SA96170171B1 - (2S,1S) 1-1(4-هيدروكسي فنيل ) – 2-(4-هيدروكسي -4-فنيل بيبريدين -1-يل) -1- بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات-4)-1- (1S,2S)(4- hydroxypheny1)-2-(4-hydroxy-4-pheny1piperidin-1-y1)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate - Google Patents

(2S,1S) 1-1(4-هيدروكسي فنيل ) – 2-(4-هيدروكسي -4-فنيل بيبريدين -1-يل) -1- بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات-4)-1- (1S,2S)(4- hydroxypheny1)-2-(4-hydroxy-4-pheny1piperidin-1-y1)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate Download PDF

Info

Publication number
SA96170171B1
SA96170171B1 SA96170171A SA96170171A SA96170171B1 SA 96170171 B1 SA96170171 B1 SA 96170171B1 SA 96170171 A SA96170171 A SA 96170171A SA 96170171 A SA96170171 A SA 96170171A SA 96170171 B1 SA96170171 B1 SA 96170171B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
disease
trihydrate
parkinson
dopamine
drug
Prior art date
Application number
SA96170171A
Other languages
English (en)
Inventor
ايوجن فرد فايز
مارتا ماري اندينو
تيري جيني سيناي
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Publication of SA96170171B1 publication Critical patent/SA96170171B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بtrihydrate من mesylate salt من -4)-lS,2S)-l) -4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy phenylpiperidin-l-yl)-l-propanol بتركيبات دوائية pharmaceutical compositions تحتوي على المركب المذكور وبطرق لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system بواسطة إعطاء المركب المذكور.

Description

Y
-١-)لي‎ -١-نيديربيب ‏هيدروكسي- ؛ - فنيل‎ —£) = Y (Jad ‏هيدروكسي‎ -؛(-١-)25‎ (1S) ‏بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات‎ (18,28)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylipiperidin-1-yl)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate ‏الوصف الكامل‎ : ‏خلفبة الإختراع‎ ‏من‎ methanesulfonate salt ‏من‎ Lub ‏الجديدة والمفيدة‎ trihydrate ‏يتعلق هذا الاختراع ب‎ (18,25)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol «mesylate salt trihydrate ‏إن هذا‎ .('mesylate salt trihydrate " ‏(يشار إليه هنا لاحقا بأته‎ ‏المقابل والقاعدة الحرة من‎ anhydrous mesylate salt ‏بالإضافة إلى‎ ° (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (‘free base ‏و"القاعدة الحرة‎ "anhydrous mesylate” ‏(المشار إليهما هنا لاحقاء على الترتيب»‎ ‏وهما مفيدان في‎ (N-methyl-D-aspartic acid) NMDA ‏مضادات مستقبل‎ Jie ‏يظهران نشاط‎ ‏الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد‎ pall ‏معالجة الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر‎ ‏صداع نصفي؛‎ od ‏انخفاض جلوكوز‎ cal ‏الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ألم؛ عتة مرتبط‎ ٠ ‏وكحول؛ أعراض الانسحاب من تتاول عقار‎ lie led ‏تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛‎ ‏الجهاز العصبي‎ ONS ‏وكحول؛ حالات ذهانية؛ سلس بولي واضطرابات تحلل عصبي في‎ ‏ومرض (100ع1107100.‎ Parkinson ‏مرض‎ cAlzheimer ‏سكتة؛ مرض‎ Jia ‏المركزي‎ ‏وطرق تحضيرهما مشار إليهماء بصفة عامة؛ في‎ anhydrous mesylate ‏إن القاعدة الحرة؛‎ ‏يشار إليهما وإلى‎ NAAT ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم 47 0©1887؛ الصادرة في 9 فبراير‎ Yo ‏استخدامهما في علاج اضطرابات معينة مما جاء أعلاه؛ بصفة خاصة؛ في براءة الاخثراع‎ ‏ديسمبر 1597. يشار إلى استخدامهما في علاج‎ ١١ ‏الأمريكية رقم 079771760؛ الصادرة في‎ ‏الاضطرابات أعلاه في طلب براءة الاختراع العالمية 95/00380 001/13 المنسوبة إلى الولايات‎ ‏إن استخدامهما في اتحاد مع مركب قادر على زيادة‎ 1990 gle VA ‏المتحدة والمسجلة في‎ ‏من النواة الجانبية الأمامية‎ excitatory feedback ‏وبالتالي استعادة اتزان التغذية العكسية المثيرة‎ >.
Parkinson ‏لعلاج مرض‎ cortex ‏في القشرة المخية‎ thalamus ‏للمهاد‎ ventral lateral nucleus ‏مشار إليه في طلب براءة الاختراع العالمية 95/00398 007/1 المنسوبة إلى الولايات المتحدة‎
AY | ‏ض‎ v والمسجلة في ‎YT‏ مايو 19485. إن براءات الاختراع الأمريكية وطلبات براءات الاختراع السابقة مندمجة هنا بالإشارة الكاملة. ض إن ‎NMDA‏ هو ‎amino acid‏ مثير ‎٠‏ إن ‎amino acids‏ المثيرة هي مجموعة هامة من المواد الناقلة العصبية 638 تسبب نقل عصبي مثير في الجهاز العصبي المركزي. إن ‎aspartic acid 5 glutamic acid 2‏ هما إثنان من مركبات ترابطية داخلية ‎endogenous ligands‏ تنشط مستقبلات ‎amino acid receptors‏ مثير ‎EAA‏ هناك نوعان من مستقبلات ‎(EAA‏ أيوني الانتحاء ‎ionotropic‏ وأيضي الانتحاء ‎metabotropic‏ يختلفان في طريقة تحويل الإشارة الخاصة بهما. هناك على الأقل ؟ مستقبلات ‎EAA‏ مميزة أيونية الانتحاء تتميز بالمعضد الانتقائي الذي ينسشط كول نوع: مستقبلات ‎(NMDA‏ kainic acid s AMPA (2-amino-3-(5-methyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propanoicacid) ٠ ‏مستقبلات‎ Alls ‏و؛ في‎ sodium ‏منفذة‎ jon ‏أيونية الانتحاء متصلة مع قنوات‎ BAA ‏إن مستقبلات‎ phosphoinositide ‏إن المستقبلات أيضية الانتحاء؛ المتصلة بالتحلل المائي‎ calcium (NMDA «ibotenic acid «quisqualic acid ‏ملازم للغشاء»؛ يتم تنشيطها بواسطة‎ G-protein ‏بواسطة‎ ‎.(18,3R)-1-aminocyclopentane 1,3-dicarboxylic ‏مقع‎ إن مستقبل ‎NMDA‏ هو مركب جزيئي كبير يحتوي على عددا من أماكن الارتباط المميزة تقع على بوابة قنوات ‎jon‏ منفذة إلى ‎.calcium ions s sodium ions‏
Hansen and Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev., 10, 55-94 (1990). ‏ومكان داخل قناة الأيون حيث تقوم‎ «polyamines 5 «glycine «glutamic acid ‏إنها أماكن ربط‎ ‏بإحداث تأثيراتها المضادة.‎ phencyclidine (PCP) Jie ‏مركبات‎ ‎Y.‏ إن مضادات ‎NMDA‏ تنافسية هي مركبات تثبط مستقبل ‎NMDA‏ بالتفاعل مع مكان ربط 16 . يمكن تحديد مقدرة مركب معين على الارتباط تنافسيا مع مستقبل ‎glutamate‏ ‎NMDA‏ باستخدام اختبار ارتباط مركب ترابطي ‎ela)‏ حسب الوصف بواسطة ‎Murphy et al, British J. Pharmacol, 95,932-938 (1988)‏ يكن مييبز المضادات ‎antagonists‏ من المعضدات 5 باستخدام اختبار قطاع إسفيني الشكل ‎ve‏ من القشرة المخية لحيوان قارض؛»؛ حسب الوصف بواسطة ‎Harrison and Simmonds, British J. Pharmacol., 84, 381-391 (1984).‏ تتضمن ‎ital‏ ‏مضادات ‎NMDA‏ تنافسية: ‎AY‏
‎(D-2 amino5-phosphonopentanoic acid (D-APS), and D2-amino-7-‏ ‎phosphonoheptanoic acid, Schoepp et al., J.
Neur.
Transm., 85, 131-143 (1991).‏ يتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة لعلاج كائنات ثديية تعاني من مرض ‎Parkinson‏ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور في ‎(18,2S)-trans-2-methyl-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-hydroxy-1-(4- °‏ ‎hydroxyphenyl)ethanol methanesulfonate trihydrate‏ ومركب قادر على زيادة التغذية العكسية المثيرة من النواة الجانبية البطنية للمهاد في قشرة المخ؛ بحيث تتم استعادة التوازن للتغذية العكسية المثيرة من النواه الجانبية البطنية للمهاد في قشرة المخ في الكائن الثديي المذكور الذي يعاني من مرض ‎Parkinson‏ يشير طلب براءة الاختراع العالمية ‎٠‏ 95/00398 007/18 المشار إليه أعلاه؛ والمندمج هنا بالإشارة الكاملة؛ إلى استخدام القاعدة الحرة ‎anhydrous mesylate‏ في اتحاد مع ذلك العامل الذي يزيد التغذية العكسية المثيرة لعلاج مرض ‎Parkinson‏ ‏إن ‎mesylate trihydrate‏ فائقة جوهريا كعامل ‎abe‏ بالمقارنة مع ‎-anhydrous mesylate‏ إنها شكل متبلور ‎crystalline‏ ثابت أكثر من الملح اللامائي المقابل؛ لها 16 مدة صلاحية تخزين أطول جوهريا وأقل عرضة لتحطم البناء البللوري نظرا لتضمن ماء في البلورة. الوصف العام للاختراع يتعلق هذا الاختراع بالمركب ‎(1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol‏ ‎methane-sulfonate trihydrate.
Y.‏ يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ لمعالجة اضطراب ينتقي من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ‎CONS‏ تحللية مثل سكتة مرض ‎«Alzheimer‏ ‏مرض ‎Parkinson‏ ومرض ‎Ala) ¢Huntington‏ رضية للحبل الشوكي؛ ‎ig pall‏ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ‎de‏ عتة مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز الدم» صداع تصفي؛ تصلب جانبي غير ‎Sia‏ ‏للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار وكحول؛ حالات ذهانية وسلس بولي في كائن ثديي؛ متضمنا آدمي؛ تشمل كمية مضادة ‎NMDA‏ من ارب
° (18,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate
ومادة حاملة مقبولة 2 ‎.pharmaceutically acceptable carrier Lil‏ يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبة دوائية لمعالجة اضطراب ينتقي من اضطرابات ‎ONS‏ تحللية © مثل سكتة؛ مرض ‎«Alzheimer‏ مرض ‎Parkinson‏ ومرض ‎(Huntington‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ‎ol‏ عتة مرتبط ‎Gal‏ انخفاض جلوكوز الدم؛ صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغفذي للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار وكحول؛ حالات ذهانية وسلس بولي في كائن ثديي؛ متضمنا آدمي؛ تشمل كمية من ‎(18,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol Ve‏ ‎methanesulfonate trihydrate‏ تكون مؤثرة في علاج ذلك الاضطراب ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة لمعالجة اضطراب ينتقي من اضطرابات ‎ONS‏ تحللية مثل سكثة؛ مرض ‎«Alzheimer‏ مرض ‎Parkinson‏ ومرض ‎cHuntington‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ ‎١‏ 8 الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ألم عتة مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز ‎cal‏ صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار وكحول؛ حالات ذهانية وسلس بولي في كائن ثديي؛ متضمنا آدمي؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من ‎(18,28)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)--propanol‏ ‎methane-sulfonate trihydrate Y.‏ تكون مؤثرة في علاج ذلك الاضطراب. يتعلق هذا الاختراع ‎Lind‏ بطريقة لمعالجة اضطراب ينتقي من اضطرابات ‎ONS‏ تحللية مثل سكتة مرض ‎(Alzheimer‏ مرض ‎Parkinson‏ ومرض ‎(Huntington‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ألم؛ عتة ‎ve‏ مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز الدم؛ صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار وكحول؛ حالات ذهانية وسلس بولي في كائن ثديي؛ متضمنا ‎(ood‏ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مضادة ‎NMDA‏ من ‎AY‏
(1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate. ‏في كائن ثديي؛ متضمنا آدمي؛ تشمل‎ Parkinson ‏يتعلق هذا الاختراع بطريقة لعلاج مرض‎ ‏من اتحاد تعاوني من‎ Parkinson ‏إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مؤثرة تعالج مرض‎ (18,28)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ° methane-sulfonate trihydrate ‏قادر على استعادة توازن التغذية العكسية المثيرة من النواة الجانبية البطنية للمهاد في‎ ale ‏القشرة المخية.‎ (ed ‏في كائن تديي؛ متضمنا‎ Parkinson ‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة لعلاج مرض‎ ‏من اتحاد تعاوني من‎ Parkinson ‏تشمل علاج الكائن الثديي المذكور مع كمية مؤثرة تعالج مرض‎ ٠ ‏المركب‎ 166 (18,25)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)- 1 -propanol methanesulfonate trihydrate ‏وعامل يزيد التغذية العكسية المثيرة ينتقي من المجموعة المتكونة من معضدات‎ ‏معضدات مستقبل‎ «dopamine D2 ‏معضدات‎ «dopamine 101 ‏معضدات‎ «dopamine agonists de ¢5-HT-1A /5-HT alia isl ‏مثبط‎ / dopamine ‏معضدات‎ ¢ B-adrenergic / dopamine a2-adrenergic ‏مادة أفيونية ؛» معضدات مستقبل ادرينالين» مضاد‎ / dopamine ‏معضدات‎ ‏مبطات امتصاص‎ «D2 dopamine / a2-adrenergic ‏معضدات‎ «dopamine ‏معضدات‎ ‎«monoamine oxidase-B «lls monoamine oxidase «lle dopamine levodopa s (COMT) transferases ‏مقبطات‎ ccatecholamethyl v. ‏ح مختصر للرسومات‎ wi ‏إلى‎ X-ray powder diffraction spectrum X ‏طيف حيود مسحوق أشعة‎ )١( ‏يصف الشكل‎ ‏بعد إتزان‎ Siemens D 5000 ‏قياس حيود‎ sal ‏(مأخوذ على‎ mesylate trihydrate ‏معبرا عنه بالكثافة (سنتى بويز) مقابل‎ (AY ("RH") ‏عند رطوبة نسبية‎ anhydrous mesylate ‏زاوية الحيود (درجات ؟- ثيتا).‎ Yo
AY
ل يصف الشكل ‎(V)‏ طيف حيود مسحوي أشعة ‎X‏ إلى ‎canhydrous mesylate‏ مأخوذ على أداة قياس حيود 5000 ‎Siemens D‏ ومعبرا عنه بالكثافة (سنتى بويز) مقابل زاوية الحيود (درجات ‎(lad ١‏ يحدد الجدولان ‎١‏ و؟ أدناه ذروات ‎peaks‏ منتقاه من أطياف الشكلين ‎١‏ و7 على الترتيب؛ 0 بواسطة زاوية الحيود (7- ثيتا)؛ المسافة المباعدة ‎d-‏ (4)؛ الكثافة النسبية ‎relative intensity‏ ‎(ref. int.)‏ والكثافة القصوى ‎(max. int.) maximum intensity‏ . جدول ‎١‏ ‏بيانات حيود مسحوق أشعة ‎mesylate trihydrate X‏ جدول ‎١‏ ‏بيانات حيود مسحوق أشعة ‎mesylate trihydrate X‏ ‎—Y‏ ثيتا المسافة المباعدة- ‎D‏ الكثافة القصوى الكثافة النسبية 7 (درجات) (درجات) (عدات/ثانية) ‎V+, VA TIA,C ٠7 AYA‏ تمي 0ل ‎FYLY,‏ 5,10 ‎VE, YY‏ لنت أربي يبرحلا الابما ملكتا 2,7 ‎41١8‏ £1,4¢ و 74 ا 0ل ‎Veo 6 7 YX‏ ‎١‏ محاللا ‎٠‏ ءا في حبيبم 1 م إل ‎٠١١ TET, ¥ OAYA Yi 40‏ م ا ‎YY, 40 YoYo.‏ ‎AL 40,0. 1 YV,voo‏ ف ‎Y, go YY, Y,.08¢‏ ‎Yod4,0. Y,3414 74‏ 4),£ ‎7١٠‏ ا 1 8 ل ب ل ملل دب ا تلبت ‎Y,AVY A‏ ف إل ‎YY, EA‏ مخ أل 86 7 6م ااا لبا ‎Y, oY ١6‏ 4م لتم را 7 لامب 03 0/8 لالاره غمتمبة 07 ‎YAY ٠6‏ بي بكم ‎Y,¥AoY‏ 76 31 ات علا ‎٠‏ قا و ‎٠‏ حي ا ‎Y, 00 YOA, ve ١ ١١١‏ ‎ry.‏ ل دحي 17 أ و
A
‏جدول ؟‎ anhydrous mesylate X ‏بيانات حيود مسحوق أشعة‎ 7 ‏جدول‎ ‎anhydrous mesylate X ‏بيانات حيود مسحوق أشعة‎ 7 ‏الكثافة القصوى الكثافة النسبية‎ D ‏ثيتا المسافة المباعدة-‎ -" ‏(درجات) (درجات) (عدات/ثانية)‎ 116 1 6" ل مح م 1 ‎Yoo, en YAY, es‏ 1 ل ل ال ‎ARE TAY, 0. V,orY VALVE‏ “ا ‎EVY‏ ارلا 00 ‎VV,Y YAEL,‏ 77 ااتاخرة مك١‏ ل 6م 84 6 74 ‎1٠6‏ 719/1“ مم ارم ‎TAY YE, EAE‏ مقا و ‎£Y,8Y TY, OVA £ Yo, Y‏ فا احا 2,4 8 1 بض ‎VV,‏ 0 يا خلال 77 77 1179 ,148 ل ‎Yo,rv 6 8 14‏ 76 71 م باب بالا ‎1v4,o. ova) Ya, TA‏ 777 ‎14,4YY‏ مخ 8 ‎AY, VT‏ ‎YALE 08 ¢YVAY Yo Vviy‏ ‎VY, ¢0 Yyi, on 10/1 ¥y,Yov‏ 1 لح ‎YY, Yo,0.‏ ‎YY, on‏ مم" و 7 ‎١‏ 4 لا 8 ‎١٠١‏ ‏م ‎V0,.4 YY, ¥,04VA‏ ‎V¢‏ ا ا ‎Yo,YA YET, ve‏ ‎74 YYV, eo TY YAA ‏مانا‎ 4A ‏امور ا مه ل 8 ‎٠١‏ تخيلا ‏الا 7 ‎٠ ٠‏ د إلا ‎LE Var 1181 Fo, AY ‎TY AY, + ‏م‎ YY, ‎LY Veen Y, 14.0 ‏اش ال‎ ‎0,14 AY, 00 ‏لبا‎ 17 ‏لغ ارخ عق ابا ‎0,¢Y AVY,0.‏ ‎AY q ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏بيضاء تظهر‎ crystalline solid ‏هو مادة صلبة متبلورة‎ mesylate salt trihydrate ‏إن‎ ‏ضيقة النطاق ومحددة جيدا (الشكل ١)؛ على التنقيض من‎ X ‏ذروات حيود أشضعة‎ ‏فقيرة لنمط الحيود؛ خلفية مرتفعة ونقص‎ resolution ‏التي تظهر استبانة‎ canhydrous mesylate ‏(الشكل ؟). يلاحظ فقط شكل متبلور واحد إلى‎ "17 > tie ‏في ذروات الحيود‎ ٠ ‏مجم/ ملليلتر‎ Vo 5 YO) ‏ذوبان جيدة في الماء‎ ALE ‏إن لهذا الشكل المتبلور‎ trihydrate mesylate ‏على الترتيب).‎ VF ‏في محاليل مائية ثابتة الأس الهيدروجيني لها أس هيدروجيني‎ ‏في‎ free base ‏بالطريقة التالية. تذاب القاعدة الحرة‎ mesylate salt trihydrate ‏تحضير‎ (Sa ‏يضاف إلى هذا المحلول مكافئ واحد على الأقل من‎ AF ‏ماء عند‎ ‏5+"مئوية. يمكن ترشيح المحلول الدافئ‎ -٠١ ‏ويدفاً الخليط الناتج إلى‎ methane sulfonic acid». ‏تقريبا من الحجم الابتدائي؛ يبرد إلى أقل‎ 74٠ ‏ليصبح خاليا من مادة دقائقية. يركز المحلول إلى‎ 711,3 ‏مقاسة)‎ Karl Fischer ‏من ١٠”مئوية؛ يفصل بالترشيح؛ يجفف إلى محتوى ماء (معايرة‎ ‏المتبلور الناتج بإعادة التبلور.‎ mesylate salt trihydrate ‏تقريبا. يمكن بالإضافة إلى ذلك تنقية‎ ‏سوف تتحول إلى‎ JAY ‏عند إتزانها في بيئة رطوبة نسبية‎ canhydrous mesylate ‏إن‎ ‎.mesylate salt trihydrate ‏مد‎ ‏حسب الوصف في براءة الاختراع‎ anhydrous mesylate 5 ‏يمكن تحضير القاعدة الحرة‎ ‏الأمريكية رقم 2777155 المشار إليها أعلاه والمندمجة هنا بالإشارة الكاملة. إن انحلال المركب‎ racemic 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ‏توصسف‎ .١ ‏المقابل متمثل في المثال‎ (IR, 2R) enantiomer ‏لتكوين القاعدة الحرة والإنانيتومر‎ ‏طريقة بديلة لتحضير القاعدة الحرة في المثال ؟؛ الذي يمثل أيضا تخليق‎ x. .mesylate salt trihydrate ‏عند رطوبات نسبية‎ mesylate salt trihydrate ‏تجرى دراسة عند امتصاص الرطوبة بواسطة‎ ‏متحكم فيها صفر7؛ 7857 و7948 (8115)؛ وتحت شروط معملية محيطة (؟ 77-7 "مئوية‎ ‏لا يلاحظ تغير في الوزن عند رطوبات نسبية 787 و7958 أو تحت‎ .)75 4-71١ ‏رطوبات نسبية‎ ‏الشروط المحيطة. يلاحظ فقد مياه التميه عند رطوبة نسبية صفر. إن الفقد في الوزن الملحوظ‎ vo ‏عند رطوبة نسبية صفر# يكون معكوسا؛ يتزن الشكل اللامائي بسرعة إلى الشكل المتميه عند‎ ‏و‎
Yo ‏التعرض لرطوبات أعلى . يلاحظ أيضا فقد في الوزن في عينات ثبات كتلة مخزنة في أكياس‎ ‏من الوزن في 45 شهور).‎ 7٠١ > ‏(يفقد‎ AY ‏عند 50 "مئوية/ رطوبة نسبية‎ polyethylene ‏عند‎ anhydrous mesylate ‏على النقيض من ذلك ؛ يلاحظ اكتساب جوهري للوزن من‎ . ‏أدناه‎ Y ‏الشروط المحيطة . كما مبين فى الجدول‎ ‏جدول‎ o anhydrous mesylate salt ‏امتصاص الرطوبة عند الشروط المحيطة من‎ + ‏جدول‎ ‏,سر _سيسيسوس.م' .لأ سوسا سسجعٍمس ا سسسب‎ ee ee anhydrous mesylate salt ‏امتصاص الرطوبة عند الشروط المحيطة من‎ ‏وزن العينة الاختلاف7 عن الوزن الاختلاف7 عن الوزن الزمن المنقضي منذ‎ ‏السابق الابتدائى البداية‎ - - - ‏جرام‎ 4 ‏ساعات‎ ١ ‏يم‎ Co ‏جرام‎ 459/7 ‏©,؟ ساعات‎ 0 ee ‏الالح ع جرام‎ ‏ساعات‎ YY YY 1 ‏جرام‎ +849. ‏؟ ساعات‎ ٠,5 "7١8 Ve ol , 000 Y ‏ساعات‎ 0,0 y,4Y y, 71 ‏جرام‎ 0
Glebe 4A Y, ev GAY ‏0,جرام‎ 7 ‏ساعات‎ YY ‏فى جرام ا يي‎ ح٠‎ ‏ساعات‎ ٠ ‏اق جرام ل ردص‎ ‏ساعات‎ Yo 6 CY ‏جرام‎ 911 ‏ساعات‎ YE1 6" Yo ‏جرام‎ 654 ‏ساعات‎ TAY A a ‏جرام‎ 0707 ‏ساعات‎ 08 0 REE ‏جرام‎ 217 ‏ساعات‎ 07 12 ٠ var ‏جرام‎ ٠١,8١ 87 ‏سسا‎ ‏إللسى‎ carbon 5 Proton 131( ‏أطياف رنين مغناطيسي نووري‎ .mesylate salt trihydrate ‏تجبرى‎ .mesylate salt trihydrate ‏إلى‎ carbon s proton NMR ‏توصف أدناه أطياف‎ ve ‏على أساس‎ (tetramethylsilane (TMS) ‏(بالنسبة إلى‎ CD30D ‏تحديدات الانتقال الكيميائي في‎ (COSY) 'H-'H ‏متطابق‎ ish ‏تجارب 212/14 ثنائي الأبعاد فحص مجهري‎ 'H- BC distortionless Enhancement by Polarization Transfer (DEPT), and ‏م3 يرا‎
Heteronuclear Chemical Shift Correlation (HETCOR) ‏التجريبية معطاة أدناه وهي متوائمة مع بناء‎ carbons proton ‏إن تحديدات ذروة‎ ve .mesylate salt trihydrate
AY
١١ 2 3 2 oH 6 OH 2 1 ‏م‎ 00 ‏ا‎ 2 ~~ ! re 2 CH
Ho” ¢ 3 ‏جدول ؛‎ ‏(6؛ جزء على المليون)‎ 'H Protons ‏(6؛ جزء على المليون) عدد‎ Be ‏التحديد‎ ‎- ٠ ١7 ‏ع‎ ‎= : VEAY "1 ~ . ‏اف‎ 1 (m) ٠٠ YY4,A 'Y (1) V, YA Y 4 +, nrg (m) ٠ ١ VYA, mg (d) Y,01 Y ١٠1 "ry (d) 64 Y ‏مرا‎ ٍ (d) 5 ١ ‏مكل‎ ١ - : ‏مرق‎ ng (m) Y,0A \ TAY Y )0 ‏لا‎ «(d) 7 7 ‏ا‎ 1: (m) ‏4م‎ v ‏اش اا‎ 0 r ‏مرق‎ ‎0 (1) Y,1¢ Y ‏ير‎ 1 (d) ‏فت‎ (pr) 57 Y ‏بحي‎ (Y)'v (d) ١ Y q,v 3 ‏إن الأماكن 6" و7" غير متكافئة كيميائيا؛ يمكن أن تكون التحديدات تبادلية.‎ )١( ‏غير متكافئة كيميائيا؛ ويمكن أن تكون التحديدات تبادلية. يظهر نمسط‎ "Tg "© ‏إن الأماكن‎ )7( ‏جزء على المليون مثل 7 من الذروات الثنائية عند اكتسابه على‎ Y,01-),37 ‏عند‎ proton ‏انقسام‎ ٠ ‏أداة كبيرة المجال )0 00 ميجاهرتز)؛ لكن فقط ثلاثية عند الاكتساب مع أداة مجالها أقل من‎ .mesylate ‏ناتج من‎ salt ‏يعثقد أن هذا بسبب تأثير‎ ٠. ‏ميجاهيرتز)‎ Veo ) ‏والقاعدة الحرة؛‎ anhydrous mesylate ‏بصورة مشابهة إلى‎ «mesylate salt trihydrate ‏إن‎ ‏لها نشاط حماية عصبية انتقائي؛ بالاعتماد على نشاطها المضاد لفقر الدم الموضعي وقدرتها على‎ ‏مثير. إن الإجراء المفضل لتقييم نشاط الحماية العصبية لهذا المركب‎ amino acid ‏تثبيط مستقبلات‎ - ٠ ‏و‎
١
Ismail A. Shalaby, et al., in J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992). إن الدارسة مندمجة هنا بالإشارة الكاملة وموصوفة أدناه. مزرعة الخلية: تزرع خلايا قرين أمون جنين حيوان قارض عمره ‎١7‏ يوم ‎.(CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) ٠‏ على أطباق مزرعة ‎PRIMARIA‏ (شركة ‎(NUL Lincoln Park «Falcon‏ لمدة ‎Y‏ إلى ؟ أسابيم في وسط مزرعة يحتوي على مصل (وسط أساسي ‎i‏ مع ‎amino acids‏ غير أساسية بحتوي على ‎le‏ جزيئني جرامي ‎7١ glutamine‏ مللي جزيئثي جرامي ‎٠٠٠ +) streptomycin [penicillin «glucose‏ وحدة من كل منهما)؛ مصل جنين بقري ‎7٠١‏ ‎٠‏ (الأيام ‎)7-١‏ ومصل خيل ‎7٠١‏ (الأيام ١-1؟).‏ تزرع الخلايا إما على أطباق عيار دقيق من ‎IN‏ ‏عين عند كثافة 8060550 خلية/العين أو على أطباق مزرعة من ‎YE‏ عين عند كثافة 150808050 خلية في العين . تنمو المزارع عند ‎7١7‏ "مثئوية في حضانة مزرعة نسيج مرطبة مع ‎Cop‏ تحتوي ‎Cop‏ 25 - هواء 7255. يتم التحكم في انقسام خلايا غير عصبية بإضافة ‎Yo‏ ‏ميك رو جزيني جرامي ‎uridine‏ و ‎٠١‏ مبكروجزيني جرامي ‎S-fluoro-2-deoxyuridine‏ ‏د )454 ‎(Mo. «St. Louis «Sigma Chemical‏ من الأيام ‎١‏ إلى + للزراعة. يتم تغيير أوساط peal Cin (ya ge ll TY Seal ‏إلى ¥ أسابيع من‎ Y die Glutamate ‏تختبر المزارع من أجل سمية‎ :Glutamate ‏سلمية‎ ‎CSS ‏الزراعة الأولية. تزال أوساط المزرعة وتشطف المزارع مرتين مع‎ tglucose, Vo ¢CaCly, V,AMgCly, +,A $KCl, ‏كرة‎ NaCI) ‏جرامي):-؟‎ Suis ‏(بالمللي‎ ‏تخضع‎ .4-(2-hydroxyethyl)-1 -(piperazineethanesulfonic acid, 25mM (pH 7.4) | ٠ ‏بعد هذه الحضانة‎ Glutamate ‏دقيقة ١”مئوية لتركيزات مختلفة من‎ ١5 ‏المزارع عندئذ لمدة‎ ‏مزرعة حديث‎ dang ‏ومرتين مع‎ Glutamate ‏خالي من‎ CSS ‏تشطف المزارع ؟ مرات مع‎ ‏ساعة في وسط مزرعة خالي من‎ YE ‏إلى‎ 7١ ‏التحضير بدون مصل. تحضن المزارع عندئذ لمدة‎ ‏التي‎ Glutamate ‏المصل. يضاف المركب المختبر عند دقيقتين قبل وأثناء فترة الخضوع إلى‎ ‏دقيقة. في بعض التجارب؛ يضاف المركب عند أوقات مختلفة بعد التعرض إلى‎ ١١5 ‏مدتها‎ ve ‎Glutamate‏ ولمدة ‎Ye‏ إلى ‎YE‏ ساعة التالية. ‎AY
VY
‏ساعة بعد التعرض للتوكسين المثير‎ YE ‏إلى‎ ٠١ ‏تختبر بصورة منتظمة حيوية الخلية عند‎ ‏يتحدد نشاط‎ cytosolic enzyme ‏العصارى الخلوي‎ LDH ‏بقياس نشاط إنزيم‎ excitotoxin ov de ‏من وسط المزرعة لكل واحدة من 976 عين لأطباق العيار الدقيق. بضاف‎ 1 sodium-phosphate ‏ميكرولتر من الأوساط إلى حجم مساوي من مثبت أس هيدروجيني‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠,77 ‏هيدروجيني 7,4) يحتوي على‎ od ‏جزيئي جرامي؛‎ ١.1( oe . ‏نانومتر‎ VE ‏يراقب الامتصاص عند‎ NADH ‏و7,1 مللي جزيئي جرامي‎ sodium pyruvate ‏لخليط التفاعل الكلي لكل عين من 17 عين كل 0 ثواني لمدة دقيقتين بواسطة قارئ طبق دقيق‎ ‏بحسب معدل‎ (Molecular Devices; Menlo Park, Calif) ‏العيار قياسي طفيفي ضوئي ذاتي‎ (Molecular Devices ٠.١١ ‏(إطراز‎ IBM 50171 ‏الامتصاص ذاتيا باستخدام برنامج‎
LDH ‏ويستخدم كمؤشر لنشاط‎ ٠ ‏يتحدد الاختبار الشكلي لحيوية خلية عصبية باستخدام فحص مجهري لمغايرة حالة. إن أطباق‎ ‏المزرعة من 97 عين لا تسمح بتصوير جيد لمغايرة- حالة؛ ولذلك تستخدم الخلايا المزروعة على‎ ‏عين لهذا الغرض. بصورة كمية؛ تكون كل من أطباق المزرعة حساسة بدرجة‎ YE ‏أطباق من‎ ‏ساعة من‎ YE ‏بعد‎ LDH ‏مرات في نشاط‎ =F ‏وتظهر زيادة = إلى‎ (Glutamate ‏متساوية لسمية‎ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ١ ‏إلى‎ ١,١ ‏بتركيز‎ Glutamate ‏التعرض إلى‎ ve (Wis. Milwaukee) Aldrich Chemical ‏من شركة‎ DTG ‏العوامل الكاشفة: يمكن شراء‎ ‏يمكن شراء‎ (Mass. Natick) Research Biochemicals ‏من مؤسسة‎ haloperidol s ‏يمكن شراء مصل خيل وجنين‎ (Mo. «St. Louis) Sigma Chemical ‏من شركة‎ Spermine glutamine ‏يمكن شراء وسط المزرعة؛‎ (Utah Logan) Hyclone ‏بقري من‎ (N.Y. «Grand Island) Gibco ‏وستلاتعتمعم/صكبصمامع؟ من شركة‎ ¥. ‏الموجود في وسط‎ LDH ‏تحليل البيانات: يمكن تقدير السمية العصبية كميا بقياس نشاط‎ ‏في أوساط‎ LDH ‏ساعة بعد التعرض إلى 0101807818. إن زيادة نشاط‎ YE ‏إلى‎ ٠١ ‏المزرعة عند‎ ‏لأن المستويات‎ L(V3AY Choi s Koh) ‏المزرعة تتطابق مع تحطم وتحلل الخلايا العصيبية‎ ‏الحقيقية من 1.011 تختلف بين المزارع المختلفة؛ يتم التعبير بصورة منتظمة عن البيانات بالنسبة‎ ‏شقيقة معالجة مع مثبت أس هيدروجيني من نفس طبق المزرعة. للحصول على مؤشر‎ ped Yo ‏من المزارع المقارنة من‎ LDH ‏ومعالجة بعقار؛ تطرح قيم‎ Glutamate ‏من مزارع‎ LDH ‏لنشاط‎ ‎١ ‏بسبب‎ LDH ‏تلك لمجموعات المعالجة. يتم التعبير عن معالجات عقار كنسبة مئوية للزيادة في‎ ‏و‎
Ve
NMDA ‏لكل تجربة. تحسب تركيزات مضادة‎ (NMDA ‏(أو‎ Glutamate ‏مللي جزيئي جرامي‎ ‏باستخدام تحليل‎ (ICs) excitotoxing ‏بسبب‎ LDH ‏من زيادة‎ 75٠ ‏المقلوبة لعكس‎ ‏لوغاريتم- وحدة احتمالية من النتائج المجمعة لثلاث تجارب مستقلة.‎ amino acid ‏إن الأنشطة الانتقائية للحماية العصبية المضادة لفقر الدم الموضعي والمثبطة إلى‎ ‏من هذا الاختراع تجعلها مفيدة في معالجة اضطرابات تنتقي‎ mesylate salt trihydrate ‏مثير من‎ 2 ‏ومرض‎ Parkinson ‏سكتة مرض :8171161006 مرض‎ Jie ‏تحللية‎ CNS ‏من اضطرابات‎ ‏الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد‎ ¢Huntington ‏صداع نصفيء‎ all ‏انخفاض جلوكوز‎ Gayl ‏مرتبط‎ die ‏الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ألم؛‎ ‏تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار‎ ‏وكحول؛ حالات ذهانية وسلس بولي.‎ ٠
Yor ‏في المعالجة العمومية لتلك الاضطرابات؛ تكون الجرعة نموذجيا من حوالي 0,07 إلى‎ ‏كجم) في جرعة وحيدة أو‎ or ‏جم/ اليوم في أدمي نموذجي يزن‎ ١,9-0.00( ‏مجم/ كجم/ الوم‎ ‏جرعات مقسمة؛ بغض النظر عن طريقة الإعطاء. يكون نطاق جرعة مفضل أكثر من حوالي‎ ‏مجم/ كجم/ اليوم. بالطبع؛ بالاعتماد على الطبيعة الدقيقة للمرض وعلى‎ Yoo ‏إلى حوالي‎ 5 ‏حالة المريض؛ يمكن وصف جرعات خارج هذا النطاق بواسطة الطبيب المعالج. يفضل عامة‎ ve ‏الإعطاء عن طريق الفم. على أية حال؛ عندما يكون المريض غير قادر على البلع؛ أو يكون‎ ‏الامتصاص عند الإعطاء بالفم مختل بطريقة ماء فإن طريقة الاعطاء المفضلة ستكون عن غير‎ ‏طريق القناة الهضمية (في العضل؛ في الوريد) أو موضعيا.‎ ‏أو مادة‎ vehicle ‏في شكل تركيبات دوائية مع ناقل‎ mesylate salt trihydrate ‏يجوز إعطاء‎ ‏مقبولين دوائيا. تحضر عموما هذه التركيبات بطريقة تقليدية باستخدام نواقل أو‎ diluent ‏مخففة‎ ٠ ‏مواد مخففة صلبة أو سائلة حسبما يتلاءم مع أسلوب الإعطاء المرغعوب: من أجل الإعطاء‎ ‏المعوي؛ في شكل أقراص؛ كبسولات جيلاتين صلب أو لين؛ معلقات؛ حبيبات؛ مساحيق؛ إلخ؛ من‎ ‏أجل الإعطاء غير المعوي؛ في شكل محاليل أو معلقات للحقن؛ إلخ؛ ومن أجل الإعطاء الموضعي؛‎ ‏في شكل محاليل؛ غسولات؛ مراهم؛ دهانات؛ إلخ.‎ ١ ‏مل‎ 2
Enantiomeric (1S,2S)- and (1R.2R)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4- phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols
AY yo ‏دافئ.‎ methanol ‏ملليلتر‎ Yoo ‏مجم؛ ¥ مللي جزئ جرامي) في‎ Tov) (+)-tartaric acid ‏يذاب‎ ‏يضاف دفعة واحدة‎
Racemic 1S*,2S* -1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1- propanol ‏جزئ جرامي. مع التقليب والتدفئة المعتدلة نحصل على محلول متجانس عديم‎ Me ‏مجم؛ ؟‎ 160. ‏ساعة؛ نحصل على مادة مترسبة‎ YE ‏اللون. عند الاستقرار عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ )+(- ‏مجم من‎ YAY ‏لإعطاء‎ methanol ‏بيضاء زغبية 717 48 مجم. تعاد بلورة هذا المنتج من‎ ‏لمنتج العنوان 160010121017 يحرك مستوى النور المستقطب إلى اليسار كمادة صلبة‎ tartrate salt ‏يضاف هذا الملح‎ °F, Y= =[alphalp ‏بيضاء؛ نقطة الانصهار 707,5-705,5"مئثوية؛‎ ‏ويقلب الخليط‎ ethyl acetate ‏مشبع. يضاف © ملليلتر‎ NaHCO; ‏إلى 90 مللبلتر من‎ مجم١١#‎ ٠ ‏تتحد الطبقات العضوية‎ ethyl acetate ‏دقيقة. يستخلص مرارا الطور المائي مع‎ ١ ‏بشدة لمدة‎ ‏وتركز. تعاد بلورة‎ ccalcium sulfate ‏وتغسل مع محلول ملحي؛ تجفف فوق‎ organic layers ‏مجم 779 من منتج‎ YY ‏لإعطاء‎ ethyl acetate-hexane ‏المتخلف بلون أصفر مائل للسمرة من‎ ‏حثمخع".‎ =[alpha] ‏"؛‎ ٠١1-7١١ ‏الأبيض اللون؛ نقطة الانصهار‎ devorotatary ‏العنوان‎ ‎١‏ التحليل المحسوب من أجل و00 ‎Calc'd. for Cy0H,sNOs3: C 73.37; 11, 7.70; N. 4.28. Found: C,72.61; H, 7.45; N. 4.21.‏ يعالج الراشح ‎filtrate‏ من ترسيب ‎(+)-tartrate salt‏ أعلاه مع ‎٠٠١‏ ملليلتر من ‎NaHCO;‏ ‏مائي مشبع ويستخلص جيدا مع ‎ethyl acetate‏ تغسل المستخلصات العضوية المتحدة مع محلول ملحي ؛ تجفف فوق ‎calcium sulfate‏ وتركز لإعطاء ‎TAL‏ مجم من مادة بادئة مسترجعة (منحلة ‎(Liss x.‏ . تعالج هذه المادة مع ‎١7/4 (tartaric acid‏ مجم في ‎٠‏ ملليلتر ‎methanol‏ كما جاء أعلاه. بعد الاستقرار لمدة ‎YE‏ ساعة؛ يعطي الترشيح ‎7١‏ مجم 72765 منتج الذي تعاد بلورته إضافيا من ‎methanol‏ لإنتاج ‎YV4‏ مجم من ‎(-)-tartrate salt‏ من منتج العنوان ‎dextorotatory‏ ‏(يحرك النور المستقطب إلى اليمين)؛ نقطة الانصهار ‎١,5‏ 7,5-7١لمئوية.‏ ‎YY, 44+ =[alpha]p‏ يتحول الأخير إلى منتج العنوان ‎dextorotatory‏ بالطريقة الموصوفة أعلاه ‎vo‏ .في إنتاجية £9 نقطة الانصهار ‎°0A, 4+ —[alphalp thsi 7١6-704‏ التحليل الموجود: ‎(C‏ ‎evY ae‏ لل تاف ادل لذت و
‏مال ؟ ض‎ (18,28)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-yl)-1-propanol
Methanesulfonate Trihydrate 0
CH or Senay bromide 0 i A 00 ‎٠‏ يعبأ مفاعل خطي زجاجي سعة 00 جالون مع ‎١7,1١‏ جالون من ‎ATO acetone‏ كيلو جرام ‎V,Y)‏ © جزئ جرامي) من 97070<7010701001160016دل-'4؛ 4,40 كيلو جرام ( ‎YY‏ جزئ جرامي) من ‎potassium carbonate‏ وخر لتر ‎V,V)‏ © جزئ جرامي) من ‎benzylbromide‏ يسخن الخليط إلى إعادة تكثيف البخار 07" مئوية لمدة ‎7١‏ ساعة. يكشف تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة ‎(TLC) thin layer chromatography‏ أن التفاعل قد اكتمل جوهريا. يركز المعلق جوهريا ‎atmospherieally ١‏ إلى حجم ‎٠١‏ جالون ويعبأ ‎١7,١‏ جالون ماء. يحبب المعلق عند ‎Aalto‏ ‏لمدة ساعة واحدة. يرشح المنتج على ‎٠١ Lapp‏ بوصة ويغسل مع 6,؛ جالون ماء ثم مع خليط 4 جالون من ‎hexane‏ و 7,7 جالون من ‎isopropanol‏ بعد التجفيف بالشفط عند 40 "مئوية ينتج هذا ‎١,75‏ كيلو جرام 797,4 من المنتج المذكور أعلاه. تجرى دورة ثانية مع 9,8 كيلو جرام (15,158 جزئ جرامي) من ‎4'-hydroxypropiophenone‏ باستخدام الإجراء الموصوف ‎yo‏ أعلاه بعد التجفيف نحصل على ‎١5,١‏ كيلو جرام 797,3 من المنتج المذكور أعلاه؛ ‎A ٠ 7‏
VY
0 ‏م‎ ‎0 ‎CHa تحت جو نيتروجين؛ يعبأ مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع 7# جالون من ‎methylene chloride‏ و ‎YAY‏ كيلو جرام )0 ‎١١١‏ جزئ جرامي) من المنتج من خطوة ‎.١‏ يقلب ‎٠‏ المحلول لمدة خمس دقائق ثم ‎YALA Ly‏ كيلو جرام من ‎bromine‏ يقلب التفاعل لمدة نصف ساعة عند ‎A YY‏ يكشف تحليل ©.11 إن التفاعل قد اكتمل جوهريا. إلى المحلول يعباً ‎TV‏ جالون ماء ويقلب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة. ينفصل ‎methylene chloride‏ ويغسل مع ‎١8,5‏ جالون من ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع. ينفصل ‎cmethylene chloride‏ يركز جويا إلى حجم 6 جالون ‎٠٠ Lag‏ جالون من ‎isopropanol‏ يستمر التركيز حتى نحصل على درجة حرارة للإناء ‎TA ٠‏ وحجم نهائي ‎Er‏ جالون. يبرد المعلق إلى ١٠”مئوية‏ ويحبب لمدة ‎VA‏ ساعة. يرشح المنتج على ‎Yo Lapp‏ بوصة ويغسل مع ‎٠١‏ جالون من 1900:00©001. بعد التجفيف بالشفط عند ‎Ayal‏ هذا ينتج ‎YAY‏ كيلو جرام 7977,76 من المنتج المذكور أعلاه. الم
YA
‏خطوة ؟‎ 0 -
CH,
Hr 0 4-Hydroxy-4- phenylpiperidine
Ethyl Acetate
TEA
0 011
N
CH, 4 ‏جالون مع 5,9 كيلو جرام )10% جزئ‎ Ye ‏مفاعل خطي زجاجي سعة‎ bay ‏تحت جو نيتروجين؛‎ ‏جزئ جرامي)‎ VOT) ‏جالون 8661816 الإطاع؛ 7,7 كيلو جرام‎ VY ‏جرامي) من منتج الخطوة‎ ‏جزئ‎ 159,7( triethylamine ‏كيلو جرام من‎ ٠,8 ‏و4‎ 4-hydroxy-4-phenylpiperidine ٠ ‏ساعة. يبرد المعلق الناتج‎ VA ‏لمدة‎ A YY ‏جرامي). يسخن المحلول إلى إعادة تكثيف البخار‎ ‏عن اكتمال التفاعل جوهريا. يرشح المنتج الثانوي‎ TLC ‏إلى ١٠"مئوية. يكشف تحليل‎ ‏بوصة ويغسل مع ؛ جالون‎ ١ Lapp ‏على‎ (triethylamine hydrobromide salt) hexane Ji 48 ‏لتر. تعبا المادة المركزة إلى‎ ١١7 ‏يركز الراشح بالشفط إلى حجم‎ ethyl acetate ‏بوصة ويغسل مع‎ ١ Lapp ‏"مئوية. يرشح المنتج على‎ 7١ ‏ويحبب المعلق الناتج لمدة ساعتين عند‎ ٠ ‏من المنتج‎ AVY ‏*"مئوية؛ هذا ينتج 5,9 كيلو جرام‎ ٠ ‏بعد التجفيف بالشفط عند‎ hexane ‏؛ جالون‎ ‏المذكور أعلاه.‎ ‏جزئ جرامي) من منتج الخطوة ؟ باستخدام‎ 1١1,3( ‏تجرى دورة ثانية مع 7,7 كيلو جرام‎ ‏كيلو جرام 7409 من المنتج المذكور‎ 5,١ ‏الإجراء الموصوف أعلاه. بعد التجفيف نحصل على‎ . ‏أعلاه‎ Yo
AY
3ق ‎OH‏ 0 م ‎CH,‏ ‏0 ‎Sodium Borohydride‏ ‎Ethanol‏ ‎oH OH‏ ا ‎N‏ : 0 ‎A “Threo isomer”‏
تحت جو نيتروجين؛ ‎Lay‏ مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع ‎AY‏ جالون من ‎2B ethanol‏ و7 كيلو جرام ‎£0,Y)‏ جزئ جرامي) من ‎sodium borohydride‏ يقلب المحلول الناتج عند © 7*مئوية ‎Legs‏ 4 كيلو جرام ‎TY)‏ جزئ جرامي) من منتج الخطوة . يقلب 6 المعلق لمدة ‎VA‏ ساعة عند ‎١0-7”‏ 7"مئوية. يكشف تحليل ‎TLC‏ اكتمال ‎deli‏ جوهريا إلى ‎threo diastereoisomer‏ المرغوب إلى المعلق يعبأ 8 لتر ماء. يركز المعلق بالشفط إلى حجم ‎$a‏ جالون ‎٠‏ بعد التحبيب لمدة ساعة واحدة؛ يرشح المنتج على ‎AN Lapp‏ بوصة ويغسل مع ‎y‏ ‏جالون من ‎2B ethanol‏ يعبأ المنتج المبلل « 3,8 جالون من ‎AY 5 2B ethanol‏ جالون ‎cele‏ في مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون. يقلب المعلق مع إعادة تكثيف البخار ‎By AVA‏ لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ ساعة. يبرد المعلق إلى ‎Asie‏ يرشح على ‎5١ Lapp‏ بوصة ويغسل مع 7 جالون ماء ثم ؛ جالون ‎ethanol‏ 25. بعد التجفيف بالهواء عند ٠*"مثوية؛‏ هذا ينتج ‎AY‏ كجم 5 من المنتج
المذكور أعلاه. تعاد بلورة هذه المادة بالطريقة التالية. ‎bo‏ مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع 5 كيلو جرام ‎VA)‏ جزئ جرامي) من منتج الخطوة ‎٠0 oF‏ جالون ‎ethanol‏ 28 £5 جالون ‎acetone‏ يسخن المعلق إلى ‎AY‏ ‏5 منتجا محلول. يركز جويا المحلول إلى حجم 10 جالون. يبرد المعلق إلى ‎Asie‏ ويحبب لمدة و
ساعة واحدة. يرشح المنتج على ‎٠١ Lapp‏ بوصة. ‎Lay‏ المنتج المبلل و7١١١‏ جالون ‎ethanol‏ 23 ٍ في مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون. يسخن المعلق مع إعادة تكثيف البخار 74"مئوية لمدة ‎YA‏ ساعة . يبرد المعلق إلى ‎Yo‏ "مئوية يرشح على ‎Ang Yo Lapp‏ ويغسل مع ‎Y‏ جالون ‎ethanol‏ 28. بعد التجفيف بالهواء عند ‎٠‏ *"مئوية؛ هذا ينتج 5,6 كيلو جرام ‎Ya‏ من المنتج م المذكور أعلاه. خطوة © ‎OH OH‏ ‎N‏ : ‎CH, 10%‏ ‎Pd/‏ 0 ‎Lo‏ ‎THF‏ ‎A “Threo isomer”‏ ا ‎oH OH‏ ‎N‏ ; ‎HO‏ ‏تحت جو نيتروجين؛ يعبأ مفاعل خطي زجاجي ‎da‏ .5 جالون مع ‎Yo‏ )جر أم من ‎7٠١ palladium‏ على ‎carbon‏ 75 مبلل ‎ell‏ 5 كيلو جرام ‎١,7(‏ جزئ جرامي) من ‎٠‏ منتج الخطوة ¢ 10,05 جالون ‎(THF) tetrahydrofuran‏ يهدرج ‎hydrogenated‏ الخليط بين ‎١-٠‏ #"مئوية لمدة ساعتين. عندها يكشف تحليل ‎TLC‏ اكتمال الاختزال ‎reduction‏ جوهريا. يرشح التفاعل خلال ‎VE sparkler‏ بوصة مسبق الطلاء مع ‎celite‏ ويغسل مع ‎A‏ جالون من ‎Ji THF‏ الراشح إلى مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون نظيف؛ يركز بالشفط إلى حجم 7 جالون ويعبأ ‎YY‏ جالون من ‎ethyl acetate‏ يركز جويا المعلق إلى حجم ‎٠١‏ جالون ودرجة ‎yo‏ حرارة للوعاء ‎Y‏ لاأمئوية. يبرد المعلق إلى ‎yo‏ “"منوية يرشح على ‎Lapp‏ ص بوصة ويغسل مع جالون ‎ethyl acetate‏ بعد التجفيف بالهواء عند ©**"مئوية؛ هذا ينتج 7,5 كيلو جرام 79560 من المنتج المذكور أعلاه (يعني القاعدة الحرة ‎(free base‏ انث
نض ‎OH 3. 0‏ ‎PL Tapa,‏ © ‎oT Acid‏ يعبأ مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع ‎Yo‏ جالون ‎methanol‏ ولا,؟ كيلو جرام ‎VLE)‏ جزئ جرامي) من منتج الخطوة )©( (يعني القاعدة الحرة). يسخن المعلق إلى ‎Ai‏ ‏ويعبأ ا كيلو جرام ‎١١,4(‏ جزئ جرامي) من ‎D(-)-tartaric acid‏ يسخن المحلول الناتج إلى إعادة تكثيف البخار 725 "مئوية لمدة ؟ ساعات بعدها يتشكل معلق ‎٠‏ يبرد المعلق إلى ‎dye‏ ‏يرشح على ‎١ Lapp‏ بوصة ويغسل مع جالون واحد ‎Lad methanol‏ المواد الصلبة المبللة في مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع ‎٠١‏ جالون 0:602001. يقلب المعلق لمدة ‎VA‏ ساعة عند © 7"مئوية. يرشح المعلق على ‎7١ Lapp‏ بوصة ويغسل مع ؟ جالون ‎methanol‏ بعد ‎٠‏ التجفيف بالهواء عند ٠*"مئوية؛‏ هذا ينتج 7,7 كيلو جرام ‎71٠‏ من المنتج المذكور ‎Sel‏ ‏(يعني ‎tartaric acid salt‏ من القاعدة الحرة ‎((R-(+)-enantiomer)‏ .35 هذه المادة بالطريقة التالية:
يعبأ مفاعل خطي زجاجي سعة ‎٠٠١‏ جالون مع ‎٠١١7‏ جالون ‎UY methanol‏ كيلو جرام ) 1 جزئ جرامي) من ‎Sel tartaric acid salt‏ يسخن المعلق إلى إعادة تكثيف البخار ‎Bata‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. يبرد المعلق إلى ‎case‏ يرشح على ‎7٠ Lapp‏ بوصة ويغسضل مع ؛ جالون ‎methanol‏ بعد التجفيف بالهواء عند ‎٠‏ *”مئوية؛ هذا ينتج ‎7,٠5‏ كيلو جرام ‎AVY‏ من
المنتج المذكور أعلاه (يعني ‎tartaric acid salt‏ من القاعدة الحرة). ‎AY‏
A
١7 ‏خطوة‎ ‎OH OH NaHCO, i \ To
HO “Tantaric Acid oI OH ; N
HO
‏جزئ جرامي) من‎ VY) ‏لتر ماء و57١٠ جرام‎ 5١ ‏يعبأ حوض 0818606 سعة 00 لتر مع‎ ‏عند ١٠"مئوية. إلى المحلول الناتج يعبأ ؟ كيلو جرام (7,؛ جزئ جرامي)‎ sodium bicarbonate ‏من القاعدة الحرة). يقلب المعلق لمدة ؛ ساعات‎ tartaric acid salt ‏(يعني‎ ١ ‏من منتج الخطوة‎ ٠ ‏كبيرة. بعد توقف الرغوة؛ يرشح المعلق على قمع 7؟سم ويغسل مع‎ foaming ‏أثنائها تنتج رغوة‎ 7 87 , 5 ‏كيلو جرام‎ ١ , YA ‏هذا ينتج‎ (dy gia’ Oa ‏جالون واحد من الماء . بعد التجفيف بالهواء عند‎ . ‏من المنتج المذكور أعلاه (يعني القاعدة الحرة)‎ ‏خطوة م‎
OH 7 i MsOH - N H,0
HO
OH OH
; N
HO *3H,0 \ ‏لتر‎ ١؛و‎ ١ ‏جرام (9, جزئ جرامي) من منتج الخطوة‎ VTVY ‏قارورة سعة ؟؟ لتر مع‎ Ls ‏جرام )7,3 جزئ جرامي) من‎ YVe ‏ويعباً‎ di ‏ماء. يدفا المعلق إلى‎ celite ‏يدفأ المحلول الناتج إلى ١٠”مئوية؛ يصفى بالترشضيح خلال‎ .methane sulfonic acid ‏ويغسل مع ؟ لتر ماء. يركز بالشفط الراشح الخالي من البقع إلى حجم + لتر. يبرد المعلق إلى‎ ‏اننم‎
YY
‏بوصة ويغسل مع‎ VA ‏ساعة واحدة. يرشح المنتج على قمع مرشح‎ badd ‏صفر<*”مئوية ويحبب‎ ‏ساعةء هذا ينتج‎ VA ‏مللبلتر ماء خالي من البقم. بعد التجفيف بالهواء عند 75"مئوية لمدة‎ To (mesylate salt trihydrate ‏من المنتج المذكور أعلاه (يعني‎ ZAA ‏جرام‎ 75
AY

Claims (1)

  1. Ye ‏عناصر_الحمابة‎
    ‎-١ ١‏ المركب ‎(S,25)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol Y‏ ‎methanesulfonate trihydrate. 31‏ ‎١‏ 7؟-تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ من أجل علاج اضطراب مختار من ‎Y‏ اضطرابات ‎CNS‏ تحللية ‎AS uw Jie‏ مرض ‎alzheimer‏ مرض ‎parkinson‏ ومرض ‎(Huntington Y‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة 1 متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ‎call‏ عتة مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز ‎all‏ صداع ° نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي العضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من 1 تناول عقار وكحول؛ حالات ذهنية وسلس بولي في كائن تديي؛ تشمل كمية مؤثرة مضادة إلى ‎NMDA 7‏ من ‎trihydrate mesylate salt‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎A‏ دوائيا. - ‎١‏ 7-تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ من أجل علاج اضطراب مختار من ‎Y‏ اضطرابات ‎CNS‏ تحللية ‎Jie‏ سكتة مرض ‎calzheimer‏ مرض ‎parkinson‏ ومرض ‎thuntington ¥‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة ؛ ‎٠‏ متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية ‎all‏ ألم» عتة مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز الدم» صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ إدمان عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من ‎JS‏ عقار وكحول؛ حالات ذهنية وسلس بولي في كائن ثديي؛ تشمل كمية من ‎trihydrate mesylate salt v‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ تكون مؤثرة في معالجة كل اضطراب ‎A‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎١‏ 4- طريقة لمعالجة اضطراب مختار من اضطرابات ‎CNS‏ تحللية ‎Jie‏ سكتةء مرض ‎calzheimer‏ ‎Y‏ مرض ‎parkinson‏ ومرض ‎huntington‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم الموضعي 1 المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية ‎all‏ ألم؛ عتة مرتبط بالإيدزء 1 انخفاض جلوكوز الدم؛ صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي للعضلات؛ إدمان عقار ‎٠‏ وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول عقار وكحول؛ حالات ذهنية وسلس بولي في كائن 1 ثديي؛ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية من ‎trihydrate mesylate salt‏ طبقا لعخصر 7 الحماية ‎١‏ تكون مؤثرة في معالجة هذا الاضطراب.
    ‏انم
    Yo
    ‎١‏ ©*- طريقة لمعالجة اضطرابات مختار من اضطرابات ‎ONS‏ تحللبة ‎HES J te‏ مرض ‎Y‏ :©1210 مرض ‎parkinson‏ ومرض ‎thuntington‏ الصرع؛ الحصر النفسي؛ فقر الدم 1 الموضعي المخي؛ تقلصات عضلية؛ عتة متعدد الاحتشاء؛ إصابة رضية للمخ؛ ألم؛ عتة مرتبط بالإيدزء انخفاض جلوكوز ‎all‏ صداع نصفي؛ تصلب جانبي غير مغذي العضلات؛ إدمان ‎٠‏ عقار وكحول؛ أعراض الانسحاب من تناول ‎ie‏ وكحول؛ حالات ذهنية وسلس بولي في كائن ‎Jad Sc nb 1‏ إعطاء الكائن ‎a A‏ المذكور كمية مضادة إلى ‎NMDA‏ من ‎Wk trihydrate mesylate salt v‏ لعنصر الحماية ‎.١‏
    ‎١‏ “١7-طريقة‏ لمعالجة مرضى ‎parkinson‏ في كائن 5 ‎Jade 5 ga‏ إعطاء الكائن ‎a A Y‏ المذكور كمية مؤثرة لمعالجة مرضى ‎parkinson‏ من اتحاد تعاوني ‎Y‏ من ‎salt trihydrate‏ 16571216 طبقسا لعنخ__صر الحماية ‎١‏ مسن ‎(1S-2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ¢‏ ‎Jule °‏ قادر على استعادة توازن التغذية العكسية المثيرة ‎excitary feedback‏ من النواة 1 الجانبية الأمامية ‎ventral lateral nucleus‏ للمهاد ‎thalamus‏ في القشرة المخية ‎cortex‏
    ‎0٠١‏ 7١-طريقة‏ لمعالجة مرض ‎parkinson‏ في كائن ثديي؛ تشمل معالجة الكائن الثديي المذكور بكمية ‎Y‏ مؤثرة لمعالجة مرض ‎ parkinson‏ اتحاد تعاوني ‎synergistic‏ من ‎mesylate salt trihydrate v‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ وعامل يزيد التغذية العكسية المثيرة ينتقى ¢ من المجموعة من معضدات ‎dopamine D1 agonists «dopamine agonists‏ ‎«dopamine 102 agonists °‏ ممعنضدات مستقبل ‎«dopamine/B-adrenergic‏ ‎cdopamine/5-HT uptake inhibitor/5-HT-1A agonisti 1‏ معضدات ‎[dopamine‏ مادة 7 أفيونية 0121و معنغضدات م ‎cdl dE‏ ‎Clam as co2-adrenergic antagonist/dopamine agonists <adrenoreceptor A‏ ‎«a2-adrenergic/dopamine D2 a‏ مشبطات امتقتصاصض ‎«dopamine uptake inhibitors‏ ‎Ve‏ مثبطات ‎«monoamine oxidase inhibitors‏ مثقبطات ‎monoamine oxidase-B inhibitors‏ « ‎١١‏ مبطات ‎COMT inhibitors‏ وليفودوبا ‎Jevodopa‏
    ‎١‏ 8-طريقة ‎sea Wl Gh‏ الحماية ‎١‏ حيث عامل تحسين التغذية الراجحة المثيرة هو ‎Y‏ ليفودوبا ‎Jevodopa‏
    ‎parkinson ‏حيث الاضطراب المطلوب علاجه هو مرض‎ cf ‏5-طريقة طبقا لعنصر الحماية‎ ٠
    ‎AY
    يه ‎-٠١ ١‏ طريقة طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ حيث الاضطراب المطلوب علاجه هو إصابة رضية بالمخ 7 أو فقر موضعي دماغي . و
SA96170171A 1995-08-11 1996-07-23 (2S,1S) 1-1(4-هيدروكسي فنيل ) – 2-(4-هيدروكسي -4-فنيل بيبريدين -1-يل) -1- بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات-4)-1- (1S,2S)(4- hydroxypheny1)-2-(4-hydroxy-4-pheny1piperidin-1-y1)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate SA96170171B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US223895P 1995-08-11 1995-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA96170171B1 true SA96170171B1 (ar) 2006-05-20

Family

ID=21699847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA96170171A SA96170171B1 (ar) 1995-08-11 1996-07-23 (2S,1S) 1-1(4-هيدروكسي فنيل ) – 2-(4-هيدروكسي -4-فنيل بيبريدين -1-يل) -1- بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات-4)-1- (1S,2S)(4- hydroxypheny1)-2-(4-hydroxy-4-pheny1piperidin-1-y1)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6008233A (ar)
EP (1) EP0843661B1 (ar)
JP (1) JP3099072B2 (ar)
KR (1) KR100291882B1 (ar)
CN (2) CN1198739A (ar)
AP (1) AP755A (ar)
AR (1) AR004676A1 (ar)
AT (1) ATE215072T1 (ar)
AU (1) AU710984B2 (ar)
BG (1) BG63678B1 (ar)
BR (1) BR9610766A (ar)
CA (1) CA2228752C (ar)
CO (1) CO4750830A1 (ar)
CZ (1) CZ296236B6 (ar)
DE (1) DE69620191T2 (ar)
DK (1) DK0843661T3 (ar)
DZ (1) DZ2083A1 (ar)
ES (1) ES2170857T3 (ar)
GT (1) GT199600051A (ar)
HR (1) HRP960372B1 (ar)
HU (1) HUP9802862A3 (ar)
IL (1) IL122649A (ar)
IS (1) IS1945B (ar)
MA (1) MA23957A1 (ar)
NO (1) NO310458B1 (ar)
NZ (1) NZ309134A (ar)
OA (1) OA10664A (ar)
PE (1) PE4898A1 (ar)
PL (1) PL185603B1 (ar)
PT (1) PT843661E (ar)
RO (1) RO120134B1 (ar)
RS (1) RS49521B (ar)
RU (1) RU2140910C1 (ar)
SA (1) SA96170171B1 (ar)
SK (1) SK284209B6 (ar)
TN (1) TNSN96104A1 (ar)
TR (1) TR199800208T1 (ar)
TW (1) TW495502B (ar)
UA (1) UA59341C2 (ar)
WO (1) WO1997007098A1 (ar)
ZA (1) ZA966760B (ar)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU3676100A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for neuropathic pain
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
US6620830B2 (en) * 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
YU27701A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)1-propanola
YU27801A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanola i korisnih intermedijera
MXPA03001472A (es) * 2000-08-16 2003-06-06 Upjohn Co Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos.
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
UA73619C2 (en) * 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
BRPI0213393B8 (pt) 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
RU2017107558A (ru) 2014-09-15 2018-10-18 Руджен Холдингс (Кайман) Лимитед Производные пирролопиримидина в качестве антагонистов nmda-рецептора nr2b
WO2016049048A1 (en) * 2014-09-22 2016-03-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
KR102613179B1 (ko) 2015-06-01 2023-12-14 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK279476B6 (sk) * 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat

Also Published As

Publication number Publication date
AU5908496A (en) 1997-03-12
NO310458B1 (no) 2001-07-09
DK0843661T3 (da) 2002-07-22
JP3099072B2 (ja) 2000-10-16
EP0843661B1 (en) 2002-03-27
IL122649A0 (en) 1998-08-16
TNSN96104A1 (fr) 2005-03-15
IS4643A (is) 1997-12-30
CO4750830A1 (es) 1999-03-31
WO1997007098A1 (en) 1997-02-27
ATE215072T1 (de) 2002-04-15
HRP960372B1 (en) 2003-04-30
RS49521B (sr) 2006-10-27
KR100291882B1 (ko) 2001-10-26
CN1615861A (zh) 2005-05-18
CA2228752A1 (en) 1997-02-27
IL122649A (en) 2001-08-26
CN1198739A (zh) 1998-11-11
HRP960372A2 (en) 1998-04-30
IS1945B (is) 2004-08-13
ES2170857T3 (es) 2002-08-16
EP0843661A1 (en) 1998-05-27
DE69620191D1 (de) 2002-05-02
AU710984B2 (en) 1999-10-07
HUP9802862A2 (hu) 1999-04-28
RO120134B1 (ro) 2005-09-30
PL325050A1 (en) 1998-07-06
AP755A (en) 1999-08-02
JPH10510552A (ja) 1998-10-13
BR9610766A (pt) 1999-07-13
AP9600856A0 (en) 1996-10-31
DZ2083A1 (fr) 2002-10-23
PL185603B1 (pl) 2003-06-30
ZA966760B (en) 1998-02-09
BG63678B1 (bg) 2002-09-30
MA23957A1 (fr) 1997-04-01
GT199600051A (es) 1997-12-26
DE69620191T2 (de) 2002-07-18
PT843661E (pt) 2002-07-31
SK16698A3 (en) 1999-06-11
HUP9802862A3 (en) 1999-05-28
RU2140910C1 (ru) 1999-11-10
PE4898A1 (es) 1998-03-16
MX9801149A (es) 1998-05-31
TW495502B (en) 2002-07-21
US6008233A (en) 1999-12-28
KR19990036321A (ko) 1999-05-25
NO980574D0 (no) 1998-02-10
TR199800208T1 (ar) 1998-05-21
YU46196A (sh) 1999-07-28
CZ296236B6 (cs) 2006-02-15
NZ309134A (en) 1999-09-29
NO980574L (no) 1998-02-10
UA59341C2 (uk) 2003-09-15
CA2228752C (en) 2002-12-10
AR004676A1 (es) 1999-03-10
OA10664A (en) 2000-11-06
SK284209B6 (en) 2004-11-03
BG102289A (en) 1998-09-30
CZ39098A3 (cs) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA96170171B1 (ar) (2S,1S) 1-1(4-هيدروكسي فنيل ) – 2-(4-هيدروكسي -4-فنيل بيبريدين -1-يل) -1- بروبانويل ميثان سلفونات ثلاثي هيدرات-4)-1- (1S,2S)(4- hydroxypheny1)-2-(4-hydroxy-4-pheny1piperidin-1-y1)-1- propanolmethanesulfonate trihydrate
DE69717148T2 (de) 3-pyridylenantiomere und ihre verwendung als analgetika
CN104922117A (zh) 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
JP4610480B2 (ja) ２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体
Gullikson et al. Gastrointestinal motility responses to the S and R enantiomers of zacopride, a 5‐HT4 agonist and 5‐HT3 antagonist
US20240059677A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives as nicotinic acetylcholinesterase receptor alpha 6 modulator
Sagara et al. Identification of novel muscarinic M3 selective antagonists with a conformationally restricted Hyp-Pro spacer
RU2203888C2 (ru) Способы получения метансульфонат тригидрата и d-(-)-тартратной соли (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1- пропанола
HK1073790A (en) (1s, 2s) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy -4- phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate
MXPA98001149A (en) Metansulfonate of (1s, 2s) -1- (4-hydroxypenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-il) -1-propanoltrihydrate and use of mi
AU2009310927A1 (en) Piperidine derivative, piperazine derivative and agent for treatment of disease involving central nervous system disorders
EP1785415B1 (en) Piperidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101208010A (zh) 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
TW200413359A (en) Non-imidazole aryloxyalkylamines