RS49521B - (1s, 2s)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat - Google Patents

(1s, 2s)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat

Info

Publication number
RS49521B
RS49521B YU46196A YU46196A RS49521B RS 49521 B RS49521 B RS 49521B YU 46196 A YU46196 A YU 46196A YU 46196 A YU46196 A YU 46196A RS 49521 B RS49521 B RS 49521B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
trihydrate
gallons
hydroxy
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
YU46196A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Maria Andino
Gene Sinay Terry
Eugene Fred Fiese
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of YU46196A publication Critical patent/YU46196A/sh
Publication of RS49521B publication Critical patent/RS49521B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(1S, 2S)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat. Prijava sadrži još 1 nezavisan patentni zahtev.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na nov i klinički koristan trihidrat
soli metansulfonata (1S,2S)-l-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-feni1 piperidin-l-i1)-l-propanol (u daljem tekstu: "trihidrat mezilatne soli").
Ovaj trihidrat mezilatne soli, kao i odgovarajuća anhidrovana mezilatna so
i slobodna baza OS, 2S)-l-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-feni 1 piperidin-1-i1)~l-propanol (u daljem tekstu, respektivno, ."anhidrovani mezilat" i "slobodna baza") pokazuju aktivnost kao NMDA (N-metil-D-asparaginska kiselina) antagonisti receptora, i korisni su u lečenju epilepsije, anksioznosti, moždane ishemije, muskularnih spazama, multi-infarktne demenacije, traumatske ozlede mozga, bola, demenacije povezane sa AIDS-om, hipoglikemije, migrene, amiotrofićne lateralne skleroze, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja, mokraćna inkotinencija i degenerićni poremećaji CNS (centralnog nervnog sistema) kao Sto je udar, Alzheimer-ova bolest, Park inson-ova bolest i Huntington-ova bolest.
Slobodna baza, anhidrovani mezilat i postupci za njihovo pripremanje
su generički naznačeni u američkom patentu 5,185,343, objavljenom 3.2.1993. godine. Oni i njihova upotreba u lečenju nekih od gornjih poremećaja naznačeni su, posebno, u američkom patentu 5,272,160, koji je objavljen 21. 12.1993. godine. Njihova upotreba u lečenju gornjih poremećaja prikazana je u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi PCT/IB 95/00380, koja označava Sjedinjene Države, i koja je podneta 18. maja, 1995. godine. Njihova upotreba u kombinaciji sa jeđinjenjem sposobnim za povećavanje, i prema tome, ponovno uspor. tavi janje ravnoteže eksitacione povratne veze iz ventralnog lateralnog jezgra talamusa u korteks za lečenje Parkinson-ove bolesti prikazana je u Medjunarodnoj Patentnoj prijavi PCT/IB 95/00398, koja označava Sjedinjene Države, i koja je podneta 26. maja, 1995. godine.
Prethodni američki patenti i patentne prijave su ovde obuhvaćeni referencom
u cei ini.
NMDA predstavlja eksitacionu amino kiselinu. Eksitacione aminc kiseline su značajna grupu, neurotransmitera koji posreduju kod eksitacione neurotransmisi je u centralnom nervnom sistemu. Glutaminska kiselina5asparaginska kiselina su dva endogena liganda koji aktiviraju recept ore eksitacione amino kiseline (EAA). Postoje dve vrste receptora EAA. jonotropski i inetabotropski, koji se razlikuju po svom načinu s i gnulne transdukci je. Postoje najmanje tri osobita jonotropska receptora EAA okarakterisana selektivnim agonistom koji aktivira svaku vrstu: NMDA, AMPA(2-amino-3-(5-meti1-3-hidroksiizoksazol-4-i1)propionska kiselina) i receptori digenske kiseline. Jonotropski EAAreceptori povezani su sa jonskim kanalima koji su propust 1jivi za natrijum i, u slučaju NMDA receptora, za kalcijum. Metabotropski receptori, povezani sa hidrolizom fosfoinositida putem C-proteina vezanog za membranu, aktiviraju se kviskval ir.skom kiselinom, ibotenskom kiselinom, i (1S, 3HJ-1 -ami noc i k 1 opentan i , 3-di karboks i 1 notu kiseli nom.
Receptor NMDA je makromolekulski kompleks koji se sas'toji od Izvesnog broja osobitih pozicija za vezivanje koje otvaraju jonske kanale propust 1 j i ve za natri jumove i kal ci jumove jone Hansen i Krog:;gaard-Lars-ui. Mod Re s. Re- v. , 10, SU-94 (1990). Postoje pozicijo za vezivanje glutaminske kisei ine, glicina, i pol iamina, i pozicija unutar jonskog, kanala gde jod i u jenja kao sto je f'oncikl idin (PCP) i spol java.) u svoja antagonistička dejstva.
Konkurentni antagonisti NMDA su jedinjenja. koja blokiraju receptor NMDA interakcijom sa pozicijom vezivanja glutamata. Sposobnost odredjenog jedinjenja da se konkurentno vezuje za NMDA giutamatni receptor moZe se utvrdjivati koriscenjem analize vezivanja radioaktivnog liganda, kako su opisali Murphy et al_. , British.J_Pharmacol . , 9b, 932-938 (1988). Antagonisti se mogu razlikovati od agonista korištenjem analize korastog klina kod pacova, kako su-episali Harrison i Simmcnds, Br i t- ish J. Pharmacol. -,- 84, 381-391 (1984). Primeri konkurentnih NMDA antagonista obuhvataju D-2 amino 5-fosfonopentanonsku kiselinu (D-AP5), i D-2-amino-7-fosfonoheptanonsku kiselinu, Schoepp et_ al_. , J. Neur. Transm. , 85, 131-143 (1991).
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za tretiranje sisara koji boluju od Parkinson-ove bolesti, koji obuhvata davanje pomenutom sisaru (1S, 2S)-trans-2-meti 1-2-(4-hidroksi-4-feni1piperidin-l-i1)-l-hidroksi-l-(4-hidroksifenil)etanol metansulfonat trihidrat i jedinjenje sposobno da povećava eksitacionu povratnu vezu iz ventralnog lateralnog jezgra talamusa u korteks, tako da se ravnoteža eksitacione povratne veze iz ventralnog lateralnog jezgra talamusa u korteks. kod pomenutog sisara, koji boluje od Parkinson-ove bolesti, ponovo uspostavlja. Medjunarodna patentna prijava PCT/IB 95/00398, koja se odnosi na gore navedeno i koja je ovdeobuhvaćena referencomucei ini, odnosisena upotrebu slobodne baze ianhidrovanog mezilata u kombinaciji sa takvim pojaćivačem eksitacione povratne veze za lećenje Parkinson-ove bolesti.
Trihidrat mezilata je u suštini bolji kao terapeutski agens u poredjenju sa anhidrovanim mezilatom. On predstavi ja. stabiIniji kristalan oblik od odgovarajuće anhidrovane soli, ima.znatno duži vek trajanja i manje je podložan raspadu kristalne strukture zbog uključivanja vode u kristal.
Sust i na pronalaska
Ovaj pronalazak odnosi se na (1S, 2SJ-1-(4-hidroksifeni1)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-l-i 1 )-l-propanol metansulfonat trihidrat.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na farmaceutsku smesu za tretiranje poremećaja izabranog iz degeneričnih poremećaja CNS kao sto su udar, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; ozleda kičmene moždine, epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, multi-infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, bol, demenacija povezana sa AlDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja i mokraćna inkot1nenci ja kod sisara, uključujući ćoveka, koji obuhvata
(1S, 2S)-l-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-f'enilpiperidin-l-i1J-l-propanol metansulfonat trihidrat i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na farmaceutsku smesu za lećenje poremećaja izabranog iz degeneričnih poremećaja CNS kaoSto su udar, Alzheimei—ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, multi-infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, bol, demenacija povezana sa AIDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duSevnog poremećaja i mokraćna inkotinenci ja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata količinu (1S, 2S)-l-(4-hidroksifeni1)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-i 1)-1-propanol metansulfonat trihidrata koji je efikasan kod tretiranja takvog poremećaja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za tretiranje poremećaja izabranog iz degeneričnih poremećaja CNS kao što su udar, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, multi-infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, bol, demenacija povezana sa AIDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja i mokraćna inkotinenci ja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata davanje pomenutom sisaru količinu (1S, 2S5-1-(4-hidroksi feni1)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-l-il)-1-propanol metansulfonat trihidrata koji je efikasan kod tretiranja takvog poremećaja.
Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za tretiranje poremećaja izabranog iz degeneričnih poremećaja CNS kao što su udar, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, mu 11i - infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, boi, demenacija povezana sa AIDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja i mokraćna inkotinenci ja kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata davanje pomenutom sisaru NMDA antagonizirajuću količinu (1S, 2S)-l-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-l-i1 )-1 - propanol metansulfonat trihidrata.
Ovaj,.pronalazak odnosi se na postupak za tretiranje Parkinson-ove bolesti kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata davanje pomenutom sisaru efikasne količine sinergističke kombinacije (1S,
2S)-l-(4-hidroksifeni1)-2-(4-hidroks i-4-fenilpiperidin-l-il)-1-propano1 metansulfonat trihidrata za tretiranje Parkinson-ove bolesti i agensa sposobnog za ponovno uspostavljanje ravnoteže eksitacione povratne veze iz ventralnog lateralnog jezgra talamusa u korteks.
Ovaj pronalazak takodje se odnosi na postupak za tretiranje Parkinson-ove bolesti kod sisara, uključujući ćoveka, koji obuhvata tretiranje pomenutog sisara sa efikasnom količinom sinergističke kombinacije trihidrata (1S, 2S)4-hidroksifeni1)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-i1)-l-propanol metansulfonat trihidrata za tretiranje Parkinson-ove bolesti i pojačivački agens eksitacione povratne veze odabran iz grupe koja se sastoji od dopaminskih agonista, dopaminskih Dl agonista, dopaminskih D2 agonista, dopamin/p-adrenergičnih rcceptorskih agonista, dopamin/5-HT prihvatnog inhibitora/5-HT-lA agonista, dopaminskih/opiatnih agonista, adreno receptorskih agonista, a2-adrenergičnog antagoniste/dopaminski agonisti, inhibitori monoaminske oksidaze, inhibitori monoaminske oksidaze B, katehoiameti i, inhibitori transferaze (COMT) i ievodopa.
Opis crteža
Slika 1 prikazuje spektar difrakcije rentgenskih zraka na uzorcima praška, mezilat trihidrata (uzet na difraktometru tipa Siemens D 5000 nakon uravnotežavanja anhidrovanog mezilata pri relativnoj vlažnosti od 81*
("RH"), izražen kao intenzitet (CPS) prema uglu difrakcije (dva-teta stepena).
Slika 2 prikazuje spektar difrakcije rentgenskih zraka na uzorcima praška, anhidrovanog mezilata, uzet na difraktometru tipa Siemens D 5000
i izražen kao intenzitet (CPS) prema uglu difrakcije (dva-teta stepena).
Tabele 1 i 2, dole, prikazuju odabrane pikove iz spektara sa Slika12, respektivno, uglom difrakcije (dva-teta), d-proredjivanjem (d), relativnim intenzitetom (rel. int.) i maksimalnim intenzitetom (maks. int.
30. 160 2. 9607 266. 60 4. 14' i 30. 480 2. 9303 207. 50 3. 35 31. 106 2. 8728 449. 50 7. 25 31.480 2.8395 493. 50 7.96
33.564 2. 6678 126. 60 2. 02
34.649 2. 5867 388. 00 6. 26
35.574 2. 5216 358. 00 6. 77 36.568 2.4553 193,50 ' 3.12 37. 680 2. 3863 254. 50 4. 11
38. 507 2. 3360 215. 00 3. 47
38.920 2. 3121 158. 00 2. 66 39.320 2. 2895 129. 00 2. 08
Tabela 2
PODACI O DIFRAKCIJI RENTGENSKIH ZRAKA NA UZORCIMA PRASKA
ZA ANHIDROVANI MEZILAT
Dva-Teta D-proredjivanje<M>ax. Int.
■ , ( stepeni) , ( stepenO ■ ( izrač /sec ) FUM. Int. (%) 4. 496 19. 6436 149.50 9.29
9. 098 9. 7116 1610. 00 100.00 9. 656 9. 1524 221. 00 13. 73 11. 733 7. 5362 682.50 42.39 12. 374 7. 1472 284.50 17.67 12.976 6. 8167 123.00 7.64 13. 564 6. 5229 149.50 9.29 14.120 6.2671 130.50 8.11 14.484 6.1106 196,00 12.17 15.313 5.7814 667.00 41.43 16. 268 5. 4440 213. 50 13. 26 17.088 5.1847 777. 00 48. 26 17.799 4. 9791 694. 00 43. 11 18.264 4.8535 569.50 35 37 18.916 4.6876 440. 00 27.33 19.368 4.5791 679. 50 42.2019. 937 4. 4498 1332.60 82.76 20. 743 4. 2787 296. 6018.4221. 357 4. 1571 216. 50 13. 45 22. 410 3. 9641 364. 50 22. 02 23. 066 3. 8644 230. 50 14. 32 23. 672 3. 7564250. 50 15.6624. 725 3. 5978243.00 15.0928. 024 3. 4211 246. 0015.2827. 098 3. 2880127.00 7.8928. 276 3. 1636 126. 507.8628. 820 3. 0963121. 00 7.5230. 0832. 9681 103. 00 6.4032. 611 2. 743597. 00 6.0233. 272 2. 6005 100. 606.2434. 292 2. 6128 83. 605.19
j_ 38. 188 2. 3648 87. 505.43
Detaljan opis pronalaska
Trihidrat mezilatne soli je bela kristalna čvrsta materija koja pokazuje dobro odredjene, sužene pikove difrakcije rentgenskih zraka (Slika 1), nasuprot anhidrovanom mezilatu, koji pokazuje slabu rezoluciju modela
ndifrakcije, povećanu osnovu i nedostatak difrakcionih pikova pri28 > 2G"
(Slika 2). Uočen je samo jedan kristalan oblik za trihidrat mezilat. Ovaj kristalan oblik ima dobru rastvorijivost u vodi (25 i 15mg/ml u pH 3 17 vodenim puferovanim rastvorima, respektivno).
Trihidrat mezilatne soli može se pripremati sledećim postupkom. Slobodna baza se rastvara u vodi na 30°C. Ovom rastvoru se dodaje najmanje 1 ekvivalent metansulfo kiseline, a rezultujuća smesa zagreva od 60-65°C. Topli rastvor može se filtrirati da bi postao specifično slobodan. Ovaj rastvor se koncentruje do približno 407. poćetne zapremine, hladi ispod 10°C, izdvaja flltracijom i suši do sadržaja vode (merenog titracijom tipa Karl Fischer) od približno 11 3% . Rezultujući trihidrat kristalne mezilatne soli može se dalje prečišćavati rekristalizaćijom.
Anhidrovani mezilat, kada je uravnotežen u sredini sa RH 81% , biće preveden u trihidrat mezilatne soli.
Slobodna baza i anhidrovani mezilat mogu se pripremati kako je opisano
u američkom patentu 5.272,160, koji je označen gore i ovde obuhvaćen referencom u celini. Rastvaranje racemskog 1-(4-hidroksifeni1)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-l-i1)-l-propanola radi obrazovanja slobodne baze i odgovarajućeg (1R, 2R) enantiomera prikazano je u Primeru 1. Alternativni postupak za pripremanje slobodne baze opisan je u Primeru 2, koji takodje prikazuje sintezu trihidrata mezilatne soli.
Higroskopnost trihidrata mezilatne soli proučavana je pri0%, 52% i
987. kontrolisanih relativnih vlažnosti (RH), i pod laboratorijskim uslovima okoline (24-27°C, 31-647. RH). Nije primećena nikakva promena u težini pri 527. i 987. RH ili pod uslovima okoline. Primećen je gubitak vode kod hidratisanja pri 07. RH. Gubitak težine primećen pri 07. RH bio je reverzibilan; anhidrovani oblik brzo je uravnotežen u hidratisan oblik kada je izložen većoj vlažnosti. Gubitak težine takodje je primećen kod uzoraka zapreminske stabilnosti koji su uskladišteni u pol letilenske kese pri 40°C/307c RH
(>107. težine izgubljeno je za 9 meseci).
Nasuprot ovome, primećen je znatan dobitak težine za anhidrovani mezilat pri uslovima okoline, kako je prikazano u Tabeli 3 dole.
Protonskl i_ ugl. lenikovi spektri nuklearne magnetne rezonance ( NMR)
trihidrata mezilatne sol i
Protonski i ugljenikovi spektri NMR trihidrata mezilatne soli opisani su dole. Rasporedi hemijskih pomeranja kod CD OD (u odnosu na tetrametil silan (TMS) obavljeni su na osnovu 1 H- 1H korelacione spektroskopije (COSY), 1 H- 13C Povećavanje bez iskrivljenosti putem polari zacionog transfera (DEPT),
1 13
i H- C Korelacija heteronuklearnog hemijskog pomeranja (HETCOR) sa dvo-dimenzionalnim NMR eksperimentima. Probni rasporedi protonskih i ugljenikovih pikova dati su dole i konzistentni su sa strukturom trihidrata mezilatne sol i.
RaspprtyT""" p ( 6 . ppm)#Proton* ' H te. ppm)4'159.2 0V132. 6 0r_129. 8 2 7. 30 ( m) 3"' 129.5 2 7.38 (t) 4^ 128. 4 1 7. 30 (m) 2^ 125.6 2 7.56 (d) 3<j>116. 6 2 6.84 (d) 1 73JS 1 4. 66 ( d) 4" 69.8 0 2 68_3 1 3. 58 ( m) | 6"( 1) 48JJ 2 3. 32 ( d), 3. 72 ( t) 2"(1) 43.2 2 3.58 (m) 4 39^ 3 2.70 (s) 5"( 2) 36J5 2 2. 64 ( t), 1. 98 ( d) 3 "( 2) 36^5 2 2. 42 ( t), 1. 98 ( d) 3 9.7 3 1.12 (d) (1) Pozicije 6" i?."nisu heraijski ekvivalentne; rasporedi mogu biti uzajamno promenljivi. (2) Pozicije 5" i 3" nisu hemijski ekvivalentne; rasporedi mogu biti uzajamno promenljivi. Model razdvajanja protona pri 1.96-2.06 ppm pojavljuje se kao dva dubleta kada se dobija na instrumentu visokog poija (500 MHz}.
ali samo kao triplet kada se dobija sa Instrumentom nižeg polja (300 MHz). Veruje se da je ovo zbog dejstva soli koje proizlazi iz mezilata.
Trihidrat mezilatne soli, sliCan anhidrovanotn mezilatu i slobodnoj bazi, poseduje selektivnu neurozaštitnu aktivnost, baziranu na njenoj antiishemskoj aktivnosti 1 sposobnosti da blokira receptore eksitacione amino kiseline. Pogodan postupak za procenu neurozaštitne aktivnosti ovog jedinjenja je onaj koji su opisali Ismail A. Shalabv, e_t al_. , u Pharm. and Experlmental Therapeut ics^ 260, 925 (1992). Ovaj članak je ovde obuhvaćen referencom u celini i opisan dole.
Kultura ćelije. Ćelije hipokampusa kod fetalnog pacova od 17 dana (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., VJilmington, MA) se kulturišu na pločama za kulture PRIMARI A (Falcon Co. , Lincoln Park, NJ) tokom 2 do 3 nedelje u serumu koji sadrži sredstvo kulture (minimalno osnovno sredstvo sa neesencijalnim amino kiselinama, koje sadrži 2mM glutamina, 21 mM glikoze, penici 1 in/streptomicin (5000 U svaki),10%fetalnog govedjeg seruma (dani 1-7) i 10'/. konjskog seruma (dani 1-21). Ćelije se ili stavljaju na mikrotitarske ploče sa oznakom 96 pri gust ini od 80,000 ćelija po sudu ili na ploće za kulture sa oznakom 24 pri gustini od 250,000 ćelija po sudu. Kulture se uzgajaju na 37°C u navlaženom inkubatoru sa C02koji sadrži kulturu tkiva, i koji sadrži5'/.CO -95X vazduha. Pro 1 i f erac i ja ne-neuronskih ćelija kontrolise se dodavanjem 20 uM uridina i 20 uM 5-fluoro-2-deoksi uridina (Sigma Chemical Co., St. Louis, M0) od 6 do 8 dana kulture. Sredstva kulture se izmenjuju svakih 2 do 3 dana ša svežom zalihom.'
Toksičnost glutamata. Kulture se procenjuju radi utvrdjivanja toksičnosti glutamata 2. do 3 nedelje od prethodnog stavljanja na ploče. Sredstva kulture se uklone i kulture dva puta i speru sa CSS (u milimo lima): NaCl, 12-; KC1, 5.4; MgCl2, 0.8; CaCl2> 1.8; glikoza, 15; i 4-(2-hidroksi eti 1 )-l-piperazinetansulfo kiselina, 25 mM (pH 7.4). Kulture se zatim izlažu 15 minuta (37°C) različitim koncentracijama glutamata. Posle ove inkubacije, kulture se ispiraju tri puta sa CSS bez glutamata i dva puta sa svežim sredstvom za kulturu bez seruma. Kulture se zatim inkubiraju 20 do 24 časa u sredini kulture bez seruma. Jedinjenje koje se ispituje dodaje se 2 minuta pre i tokom 15-minutnog izlaganja glutamatu. Kod nekih eksperimenata, ovo jedinjenje se dodaje u različitim vremenima nakon izlaganja glutamatu L tokom sledeća 20 do 24 časa.
Sposobnost ćelija da egzistiraju se rutinski procenjuje 20 do 24 časa nakon izlaganja ekscitotoksinu merenjem aktivnosti citosolnog enzima LDH. Aktivnost LDH utvrdjuje se na osnovu sredine kulture iz svakog od 96 sudova mikrotitarskih ploča. 50-ul uzorak iz sredine dodaje se u jednaku zapreminu natrijum-fosfatnog pufera (0.1 M, pH 7.4) koji sadrži 1.32 mM natrijum piruvata i 2.9 mM NADH. Apsorpcija od 340 nm ukupne reakcione smeše za svaki od 96 sudova kontroliše se svakih 5 sekundi tokom 2 minuta pomoću automatskog čitača spektrofotometrijske mikrotitarske ploče (Molecular Devices; Menio Park, CA). Brzina apsorpcije se automatski sračunava pomoću IBM SOFTmax programa (verzija 1.01; Molecular Devices) i koristi kao indeks LDH akt ivnost i.
Morfološka procena sposobnosti egzistencije neurona utvrdjuje se
pomoću mikroskopi je sa faznim kontrastom. Pioce za kulture sa 96 sudova ne dopuštaju dobro slikovito prikazivanje faznog kontrasta, tako da se u ovu svrhu upotrebljavaju ćelije kulturisane na pločama sa 24 suda. Kvantitativno, obe kulture postavljene na ploče podjednako su osetljive na toksičnost glutamata i pokazuju 2 do 3 povećanja LDH aktivnosti 24 časa nakon izlaganja glutamatu 0.1 do 1.0 mM.
Reagensi. DTG se može nabaviti od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), i haloperidol od Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Spermin se može nabaviti od Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Konjski i fetalni govedji serum se može nabaviti od Hvclone (Logan, UT). Sredstvo za kulturu, glutamin i penicilin/streptomicin se mogu nabaviti od Gibco Co. (Grand Island, NY).
Analiza podataka. Neurotoksičnost se može kvantifikovati merenjem aktivnosti LDH koja je prisutna u sredstvu za kulturu 20 do 24 časa nakon izlaganja glutamatu. Povećana LDH aktivnost u sredinama za kulturu je u korelaciji sa destrukcijom i degeneracijom neurona (Koh i Choi, 1987).
Zbog toga što stvarni nivoi LDH variraju iz različitih kultura, podaci se izražavaju rutinski u odnosu na puferom tretirane sestrinske sudove iste ploče za kulturu. Radi dobijanja indeksa LDH aktivnosti iz glutamata i kultura tretiranih lekom, LDH vrednosti iz kontrolnih kultura se oduzimaju od one iz grupa za tretiranje. Podaci za tretiranje lekovima izražavaju se kao procenat povećanja kod LDH indukovanog sa 1 mM glutamatom (ili NMDA)
za svaki eksperiment. Koncentracije antagonista NMDA potrebne za preokretanje 50% povećanja LDH indukovanog eksci totoksi nima (IC^) obračunavaju se korišćenjem analize log-probit iz objedinjenih rezultata iz tri nezavisna eksperimenta.
Selektivne neurozaštitne antiishemske i eksitacione amino kiselinske blokirajuće aktivnosti trihidrata mezilatne soli iz ovog pronalaska čine je korisnom za tretiranje poremećaja izabranih iz degeneričnih poremećaja CNS kao što su udar, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, multi-infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, bol, demenacija povezana sa AIDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja i mokraćna inkotinencija.
Kod sistemskog tretiranja takvih poremećaja, doza je obično od oko 0,02 do 250mg/kg/dan (0.001-12.Sg/dan kod normalnog čoveka težine 50kg) u pojedinačnim ili podeljenim dozama, bez obzira na nač-in davanja. Pogodniji opseg doziranja. Je od oko 0.15mg/kg/dan do oko 250mg/kg/dan. Naravno,
u zavisnosti od stvarne prirode bolesti i stanja pacijenta, doze izvan ovog opsega može propisati dežurni lekar. Oralni način davanja je obično poželjan. Medjutim, ukoliko pacijent nije u mogućnosti da guta, ili je oralna apsorpcija na neki drugi način pogoršana, pogodan način davanja biće parenteralni (i.m., i.v.) ili topikalni.
Trihidrat mezilatne soli može se davati u obliku farmaceutskih smesa zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživaćem. Takve smese se obično formulišu na klasičan način korišćenjem čvrstih ili tečnih prenosilaca ili razblaživača kako je pogodno za način željenog davanja: za oralno davanje, u obliku tableta, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, suspenzija, granula, praskova i slično; za parenteralno davanje, u obliku injektibiInih rastvora ili suspenzija, i slično; i za topikalnu primenu,
u obliku rastvora, losiona, masti, melema i slično.
PR1MER I
Enantiomerski ( 1S, 25)- i ( 1R, 2R)- 1-( 4- hidroksifeni1)- 2-( 4- hidroksi- 4-
feni1piperidin- 1- i 1)- 1- propanoi i
(+)- Vinska kiselina (300mg, 2mmola) rastvorena je u 30ml toplog metanola. Racemski 1S , 2S -1-(4-hidroksifeni.1J.-2-(4-hidroksi-4-feni1 piperidin-l-i1)-l-propanol (655mg, 2mmola) dodat je odjednom. Uz meSanje i blago zagrevanje dobijen je bezbojan homogeni rastvor. Nakon stajanja na temperaturi okoline 24 časa, dobijeno je 319mg (66%) belog paperjastog taloga. Ovaj proizvod rekristalisan je iz metanola da bi se dobilo 263mg (+)-tartaratne soli levorotacionog naslovnog proizvoda kao bele čvrste materije; t.t. 206.5-207.5°C; {alfaj = -36.2°. Ova so (115mg) dodata je u 50ml zasićene NaHCO^ Dodat je etil acetat (5ml), i smeša je intenzivno mešana 30 minuta. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni i isprani slanim rastvorom, sušeni preko kalcijum sulfata, i koncentrovani. 2utomrki ostatak rekristalisan je iz etil acetata-heksana da bi se dobilo 32mg (39°/.) belog, levorotacionog naslovnog proizvoda t.t. 203-204°C; (alfa] =-56.9°. Anal. srač. za C..H._N0.: C, 73.37; H,
DĆ.0 Ć.D 3
7.70; N, 4.28. Nadjeno: C, 72.61; H, 7.45; N, 4.21,
Filtrat iz pripremanja (+)-tartaratne soli gore tretiran je sa lOOml zasićenim vodenim rastvorom NaHCO^i dobro ekstrahovan etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom, sušeni preko kalcijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo 380mg rekuperovane polazne mater i i^1 (delimično r*?i<^ fr vnppne ) Ovf» matori in Je frpf i r^g, r\» co, f _ ^ — wi nf-u^m kiselinom (174mg) u 30ml metanola kao gore. Nakon stajanja 24 ćasa, filtracija je dala 320mg (66%) proizvoda koji je dalje rekristalisan iz metanola da bi se dobilo 239mg (-)-tartaratne soli dekstrorotacionog naslovnog proizvoda; t.t. 206.5-207.5°C [alfa]D= +33.9°. Ovaj poslednji preveden je u dekstrorotacioni naslovni proizvod na gore prikazan način u prinosu od 49°/ ; t.t. 204-205°C; [alfa] o = +58.4°. Anal. Nadjeno: C, 72.94; H, 7.64; N, 4.24.
PRIMER 2
( 1S, 2S)- l-( 4- hidroksifenil)- 2-( 4- hidroksi- 4- fenilpiperidin- i1)- l- propanol
metansulfonat trihidrat
FAZA I
Reaktor obložen staklom kapaciteta od 50 galona šaržiran je sa 17.1 galona acetona, 8.65 kilograma (kg) (57.7 mola) 4 '-hidroksipropiofenona, 9.95kg (72.0 mola) kalijum karbonata i 6.8 litara (1) (57.7 mola) benzil bromida. Ova smeša je zagrevana do refluksa (56~C) tokom 20 časova. Analiza hromatografijom tankog sloja (TLC) otkrila je da je reakcija u suštini završena. Suspenzija je atmosferski koncentrovana do zapremine od 10 galona i šaržirano je 17.1 galona vode. Ova suspenzija je granulirana na 25°C tokom 1 časa. Proizvod je filtriran na 30" Lapp i ispran sa 4.6 galona vode, a zatim smešom od 6.9 galona heksana i 2.3 galona izopropanola. Posle sušenja vakuumom na 45°C, ovo je dalo 13.35kg (96.4%) gore opisanog proizvoda.
Druga serija eksperiment i sanja izvedena je sa 9.8kg (65.25 mola) 4'-hidroksipropiofenona korišćenjem napred opisanog postupka. Posle sušenja dobijeno je lS.lkg (96.3*/.) gore opisanog proizvoda.
FAZA 2
Pod atmosferom azota, reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona šaržiran je sa 75 galona metilen hlorida i 28.2kg (117.5 mola) proizvoda iz faze 1. Rastvor je mešan 5 minuta, a zatim je šaržirano 18.8kg broma. Reakcija je mešana 0.5 Časova na 22°C. TLC analiza otkrila je da je reakcija bila u suštini završena. U ovaj rastvor šaržirano je 37 galona vode, a smeša je mešana 15 minuta. Metilen hlorid izdvojen je i ispran sa 18.5 galona vodenog rastvora zasićenog natrijum bikarbonata. Metilen hlorid je izdvojen, atmosferski koncentrovan do zapremine od 40 galona i šaržirano je 60 galona izopropanola. Koncentrovanje je nastavljeno sve do temperature od 80°C i dobijena je konačna zapremina od 40 galona. Ova suspenzija hladjena je do 20°C i granulisana tokom 18 časova. Proizvod je filtriran na 30" Lapp i ispran sa 10 galona izopropanola. Nakon sušenja vakuumom na 45°C, ovo je dalo 29. Ikg (77.6%) gore opisanog proizvoda.
FAZA 3
Pod atmosferom azota, reaktor obložen staklom kapaciteta 20 galona Šaržiran je sa 4.90kg (15.3 mola) proizvoda iz faze 2, 7.0 galona etil acetata, 2.70kg (15.3 mola) 4-hidroksi-4-fenilpiperidina i 1.54kg trietil amina (15.3 mola). Rastvor ie zagrevan do refluksa (77°C) tokom 18 časova. Rezultujuća suspenzija hladjena je do 20°C. Analiza putem TLC otkrila je da je reakcija bila u suštini završena. Sporedni proizvod (so trietilamin hidrobromida) filtriran je na 30" Lapp i ispran sa 4 galona etil acetata. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom do zapremine od 17 litara. Koncentrat Je šaržiran u 48 litara heksana, a rezultujuća suspenzija granulisana tokom 2 časa na 20°C. Ovaj proizvod je filtriran na 30" Lapp i ispran sa 4 galona heksana. Posle sušenja vakuumom na 50°C, ovo je dalo 4.9kg (77%) gore opisanog proizvoda.
Druga serija eksperimentisanja izvedena je sa 3.6kg (11.3 mola) proizvoda iz faze 2 korišćenjem gore opisanog postupka. Posle sušenja dobijeno je 4.lkg (87%) napred opisanog proizvoda.
FAZA 4
Pod atmosferom azota, reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona šaržiran je sa 87.0 galona 2B etanoia i 1. 7kg (45.2 mola) natrijurn borhidrida. Rezultujući rastvor mešan je na 25°C i šaržirano je 9.4kg (22.6 mola) proizvoda iz faze 3. Suspenzija je mešana tokom 18 časova na 25-30°C. Analiza putem TLC otkrila je da je reakcija bila u suštini završena do željenog treo diastereoizomera. U suspenziju je šaržirano 7.8 litara vode. Suspenzija je koncentrovana pod vakuumom do zapremine od 40 galona. Posle granulisanja tokom 1 ćasa, proizvod je filtriran na 30" Lapp i ispran sa 2 galona 2B etanoia. Vlažan proizvod, 9.4 galona 2B-etanola i 8.7 galona vode šaržirano je u reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona. Suspenzija je 'mešana pri re'fluksu (78°C) tokom 16 časova. Suspenzija Je hladjena do 25°C, filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 7 galona vode, a zatim sa 4 galona 2B etanoia. Posle sušenja vazduhom na 50°C, ovo je dalo 8.2kg (oS.5%) napred opisanog proizvoda. Ova materija rekristalisana je na sledeći način.
Reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona šaržiran je sa 7.9kg (18.9 mola) proizvoda iz faze 3, 20 galona 2B etanoia i 4 galona acetona. Suspenzija je zagrevana do 70°C i dobijen je rastvor. Ovaj rastvor je koncentrovan atmosferski do zapremine od 15 galona. Suspenzija je hladjena do 25°C i granulisana tokom 1 časa. Proizvod je filtriran na 30" Lapp. Vlažan proizvod i 11.7 galona 2B etanoia šaržirano je u reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona. Suspenzija je zagrevana do refluksa (78°C) tokom 18 časova. Ova suspenzija je hladjena do 25°C, filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 2 galona 2B etanoia. Nakon sušenja vazduhom na 50°C ovo je dalo 5.6kg (70.6%) gore opisanog proizvoda.
FAZA 5
Pod atmosferom azota. reaktor obložen staklom kapaciteta od 50 galona šaržiran je sa 825g 10°/. paladijuma na ugljeniku (navlaženo sa 507. vode), 5. 5kg (13.2 mola) proizvoda iz faze 4 i 15.5 galona tetrahidrofurana (THF). Ova smeša je hidrogenovana izmedju 40-50°C tokom 2 časa. Tada je analiza putem TLC otkrila da je reakcija bila u suštini završena. Reakcija je filtrirana preko sparklera od 14" prethodno obloženog Celitom i isprana sa 8 galona THF. Filtrat je prenet u čist reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona, koncentrovan vakuumom do zapremine od 7 galona, i šaržiran je 21 galon etil acetata. Suspenzija je atmosferski koncentrovana do zapremine od 10 galona i na temperaturi od 72°C. Suspenzija je hladjena do 10°C, filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 2 galona etil acetata. Posle sušenja vazduhom na 55°C ovo je dalo 3.9kg (90%) gore opisanog proizvoda (tj. slobodnu bazu).
FAZA 6
Reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona šaržiran je sa 20 galona metanola i 3.7kg (11.4 mola) proizvoda iz faze 5 (tj. slobodna baza). Suspenzija je zagrevana do 60°C i šaržirano je 1.7kg (11.4 mola) D-(-)-vinske kiseline. Rezultujući rastvor zagrevan je do refluksa (65°) tokom 3 ćasa, nakon čega se obrazovala suspenzija. Ova suspenzija je hladjena do 35°C, filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 1 galonom metanola. Vlažne čvrste materije šaržirane su u reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona sa 10 galona metanola. Ova suspenzija mešana je tokom 18 časova na 25°C. Suspenzija je filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 2 galona metanola. Posle sušenja vazduhom na 50°C ovo je dalo 2.7kg (101%) gore opisanog proizvoda (tj. so vinske kiseline slobodne baze (R-(+)-enantiomera)). Ova materija prečišćena je na sledeći način: Reaktor obložen staklom kapaciteta od 100 galona šaržiran je sa 10.6 galona metanola i 2.67kg (5.6 mola) gornje soli vinske kiseline. Suspenzija je zagrevana do refluksa (80°C) tokom 18 časova. Suspenzija je hladjena do 30°C, filtrirana na 30" Lapp i isprana sa 4 galona metanola. Posle sušenja vazduhom na 50°C, ovo je dalo 2.05kg (76.7%) gore opisanog proizvoda
(tj. so vinske kiseline slobodne baze).
FAZA 7
Nalgenska kada od 55 litara šaržirana je sa 30 litara vode i 1056g (12.6 mola) natrijum bikarbonata na 20°C. U rezultujući rastvor šaržirano je 2.0kg (4.2 mola) proizvoda iz faze 6 (tj. so vinske kiseline slobodne baze). Suspenzija je mešana 4 časa, tokom kog vremena je došlo do znatnog penušanja. Pošto je penušanje prestalo, suspenzija je filtrirana na levku od 32cm i isprana sa 1 galonom vode. Nakon sušenja vazduhom na 50°C, ovo je dalo 1.28kg (93.57.) gore opisanog proizvoda (tj. slobodna baza).
FAZA 8
Boca od 22 litre šaržirana je sa 1277g (3.9 mola) proizvoda iz faze 7
i 14 litara vode. Suspenzija je zagrevana do 30°C i šaržirano je 375g (3.9 mola) metansulfo kiseline. Rezultujući rastvor zagrevan je do 60°C, izbistren filtriranjem preko Celita i ispran sa 2 litre vode. Filtrat bez mrljica koncentrovan je pod vakuumom do zapremine od 6 litara. Suspenzija je
hladjena od 0-5"C i granulisana 1 čas. Proizvod je filtriran na levku sa filterom od 18" i ispran sa 635ml vode bez mrljica. Nakon sušenja vazduhom na 25°C tokom 18 časova, ovo je dalo 1646g (88°/.) gore opisanog proizvoda (tj. trihidrat mezilatne soli).

Claims (2)

1. (1 S, 2S)-l-(4-hidroksifeniI)-2-(4-hidroksi-4-feni!piperidin-!-i!)-l-propawoi metansulfonat trihidrat.
2. Farmaceutska kompozicija za tretiranje poremećaja izabranog iz degeneričnih poremećaja CNS kao što su udar, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; epilepsija, anksioznost, moždana ishemija, muskularni spazmi, multi-infarktna demenacija, traumatska ozleda mozga, bol, demenacija povezana sa AIDS-om, hipoglikemija, migrena, amiotrofična lateralna skleroza, narkomanija i alkoholizam, simptomi krize prilikom prekida uzimanja droge i alkohola, stanja duševnog poremećaja i mokraćna inkontinencija kod sisara, naznačena t i m e, što obuhvata trihidrat mezilatne soli prema zahtcvu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
YU46196A 1995-08-11 1996-08-09 (1s, 2s)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat RS49521B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US223895P 1995-08-11 1995-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU46196A YU46196A (sh) 1999-07-28
RS49521B true RS49521B (sr) 2006-10-27

Family

ID=21699847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU46196A RS49521B (sr) 1995-08-11 1996-08-09 (1s, 2s)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6008233A (sr)
EP (1) EP0843661B1 (sr)
JP (1) JP3099072B2 (sr)
KR (1) KR100291882B1 (sr)
CN (2) CN1198739A (sr)
AP (1) AP755A (sr)
AR (1) AR004676A1 (sr)
AT (1) ATE215072T1 (sr)
AU (1) AU710984B2 (sr)
BG (1) BG63678B1 (sr)
BR (1) BR9610766A (sr)
CA (1) CA2228752C (sr)
CO (1) CO4750830A1 (sr)
CZ (1) CZ296236B6 (sr)
DE (1) DE69620191T2 (sr)
DK (1) DK0843661T3 (sr)
DZ (1) DZ2083A1 (sr)
ES (1) ES2170857T3 (sr)
GT (1) GT199600051A (sr)
HR (1) HRP960372B1 (sr)
HU (1) HUP9802862A3 (sr)
IL (1) IL122649A (sr)
IS (1) IS1945B (sr)
MA (1) MA23957A1 (sr)
NO (1) NO310458B1 (sr)
NZ (1) NZ309134A (sr)
OA (1) OA10664A (sr)
PE (1) PE4898A1 (sr)
PL (1) PL185603B1 (sr)
PT (1) PT843661E (sr)
RO (1) RO120134B1 (sr)
RS (1) RS49521B (sr)
RU (1) RU2140910C1 (sr)
SA (1) SA96170171B1 (sr)
SK (1) SK284209B6 (sr)
TN (1) TNSN96104A1 (sr)
TR (1) TR199800208T1 (sr)
TW (1) TW495502B (sr)
UA (1) UA59341C2 (sr)
WO (1) WO1997007098A1 (sr)
ZA (1) ZA966760B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU3676100A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
YU27701A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)1-propanola
YU27801A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanola i korisnih intermedijera
MXPA03001472A (es) * 2000-08-16 2003-06-06 Upjohn Co Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos.
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
UA73619C2 (en) * 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
BRPI0213393B8 (pt) 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
RU2017107558A (ru) 2014-09-15 2018-10-18 Руджен Холдингс (Кайман) Лимитед Производные пирролопиримидина в качестве антагонистов nmda-рецептора nr2b
WO2016049048A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
KR102613179B1 (ko) 2015-06-01 2023-12-14 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK279476B6 (sk) * 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat

Also Published As

Publication number Publication date
AU5908496A (en) 1997-03-12
NO310458B1 (no) 2001-07-09
DK0843661T3 (da) 2002-07-22
JP3099072B2 (ja) 2000-10-16
EP0843661B1 (en) 2002-03-27
IL122649A0 (en) 1998-08-16
TNSN96104A1 (fr) 2005-03-15
IS4643A (is) 1997-12-30
CO4750830A1 (es) 1999-03-31
WO1997007098A1 (en) 1997-02-27
ATE215072T1 (de) 2002-04-15
HRP960372B1 (en) 2003-04-30
KR100291882B1 (ko) 2001-10-26
CN1615861A (zh) 2005-05-18
CA2228752A1 (en) 1997-02-27
IL122649A (en) 2001-08-26
CN1198739A (zh) 1998-11-11
HRP960372A2 (en) 1998-04-30
IS1945B (is) 2004-08-13
ES2170857T3 (es) 2002-08-16
EP0843661A1 (en) 1998-05-27
DE69620191D1 (de) 2002-05-02
AU710984B2 (en) 1999-10-07
HUP9802862A2 (hu) 1999-04-28
RO120134B1 (ro) 2005-09-30
PL325050A1 (en) 1998-07-06
AP755A (en) 1999-08-02
JPH10510552A (ja) 1998-10-13
BR9610766A (pt) 1999-07-13
AP9600856A0 (en) 1996-10-31
DZ2083A1 (fr) 2002-10-23
PL185603B1 (pl) 2003-06-30
ZA966760B (en) 1998-02-09
BG63678B1 (bg) 2002-09-30
MA23957A1 (fr) 1997-04-01
GT199600051A (es) 1997-12-26
DE69620191T2 (de) 2002-07-18
PT843661E (pt) 2002-07-31
SK16698A3 (en) 1999-06-11
HUP9802862A3 (en) 1999-05-28
RU2140910C1 (ru) 1999-11-10
PE4898A1 (es) 1998-03-16
MX9801149A (es) 1998-05-31
TW495502B (en) 2002-07-21
US6008233A (en) 1999-12-28
KR19990036321A (ko) 1999-05-25
NO980574D0 (no) 1998-02-10
TR199800208T1 (sr) 1998-05-21
YU46196A (sh) 1999-07-28
CZ296236B6 (cs) 2006-02-15
NZ309134A (en) 1999-09-29
SA96170171B1 (ar) 2006-05-20
NO980574L (no) 1998-02-10
UA59341C2 (uk) 2003-09-15
CA2228752C (en) 2002-12-10
AR004676A1 (es) 1999-03-10
OA10664A (en) 2000-11-06
SK284209B6 (en) 2004-11-03
BG102289A (en) 1998-09-30
CZ39098A3 (cs) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49521B (sr) (1s, 2s)-1-(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol metansulfonat trihidrat
AU684568B2 (en) Neuroprotective chroman compounds
Ringdahl et al. Muscarinic activity and receptor binding of the enantiomers of aceclidine and its methiodide.
RU2203888C2 (ru) Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола
MXPA98001149A (en) Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi
HK1073790A (en) (1s, 2s) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy -4- phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate