni intraokularni pritisak, ili okularna hipertenzija, usled viška očne vodice u prednjoj komori oka. Uzroci akumulacije očne vodice u prednjoj komori ne razumeju se u potpunosti. Poznato je da povišeni intraokularni pritisak može bar delom da se kontroliše ordiniranjem lekova koji smanjuju ili stvaranje očne vodice unutar oka, kao što su beta-blokatori i inhibitori ugljenične anhidraze, ili koji povećavaju protok očne vodice iz oka, kao što su miotici i simpatomimetici. Latanoprost, novi analog prostaglandina F2oc, je selektivni agonist receptora prostanoida FP, koji snižava intraokularni pritisak povećavanjem isticanja očne vodice.
Dobro je poznata veza između aktivacije receptora EP i efekata sniženja intraokularnog pritiska. Danas postoje četiri prepoznatljiva tipa receptora EP: EP1, EP2, EP3 i EP4( J. Lipid Mediators Cell Signaling,vol. 14, str. 83-87 (1996)). Intraokularni pritisak se može sniziti pomoću liganada koji su u stanju da aktiviraju receptor EP2, kao što je PGE2 i neki od njegovih sintetskih analoga( Journal of Ocular Pharmacology,vol. 4, broj 1, strane 13-18 (1988);Journal of Ocular Pharmacology and Therepeutics,vol. 11, broj 3, strane 447-454 (1995)).
Brojne publikacije ukazuju na upotrebu agonista prostaglandina u tretiranju koštanih poremećaja i/ili glaukoma, kao što su US 4,599,353, US 5,296,504, WO 1998/028264, US 6,288,120, US 6,492,412, US 6,649,657, JP 2000/053566, EP 1 000 619, Us 6,344,485, EP 1 205 189, US 2002/0115695, US 2002/0161026, US 2004/0176423, WO 2003/045371, US 2003/0166631, WO 1999/019300, US 6,498,172, JP 2001/1163779, EP 1 108 426, US 2005/203086 i WO 2004/078169, pri čemu su ovim citatima opisi svakog od njih, za svaku namenu, priključeni u celini. Međutim, ostala je neprekidna potreba u ovoj oblasti stanja tehnike za alternativnim terapijama tretmana glaukoma.
PREGLED PRONALASKA
Ovaj prinalazak se odnosi na estre agonista EP2, na njihove farmaceutske preparate i na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara (uključujući humana bića muškog i/ili ženskog pola), koji se sastoje u ordiniranju sisaru terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja, koje se bira iz grupe koju čine:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, gde su
R<1>je (CrC12)alkil, (C2-Ci2)alkenil, (C2-C12)alkinil, (CR<2>R<3>)b-X-(C3-Ci2)-alkil, (CR<2>R<3>)b-X-ciklo(C3-C12)-alkil, (CR<2>R<3>)b-X-(C2-Ci2)-alkenil, (CR<2>R<3>)b-X-(C6-Ci2)-aril ili
(CR<2>R<3>)b-X-(3-10)-člani heterocikl, pod uslovom da R<1>nije terc-butil, pri čemu je R<1>opciono supstituisan sa 1 do 3 R<5>grupa;
X je prosta veza, O, -S- ili -NR<4>;
R2,R3,R4 svaki nezavisno, predstavlja H ili (CrC6)alkil;
R<5>svaki nezavisno, predstavlja -CN, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F,
-OCF3, -N3, (CrC6)alkoksi, (CrC6)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, -(C=0)R<6>, -(C=0)OR6,-0(C=0)R<7>, -0(C=0)NR<7>, -NR<8>(C=0)R<9>, -C(=0)NR<8>R<9>, -NR<8>R<9>, -NR<8>OR<9>, -S(0)jNR<8>R<9>, -SCOMd-CeJalkil, -OS(0)jR<9>, -NR<8>S(0)jR<9>, -(CR<10>R<11>)k(C6-C12)aril, -(CR10R11 )k(3-10)člani-heterociklil, -(CR1 °R11 )k(C=O)-CR10R11 )q(C6-C12)aril, -(CR10R11)kO(CR1V1)q(3-10)člani-hetero^^^ ili -(CR<10>R<11>)kS(O)j(CR<10>R<11>)q(3-10)člani-heterocikl; a svaki od (CrC6)alkil, (C6-Ci2)aril i (3-10)člani heterosiklil u prethodnim grupama R<5>, opciono je i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između: -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -N3, -OR12, -(C=0)R<12>, -(C=0)OR<13>, -0(C=0)R<13>, -NR<13>(C=0)R<14>, -C(=0)NR<15>R<16>, -NR<17>R<18>, -NR<14>OR<15>, (CrC6)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, -(CR<16>R<17>)U(C6-C12)aril i -(CR16R<17>)U(3-10)člani-heterociklil;R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<1>0,R1<1>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>,R1<6>, R<17>i R<18>svaki nezavisno, predstavlja H, (CrC6)alkil, -(C=0)N(Ci-C6)alkil, -(CR<19>R<20>)V(C6-Ci2)aril ili -(CR<19>R<20>)V(3-10)člani-hetrociklil; a svaka od (CrC6)alkil, (C6-Ci2)aril i (3-10)članih-hetrociklil grupa u prethodnim R<6>, R<7>,R<8>,R9,R10,R11,R12,R13,R1<4>, R<1>5,R1<6>,R17i R<18>grupama, je opciono i nezavisno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između: -CN, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -NR<21>R<22>, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i (CrC6)alkoksi;
R<1>9,R20,R21i R<22>svaki nezavisno, je H ili (d-OOalkil;
a svaki od 1 ili 2 atoma ugljenika u (3-1)članom-heterociklu, u svakoj od R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R10, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>i R<18>grupa, opciono je supstituisan sa okso (=0);
i ukoliko bilo koji od gore pomenutih supstituenata sadrži -CH3(metil), -CH2(metilen) ili
-CH (metin) grupu, a nije vezan za -F, -Cl, -Br, -I, -SO ili -S02grupu, ili za N, O ili S
atom, opciono je i nezavisno supstituisan sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, (Ci-C6)alkil, (C-rC6)alkoksi, -NH2, -NH(Ci-C6)alkil ili -N((Ci-C6)alkil)2;
j je 0, 1 ili 2; i
b, k, q, u i v, svaki nezavisno, predstavlja 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima R<1>predstavlja (CrC12)alkil.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima R<1>predstavlja (CrC6)alkil.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima R<1>predstavlja -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3ili
-CH2CH(CH3)CH3.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima R<1>predstavlja
-CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3) -CH(CH3)CH2OH ili -CH(CH3)CH2OCH3.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima R<1>predstavlja
-CH(CH3)2.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže neko jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate i na farmaceutski prihvatljiv dodatak.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se taj intraokularni pritisak snižava kod humanog bića.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se taj intraokularni pritisak snižava u tretmanu glaukoma.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se ordinira od oko 0,00001 mg/dan pa do 10 mg/dan nekog jedinjenja iz ovog pronalaska.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se ordinira oko 0,005 mg/dan nekog jedinjenja iz ovog pronalaska.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se neko jedinjenje iz ovog pronalaska ordinira površinski.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule:
ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, koji se sastoje od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se glaukom tretira kod humanog bića. U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se ordinira od oko 0,00001 mg/dan pa do 10 mg/dan nekog jedinjenja iz ovog pronalaska. U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupke za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, pri čemu se neko jedinjenja iz ovog pronalaska ordinira površinski.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na promovisanej neuroprotekcije. U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupke prevencije stvaranja ožiljka posle hirurgije filtriranja glaukoma.
Kako se ovde koristi, naziv "prolek" se odnosi na jedinjenja koja su prekursori, koji slede ordiniranje, oslobađanjem lekain vivopreko nekog hemijskog ili fiziološkog procesa (npr. prolek se, kada se dovede do fiziološkog pH ili podvrgne delovanju enzima, konvertuje u željeni oblik leka). Stratigeije proleka poboljšavaju svojstva leka, omogućavajući da se prevaziđu neki suštinski nedostaci farmakokinetičkih svojstava leka. Prolekovi se mogu takođe koristiti u nekim okolnostima kada treba da se unapredi iskorišćenje leka. Prolekovi se razlikuju od formulacija, po tome što hemijske modifikacije dovode do potpuno novog hemijskog entiteta, koji se nakon ordiniranja pacijentu, unutar tela regeneriše u polazni molekul. Postoji mnoštvo strategija proleka koje obezbeđuju izbor modulacija stanja za regenerisanje polaznog leka. Objavljeni su brojni pregledni članci i diskusije o strategijama prolega, a lista koja ne ograničava, objavljena je u nastavku, gde je svaki citat u celini ovde priključen: "Istraživanje proleka: beskorisno ili plodonosno?",Biochemical Pharmacology,68(11), 2097-2106 (2004); B. Testa, "Prodrugs as Therapeutics",Expert Opinion on Therapeutic Patents,14(3), 277-280 (2004); V.J.Stella, "Lessons Learned From Marketed and Investigational Prodrugs",J. Med. Chem.,47(10),2393-2404 (2004); P. Ettmaver, G.L. Amidon, B. Clement i B. Testa, "Prodrugs of Biologicallv Active Phosphate Esters",Bioorganic and Medicina! Chemistry,11.(6), 85-898 (2003); C. Schultv, "Design of Ester Prodrugs to Enhance Oral Absorbtion of Poorlv Permeable Compounds: Challenges to the Discoverv Scientist",Current Drug Metabilism,4(6), 461-85 (2003); K. Beaumont, R. VVebster, I.Gardner i K. Dack, "Design of Selectivelv Activated Anticancer Prodrugs: Ellimination and Cvclization Strategies",Current Medicinal Chemistry - Anti Cancer Agents, 2(2),155-85 (2002); S. Papot, I.Tranov, F.Tillequin, J.C.FIorent i J.P.Gesson, UMR 6514, Faculte des Sciences, 40 Avenue de recteur Pineau, 86022 Poitiers, Francuska, "Current Prodrug Strategies via Membrane Transporters/Receptors",Expert Opinion on Biological Therapy,2(6), 607-20 (2002); B.S.Anand, S.Dey i K.Mitra, Division of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacv, Universitv of Missouri-Kansas City, 5005 Rockhill Road, Kansas City, Missouri 64110-2499, "Prodrugs and Hydrolysis of Esters",Pharmacia,48(1-4), 45-57 (2001); B. Tsvetkova, P.Peikov i J.Tencheva, "Beta-Lactamase-Dependent Prodrugs - Recent Developments",Tetrahedron, 56{ 3'\),5699-5707 (2000); T.P. Smith, M.E.O'Donell, M.J.O'Conor i J.O.St Ledger, "Design of Intramolecularly Activated Prodrugs",Drug Metabolism Reviews,30(4), 787-807 (1998); i B.Testa i J.M.Maver, School of Pharmacy, University of Lausanne, Švajcarska, "Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Chemistry, Biochemistry and Enzymology", Richard Testa, Joachim Mayer, 2003, izdavač Wiley-VCH, ISBN 3-906390-25-X.
Osnovni cilj u dizajniranju proleka je poboljšanje farmakokinetičkog ponašanja aktivnih karboksilnih kiselina. Grupa karboksilne kiseline, koja se jonizuje u fiziološkoj oblasti pH, značajno doprinosi smanjenju liofilnosti jedinjenja koja sadrže taj ostatak. Kao rezultat velikii broj farmakološki aktivnih karboksilnih kiselina pokazuje nepoželjna farmakokinetička svojstva, kao što su bioupotrebljivost, problem koji je naročito prisutan u jedinjenjima koja sadrže druge grupe visoke polarnosti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati kao prolekovi. Neki derivati jedinjenja iz ovog pronalaska, sami po sebi imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, ali ako se ordiniraju po ili u telo, konvertuju se u jedinjenja koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati se nazivaju "prolekovima". Dalje informacije o prolekovima se mogu naći u ediciji "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi i VV.Stella), i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (uredn. E.B.Roche, American Pharmaceutucal Association).
Prolekovi se mogu dobiti, na primer, zamenom odgovarajućih funkcionalnosti, prisutnih u jedinjenjima iz ovog pronalaska, sa izvesnim ostacima, koji su verziranima u stanje tehnike poznati kao "pro-ostaci", kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs", od H.Bundgaard-a (Elsevies, 1985). Neki primeri takvih prolekova su, ukoliko jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže funkcionalnost karboksilne kiseline (-COOH), njihovi estri, na primer, zamenom vodonika sa (CrC2o)alkil, (C-i-C-i2)alkil, (CrC6)alkil ili (CrC3)alkil. Drugi primeri zamene grupa, u skladu sa prethodnim primerima, drugih vrsta proleka, mogu se naći u gore pomenutoj literaturi.
Primeri prolekova koji nakon cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu, a takvi su estri koji su podložni hidrolizi, ali bez ograničavanja, su supstituenti koji slobodni karboksilni vodonik zamenjuju sa (CrC2o)alkil, (CrC12)alkil, (C2-C7) alkanotloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)etil, koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil, koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarbonil-oksi)etil, koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarbonil)etil, koji ima od 5 do 8 atoma gljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil, koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil, koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, y-butirolaktonil-4-il, di-N,N-(Ci-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je b-dimetilaminoetil), karbamoil-(CrC2)alkil, N,N-di-(CrC2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil.
Estar podložan hidrolizi, koji nakon cepanja formira ostatke, oslobađa odgovarajuću karboksilnu kiselinu. Ovi prolekovi su, ali bez ograničavanja, oni koji imaju supstituente u kojima je vodonik hidroksila iz karboksilne grupe zamenjen sa alkil, alkenil ili alkinil grupom. Ove grupe mogu biti ravnog ili račvastog lanca, a mogu da formiraju ciklične strukture, kao što su cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil ostaci, a takođe i strukture mosta, kao što su norbornil i adamantil grupe. Primeri alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, i slično. Složenije alkil grupe su liofilnijii derivati terpenoida, kao što sulimonenil, perilil, bornil i mentil estri.
Drugi supstituenti proleka karboksilne kiseline su alkoksi derivati, kao što su, ali bez ograničavanja, alkoksilakil, alkoksialkenil, alkoksialkinil, alkoksicikloalkil, alkoksicikloalkenil, alkoksicikloalkinil, alkoksialkilcikloalkil, alkoksialkilcikloalkenil, alkoksialkilciklaoalkinil, alkoksialkenilcikloalkil, alkoksialkenilcikloalkenil, alkoksialkenil-cikloalkinil, alkoksialkinilcikloalkil, alkoksialkinilcikloalkenil, alkoksialkinilcikloalkinil grupe.
Drugi supstituenti proleka karboksilne kiseline su aril derivati, kao što su, ali bez ograničavanja, fenil, naftil, indenil, azulenil, fluorenil i antracenil grupe. Obuhvaćene su takođe i alkilaril, akenilaril, alkinilaril, alkoksiaril, alkoksialkilaril, alkoksialkenilaril i alkoksialkinilaril grupe.
Drugi supstituenti proleka karboksilne kiseline su heterociklični derivati, kao što su, ali bez ograničavanja, furil, tiofenil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, dioksolanil, oksazolil, tiazolil, indazolil, imidazolinil, indazolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piranil, piridinil, piperidinil, dioksanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, triazinil, tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzmidazolil, benztiazolil, purinil, hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinozalinil, hinoksalinil, nafthiridinil, pteridinil, hinuklidinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, indenil, haftalinil, azulinil, fluorenil, natracenil, norbornanil i adamantil grupe. Obuhvaćene su takođe i alkilheterociklične, alkenilheterociklične, alkinilheterociklične, alkoksiheterociklične, alkoksialkilheterociklične, alkoksialkenilheterociklične i alkoksi-alkinilheterociklične grupe. Obuhvaćeni su takođe i delimično ili potpuno zasićeni ostaci ovih grupa, npr. alkiltetrahidrofuran i alkiltetrahidropiran grupe.
Drugi supstituenti proleka karboksilne kiseline su karbamoilmetil estri, tj. grupe -CH2CO-NRR, kao što su, ali bez ograničavanja, grupe u kojima su R i R, svaki nezavisno supstituisani sa H, alkil, alkilamino, alkoksialkil, acetamidil, alkil estar alkoksikarbonilne kiseline, ili R i R formiraju 4, 5 ili 6-člane ciklične ilii heterociklične strukture, kao što su morfolinil ili piperidinil grupe.
Drugi supstituenti proleka karboksilne kiseline su aminoalkil grupe i alkilheterociklične grupe, koje sadrže jedan ili više atoma N, kao što su, ali bez ograničavanja, alkilpirolil, alkilpirolinil, alkilpirolidinil, alkiloksazolil, alkiltiazolil, alkilimidazolil, alkilimidazolinil, alkilimidazolininil, alkilpirazolil, alkilpirazolinil, alkilpirazolininil, alkiloksazolil, alkilizotiazolil, alkiloksadiazolil, alkiltriazolil, alkiltiadiazolil, alkilpiridinil, alkilpiperidinil, alkilmorfolinil, alkiltiomorfolinil, alkilpiridazinil, alkilpiirimidinil, alkilpirazinil, alkilpiperazinil, alkiltriazinil, alkilindolizinil, alkilindolil, alkilizoindolil, alkilindolil, alkilindolinil, alkilindazolil, alkilbenzimidazolil, alkilbenztiazolil, alkilpurinil, alkilhinolizinil, alkilhinolinil, alkilizohinolinil, alkilcinolinil, alkilftalazinil, alkilhinazolinil, alkilhinoksalinil, alkilnafthiridinil, alkilpteridinil, alkilhinuklidinil, alkilkarbazolil, alkilakridnil, alkilfenazinil, alkilfenotiazinil i alkilfenoksazinil grupe.
Još neki supstituenti proleka karboksilne kiseline su trigliceridi; estri glikolne kiseline; (aciloksl)alkilestri; [(alkoksikarbonil)oksi]metilestri; amidometilestri; alkilaminoestri; okso(dioksolil)metilestri; i N,N-dialkilhidroksilaminoestri.
Aktiviranje izoforma ciklooksigenaze, COX-2, podložnog indukovanju, je neurotoksično u akutnim i hroničnim modelima neurološke bolesti (D.Dore, T.Otsuka , T.Mitro et al., "Neuronal Overexpression of Cyclooxigenase-2- Increases Cerebral Infarction",Ann. Neurol.54, 155.162 (2003)). lako je nepoznat tačan mehanizam po kome COX-2 promoviše degeneraciju nerava, predpostavlja se da on obuhvata silaznu regulaciju prostaglandida i/ili oksidacioni stres, zato što ciklooksigenaza katalizuje konverziju arahidonske kiseline u PGH2. PGH2 se konvertuje pomoću prostaglandin sintaze u PGE2, PGF2a, PGD2, PGI2 i TxA2 (D. Liu, L. Wu, R.Brever, M.P.Matisson, K.Anddreasson, "Neuroprotection by the PGE2 EP2 Receptor in Permanent Focal Cerebral Ischemia",Ann. Neurol.57, 758-761 (2005)). Među ovima, PGE2 predstavlja proinflamatorni prostaglandin, koji je tesno kuplovan sa aktivacijom COX-2. PGE2 se vezuje sa receptorima četiri kuplovana G-proteina (EP1, EP2, EP3 i EP4). Među ovima, nađeno je da aktivacija receptora EP2 promoviše neuroprotekciju pri ekscitotičkoj degeneraciji motornih neurona (m. Bilak, I. Wu, Q. Wang, et al., "PGE2 Receptors Recue Motor Neurons in a Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis",Ann. Neur.56, 240-248 (2004)), NMDA toksičnost i uklanjanje kiseonika u glukozi (L. McCulIough, L.Wu, N.Haughey, et al., "Neuroprotective Function of the PGE2 EP2 receptor in Cerebral Ischemia",J. Neuroscience,24, 257-268 (2004)) i u amilodiu-B (T. Yagami, H.Nakazato, K.Ueda, et al., "Prostaglandin E2 Rescues Cortical Neurons from Amyloid Beta Protein-Induced Apoptosis",Brain Res.,959, 328-335 (2003)) i inflamatornu neurotoksičnost (E.O-Lee, Y.J. Shin, Y.H.Chong, "Mechanisms Involved in Prostaglandin E2-Mediated Neuroprotection Against TNF-alpha: Possible Involvement of Multiple Signal Transduction and Beta-Cetenin/T-Cell Factor",J. Neuroimmunol.,155, 21-31 (2004)).
Ispitivanja koja su obuhvatila psolike mlade majmune, podvrgnute površinskom doziranju okularne QD, sa AH-13205 (agonist EP2), tokom 1 godinu dana, pokazala su da se udvostručio broj nervnih snopova u cilijarnom mišiću, i to ne samo u tretiranom oku, već i u suprotnom oku. Porast snopova nerava je ograničen na longitudinalne i retikularne delove cilijarnog mišića i mogu se pripisati uvećanju prostora između mišića i/ili stimulaciji faktora neurotrofnog rasta (M. Richter, A.H.Krauss, D.F.VVoodvvard, E.Lutjen-DrecolI, "Morphological Changes in the Anterior Eye Segment After Long-term Treatment with Different Receptor Selective Prostaglandid Agonists and a Prostamide",Ophthalmol. Vis. Sci.,44(10), 4419-26 (2003)). Kod novorođenih prasića, izlaganje kratkoj hipoksiji, u prisustvu inhibitora PG sintaze i/ili EP2 agonista, butaprost, dovelo je do obnavljanja elektrofizioloških promena (VEPs i ERGs), koje su bile umanjene sa inhibitorima PG sintaze, što ukazuje da se agonizmom receptora EP2 može sačuvati nervna funkcija (T.Najarian, P.Hardv, X.Hou, J.Lachapelle, A.Doke, F.Jr.Gobeil, M.S.Rov, P.Lachapelle, D.R.Varma, S.Chemtob, "Preservation of Neural Function in the Perinate by High PGE(2) Levels Acting via EP(2) Receptors",J. Appl. Physiol.,89(2),777-84 (2000)). Pokazano je da PGE2 stimuliše sintezu i izlučivanje neurotrofnog faktora nastalog u mozgu (BDNF) i faktora rasta nerava (NGF) u kulturama astrocita miševa, što takođe ukazuje na neuroprotekciju indukovanu sa PG (M.Tovomoto, M.Ohta, K.Okumura, H.Yano, K.Matsumoto, S.lnoue, K.Hayashi, K.lkeda, "Prostaglandins are Povverful Inducers of NGF and BDNF Production in Mouse Astrocvte Cultures",FEBS Lett.,562(1-3), 211-15 (2004)).
Receptor EP2 je identifikovan u mreži i slojevima nervnog vlakna humane retine i u rožnjači, vežnjači, beonjači i sočivima (U.Schlotzer-Schrehardt, M.Zenkel, R.M.Nusing, "Expression and Localization of FP and EP Prostanoid Receptor Subtypes in Human Ocular Tissues",Inves. Ophthalmol. Vis. Sci.,43, 1475-1487 (2002)), ukazujući da agonisti receptora EP2 mogu biti neuroprotektivni i za neurodegenerativne bolesti retine (npr. glaukom, DME i AMD) i za bolesti koje napadaju podnožje nervne mreže rožnjače.
U skladu sa potencijalnom ulogom agonista EP2 u tretmanu suvog oka, je dokaz koji ukazuje da ta bolest može stvarno biti neurotrofna keratopatija, koju karakteriše gubitak dovoda u ispod baze i/ili parasimpatetička nervna transmisija (J.M.Benitez del Castillo, M.A.S.Wasfy, C.Fernandez, J.Garcia-Sanchez, "Anin vivoConfocal Masked Study on Corneal Epithelium and Subbasal Nerves in Patients With Dry Eye",Inves. Ophthalmol. Vis. Sci.,45, 3030-3035 (2004)). Ovakav koncept suvog oka ukazuje da okularna površna (rožnjača, vežnjača, pomoćne suzne žlezde i Meibom-ianove žlezde), glavne suzne žlezde i i oblik refleksne inervacije formiraju jedinstvenu funkcionalnu celinu. U skladu sa ovom teorijom, izmena stimulacije nerva u glavnoj suznoj žlezdi dovodi do inflamacije i limfocitne infiltracije (M.E.Stern, R.VV.Beuerman, et al., "A Unified Theory of the Role of the Ocular Surface in Dry Eye", "Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes 2", uredn. Sullivan et al., Plenum Press, New York, 1998). Inflamacija i limfocitna infiltracija će zatim dovesti do izlučivanja citokina, koji mogu još više da poremete parasimpatetičku nervnu transmisiju prema glavnoj suznoj žlezdi, pomoćnim žlezdama i ugruške u ćelijama vežnjače (M.E.Stern, R.VV.Beuerman, et al., "A Unified Theory of the Role of the Ocular Surface in Dry Eye", "Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes 2", uredn. Sullivan et al., Plenum Press, New York, 1998)<12.>Dakle, agonisti EP2 zahvaljujući njihovom svojstvu da štite dovode ispod baze i/ili parasimpatetički signalizaciju nerva kod pacijenata koji pate ili od suvog oka, koje nije povezano sa Sjogren-ovim suvim okom (tj. keratoconjuctivitis sicca) ili koje je povezano sa Sjogren-ovim suvim okom, mogu da predstavljaju novu opciju u tretmanu suvog oka.
U skladu sa dvojnim mehanizmom delovanja agonista receptora EP2 kod glaukoma, neuroprotekcije i smanjenja IOP, Chung i saradnici (1998) su pokazali da prostaglandin E2 (PGE2) uklanja interleukin-1(3 (IL-1p) transformišući sadržaj faktora rasta beta (TGFp) lizil oksidaze (LO) u mRNK (J.Choung, L.Taylor, K.Thomas, X-Yhou, H.Kagan, X.Yang, P.Polgar.
Pored toga, agonist receptora EP2 može biti u prilici da poboljša ishode dugotrajnog tretmana posle hirurgije filtracije glaukoma. Stvaranje ožiljka je glavni izvor posledica od hirurgije filtracije glaucoma. Ograničeni fibrotski odgovor je značajan zbog ograničavanja stavaranja ožiljka i fibroze tkiva. Taloženje kolagena u matrici vanćelijskog vezivnog tkiva zahteva prisustvo lizil oksidaze (LO). J. Choung, et al., "Role of EP2 Receptors and cAMP in Prostaglandin E2 Regulated Expression of Type I Collagen alhal, Lysiyl Oxidase, and Cyclooxygenase-1 Gens in Human Embrvo Lung Fibroplasts",J. Cell Biochem.71. 254-63 (1998). E2 (PGE2) inhibira sadržaj ekspresije LO u u mRNK.
Uloga receptora EP2 i cAMP, regulisana je prostaglandinom E2 u ekspresiji tipa I kolagena alfal, lizil oksidaze i ciklooksigenaze-1 gena u humanom embrionu fibroplasta pluća,J. Cell Biochem.71, 254-63 (1998). TGFbeta nadreguliše nekoliko vanćelijskih matričnih gena (npr. versica, elastin, kolageni, fibrilin, laminin i fibulin), a moguće je da dovodi do povećanja otpornosti isticanja u trabekularnoj mreži beonjače. Sadržaji TGFbeta su povišeni kod gaukomatoze oka (D.L.Fleenor , A.R.Shepard, P.E.Hellberg, N.Jacobson, I.Pang, A.F.Clark, "TGFb2-lnduced Changes in Human Trabecular Meshwork: Implications for Intraocular Pressure",Inves. Ophthalmol. Vis. Sci.,47,226-234 (2006)). Dakle, umanjenje TGFbeta sadržaja u mRNK pomoću agonista receptora EP2 može povećati tradicionalno oticanje i kao posledicu smanjiiti IOP u gaukomatoznim očima.
Kako se ovde koriste, nazivi "koji čine" i "uključujući" koriste se u otvorenom smislu, bez ograničavanja.
Kako se ovde koristi, naziv "supstituisan" označava da specifična grupa ili ostatak nose jedan ili više supstituenata. Naziv, "nesupstituisan", označava da naznačena grupa nema supstituente.
Kako se ovde koristi, naziv "opciono supstituisan" označava da je naznačena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata.
Kako se ovde koriste, nazivi "tretirati", "tretiranje" ili "tretman" obuhvataju preventivni (npr. profilaktički) i palijativni tretman.
Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiv", označava da nosač, razređivač, dodaci i/ili soli moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni po njihovog primaoca.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil" označava ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika. Primeri alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metibutil, heksil, izoheksil, heptil, oktil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkenil" označava ravan ili račvast lanac ugljovodonika, koji ima najmanje jednu dvogubu vezu, tj. C=C. Primeri alkenil grupa su, ali bez ograničavanja, vinil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkinil" označava ravan ili račvast lanac ugljovodonika, koji ima najmanje jednu trogubu vezu, tj. C=C. Primeri alkinil grupa su, ali bez ograničavanja, propargil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkil" označava ciklični zasićeni ugljovodonik. Primeri cikloalkil grupa, ali bez ograničavanja, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkenil" označava ciklični ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvogubu vezu, tj. C=C. Primeri cikloalkenil grupa, ali bez ograničavanja, su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "cikloalkinil" označava ciklični ugljovodonik koji ima najmanje jednu trogubu vezu, tj. C=C. Primeri cikloalkinil grupa, ali bez ograničavanja, su cikloheksinil, cikloheptinil, ciklooktinil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkoksi" označava ravan ili račvast lanac zasićene alkil grupe, povezan preko kiseonika. Primeri alkoksi grupa su, ali bez ograničavanja, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, terc-pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi, oktoksi, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkilen" označava ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodonika, u kome je jedan atom vodonika uklonjen sa svakog od ugljenika na krajevima. Primeri alkilen grupa su, ali bez ograničavanja, metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen, i slično.
Kako se ovde koriste, nazivi "halo" ili "halogen" označavaju hloro, bromo, jodo ili fluoro.
Kako se ovde koristi, naziv "aril" označava organski radikal koji se izvodi iz aromatičnog uljovodonika, uklanjanjem vodonika. Primeri aril grupa su, ali bez ograničavanja, fenil, naftil, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "heterocikličan" označava aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu grupu, koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma, od kojih se svaki nezavisno bira između O, S i N, pri čemu svaka od ovih grupa ima od 3 do 17 atoma u njenom prstenastom sistemu, Nearomatične heterociklične grupe su grupe koje imaju samo 3 atoma u njihovom prstenastom sistemu, dok aromatične heterociklične grupe imaju najmanje 5 atoma u njihovom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe obuhvataju i fuzionisane prstenaste sisteme, kao što su benzo-fuzionisani prstenovi, i slično. Primer 3-člane heterociklične grupe je aziridin; 4-člane heterociklične grupe je azepinil; a 10-člane heterociklične grupe je hinolinil. Primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su, ali bez ograničavanja, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih (heteroaril) grupa su, ali bez ograničavanja, piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, iazotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, bezimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzooksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil i furopiridinil. Gornje grupe mogu biti vezane za C, ili vezane za N, ako je to moguće. Na primer, grupa koja se izvodi iz pirola, može biti pirol-1-il (vezana za N), ili pirol-3-il (vezana za C). Dalje, grupa koja se izvodi iz imidazola, može biti imidazol-1-il (vezana za N) ili imidazol-3-il (vezana za C). Heterociklične grupe mogu opciono biti supstituisane na bilo kom atomu ugljenika, sumpora ili azota iz prstena, sa jednim ili dva kiseonika (okso), po prstenu. Primer heterociklične grupe u kojoj su 2 atoma ugljenika u prstenu supstituisana sa okso ostacima, je 1,1-diokso-tiomorfolinil.
Primeri peto- do šesto-članih heterocikličnih aromatičnih prstenova, sa jedan ili dva heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonika, azota i sumpora su, ali bez ograničavanja, izotiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, i slično.
Primeri delimično zasićenih, potpuno zasićenih ili potpuno nezasićenih peto- do osmo-članih heterocikličnih prstenova, sa jedan do četiri heteroatoma, koji se nezavisno biraju između kiseonika, azota i sumpora su, ali bez ograničavanja, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,25-oksadiazolil, i slično. Dalji primeri peto-članih prstenova su, furil, tienil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-piriolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolinil, izokazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadaiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-okstriazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil. Dalji primeri šesto-članih prstenova su 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksinil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, 4H-1,2-oksazinil, 2H-1,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-1,2-oksazinil, 4H-1,2-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o-izoksazinil, p-izoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiaznil, 1,4,2-oksadiazinil i 1,3,5,2-oksadiazinil. Dalji primeri sedmo-članih prstenova su azepinil, oksepinil, tiepinil i 1,2,4-diazepinil. Dalji primeri osmo-članih prstenova su ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.
Primeri bicikličnih prstenova, sastavljenih od dva fuzionisana delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, uzeti nezavisno, a koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma, koji se nezavisno biraju između azota, sumpora ili kiseonika, su indolizinil, indolil, izoindoiil, 3H-indolil, 1 H-izoindolil, indolinil, ciklopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, 1H-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 1,8-nafthiridinil, pteridinil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-1-benzopiranil, pirido(3,4-b)piridinil, pirido(3,2-b)piridinil, pirido(4,3-b)piridinil, 2H-1.3-benzoksazinil, 2H-1,4-benzoksazinil, 41-1-3,1-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil i 4H-1,4-benzoksazinil.
Podrazumeva se da ukoliko karbociklični ili heterociklični ostatak može da se veže ili na drugi način pripoji označenom substratu preko različitih atoma u prstenu, a bez označavanja specifičnog mesta vezivanja, tada se podrazumevaju sva moguća mesta, bilo da su preko atoma ugljenika, ili naprimer, trovalentnog atoma azota. Na primer, naziv "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, a naziv "tienil" označava 2- i 3-tienil, i tako dalje.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska su njihove kisele adicione soli i bazne soli (uključujući di-soli).
Pogodne kisele adicione soli se formiraju sa kiselinama koje daju netoksične soli. Primeri soli su acetat, asparginat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, edizilat, formijat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartarat, tozilat i trifluoroacetat.
Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje formiraju netoksične soli. Primeri su soli aluminijuma, arginina.benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka. Pregled pogodnih soli dat je u, Stahl i VVermuth, "Hanbook of Pharmaceutcal Salts: Properties,
Selection and Use", (Wiley-VCH, VVeinheim, Nemačka, 2002).
Farmaceutski prihvatljiva so iz ovog pronalaska se može lako pripremiti mešanjem rastvora jedinjenja iz ovog pronalaska i željene kiseline ili baze, prema potrebi. So se može istaložiti iz rastvora, pa sakupiti filtriranjem, ili se može dobiti isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira, od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati i u nesolvatizovanom i u solvatizovanom obliku. Naziv "solvaf ovde se koristi da označi molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola, vode, i slično. Naziv "hidrat" je obuhvaćen značenjem naziva "solvat", a koristi se kada je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju solvate (hidrate), u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski zamenjen, npr. D20, d6-aceton, d6-DMSO.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su kompleksi, kao što su klafrati i inkluzioni kompleksi ovog leka kao domaćina, unutar su obima ovog pronalaska. Suprotno od gore pomenutih solvata lek i domaćin mogu biti prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Obuhvaćeni su takođe i kompleksi koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenata, koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Pregled ovakvih kompleksa je dat u Haleblian,J. Pharm. Sci.,64(8), 1269-1288 )1975).
Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju sva jedinjenja iz ovog pronalaska, njihove polimorfe i izomere, uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere, koji će kasnije biti definisani, i izotopski obeležena jedinjenja.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Ukoliko jedinjenje sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Ukoliko jedinjenje, na primer, sadrži keto ili oksim grupu, ili aromatični ostatak, dolazi do tautomerne izomerije ("tautomerizam"). Sledi da jedno jedinjenje može da pokazuje više od jedne vrste izomerizma.
Svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvaćeni su obimom ovog pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jedne vrste izomerizma, kao i smeše jednog ili više njih. Takođe, obuhvaćene su kisele adicione i bazne soli, u kojima je kontra-jon optički aktivan, na primer, D-laktat, L-lizin, ili racemski DL-tartarat, ili DL-arginin.
Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, koje su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
Konvencionalne tehnike dobijanja/izolovanja pojedinih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu, iz pogodnog optički čistog prekursora, ili razdvajanje racemata (ili racemata soli, ili derivata), koristeći naprimer, hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom
(HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski precursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili u slučaju kada jedinjenje iz ovog pronalaska sadrži kiseli ili bazni ostatak, sa kiselinom ili bazom, kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena smeša dijastereomera se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba dijastereomera se mogu konvertovati u odgovarajuće čiste enantiomere, nekim od načina dobro poznatih verziranoj osobi.
Hiralna jedinjenja iz ovog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantimerno-obogaćenom obliku, korišćenjem hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli, sa mobilnom fazom, koju čini ugljovodonik, tipično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentrovanje eluata daje obogaćenu smešu.
Smeše stereoizomera se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike [videti na primer, E.L. Eliel, "Stereochemistrv of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)].
Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, u kojima je jedan ili više atoma zamenjem atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu, ili maseni broj, različiti od atomske mase ili masenog broja koji se obično sreću u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za ugrađivanje u jedinjenja iz ovog pronalaska, su izotopi vodonika, kao štosu2H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i1<4>C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>l i<125>l, azota, kao što su<13>N i1<5>N, kiseonika, kao što su 150,170 i 180, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je35S.
Neka izootopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u koja je ugrađen radioaktivni izotop, korisna su u ispitivanjima raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, naročito su pogodni u ovakvim ispitivanjima, zbog lakoće njihove ugradnje i lakog načina detekcije.
Supstitucija težim izotopom, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti neke terapeutske pogodnosti, koje proističu iz njihove veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženogin vivopoluvremena, ili manjih zahteva pri doziranju, pa stoga u nekim okolnistima mogu biti poželjni.
Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>0 i<13>N, može biti od koristi u ispitivanjima topografije emisije pozitrona (PET), kada se određuje zauzetost receptora substratom.
Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se obično mogu dobiti konvencionalnim tehnikama, poznatim onima koji su verzirani u stanje tehnike, ili procesima koji su analogni onima koji su opisani u priključenim Primerima i Preparatima, uz upotrebu odgovarajućih izotopski obeleženih reagenasa, umesto ranije korišćenih neobeleženih reagenasa.
Kako se ovde koristi, nazivi "rastvarač inertan prema reakciji" i "inertan rastvarač", odnose se na rastvarač koji ne stupa u interakciju sa polaznim materijalima, reagensima, intermedijarima ili proizvodima, na način koji može štetno da utiče na prinos željenog proizvoda.
Negativan ili pozitivan znak u zagradi, koji se ovde koristi u nomenklaturi, označava smer u kome posmatrani stereoizomer rotira linearno polarizovanu svetlost.
Onaj ko je uobičajeno verziran shvata da neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više atoma koji mogu biti u posebnoj stereohemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji, što daje stereoizomere i konfiguracione izomere. Svi takvi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Solvati (hidrati) jedinjenja iz ovog pronalaska, takođe su obuhvaćeni.
Druge karakteristike i prednosti postaće jasne iz ove prijave i zahteva kojima je opisan ovaj pronalazak.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 je spektar difrakcije X-zraka praha iz Primera 1, izopropil [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)benzil](piridin-3-il-sulfonil)amino}metil)fenoksi]acetata, i komparativnog jedinjenja 12 (C12), t-butil [3-({[4-(1 H-pirazol-1-il)benzil](piridin-3-il-sulfonil)amino}metil)fenoksi] acetata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti procesima koji su poznati u hemijskoj struci, a posebno u pogledu opisa koji su tamo sadržani. Neki procesi za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska daju se kao dodatne karakteristike ovog pronalaska, a ilustrovani su u reakcionim shemama i primerima koji slede.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti bilo kojim od sledećih puteva: a) sekvencijalnim alkilovanjem nekog sulfonamida sa dva odgovarajuća agensa za alkilovanje, obično alkil halida ili alkil sulfonata; b) alkilovanjem nekog sulfonamida sa alkil halidom ili alkil sulfonatom; ili c) reedukcionim aminovanjem aldehida, posle koga sledi reakcija sa agensom za acilovanje, kao što je acil hlorid, hloroformijat, izocijanat ili hlorokarbonil amid, ili sa agensom za sulfonovanje, kao što je sulfonil hlorid, pri čemu jedan od ovih agenasa za alkilovanje sadrži na odgovarajući način zaštićen deo karboksilne kiseline. Modifikacija dela karboksilne kiseline u odgovarajući estar daje željeno jedinjenje iz ovog pronalaska. Na primer, redukciono aminovanje izopropilestra 3-aminometilfenoksi sirćetne kiseline sa 4-pirazol-1-il-benzaldehidom, daje intermedijarni sekundarni amin, 3-[4-pirazol-1-il-benzilamino)metil]fenoksi sirćetna kiselina izopropilestar, koji se podvrgava stvaranju amida sa piridin-3-sulfonil hloridom, dajući željeno jedinjenje 3-{[(4-pirazol-1-il-benzil)-(piridin-3-il-sulfonil)-amino]metil}-fenoksi) sirćetna kiselina izopropilestar.
Alternativno, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu dobiti preko njihovog odgovarajućeg derivata karboksilne kiseline, putem esterifikacije. Kao takva, karboksilna kiselina se može prvo deprotonizovati, a zatim reagovati sa nekim elektrofilom, dajući odgovarajući estar. Na primer, deprotonizovanje 3-{[(4-pirazol-1-il-benzil)-(piridin-3-il-sulfonil)-amino]metil}fenoksi)sirćetne kiseline sa kalijum-karbonatom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je DMF, sledi tretman sa izopropil jodidom, što daje željeno jedinjenje, 3-{[(4-pirazol-1-il-benzil)-(piridin-3-il-sulfonil)-amino]metil}fenoksi)sirćetna kiselina izopropilestar.
Još neki postupci su: a) O-alkilovanje 3-hidroksibenzaldehida sa estrom a-bromosirćetne kiseline (R = Me, Et, iPr, t-Bu, itd.) uz upotrebu baze, kao što je kalijum-terc-butoksid, i rastvarača, kao što je N,N-dimetilformamid, dajući O-alkilovani proizvod, 1; b) stvaranje oksima iz 1, sa hidroksilamin hidrohloridom, u alkoholnom rastvaraču, kao što je metanol, i sa bazom, kao što je piridin, dajući 2; c) katalitičko hidrogenovanje 2, sa metalom kao katalizatorom, kao što je 10% paladijum na ugljeniku, u prisustvu H2i u alkoholnom rastvaraču, kao što je etanol, dajući amin 3; d) redukciono aminovanje 3, sa odgovarajućim aldehidom (R'CHO) i redukcionim agensom, kao što je natrijum-borhidrid ili natrijum, daje amin 4; i e) N-alkilovanje 4 sa odgovarajućim sulfonilhloridom (R"SC>2CI), u prisustvu baze, kao što je trietilamin, i rastvarača, kao što je dihlorometan, daje željeni proizvod 5.
Drugi pogodni uslovi reakcije su poznati onima koji su uobičajeno verzirani u stanju tehnike, a kao primer su dati u "Protective Groups in Organic Svnthesis", second edition, od T.W. Greene i P-G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991, strane 227-229, u celini priključenoj ovde, kroz ovaj citat.
Upotrebljivost jedinjenja iz ovog pronalaska kao medicinskih agenasa za snižavanje intraokularnog pritiska i u skladu sa tim tretiranje glaucoma, pokazana je preko aktivnosti ovih jedinjenja u konvencionalnim testovima, koje činein vivotest i test vezivanja za receptor. Ovi testovi takođe daju način za poređenje aktivnosti ovih jedinjenja jednog sa drugim i sa aktivnostima drugih jedinjenja. Rezultati ovih poređenja su korisni za određivanje nivoa doze kod sisara, uključujući humana bića, u tretmanu takvih bolesti.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su namenjena farmaceutskoj upotrebi, kao kristalni ili amorfni proizvodi. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti komadići, prahovi ili filmovi, postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, sušenje isparavanjem. U tu svrhu može se koristiti i mikrotalasno ili radio-frekventno sušenje.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati direktno u oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije, ili slanog izotoničnog, pH-podešenog i sterilnog rastvora. Druge formulacije pogodne za očno i ušno ordiniranje su masti, biorazgradivi
(npr. absorbujući sunđeri od gela, kolagen) ili bionerazgradivi (mpr. silicon) implantati, komadići, sočiva i sistemi čestica ili mehurića, kao što su niozomi i lipozomi. Zajedno sa prezervativom, kao što je benzalkonijum hlorid, mogu se ugraditi polimeri, kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, polimeri celuloze, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metilceluloza; ili heteropolisaharidni polimeri, na primer, gelan guma. Ove formulacije se mogu takođe oslobađati jontoforezom. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu oslobađati u prednjoj, bočnoj ilii zadnjoj strani oka.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, namenjena farmaceutskoj upotrebi, mogu se ordinirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja iz ovog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Postoji nekoliko različitih klasa medikamenata za tretiranje glaukoma, sa nekoliko različitih modifikacija u svakoj od ovih klasa. Površinski antagonisti beta-adrenergijskog receptora, kao što su timol, levobunolol (Betagen) i betaxolol, smanjuju stvaranje očne vodice u cilijarnom telu. Alfa2-adrenergijski agonisti, kao što je brimonidine (Alphagan) rade preko dvojnog mehanizma, smanjuju stvaranje vodice i povišavaju uveo-skleralno isticanje. Manje selektivni simpatomimetici, kao što je epinephrine i dipivelin (Propine), povećavaju isticanje očne vodice kroz tuberkularnu mrežu beonjače i moguće putem uveo-skleralnog isticanja, verovatno dejstvom beta2 agonista. Miotički agensi (parasimpatomimetici), kao što je pilocarpine, rade preko kontrakcije cilijarnog mišića, učvršćujući tuberkularnu mrežu beonjače i dozvoljavajući povećano isticanje vodice tradicionalnim putevima. Inhibitori ugljenične anhidraze, kao što je dorzolamide (Trusopt), brinzolamide (Azopt), acetazolamide (Diamox), snižavaju lučenje očne vodice inhibiranjem ugljenične anhidraze u cilijarnom telu. Analozi prostaglandina, kao što je latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) i travoprost (Travatan), poveđavaju uveo-skleralno isticanje očne vodice. Obično, ovi lekovi i/ili njihove kombinacije, se ordiniraju kao formulacija, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka. Naziv "dodatak" ovde se koristi da opiše bilo koji sastojak, koji se razlikuje od jedinjenja iz ovog pronalaska. Izbor dodatka u velikoj meri zavisi od faktora, kao što su poseban način ordiniranja, efekat dodatka na rastvorljivost i stabilnost i priroda oblika za doziranje.
Farmaceutski preparati, pogodni za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska, i postupci njihovog dobijanja biće jasni onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Ovi preparati i postupci za njihovo dobijanje se mogu naći, na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19-th edition, (Mack Publishing Companv, 1995).
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se ordinirati oralno. Oralno ordiniranje može biti gutanjem, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili ovo ordiniranje može biti bukalno ili sublingvalno, kada jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Pogodne formulacije za oralno ordiniranje su čvrste formulacije, kao što su tablete, kapsule koje sadrže zrnca, tečnosti ili prahove; pastile (uključujući i punjene sa tečnošću), žvake; multi- i nano-čestice; gelovi, čvrsti rastvori, filmovi (uključujući adhezivne za sluzokožu), ovule, sprejovi, i tečne formulacije.
Tečne formulacije su suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ove formulacije se mogu koristiti kao punjenje za meke ili tvrde kapsule, a tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, metilcelulozu ili pogodno ulje, i jedan ili više emulgatora i/ili agenasa za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu dobiti rekonstituisanjem čvrstog preparata, na primer, iz kesice.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u oblicima za doziranje sa brzim rastvaranjem, brzom dezintegracijom, kao što su ona koja su opisana u članku Lang-a i Chen-a, uExpert Opinion in Therapeutic Patents,11(6), 981-986 (2001).
Za tabletu, kao obilk za doziranje, zavisno od doze, lek može da čini od 1 mas% do 80 mas% oblika za doziranje, tipičnije od 5 mas% do 60 mas% oblika za doziranje. Pored leka, tablete obično sadrže i neki dezintegrant. Primeri dezintegranata su natrijum-skrobglikolat, natrijum-karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-kroskarameloza, crospovidone, polivinilpirolidon, metilceluloza, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza supstituisana sa nižim alkilom, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum-alginat. Obično, dezintegrant čini od 2 mas% do 25 mas%, poželjno od 5 mas% do 20 mas% oblika za doziranje.
Obično se koriste veziva, da daju kohezivni kvalitet formulaciji tablete. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilenglikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže i razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat sušen raspršivanjem, anhidrovana, i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dikalcijum-fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe opciono da sadrže površinski aktivno sredstvo, kao što su natrijum-laurilsulfat i polisorbat 80, zatim glidante, kao što su silicijum-dioksid i talk. Ukoliko je prisutno, površinski aktivno sredstvo može da čini od 02 mas% do 5 mas%
tablete, a glidanti mogu da čine od 0,2 mas% do 1 mas% tablete.
Tablete obično sadrže lubrikante, kao što su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, cink-stearat, natrijum-stearilfumarat i smeše magnezijum-stearata i natrijum-laurilsulfata. Obično, lubrikanti čine od 0,25 mas% do 10 mas%, poželjno od 0,5 do 3 mas% tablete.
Drugi mogući sastojci su antioksidanti, agensi za bojenje, agensi za aromatizovanje, prezervativi i agensi za maskiranje ukusa. Tablete uzete za primer sadrže i do 80 mas% leka, zatim od oko 10 mas% do oko 90 mas% veziva, od oko 0 mas% do oko 85 mas% razblaživača, od oko 2 mas% do oko 10 mas% dezintegranta i od oko 0,25 mas% do oko 10 mas% lubrikanta. Mešavina za tablete se može komprimovati direktno pomoću rolera u oblik tableta. Alternativno, mešavina za tablete, ili delovi mešavine, može se pre tabletiranja vlažno-, suvo- ili rastopljeno-granulirati, očvršćavati iz rastopa ili ekstrudirati. Formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može se čak staviti u kapsule. Formulacija tableta se diskutuje u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tabletes", Vol. 1, od H. Lieberman-a i L. Lachman-a, Marcel Dekker, New York, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Prethodne formulacije, za razne vrste ordiniranja, mogu se formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije modifikovanog oslobađanja su za odloženo, uzdržano, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Pogodne formulacije za modifikovano oslobađanje, za potrebe ovog pronalaska, opisane su u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visokoenergetske disperzije i osmotske i obložene čestice, mogu se naći u Verma et al.,Pharmaceutical Technology On- line,25(2), 1,14 (2001). Upotreba žvakaće gume u ostvarivanju kontrolisanog oslobađanja, opisana je u WO 00/35298.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati takođe direktno u krvotok, u mišić ili u neki interni organ. Pogodni načini parenteralnog ordiniranja su intravenozno, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Pogodna sredstva za parenteralno ordiniranje su injektori sa iglom (uključujući i mikroiglu), injektori bez igle i tehnike infuzije.
Parenteralne formulacije su tipično u vodenim rastvorima, koji mogu sadržati dodatke, kao što su soli, ugljeni hidrati i agensi za puferovanje (poželjno za pH od 3 do 9), ali u nekim aplikacijama one se mogu pogodno formulisati kao sterilni ne-vodeni rastvor, ili suvi oblik, koji se koristi zajedno sa pogodnim tečnim nosačem, kao što je sterilna, apirogena voda,
Dobijanje parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se jednostavno ostvarivati korišćenjem standardne farmaceutske tehnike, dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Rastvorljivost jedinjenja iz ovog pronalaska, koja se koriste za dobijanje parenteralnih rastvora, može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, kao što je dodavanje agenasa za poboljšanje rastvorljivosti.
Formulacije za parenteralno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Tako, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati kao čvrsta, polu-čvrsta ili tiksotropne tečnosti, za ordiniranja u obliku implantiranog depoa, koji omogućava modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija su stentovi obloženi lekom i PGLA [definisane] mikrosfere.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu takođe ordinirati površinski, po koži ili sluzokoži, tj. dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu su gelovi, hidrogelovi, losioni, rastvori, kreme, masti, prahovi za naprašivanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri, komadići, implantati, sunđeri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Mogu se takođe koristiti lipozomi. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilenglikol i propilenglikol. Mogu se ugraditi i poboljšavači penetracije [videti na primer, Finnin i Morgan,J. Pharm. Sci.,88(10), 955-958 (1999)]
Drugi načini površinskog ordiniranja su oslobađanje pomoću elektroporacije, jontoforeze, fonoforeze, sonoforeze i mikroigle ili injekcijama bez igle (npr. Povvderjet™, Biojet™, itd.)
Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (bilo sama, kao smeša, na primer, suva mešavina sa laktozom, ili kao čestica mešanih komponenti, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praha ili nazalnog spreja, iz odgovarajućeg kontejnera pod pritiskom, pumpom, sprejom, atomizerom (poželjno, atomizerom koji koristi elektrohidrodinamiku za stvaranje fine magle), ili nebulizatorom, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, ovaj prah može da sadrži i bioadhezivni agens, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator, sadrže rastvor ili suspenziju jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska, sa na primer, etanolom, etanolom u vodi, ili pogodnim alternativnim agensom za dispergovanje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka, zatim jedan ili više propelanata, kao rastvarač, i opciono surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina.
Pre upotrebe u formulaciji praha ili suspenzije, lek se mirkonizuje do pogodne veličine za oslobađanje inhalacijom (tipično manje od 5 pm). Ovo se može postići bilo kojim postupkom odgovarajućeg usitnjavanja, kao što je mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje u mlazu tečne kolone, obradom superkritične tečnosti uz formiranje nano čestica, homogenizacijom pod visokim pritiskom, ili sušenjem raspršivanjem.
Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili HPMC), blister i kartridži za upotrebu u inhalatorima ili insulatorima, mogu se formulisati tako da sadrže smešu prahova jedinjenja iz ovog pronalaska, pogodne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob, i modifikatora performanse, kao što je l-leucin, manitol ili magnezijum-stearat. Laktoza može biti anhidrovana, ili u obliku monohidrata, poželjno ovog poslednjeg. Drugi pogodni dodaci su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza ii trehaloza.
Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru, koji koristi elektrohidrodinamiku za dobijanje fine magle, može da sadrži od 1 ug do 20 mg jedinjenja iz ovog pronalaska po jednom aktiviranju, i aktiviranu zapreminu koja varira od 1 uL do 100 uL. Tipična formulacija može sadržati jedinjenje iz ovog pronalaska, propilenglikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum-hlorid. Alternativni rastvarači, koji se mogu upotrebiti umesto propilenglikola, su glicerin i polietilenglikol.
Ovim formulacijama mogu se dodati pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum-saharin, koje su namenjene za inhalaciono/intranazalno ordiniranje.
Formulacije za inhalaciono/intranazalno ordiniranje se mogu formulisati za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje, uz upotrebu, na primer, poli(DL-mlečne-glikolne kiseline (PGLA). Formulacije za modifikovano oslobađanje su za odloženo, uzdržano, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
U sluačaju inhalatora suvog praha i aerosola, jedinična doza se određuje pomoću ventila kojim se oslobađa odmerena količina. Jedinice, u skladu sa ovim pronalaskom, tipčno se podešavaju tako da se ordinira odmerena doza, ili "puf. Ukupna dnevna doza se može ordinirati u jednoj dozi, ili uobičajenije, u podeljenim dozama tokom dana.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesarija ili klistira. Kakaobuter je tradicionalna osnova za supozitorije, ali prema potrebi mogu se upotrebiti i razne alternative.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekularnim sastojcima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati, ili polimeri koji sadrže polietilenglikol, sa ciljem poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, bioupotrebljivosti i/ili stabilosti, kada se upotrebljavaju u gore pomenutim načinima ordiniranja.
Kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, nađeno je da su obično korisni u većini oblika za doziranje i puteva ordiniranja. Mogu se koristiti i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti i kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Najčešće korišćeni u ovu svrhu su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, za koje se primeri nalaze u International Patent Appliication No. VVO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Za ordiniranje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska može se ordinirati u jednoj ili podeljenim dozama. Zavisno od [bolesti i] stanja pacijenta, naziv "tretman", kako se ovde koristi, obuhvata jedan ili više od: kurativnih, palijativnih ili profilaktičkih tretmana.
Svojstvo jedinjenja iz ovog pronalaska da snižavaju intraokularni pritisak, može da se meri, koristeći test opisan u nastavku.
PRIMERI
Sledeći, neograničavajući preparati i Primeri ilustruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
Spektri 1H nuklearne magnetne rezonance (NMR) bili su u svim slučajevima saglasni sa predpostavljenom strukturom. Karakteristična hemijska pomeranja (8) data su u delovima na milion, u silaznom smeru polja, iz tetrametilsilana, koristeći konvencionalne skraćenice za označavanje glavnih pikova: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok. Maseni spektri (m/z) su registrovani ili jonizacijom elektroraspršivanjem (ESI), ili hemijskom jonizacijom na atmosferskom pritisku (APCI). Za uobičajene rastavarače korišćene su sledeće skraćenice: CDCI3, deuterohloroform; D6-DMSO, deuterodimetilsulfoksid; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofuran. "Amonijak" se odnosi na koncentrovani rastvor amonijaka u vodi, čija je specifična težina 0,88. Ako se koristi tankoslojna hromatografija (TLC), ona se odnosi na TLC na silikagelu, uz upotrebu ploča od silikagela 60 F254. Rf je rastojanje koje pređe jedinjenje, podeljeno sa rastojanjem koje pređe front rastvarača, na ploči TLC.
Primer 1
Pobijanje izopropil [ 3-( ff4-( 1 H- pirazol- 1- iQbenzir|( piridin- 3- il-
su If on i I ) am i nolm eti I ) f enoksilacetata
A. Dobijanje ( 3- formil fenoksi) sirćetna kiselina izopropilestra
Rastvor 3-hidroksibenzaldehida (6,75 g, 55,2 mmol) u DMF (55 ml_) meša se na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, pa se u porcijama dodaje kalijum-terc-butoksid (6,2 g, 55,3 mmol). Nastala suspenzija meša se još 15 min na sobnoj temperaturi, pre nego što se doda izopropil bromoacetat (7,10 ml_, 55,2 mmol). Reakcija se 15 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira vodom (250 ml_). Nastali vodeni rastvor se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi se nekoliko puta operu vodom, osuše iznad MgSCv, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje tečnom hromatografijom na srednjem pritisku (0-10% heksan/etilacetat), daje naslovljeno jedinjenje (5,2 g, 65%), kao bistro ulje.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 1,30 (d, 6H), 5,04-5,32 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,60 )m, 2H), 9,98 (s, 1H).
B. Dobijanje [( 3- hidroksiiminometil fenoksi)] sirćetna kiselina izopropilestra
Rastvor (3-formil fenoksi)sirćetna kiselina izopropilestra (3,7 g, 17 mmol) u metanolu (55 ml_), meša se pod azotom, dok se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (1,2 g, 17 mmol) i piridin (6 ml_, 74 mmol). Reakcija se 15 h meša na sobnoj temperaturi. Isparljivi sastojci se uklone pod vakuumom, a ostatak razblaži etilacetatom. Dobijeni rastvor se opere sa 1M HCI, a nastali vodeni rastvor opere etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (4,13 g, 100%), kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm: 1,36 (d, 1H), 4,67-4,72 (m, 2H), 5,15-5,34 (m, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
LRMS m/z, izrač. za Ci2H15N04([M+H]<+>): 237,1. Nađeno: 238,1.
C. Dobijanje [( 3- aminometil fenoksi)] sirćetna kiselina izopropilestra
Suspenzija [(3-hidroksiiminometil fenoksi)]sirćetna kiselina izopropilestra (2,5 g, 11 mmol), 10% Pd/C (500 mg, 20 mas%) i konc. HCI (1 ml_) u etanolu (150 ml_), hidrogenuje se 7 h pod atmosferskim pritiskom, na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira kroz filter hartiju od staklenih vlakana, a dobijeni žuti filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući HCI so [(3-aminometil fenoksi)]sirćetna kiselina izopropilestra (1,55 g, 60 %), kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, MeOD) 5: 1,31 (d, 5H), 4,11 (s, 2H), 4,65-4,82 (m, 2H), 5,04-5,22 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1H).
LRMS m/z izrač. za C12H17N03([M+H]<+>): 223,1. Nađeno: 224,2.
D. Dobijanje izopropil [ 3-({[ 4-( 1 H- pirazol- 1 - il) benzil] amino} metil)- fenoksi] acetata
Rastvor [(3-aminometilfenoksi)]sirćetna kiselina izopropilestra (0,40 g, 1,69 mmol), sirćetne kiseline (0,6 ml_) i 4-pirazoilbenzaldehida /0,29 g, 1,69 mmol) u metanolu (6 ml_) meša se 4 h na sobnoj temperaturi. Posle 1 h zagrevanja na 50°C, smeša se ohladi na 0°C, pa se doda NaCNBH3(0,21 g, 3,31 mmol). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa 1 h meša, posle čega sledi tretman sa zasićenim Na2C03u vodi. Ova vodena smeša se ekstrahuje etilacetatom (3><75 ml_), kombinuju organske faze, zatim osuše iznad MgS04filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti koristeći tečnu hromatografiju na srednjem pritisku (heksani do 90% etilacetat/heksani), dajući čist naslovljeni proizvod (0,43 g, 65%), kao bezbojno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFROM-d) 5 ppm: 1,27 (d, J=6,32 Hz, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,03-5,26 (m, 1H), 6,39-6,54 (m, 1H), 6,80 (dd, J=8,08 i 2,53 Hz,
1H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,19-7,31 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,55-7,76 (m, 3H), 7,92 (d, J=2,27 Hz, 1H).
LRMS m/z izrač. za C22H25N3O3([M+H]<+>): 379,2. Nađeno: 380,2.
E. Dobijanje izopropil [ 3-({[ 4-( 1 H- pirazol- 1 - il) benzil]( piridin- 3- ilsulfonil)-amino} metil) fenoksi] acetata
Rastvor izopropil [3-({[4-(1 H-pirazol-1-il)benzil]amino}metil)fenoksi]acetata (0,28 g, 0,75 mmoL), trietilamina (0,53 mL, 0,37 mmol) i piridin-3-sulfonil hlorida (268 mg, 1,50 mmol) u dihlorometanu (7 mL) meša se 15 h na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razblaži dihlorometanom, a kombinovani organski slojevi operu vodom, rastvorom soli, osuše iznad MgS04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (0-5% metanol u dihlorometanu) daje željeni proizvod (180 mg, 69%, računato na regenerisani polazni aminski materijal), kao svetložuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFROM-d) 8 ppm: 1,29 (d, J=5,56 Hz, 6H), 4,37 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,06-5,25 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, J=8,59 Hz, 3H), 7,46 (dd, J=7,83 i 4,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,83 (d, J=4,29 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). LRMS m/z izrač. za C27H28N4O5S ([M+H]<+>): 520,2. Nađeno: 521,2.
Jedinjenja navedena u Tabeli 1, sintetizovana su korišćenjem odgovarajućih modifikacija gore pomenutih reagenasa i shema:
Primer 2
Merenje intraokularnog pritiska pneumatonometrijom
Intraokularni pritisak se može meriti pneumatonometrijom kod normalnih majmuna. Ispitivanja su obavljena na životinjama pri svesti, treniranim da prihvataju pneumatonometriju. Jedinjenje koje treba da se testira ordinira se površinski po jednom oku, sa kapi zapremine 25 uL, a suprotno oko prima tečni nosač, kao kontrolu. Statistička analiza je obavljena parnim Student-ovim testom.
Test vezivanja za E2 receptore prostaglandina
Dobijanje membrane
Sve operacije se izvode na 4°C. Sakupe se transficirane ćelije, koje ekspresuju receptore prostaglandina E2 tipa 1 (EP1), tipa 2 (EP2), tipa 3 (EP3) ili tipa 4 (EP4), pa se suspenduju sa po 2 miliona ćelija na mL, u Puferu A [50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2, 2,1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc peptid (Sigma, St. Louis, MO.), 10 uM Phosporamidon peptid (Sigma, St. Louis, MO.), 1 uM Pepstatin A (Sigma, St. Louis, MO.), 10 uM Elastatinal peptid (Sigma, St. Louis, MO.), 100 um Antipain peptid (Sigma, St. Louis, MO.)]. Ove se zatim lizuju sonifikacijom u aparatu Branson Sonifier (Model #250, Branson Ulstrasonics Corporation, Danburv, Conn.) sa dva pulsa od po 15 s. Nelizovane ćelije i otpaci se uklone centrifugiranjem 10 min sa 100*g. Membrane se zatim sakupe centrifugiranjem 30 min sa 45000*g. Peletirane membrane se ponovo suspenduju u 3-10 mg proteina na mL, a koncentracija proteina se određuje u skladu sa postupkom koji je predložio Bradford [Bradford, M.,Anal. Biochem, 72,248 (1976)]. Ovako resuspendovane membrane se zatim čuvaju smrznute na -80°C, sve do upotrebe.
Test vezivanja
Smrznute membrane se otkrave, pa razblaže u sadržaju 1 mg proteina u mL Pufera A. Jedna zapremina preparata membrana se kombinuje sa 0,05 zapremina testiranog jedinjenja, ili pufera, u jednoj zapremini 3 nM 3H-prostaglandin E2 (TRK 431, Amersham, Arlington Heights, III.) u Puferu A. Ova smeša (ukupna zapremina 205 uL) se inkubira 1 h na 25°C. Membrane se zatim izdvoje filtriranjem kroz filter od staklenih valakana GF/C (#1 205401, Wallac, Gaithersburg, Md), koristeći instrument Tomtec harvester (Model Mach II/96, Tomtec, Ornage, Conn.). Ove membrane, sa vezanim 3H-prostaglandinom E2 se vežu za filter, a pufer i nevezani 3H-prostaglandin prođu kroz filter i odbace se. Svaki ovaj uzorak se zatim 3 puta opere sa 3 mL [50 nM Tris-HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2, 2,1 mM EDTA]. Ovi filtri se zatim suše zagrevanjem u mikrotalasnoj sušnici. Da bi se odredila količina vezanog 3H-prostaglandina za membrane, osušeni filtri se stavljaju u plastične vrećice sa scintilacionim fluidom, pa se broje u instrumentu LKB 1025 Betaplate reader (VVallac, Gaithersburg, Md.). Vrednosti IC50se odrede iz koncentracije testiranog jedinjenja koja izmešta 50% specifično vezanog 3H-prostaglandina E2.
Primer 3
(+ H- 15- deoksi- 16S- hidroksi- 17- ciklobutil PGE1 :
(+/-)- 15- deoksi- 16S- hidroksi- 17- ciklobutil E1 ( Butaprost)
Butaprost, strukturni analog PGE2, je selektivni agonist podvrste receptora EP2. Receptori EP2 se ekspresuju na humanim neutrofilima i na respiratornim, vaskularnim i uterino mišićima. Butaprost se vezuje sa oko 1/10 afiniteta PGE2 za rekombinantni mišji receptor EP2, a ne vezuje se primetno za bilo koji drugi mišji receptor EP ili receptore DP, TP, FP ili IP. Vrednost EC5oza stimulaciju cAMP sa butaprostom, u ćelijama COS transficiranim sa humanim receptorom EP2, je oko 5 uM, dok je EC50za PGE2 u ovom testu oko 43 nM. Butaprost se često koristi za farmakološko definisanje profila ekspresije receptora EP, u raznim humanim i animalnim tkivima i ćelijama.
Tabele 2 i 3 opisuju promene intraokularnog pritiska (IOP) koje su opažene posle površinske aplikacije agonista EP2 kod okularne hipertenzije ne-humanih primata. Tipično, jedinjenja u pogodnim formulacijama se doziraju površinski, pa se IOP meri korišćenjem tonometrije. Promene u IOP, između tečnog nosača i tretmana sa EP2 jedinjenjem se testiraju tokom vremena, doziranjem u hipertenzivno oko. AA Emaxodražava razliku u IOP između oka tretiranog sa EP2 jedinjenjem, i oka tretiranog tečnim nosačem, u vremenu kada se za jedinjenje opazi maksimalno smanjenje IOP. Procenat AA Emaxpredstavlja procenat promene smanjenja IOP ostvaren sa jedinjenjem, u odnosu na tečni nosač (uzima se za 100%). Tmaxpredstavlja vreme u kome je za jedinjenje opaženo maksimalno smanjenje IOP. Dobijeni podaci su pokazivali statističku signifikantnost. NS predstavlja ne-signifikantan podatak. U Tabeli 2 se porede kiseline jedinjenja EP2, dok se u Tabeli 3 porede odgovori IOP, opaženi sa estrima i nekim kiselinama. Estri daju bolje prodiranje u rožnjaču i poboljšano izlaganje leku u prednjoj komori, u poređenju sa kiselinama, pa se stoga doziraju sa 1/5 doze za kiseline (0,1 mg/mL).
Primer 4
Poređenie efikasnosti ( promene u intraokularnom pritisku) između izopropilestra ( Primer
1) i terc- butilestra ( Komparatino jedinjenje 12 " C12", iz US 2003/ 0078261) testiranjem
na glaukomatoznim psima
Tipično, doziraju se površinski jedinjenja u pogodnim formulacijama, pa se meri IOP korišćenjem tonometrije. Jedna kap od 50 uL sadrži ili tečni nosač, ili lek, ukapan u svako oko glaukomatoznih pasa, pa se meri IOP nakon 1, 2, 4 i 6 h posle doziranja. Uzme se osnovni podatak za IOP merenje, pre površinskog ukapavanja tečnog nosača ili leka. Promene u IOP kod galukomatoznih pasa, između tretmana tečnim nosačem, a zatim tretmana sa EP2 jedinjenjima, ispituju se u zavisnosti od vremena. Vrednost AA Emaxse odnosi na razliku u IOP ± standardna greška, za oko tretirano sa EP2 jedinjenjem, prema oku tretiranom sa tečnim nosačem, u vremenu kada se opazi maksimalno smanjenje IOP za posmatrano jedinjenje. Procenat AA Emaxje procenat promene u smanjenju IOP ostvarenog za jedinjenje, u odnosu na tečni nosač (uzima se za 100%).
Treba napomenuti da, iako se maksimalno sniženje IOP između C12 i Primera 1 pokazalo sličnim, tj. između 7-8 mmH (33-34%), C12 je doziran u 4 puta većoj koncentraciji, nego Primer 1.
Primer 5
Spektri difrakciie X- zraka parana izopropil i terc- butil jedinjenja
Slika 1 prikazuje spektar difrakcije X-zraka praha i za C12 (terc-butilestar) i za Primer 1 (izopropilestar).
Spektri difrakcije X-zraka praha su snimljeni pomoću difraktometra Bruker AXS D8-Discover, koji je opremljen Cu Ka zračenjem, izvorom zračenja od 0,154 nm, koji radi na 40 kV i 40 mA. Tokom analize uzorci se analiziraju od ugla 4 do 40 stepeni (9-20), koristeći vreme skeniranja 60 s i veličinu mesta skenovanja od 0,5 mm.
Pikovi difrakcije X-zraka, koje karakterišu položaj pika i intenzitet, izvučeni su iz difraktograma X-zraka za Primer 1 i komparativno jedinjenje 12. Onaj koje verzran u stanje tehnike zna da položaji pikova (29) unutar aparature pokazuju izvesnu varijabilnost, tipično oko 0,1 stepen. U skladu sa tim, dati su položaji pikova (29), a onaj ko je verziran u stanje tehnike zna da je namera da se sa tim brojevima prikaže varijabilnost unutar aparature.
Kao što se vidi na Slici 1, Primer 1 pokazuje kristalni oblik sa karakterističnim difrakcionim pikovima za vrednosti ugla (20) od 8,6±0,1, 13,5±0,1, 17,6±0,1, 19,2±0,1 i 21,9±0,1, dok C12, koji je u amorfnom obliku, nema karakteristične pikove. Primer 1 daje čvrst aktivni sastojak koji se relativno lakše formuliše u proizvod leka, dok C12 daje gumasti materijal, sa kojim se teško rukuje.

Claims (18)

1. Jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što su R<1>je (CrC12)alkil, (C2-Ci2)alkenil, (C2-C12)alkinil, (CR<2>R<3>)b-X-(C3-Ci2)-alkil, (CR<2>R<3>)b-X-ciklo(C3-C12)-alkil, (CR<2>R<3>)b-X-ciklo(C2-C12)-alkenil, (CR<2>R<3>)b-X-(C6-C12)-aril ili (CR<2>R<3>)b-X-(3-10)-člani heterocikl, pod uslovom da R<1>nije terc-butil, pri čemu je R<1>opciono supstituisan sa 1 do 3 R<5>grupa; X je prosta veza, O, -S- ili -NR<4>; R2,R3,R4 svaki nezavisno, predstavlja H ili (CrC6)alkil; R<5>svaki nezavisno, predstavlja -CN, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -N3, (CrC6)alkoksi, (CrC6)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, -(C=0)R<6>, -(C=0)OR<6>, -0(C=0)R<7>, -0(C=0)NR<7>, -NR<8>(C=0)R<9>, -C(=0)NR<8>R<9>, -NR<8>R<9>, -NR<8>OR<9>, -S(0)jNR8R<9>, -S(0)j(CrC6)alkil, -OS(0)jR9, -NR<8>S(0)jR<9>, -(CR<10>R<11>)k(C6-C12)aril, -(CR10R11)k(3-10)člani-heterociklil, -(CR10R11)k(C=O)-(CR10R11)q(C6-C12)aril, -(CR10R11)kO(CR10R11)q(3-10)člani-heterociklil,-(CR10R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-Ci2)aril ili -(CR<10>R<11>)kS(O)j(CR<10>R<11>)q(3-10)člani-heterociklil; a svaki od (CrC6)alkil, (C6-Ci2)aril i (3-10)člani heterociklil u prethodnim grupama R<5>, opciono je i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između: -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -N3, -OR12, -(C=0)R<12>, -(C=0)OR<13>, -0(C=0)R<13>, -NR<13>(C=0)R<14>, -C(=0)NR<1>5R16, -NR<17>R<18>, -NR<14>OR<15>, (CrC6)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, -(CR<16>R<17>)U(C6-C12)aril i -(CR<16>R<17>)U(3-10)člani-heterociklil; R<6>,R<7>,R<8>, R<9>, R<10>, R<11>,R1<2>,R13,R14,R1<5>,R16, R17 i R<18>svaki nezavisno, predstavlja H, (CrC6)alkil, -(C=0)N(CrC6)alkil, -(CR<19>R<20>)V(C6-Ci2)aril ili -(CR<19>R<20>)V(3-10)člani-hetrociklil; a svaka od (CrC6)alkil, (C6-Ci2)aril i (3-10)članih-hetrociklil grupa u prethodnim R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, R<10>,R1<1>,R12,R13,R14,R15, R<16>, R<17>i R<18>grupama, je opciono i nezavisno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se nezavisno biraju između: -CN, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -NR<21>R<22>, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, (d-CeJalkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil i (Ci-C6)alkoksi; R<19>, R<2>0,R21i R<22>svaki nezavisno, je H ili (CrC6)alkil; a svaki od 1 ili 2 atoma ugljenika u (3-1)članom-heterociklu, u svakoj odR<6>,R<7>,R<8>,R<9>, R<10>, R<11>, R<1>2,R13,R1<4>, R<15>, R<16>, R<17>i R<18>grupa, opciono je supstituisan sa okso (=0); i ukoliko bilo koji od gore pomenutih supstituenata sadrži -CH3(metil), -CH2(metilen) ili -CH (metin) grupu, a nije vezan za -F, -Cl, -Br, -I, -SO ili -S02grupu, ili za N, O ili S atom, opciono je i nezavisno supstituisan sa -OH, -F, -Cl, -Br, -I, (CrC6)alkil, (Cr C6)alkoksi, -NH2, -NH(CrC6)alkil ili -N((CrC6)alkil)2; j je 0, 1 ili 2; i b, k, q, u i v, svaki nezavisno, predstavlja 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja {C1-Ci2)akil.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja (CrC6)akil.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3ili -CH2CH(CH3)CH3.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OH ili -CH(CH3)CH2OCH3.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja -CH(CH3)2.
7. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu: ili njegova framaceutski prihvatljiva so ili solvat.
8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv dodatak.
9. Postupak za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, naznačen time, što ga čini ordiniranje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja prema Zahtevu 7, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se intraokularni pritisak snižava kod humanog bića.
11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što se intraokularni pritisak snižava u tretmanu glaukoma.
12. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se ordinira od oko 0,00001 mg/dan, pa do oko 10 mg/dan jedinjenja prema Zahtevu 1.
13. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se ordinira oko 0,005 mg/dan jedinjenja prema Zahtevu 1.
14. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen time, što se jedinjenje prema Zahtevu 1 ordinira površinski.
15. Postupak za snižavanje intraokularnog pritiska kod sisara, naznačen time, što se pomenutom sisaru ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja formule: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se glaukom tretira kod humanog bića.
17. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se ordinira od 0,00001 mg/dan, pa do 10 mg/dan jedinjenja prema Zahtevu 1.
18. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se jedinjenje prema Zahtevu 1 ordinira površinski.
RSP-2009/0002A 2006-07-28 2007-07-16 Agonisti ep2 RS20090002A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83390706P 2006-07-28 2006-07-28
US94192307P 2007-06-04 2007-06-04
PCT/IB2007/002044 WO2008015517A2 (en) 2006-07-28 2007-07-16 Ep2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20090002A true RS20090002A (sr) 2010-06-30

Family

ID=38896126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0002A RS20090002A (sr) 2006-07-28 2007-07-16 Agonisti ep2

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7622475B2 (sr)
EP (1) EP2059507B1 (sr)
JP (1) JP4583500B2 (sr)
KR (1) KR101088942B1 (sr)
AP (1) AP2009004754A0 (sr)
AR (1) AR062122A1 (sr)
AU (1) AU2007280130B2 (sr)
BR (1) BRPI0714683A2 (sr)
CA (1) CA2659184C (sr)
CL (1) CL2007002207A1 (sr)
CR (1) CR10554A (sr)
EA (1) EA200970067A1 (sr)
EC (1) ECSP099071A (sr)
GT (1) GT200700064A (sr)
IL (1) IL196355A0 (sr)
MA (1) MA30604B1 (sr)
MX (1) MX2009001062A (sr)
NO (1) NO20090738L (sr)
NZ (1) NZ573964A (sr)
PE (1) PE20080408A1 (sr)
RS (1) RS20090002A (sr)
TN (1) TN2009000028A1 (sr)
TW (1) TWI372757B (sr)
UY (1) UY30511A1 (sr)
WO (1) WO2008015517A2 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2264009T1 (sl) 2008-03-12 2019-05-31 Ube Industries, Ltd. Spojina piridilaminoocetne kisline
HUE026742T2 (en) 2009-03-30 2016-07-28 Ube Industries A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of glaucoma
WO2011030871A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 Ｎ－置換ヘテロアリール化合物
WO2011030873A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 ベンジル化合物
WO2011030868A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 置換カルボニル化合物
WO2011030872A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 スルホンアミド化合物
JPWO2011030864A1 (ja) * 2009-09-11 2013-02-07 宇部興産株式会社 アニリン化合物
WO2011030865A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 置換ベンジル化合物
KR20120101722A (ko) * 2009-12-25 2012-09-14 우베 고산 가부시키가이샤 아미노피리딘 화합물
RU2013111281A (ru) * 2010-08-17 2014-09-27 Аллерган, Инк. Агонисты ер2 или ер4 для лечения помутнения роговицы
WO2013037705A2 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Fovea Pharmaceuticals Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
US9447078B2 (en) * 2012-01-20 2016-09-20 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
JP6120951B2 (ja) 2012-05-03 2017-04-26 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 新規ｅｐ２受容体作動薬
US9339496B2 (en) * 2012-07-13 2016-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist
HK1220457A1 (zh) * 2013-03-28 2017-05-05 宇部兴产株式会社 取代联芳基化合物
JP2017206445A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 呼吸器疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物
JP2017206443A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換ビアリール化合物及び他の医薬の組み合わせ
WO2017002941A1 (ja) * 2015-07-01 2017-01-05 参天製薬株式会社 クエン酸エステルを含有するデポ剤
JP2019513010A (ja) 2016-03-04 2019-05-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー プロスタグランジンｅ２を用いる、筋再生のための組成物および方法
WO2018227134A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for preventing or treating muscle conditions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599353A (en) * 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
IL139941A0 (en) 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
US20020115695A1 (en) * 2000-11-07 2002-08-22 Paralkar Vishwas M. Combination therapies for the stimulation of bone growth
WO2003045371A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods for administering ep2 receptor selective agonists
PY0300568A (es) * 2002-01-31 2004-10-01 Pfizer Prod Inc Metabolitos del acido(3-{[4-terc-butilbencil)-(piridin-3-sulfonil)amino]metil}fenoxi)acetico
AU2004216898A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Pfizer Products Inc. Use of EP2 selective receptor agonists in medical treatment
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090023507A (ko) 2009-03-04
TWI372757B (en) 2012-09-21
CR10554A (es) 2009-02-10
US20100105905A1 (en) 2010-04-29
AR062122A1 (es) 2008-10-15
UY30511A1 (es) 2008-02-29
GT200700064A (es) 2009-06-18
MA30604B1 (fr) 2009-07-01
WO2008015517A3 (en) 2008-06-12
WO2008015517A2 (en) 2008-02-07
PE20080408A1 (es) 2008-04-28
IL196355A0 (en) 2009-09-22
NZ573964A (en) 2010-11-26
EA200970067A1 (ru) 2009-08-28
KR101088942B1 (ko) 2011-12-01
NO20090738L (no) 2009-04-27
TW200817360A (en) 2008-04-16
US20080045545A1 (en) 2008-02-21
AU2007280130B2 (en) 2011-09-22
JP2009544751A (ja) 2009-12-17
AP2009004754A0 (en) 2009-02-28
MX2009001062A (es) 2009-02-06
AU2007280130A1 (en) 2008-02-07
EP2059507A2 (en) 2009-05-20
JP4583500B2 (ja) 2010-11-17
CL2007002207A1 (es) 2008-02-01
HK1133876A1 (en) 2010-04-09
US7622475B2 (en) 2009-11-24
EP2059507B1 (en) 2013-03-20
BRPI0714683A2 (pt) 2013-03-26
CA2659184C (en) 2012-02-21
CA2659184A1 (en) 2008-02-07
ECSP099071A (es) 2009-02-27
TN2009000028A1 (fr) 2010-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20090002A (sr) Agonisti ep2
JP5980846B2 (ja) ベータおよびガンマ−アミノ−イソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物
CN103906746B (zh) 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
CN105229003B (zh) 作为补体因子b抑制剂用于治疗眼科疾病的2‑(1h‑吲哚‑4‑基甲基)‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑甲腈衍生物
CN104968647B (zh) 作为钠通道调节剂的酰胺
JP6014154B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
TWI273099B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
JP2019529359A (ja) ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
CN104302630A (zh) 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
CN111936139A (zh) 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途
BRPI0608819B1 (pt) formas cristalinas de um derivado de imidazol
JP2021515787A (ja) アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物
CN101495452B (zh) Ep2激动剂
JP2008534567A (ja) Ｖｒ１受容体アンタゴニストとしての置換アリールオキソエチルシクロプロパンカルボキサミド化合物
WO2024217528A1 (zh) 一种杂环化合物及其在医药上的应用
HK1133876B (en) Ep2 agonists
WO2009007814A1 (en) Inhibitors of carbonic anhydrase
CN109776374B (zh) 酰基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
WO2008120099A1 (en) Thieno [3, 2-e] [1, 2] thiazine derivative as inhibitor of carbonic anhydrase
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
WO2025074305A1 (en) N-(1-(aminomethyl)cyclopropyl)(aryl or heteroaryl) carboxamide derivatives
PT1730103E (pt) Derivados formamida uteis como adrenoceptores
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists