RS20170595A1 - Tretman sa anti-vegf antitelima - Google Patents

Tretman sa anti-vegf antitelima

Info

Publication number
RS20170595A1
RS20170595A1 RS20170595A RSP20170595A RS20170595A1 RS 20170595 A1 RS20170595 A1 RS 20170595A1 RS 20170595 A RS20170595 A RS 20170595A RS P20170595 A RSP20170595 A RS P20170595A RS 20170595 A1 RS20170595 A1 RS 20170595A1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
patient
antibody
vegf antibody
preparation
leucovorin
Prior art date
Application number
RS20170595A
Other languages
English (en)
Inventor
Gwendolyn Fyfe
Eric Holmgren
Robert D Mass
William Novotny
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33551495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20170595(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of RS20170595A1 publication Critical patent/RS20170595A1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/50—Hydrolases (3) acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5), e.g. asparaginase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na tretman bolesti i patoloških stanja sa anti-VEGF antitelima. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na tretman humanih pacijenata koji su podložni ili sa dijagnozom kancera, korišćenjem anti-VEGF antitela, poželjno u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa protiv tumora.

Description

Molecular Basis of Cancer’', urednici Mendelson j Israel, glava 1. pod naslovom: "Cel cycle regulation, oncogenesis and antineoplastic drugs", Murakami et al. (WB Saunders, Philadelphia, 1995), a naročito str. 13.
Naziv "citokin” je genericko ime za proteine koje oslobada jedna populacija celija, a koji deluju na druge ćelije kao intercelijski medijatori. Primeri ovakvih citokina su limfokini, monokini i tradicionalni polipeptidni hormoni. Među citokine se ubrajaju hormoni rasta, kao što je humani hormon rasta, N-metionii humani hormon rasta i goveđi hormon rasta; paratiroidni hormon; thyroxine; insulin; proinsulin; relaxin; prorelaxin; glikoproteinski hormoni, kao hormon za stimulaciju folikula (FSH), hormon za stimulaciju tiroide (TSH) i hormon za luteinizaciju (LH); faktor rasta epiderma; jetreni faktor rasta, faktor rasta fibroplasia; prolaktin; laktogen placente; faktor-alfa i -beta nekroze tumora; koji inhibira Miler-ovu supstancu; mišji peptid povezan sa gonadotropinom; inhibin; aktivin; faktor rasta vaskuiarnog endotelijuma; integrin; trombopoietin (TPO); faktori rasta nerava, kao što je NGF-alfa; faktor rasta trombocita; faktori rasta transformacije (TGF), kao što su TGF-alfa i TGF-beta; faktor rasta-l i -II, nalik insulinu; eritropoietin (EPO); osteoinduktivni faktori; interferoni, kao što su interferon-alfa, -beta i -gama, faktori stimulisanja kolonija (CSF), kao što su CSF makrofaga (M-CSF), CSF-granulocita-makrofaga (GM-CSF) i CSF-granulocita (G-CSF); interleukini (}L), kao što su IL-1, IL-1-alfa, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; faktori nekroze tumora, kao što su TNF-alfa ili TNF-beta; i drugi polipeptidni faktori, ukijučujući LIF i kit ligande (KL). Kako se ovde koristi, naziv citokin obuhvata proteine iz prirodnih izvora ili iz rekombinantne kulture ćelija, i biološki aktivne ekvivalente citokina sa nativnom sekvencijom.
Naziv "prolek”, kako se koristi, odnosi se na prekursor ili derivatni oblik farmaceutski aktivne supstance, koji je manje toksičan za ćelije tumora, u poredenju sa roditeljskim lekom, a u stanju je da se enzimatski aktivira iii konvertuje u aktivniji roditeljski oblik. Videti npr., Wilman, "Prod rugs in Cancer Chemotherapy”, u "Biochemical Society Transactions", 14, str. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) i u Stella et al., "Prod rugs; A Chemical Approach to
interfejsa prvog molekula antitela se zameni sa većim bočnim lancima (npr. tirozinom ill triptofanom). Na površini interfejsa se stvaraju kompenzatorne "šupljine" identične ili slične veličine sa strane velikih lanaca molekula drugog antitela, zamenom velikih bočnih lanaca aminokiselina sa manjim (npr. alanin ili treonin). Ovo predstavlja mehanizam za povećanje prinosa heterodimera, u odnosu na neželjene krajnje proizvode, kao što su homodimeri.
Bispecifična antitela su umreženo povezana ili "heterokonjugovana” antitela. Na primer, jedno od antitela u heterokonjugatu se može kuplovati na avidin, a drugo na biotin. Ova antitela, na primer, su predložena da ciljaju ćelije imunosistema u neželjenim ćelijama (U.S. Patent No. 4,676,980) i za tretman HIV infekcije (WO 91/00360, WO92/200373 i EP 03089). Heterokonjugati antitela se mogu napraviti korišćenjem bilo koje od metoda unakrsnog vezivanja. Pogodni agensi za unakrsno vezivanje su dobro poznati u stanju tehnike, a opisani su u U.S. Patent No. 4,676,980, zajedno sa brojnim tehnikama ukrštenog vezivanja.
Tehnike za generisanje bispecifičnih antitela iz fragmenata antitela takode su opisane u literaturi. Na primer, bispecifična antiela se mogu dobiti korišćenjem hemijskog povezivanja. Brennan et al., Science, 1985, 229, 81 opisuju proceduru u kojoj se nedirnuta antitela proteolitički cepaju, pa se generišu fragment! F(ab')2. Ovi fragemnti se redukuju u prisustvu ditiolnog agensa za kompleksiranje, natrijum-arsenita, da se stabilizuju susedni ditioli i spreči intramolekulsko stvaranje disulfida. Generisani fragment! Fab’ se zatim konvertuju u derivate tionitrobenzoata (TNB). Jedan od derivata Fab'-TNB se zatim ponovo konvertuje u Fab'-tiol, redukcijom sa merkaptoetilaminom, pa pomeša u ekvimolskom odnosu sa drugim Fab<’>-TNB derivatom. formirajuei bispecifično antitelo. Dobijena bispecifična antitela se mogu koristiti kao agensi za selektivnu imobilizaciju enzima.
Nedavni napredak je olakšao direktno izolovanje Fab’-SH fragmenata iz E coli, koji se mogu hemijski kuplovati da formiraju bispecifična antitela. Shalaby et al., J Exp. Med., 1992, 175, 217-225 opisuju proizvodnju molekula potpuno humanizovanog bispecifičnog antitela (F(ab’)2· Svaki fragemnt Fab’ se odvojeno izlučuje iz E. coli, pa podvrgne direktnom hemijskom kuplovanju in vitro, uz form i ran je bispecifičnog antitela. Ovako formirano bispecifično antitelo je u stanju da se vezuje za ćelije koje povećano izlučuju receptor VEGF i normalne humane T ćelije, a isto tako kao starter za litičke aktivnosti humanih citotoksičnih limfocita, protiv ciljeva u humanom kanceru dojke.
Razne tehnike pravljena i izolovanja fragmenata bispecifičnog antitela, direktno iz kulture rekombinantnih ćelija, takođe su opisane. Na primer, bispecifična antitela se proizvode koriščenjem leucinskog ziper-mehanizma. Kostelny et al. , J. Immunol. , 1992, 148(5), 1547-1553. Leucinski ziper-peptidi iz proteina Fos i Jun se povezuju sa delovima Fab’ raznih antitela pomoću fuzije gena Homodimeri antitela se redukuju u savitljivoj oblasti, formirajući monomere, a zatim ponovo oksidišu, formirajući heterodimere antitela. Ova metoda se može takođe koristiti za dobijanje homodimera antitela. Tehnologija "dia-tela", koju su opisali Hollinger et al., Proc. nail. Acad. Sci. USA., 1993, 90, 6444-6448, daje alternativni mehanizam za pravljenje fragmenata bispecifienih antiteta. Ovi fragment! sadrže teški lanac varijabilnog domena (VH) povezan sa lakim lancem varijabilnog domena (V(.) preko linkera, koji je suviše kratak da dozvoli sparivanje između dva domena istog lanca. Prema tome, VHi VLdomeni jednog fragmenta, prinudeni su da se sparuju sa komplementarnim VLi VHdomenima drugog fragmenta, dime se formiraju dva mesta za vezivanje antigena. Sledeća strategija za pravljenje fragmenata bispecificnih antitela je upotreborn dimera jednog lanca Fv (sFV), i ona je opisana. Videti Gruber et al.. J Immunol. , 1994, 152. 5368
Razmatraju se antitela sa vise od dvo valencije. Na primer, mogu se dobiti trispecifična antitela. Tutt et al. , J. Immunol. , 1991 , U147U, 60.
(vii) Kroienie funkcite efektora
Može biti poželjno da se antitelo iz ovog pronalaska modifikuje u poglcdu funkcije cfektora, tako da se, na primer, pojača efikasnost antitela u tretiranju kancera. Na primer, mogu se uvesti ostaci cisteina u region Fc, čime se u ovom regionu omogućava formiranje disulfidne veze unutar lanca. Tako generisano homodimerno antitelo može imati poboljšanu spsosbnost internalizacije i/ili poboljšano ubijanje ćelija posredovano komplementom i ćelijsku citotoksičnost, zavisnu od antitela (ADCC). Videti Caron et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1191-1195, i Shopes, B., J. Immunol. , 1992, 148, 2918-2922. Homodimerna antitela sa pojačanom aktivnošću protiv tumora mogu se dobiti takođe korišćenjem heterobifunkcion alnih unakrsnih linkera, kao sto su opisali Wolff et al., Cancer Res., 1993, 53, 2560-2565 Alternativno, može se skrojiti antitelo koje ima dvojne regione Fc, pa time ima pojačanu lizu komplementa i sposobnosti ADCC. Videti Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design, 1989, 3, 219-230.
(viii) Imunokonjupati
Ovaj pronalazak se odnosi na imunokonjugate koji sadrže ovde opisano antitelo, konjugovano sa citotoksičnim agensom, kao što je hemoterapeutski agens, toksin (npr. enzimatski aktivan toksin bakterijskog, gljivičnog, biljnog ili životinjskog porekla, ili njegovi fragmenti), ili radioaktivni izotop (tj. radiokonjugat).
Flemoterapeutski agensi korisni za generisanje ovakvih imunokonjugata opisa ni su gore. Enzimatski aktivni toksini i njihovi fragmenti, koji se mogu upotrebiti, su lanac A difterije, nevezujuči aktivni fragemnti toksina difterije, A lanac egzotoksina (iz Pseudomonas aeruginosa), A lanac ricina, A lanac abrina. A lanac modecina, alfa-sarcin, proteini Aleurites fordii, protein i diantina, proteini Phytolaca amcricana (PAPI, PAPII i PAP-S), inhibitor momordica charantia, curcin, crotin, inhibitor sapaonaria officinalis, gelonin, mitogellin. restrictocin, fenomicin, enomicin i tricothecen-i. Razni radionuklidi su dostupni za proizvodnju antitela-radiokonjugata. Primeri su<212>Bi,<131>1,<131>In ,<90>Y i<186>Re.
Konjugati antitela i citotoksičnog agensa se prave korišćenjem raznih agenasa za kuplovanje bifunkcion alnih proteina, kao što su N-sukcinirnidil-3 (2 piridilditiol)propionat (SPDP), iminotiolan (IT), bifukcionalni derivati imidoostara (kao što je dimetiladipimidat HCI), aktivni estri (kao što je disukcinimidil suberat), aldehidi (kao što je glutaraldehid), bis-azido jedinjenja (kao što je bis(pazidobenzoil)heksandiamin), bis-diazonijum derivati (kao što je bis-(pdiazonijumbenzoil)-etilendiamin), diizocijanati (kao što je toluen 2,6-diizocijanat) i bis-aktivna jedinjenja fluora (kao što je 1 ,5-difluoro-2,4-dinitrobenzen). Na primer, imunotoksin ricin-a se može dobiti kao što su opisali Vietta et al., Science, 1987, 238, 1098. Primer agensa za helatiranje, za konjugovanje radionukleotida sa antitelom, je 1-izotiocijanato-3-metildietilen triaminpentasirćetna kiselina obeležena sa ugljenikom-14 (MX-DTPA). Videti WO 94/1126. U sledecoj realizaciji antielo se može konjugovati sa "receptorom" (kao sto je streptavidin), za upotrebu u prethodnom ciljanju tumora, gde se ovaj konjugat antitelo-receptor ordinira pacijentu, pa sledi uklanjanje nevezanog konjugata iz krvotoka, korišćenjem agensa za čisšćenje, pa ordiniranje "liganda” (npr. avidin) koji je konjugovan sa citotoksičnim agensom (npr. radionukleotidom).
(ix) Imunolipozomi
Ovde opisano antitelo se može formulisati takođe kao imunolipozomi. Lipozomi, koji sadrže antitelo, dobijaju se metodama koje su poznate u stanju tehnike, kao što su one koje su opisali Epstein et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1985, 82, 3688; Hwang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77, 4030; i U. S Patent-i No. 4,485,045 i 4,544,545. Lipozomi sa poboljšanim vremenom cirkulacije opisani su u U. S. Patent No. 5,013,556.
Naročito korisni lipozomi se mogu generisati metodom isparavanja reversne faze, sa lipidnom komponentom koja se sastoji od fosfatidilholina, holesterola i pomoGU PEG derivatizovanog fosfatidiletanolamina (PF.G-PE). Lipozomi se ekstrudiraju kroz filtre definisane veličine pora, dajući lipozome željenog prečnika. Fragment! Fab' antitela iz ovog pronalaska mogu se konjugovati sa lipozomima, kao što su opisali Martin et al., J. Biol: Chcm , 1982, 257, 286-288, preko reakcije unutrašnje izmene disulfida. Hemoterapeutski agens (kao što je Doxorubicin) može opciono da se sadrzi unutar lipozoma. Videti Gabizon et al . , J. National Cancer Inst., 1989, 81(19), 1484.
(x) Terapija prolekom zavisna od antitela. posredovana enzimom (ADEPD Antitelo iz ovog pronaiaska može se takode koristiti u ADEPT (od engl. Antibody Dependent Enzyme Mediated Prodrug Therapy) konjugovanjem antitela sa enzimom koji aktivira prolek, koji konvertuje prolek (npr. peptidil hemoterapeutski agens, videti WO 81/01145) u aktivni lek protiv kancera. Videti naprimer, WO 88/07378 i U. S. Patent No. 4,975,278.
Enzimatska komponenta imunokonjugata, koja je korisna u ADEPT, obuhvata bilo koji enzim koji je u stanju da deluje na prolek na takav način da ga konvertuje u njegov aktivniji, citotoksični oblik.
Enzimi koji su korisni u postupku iz ovog pronaiaska su, ali bez ograničavanja, alkalna fosfataza, koja je korisna za kovertovanje prolekova koji sadrže f os fat u slbodne lekove; arilsulfataza, koja je korisna za konvertovanje prolekova koji sadrže sulfat u slobodne lekove; citozin deaminaza, koja je korisna za konvetovanje netoksičnog 5-fluorocitozina u lek protiv kancera 5-fluorouracil; proteaze, kao što je seratia proteaza, termolizin, subtilizin, karboksipeptidaze i katepsini (kao što je katepsin B i L), koji su korisni za konvertovanje prolekova koji sadrže peptid u slobodne lekove; D-alanilkarboksipeptidaze, korisne za konvertovanje prolekova koji koriste supstituente D-aminokiseline; enzimi za cepanje ugljenih hid rata, kao što su β-galaktozidaza i neuraminidaza, koji su korisni za konvertovanje glikozilovanih prolekova u slobodne lekove; [3-laktamaza, korisna za konvertovanje leova koji su derivatizovani sa β-laktamima u slobodne lekove; i penicilin amidaze, kao što je penicilin V amidaza ili penicilin G amidaza, korisne za invetovanje leka derivatizovanog na azotu njihovog arnina sa fenoksiacetil ili fenilacetil grupama, rospektivno, u slobodne lekove. Altemativno. antitela sa enzimatskom aktivnošću, poznata takode kao "abzimi", mogu se koristiti za konvertovanje prolekova iz ovog pronaiaska u slobodne
cisteinu; (d) slobodne hidroksilne grupe, kao što su one u serinu, treoninu ili hidroksiprolinu; (e) aromatične osatke, kao što su oni u fenilalaninu, tirozinu ili triptofanu; ili (f) amidnu grupu glutamina. Ove metode su opisane u WO 87/05330, objavljenom 11. septembra 1987, i u Aplin i Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem. , 1981, sir. 259-306.
Uklanjanje bilo kog ostatka ugljenog hidrata prisutnog u antitelu može se obaviti hemijski ili enzimatski. Hemijsko glikozilovanje zahteva izlaganje antitela jedinjenju trifluorometansulfonske kisleine, ili ekvivalentnom jedinjenju. Ovaj tretman vodi cepanju većine ili svih šećera, izuzev vezujućih šećera (N-acetilglikozamin ili N-acetilgalaktozamin), uz ostavljanje antitela nedurnitim. Hemijsko glikozilovanje su opisali Hakimuddin et al., Arch. Biochem. Biophys. , 1987, 258. 52, i Edge et al, Anal. Biochem., 1981, 118. 131. Enzimatsko cepanje ostataka ugljenih hidrata na antitelima se može postići upotrebom raznih endo-i egzo-glikozidaza, kao što su opisali Thotakura et al, Meth, Enzymol. , 1987, 138, 350.
Sledeća vrsta kovalentne modifikacije antitela se sastoji od vezivanja antitela za jedan od raznih ne-proteinskih polimera, npr. polietilenglikol, polipropilenglikol ili za polioksialkilene, na način opisan u U.S. Patent-ima No. 4,640,835, 4,495,689, 4,301 ,144, 4,670,417, 4,791.192 ili 4,179,337.
B- Vektori ćeliie domaćina i rekombinantne metode
Anti-VEGF antitelo iz ovog pronalaska se može proizvesti rekombinantno, koristeći tehnike i materijale koji su lako dostupni.
Za rekombinantno dobijanje anti-VEGF antitela, izoluje se nukleinska kiselina koja ga kodira, pa se umetne u vektor koji može da se replikuje za dalje kloniranje (amplifikacija DNK) ili da se izlučuje. DNK koja klonira monoklonalno antitelo se lako izoluje i sekvencionira, korišćenjem konvencionalnih procedura (npr. korišćenjem oligonukleotidnih proba koje su u stanju da spocifično vežu
Alternativno, ćelije domaćina (naročito divljih tipova domaćina, koje sadrže endogeni DHFR) transformisane ili istovremeno transformisane sa sokvencijama DNK koje kodiraju antielo, protein divljeg tipa DHFR i drugi selektabini marker, kao što je aminoglikozid 3'-fosfotransferaza (APF1), mogu se odabrati po rastu ćelija u medijumu koji sadrži selekconi agens za selektabilni marker, kao što je aminoglikozidni antibiotik, npr. kanamicin, neomicin ili G418. Videti U.S. Patent N0. 4,965,199.
Pogodna selekcija gena za upotrebu u kvascu je gen trp1, prisutan u plazmidu kvasca YRp7 (Stinchcomb et al. , Nature, 1979, 282. 39). Gen trp1 obezbeđuje marker za selekciju mutantnog soja kvasca, kome nedostaje svojstvo rasta u triptofanu, na primer ATCC No. 44076 ili PEP4-1. Jones, Gentics, 1977, 85, 12. Prisustvo trp1 oštećenja u genomu ćelija domaćina kvasca obezbeđujo efikasnu sredinu za detektovanje transformacije za rast u odsustvu triptofana. Slično, sojevi kvasca deficitarni u Leu2 (ATCC 20,622 ili 38,626) se nadopunjuju poznatim plazmidima koji nose gen Lcu2.
Pored toga, vektori koji se izvode iz cirkularnog plazmida pKD1 od 1,6 pm, mogu se korisititi za transformaciju kvasaca Kluyveromyces. Alternativno, sistem izlučivanja na veliko, za proizvodnju rekombinantnog telećeg himozina, objavljen je za K. lactis. Van der Berg, Bio/T echnology, 1990, 8, 135. Opisani su takode stabilni vektori za izlucivanje višestrukih kopija, kod izlučivanja zrelog rekombinantnog humanog seruma albumina, pomoću industrijskih sojeva Kluyveromyces. Fleer et al., Bio/T echnology, 1991, 9, 968-975.
(iv) Promoter kao komoonenta
Vektori za izlučivanja i kloniranje obično sadrže promoter, koji prepoznaje organizam domaćina, a operaivno je povezan sa nukleinskom kiselinom antitela. Promoted pogodni za upotrebu u prokariotskim domaćinima su phoA promoter, promoterski sistemi p-laktamaze i laktoze, alkalna fosfataza, promoterski sistem triptofana (trp) i hibridni promoter! kao što je promoter tac. Medutim, pogodni su i drugt poznati bakterijski promoteri. Promoter] za upotrebu u bakterijskim sistemima sadržo takođe Shine-Dalgarno-vu (S.D.) sekvonciju, operabilno povezanu sa DNK koja kodira antitelo.
Poznatc su sekvencije promotera za eukariote. Virtuelno, svi geni eukariota imaju region bog at sa AT, loci ran prbližno 25 do 30 baza uzlazno od mesta gde je inicirana transkripcija. Drtiga sekvencija, koja se nalazi 70 do 80 baza uzlazno od početka transkripcije rrmogih gena, je region CNCAAT, gde N može biti bilo koji nukleotid. Na kraju 3’ većine eukariotskih gena je sekvencija AATAAA, koja rnože biti signal za adiciju poli A repa na kraj 3’ kodirajuće sekvencije. Sve ove sekvencije se pogodno umeču u eukaritoske vektore izlučivanja.
Primeri pogodnih sekvencija za promociju, za upotrebu u kvascima kao domaćinima, su promoted za 3-fosfoglicerat kinazu ili druge glikolitičke enzime, kao što su enolaza, gliceriladehid-3-fosfat dehidrogenaza, heksokinaza, piruvat dekarboksilaza, fosfofruktokinaza, glukoza-6-fosfat izomeraza, 3-fosfoglicerat mutaza, piruvat kinaza, tiozafosfat izomeraza, fosfoglukoza izomeraza i glukokinaza.
Drugi promoted kvasca, koji su induktibilni promoted, koji imaju dodatnu pogodnost transkripcije, konrolisane uslovima rasta, su regioni promotera za alkohol dhidrogenazu 2, izocitohrom C i fosfatazu, degradativne enzime povezane sa metabolizmom azota, metalotionein, gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazu i enzimi odgovorni za iskorišćenje maltoze i galaktoze. Pogodni vektori i promoted za upotrebu u izlučivanju kvasaca opisani su jos u EP 73,657 Pogodno je da se sa promoterima kvasca koriste i pojačavači kvasca.
Transkripcija antiela iz vektora u ćelijama đomaćina sisara je kontrolisana, na primer, promoterima dobijenim iz genoma virusa, kao što su virus polioma, virus kokošjih boginja, adenovirus (kao što je Adenovirus 2), virus govede papilome, virus ptičjeg sarkoma, citomegalovirus. retrovirus, virus hepatitisa-B i najpoieljnije majmunski virus (SV 40), iz heterolognih sisarskih promotera. npr.
као što su Neurospora, Penicillium, Tolypocladium i Aspergilus dornaćini, kao što je A. nidulans i A. niger.
Pogodne ćelije domaćina za ilzudvanje glikozilovanog antitela izvode se iz višećelijskih organizama. Primeri ćelija beskičmenjaka su ćelije biljaka i insekata. Brojni sojevi i varijante bakulovirusa i odgovarajudh dopustivih ćelija insekata kao domaćina, identifikovane su iz domadna kao što su Spodoptera frugiperda (gusenica), Aedes aegypti (komarac), Aedcs albopictus (komarac), drosophila melanogaster (voćna mušića) i Bombyx mori. Javno su dostupni razni virusni sojevi za transficiranje, npr. L-1 varijanta Autograph a californica NPV i Bm-5-soj Bombyx mori NPV, pa se ti virusi rnogu koristiti kao virus u skladu sa ovim pronalaskom, narodto za transficiranje ćelija Spodoptera frugiperda. Kulture ćelija biljaka, pamuka, kukuruza, krompira, soje, petunije, paradajza i duvana, mogu se takode koristiti kao domaćini.
Međutim, najveće intersovanje je za ćelije kičmenjaka i razmnožavanje ćelija kićmenjaka u kulturi (kultura tkiva) i postalo je rutinska procedura. Primeri korisnih ćelija domaćina sisara su soj CV1 majmunskog bubrega, transformisan sa SV40 (CIS-7, ATCC 1651); soj bubrega humanog embriona (ćelije 293 ili ćelije 293 sub-klonirane za rast u suspenzionoj kulturi, Graham et al., J Gen. Virol. , 1977, 36, 59); ćelije bubrega mladunca hreka (BHK, ATCC CCI 10); ćelije jajnika kineskog hrčka/~DHFR (CHO, Urlaub et al, Proc. Nail. Acad. Sci USA, 1980, 77, 4216); Sertolijeve ćelije miša (TM4, Mather, Biol. Re prod . 190, 23, 243 251); ćelije majmunskog bubrega (Cvi ATCC CCL 70); ćelije bubrega afričkog zelenog majmuna (VERO-76, ATCC CRL-1587); cervikalne ćclije humanog karcinoma (HELA, ATCC CCL2); ćelije psećeg bubrega (MDCK, ATCC CCI 34); ćelije jetre bufalo pacova (BRL 3Λ, ATCC CRL 1442); ćelije humanih pluća (W138, ATCC CCL 75); ćelije humane jetre (HEP G2. HB 8065); tumor mišje dojke (MMT 060562, ATCC CCL 51); TRI ćelije (Mather et al., Annals N.A. Acad. Sci. , 1982, 383, 44-68); ćelije MRC 5; ćelije FS4; j soj humanog hepatoma (Hep G2).
Ćelije domaćina, transformisane sa gore opisanim vektorima za izlučivanje i kloniranje. za proizvodnju aniitela i kultivisarije u konvencionalnim hranljivim medijumima, odgovrajuće modifkovane sa promoterima za indukciju, odabranim transformantima, ili pojačavanjem gena koji kodiraju željene sekvencije.
(viii) Kultivisanie ćelija domaćina
Ćelije domaćina, koje se koriste za proizvodnju antitela iz ovog pronalaska, mogu se kultivisati u raznim medijumima. Za kultivisanje ćelija domaćina pogodni su komercijalno đostupni medijumi, kao što su; Ham’s F10 (sigma), minimalni esencijalni medijum (MEM) (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) i Dulbeco's Modified Eagles Medium ((DMEM, Sigma). Pored toga, svaki od medijuma koje su opisali Ham et al, Meth. Enz., 1979, 58, 44; Barnes et al, Anal. Biochem., 1980, 102, 255; U. S. Patent-i No. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 ili 5,122,469; WO 90/03430; WO 97/00195; ili U.S. Patent Re. 30,985, mogu se koristiti kao medijum kulture za ćelije domaćina. Svakom od ovih medija, ako je potrebno, mogu se dodati hormoni i/ili faktori rasta (kao što su insulin, transferin ili faktor rasta epiderma), soli (kao što su natrijum-hlorid, kalcijum, magnezijum i fosfati), puferi (kao što je HEPES), nukleotidi (kao što su adenozin i timidin), antibiotici (kao što je lek GENTAMYCIN<™>), element! u tragovima (definisani kao neorganska jedinjenja, obično prisutni u konačnim koncentracijama unutar mikromolarnog opsega) i glukoza, ili ekvivalentni izvor energije. Bilo koji drugi dodatak se može takođe uključiti sa odgovarajućom koncentracijom, što je poznato verziranima u stanje struke. Uslovi kultivisanja, kao sto su temperatura, pH i slično, su oni koji su ranije korišćeni sa čelijama domaćina izabranim za izlučivanje, a oni su jasni uobičajeno verziranom stručnjaku.
fix) Prečišćavanje antitela
Kada se koriste rekombinantne tehnike, antielo se može proizvoditi unutarćelijski. u prostoru plazme, ili direktno izlučivati u medijum. Ukoliko se antitelo proizvodi unutarćelijski, kao prvi korak, ukloni se zrnasti otpad, bilo ćelija domaćina ili lizovanih fragmenata, na primer centrifugiranjem ili ultrafiltracijom Carter et al.,
Posle bilo kog od preliminarnih koraka prečišćavanja, smeša koja sadrži anti-VEGF antitelo i zagađivače se može podvrći hromatografiji sa hidrofobnom interkacijom pri niskom pH, koristeći za eluiranje pufer sa pH izmedu 2, 5-4, 5, poželjno pri niskoj koncentraciji soli (npr. od oko 0-0,25 M soli).
111. Farmaceutske formulaciie
Terapeutske formulacije antitela, koje se koriste u skladu sa ovim pronalaskom, pripremaju se za skladištenje, mešanjem antitela koje ima željeni stepen čistoće sa opcionim farmaceutski prihvatljivim nosačima, dodacima i stabilizatorima (<">Remington’s Pharmaceutical Sciences" 16. izdanje, uredn. Osol A., 1980), u obliku liofilizovanih formulacija ili rastvora u vodi. Prihvatljivi nosaei, dodaci ili stabilizatori su netoksični za primaoce u dozama i koncentracijama u kojima se koriste, a to su puferi, kao što su fosfatni, citratni i druge organske kiseline; antioksidanti, uključujući askorbisku kiselinu i metionin; prezervativi (kao što je oktadecilmetilbenzilamonijum-hlorid; heksametonijum-hlorid; benzalkonijumhlorid; benzetonijum-hlorid; fenol, butil ili benzilalkohol, alkil parabeni, kao što su metil- ili propil-paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol i n-krezol); polipeptidi niske molekulske težine (manje od oko 10 ostataka); proteini, kao što je serumski albumin, želatin ili imunoglobulin; hidrofilni polimeri, kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline, kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharidi, disaharidi i drugi ugljeni hidrati, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; agensi za helatiranje, kao što je EDTA; šećeri, kao što su saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra-joni koji formiraju soli, kao sto je natrijum; kompleksi metala (npr. kompleksi Zn-protein); i/ili nejonski surfaktanti, kao što su TWEEN™, PLURONICS<™>ili polietilenglikol (PEG). Poželjne liofilizovane formulacije anti-VEGF antitela su opisane u WO 97/04801 , koje su izričito ovde priključene kroz citat.
Ova formulacija može takođe da sadrži vise nego jedno aktivno jedinjenje, a prema potrebi za posmatranu indikaciju koja se tretira, poželjna su ona sa komplemetarnim aktivnostima, koja no utiču stetno jedno na drugo. Na primer,
па 37°С, što dovodi do gubitka biološke aktivnosti i mogućih izrnena u imunogenicitetu. Mogu se smisliti racionalne strategije za stabilizovanje, zavisno od posmatranog mehanzima. Na primer, ako se otkrije da je mehanizam agregacije unutarmolekulsko stvaranje veze S-S, preko tio-disulfidne unutarnje izmene, stabilizacija se može postići modifikacijom sulfhidril ostataka, liofilizovanjem iz kiselih rastvora, kontrolog sadržaja vlage, korišćenjem odgovarajućih aditiva i razvijanjem specifičnih sastava polimeme matrice.
IV. Terapeutske upotrebe anti-VEGF antitela
Podrazumeva se, u skladu sa ovim pronalaskom, da se sa anti-VEGF antitelima mogu tretirati razni neoplazmi ili ne-neoplazmička stanja, koja karakteriše patološka angiogeneza. Ne-neoplazmička stanja koja su podložna tretmanu su reumatoidni artritis, psorijaza, ateroskleroza, dijabetska i druge proliferativne retinopatije, uključujući prevremenu retinopatiju, retrolentalna fibroplazija, neovaskularni glaukom, starosna makularna degeneracija, hiperplazija tiroide (ukljueujući Grave-ovu bolest), transplantacija rožnjače i drugog tkiva, hronična inflamacija, nefrotični sindrom, preklampsija, asciti, perikardijalna efuzija (kao što je ona povezana sa perikarditisom) i efuzija pleure.
Poželjno je da se antiela iz ovog pronalaska koriste u tretmanu tumora, kod kojih angiogeneza igra važnu ulogu pri rastu tumora, uključujući kancere i benigne tumore. Primeri kancera koji treba ovde da se tretiraju su, ali bez ograničavanja, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemija. Odredeniji primeri ovih kancera su kancer skvamoznih ćelija, kancer pluća (uključujući kancer malih ćelija pluća, kancer ne-malih ćeija pluća, adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća). kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrični ili stomaći kancer (uključujući gastrointestinalni kancer). kancer pankreasa, glioblastom, cervikalni kancer, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, bubrežni ili renalni kancer, kancer jetre, kancer prostate, kancer vulve, kancer tiroide, hepatički karcinom i razne vrste kancera glave I vrata, kao i limfom B-ćeiija (uključujući folikularni ne-Hodgkin-ov limfom niskog intenziteta (NHL); malt limfocitni (SL) NHL; folikularni NHL srednjeg intenziteta; difuzni NHL srednjeg intenziteta; imunioblastni NHL visokog intenziteta; limfoblastni NHL visokog intenziteta; NHL malih ćeltja bez odvajanja visokog intenziteta; mastvno obolenje NHL; limfom obloge ćelije; limfom povezan sa AIDS-om; i Waldestrom-ova makroglobulinemija); hronična limfocitna leukemija (CLL); akutna limfoblastna leukemija (ALL); leukemija kosmatih ćelija; hronična mijeloblastna leukemija i limfoproliferativni poremećaj posle transplantacije (PTLD), kao i abnormalna vaskularna proliferacija povezana sa fakomatozama, edem (kao što je onaj koji je povezan sa tumorima imozga) i Meigs-ov sindrom. Određenije, kanceri koji su podložni tretmanu sa antitelima iz ovog pronalaska su kancer dojke, kolorektalni kancer, rektalni kancer, kancer ne-malih ćelija pluća, ne-Hodgkin ov limfom (NHL), kancer renalnih ćelija, kancer prostate, kancer jet re, kancer pankreasa, sarkom mekog tkiva, Kaposi-ev sarkom, karcinoidni karcinom, kancer glave i vrata, melanom, kancer jajnika, mezoteliom i višestruki mijelom. Poželjnije je da se postupci iz ovog pronalaska koriste za tretiranje kancera kod humanog pacijenta.
Ovaj pronalazak obuhvata antiangiogenu terapiju, novu strategiju tretmana kancera, usmerenu na inhibiranje razvoja krvnih sudova tumora, potrebnih za snabdevanje hranljivim sastojcima koji pomažu rast tumora. Pošto je angiogeneza uključena i u primarni rast tumora i u metstaze, antiangiogenezni tretman, koji pruža ovaj pronalazak, u stanju je da inhibira neoplazmički rast tumora na primarnom mestu, kao i da spreči metastaze tumora na sekundarnim mestima, pre nego što se dozvoli napad na tumore sa drugim terapeutskim agensima.
Kombinovane terapiie
Podrazumeva se da kada se antitela iz ovog pronalaska koriste za tretiranje raznih bolesti, kao što su tumori. da se mogu kombinovati sa drugim terapeutskim agensima, pogodnim za istu ili sličnu bolest Kada se koriste za tretiranje kancera, antitela iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa konvencionalnim terapijama kancera, kao što su hirurgija, radioterapija, hernoterapija ili njihove kombinacije.
U nekima spektima, drugi terapeutski agensi, koji su korisni u kombinovanoj terapiji kancera sa antitelom iz ovog pronalaska, su drugi anti-angiogeni agensi. Identifikovani su i poznati u stanju tehnike mnogi anti-angiogeni agensi, uključujući one koje su naveli Carmeliet i Jain (2000). Poželjno je da se antitelo iz ovog pronalaska koristi u kombinaciji sa drugim antagonistom VEGF ili antagonistom receptora VEGF, kao što su varijante VEGF, rastvorni fragment! receptora VEGF, aptameri koji su u stanju da blokiraju VEGF ili VEGFR, neutralisuca anti-VEGFR antitela, inhibitor! niske molekulske tetine VEGF tirozin kinaza i bilo koja od njihovih kombinacija. Alternativno, ili dodatno, pacijentu se istovremeno mogu ordinirati dva ili vise anti-VEGF antitela.
U nekim drugim aspektima, neki drugi terapeutski agensi, korisni za kombinovanu terapiju tumora sa antitelom iz ovog pronalaska, su antagonist!drugih faktora uključenih u rast tumora, kao što su EGFR, rbB2 (poznat takode kao Her2), ErbB3, ErbB4 ili TNF. Ponekad može biti korisno da se pacijentu ordinira takođe jedan ili vise citokina. U poželjnoj realizaciji VEGF antitelo se istovremeno ordinira sa inhibitornim agensom rasta. Na primer, inhibitorni agens rasta se može ordinirati prvi, pa ga sledi VEGF antitelo. Međutim, rnoguće je i istovremeno ordiniranje ili ordiniranje prvo VEGF antitela. Pogodne doze za inhibitorne agense rasta su one koje se danas koriste, a mogu se sniziti zahvaljujući kombinovanom dejstvu (sinergija) inhibitornog agensa rasta i anti-VEGF antitela.
Hemoteraoeutski agensi
U nekim aspektima ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje kancera ordiniranjem efikasne količine anti-VEGF antitela i jednog ili vise hemoterapeutskih agenasa pacijentu koji je podložan ili je sa dijagno/om kancera. Razni hemoterapeutski agensi se mogu koristiti u postupcima kombinovanog tretmana iz ovog pronalaska. Primeri i lista, ali bez ograničavanja, hemotcrapeutskih agenasa koji se podrazumevaju, data ja ovde u odeljku Definicije.
Onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike shvata da će odgovarajuće doze hemoterapeutskih agenasa biti obično oko onih koje se već koriste u kliničkim terapijama, kada se ovi hemoterapeutici ordiniraju sami ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeuticima. Verovatno je da dolazi do variranja u doziranju, zavisno od stanja koje se tretira. Lekar koji ordinira tretman u stanju je da odredi odgovarajucu dozu pojedinačno svakom subjektu.
Primera radi, standardni hemoterapeutski tretmani za metastazirani kolorektalni kancer opisani su u nastavku.
U jednoj poželjnoj realizaciji, postupci iz ovog pronalaska se koriste za tretiranje kolorektalnog kancera, uključujući metastazirani kolorektalni kancer. Kolorektalni kancer je treći od najčešćih uzroka smrtnosti od kancera u SAD. Procenjuje se da je približno 129.000 novih slučajeva kolorektalnog kancera dijagnostikovano, i da se dogodilo 56.000 smrtnih slučajeva usled kolorektalnog kancera. tokom 1999 godine u SAD, Landis et al., Cancer J. Clin. , 1999, 49, 8.31. Približno 70% paeijenata sa kolorektalnim kancerom imaju bolest koja je potencijalno izleciva hirurškim zahvatom, August et al., Cancer Metastasis Rev., 1984, 3, 303-24. Medutim, slaba je prognoza za 30%, koji imaju podmaklu ili metastaziranu bolest, i za 20% onih sa recidivom posle hirurškog zahvata. Medijana za preživljavanje onih sa metastaziranom bolešću je 12-14 meseci, "Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project", J. Clin. Oncol., 1992, 10, 896-903.
Do nedavno, standardan tretman metastaziranog kolorektalnog kancera u SAD bila je hemoterapija sa 5-fluoruracilom (5-FU), plus biohemijski modulator 5-FU, leucovorin,<">Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project", J. Clin Oncol., 1992, 10. 896-903; Moertel, N. Eng J Mod.. 1994. 330, 1136-42 Kombinacija 5-FU/leucovorin retko daje prolazno smanjivanje kolorektalnih tumora, ali nije pokazano da produžava preživljavanje, u poređenju sa samim 5-FU ("Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project'', J. Clin. Oncol., 1992, 10, 896-903), a nije pokazano ni da 5-FU produžava preživljavanje u poređenju sa neefikasnom terapijom plus najbolja nega, Ansfield et al., Cancer, 1977, 39, 34-40. fsledostatak dokazanog poboljšanja preživljavanja sa 5FU/leucovorin-om, može delom biti usled neadekvatno dimenzionisanih kliničkim ispitivanja. U velikom, naasumienom ispitivanju pacijenata, koji su primal! adjuvantsku hemoterapiju posle hirurgije kolorektalnog kancera, 5-FU/leucovorin je pokazao produženo preživljavanje, u poređenju sa lomustine-om (MeCCNU), vincristineom i 5-FU (MOF; Wolmark et al., J. Clin. Oncol., 1993, 1.1 , 1879-87).
U SAD uobičajeno se ordinira hemoterapija sa 5-FU/leucovorinom, u skladu sa jednim od dva protokola: režim Mayo Clinic i režim Roswell Park. Režim Mayo Clinic se sastoji od intenzivnog kursa 5-FU plus niska doza leucovorin-a (425 mg/m<2>5-FU plus 20 mg/m<2>leucovorin-a, svakodnevno ordiniranje intravenoznom injekcijom (iv) tokom 5 dana, sa ponavljanjem ovog kursa u intervalima od 4 do 5 nedelja), Burokcr et al., J. Clin. Oncol, 1994, 12, 14-20. Režim Roswell Park je nedeljni, i sastoji se od 5-FU plus visoka doza leucovorin-a (500-600 mg/m<2>5-FU, ordiniranog iv injekcijom, plus 500 mg/m<2>leucovorina, ordiniranog kroz 2 satnu infuziju, svakog dana u nedeji tokom 6 nedelja, sa ponavljanjem ovog kursa svakih 8 nedelja), Petrelli et al., J. Clin. Oncol. , 1989, 7, 1419-26. Klinička ispitivanja poređenja režima Mayo Clinic i Roswell Park nisu pokazala razliku u efikasnosti, ali nisu bile ni u sanju da to urade, Buroker et al., J. Clin. Oncol. , 1994, 12, 14-20; Poon et al., J. Clin. Oncol. , 199, t, 1407-18. Profili toksičnosti ova dva režima su različiti, pri ćemu režim Mayo Clinic dovodi do vise leukopenije i stomatitisa, a režim Roswell Park dovodi do cestih dijareja. Pacijenti sa novo dijagnostikovanim metastaziranim kolorektalnim kancerom, koji primaju bilo koji od ovih režima, mogu očekivati medijanu vremena napredovanja bolesti od 4-5 meseci, a medijanu preživljavanja 12-14 meseci, Petrelli et al. , J. Clin Oncol.. 1989, 7, 1419-26; (<">Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project". J Clin Oncol.. 1992, 10, 896-903; Buroker el al. , J. Clin. Oncol., 1994, 12, 14-20; Cocconi ct at., J. Clin. Oncol., 1998, 16, 2943-52.
Nedavno se pojavila nova prvostepena terapija za metastazirani kolorektalni kancer. Dva nasumtčna klinička ispitivanja, svaki sa približno 400 pacijenata, vrednovala su irinotecan, u kombinaciji sa 5-FU/leucovorin-om, Salz et at., Proc. ASCO, 1999, 18, 233a; Douillard et al., Lancet, 2000, 355. 1041-7. U obe studije kombinacija irinotecan/5-FU/leucovorin je pokazala statistički signifikantan porast preživljavanja (od 2,2 i 3,3 meseca), vreme napedovanja bolesti i mere odgovora, u poređenju samo sa 5-Fu/leucovorin-om. Korist od irinotecan-a ima cenu u povećanoj toksičnosti: dodatak irinotecan-a u 5-FU/leucovorin je, prema National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC), povezan sa pojavom dijareje sa ocenom 3-4, povraćanja sa ocenom 3-4, neutropenije sa ocenom 4, i astenijom, u poredenju samo sa 5-FU/leucovorin-om. Postoji takode dokaz koji pokazuje da irinotecan, kao sam agens, produžava preživljavanje, Cunningham et al, Lancet, 1998, 352. 1413-18; Rougier et al., Lancet., 1998, 352. 1407-12. Dve nasumične studije su pokazale da irinotecan produžava preživljavanje kod pacijenata koji imaju napredovanje bolesti posle terapije sa 5-FU. Jedna studija je poredila irinotecan sa najboljom negom održavanja i pokazalo se produžavanje preživljavanja od 2,8 meseci; druga studija je poredila irinotecan sa infuzionim 5-FU, i pokazala produženje preživljavanja za 2,2 meseca. Pitanje da li irinotecan ima veći efekt na preživljavanje pojedinačno ili kao prateće davanje, nije ispitana na dobro kontrolisan način.
Doziranie i ordiniranje
Antitela i hemoterapeutski agensi iz ovog pronalaska ordiniraju se humanom pacijentu u skladu sa poznatim metodama, kao što su intravenozno ordiniranje, kao bolus ili kao kontinualna infuzija tokom nekog perioda vremena, pa intramuskularno, intraperitonealno, intracerebrospinalno, subkutano, intraartikularno. intrasmovijalno, intratekalno, oralno, površinskim ili inhalacionim putem. Poželjno ordiniranje antitela je intravenozno i subkutano.
U jednoj realizaciji, tretman iz ovog pronalaska je kombinovano ordiniranje anti-VEGF antitela i jednog ili vise hemoterapeutskih agenasa. Ovaj pronalazak obuhvata i ordiniranje koktela različitih hemoterapeutskih agenasa. Kombinovano ordiniranje je zajedničko ordiniranje, koje koristi odvojene formulacije ili jedinstvenu farmaceutsku formulaciju i konsekutivno ordiniranje bilo kojim redom, pri čemu je poželjno da postoji period vremena u kome oba (ili svi) aktivni agensi simultano ispoljavaju njihove biološke aktivnosti. Šeme dobijanja i doziranja za takav hemoterapeutski agens mogu da se koriste u skladu sa instrukcijama proizvođača, ili kako je empirijski odredeno od strane verziranog stručnjaka. Šeme primanja i doziranja hemoterapije su takode opisane u "Chemotherapy Service”, uredn. M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992). Hemoterapeutski agens može da prethodi ili da sledi ordiniranje antitela, ili se može davati istovremeno sa njim.
Za prevenciju ili tretman bolesti, odgovarajuće doziranje antitela će zavisiti od vrste bolesti koja treba da se tretira, koja je ranije definisana, ozbiljnostii toka bolesti, da li se antitelo ordinira u preventivne ili terapeutske svrhe, od prethodne terapije, klinicke istorije pacijenta i odgovora na antitelo, i diskrecije vodećeg lekara. Pogodno je da se antitelo ordinira pacijentu samo jedanput ili kroz seriju tretmana. U režimu kombinacione terapije preparati iz ovog pronalaska se ordiniraju u terapeutski efikasnoj ili sinergističkoj količini. Kako se ovde koristi. terapeutski efikasna količina je ona koja zajedničkim ordiniranjem anti-VEGF antitela i jednog ili vise terapeutskih agenasa, ili ordiniranjem preparata iz ovog pronalaska, dovodi do umanjenja ili inhibicije ciljane bolesti ili stanja.<">I erapeutski sinergistička količina je ona količina anti-VEGF antitela i jednog ili vise terapeutskih agenasa koja je neophodna da sinergistički ili signifikantno umanji ili eliminiše stanje Hi simptome povezane sa posmatranom bolešću.
Zavisno od vrste i ozbiljnosti bolesti, oko 1 pg/kg do 50 mg/kg (npr. 0,1-20 mg/kg) antitela je kandidat za početnu dozu ordiniranja pacijentu, bilo. na primer, kroz jedno ili vise odvojenih ordiniranja, ili kontmulanom infuzijorn Tipična dnevna doza se može kretati od oko 1 p/kg do oko 100 mg/kg ili vise.
tome, treba da se koriste novi pristupi od ređiva nju efikasnosti anti-angiogene terapije, uključujući na primer, merenje markera angiogeneze u plazmi ili urinu i merenje odgovora preko radiološkog prikazivanja.
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak se može upotrebiti za povećanje trajanja preživljavanja humanog pacijenta podložnog kanceru ili sa dijagnozom kancera. Trajanje preživljavanja se definiše kao vreme od prvog ordiniranja leka do smrti. U poželjnom aspektu, anti-VEGF antitelo iz ovog pronalaska se ordinira humanom pacijenu u kombinaciji sa jednim ili vise hemoterapetskih agenasa, dime se trajanje preživljavanja tog pacijenta efikasno povećava, u poredenju sa samo hemoterapijom. Na primer, grupa pacijenata tretirana sa anti-VEGF antitelom, kombinovano sa hemoterapeutskim koktelom od najmanje dva, a poželjno tri hemoterapeutska agensa, ima medijanu trajanja preživljavanja koja je najmanje oko 2 meseca, poželjno između oko 2 i oko 5 meseci duža nego za grupu pacijenata tretiranu samo sa istim hemoterapeutskim koktelom, a pomenuto povećanje je statistički signifikantno. Trajanje preživljavanja se može takode meriti odnosom pokazatelja opasnosti (HR, od engl. hazard ratio) tretirane grupe u odnosu na kontrolnu grupu, koji predstavlja rizik od smrti pacijenta za vreme tretmana. Poželjno je da kombinovani tretman anti-VEGF antitela i jednog ili vise hemoterapeutskih agenasa signifikantno smanjuje rizik od smrti, za najmanje oko 30% (tj. slojeviti HR je oko 0,70), poželjno za najmanje 35% (tj. slojeviti HR je oko 65), kada se poredi samo sa hemoterapijom.
U još jednoj realizaciji, tretman iz ovog pronalaska signifikantno povećava meru odgovora u grupi humanih pacijenata podložnih kanceru ili sa dijagnostikovanim kancerom, koji su tretirani raznim terapeutskim agensima. Mora odgvora se definiše procentom tretiranih pacijenata koji su odgovorili na tretman. U jednom aspektu, kombinovani tretman iz ovog pronalaska, koji koristi anti-VFGF antitelo i jedan ili vise hemoterapeutskih agenasa, signifikantno povećava meru odgovora u grupi tretiranih pacijenata, u poredenju sa grupom koja je tretirana
na primer, bočice, fiole, špricevi itd. Ovi kontejneri se mogu praviti od raznih materijala, kao što su staklo i plastika. Ovaj kontejner sadrži preparat koji je efikasan za tretiranje stanja i može imati sterilni pristupni ulaz (na primer, kontejner moze biti kesa ili fiola za intravenozni rastvor, koja ima zapušač koji se može probosti sa igiom za hipodermične injekcije). Najmanje jedan aktivni agens u ovom preparatu je anti-VEGF antitelo. Nalepnica na njemu, ili povezana sa kontejnerom ukazuje da se taj preparat upotrebljava za tretiranje odabranog stanja. Ovaj proizvodni artikl može još da sadrži i drugi kontejner, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je s!ani fosfatni pufer, Ringer-ov rastvor ili rastvor dekstroze. On može da sadrži i druge materijale, poželjne sa komercijalnog stanovišta i stanovišta korisnika, ukljućujući druge pufere, razblaživače, filtre, igle i špriceve. Pored toga, ovaj proizvodni artikl sadrži umetak pakovanja sa uputstvima za upotrebu, uključujući na primer, upozorenje da se taj preparat ne sme upotrebljavati u kombinaciji sa anticiklinskom vrstom hemoterapeutskog agensa, npr. doksorubicinom ili epirubicinom, ili upućuje korisnika tog preparata, da se pacijentu ordinira preparat anti-VEGF antitela, kao jedan preparat protiv neoplazma.
Deponovani materijali
Sledeči soj ćelija hibridoma je deponovan, u skladu sa odredbama Budapest Treaty i sa American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA, USA:
Oznaka antitela ATCC No. Datum deponovanja
A4.6.1 ATCC HB-10709 29. mart 1991.
Namera je da sledeći primeri samo iiustruju praktikovanje ovog pronalaska. a ne da se daju kao ograničenje. Opisi svih patenata i naučne literature koji su ovde citirani, izričito su, u celini priključeni kroz citat.
VI. Primeri
pripisati dodavanju bevacizumaba u IFL, upisivanje pacijenata u grupu namenjenu primanju fluorouracila i leucovorina plus bevacuzumab je prekinuto, a dodatni pacijenti su nasumično, u odnosu 1 :1 , imenovani da primaju ili IFL plus placebo, ili IFL plus bevacizumab. Međutim, ukoliko je odbor za praćenje podataka zaključio da je profil bezbednosti za IFL plus bevaciumab bio neprihvatljiv, imenovanja za taj tretman su prekidana, a pacijenti su umesto toga nasumično imenovani, u odnosu 1:1, za primanje ili kombinacije fluorouracila i leucovorina plus bevacizumab, ili IFL plus placebo.
Odgovori i napredovanje tumora je određivano korišćenjem Kriterijuma za ocenjivanje odgovora čvrstih tumora. Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst. , 2000, 92, 205-16. U vreme kada bolest napreduje, otkrije se pacijentu angažovanje za tretman, pa mu se može ponuditi drugostepeni tretman. Ovi pacijenti u grupi angažovanoj za tretman koja sadrži bevacizumab, imali su opciju da nastave sa bevacizumabom tokom drugostepenog tretmana. Nisu dozvoljeni prelazi u grupi kojoj je da van IFL plus placebo. Pacijenti angažovani za tretman koji sadrži bevacizumab nisu imali znake progresivne bolesti na kraju periods ispitivanja od 96 nedelja i mogli su da nastave sa primanjem bevacizumaba u odvojenom nastavku ispitivanja. Pacijenti u grupi koja je primala bevacizumab, kojima je potvrden kompletan odgovor ili neprihvatljivi štetni efekti od hemoterapije, mogli su da prekinu hemoterapiju i primaju samo bevacizumab.
Bevacizumab (ili placebo) je ordiniran istovremeno sa hemoterapijom. Doze bevacizumaba i hemoterapije su preračunavane, ako se menjala masa pacijenata najmanje za 10 procenata tokom ovog ispitivanja. Standardne modifikacije doze unutar ciklusa i izmedu ciklusa, bile su dozvoljene za irinotecan i fluorouracil (prema umetku u pakovanju), kod pacijenata sa štetnim efektima povezanim sa tretmanom. Doze leucovorina i bevacizumaba nisu menjane.
U analizi preživljavanja i naknadnog tretmana. svi pacijenti su praćeni do smrti, prestanka praćenja ili završetka ispitivanja.
Procene
Posle odredivanja polazne osnovo, stanje tumora je ocenjivano svakih 6 neđelja tokom prve 24 nedelje ispitivanja, a zatim na svakih 12 nedelja tokom preostalog dela terapije. Svi potpuni i delimični odgovori su zahtevali potvrdu najmanje 4 nedelje nakon što su prvi put opaženi.
Bezbednost je ocenjivana na osnovu izveštaja o štetnim događanjima, rezultatima laboratorijskih testova i merenjima znakova vitalnosti. Štetni efekti su podeljeni u kategorije u skiadu sa Uobičajenim kriterijumima toksienosti iz National Cancer Institute, verzija 2, gde 1 , stepen ukazuje na blage stetne efekte, 2. stepen na umerene štetne efekte, a 3. stepen na ozbiljne stetne efekte, dok 4. stepen na stetne efekte koji ugrožavaju život. Prethodno specificirane mere bezbednosti bile su uključene u pojavu svih štetnih efekata, svih ozbiljno štetnih efekata i štetnih efekata koji su bili povezani sa bevacizumabom · hipertenzija, tromboza, krvarenje 3. i 4. stepena i proteinurija, kao i dijareja 3. i 4. stepena, i promene u odnosu na polaznu osnovu u raznim laboratorijskim vrednostima i znacima vitalnosti.
Da bi se pratila bezbednost režima IPL plus placebo i !FL plus bevacizumab tokom čitavog ispitivanja su praceni pojava smrti, ozbiljno štetnih efekata, dijareje 3. ili 4. stepena, krvarenja 3. ili 4. stepena iz bilo kog izvora, i tromboza, u odboru za praćenje kroz potpuni uvid u podatke o bezbednosti, ili do završetka regrutovanja ili do vremena privremene analize efikasnosti.
Statistička analiza
Primarna mera rezultata bilo je trajanje ukupnog preživljavanja; preživljavanje je mereno bez obzira na naknadne tretmane. Nije bilo ukrštanja izmedu grupa. Korišćene su tehnike analize preživljavanja, kao što je Kaplan-Meier-ova metoda, test log-položaja u redu, i Cox ov model proporcionalne opasnosti. Sekundarne mere rezultata bile su preživljavanje bez progresije, objektivne mere odgovora (potpuni i delimični odgovori). tajanje odgovora i kvalitet života.
Za pacijonte koji su bit) živi u vremenu analize, podaci o preživljavanju su bili cenzurisani u vreme poslednjeg kontakta. Preživljavanje bez napredovanja se definiše vremenom od usrednjavanja do napredovanja boiesti ili smtri tokom ispitivanja, stim $to je smrt tokom ispitivanja definisana kao bilo koja smrt koja se dogodila unutar 30 dana posle poslednje doze bevacizumaba ili hemoterapije. Za pacijente bez napredovanja boiesti u vremenu završetka analize, podaci o preživljavanju bez napredovanja su cenzurisani sa poslednjim ocenjivanjem satusa tumora, ili sa nultim danom, ukoliko ocenjivanje nije obavljano posle polazne osnove. Pacijenti bez adekvatnih podataka o praćenju bili su kategorisani kao da nernaju odgovor.
Da bi se detektovao pokazatelj opasnosti od 0,75 za smrt u grupi kojoj je davan IFL plus bevacizumab, u poređenju sa kontrolnom grupom, zahtevano je približno 385 srnrti. Sva izračunavanja su obavljena sa testom log-položaja u grupi i sadržala su dvostrane P vrednosti, sa alfa-vrednošču od 0,05, statističkom snagom 80 procenata i jednom privremenom analizom efikasnosti.
Privremene analize su obavljane na način potpunog uvida. Privremena analiza bezbednosti je sprovedena posle nasumienog ocenjivanja približno 100 pacijenata u svakoj grupi. Druga privremena analiza bezbednosti i efikasnosti je obavljena pošto su se dogodile 193 srnrti (polovina od zahtevanog broja slučajeva).
Analize efikasnosti su obavljene u skladu sa principom namera prema-tretmanu. Analize bezbednosti su obuhvatile sve pacijente koji su primili bar jednu dozu ispitivane medikacije.
Rczultati
Karaktenstike pacijenata
I okom perioda od oko dvadeset rneseci, 923 pacijenta je podvrgnuto nasumičnom usrednjavanju na 164 rmesta u SAD, Australiji i Novom Zelandu.
Pošto je 313 pacijenata nasumično imenovano u jednu od tri grupe, 100 za IFL plus placebo, 103 za IFL plus bevacizumab i 110 za fluorouracil, leucovorin i bevacizumab - imenovanja u grupu kojoj je davan fluorouracil, leucovorin i bevacizumab su zaustavljena (rezultati za ovu grupu nisu objavljeni). Protokol je zahtevao ovaj korak posle prve privemene analize bezbednosti, kada je zaključeno da režim IFL plus bevacizumab ima prihvatljiv profil bezbednosti i da se imenovanja u ovu grupu mogu nastaviti.
Analiza namera-prema-tretmanu primarnog završetka ukupnog preživljavanja je obuhvatila 41 1 pacijenata u grupi IFL plus placebo, a 402 pacijenta u grupi kojoj je davan IFL plus bevacizumab. Tabela 2 pokazuje odabrane demografske i polazne-osnovne karakteristike, koje su dobro uravnotežene između grupa. Slični brojevi pacijenata u svakoj grupi su za one koji su imali pethodno hirurški zahvat ili su primili terapiju zračenja, ili adjuvantnu hemoterapiju za kotorektalni kancer.
Tretman
Medijana trajanja terapije bila je 27,6 nedelja za grupu kojoj je davan IFL plus placebo, a 40,4 nedelje za grupu kojoj je davan IFL plus bevacizumab. Procenat planirane doze irinotecana, koji je davan, bio je sličan u ove dve grupe (78 % u grupi kojoj jedavan IFL plus placebo, i 73% u grupi kojoj je davan IFL plus bevacizumab).
Sa danom prestanka dobijanja podataka, 33 pacijenta iz grupe kojoj je davan IFL plus placebo i 71 iz grupe kojoj je davan IFL plus bevacizumab, još uvek su uzimali propisanu inicijalnu terapiju. Mere upotrebe drugostepenih terapija , koje su mogle da utiču na preživljavanje, kao što su oxaliplatin ili metastazektomija, dobro su uravnotežene izmedu ove dve grupe. U obe grupe približno 50 procenata pacijenata je primalo neki oblik drugostepene terapije; 25 procenata svih pacijenata primalo je oxaliplatin, a manje od 2 procenta pacijenata je podvrgnuto metastazektomiji .
TABELA 2. ODABRANE D EMОGRAFSKE I PОLAZNE OSNОVNE
KARAKTERISTIKE*
medijana trajanja ukupnog preživljavanja bila je 25,1 mesec u grupi kojoj jo davan IFL plus bevacizumab, a 22,2 meseca u grupi kojoj je davan IFL plus placebo.
Dodavanje bevacizumaba u IFL je povezano sa povećanjem medijane trajanja preživljavanja bez napredovanja (10,6 meseci u odnosu na 6,2 meseca; pokazatelj opasnosti za napredovanje je 0,54, u poređenju sa grupom kojoj je davan IFL plus placebo; P<0,001); mera odgovora (44,8% u odnosu na 34,8%; P=Q,004); i medijana trajanja odgovora (10,4 meseca prema 7,1 meseci; pokazatelj opasnosti za napredovanje je 0,62; P=0,001) (Tabela 3). Slika 2 pokazuje Kaplan-Meier-ove procene preživljavanja bez napredovanja. Efekti tretmana su saglasni u prethodno naznačenim grupama, uključujući one koje su definisane prema starosti, polu, rasi, statusu učinka prema ECOG, lokaciji primarnog tumora, prisustvu ili odsustvu prethodne adjuvantne terapije, trajanju metastazirane bolesti, broju metastaziranih mesta, godinama dijagnoze kolorektalnog kancera, prisustva ili odsustva prethodne radioterapije, tereta osnovnog podatka za tumor i koncentracija albumina, alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze u serumu.
TABELA 3. AN A LIZA EFIKASNOST I<*>
<*>IFL označava irinotecan, fluorouracil i leucovorin.
najmanje jednu od sledećih karakteristika: starost iznad 65 godina, ECOG PS 1 ili 2, serumski albumin jednak ili manji od 3,5 g/dL, ili prethodnu radioterapiju abdomena i karlice. Pacijenti su isključeni ukoliko su bili podvrgnuti većim hirurškim zahvatima ili otvorenoj biopsiji, ili su imali značajnu traumatsku povredu unutar 28 dana pre početka ispitivanja; predviđen veći hirurški zahvat tokorn trajanja ovog ispitivanja; trenutno koriste ili su nedavno koristili terapeutske antikoagulante (izuzev ako se zahtevaju za preparirani kateter), trombolitičku terapiju ili hronični, svakodnevni tretman aspirinom (>325 mg/dan), ili nesteroidne anti-inflamatorne indikadje; imaju ozbiljnu ranu, koja ne zarasta, dr ili frakturu kosti; imaju istoriju ili dokaz o metastazama u CNS; su trudni ili u fazi dojonja; ili imaju proteinuriju ili kiinički značajno poremećenu osnovnu renalnu funkciju. Svi pacijenti su dali pisanu saglasnost za njihovo učešće.
Plan ispitivanja i tretmani
Korišćen je sistem interaktivnog odgovora na glas da bi se nasumično rasporedili podobni pacijenti u jednu od dve grupe za tretman: 5-FU/LV plus placebo ili 5-FU/LV plus Bevacizumab. Korišćen je dinamički algoritam nasumičnosti da se postigne ukupna ravnoteža unutar svake od slededh kategorija: centar ispitivanja, osnovni podatak za status učinka prema ECOG (0 prema >l), mesto primarne bolesti (debelo crevo ili rektum) i broj mesta metastaza (1 prema >1). Tretman 5-FU/LV, sastojao se od 500 mg/m<2>LV tokom 2 h i 500 mg/m<2>5-FU kao bolus us red infuzije LV (režim Roswell Park-a; Petrelli et at.. J. Clin. Oncol, 1989, 7, 1419-1426), ordiniran svaki dan nedeljno, tokom prvih 6 nedelja svakog ciklusa od 8 nedelja. Hemoterapija je nastavljena do završetka ispitivanja (96 nedelja) ili napredovanja bolesti. Bevacizumab, 5 mg/kg ili placebo, ordinirani su svaki h 2 nedelje. Pacijentima u grupi sa bevacizumabom. koji su imali potvrden kompletan odgovor ili su iskusili neprihvatljivu toksičnost, kao rezultat tretmana hemoterapijom, bilo je dozvoljeno da prekinu sa 5-FU/LV. i nastave primanje samo bevacizumaba kao prvostepenog tretmana. U vreme napredovanja bolesti, pacijentima je bila objašnjena njihova saglasnost za tretman. pa su mogli primati bilo koji drugostepeni tretman, po izboru istraživača. Samo pacijenti koji su nasumično bili odabrani za grupu bevacizumaba, mogli su primati bcvacizumab kao komponentu drugostepenog tremana. Po završetku isptivanja, pacijonti su praćeni u pogledu bilo kakvog naknadnog tretmana i preživljavanja, svakih 4 meseca, do smrti, prestanka praćenja ili zavreštka ispitivanja.
Ocene ispitivanja
Pacijenti su podvrgavani oceni stanja tumora na početku, kao osnovni podatak, i po završetku svakog ciklusa od 8 nedelja, koristeći odgovrajuće radiografske tehnike, tipično spiralni CT skener. Odgovor tumora, ili napredovanje je određivao i istraživač i nezavisna radiološka služba (NRS), koristeći kriterijume za ocenu odgovora čvrstih tumora, koje su dali Therasse et al. (2000). Ocenjivanje u NRS je obavljano bez znanja o saglasnosti za tretman ili procene istraživača. Pored toga, pacijenti su ispunjavali upitnik Functional Assesment of Cancer Therapy - Colorectal (FACT-CO), Verzija 4, što je valjano pomagalo u oceni kvaliteta života (QOL) kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom, na početku i pre svakog ciklusa tretmana, dok je napredovala bolest. Ward et al., Qua/. Life Res , 1999, 8, 181-195.
Bezbednost je ocenjivana iz izveštaja o štetnim efektima, iz laboratorijskih rezultata testa i merenja vitalnih znakova. Štetni efekti i abnormalni laboratorijski rezultati su kategorisani, korišćenjem kriterijuma iz National Cancer Institute Common Toxicity Criteria NCI-CTC), Version 2. Pethodno specificirane mere bezbednosti su obuhvatale četiri štetna događanja od posebnog interesa (hipertenzija, proteinurija, tromboza i krvarenje), na bazi nalaza prethodnih klinickih ispitivanja bevacizumaba.
Statistička analiza
Mera primarnog ishoda je trajanje ukupnog preživljavanja. Mere sekundarnog ishoda su preživljavanje bez napredovanja bolesti, mera objektivnog odgovora (kompletnog i delimičnog), trajanje odgovora i promena FAC Г-С QOL rezultata. Trajanje prezivfjavanja se definiše kao vreme od nasumičnog usrednjavanja do smrti. Za žive pacijente u vrerne analize, trajanje preživljavanja se cenzuriše sa datumom poslednjeg kontakta. Preživljavanje bez napredovanja bolesti se definiše kao vrerne od nasumičnog usrednjavanja do početka napredovanja bolesti, a smrt prilikom ispitivanja se definite kao smrt usled bilo kog uzroka unutar 30 dana od poslednje doze ispitivanog leka ili hemoterapije. Za žive pacijente, bez napredovanja bolesti u vrerne analize, preživljavanje bez napredovanja se cenzuriše sa poslednjim ocenjivanjem tumora, ili sa 1. danom ispitivanog tretmana, ukoliko nije obavljeno ocenjivanje nakon polaznogosnovnog. U analizi objektivnog odgovora, pacijenti bez ocene tumora su kategorisani kao oni bez odgovora. Napredovanje bolesti i analize odgovora su zasnovane na ocenama IRF. Prornena u kvalitetu života je analizirana kao vreme do pogoršanja u QOL (TDQ), definisano dužinom vremena od nasumičnog usrednjavanja do na5anijeg smanjenja od >3-stepena ispod polazne osnove, na skali kancera debelog creva specifične pod-skale FACT-C (CCS) za napredovanje bolesti ili smrti tokom ispitivanja. TDQ se takođe odreduje za TOI-C (zbir CCS, fizičkog i funkcion alnog zadovoljstva) i za ukupan FACT-C za promene od polazne osnove za 7 do 9 stepni, respektivno.
Da bi se detektovao pokazatelj opasnosti od 0,61 za smrt u grupi 5-FU/LV/ bevacizumab, relativno prema grupi 5-FU/LV/placebo, bilo je potrebno približno 133 smrti. Za računanja je predpostavljen dvodelni test, log-poredak, pri nivou signifikantnosti od 0,05, sa 80% snage, i dve privremene analize. Privremene analize su sprovedene pomoću potpunog uvida u nezavisne podatke odbora za pracenje podataka (DMC). Privremena analiza bezbednosti je sprovedena posle 44 smrti, a druga analiza bezbednosti i efikasnosti je obavljena posle 89 smrti. Privremena analiza efikasnosti je kontrolisana od strane formalne grupe za pravila sekvencijalnog zaustavljanja, zasnovanog na O’Brien-Fleming-ovoj potrošnoj funkciji. Kaplan-Meier-ova metodologija je primenjena kod procene medijane preživljavanja, preživljavanja bez napredovanja i trajanja vremena odgovora za svaku grupu ovog tretmana. Pokazatelji opasnosti za grupu sa bevacizumabom. relativno prema grupi sa placebom, određivani su korišćenjem slojevitog Cox-ovog modela proporcionalnih opasnosti. Dvostrani, slojeviti log · pozicije test je korišćen pri poređenju ove dve grupe. Slojevita analiza obuhvata polaznu osnovu statusa učinka prema ECOG, mesto primarne bolesti i broj metastaziranih mesta. Mere objektivnog odgovora su poređene pomoću testa hina-kvadrat. Kao analiza za ispitivanje, Cox-ov model proporcionalnih opasnosti je korišćen za procenu efekta faktora rizika na modifikacije ofekta tretmana za trajanje preživljavanja i prezivljavanje bez napredovanja. Analize efikasnosti su obavljane na populacfji n a m e ra-za -tretm a n , definisanoj nasumično usrednjenim pacijentima. Analize bezbednosti su obuhvatile sve pacijente koji su primili bar jednu dozu ispitivanog leka.
Rezultati
Karakteristike pacijenata
U periodu od 23 meseca, 209 pacijenata je nasumično usrednjeno na 60 mesta u SAD i Australiji/Novom Zelandu. Za analizu namera-za-tretman primarne završne tačke (ukupno preživljavanje) bilo je 105 pacijenata u grupi 5-FU/LV/placebo i 104 pacijenta u grupi 5-F U/LV/bevaciz um a b . Odabrane demografske i polazne osnovne karakteristike, slične onima iz Primera 1 , razumno su uravnotežene između tretiranih grupa. Niski serumski albumin (<3,5 g/dL) u polaznoj osnovi, bio je manje uobičajen u grupi sa bevacizumabom, nego u placebo grupi.
Tretm an
Medijana trajanja terapije bila je 23 nedelje u grupi 5-FU/LV/placebo, a 31 nedelju u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, a jačina doze 5-FU (procent od planirane doze 5-FU koji je stvarno primljen) u dve grupe bila je slična (92% prema 84%), tokom trajanja kursa. Sa danom prekida, 1 pacijent u grupi 5-FU-LV/placebo i 7 pacijenata u grupi 5-FU/LV/bevacizumab je ostalo na prihvaćenoj početnoj terapiji. Naknadne terapije, koje bi mogle uticati na preživljavanje. korišćene su kod približno 50% pacijenata u obe grupe, mada je vise pacijenata u grupi 5-FU/LV/placebo tretirano sa aktivnim agensima irinotecan-om i oxaliplatin-om.
Efikasnost
Ukupno preživljavanje kao primarni cilj, biio je duže u grupi 5-FU/LV/bevacizumab (medijana 16,6 meseci), nego u grupi 5-FU/LV/placebo (medijana, 12,9 meseci), što pokazuje trend prema signifikantnosti. Pokazatelj opasnosti od smrti, procenjeno je da je 0,79 (95% Cl, 0,56 do 1,1; P-0,16; Tabela 5 i Slika 4). Dodatak bevacizumaba u 5-FU/LV prati porast medijane preživljavanja bez napredovanja (9,2 prema 5,5 meseci; pokazatelj opasnosti -0,50; 95% Cl, 0,34 do 0,73; P-0,0002, Tabela 5 i Slika 4), mera odgovora (16,0% prema 15,2 %, P-0, 055) i medijana trajanja odgovora (9,2 meseca prema 6,8 meseci; pokazatelj opasnosti = 0,42; 95% Cl, 0,15 do 1 ,17; P-0,088). Dalja analiza efekta tretmana na ukupno preživljavanje sa karakteristikama polazne osnove, pokazala je da pacijeni sa niskim serumskim albuminom (.<3,5 g/dL) u polaznoj osnovi, izgleda da imaju signifikantnu korist pri prezivljavanju (pokazatelj opasnosti = 0,46; 95% Cl, 0,29 do 0,74; P=Q,001).
TABELA 5. ZAKLJUČAK ANALIZE EFIKASNOSTI
5-FU/LV - 5-fluorouracil/leucovorin
Tretman sa bevacizumabom nema štetnog efekta na kvalitet života, a rezultati TDQ sugerišu mogućnost korisnog efekta. Medijana TDQ, merena rezultatom CCS, bila je 3,0 meseca u grupi 5-FU/LV/placebo, a 3,1 mescc u grupi 5-FU/LV/bevacuzumab (pokazatelj opasnosti = 0,79, P=0188). Medijana TDQ za pacijente tretirane sa placebom i pacijente tretirane sa bevacizumabom, mereno kao sekundarne mere TDQ bila je 1,2 i 3,2 meseca (TOI-C; pokazatelj opasnosti = 0,71, P=0,048) i 2,6 i 3,6 meseci (ukupno FACT-C; pokazatelj opasnosi = 0,66, P=0,016).
Bezbednost
Ukupno 204 pacijenta (104 iz 5-FU/LV/placebo i 100 iz 5-FU/LV/bevacizumab), koji su primili bar jednu dozu ispitivanog leka, činilo je populaciju za bezbednost. Porast od 16% (71% prema 87%) u ukupnim toksičnostima 3. i 4. stepena, je opažen kod kod pacijenata koji su primali bevacizumab. Štetni efekti, koji dovode do smrti ili prekida ispitivanja, bili su slični kod obe grupe, kao što su bili i štetni efekti, za koje se zna da su povezani sa 5-FU/LV (naročito dijareja i leukopenija). Dva pacijenta, oba u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, doživela su perforaciju utrobe. Ovi dogadaji su se desili 110. i 338. dana tretmana, i za oba je utvrdeno hirurškim ispitivanjem da su povezani sa divertikulumom debelog creva. Jedan pacijent je umro kao posledica ove komplikacije. Ranija klinicka ispitivanja su ukazivala na hemoragiju, tromboemboliju, proteinuriju i hipertenziju kao moguće toksčnosti povezane sa bevacizumabom. Medutim, u ovom ispitivanju, nije opažen porast venske tromboze, krvarenje >3. stepena, ili proteinurija koja je kl in ič ki signifikantna (>3. stepena). Arterijski trombotički slučajevi (infarkt miokarda, šlog ili trombotički slučajevi u perifernim arterijama) dogodili su se kod 10 pacijenata u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, u poredenju sa 5 pacijenata u grupi 5-FU/LV/placebo.
Grupa 5-FU/LV/placebo imala je veči mortalitet unutar 60 dana usled bilo kog uzroka, u poredenju sa grupom 5-FU/LV/bevacizumab (13,5 % prema 5,0%) Smrti usled napredovanja bolesti u prvih 60 dana bile su slične (5,8% prema 4,0%) u ove dve grupe. U grupi 5-FU/LV/placebo smrti unutar 60 dana, koje nisu usled napedovanja bolesti, pripisane su sledećem: srčana smetnja (1 ), sepsa (3).
dijareja (2), respiratorni problem (1) i pulmonarna embolija (1). U grupi 5-f<:>U/LV/bevacizumab, jedina rana smrt koja nije us led napredovanja bales ti, pripisana je infarktu miokarda.
Rezultati ovog kliničkog tesla pokazuju još da bevacizumab, humanizovano monoktonalno antitelo protiv VEGF, pruža značajnu kliničku korist, kada se daje kao prvostepena hemoterapija u tretmanu metastaziranog kolorektalnog kancera. Kada se poredi sa samim 5-FU/LV, dodatak bevacizumaba produžava medijanu preživljavanja za 3,7 meseci, preživljavanje bez napredovanja bolesti za 3,7 meseci, a trajanje odgovora za 2,4 meseca, i porast mere odgovora za 11%.
Ovi rezultati treba da se posmatraju u kontekstu ispitivanja populacije. Specifično su odabrani pacijenti koji su bili loši kandidati za prvostepenu terapiju koja sadrži irinotecan, ili zbog male verovatnoee od koristi, ili zbog velike verovatnoće od toksičnosti koju prati tretman. Pažljiva analiza ključnih ispitivanja irinotecan-a je pokazala da je klinička korist od ovog agensa bila ograničena na pacijente sa normalnim statusom učinka prema ECOG (PS-0). Poodmakla starost, prethodna radijaciona terapija karlice, nepovoljan status učinka I nizak serumski albumin, objavljeno je da povećavaju toksičnost povezanu sa irinotecan-om. Pacijentima sa ovim karakteristikama potrebne su alternativne terapeutske opcije. Retrospektivna analiza podgrupe iz ispitivanja manje, nasumičrie II faze, koja je obavljena ranije radi ocenjivanja bevacizumaba i 5-FU/LV za CRC, sa isticanjem bevacizumaba, pružila je bitan efekt tretmana u podgrupi pacijenata sa osnovnim podatkom za PS 1 ili 2 (medijana preživljavanja 6,3 meseca u odnosu na 15,2), u podgrupi starosti >65 godina (11 ,2 meseca prema 17,7 meseci). a u grupi sa serumskim albuminom <3,5 (8,1 meseci prema 14,1 mesec). Ovi rezultati su nas ohrabrili da planiramo ovo ispitivanje, uključujući specifično populaciju sa lošom prognozom i usmeravajući ispitivanje na otkrivanje efekta jednog širokog tretmana na preživljavanje. Bili smo veorna uspešni u prijavljivanju populacije koja je razticita od one u kojoj je paralelno sprovedno ključno ispitivanje IFL/placebo u odnosu na IFL/bevacizumab. Poređenje sa ovim ključnim ispitivanjem, pokazalo je da pacijenti iz sadašnjeg ispitivanja imaju veću medijanu starosti (72 prema 61 godina) i u suštini vise pacijenata je imalo status učinka >0 (72% prema 43%) i albumin <3,5 mg/dL (46% prema 33%).
Uprkos populaciji visokog rizika, proizašlo je da se režim 5-FU/LV/bevacizumab dobro podnosi. Dobro opisani štetni efekt hipertenzija 3. stepena povezana sa bevacizumabom, opažena je kod 16% pacijenata u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, U odnosu na 3% u grupi 5-FU/LV/placebo. Nije se dogodio ni jedan slučaj hipertenzije 4. stepena. Proteinurija, bilo kog stepena, opažena je kod 38% u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, prema 19% u grupi 5-FU/LV/placebo; medutim, samo kod jednog pacijenta u grupi sa bevacizumabom se razvila proteinurija 3. stepena, a nije bilo slučajeva proteinurije 4. stepena. Kod pacijenata tretiranih sa bevacizumabom nije opažen porast krvarenja 3. i 4, stepena ili venskih trombolitičkih slučajeva. Postojao je nesklad u pojavi arterijskih trombolitičkih slučajeva; 10% u grupi 5-FU/LV/bevacizumab, u poređenju sa 4,8% u grupi 5-FU/l.V/placebo. Sličan nesklad je opažen i u ključnom ispitivanju bevacizumaba (1,0% u grupi IFL/placebo, a 3,3% u grupi IFL/bevacizumab). Poodmakla starost populacije koja je obuhvaćena sadašnjim ispitivanjem, možda je doprinela većoj ukupnoj pojavi ovog štetnog slučaja, medutim treba primetiti da je ovaj nesklad prisutan u oba ispitivanja. Da bi se dalje definisala pojava i potencijalni faktori rizika za ove i druge neuobičajene štetne slučajeve povezane sa terapijom bevacizumaba, možda bi bilo potrebno obaviti široka ispitivanja bezbednosti.
U zaključku, ovi podaci pokazuju da bevacizumab, kada se kombinuje sa bolus injekcijom 5-FU/LV, pruža bitnu kliničku korist pacijentima koji ranije nisu tretirali metastazirani kolorektalni kancer, a koji se smatraju lošim kandidatima za terapiju koja sadrži irinotecan. Zajedno sa rezultatima ključnog ispitivanja, ovi podaci pojačavaju dokaz da terapija sa 5-FU/LV koja sadrži bevacizumab. treba

Claims (1)

  1. progestini, estrogeni, antiestrogen, androgeni, antiandrogen i analog hormona koji oslobađa gonadotropin. 6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, sto se hemoterapeutski agens bira iz grupe koju čine 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin, irinotecan, oxaliplatin, capecitabin, paclitaxel i doxetaxel. 7. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži kombinaciju od najmanje dva hemoterapeutska agensa. 8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži 5-FU i leucovorin. 9. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži 5-FU, leucovorin i irinotecan. 10. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što po završetku tretmana sa anti-VEGF antitelom i preparatom protiv neoplazma, pacijent dalje prima hemoterapeutski tretman sa najmanje jednim hemoterapeutskim agensom. 11. Postupak prema Zahtevu 10, naznačen time, što se hemoterapeutski agens, koji se koristi za dalji hemoterapeutski tretman, bira iz grupe koju cine 5-FU, leucovorin, irinotecan, oxaliplatin, capecitabin, paclitaxel i doxetaxel. 12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što hemoterapeutski agens predstavlja oxaliplatin. 13. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što pomenuto anti-VFGF antitelo vezuje isti epitop kao i monoklonalno anti-VEGF antitelo A4.6.1, koje proizvodi hibridoma ATCC MB 10709. 14. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja neko humano antitelo. 15. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja neko humanizovano antitelo. 16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja humanizovano A4.6.1 antitelo ili njego fragment. 17. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se anti-VEGF antitelo ordinira intravenozno. 18. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se anti-VEGF antitelo ordinira pacijentu sa oko 5 mg/kg svake 2 do 3 nedelje. 19. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što zajedničko ordiniranje anti-VEGF antitela i preparata protiv neoplazma efikasno povećava trajanje preživljavanja humanog pacijenta. 20. Postupak prema Zahtevu 19, naznačen time, što se trajanje preživljavanja pacijenta povećava za najmanje oko 2 meseca, ako se poredi sa drugim pacijentom, koji je tretiran samo sa preparatom protiv neoplazma. 21. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što zajedničko ordiniranje anti-VEGF antitela i preparata protiv neoplazma efikasno povećava trajanje preživljavanja humanog pacijenta bez napredovanja bolesti. 22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što se preživljavanje humanog pacijenta bez napredovanja bolesti povećava za najmanje oko 2 meseca, ako se poredi sa drugim pacijentom koji je tretiran samo sa tim preparatom protiv neoplazma. 23. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što zajedničko ordiniranje anti-VEGF antitela i preparata protiv neoplazma efikasno povećava meru odgovora u grupi humanih pacijenata. 24. Postupak prema Zahtevu 23, naznačen time, što se mera odgovora grupe humanih pacijenata signifikantno povećava, sa hi-na-kvadrat p-vrednošču manjom od 0,005, ako se poredi sa drugom grupom pacijenata tetiranom samo sa tim preparatom protiv neoplazma. 25. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što zajedničko ordiniranje anti-VEGF antitela i preparata protiv neoplazma efikasno povećava trajanje odgovora humanog pacijenta. 26. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što se trajanje odgovora pacijenta povećava za oko 2 meseca, ako se poredi sa drugim pacijentom koji je tretiran samo sa tim preparatom protiv neoplazma. 27. Postupak za tretiranje humanog pacijenta koji je podložan ili sa dijagnozom kolorektalnog kancera, naznačen time, što se tom pacijentu ordiniraju efikasne količine anti-VEGF antitela. 28. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što je kolorektalni kancer metastazirao. 29. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što pomenuto anti-VEGF antitelo vezuje isti epitop kao i monoklonalno anti-VEGF antitelo A4.6.1 , koje proizvodi hibridoma ATCC HB 10709. 30. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja neko humano antitelo. 31. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja neko humanizovano antitelo, 32. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što anti-VEGF antitelo predstavlja humanizovano A4.6.1 antitelo ili njego fragment. 33. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se anti-VEGF antitelo ordinira intravenoznom infuzijom. 34. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se anti-VEGF antitelo ordinira pacijentu sa oko 5 mg/kg svake 2 do 3 nedelje. 35. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se pacijentu ordinira još jedan ili više hemoterapeutskih agenasa. 36. Postupak prema Zahtevu 1 , naznačen time, što se hemoterapeutski agens bira iz grupe koju cine agensi za alkilovanje, antimetabolici, analozi folne kiseline, analozi pirimidina, analizi purina i srodni inhibitori, vinca alkaloidi, epipodopiilotoksini, antibiotici, L-asparaginaza, inhibitor topoizomeraze, interferoni, koordinacioni kompleksi platine, urea supstituisana antracendionom, derivati metilhidrazina, adrenokortikalni supresant, adrenokortikosteroidi, progestini, estrogeni, antiestrogen, androgeni, antiandrogen i analog hormona koji oslobađa gonadotropin. 37. Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što se hemoterapeutski agens bira iz grupe koju cine 5-fluoro uracil, leucovorin, irinotecan, oxaliplatin, capecitabin, paclitaxel i doxetaxel. 38. Postupak za tretiranje humanog pacijenta ili grupe humanih pacijenata sa metastaziranim kolorektalnim kancerom, naznačen time, što se pacijentu ordinira efikasna količina preparata anti-VEGF antitela i preparata protiv neoplazma. gde pomenuti preparat protiv neoplazma sadrži hemoterapeutske agense na bazi fluorouracila, tako da zajedničko ordiniranje anti-VEGF antitela i tog preparata protiv neoplazma dovodi do statistički signifikantnog i klinički značajnog poboljšanja tretiranog pacijenta, koje se meri trajanjem preživljavanja, preživljavanjem bez napredovanja bolesti, merom odgovora ili trajanjem odgovora. 39. Postupak prema Zahtevu 38, naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži 5-FU, leucovorin i irinotecan. 40. Postupak prema Zahtevu 39, naznačen time, što preparat protiv neoplazma ima režim koji se sastoji od 500 mg/m<2>5-FU, 20 mg/m<2>leucovorin-a i 125 mg/m<2>irinotecan-a, a ordinira se pacijentu ponavljanjem 6-to nedeljnih ciklusa, koga čini ordiniranje svake nedelje tokom 4 nedelje, pa sledi 2 nedelje pauze, pri čemu se anti-VEGF antitelo ordinira pacijentu sa 5 mg /kg svake druge nedelje. 41. Postupak prema Zahtevu 38, naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži 5-FU i leucovorin. 42. Postupak prema Zahtevu 41, naznačen time, što se 5-FU i leucovorin ordiniraju pacijentu, svaki sa 500 mg/m<2>, ponavljanjem 8-mo nedeljnog ciklusa, koga čini ordiniranje svake nedelje tokom 4 nedelje, pa sledi 2 nedelje pauze, a anti-VEGF antitelo se ordinira pacijentu sa 5 mg/kg svake druge nedelje. 43. Postupak prema Zahtevu 41 , naznačen time, što je za humanog pacijenta koji se ne smatra optimalnim kandidatom sa prvostepenu terapiju sa irinotecanom. 44. Postupak prema Zahtevu 38, naznačen time, što preparat protiv neoplazma sadrži 5-FU, leucovorin i oxaliplatin.
RS20170595A 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima RS20170595A1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47448003P 2003-05-30 2003-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20170595A1 true RS20170595A1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=33551495

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160203A RS20160203A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima
RS20150135A RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima
YUP-2005/0885A RS20050885A (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Lečenje sa anti-vegf antitelima
RS20170595A RS20170595A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima
RS20181002A RS20181002A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160203A RS20160203A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima
RS20150135A RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima
YUP-2005/0885A RS20050885A (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Lečenje sa anti-vegf antitelima

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181002A RS20181002A1 (sr) 2003-05-30 2004-05-28 Tretman sa anti-vegf antitelima

Country Status (23)

Country Link
US (41) US20050186208A1 (sr)
EP (4) EP2311875A1 (sr)
JP (8) JP2007525466A (sr)
KR (11) KR20110118738A (sr)
CN (2) CN101274098A (sr)
AU (2) AU2004251168A1 (sr)
BR (1) BRPI0411200A (sr)
CA (1) CA2526085A1 (sr)
CO (1) CO5640150A2 (sr)
CR (1) CR8108A (sr)
EC (1) ECSP056187A (sr)
IL (4) IL171833A (sr)
MA (1) MA27854A1 (sr)
ME (1) ME00425B (sr)
MX (1) MXPA05012723A (sr)
NO (1) NO20056236L (sr)
NZ (1) NZ621449A (sr)
RS (5) RS20160203A1 (sr)
RU (4) RU2005136988A (sr)
TN (1) TNSN05300A1 (sr)
UA (1) UA101945C2 (sr)
WO (1) WO2005000900A1 (sr)
ZA (1) ZA200509059B (sr)

Families Citing this family (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6582959B2 (en) * 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DK1399484T3 (da) * 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US9321832B2 (en) * 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
ES2263984T3 (es) * 2002-06-28 2006-12-16 Domantis Limited Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada.
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
BRPI0314042B8 (pt) 2002-09-06 2021-05-25 Calando Pharmaceuticals Inc polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência
AU2003290330A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
MXPA05012723A (es) * 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
US20050106667A1 (en) * 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US7758859B2 (en) * 2003-08-01 2010-07-20 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
SI1853250T1 (sl) 2005-02-18 2012-01-31 Abraxis Bioscience Llc Kombinacije in reĹľimi dajanja terapevtskih sredstev in kombinirana terapija
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
US20080292729A1 (en) * 2005-07-21 2008-11-27 Nuvo Research Inc. Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment
CA2609023C (en) 2005-08-01 2012-11-27 Canon Kabushiki Kaisha Target substance detecting device, target substance detecting method using the same, and detecting apparatus and kit therefor
JP4878238B2 (ja) * 2005-08-01 2012-02-15 キヤノン株式会社 標的物質検出用の素子及びそれを用いた標的物質の検出方法、並びにそのための検出装置及びキット
EP1917024A2 (en) * 2005-08-12 2008-05-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with a vegf antagonist
KR101420445B1 (ko) 2005-08-31 2014-07-16 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 수 난용성 제약학적 약제 및 항균제를 포함하는 조성물
AU2006284657B2 (en) 2005-08-31 2012-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
CA2632866A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Domantis Limited Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
BRPI0709425A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-12 Genentech, Inc. uso de um antagonista do vegf e método in vitro para diagnosticar um tumor resistente
ES2892925T3 (es) 2006-03-31 2022-02-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Métodos para controlar la farmacocinética en sangre de anticuerpos
AU2007246921A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-15 Fusion Antibodies Limited Therapy targeting Cathepsin S
US20070258976A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
US8093259B2 (en) * 2006-05-25 2012-01-10 Novartis Ag 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-benzamide for treatment of melanoma
KR20090016762A (ko) * 2006-06-06 2009-02-17 제넨테크, 인크. 혈관 발달을 조정하기 위한 조성물 및 방법
KR20090027227A (ko) * 2006-06-06 2009-03-16 제넨테크, 인크. 항-ｄｌｌ4 항체 및 이의 사용 방법
CA2655411A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Biogen Idec Ma Inc. Combination therapy employing lymphotoxin beta receptor binding molecules in combination with second agents
US7608261B2 (en) 2006-06-16 2009-10-27 Regeneron Pharmacuticals, Inc. VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration
DK2056874T3 (da) * 2006-08-21 2012-10-15 Hoffmann La Roche Tumorterapi med et anti-vegf-antistof
WO2008027236A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20100112077A1 (en) * 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
EP3470071A1 (en) 2006-12-14 2019-04-17 Abraxis BioScience, LLC Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
AU2014201795B2 (en) * 2006-12-19 2016-05-19 Genentech, Inc. VEGF-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors
TWI577695B (zh) 2006-12-19 2017-04-11 建南德克公司 用於輔助及先導性輔助療法之血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）-特異性拮抗劑及早期腫瘤之治療
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2008091222A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Bioinvent International Ab Dll4 signaling inhibitors and uses thereof
MX2009008132A (es) * 2007-02-01 2009-08-12 Genentech Inc Terapia de combinacion con inhibidores de angiogenesis.
WO2008149147A2 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
CL2008002782A1 (es) * 2007-09-21 2009-07-31 Genentech Inc Anticuerpo anti-bv8 neutralizante; composicion que lo comprende; y su uso para tratar tumores en humanos previamente tratados con un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular.
US11331294B2 (en) 2007-09-26 2022-05-17 Indiana University Research And Technology Corporation Benzoquinone derivative E3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer
CN101874042B9 (zh) 2007-09-26 2019-01-01 中外制药株式会社 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法
ES2653855T3 (es) 2007-09-26 2018-02-09 Indiana University Research And Technology Corporation Derivado de la benzoquinona e3330 en combinación con agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y la angiogénesis
RU2010120674A (ru) * 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
KR20100090683A (ko) * 2007-11-09 2010-08-16 제넨테크, 인크. 액티빈 수용체-유사 키나제-ｉ 길항제 조성물 및 사용 방법
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
EP2240516B1 (en) 2007-12-26 2015-07-08 Biotest AG Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells
US8580755B2 (en) * 2008-02-19 2013-11-12 University Of Rochester Methods and compositions for treating inflammatory conditions
WO2009149150A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Alza Corporation Composition comprising liposome-entrapped doxorubicin and methods of administration
PL3241843T3 (pl) * 2008-06-25 2021-12-27 Novartis Ag Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących
LT3216803T (lt) 2008-06-25 2020-06-10 Novartis Ag Stabilūs ir tirpūs antikūnai, slopinantys vegf
US20100029491A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Maike Schmidt Methods and compositions for diagnostic use for tumor treatment
JP5606438B2 (ja) * 2008-07-23 2014-10-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗血管新生療法を受容可能な被験体の同定
EP2324358A1 (en) * 2008-07-23 2011-05-25 F. Hoffmann-La Roche AG Monitoring anti-angiogenesis therapy
AR073231A1 (es) * 2008-08-29 2010-10-20 Genentech Inc Metodos diagnosticos y tratamientos para los tumores independientes del vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
CN102143977B (zh) * 2008-09-03 2014-08-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 多特异性抗体
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
EP3524620A1 (en) * 2008-10-14 2019-08-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
KR101807319B1 (ko) * 2008-11-22 2017-12-11 제넨테크, 인크. 유방암의 치료를 위한, 화학요법과 조합된 항-ｖｅｇｆ 항체의 용도
US20100143290A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Lallatin Nathaniel C Monoclonal antibodies to human thymidine kinase to treat cancer
AU2009329994B2 (en) 2008-12-23 2014-04-03 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
EP2386062B1 (en) * 2009-01-09 2016-01-06 Oxford Biomedica (UK) Ltd Factors
EP2393513B1 (en) 2009-02-06 2016-10-19 The General Hospital Corporation Methods of treating vascular lesions
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
PE20120591A1 (es) 2009-04-02 2012-05-23 Roche Glycart Ag Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla
JP5616428B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-29 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 三価の二重特異性抗体
WO2010123891A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Genentech, Inc. Adjuvant cancer therapy
ES2647823T3 (es) 2009-05-08 2017-12-26 Vaccinex, Inc. Anticuerpos anti-CD100 y métodos de uso de los mismos
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
PE20120622A1 (es) * 2009-06-17 2012-05-26 Abbott Biotherapeutics Corp Anticuerpos anti-vegf y sus usos
CN102482715A (zh) 2009-07-13 2012-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于癌症治疗的诊断方法和组合物
WO2011014457A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Genentech, Inc. Combination treatments
RU2567803C2 (ru) * 2009-07-31 2015-11-10 Дженентек, Инк. ИНГИБИРОВАНИЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ОПУХОЛИ ПРИ ПОМОЩИ АНТАГОНИСТОВ Bv8 ИЛИ G-CSF
BR112012003346A2 (pt) 2009-08-15 2016-11-16 Genentech Inc metodo de tratamento de um paciente diagnostico com cancer de mama metastico previamente tratado kit para tratamento de cancer de mama metastatico previamente tratado em um paciente humano metodo para instruir um paciente humano com cancer metodo promocional e metodo comercial
US20180057602A1 (en) * 2009-08-17 2018-03-01 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of cancer with anti-endoglin antibodies and anti-vegf agents
EA025367B1 (ru) * 2009-08-17 2016-12-30 Тракон Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия рака с помощью антител против эндоглина и агентов против vegf
US8642515B2 (en) 2009-09-04 2014-02-04 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Genetic determinants of prostate cancer risk
SG179070A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Genentech Inc Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
KR20120108967A (ko) 2009-09-16 2012-10-05 제넨테크, 인크. 코일드 코일 및/또는 테더 함유 단백질 복합체 및 그의 용도
AU2010297344A1 (en) 2009-09-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
EP2493458A2 (en) * 2009-10-30 2012-09-05 The Ohio State University Multi-functional biodegradable particles for selectable targeting, imaging, and therapeutic delivery and use thereof for treating ocular disorders
WO2011060272A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for the diagnosis, prognosis, monitoring, treatment and modulation of post-transplant lymphoproliferative disorders and hypoxia associated angiogenesis disorders using galectin-1
JP5818805B2 (ja) 2009-12-11 2015-11-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ−ｃ抗体及びその使用方法
JP6214161B2 (ja) 2009-12-21 2017-10-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
RU2559542C2 (ru) 2009-12-23 2015-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против bv8 и их применение
KR102104197B1 (ko) 2010-02-23 2020-04-24 제넨테크, 인크. 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
TWI426920B (zh) 2010-03-26 2014-02-21 Hoffmann La Roche 雙專一性、雙價抗－ｖｅｇｆ／抗－ａｎｇ－２抗體
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
NZ717490A (en) 2010-03-29 2017-12-22 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
CN102946906B (zh) 2010-04-23 2015-07-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 生产异源多聚体蛋白质
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
BR112012030909A2 (pt) 2010-06-04 2020-08-18 Abraxis Bioscience, Llc métodos de tratamento de câncer pancreático
CA2804246A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
EP2848939A1 (en) 2010-07-19 2015-03-18 F. Hoffmann-La Roche AG Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
AR082693A1 (es) 2010-08-17 2012-12-26 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
JP5945277B2 (ja) 2010-11-15 2016-07-05 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド Ｆｇｆｒ１細胞外ドメイン併用療法
RS67768B1 (sr) 2010-11-30 2026-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Terapijski agens koji indukuje citotoksičnost
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
CN103649117B (zh) 2011-02-04 2016-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fc变体及其生成方法
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
JP5768147B2 (ja) 2011-02-28 2015-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 一価抗原結合タンパク質
WO2012116926A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding proteins
SG10201602394QA (en) 2011-03-29 2016-05-30 Roche Glycart Ag Antibody FC Variants
KR102021157B1 (ko) 2011-04-01 2019-09-11 제넨테크, 인크. Ａｋｔ 억제제 화합물 및 아비라테론의 조합물, 및 사용 방법
DK2699590T3 (en) 2011-04-20 2019-05-06 Acceleron Pharma Inc ENDOGLIN POLYPEPTIDES AND APPLICATIONS THEREOF
US20140178398A1 (en) 2011-05-03 2014-06-26 Genentech, Inc Vascular disruption agents and uses thereof
BR112013031019A2 (pt) * 2011-06-02 2017-03-21 Almac Diagnostics Ltd teste diagnóstico molecular para câncer
US20140128398A1 (en) 2011-06-03 2014-05-08 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
CA2842481A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Inhibition of angiogenesis in refractory tumors
HK1200468A1 (en) 2011-09-30 2015-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbb3 antibodies and uses thereof
BR112014008885B1 (pt) 2011-10-11 2021-02-17 Vaccinex, Inc uso de um anticorpo isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente à semaforina-4d para diminuir permeabilidade da barreira hematoencefálica (bbb) em um indivíduo com permeabilidade da bbb aumentada e um transtorno neuroinflamatório
EP2773340B1 (en) * 2011-11-04 2020-01-08 Myron R. Szewczuk Use of neu1 sialidase inhibitors in the treatment of cancer
EP2782932A1 (en) 2011-11-21 2014-10-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Purification of anti-c-met antibodies
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
US8790652B2 (en) 2011-12-06 2014-07-29 Vaccinex, Inc. Use of the combination of semaphorin-4D inhibitory molecules and VEGF inhibitory molecules to inhibit angiogenesis
FR2984750B1 (fr) * 2011-12-23 2014-01-10 Lfb Biotechnologies Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant un anticorps liant le recepteur humain de l'hormone anti-mullerienne de type ii
WO2013119966A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
WO2013135602A2 (en) 2012-03-13 2013-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of ovarian cancer
CN104470535A (zh) * 2012-03-29 2015-03-25 阿尔托生物科学有限公司 用于治疗肿瘤的方法
US10494440B2 (en) 2012-05-11 2019-12-03 Vaccinex, Inc. Use of semaphorin-4D binding molecules to promote neurogenesis following stroke
CN103417965B (zh) * 2012-05-17 2018-04-13 江苏先声药业有限公司 一种含有抗vegf抗体的药物组合物
NZ701915A (en) * 2012-05-18 2016-11-25 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
WO2013181452A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
MX354862B (es) 2012-06-27 2018-03-23 Hoffmann La Roche Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes.
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
SI2869836T1 (sl) 2012-07-05 2020-01-31 Vaximm Ag DNA cepivo za uporabo pri pacientih z rakom trebušne slinavke
LT3495387T (lt) 2012-07-13 2021-11-25 Roche Glycart Ag Bispecifiniai anti-vegf / anti-ang-2 antikūnai ir jų panaudojimas akių kraujagyslių ligoms gydyti
SG11201500903XA (en) 2012-08-07 2015-03-30 Genentech Inc Combination therapy for the treatment of glioblastoma
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
MX2015006955A (es) 2012-12-03 2016-01-25 Almac Diagnostics Ltd Prueba de diagnostico molecular para cancer.
WO2014110261A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyp450 lipid metabolites reduce inflammation and angiogenesis
US9500464B2 (en) * 2013-03-12 2016-11-22 Adidas Ag Methods of determining performance information for individuals and sports objects
CN110538322A (zh) 2013-03-13 2019-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
AU2014233363B2 (en) 2013-03-15 2017-06-29 EyePoint, Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US11220556B2 (en) 2013-03-15 2022-01-11 Biomolecular Holdings Llc Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
WO2014190147A2 (en) 2013-05-23 2014-11-27 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer
KR101541478B1 (ko) * 2013-05-31 2015-08-05 동아쏘시오홀딩스 주식회사 항-vegf 항체 및 이를 포함하는 암 또는 신생혈관형성관련 질환의 예방, 진단 또는 치료용 약학 조성물
MX377858B (es) 2013-06-25 2025-03-11 Vaccinex Inc Combinación de moleculas inhibidoras de semaforina-4d con agentes inmunomoduladores y usos de los mismos.
CN104341504B (zh) 2013-08-06 2017-10-24 百奥泰生物科技(广州)有限公司 双特异性抗体
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
US10617755B2 (en) * 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
JP6534615B2 (ja) 2013-09-27 2019-06-26 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
NZ630881A (en) 2013-10-10 2016-03-31 Vaccinex Inc Use of semaphorin-4d binding molecules for treatment of atherosclerosis
KR20160044060A (ko) 2013-10-11 2016-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 다중특이적 도메인 교환된 통상의 가변 경쇄 항체
NZ630892A (en) 2013-10-21 2016-03-31 Vaccinex Inc Use of semaphorin-4d binding molecules for treating neurodegenerative disorders
EP3851118A1 (en) 2013-10-25 2021-07-21 Acceleron Pharma Inc. Endoglin peptides to treat fibrotic diseases
SG10201900002QA (en) 2014-01-24 2019-02-27 Dana Farber Cancer Institue Inc Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3099717B1 (en) 2014-01-31 2019-03-27 Novartis AG Antibody molecules to tim-3 and uses thereof
GB201409479D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Almac Diagnostics Ltd Molecular diagnostic test for cancer
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
NZ724904A (en) 2014-03-14 2023-04-28 Biomolecular Holdings Llc Hybrid immunoglobulin containing non-peptidyl linkage
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CA2943707A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins using mammalian cells
WO2016011052A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
JP6800141B2 (ja) 2014-08-12 2020-12-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｉｌ−２およびインテグリン結合性ｆｃ融合タンパク質による相乗的な腫瘍処置
US20170224777A1 (en) 2014-08-12 2017-08-10 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
MX386886B (es) 2014-09-09 2025-03-12 Janssen Biotech Inc Combinación de anticuerpos anti-cd38 y ácido todo-trans retinoico para usarse en terapias.
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
JP7072384B2 (ja) 2014-09-15 2022-05-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
CN107001482B (zh) 2014-12-03 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
AU2015358615B2 (en) 2014-12-04 2021-08-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
BR112017010788A2 (pt) 2014-12-23 2017-12-26 Genentech Inc métodos de identificação de um paciente com câncer e de identificação de um paciente que sofre de câncer que pode beneficiar da administração de um antagonista de vegf, método de tratamento de um paciente com câncer e método para determinar o estágio de câncer de ovário
RS56621B1 (sr) * 2014-12-30 2018-03-30 Curadis Gmbh C-19 steroidi za inhibiranje neovaskularizacije
JP7082484B2 (ja) 2015-04-01 2022-06-08 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
AU2016252773B2 (en) 2015-04-24 2022-06-02 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
MX389805B (es) 2015-05-20 2025-03-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
AU2016282674B2 (en) 2015-06-22 2022-01-13 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
EP3337467B1 (en) 2015-08-20 2020-12-09 Ipsen Biopharm Ltd. Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment
MX385425B (es) 2015-08-21 2025-03-18 Ipsen Biopharm Ltd Irinotecán liposomal y oxaliplatino, 5-fluoroacilo y leucovorina para usarse en el tratamiento de cáncer pancreático metastásico.
AU2016323968B2 (en) 2015-09-17 2023-07-06 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-FOLR1 immunoconjugates
RU2763916C2 (ru) 2015-09-23 2022-01-11 Дженентек, Инк. Оптимизированные варианты анти-vegf антител
KR102162324B1 (ko) 2015-10-30 2020-10-07 제넨테크, 인크. 항-HtrA1 항체 및 이의 사용 방법
EP3370768B9 (en) 2015-11-03 2022-03-16 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
DK3827845T3 (da) 2015-11-03 2022-05-23 Janssen Biotech Inc Subkutane formuleringer af anti-cd38-antistoffer og anvendelser deraf
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US11072666B2 (en) 2016-03-14 2021-07-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy
CN109069638B (zh) 2016-03-24 2022-03-29 璟尚生物制药公司 用于癌症治疗的三特异性抑制剂
CN109154613A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
JP2019527678A (ja) 2016-06-28 2019-10-03 ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療
JP7050702B2 (ja) 2016-07-08 2022-04-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｒｆ２及びその遺伝子の下流標的遺伝子の発現状態及び変異状態によるがんの診断及び治療方法
WO2018009811A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Genentech, Inc. Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment
US20190225701A1 (en) 2016-09-26 2019-07-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Regulators of b cell-mediated immunosuppression
EP3535026A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 Ipsen Biopharm Limited Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin)
CN109071656B (zh) 2017-01-05 2021-05-18 璟尚生物制药公司 检查点调节物拮抗剂
WO2018132516A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator
US10350266B2 (en) 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP2021502961A (ja) 2017-10-31 2021-02-04 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 高リスク多発性骨髄腫の治療方法
BR112020006443A2 (pt) 2017-11-01 2020-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos biespecíficos, ácido nucleico isolado, vetor ou célula hospedeira, método para produzir um anticorpo biespecífico e para tratar um indivíduo, composição farmacêutica e uso do anticorpo
WO2019129679A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for improving vegf-receptor blocking selectivity of an anti-vegf antibody
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
CN111989095A (zh) 2018-04-16 2020-11-24 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
WO2019217455A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
SG11202011633SA (en) 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Psma binding agents and uses thereof
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN112739717B (zh) 2018-06-29 2025-02-11 璟尚生物制药公司 三特异性拮抗剂
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
EP3873519A1 (en) 2018-10-29 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulation
TWI844571B (zh) * 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
BR112021020532A2 (pt) 2019-04-19 2022-03-15 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de câncer de próstata com um anticorpo anti-psma/cd3
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
CN112010971A (zh) * 2019-05-30 2020-12-01 义慧科技(深圳)有限公司 抗vegf抗体在制备预防和/或治疗脂肪肝的药物中的应用
US10851157B2 (en) 2019-07-01 2020-12-01 Gensun Biopharma, Inc. Antagonists targeting the TGF-β pathway
CA3147921C (en) 2019-07-19 2023-02-21 Sinocelltech Ltd. Humanized anti-vegf monoclonal antibody
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
AU2021236306A1 (en) 2020-03-13 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
US12091681B2 (en) 2020-03-27 2024-09-17 Mendus B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN116133679A (zh) 2020-06-30 2023-05-16 门德斯有限公司 白血病衍生细胞在卵巢癌疫苗中的用途
KR20230098588A (ko) * 2020-10-12 2023-07-04 메디세나 테라퓨틱스, 인크. Mdna55 및 혈관 내피 성장 인자 a(vegf-a)의 병용 요법
CN116568326A (zh) 2020-11-13 2023-08-08 基因泰克公司 用于治疗实体瘤的方法及包括krasg12c抑制剂和vegf抑制剂的组合物
AU2022211682A1 (en) 2021-01-22 2023-08-03 Mendus B.V. Methods of tumor vaccination
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
KR20230157388A (ko) 2021-03-12 2023-11-16 멘두스 비.브이. 백신접종의 방법 및 cd47 차단의 용도
KR20220141572A (ko) 2021-04-13 2022-10-20 김문재 확장형 실내 캠핑실이 삽입 및 인출되는 차량
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
US20240279324A1 (en) 2021-06-03 2024-08-22 Gensun Biopharma Inc. Multispecific antagonists
CN113244388A (zh) * 2021-07-01 2021-08-13 江苏先声药业有限公司 抗人vegf抗体与化药联用在制备治疗卵巢癌的药物中的应用
EP4363449A2 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
JPWO2023144973A1 (sr) 2022-01-27 2023-08-03
WO2023142996A1 (zh) 2022-01-28 2023-08-03 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法
WO2023155905A1 (zh) 2022-02-21 2023-08-24 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DD266710A3 (de) 1983-06-06 1989-04-12 Ve Forschungszentrum Biotechnologie Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
AU597574B2 (en) 1986-03-07 1990-06-07 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5036003A (en) 1987-08-21 1991-07-30 Monsanto Company Antibodies to VPF
AU632065B2 (en) 1988-09-23 1992-12-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ATE300615T1 (de) 1990-08-29 2005-08-15 Genpharm Int Transgene mäuse fähig zur produktion heterologer antikörper
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
DE69232718T2 (de) 1991-02-22 2003-04-03 American Cyanamid Co., Madison Identifizierung eines menschlichen rezeptor-tyrosinkinasegens
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20010021382A1 (en) 1991-03-29 2001-09-13 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US20020032313A1 (en) 1991-03-29 2002-03-14 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
OA10149A (en) 1991-03-29 1996-12-18 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
EP0586505A1 (en) 1991-05-14 1994-03-16 Repligen Corporation Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DE69232137T2 (de) 1991-11-25 2002-05-29 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
EP0656064B1 (en) 1992-08-17 1997-03-05 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
BR9207175A (pt) 1992-10-28 1995-12-12 Genentech Inc Composição contendo antagonista de fator de crescimento de célula endotelial vascular sequência aminoácida de anticorpo monoclonal polipeptídeo e método de tratamento de tumor em mamífero
MD1367C2 (ro) 1992-11-13 2000-11-30 Idec Pharmaceuticals Corporation Metode de tratament al limfomului celulelor B, anticorpi anti-CD20, hibridom.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US20060193862A1 (en) 1995-03-30 2006-08-31 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
CA2226575C (en) 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
JPH10114680A (ja) 1996-10-08 1998-05-06 Toagosei Co Ltd 制癌剤
US20150023951A1 (en) 1997-04-07 2015-01-22 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US20070059302A1 (en) 1997-04-07 2007-03-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
EP2338915A3 (en) 1997-04-07 2011-10-12 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP3957765B2 (ja) 1997-04-07 2007-08-15 ジェネンテク・インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体
EP0981618B2 (en) 1997-05-15 2011-08-24 Genentech, Inc. Anti-apo-2 antibody
AU2338299A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Genentech Inc. Antibodies to death receptor 4 (dr4) and uses thereof
WO2000037502A2 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
DK1140198T3 (da) 1999-01-13 2008-03-10 Alchemia Oncology Pty Ltd Anvendelse af hyaluronan til fremstilling af et lægemiddel til forögelse af cytotoksiske lægemidlers virkningsgrad
EP1179541B1 (en) * 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
US7342016B2 (en) * 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
RU2177349C1 (ru) 2001-02-20 2001-12-27 Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ РФ Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы
CA2478317A1 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate
CN1187373C (zh) 2002-03-20 2005-02-02 上海中信国健药业有限公司 人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体及其制法和药物组合物
US20070036755A1 (en) 2004-05-28 2007-02-15 Genentech, Inc. Treatment with anti-vegf antibodies
MXPA05012723A (es) 2003-05-30 2006-02-08 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-vgf.
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2

Also Published As

Publication number Publication date
UA101945C2 (uk) 2013-05-27
IL235814A0 (en) 2014-12-31
KR20190085166A (ko) 2019-07-17
US20070154483A1 (en) 2007-07-05
KR20160114727A (ko) 2016-10-05
RS20050885A (sr) 2008-04-04
KR20150008458A (ko) 2015-01-22
US20070031413A1 (en) 2007-02-08
KR20160014775A (ko) 2016-02-11
US7622115B2 (en) 2009-11-24
AU2004251168A1 (en) 2005-01-06
CN1829741A (zh) 2006-09-06
RS20160203A1 (sr) 2016-10-31
US20160310592A1 (en) 2016-10-27
US20090246173A1 (en) 2009-10-01
US20130028862A1 (en) 2013-01-31
ZA200509059B (en) 2007-01-31
BRPI0411200A (pt) 2006-07-18
US20160304594A1 (en) 2016-10-20
JP2007326860A (ja) 2007-12-20
US20070148178A1 (en) 2007-06-28
IL232718A0 (en) 2014-07-31
RU2017109912A3 (sr) 2020-05-28
US20080241148A1 (en) 2008-10-02
ME00425B (me) 2011-10-10
US20080166351A1 (en) 2008-07-10
RU2014109776A (ru) 2015-09-20
IL246594A0 (en) 2016-08-31
IL171833A (en) 2014-12-31
US20070036754A1 (en) 2007-02-15
EP2311875A1 (en) 2011-04-20
EP1629010A1 (en) 2006-03-01
JP2019055965A (ja) 2019-04-11
US20080248036A1 (en) 2008-10-09
US20080267968A1 (en) 2008-10-30
CR8108A (es) 2007-06-20
US20210015918A1 (en) 2021-01-21
KR20120104408A (ko) 2012-09-20
US20200171148A1 (en) 2020-06-04
RU2009149451A (ru) 2011-07-10
US20070148177A1 (en) 2007-06-28
KR20170073698A (ko) 2017-06-28
US20080292630A1 (en) 2008-11-27
US20150359881A1 (en) 2015-12-17
JP2016074681A (ja) 2016-05-12
ECSP056187A (es) 2006-04-19
US20140178369A1 (en) 2014-06-26
US20070071718A1 (en) 2007-03-29
US20080279860A1 (en) 2008-11-13
NO20056236L (no) 2006-02-28
RU2519669C2 (ru) 2014-06-20
CO5640150A2 (es) 2006-05-31
US20110123494A1 (en) 2011-05-26
MXPA05012723A (es) 2006-02-08
RU2017109912A (ru) 2019-01-23
US20080292631A1 (en) 2008-11-27
US20080248049A1 (en) 2008-10-09
JP2007525466A (ja) 2007-09-06
RS20150135A1 (sr) 2015-08-31
US20070036790A1 (en) 2007-02-15
RS20181002A1 (sr) 2018-12-31
US20070258984A1 (en) 2007-11-08
US20230218755A1 (en) 2023-07-13
US20130195847A1 (en) 2013-08-01
JP2018012705A (ja) 2018-01-25
NZ621449A (en) 2015-07-31
EP2251355A1 (en) 2010-11-17
JP2011144188A (ja) 2011-07-28
KR20200034817A (ko) 2020-03-31
US20070160608A1 (en) 2007-07-12
US20050186208A1 (en) 2005-08-25
US20090010881A1 (en) 2009-01-08
US20070071748A1 (en) 2007-03-29
AU2008243227A1 (en) 2008-12-04
KR20060006975A (ko) 2006-01-20
CN101274098A (zh) 2008-10-01
US20190307881A1 (en) 2019-10-10
KR20110118738A (ko) 2011-10-31
US9795672B2 (en) 2017-10-24
RU2005136988A (ru) 2006-06-10
US20180221473A1 (en) 2018-08-09
US20070071749A1 (en) 2007-03-29
US20070036753A1 (en) 2007-02-15
TNSN05300A1 (en) 2007-07-10
US20090053216A1 (en) 2009-02-26
MA27854A1 (fr) 2006-04-03
EP2248829A1 (en) 2010-11-10
JP2013224301A (ja) 2013-10-31
US20090010883A1 (en) 2009-01-08
KR20180132969A (ko) 2018-12-12
US20100226880A1 (en) 2010-09-09
CA2526085A1 (en) 2005-01-06
US20090191215A1 (en) 2009-07-30
WO2005000900A1 (en) 2005-01-06
KR20180014881A (ko) 2018-02-09
US20080160029A1 (en) 2008-07-03
US20070025999A1 (en) 2007-02-01
JP2020121984A (ja) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20170595A1 (sr) Tretman sa anti-vegf antitelima
KR20230117120A (ko) 인터류킨-18 변이체 및 사용 방법
KR20220054649A (ko) 암 치료를 위한 her2, nkg2d 및 cd16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질에 대한 제약 제제 및 투여 요법
AU2020202054A1 (en) Treatment with anti-VEGF antibodies
AU2015202431A1 (en) Treatment with anti-VEGF antibodies
HK1122505A (en) Treatment with anti-vegf antibodies
HK1151297A (en) Treatment with anti-vegf antibodies
HK1144202A (en) Treatment with anti-vegf antibodies
HK1144290A (en) Treatment with anti-vegf antibodies