RS49531B - Estrogen agonisti/antagonisti - Google Patents

Estrogen agonisti/antagonisti

Info

Publication number
RS49531B
RS49531B YU596A YU596A RS49531B RS 49531 B RS49531 B RS 49531B YU 596 A YU596 A YU 596A YU 596 A YU596 A YU 596A RS 49531 B RS49531 B RS 49531B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
phenyl
compounds
formula
acid
Prior art date
Application number
YU596A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O. Cameron
Paul A. de Silva JARDINE
Robert L. Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of YU596A publication Critical patent/YU596A/sh
Publication of RS49531B publication Critical patent/RS49531B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule: u kojoj G predstavlja gde su E i B nezavisno izabrani između CH i N; R4 je H, OH, F ili Cl; i njegovi optički i geometrijski izomeri; i netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama, N-oksidi, estri i njihove kvaternarne amonijumske soli. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na cstrogen agonistc i antagoniste i njihovu farmaceutsku primenu.
POZADINA PRONALASKA
Viediujsl piiroilno nadjenih estrogena i sintetičkih kompozicija prikazuje "estrogensku" aktivnost kroz njihovu medicinsku i terapeutsku upotrebu. Tradicionalna lista terapeutkih primena za estrogene same ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima uključuje: oralnu kontracepciju; olakšanje za simptome menopauze; prevenciju pretuje ili uobičajenog abortusa: olakšanje dismenoree; olakšanje otežanog materičnog krvarenja; pomoć u razvoju jajnika; tretman bubuljica; smanjenje prekomernog rasla dlaka na telu kod žena (hiršutizam); sprečavanje kardiovaskularnih oboljenja; tretman poroznosti kostiju;
tretman karcinoma prostate; i sprečavanje laktacije posle porodjaja [Goodman i Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics (sedmo izdanje) Macmillan PubJishing Coinpany, 1985, strane 1421-1423]. Prema tome, postoji povećanje interesa u traženju novih sintetičkih kompozicija i novih primena za prethodno poznata jedinjenja koja se pokazuju estrogenično, tj., sposobnost da pokazuju akciju estrogena u estrogenski reagujućem uzorku.
Sa tačke gledišta farmakološkog interesa u razvoju novih lekova korisnih za tretman oholjanja ljudi i specifičnih patoloških stanja, veoma je važno podvesti jedinjenja sa nekom demostracijom funkcije estrogenskog tipa ali koja su lišena umnožavanja neželjenih efekata. l'rimcr za ovo poslednje gledište, osteoporeza, bolest u kojoj kosti postaju daleko lomljiviji.-. se veoma popravlja upotrebom potpuno aktivnog estrogena; šta više, uporedo sa prepoznavanjem povećanja rizika od matričnog kancera kod hroničnih pacijenata tretiranih sa aktivnim estrogenom nije klinički preporučljiv tretman osteoporeze kod nevinih žena sa aktivnim estrogenom za duži period. Prema tome cstrogen agonisti su od primarnog interesa i u fokusu su.
Osteoporeza je sistemsko skeletno oboljenje, koje karakteriše mala masa kostiju i popuštanje koštanog tkiva, sa konsekventnim povećanjem lomljivosti kostiju i mogućnošću loma. U U.S.. ovo stanje je kod više od 25 miliona ljudi i prouzrokuje više od 1.3 miliona lomljenja kostiju svake godine, uključujući 500,000 rotacionih, 250,000 bedrenih i 240,00(1 ručnih zblobova lomljenja godišnje. Ovo košta državu 10 biliona dolara. Bedrene frakture su najozbiljnije; sa5-20%umiranja pacijenata u toku jedne godine i preko 50% proživljenih koji su nesposobni.
Stariji su sa većim rizikom od osteoporeze i problem sc tada može predvideti kao značajno smanjenje godina u populaciji. Širom sveta frakture sc dogadjaju u povećanju od tri puta za sledećih 60 godina i jedna studija objavljuje da će biti 4,5 miliona fraktura u svetu u 2050 godini.
■ Žene su sa većim rizikom od osteoporeze od muškaraca. Iskustvo kod žena je da se povećava gubitak u kostimau toku pet godinanakon menopauze. Ostali faktori koji povećavaju rizik uključuju pušenje, upotrebu aklohola, dugo sedenje i smanjeno uzimanje kacijuma.
Estrogen je agens za izbor u sprečavanju osteoporeze ili gubitak u kostima kod žena nakom menopauze. Takodje, estrogenstimulišematericu iuzajednici sa povećanjem rizika od endometrijalnog kancera. Mada rizik od endometrijalnog kancera se može smanjiti sa odgovarajućim uzimanjem progesterona, još uvek se razmatra mogućnost povećanja rizika od raka dojki sa korišćenjem estrogena.
i3ias.L i saiad.. u EP 0605193A1 navode da estrogen. posebno kada se uzima oralno, smanjuje nivo LDL u plazmi i pojava ovoga je zahvaljujući velikoj gustim lipo proteina (HDL-a). Dugotrajna terapija estogenom, takodje, upliće različita oboljenja uključujući povećanje rizika od raka materice i verovat.no raka dojke, što prouzrokuje da mnoge žene napuštaju ovat tretman. Nedavna sugestija udruženja terapeuta, koje se odnosi na manjenje rizika od kancera, kao što je davanje kombinacije progesterona i estrogena, prouzrokuje da pacijent nepotrebno krvari. Dalje, kombinovanjem progesterona i estrogena izgleda da otupljuje efekat estrogena sa serumom holcstcrola. Značajni neželjeni efekti u terapiji sa estrogenom stvaraju potrebu za pronalaženje alternativnih terapija za hiperhoiesterolemiju koja ima željeni efekat na serum LDL ali ne prouzrokuje neželjene efekte.
Postoji potreba za pronalaženje estrogenskih agonista koji imaju selektivne efekte na različita tkiva u telu. Tamofiksen, l-(,4-3-dimetilaminoetoksifenil)l,2-difenil-but-l-en. je cstrogen koji ima palijativan efekat na kancer dojke, ali pronadjeno je da ima cstrogen u aktivnost u materici. Gill-Sbarma, i sarad., J. Reproduction and Fertillitv (I'-#93) 99. 395, otkrivaju da tamofiksen u količini od 200 do 400 mg/kg/danu smenjuje težinu ?" i sekundarnih seksualnih organa kod muških pacova.
Nedavno je objavljeno (Osteoporesis Conference Script No. 1812/13April 16/20, 1993. p. 29) da raloksifen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)-benzoiljbcnzofb]tiofen, skriva glavnu delatnost estrogena na kosti i masti ali, slično estrogenu, ima minimalne efekte stimulacije materice. (Breast Cancer Res. Treat. 10(1), 1987. p. 31-36 Jordan, V.C. i sarad.).
Neubauer, i sarad., The Prostate 23:245 (1993) daju da raloksifenski tretman muških pacova dovodi do regresije trbušne prostate.
Raloksifen i odgovarajuća jedinjenje su opisana kao antiestrogeni i antiandrogeni materijali koji su efektivni u tretmanu kancera mlečne žlezde i prostate. Vidi United State
Patent 4,418,068 i Cherles DJones, i sarat., J. Med. Chem.. 1984.27,1057-1066.
Jones, i sarad., u U.S. Patent 4,133,814 opisuju derivate 2-fenil-3-aroilbenzotiofena i 2-fenil-3-ariolbenzotiefen-l-oksida koji su korisni kao antifertilični agensi koji sprečavaju rast tumora mlečne žlezde.
l.oilmccr. i sarad., J. Med. Chem.. 12. 881 (1969) opisuju cstrogensko antagoniste
>le;lea: strukture
ili -( IU MOHCH2OH.
IVikv.c, i sarad.. J.Med.Chem., 10, 138 (1%7) dobili su seriju tetrahidronal'lalina u ::amcri da postignu odvajanje strogcnsku, antifertilnu i hipoholesterolcmičiiu aktivnost. Ove strukturo imaju opštu formulu
gdc je R<1>je H ili OCH3; R<2>je H , OH, OCH3, OPO(OC2H5)2, OCH2CH2N(C2H5)2, OCH2COOH ili OCH(CH3)COOH. U.S. Patent No. 3,234.090 navodi jedinjcnja koja imaju estrogcnske i anrifungalnc osobino formule u kojima je I'h ] c. 1.2-fenilen radikal, Ar je monociklična karboksilna aril grupa supstituisana sa tercijarnom niskom amino alkil-okso grupom, u kojoj tercijarna amino grupa je odvojena od oksi sa najmanje dva ugljeni kova atoma, R je vodonik, neki alifatski radikai, karbociklićni aril radikal. karbociklićni aril-aiifatski radikal, heterociklični aril radikal ili heterociklični aril alitatski radikal, grupa formule -( C^ Hin- i)- koja je neki neruzgranat alkilen radikal koji ima tri do pet ugljenikova atoma i nosi grupe Ar i R, soli, N-oksidi, soli N-oksida iii kvaternerna amonijum jedinjeuja njihova, kao i postupci za dobijanje ovakvih jedinjenja. U.S.Patent No. 3,277.106 odnosi se na bazne estrc sa estrogenskim, hipohloesteiolemićnim i antifertilnirn efektima koja imaju formulu u kojoj Ph je Ph je 1,2-fenilen radikal, Ar je monociklična aril radikalna grupa supstituisana na kraju sa tercijarnom niskom amino aikil-oksi grupom, u kojoj je azotov atom odvojen od kiseonikovog atoma sa najmanje dva ugljenikova atoma, R je neki aril radikal i dec -(CnH^n-i)- koja je neki mali alkilen koji gradi sa Ph šest ili sedmoćlani prsten, dva oc ugljenika iz prestena nose grupe Ar i R, soli, N-oksidi, soli N-oksida ili kvaternernz amonijum jedinjenja njihova, kao i postupci za dobijanje ovakvih jedinjenja.
Lcdnicei, i sarad., u J.Med.Chem., 10, 78 (1967) i u U.S.Patentu No. 3,274,21; navode jedinjenja formule gde su R<1>i R2 izabrani iz klase koja sedrži male alkil i male alkil vezane zajedno da grade do 7-člane zasićene heterociklične radilale
IZVOD PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje edinjenja formule
E iB svako nezavisno odabrano iz grupe koju čine CH i N;
aR4jeH,OK,Fi!i CI;
i njihove optičke i geometrijske izomere; i netoksične fermakoloSki prihvatljive adicione soli sa
kiselinama, N-okside, estre i njihove kvatername amonijumske soli.
Poželjno je da B ili E predstavljaju CH, ili da B predstavlja N, a E je CH, ili B je CH, a E jc N. Posebno pogodna jedinjenja su: Cjs-6-(4-lfuorfeniJ)-5-[4-(2-piperidin-l-n^ (-)-Cjs-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-l ^ Cis-6-fenil-5-|"4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-ol; Cjs-l-f6VirolodiiioeToksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi-1.2,3.4-tetrah l-(4,-pirolidinoetoksifenil)-2-(4,,-fluorfenil)-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroiz.ohinoli Cjs-6-(4-hidroksifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)fenil]-5,6J,8-tetrahidronaft^ i I-(4'-pirolidinoetoksiienil)-2-tenil-6-hidroksi-l,2,314-tetrahidroizohinolin.
U svom drugom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), njegovog izomera, soli, N-oksida ili estra kako su gore definisani za proizvodnju medikamentu za tretiranje ili prevenciju stanja izabranih iz grupe koju čine rak dojke, osteoporoza. endometrioza i kardiovaskularne bolesti i hiperholesterolemija kod muških i ženskih sisara i benigne hipertrofije prostate i karcinoma prostate kod muških sisara.
U svom sledećem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja (1) ili njegovih izomera, soli. N-oksida ili estra kako su prethodno definisani, za proizvodnju medikamenta za tretiranje i prevenciju gojaznosti kod sisara.
U svom daljem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegov izomer, so, N-oksid ili estar kako su gore definisani i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I), njegov izomer, so, N-oksid ili estar kako su gore definisani za upotrebu kao medikament.
U svom daljem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje intermedijarna jedinjenja korisna za dobijanje jedinjenja formule (I). Ta jedinjenja su l-{2-[4-(6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-iI)fenoksi]etil}pirolidin i l-{2-[4-(2-bromo-6-metoksi-3,4-dihidror.aftalen-1 - il)fenoksi]etil}pirolidin.
DE<T>ALJNI OPIS PRONALASKA
DTT označava diriotreitol. DMSO označava dimetilsulfoksid. EDTA označava etilcndiamin tetra sirćctnu kiselinu.
Estrogen agonisti su ovde definisani kao hemijska jedinjenja sposobna da vezuju estrogen receplore na mestu tkiva sisara podražavajući akcije estrogena u jednom ili više tkiva.
Estrogen antagonisti su ovde definisani kao hemijska jedinjenja sposobna da vezuju cstrogen receptore na mestu tkiva sisara i blokiraju akcije estrigena u jednom ili više tkiva.
JSdnolod osnovnih namera je da se prepozna pojedini supstituent naveden u ovom pronalasku koji će biti hemijski inkompatibilan sa nekim drugim ili sa hcteroalomima u jedinjenjima, i i da omogući ovu inkompatibilnost u izboru jedinjenja ovog pronalsaka. Slično navedenim funkcionalnim grupama može zahtevati zaštitne grupe za vreme postupaka sinteze koje hemičari uobičajeno prepoznaju.
Hcmijsko uobičajeno iskustvo prepoznaje ovakva jedinjenja ovog pronalaska koja sedrže atome koji mogu biti u posebne optičke ili geometrijske konfiguracije. Svi takvi izomeri su uključeni u ovaj pronalazak; primer levogirog izomera u cis konfiguraciji su poželjni. Slično, hemičari prepoznaju da različiti farmaceutski prihvatljivi estri i soli mogu biti dobijeni iz navedenih jedinjenja ovog pronalaska. Svi ovi estri i soli su uključeni u ovaj pronalazak.
Uovoj prijavi patenta, oboljenja prostate označavaju ber.ignu hiperplaziju prostate ili karcinom prostate.
Lekovi za oboljenja prostate, kancera dojke, gojaznosti, kardiovaskularnih oboljenja, hiperholcsterolemije i osteoporoze ovog pronalaska označavaju, kao aktivni sastojak. ji-dinjcnjc formule I ili so iii njegov estar. Farmaceutski prihvatljive soli jdinjenja I su soli ne-toksičnog tipa tiiihirajeno korišcena, kao soli sa organskom kiselinom (na pr., mravljom, sirćseinom. trifluorsirectnom, limunskom, maleinskom, tartarnom, metansulfornskom, benzcnsulTonskom ili tolucnsulfonskom kisclinaka), neorganskim kiselinama (na pr., hlorovodonićnom, bromovodoničnom. sumpornom ili fosfornom kiselinom) i aminu kiselinama (na pr., aspatričnom ili glutaminskon kiselinom). Ove soli se mogu da se dobiju postupcima poznatim u herniji ili uobičajenom iskustvu.
Lekovi za oboljenja prostate, kancera dojke, gojaznosti. kardiovaskularnih oboljenja, hipcrholcstcrolemijc i osteoporoze ovog pronalaska mogu se davati životinjama uključujući ljude oralno u uobičajenom obiiku preparata, kao što su kapsule, mikrikapsulc. tablete, granuie. puder, troheje, pilule, supozitoriji, injekcije, suspenzije ili sirupi.
Lekovi za oboljenja prostate, kancera dojke, gojaznosti, kardiovaskularnih oboljenja, hiperholesierolemije i osteoporoze ovog pronalaska mogu sc dobiti postupcima koji se uobičajeno koriste upotrebom uobičajenih, organskih ili neorganskih aditiva. kao šio su prihvatači (na pr., šećer, štirak, manitol. sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk. kalcijmn fosfat ili kalcijum karbonat). poniJaca (na pr., celuloza, metilccluloza, hidroksimetilceluloza. polipropilpirolidon. polivinilpirolidon, želatin, gumi arabika, polietilenglikol, šećer ili štirak). rasćlanjivaća (na pr., štirak, karboksimetilceluloza, hidroksipropil štirak. nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum-bikarbonat, kalcijum-fosfat ili kalcijum-citrat), luhrtkanata (na pr., magnezijumstearat, laka anhidrovana silikatna kiselina, talk ili natrijumlaurilsulfat), agensa za ukus (na pr., limunska kiselina, mentol, glicin ili prah pomorandže), zaštitnog sredstva (na pr., natrijum benzoata, natrijum-bisulfita, metilparabena ili propilparabena), stabilizatora (na pr., limunske kiseline, natrijum citrata ili sirćetne kiseline), agensa za suspendovanje (na pr., metilceluloze, polivinilpirolidona ili aluminijum stearata), agensa za dispergovanje (na pr„ hidroksipropilmetilceluloze), razblaživača (na pr., voda) i masna osnova (na pr., kakao buter, beli petroleum ili polietilen glikol). Količine aktivnih sastojaka ti medicinskoj kompoziciji mogu biti u takvoj količino da obezbedjuju željeni terapeutski efekat; na primer oko 0.1 mg do 50 mg u jednoj dozi za bilo oralno ili parcnteralno davanje.
Aki.ir.n >astojak može se uobičajeno davati jednom do četiri puta dnevno sa jednom do/om od !). I mg do 50 mg kod ljudi, ali gornja doza može da varira zavisno od godina., iclesne težine i medicinskih uslova pacijenta i načina davanja. Poželjna doza je 0.25 mg do 25 mg kod ljudi. Jedna doza dnevno je poželjna.
Jedinjenja ovog pronalaska se laki dobijaju reakcijama ilustovanim u .šemama dole. Navedeno jedinjenje formule T sc uobičajeno dobija iz nezasićenog intermedijara
hidrogenacijom sa katalizatorom od plemenitog metala u reakciono inertnom rastvaraću. Pritisak i temperatura nisu kritični i hidrogenacija se normalno izvodi u toku nekoliko sati na sobnoj temperaturi na 1.36-5.44 atm pritiska vodonika.
Hidrogenacvani proizvod sc izoluje, prečisti ukoliko je potrebno i etarska grupa se kida sa kiselim katalizatorom u reakciji sa inertnim rastvaračem na temperaturi izmedju 0 °C do 100 °C zavisno od kiselosti upotrcbljcnog katalizatora. Vodonikbromid sc izdvaja sa temperaturom, bortribromid i aluminijum-hlorid na 0 °C do sobne temperature za koji je pronadjeno da je efikasna za ovu reakciju.
Proizvod formule I za izoluje i prečisti standardnim postupcima.
(ntcinsoriijitri formule II gde je A CH; i B, D i E su CH su opisani u U.S. Patentu 3.27-1,213; J.Med.Chem.. M), 7S (1967); J.Med.Chem., 10,138 (1967); i J.Med.Chem.. 12, 881 i !?C)?). i ukijućeni su ovde u fefercnee. Ono mogu biti takodje dobijeni postupcima opisanim dole.
Dobijanje jedinjenja formule I gde je c=l, A=CH2. Z<l>=OCH2CH;. G-eikloalkilamino, B=CH je prikazano u šemi 1. Jedinjenja 1-2, gde su D i E su CH su dohijena alkilovanjem 4-bromfenola sa odgovarajućim N-hlorctilaminom koristeći kalijum-karbonat kao bazu u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što jc dimetilformamidu na povišenoj temperaturi. Poželjna temperatura jc 100 "C. Jedinjenja 1-2 gde je D ili h ili oba su N su sintetizovuna korišeenjem reakcije nukleofilne zamene izvedene na dibromidu ('1-1) korišćeiijem hidroksictilcikloalkilamina pod katalizatorom sa transferom faza da sc dobiju hromo animi (1-2). Svmhcsis. 77, 573 (1980). Sledeća halogen metalna zamorni mc vrši korišecnjem hulillitijuma ili metalnog magnezijuma, bromo amina (1-2) dajući odgovarajući litijum ili magnezijum reagens koji sc ostavi da reaguje na sobnoj temperaturi u prisustvu eezijum-hlorida poželjno (bez cezijurn-hlorida reakcija se takodje odvija) sa 6-mciok:'-i-l-tetralonoin da sc dobiju bilo karbinoli (1-3) ili stiteni (1-4) nakon zakišeljiivanja. Tretiranje bilo karbinola (1-3) ili stirena (1-4) sa bromujućim agensom kao što je piridinijumbromid perbromid daje bromo stiren (1-5). Aril ili heteroaril cink-hloridi ili heteroaril borna kiselina reaguje sa bromidima (1-5) u prisustvu katalizatora metalnog paladijuma kao što je tetrakis trifenilfosfin paladijum (0) i dobija se diaril stiren (1-6). [Pure & Applied Che., 63, 419
(1991) i Bull.Chem.Soc.Jpn., 6L 3008-3010 (1988)J. Da se dobiju željena jedinjenja supstituisani fenil cink-hlorid ili supstituisana fenilborna kiselina se koriste za reakciju. Aril cink-hloridi sc dobijaju zaustavljcnjam odgovarajućeg litijumskog reagensa sa anhidrovanim cink-hloridom. Aril borna kiselina, koja nije komercijalni priozvod, se dobija zaustavljanjem reakcije odgovarajućeg aril litijumskog reagensa sa trialkilboratom, poželjno trimetil ili triizopropil boraiom, zatim za zakišcljavanjem u vodenom rastvoru. Acta Chemica Scan., 47, 221-230 (1.993). Litijumski reagensi koji nisu komercijalni proizvodi se dobijaju za tzmenom halogena metalom u odgovarajućem bromidu ili halogenidu sa n-butil ili terc-butillitijumom. Alternativno, litijumski reagens se dobija olakšenjem heteroatoma sa litijumom kao što je upisano u Organic Rcactions. Volumc 27, Chapter l. Katalitičko hitlroi^-novanjc-(1-6) u prisustvu paiadijum hidroksida na uglju, na primer, daje odgnvar.vući dihidromctoksi intcrnioiiijarc koji se uzastopno demetiluju korišćenjem bortribromida na 0 "'(' u melilenhloriclu ili 48% vodonik bromidu u sirćetnoj kiselini na 80-100 "C da se dobije ciljna struktura (1-7). Ova jedinjenja su racemska i mogu se razdvojiti u enantiomere preko hroinatografije pod visokim pritiskom koristeći kolone sa hiralnom stacionarnom fazom kao što su Chiracel OD kolone. Drugačije optička rezolucija može da se \ z-- :.(\ e rekrislalizacijom diastcrcoizomernc soli nagradjene sa čistom kiselinom kao l,r-binai'iil-2.2'-diil vodonik fosfat (vidi primer 8).
Cis jedinjenja (1-7) mogu se izomerizovati u trans jedinjenja tii-.tmanom sa hazom (vidi primer 2").
Kada D i/ili E jc azot intermedijari (formule II) i jedinjenja formule I mogu se dobiti iz odgovarajućih dihalopiridina ili pirimidina kao što je ilustrovano u :';omi 1 i kao što je potpuno opisano za 6-fenil-5-l6-(?.-pirolidin-l-il-ctoksi)piridin-3-li|->.6,7.S-tetrahidr()-naftalen-2-ol i primeru 6.
Metil estar jedinjenja formule I gde jc e=l, A=CH2, Z^OCHvCtK Ci = pirolidin. I),E,B = CH, Y=Ph može se uobičajeno dobiti prvo hidrogenovanjem .'--ifoksidina (Upjohn & Oj., 701) Portagc Koad, Kalamazoo, Ml 49001) u reakciono inertnom raslvaraču u prisustvu katalizatora plemenitog metala. Pritisak i temperatura nisu kritični: reakcija se uobičajeno izvodi u etanolu na sobnoj temperaturi za otprilike 20 sati na 3.4 atm.
Drugi korak je cepanje metil grupe koje se izvodi uobičajeno na sobnoj temperaturi sa kiselim katalizatorom kao što je bor tribromid u reakciono inertnom rastvaraču ili na 80-100 °C sa vodonik bromidom u sirćetnoj kiselini. Proizvod sc zatim izoluje uobičajenim postupcima i prevede u neku kiselu so koja je poželjua.
Jedinjenja formule i gde jc Đ azot se dobijau postupcima iluslrovanim u šcmama 2 i 3 i piimerima 3-5 i 10-12.
Sinteze jedinjenja formule I gde je B=N su prikazane u šemi 2. Aril kiseli hloridi (2-1) se tretiraju sa primarnim aminima da se dobiju aril sekundarni amidi (2-2) koji se redukuju sa litijumaluminijum hidridom u etarskom rastvaraću i dobijaju sc sekundarni amini (2-3). Zatim acilovanjem (2-3) sa aroil kiselim hloridima dovodi do tercijarnih amida (2-4) koji sc ciklizuju u vrućem fosforoksihloridu i dobija se dihidroizohinolinijumova so (2-5). Redukcijom sa natrijum borhidrodom dobijaju se alkoksitetrahidroizohinolini; zatim sa hor tribromidom se demetiluje u mctilcnhloridu dajući ciljne strukture.
Sinteze jedinjenja formule I gde je B=N su takodje opisane ispod u šemi 3. Sekundarni amini (3-1) acilovanjcm sa bcnziloksiaroil liloridima (3-2) daju tercijarne arrudc (3-3) koji sc ciklizuju sa vrućim fosforoksihloridom dajući dihidroizohinolinske soli (3-4). Natrijuni-bornidridnom redukcijom (3-4) i zatim debenzilacijom sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline dobijaju se izohinolini (3-5) koji se alkiluju sa odgovarajućim funkcionalnim hloridima i demetiluju sa bor tribromidom dajući željene ciljne suukture.
Jedinjenja ovog pronalaska su vredni estrogen agonisri i farmaceutski agensi ih njihovi intermedijari. Pogotovo što su estrogen agonisti koriste za oralnu kontracepciju; olakšavaju simptome menopauze; sprečavaju pretnju ili za uobičajeni abotrus; olakšavaju ncfunkcioni^uijc- krvarenja iz materice; olakšavaju endometriozu; pomažu razvoj jajnika: koriste sc za tretman akni; smanjuju prekomerni rast dlaka nalelu žena (hiršutizam): prevencija i tretman kardiovaskularnih oboljenja; prevencija i tretman atreriosklero/e; prevencija i tretman osteoporoze; tretman benigne hiperplazije prostate i karcinomskog zadebljanja prostate i sprečavanje posi laktacije. Ovi agensi takodje imaju koristan efekat na nivo lipida u plazmi i kao takvi su korisni u tretmanu i prevenciji hiperholesterolemijc.
K'nko su jedinjenja ovog pronalaska estrogen agonisti u kostima oni su takodje anticslrogeni u tkivu dojke i kao takvi su korisni u tretmanu i prevenciji kancera dojke.
Kontrola t prevencija endometroze
Protokol za hii urgiju uvodi endometriozu identično kao što je opisano od Jones. Aeta E ndocrinol (Copcnh) 106. 282-8. Odrasli Charles River Sprague-Dewley CD" ženski patovi (200-240 g) se koriste. Kosi trbušni rez se napravi kroz kožu i mišiće telesnog zida. Segment desnog roga materice se iseče, miometrijom se odvoji od endometrijuma i segment se iseće dužinski. 5x5 mm sekcija endometrijuma, sa cpitclnom linijom podesno uz telesni zid, se spoji šavom na njegova četiri ćoška mišića koristeći poliestarski koncem (Ethifleks, 7-0 ). Kriterijum za promene presada jc akumulacija tećnosti slično kao što se očekuje u materici kao rezultat estrogenske simulacije.
Tri nedelje nakon transolantacije endometrijalnog tkiva (+3 nedelje) životinje su laparotomizirane, zapremina umetka (dužina x širina x visina) u mm se meri sa šestarom i tretman započne. Životinjama se daju injekcije sc u toku tri nedelje sa 10 do 1000 ug/kg'danu jedinjenja formule I. Životinjama koji podnose endometrijelni umetak se injektuje sc sa 0.1 ml/danu kukuruznog ulja u toku 3 nedelje i označene su kao kontrolne. Na kraju perioda tretmana od 3 nedelje (+6 nedelje) životinje se laparotomizira i zapremina umetka se odredi. Osam nedelja nakon prestanka tretmana (+14 ncdclja) životinje se ubijaju; umetak se meri ponovo. Statistička analiza zapremine umetka je u granicama analize.
ti k- ka? ita t ežinu prosiatc
Muški Spraguc-Dcwlcy pacovi, tri mcscca stari sc podvrgnu davanju potkožno inickcijama etarskom rastvoru (10% etanol u vodi, estradiola (30 ug/kg), teslostcrona (1 mg/kg) ili jcdinjenju formule I dnevno u toku 14 dana (n=6/grupa). Nakon 14 dana životinje se ubijaju, prostata ukloni i odredi težina sveže prostate. Zloćudna težina sc odredi i statistička obrada (p<0.05) odredi poredjenjem sa sredstvom tretirane grupe koristeći Student-ov test.
Jedinjenja formule I značajno (P<0.05) smanjuju težinu prostate u poredjenju sa test grupom. Testostcron nema efekata dok cstrogen sa 30 ug/kg značajno smanjuje težinu prostate.
Mineralna gustina u kostima
Mineralna gustina u kostima, merena kao mineralni sadržaj, obračunava se za više od 80% jačine kosti. Gubitak mineralne gustine u kostima sa godinama i/ili bolesti smanjuje jačinu kosti i predstavlja veću mogućmost za frakturu. Mineralni sadržaj u kostima, se stvarno meri kod ljudi i životinja da dvostrukom apsorciometrijom X-zraka (DEXA) tako da se promene manje od 1% mogu odrediti. Mi smo koristili DEXA da odredimo promene u mineralnoj gustini kostiju zajedno sa nedostatkom estrogena nakon ovarektomije (hiruško ukljanjanjc jajnika) i tretman sa sredsvom, ekstradiolom (E2), kcoksifenom (raloksifen) ili ostalim estrogen agonistima. Namera ovih studija je da prikaže sposobnost jedinjenja ovog pronalaska u sprečavanju smanjenja estrogena u kostima mereno sa DEXA.
Ženski (S-D) pacovi 4-6 meseci starosti pod obostranom ovariektomijom ili lažno operisani i ostavljeni da se povrate iz anestezije. Pacovi su tretirani sa s.c. injekcijama ili oralnim davanjem sa različitim dozama (10-1000 ug/kg/danu, na primer) jedinjenja formule I dnevno u toku 28 dana. Sva jedinjenja sumerenai rastvorena u 10% etanolu u sterilnoj slanoj vodi. Nakon 28 dana pacovi su ubijani ibedrase skinu i očiste od mesa. Butne kosti se postave na Hologic QDR1000W (Hologic, Inc.Waltb.am,MA)i gustina minerala u kosti se
Duroiijuji.- u disNilnum delu i butnc kosti na mcstu od 1 cm do 2 cm od disialnog kraja i butna kosi sc ko.-isii u softveru visoke rezolucije dobavljcnim od Hologoc-a. Gustina minerala u kosti je odredjena deljenjam sadržaja minerala u kosti sa površinom butrie distalne kosu. Svaka grupa sadrži najmanje 6 životinja. Glavna gustina minerala u kosti jc dobijena za svaku životinju i statistički obradjenja (p<0.05) u odnosu na sredstvom tretiranu ovanektomiju i lažno operisanu grupu i odredjena sa t testom.
In vitro cstrogen receptorska vezujuća analiza
ln vitro estrogen receptorska vezujuća analiza, koje meri sposohnost jedinjenja ovog pronalaska da zameni (3Hj-estradiol iz ljudskog estrogen receptom dobuenog komhmovanjcm postupaka u kvascu, jc korišćeno za odredjivanje estrogen vezivača icdinjenja ovog pronalaska. Materijali korišceni u ovom sterdsvu su: (1) pufer za analizu, TD-0.3 (koji sadrži 10 nM Tris, pH 7.6, 0.3 M kalijum-hlorida i 5 mM DTT, pH 7.6); (2) radioligand korišeen je [3H]-cstradiol dobijen iz New England Nuclear; (3) hladni ligand korišćen jo estratiol dobijen od Sigma (4) rekombinat ljudskog estrogen rceeplora, hER.
Rastvor jedinjenja koji jc testiran je dobijen u TD-0.3 sa 4% DMSO i 16% etanola. Tretiran estradiol je rastvoren u TD-0.3 tako da na kraju koncentracija u probi je 5 nM. hER jc takodje razblažen sa TD-0.3 tako da 4-10 ug ukupnog proteina je u svakoj analizi. Koristeći mikro posude, svaki inkubat sadrži 50 ul hladnoh estradiola (nespecifično vezan) ili rastvor jedinjenja, 20 ul tretiranog estradiola i 30 ul hER rastvora. Svaka posuda sadrži u triplikatu ukupni vezivač i različite koncentracije jedinjenja. Posude su inkubiranc u toku noći na 4 °C. Reakcija vezivanja se zatim zaustavi dodavanjem i mešanjem sa 100 ml 3% hidroksiftalata u 10 mM Tris, pH 7.6 i inkubiranjem u toku 15 minuta na 4 °C. Smeše se centrifugiraju i pilete se peru četiri puta sa 1% TritonX100 u 10 mM Tris, pH 7.6. Hidroksiftalat pilete se suspenduju u Ekosinat A i radioaktivnost izmeri korišćenjem beta seintigrafa. Svaki podatak tri puta meren (računato na minut, cpm's) je odredjen. Specifično vezivanje je računato zamenom nespecifičnog cpm's (definisan kao broj koji zadržava sledeća saparacija u reakcionoj srneši koja sadrži rekombinovan receptor, radioligand i višak ncobek-zenug lig:-n>đn > u odnosu na ukupno nadjen cpm's (definisan kao bioj koji zadržava slcdeoa reparacija u rcakcionoj smeši koja sadrži samo rckombinovani recoptor. radioligand). Moć jedinjenja je odredjena sa TC50 odredjivanjem (koncentracija jedinjenia poirebnatuinhibiciju 50% od ukupne specifično tretiranog estradiola koji je vezan). Specifično vezivanje u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja jc odredjeno izračunavanjem kao procenat specifičnog vezivanja prema ukupnom specifičnom radioligandnom vezivanju. Podaci su prikazaniu dijagramu kao procenat inhibicijc saledinjenjem (limcarna skala) prema koncentraciji jedinjenja (log skala).
Efekat na ukup an nivo holes terola
Efekat jedinjenja ovog pronalaska na nivo plazme ukupnog holesterola jc meren na sledeći način. Uzorak krvi se sakupi pomoćusrčane punkturc iz anesteziranih ženskih (S-L>) pacova 4-h meseci starih kojima su bilateralno izvadjeni jajnici i tretirani sa jedinjenjem (10-LOO0 pg/'kg/danu, na primer, sc ili oralno u toku 28 dana ili sa sredstvom u isto vremc) i!: lažnom operacijom. Krv se stavi u eilinder koji sadrži 30 ul 5% EDTA (J0 ul EDT.V'l ml krvi). Nakon centrifugiranja na 2500 obrta u minuti u toku 10 minuta na 20 °C plazma se ukloni i sačuva na -20 °C kao jedinica za probu. Ukupan holcsterol je analiziran postupka standardnog enzimatskog odredjivanja sa kitom od Sigma Diagnostic (Procedura br. 352).
Efekat na gojaznost
Spargue-Devvlev ženski pacovi 10 meseci stari, teški prosečno 450 grama, su lažno operisani (lažni) ili su im izvadjeni jajnici (OVX) i tretirani oralno sa sredsvom, 17a etinii estradiola sa 30 ug/kg/dnevno ili jedinjenja formule I sa 10-1000ug/kg/danu u toku 8 nedelja. Bilo jc 6 do 7 pacova u svakoj grupi. Zadnjeg dana eksperimenta kompozicija tela svih pacova je odredjena koristeći dvostruko energetsku apsorciometriju x-zraka (Hologic QDR-1000AV) snabdevenu sa ćelom skalom skamiranja softverski koja prikazuje proporcije debljine telesne mase i mršavost telesne mase.
Srnu nje nje debljine telesne mase ukazuje da cstrogen agonisti formule I su korisni u sprečavanju i tretmanu gojaznosti.
Farmaceutski hemičari lako ćc prepoznati da fiziološki aktivna supstanca koja im;i višak hidroksi grupa se cesto daje u obliku farmaceutski prihvatljivih estara. Literatura sadrži ovakva jedinjenja. kao što je estradiol, omogućavajući veliko broj instanci ovakvih estara. Jedinjenja ovog pronalaska nisu izuzetak ovog razmatranja i mogu biti efiksano davana kao estar, formiran na hidroksilnim grupama, upravo kako se u farmaceutskoj herniji može očekivati. Dok mehanizam još nije ispitan, veruje se da estri se metabolički kidaju u telu i da praktično iek. koji je u takvoj formi dat, je samo sa hidroksilnim grupama. Moguće je, kako ie poznato u farmaceutskoj herniji, da se podesi odnos trajanja akcije jedinjenja sa podesnim i/horom cslurskih grupa.
Navedene estarske grupe su poželjne kao supstituenti jedinjenja ovoh pronalaska. Jedinjenja formule I mogu sadržati estarske grupe u različitim položajima kao što je definisano gore, gde su ove grupe predstavljene kao -COOR<g.>R<9>je CpCH alkil. Ci-Ojhloralkil. C\- C\ fluoraklil. C5-C7cikloalkil, C1-C4alkoksi, fenil ili fenil mono- ili disupslituisnni sa C|-C«, alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, nitro, hior. fluor ili tri(hlor iii fluor)metil.
Farmaccutkski prihvatljive kiseline koje se dodaju za stvaranje soii jedinjenja ovog pronalazska kogu se dobiti iz samog jedinjenja, ili ukoliko su u obliku estra i uključujući farmaceutski prihvatljive soli koji se uobičajeno koriste u farmaceuskoj herniji. Na primer, soli se- mogu dobiti sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodoniena kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sulfonska kiselina uključujući takve agense kao naftalinsulfonsku, metansulfonsku i toluensulfonsku kiselinu, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, tartarna kiselina, pirosumporna kiselina, metafosforna kiselina, sukcinska kiselina, mravlja kiselina, ftalna kiselina, mlečna kiselina i slične, napoželjnijc sa hlorovodoničnom kiselinom, limunskom kiselinom, benzoevoni kiselinom, maleinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom i propionskom kiselinom. Uobičajeno je poželjno davanje jedinjenja ovog pronalaska u obliku neke kiselo dodate soli, kao što korisnici u farmaciji biraju bazne grupe kao što je pirolidino prsten.
JedinU-njii ovog pronalsaka, kao stoje rečeno gore. se veoma često daju u obliku soli dodatkosri kiseiinc. Soli se uobičajeno grade, kao Sto jc uobičajeno u organskoj herniji, reakcijomledinjenja ovog pronalsaka sa pogodnom kiselinom, kao što su opisane gore. Soli se brzo grade u velikom prinosu na umerenoj temperaturi i obično se dobijaju pažljivim izolovanjem jedinjenja iz pogodno zakišeljenog rastvora za pranje kao krajnji korak u sintezi So formirana iz kiseline je rastvorna u odgovarajućem organskom rastvaraću. kao što jc neki alkanol. keton ili estar. S druge strane, ukoliko jedinjenja ovog pronalsaka su željena ka slobodna baza izoluju se krajnjim pranjem sa baznim rastvorom u skladu sa uobičajenom praksom. Poželjna tehnika za dobijanje hidrohlorida je rastvaranje slobodne baze u pogodnom rastvaraču i sušenje rastvora preko molekulskih sita pro uvodjenja vodonik hlorida kao gasa u njega.
Količina jedinjenja ovog pronalsaka koja se daje ljudima jc široko različita i subjektivna ocena zavisi od procene. Potrebno jc primetiti da može biti neophodno da se podesi doza jedinjenja kada se daje u obliku soli, kao što jc laureat, koji gradi vrstu soli koj-i nema preciznu molekulsku težinu. Opšii opseg aktivne količine jedinjenja koje se daje jc od oko (.1.05 mg/danu do oko 50 mg/danu. Poželjan opseg je od oko 0.25 mg/danu do 25 mg/danu. Naravno uvek je praktično davanje dnevne doze jedinjenja u porcijama, u razlieirim satima dana. Sta više, u bilo kom slučaju, količina jedinjenja koje se daje zavisiće od takvih faktora kao što su rastvorljivost aktivne komponente, formulacije koja se koristi i načina davanja. -Način davanja jedinjenja ovog pronalaska nije kritičan. Jedinjenja su poznata da su apsorptivna iz alimentarnog trakta i kao takva uobičajeno je poželjno da se daju oralno iz uobičajenih razloga. Takodje, jedinjenja mogu jednako da se daju potkožno ili kao supozitoriji za apsorpciju preko rektuma ukoliko je poželjno da se tako daju.
Jedinjenja ovog pronalaska se uobičajeno daju kao farmaceutske kompozicije koje su važne i nove u obviru ovog pronalasaka zbog prisustva jedinjenja. Svi uobičajeni tipovi kompozicija se mogu koristiti, uključujući tablete, tablete za žvakanje, kapsule, rastvore, parenteralne rastvore, tablete, supozitorije i suspenzije. Kompozicije su formulisane da sadrže dnevne doze i!i uobičajene delove dnevne doze, u jedinicama doze, koje mogu biti pojedinačne tabidc ili kapsule ili odgovarajuća zapremina točnosti.
Bilo koji jedinjenje muže bili lako lormulisano u tablete, kapsule i slično: poželjno je da se dobije rastvor iz vodorastvorne soli, kao što je hidrohloridna so.
Uopšteno. sve kompozicije se dobijaju u skladu sa postupcima uobičajenim u farmaceutskoj herniji.
Kapsule se dobijaju mešanjem jedinjenja sa pogodnim rastvaraćem i punjenjem odgovarajuće količine mešavinc u kapsule. Uobičajeno razblaživači uključuju inertne sprašene supstance kao što je štirak različitih vrsta, sprašena celuloza, posebno kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao što je fruktoza, manitol i saharoza. žitno brašno i slični jeclljivi prahovi.
Tablete se dobijaju direktnim presovanjem, vlažnih granulata ili sušenih granulaia. Njihove formulacije uobičajeno koriste razblaživaće, punioce, lubrikante i dezintegratore kao i jedinjenje. Tipični razblaživači, na primer, su razlučiti tipovi štirka, lakloza, manitol, kaolin, kalcijum-fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što su natrijum-hlorid i sprašeni šećer. Derivati sprašene celuloze su takodje upotrebljivi. Tipični punioci za tablete su štirak, želarin i šećeri kao što je laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetičke gume su takodje uobičajene, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidon i slično. Polictilen glikol. etilceluloza i voskovi mogu se takodje koristiti kao punioci.
Lubrikant je neophodan u formulaciji tableta da zaštiti tabletu i konjske tablete od lomljenja. Lubrikant sc bira iz klizećih čvrstih supstanci kao što je talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenovana biljna ulja.
Dezintegratori tableta su supstance koje omogućavaju da kada se nakvasi da sc prelomi tableta i otpusti supstancu. Oni uključuju štirak, gline, celuloze, algine i gume. Bliže, kukuruzni i krompirov štirak, metilceluloza, agar, bentonit, drvna celuloza, sprašeni prirodni sundjer, jonoizmednjivačke smole, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetilceluloza, na primer, mogu biti upotrebljeni isto kao i natrijum laurilsulfat.
Tablete se uobičajeno prevlače sa šećerom kao davačem ukusa i prevlače ili sa filmom koji stvara zaštitni agens da modifikuje nerastvome osobine tablete. Jedinjenja mogu da sc fckuJjc lormuljšu kao čvaćuće tablete, korišćenjcm velike količine supstanci sa prijatnim ukusom kao stoje manitol u formulaciji, kao što je već poznato u tehnici.
Kada se želi da sc daje jedinjenje kao supozitorijum. tipična osnova sc može koristiti. Kakao buter je tradicionalna osnova supozitorija koja se može modifikovatai dodavanjem voskova da se poveća lagano tačka topljenja. Vodonerastvorni supozitoriske osnove uključuju, delimično, polietilenglikole različite molekulske težine u širokoj primeni.
Efekat jedinjenja se može odložiti ili produžiti sa odgovarajućom formulacijom. Na primer. lagano rastvorme pileće jedinjenja mogu se dobiti i ubaciti u tablete ili kapsule. Tehnika može da sc unapredi pravljenjem pileta od nekoliko različitih stepena rastvorljivosti i punjenja kapsule sa smešom pileta. Tablete ili kapsule mogu da se prevlače sa filmom koji je (Uporan na rastvaranje za neki predvidjeni vremenski period. Kako parcntcralna dobijanja mogu hiti dugotrajna rastvaranje ili suspendovanje jedinjenja u ulju ili emulgujućem sredstvu koji ostavljaju da se disperguje jedino lagano u serumu.
Sledeći primeri će ovo ilustrovati, ali bez ograničenja, pronalazak koji je detinisan patentnim zahtevima.
P R1MERI
PRIMER 1
Cjs-6- fcnil- 5- l4-(' 2- pirolidin- l iletoksi^ fenil)- 5. 6. 7. 8- tetrahidronaftalen-2-ol
Korak A
cis- 1 - ž 2- f4-( o- Mctoksi- 2- fenu- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalcn- l- il) fenoksi| etii ?pirolidin.
Rastvor l-L2-[4-f6-Metoksi-2-fenil-3,4-dihiđronaftate^ hidrohlorida (nat'oLsiden iiidrohlorid) 91.0 g, 2.16 mmol) u 20 mL apsolutnog etanola koji sadrži paladijum hidroksid na ugljcniku hidrogcnovana je na 50 psi i temperatuti od 20"C u toku 19 časova. Filtriranjem i uparavanjem dobija se 863 mg (93%) cis-1-{2-[4-(6-metoksi-2-fcnil-1 T23,4-tetrahidronatlalcn-l-il)fcnoksi]etil}pirolidina: 'H-NMR (CDC13): 8 3.50-3.80 (m.3H). 3.K5 (s.3H). 4.20-4.40 (m,3H). 6 80-7.00 (m,3H); MS 428(P<+>+1).
Korak B
U rastvor od 400 mg (0.94 mmol) proizvoda iz koraka A u 25 ml metilenhlorida na U°C dodaje se ukapavanjem uz stalno meSanje, 4.7 ml (4.7 mmol) 1.0 M rastvora hor tribromida u mciilenhloridu. Posle 3 časa na sobnoj temperaturi reakciona smeša sc prebacuje u KM.) ml zasićenoj!rastvora natrijum bikarhonata koji se veoma brzo mesa. Organski slojevi se razdvoje, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentruju pri čemu sc dobija 287 mg (74%) naslovljenog jedinjenja kao slobodna baza.<»>H-NMR(CDCI3): 6 3.35 (dd,lH), 4.00 (t,2H), 4.21 (d,lH).6.35 (ABq,4H). Odgovarajuća hidrohloridna soje dobijena tretiranjem rastvora baze sa viškom 4N HCI u dioksanu, posle čega sledi uparavanje do suva i etarsko tretiranje (MS: 42l5[P++lj).
Alternativni metod za dobjanje jedinjenja iz Primera 1 je opisan dole.
Korak A
l-{ 2- r4-( 6- Metoksi- 2- fenil- 3.4-dmidro
Smeša anhidrovanog CeCl3(138 g, 560 mmol)) uTHF(500 ml) energično se meša u toku 2 časa. U levku za odvajanje rastvor l-[2-(4-bromfenoksi)ctiljpirolidina (100 g, 370 mmol) u THF (1000 ml) hladi se do -78°C i n-BuU (2.6 M u heksanu , 169 ml, 440 mmol) polako se dodaje u toku 20 minuta. Posle 15 minuta, rastvor se dodaje u CeCl3predhodno oliladjen na - 78'T i nastavlja se mešauje u toku 2 časa na toj temperaturi. Rastvor 6-metoksi- 1-tetralona (n5.2 g. 370 mmol) u THF (1000 ml) na -78°C se zatim dodaje kroz malu ecv u arilcerijumski icagent. Keakciona smeša se onda postepeno zagreva do sobne temperature i meša da ukupno vremc bude 16 časova. Smeša se onda filtrira kroz celit. Filtrat se koncentriše u v akumu i 3N HC1 (500 ml) i EtoO (500 ml) se onda dodaju u smešu. Posle mešanja u toku 15 minuta slojevi sc razdvoje. Vodeni sloj se dalje pere sa Et20 (2x). Spojeni organski slojevi se onda suše pomoću (MgSO*), filtriraju, i koncentrišu pri čemu se dobija 6-mctoksi-l-tctralon (22 g). Vodeni rastvor sc prevede u baznu sredinu do pH 12 sa 5N NaOH i zatim se dodaje !5'> vodeni rastvor (NH^CC^ (1000 ml). Vodena smeša se ekstrahuje sa CH;Cli(2x). Organski deo se suši sa (MgSO.*), filtrira i koncentruje pri čemu se dobija hraon ulje. Nečistoće se otklanjaju destilacijom (110-140°C, 0.2 mmHg) pri čemu se dobija proizvod (74g..57<«>*).<»>H-NMR (250 MHz,CDCl3): 8 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92-6.99 (m, 3H). 6.78 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.65 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, IH), 5.92 (t. J=4.7 Hz, IH), 4.15 (t. J=6.0Hz, 2H). 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H). 2.37 (m,2H ).
1.S4 (m, 4H).
Korak B
l-{ 2- f4-( 2- brom- 6- Metoksi- 3, 4- dibidronaftalen- l- il) fenoksilctil) pirolidin.
Piridin hromid perbromid (21.22 g, 60.55 mmol) dodaje se ukapavanjem u rastvor 1-{2-[4-(6-Metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoksi]etil}pirolidin (23 g, 72 mmol) u THF (700 mL). Reakciona smeša se meša u toku 60 Časova. Kristali se filtriraju kroz Celitni levak uz pomoć THF. Dobijena čvrsta supstanca se rastvara u CH2CI2i MeOH i filtrira se opet kroz Celit. Organski deo se pere sa 0.5 N vodenim rastvorom HO a zatim se dodaje zasićeni rastvor NaHCOj(vodeni). Organski deo se suši sa (MgS04), filtrira i koncentruje pri čemu sc dobija braon ulje (21.5 g, 83%).^-NMR(250MH^CDCl?):6 7.14(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.2 Hz,IH),6.55 (n,2H),4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.85(m, 4H).
Korak C
l-{ 2- 14- i6- Mctoksi-2- fenil- 3. 4- dihidronaftale^ hidrohlorid
CNafoksiden hidrohloridV
U rastvor l-{2-f4-(2-brom-6-metoksi-3,4-dihidronaftalcn-l-il)fenoksi]etil}pirolidin (19 g, 44 mmol), fe-nilborna kiselina (7.0 g, 57 mmol), i tetrakis (trifenilfosfonijum ) paladium (1.75 g, 1.51 mmol) u THF (300 mL) dodaje se Na2C03(13 g, 123 mmol) u H20 (100 ml). Reakciona smeša sc zagrcva pod refluksom u toku 18 časova. Slojevi se razdvajaju zatim peru sa vodom a posle i sa zasićenim rastvorom soli. Organski deo se suši sa (MgSO^, filtrira i koncentruje pri temu se dobija 17.96 g braon čvrstog ostataka. Ostatak se zatim rastvori u 1:1 smeši CH?CI;. i F.iOAc (250 ml) i 1 N HC1 u Et20 (100 ml) sc dodaje. Posle mešanja u toku 2 časa proizvodu se dozvoli da iskristalizuje iz rastvora i dobija se 11 g materijala filtriranjem. Kuncentrovanjem polazne tečnosti do polovine zapreminc omogućava dobijanje još 7.3 g proizvoda.
Korak D
Cis l-{ 2 f4-( 6- MetokMi- 2- feiul- 1. 23^ l-(2-l4-(6-Mctoksi-2-fcnil-3,4-oUm^ronaftalcn-l-il)fcnoksi]etil}piroHdin hidrohlorid (Nafoksiden hidrohlorid) (75 g, 162 mmol) rastvoreno jcu1000 ml EtOH i 300 ml MeOH. Suvi Pd(OH)2na ugljeniku se dodaje u smešu i vrši se hidrogenovanje u Parr-ovom reakoru sa mućkanjem na 50°C i 50 psi u toku 68časova.Katalizator sc zatim filtrira i odstranjuje na cei i tu a rastvarač se upaii u vakumu. Zaostali beli prah se rastvori uCH2C12i pere se sa zasićenim rastvor NaHC03(vodeni). Organski deo se suši sa (MgSO^, filtrira i koncentruje pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca (62.6 g, 90%).
Korak E
Cis- 6- fenil- 5- f4- f2- pirolidin- l- iletoksi^ fenil]- 5. 6. 7. 8- tertfahidronaftalen- 2- ol:
Smeša ds-l-{2-[4-(6-Metoksi-2-fenil-l,2,3,4-terxaW (12 g, 28 mmol), sirćetne kiseline (75 ml), i 48% HBr (75 ml) zagreva se na 100 oC u toku 15 ;-:iv.iv:>. R.išiv-.ii ss:y.atim hifiili a piuostali beli kristali sc filtriraju. ttromovodonićna so (9.6 g, (■»"'.i-i >;c ia>tvara u CHCIv'MeOH i meša sc sa zasićenim rastvorom NaHCOV). Organski deo sc odvaja : dalje eksrrahuje sa CHClj/MeOH. Kombinovani organski delovi se suši sa (MgSOj). l'iltrii;-. i koncentruje pri čemu sc dobija bela penasta supstanea. 'H-NMR (250 MHz,CIX 6 7.04 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.50 (m, 3H), 6.2S (d. J = K.n Hz. 2H), 4.14 (d, J=4.9 Hz, IH), 3.94 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.24 (dd. J = 12.5, 4.1 Hz. IH). 2.95 (m. 4H), 2.78 (m. 4H), 2.14 (m,lH), 1.88 (m, 4H), 1.68 (m,lll).
PRIMER 2
Trans- t)- fenil- 5-[ 4-( 2- pirolidin- l- iletoksi) fenin- 5. 6. 7. 8- tertrahidronaftalen- 2- ol:
Korak A
U rastvor eis-'l-{2-[4-(6-Mctoksi-2-fcnil-l,2)3,4-tetrahidronatfalen-l-il)fenoksi]ctil}pirolidin (5(W mg. 1.17 mmol) u 10 ml dimetil sulfoksida na 10°C dodaje se polako 4.7 ml (1 i .7 mmol) 2.5 M n-hutil litijum u heksanu. Reakciona smeša se onda zagrcva do 20"C i meša u toku 19 h. Posle dodatka vode i ekstrakcije sa čirom, spojeni organski slojevi se suše na MgSO.-,. filtriraju i koncentruju do suva pri čemu se dobija 363 mg (73%) trans-6-mctoksidihidronaftalena<!>H-NMR (CDCI3): 8 3.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (d, IH). 4.45 trn. 2H), 6.80 (d.. 2H).
Korak B
Korišecnjem bor tribromida i procedure skidanja zaštitne grupe opisanog u Primeru 1 Korak B, 363 mg (0.85 mmol) proizvoda iz Koraka A se prevodi u 240 mg (68%) naslovljenog jedinjenja. 'H-NMR (CDC13): 8 4.02 (d, IH), 4.45 (m, 2H), 7.0 (d, 2H). Odgovarajuća hidrohloridna so se dobija kao što je opisano u KorakuBPrimera 1 (MS 414 P+ +1).
PRI. MER 3
W4>irolidinoletoksifeni
hidrohlorid
Korak A
3-inoui ksifcniUtCćC- 4'- rnctoksianilid. U rastvor 20 g (0.1'2 mol) .i-mc-ioksitumlsirćctnckisclinc i 40 ml (65.3 g, 0.549 moli tionil hlorida u 100 ml henzena zagrcva sc uz rcfluks u toku 2 h i uparava do suva pri čemu se dobija odgovarajući kiseli hloind (0.120 mol). Kiseli hlorid se zatim dodaje u 50 ml etra i smeše 4-metoksianilina u 100 ml etra na 0°C. Posle mešanja na 20°C u toku noći smeša sc filtrira pri čemu sc dobija čvrsta supstanci koja se pere sa vodom i 5% vodenim rastvorom HCI zatim opet vodom i etrom. Ostatak :1c suši na P7O5u vakumu u toku 4 časa pri čemu se dobija 19.7 g (60%) naslovljenog jedinjenja kao bcla čvrsta siipstanca. 'H-NMR (CDC13): 8 3.70 (s, 2H). 3.77 (s, 3H), 3.81 ts. 311).
Korak B
N-( 4- metoksifenin- 2'-( 3"- mctoksifenetilamin) hidrohlorid.
Korišecnjem 19.6 g (0.072 mol) proizvoda iz Koraka A i 6.04 g (0.159 mol) litijum aluminijum hidrida u 130 ml etra i 75 ml dioksana zagrcva se na 35°C u toku 48 časova. Višak natrijum sulfata dekahidrata se dodaje u smešu i ona sc filtrira i pere sa 5% rastvorom J-K "i .
()rganski deo se suši na anhidrovanom magnezij um sulfatu i koncentrišc pri čemu se dobiju 10.S4 g (51%) naslovljenog jedinjenja kao HCI so . 'H-NMR (CDCI.O: 5 3.15 (m. 2H). 3.42 im. 211), 3.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
Korak C
N- 2-( 3'- metoksifenetil)-4"-hfinTf loksi- benz- 4"'- metoksianilid:
U rastvor 4.83 g (0.164 mol) proizvoda pod B i 2.12 g ( 0.0164 mol) diizopropiletuamina u 50 ml etra dodaje se 0.013 mol 4-benziloksibenzoilhlorida (dobijenog iz 3.00 g (0.013 mol) odgovarajuće benzoeve kiseline i 7.13 g (0.059 mol) tionil hlorida u 35 ml benzena ) u 50 ml etra na 20°C i rcakciona smeša se meša u toku noći. Posle dekantovanja od taloga etarski rastvor se pere sa 5% vodenim rastvorom HCI zatim opet vodom i suši na magnezijum sulfatu filtrira i uparava do suva pri čemu se dobija 5.58 g naslovljenog jedinjenja (73%).<J>H-NMR (CDCI3): 6 3.00 (m, 2H), 3.75 (m, 9H), 4.05 (m, 2H).
Korak D
j. -.!. ~'-^e nzili) ksifjiiiiV2-( 4''- mctoksi7untl)- 6- mctpksU3. 4- diliKiroizohin olinh kirid.
!<:>;isr\or 1.04 g (2.22 mmol) proizvoda pod C i 5 ml fosloioksihlorida zagrova sc lo()"C uloku 2.5 časova. Rcakciuona smeša sc zatim uparava do suva i rastvori u smeši etilacetata/voda. Elilacctatni deo se suši na magnezijum sulfatu i koncentriše pri čemu se dobija 1.03 g naslovljenog jedinjenja kao ulje (96%). 'H-NMR (CDCI3): 3 3.46 (t. 2H). 3.80 is, 3H). 4.0 (s. 311), 4.55 (t,2H).
Korak E
1^C4'- henziloksitenin- 2-( 4"- mctoksifcnil' >- 6- mctoksi- 1. 2. 3. 4- tct rahidroizohinolin.
U rastvor 1 .IM) g (2.07 mmol) proizvoda pod D i 10 ml metanola dodaje se 200 mg (5.2S mmol) natrijum borhidrida. Posle mešanja u toku 19 časova na 25°C, talog se sakuplja i suši u vakumu pri čemu sc dobija 611 mg (66%) naslovljenog jedinjenja kao penasta supstanea. 'H-NMR (C.DC1.V): o 2.95 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.09 (s, IH).
Korak F l-(- r- lu( lroksifcnilV2-( 4"- metoksifenil)- 6- metoksi- 1. 2. 3. 4- tctrahidroizohinolin hidrohlorid.
U rastvor 611 mg (1.35 mmol) proizvoda pod E u 6 ml koneentrovanog vodenog rastvora HCI i 6 ml dioksana zagreva sc na 90°C u toku 5 časova. Dioksan se zatim uklanja u vakumu i vodeni deo se razblažuje sa vodom. Naslovljeno jedinjenje se izoluje (155 mg, 29%) kao kristali hidrohloridna so.<»>H-NMR (CDC13): 5 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.94 (s, IH).
Korak G
l- r4'- pirolidinoetoksifeniiy2-( 4''- m^
U rastvor 152 mg (0.382 mmol) proizvoda pod F u 5 ml dioksana i 1 ml DMF dodaje se 152.S mg (3.82 mmol) 60% natrijum hidrida kao uljna disperzija. Posle mešanja na 45°C u toku 0.5 časova, dodaje se 65 mg (0.382 mmol) 2-hloretUpirolidin hidrohlorida ukapavanjem i mes.-.iije se nastavlja u tuku 1? časa na 45"C. Posle dodavanja vode rcakciona smeša sc ekstrahujc sa etilacctnrom. Erilacetatni deo sc suši na anhdrovanom magnezijum sulfatu i konccntriušc pri čemu"e dobija 203 mg sirovog proizvoda koji se onda propušta kroz hromatugralsku silika gel kolonu sa hloroform/mctanol (W:I) eluentom pri čemu se dobija 7S mg[ 45%)naslovl jenog jedinjenja.<*>H-NMR (CDCI3): 8 2.85 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.7 (s, 3Hj. 4.00 (t, 2H). 5.50 (S. IH).
Korak H
l-( 4'- pirolidmocioksifenil)- 2-( 4"- hidro^ Hn
hidrohlorid.
1." rastvor 75ing (0.164 mmol) proizvoda pod G u 5 ml metilen hlorida na 0°C ukapava se0.N2 ml (0.82 mmol) 1.0 M bor tribromida u mctilenhloridu. Posle mešanja na 0"C u toku 0.5 časova smeši se dozvoli da sc zagreje na 20°C u toku 2 časa. Reakciona smeša se izlije u ledeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša sc zaim filtrira i gumasti ostatak se rastvori u metanolu a zatim suši na anhdrovanom magnezijum sulfatu i koncentriuše pri čemu se dobija 53 mg (75%) naslovljenog jedinjenja. 'H-NMR (CD3OD): 8 4.02 (m. 2H), 5.50 (s, III). (1.5-7.00 (m, I IH). Hidrohloridna so dobijena na uobičajeni naćin dohijena je kao bela čvrsta siipstunca. MS 431 (P<+>+ 1).
PRIMER 4
l-( 6'- pirolidinolctoksi- 3'- piridilV2-( 4"- hidro^
hidrohlorid
Korak A l- t6'- hlor- 3'- piridin- 2- f4''- metoksifeniI)- 6- metoksi- 1. 2. 3. 4- tcrtrahidroizohinolin. Korišćcnjcm procedure opisane u Primeru 3 u koraku C, substituisanjem 6-hlornikotinoil hlorida umesto 4-benzoiloksibenzoil hlorida dobija se naslovljeno jedinjenje.
Korak B
l-( 6- pirolidinoetoksi- 3'- piridilV2- M''- metoksifenaV6- metoksi- 1. 2. 3. 4- te
Korišćcnjcm 500 mg (1.31 mol) proizvoda iz Koraka A rastvoreno je u 10 ml toluola i trtirano sa 364 mg (5.52 mmol) kalijum hidroksida, 346 mg (1.31 mmol) 18-croun-6, i 318 mg i.?.'") mus' i) i ( J-hidroksictilipirolidtn. Posle zagrevanja na 8(FC uloku 18 časova rcakciunaMiieš.i :.: Iiladi razbla/uie sa vodom i ekstrahujc sa etiiacctatom. Spojeni organski slojevi%c peru %a zakićenim rasporom soli i suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje do suva pr: čemu se donija 575 mg jedinjenja koje se prećišcava na silika gel koloni korišecnjem 97.5'.v hloruform/motanol (u:l) i2.5%koncentrovanog NH4OH pri čemu sc dobija 127 mg (21%) naslovljenog jedinjenja. 'H-NMR (CDC13): 6 2.50 (m, 4H), 3.42 (m. 2H), 3.72 (s, 3H). 3.79 (s. 3Hi. 4.39(1. 2H), 5.05 (s,lH).
Korak C
Kod proizvoda pod B je uklonjena zaštitna grupa saglasno proceduri opisanoj u Primeru i i prevedeno je u hidrohloridnu so korišćenjem uobičajenog načina pri čemu se donja naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDC13): 6 2.55 (m, 2H), 5.45 (s. IH). MS (P~ + I) 132.
PRIMER 5
l-( 4- azabici klohcpranoctoksifeniH- 2-( 4"- hidroksifenilV6- hidroksi- T. 2. 3. 4-tertrahidroiz ohinolin hidrohlorid
Korak A
Korišćenjem procedure u Primeru 3 substitucijom u Koraku C. 4(2'-a/.ahiciklo[2.2.1]hepianoetoksi)benzoevukiselinu, pri čemu scdalje koriste KoraciD. 12iH.naslovljeno jedinjenje sc dobija kao čvrsta bela supstanca. 'H-NMR (CDCI3j: ft 2.95 (m, 3H), 3.90 (s, IH), 4.15 (t,3H), 5.42 (s, IH). MS 457 (P<+>+ 1).
PRIMER 6
(-)- cis- 6- fenil- 5- f6-( 2- pirolidin- l- iletoksi) piridin- 3- il]- 5r6. 7. 8- tertrahidronaftal in- 2- ol
Korak A
5-brom-2-(2-pirolidin-l-iletoksi)piridin: U rastvor 2,5-dibrompiridin 15.0 g (63.3 mmol), sprašeni KOH (6.39 g, 114 mmol), l-(2-hidroksietil)pirolidin (14.58 g, 126.6 mmol), i 18-croun-6 (300 mg, 1.14 mmol) u suvom toluolu (100 ml) zagreva se na 70°C u toku lh. Rastvor se hladi zatim na sobnu temperaturu i dodaje se voda i EtOAc. Organski sloj se pere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Rastvor se suši sa MgSO4, filtrira i koncentriše u vakumu.
!. -ika ;l'.:M:!.iLi-.iiia trakcija (153<4->C0.i nimHgj predstavlja naslovljeno jedinjenje kao ulje hez bojekoje krisialisc pri hlndjcnju (14.9 g, 87%). 'H-NMR (250 MHz.CDCh): 6 8.15 (d, .1=2.4 I lz. Ili). 7.65 (dd..1 = 2.4. 8.4 I Iz. IH), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz. 2H). 2.84 11. J =5.<S Hz. 2H). 2.62 (m, 4H),1.82 (m,4H).
Korak B
meioksi- l-[ 6-( 2- pirolidin- l- ilctoksi) fenoksil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- l- ol.
L' rastvor 5-brom-2-(2-piroIidin-l-ilctoksi)piridina (7.0 g 26 mmol)) u suvom THF (50 ml) na
-<7>S"C" doilaje se i u-BuLi (2.5 M u heksanu, 12.4 ml, 31 mmol) ukapavanjem. Posle 30 minuta. 6-mctoksi-l-tetralon (4.55 g 25.8 mmol) u suvom THF se dodaje. Posle dalje<g>mešanja od 15 minutu na -78"C rcakeiona smeša se onda postepeno zagreva do sobne temperature i meša još 30 minuta. Smeša se onda ubacuje u zasićeni rastvor NaHCO>Vodeni sloj sc dalje ekstrahujc sa EtjO (2x). Spojeni organski slojevi se onda suše pomoću i MgSO.j). filtriraju, i koneentrišu, pročišćavaju na hromatografskoj koloni (CHC^McOH95:5 pri čemu sc dobija 4.23 g 44 bele čvrste supstance. 'H-NMR (250 MHz,CDCl3): 5 8.07 (d, J=2.5 Hz, IH), 7.49 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, IH), 7.00 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.73 (m,3H), 4.45 (i. J=5.7Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m,4H), 2.11 (s.lH), 2.08 (m.3H), 1.82 (m, 5H). Korak C 5-( 2- brom- 6- meioksi- 3. 4- dihidronaftalen- l- il)- 2-( 2- pirolidin- l- iletoksi,) piridin: Piridin bromid perbromid (3.5 g , 12.2 mmol) dodaje se u rastvor 6-mctoksi-l-[6-(2-pirolidin-l-ilctoksi)fcnoksi|-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol proizvoda (3.3 g, 8.9 mmol) u CH2CI2(50 ml). Reakcionasmeša se onda meša u toku 18 časova i zasićeni vodeni rastvor NaHCC<3 se dodaje. Vodeni rastvor sc ekstrahuje sa CH2O2i kombinovani organski rastvor se pere sa vodom i zasićenim slani rastvorom. Organski deo se suši sa magnezijum sulfatom filtrira ikoncentriše. Pomoću fleš hromatografije (CHC13 : MeOH 95:5) omogućava dobijanje
željenog vinil hiomida (2.65 g 70%).'H-NMR (25aMHz,GĐCI3): 5 8.00 (d, J = 2.4 Hz. IFI). 7.41(dd..1 = 2.4. 8.4 Hz. IH), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, IH),.6.69'(m,IH). 6.55 (m. 2H). 4.92 (t. J = 5.8 Hz. 2Hj. 3.7<S (s, 3H), 2.94 (m, 6H). 2.64(m,4H):t.82 (m, 4H).
KorakD
5-(6-m cioksi- 2- r' enil- 3. 4- dihidronaftal^
Fenillitijum (1.8 M ucikloheksan/ctar, 3^.ml.7.0,mmol) dodaje se polako u cink hlorid (0.5 M u THF, 14 ml 7.00 mmol) na 0°C.Posle mešanja utoku 15 minuta , 5-(2-brom-()-mct()ksi-.\4-dihidronaftalcn-l-il)-2-(2-pirolidin-l^iletokši)piridin (1.0 g, 2.3 mmol) u suvom THF (20 ml) se dodaje a odmah zatim iPd(PPh3)4(200mg. 0.173 mmol). Reakciona smeša se onda zagreva do sobne temperature azatim i.refluksirautoku 4 časa. Posle ovoga reakciona smeša se sipa u zasićeni vodenirastvor-'NHjCI.Vodeni sloj se pere sa CHCI3(2x) i kombinovani organski slojevi sc peru sa vodomazatimsa zasićenim rastvorom soli. Organski deo sc suši sa magnezijum sulfatom filtrira<:>i'Jtoncentrišeu vakumu. Pomoću fleš hromatografijc (CHCI3: MeOH 95:5)omogućava sedobijanje željenog naslovljenog jedinjenja (680 mg 68%).,H-NMR (250MHz,CIX33V6'7.78 (d, J=2.1Hz, IH), 7.27 (m,IH), 7.07 (m, 5H), 6.68 (m,4H), 4.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3-80 (s, 3H), 2.88 (m, 6H), 2.71 (m,4H). 1.81 (m,4H).
Korak-E
cis- 5-( 6- metoksi- 2- fenil- 1. 2. 3. 4- teta^
Pd(OH)220%, 77mg) osušen jenaiptamu u vatamui dodaje se u rastvor
fT!i.-ioksi-'.?-ii;nil-3.-4-<Jihiclron;il"ta]en- i-il)-2-(2-pirolidin-l-ilctoksi^piridij": (28h.4 mg. 0.6714 muvi!) nMrćetnoj kiselini (50 ml). Smeša je hidrogenovana u Parkovom reaktoru na 5!) psi i 50°C u toku 16 časova. Katalizator je ostranjen filtriranjem uz pomoć celitnog filtra a sirćetna kiselina je uklonjena u vakumu. 'H-NMR indikuje da reakcija nije kompletno završena i ostatak je ponovo tretiran pod reakcinim uslovima koji su gore navedeni u toku još dodatnih 6 časova. Katalizator je ostranjen filtriranjem uz pomoć celitnog filtra a rastvarać je uklonjena u vakumu. Pomoću radijalne hromatografije (CH2C1» : McOH 90:10) omogućava se dobijanje željenog jedinjenja (207 mg 72%).'H-NMR (250 MHz.CDCl*): 8 7.19 (m, 4H). 6.84 (m. 3H), 6.75 (d, .1=2.4 Hz, IH), 6.68 (dd, J=2.4 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH),h.40 (d. J = S.4 Hz. IH). 4.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.21 (d, J=4.8 Hz, IH). 3.82 (s, 3H). 3.38 (m,
IH). 3.l)d (m.2Il). 2.90 (t,J=5.7 Hz, 211), 2.69 (m, 4H), 2.11 (m,2H), 1.84(m,4H).
Korak F
cis- 6- fcnil- 5- 16-( 2- pirolidin- l- iletoksi') piridin- 3- il1- 5. 6. 7. 8- tetrahidronaftalen-2-ol:
U rastvor eis-5-(6-metoksi-2-fcnil-1.2,3,4-tctrahidronaftalen-l-iI)-2-(2-pirolidin-l-iletoksijpiridin (69.6 mg 0.162 mmol) u suvom CH2C12(3 ml) na 0°C dodaje se AICI3(110 mg. O.S25 mmol) i višak EtSH (400 u.1). Posle 0.5 h reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i dodaje sc još AICI3(130 mg). Posle 0.5 h vodeni rastvor NaHCOj(zas) dodaje sc veoma pažljivo i vodeni rastvor se zatim ekstrahujc sa CH2CI2/MeOH (3x). Spojeni organski slojevi se suše sa magnezijum sulfatom i koncentrišc. Pomoću radijalne hromatografije (CH2Ch : MeOH 85:15) omogućava se dobijanje željenog jedinjenja (64.6 mg 96%) kao čvrstu supstancu.1 H-NMR (250 MHz.CDCb): 8 7.18 (m, 3H), 6.96 (d, J=2.4 Hz. IH), 6.82 (m, 2H):6.70 (d, J=2.4Hz, IH), 6.67 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.62 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, IH), 6.52 (dd, J= 2.4,8.4 Hz, IH), 5.8 (d, J=8.5 Hz, IH), 4.45 (m, 2H), 4.18 (d, J=4.8 Hz, IH), 3.40 (m.lH), 3.04 (m,3H), 2.75 (m, 6H), 2.11 (m, IH), 1.88 (m, 4H). Dva izomera su izolovana pomoću hromatografije na 5 cm id x 5 cm Chiracel OD kolonu korišćenjem 5% ctanola/95% heptan sa 0.05% dietilamin. Enantiomer l: Rt= 17.96 min, [ajj= +242 (c=l, McOH): Enantiomer 2 : Rt= 25.21 min, fa]d= -295 (c=l, MeOH);
PRIMER 7
cis- 6-( 4- fluor- fenil')- 5- fi 4-( 2- piperidin- l- iletoksi) fenil]- 5. 6. 7. 8- tertrahidronaftalin- 2- ol
Korak A
! g l-[4-piperidino etoksi fcnil]-2-[4"-fluor fcniI]-6-mctoksi-3,4-dihidronaftalcn (koji može hiti napravljen kao u Primeru 1 zamenom fenilborne kiseline u KorakuCsa 4-fluorfcnilbornom kiselinom) u 35 ml sirćetne kiseline i pri žemu sc dodaje paladijum hidroksid na ugljcniku (20%. lg) (osušen na plamenu u vakumu). Smeša je hidrogenovana u Parkovom reaktoru na 50 psi i 50°C u toku 4 h. Katalizator je ostranjen filtriranjem uz pomoć celitnog filtra a zatim sc rastvor koncentruje pri čemu se dobija 1.2 g sirovog reakcionog proizvoda koji sc može koristiti bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (250 MHz.CDCl-,): o i.9 trn). 3.1 (m). 3.25 (mO, 3.8 9s, 3H), 4.2 (d, IH), 4.25 (bd), 6.35 (d.2H), 6.5 (d,2H). 6.65<m).
«:.',5(m). 6.S-h.HS (m). m/z 460 (M + l).
Korak B
Rastvor l-[4'-piperidino etoksi fenil]-2-[4"-fluor fenil]-6-metoksi-l,2.3.4-tetraliidronaftalcn-1-il|fcnoksi }-etil)-pipcridin (540 mg 1.17mmol) u anhidrovanom CH2CJ2hladi se na 0"C. a zatim sc u smešu dodaje BBr3(5.8 ml (IM rastvor CH2CI2), 5.88 mmol) ukapavanjem. Rcakcionoi smeši sc onda dozvoli da se zagrejc do sobne temperature i meša još jedan čas. Pošto jc reakcija završena smeša se ponovo hladi do 0°C i dodaje joj se zasićeni rastvor NaHC03veoma pažljivo. Vodeni sloj sc ekstrahuje sa CH2Cl2(3x). Organski sloj se suši sa magnezijum sulfatom filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćavaja na hromatografskoj koloni (ctarheksan 4:1, l%trictilamina) pri čemu se dobija proizvod bez zaštitne grupe koji sc dalje tretira sa EtOAc/THF i daje 126 mg proizvoda. 'H-NMR (250 MHz,CDCl3): 5 6.80 (m, 4H), 6.63 (m, 14H), 6.5 (dd, IH), 6.40 (d,2H), 4.22 (dd, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.0 (bm, 2H), 1.83 (m,9H). m/z 446 (M+l).
PRIMER 8
cis- 6- fenil- 5- f4-( 2- pirolidin- l- iletoksnfenill- 5. 6. 7. 8- tertrahidronaftalin- 2- ol
Raccmsko jedinjenje Primera 1 (3 g) dobijeno razdvjanjem 5 cm x 5 cm Chiralcel OD kolona sa 99.95 % (5%EtOH/95% heptan)/0.05% dietiamin kao elemenat koji daje 1 g (+) enanHumoru i I g (-? cnantiomcra koji jc sporije razvijen, oba enantiomera poseduiu indentićne NMR. MS i TLC ponašanje kao racemata. Alternativno procedura kristalizacije korišćcnjcm R-hinap fosforne kiseline može se takodje koristiti. U 20 ml metanola i 20 mi me.tilcn hlorida dodaje se 7.6 g (0.0184 mol) proizvoda Primera 1 i 6.4 g (0.0184 mol) Rf-j-l. binaftil-2,2'-diilhidrogen fosfata. Posle kompletiranja rastvarača uparavanja i trtiranjc sa etrom omogućava dobijanje 14.2 g racemske soli. Ova čvrsta supstanea sc rastvara u 500 ml dioksana i 25 ml metanola i rezultujuća smeša sc zagrcva dok sc sva čvrsta supstanea ne rastvori. Posle stajanja od jednog sata formiraju se beli kristali (6.8 g) koji se posle. HPLC prečišćavanja =koršćenjem gore navedenih uslova pokazuje aproksimativno739reuaiitiomersku čistoću. Ovaj materijal sc dalje rastvarau 250 ml apsolutnog alkohola i zagreva do potpunog rastvaranja supstance a posle toga sc omogući hladjenjc do sobne temperature na kojoj ostaje i u toku noći. Ovi kristali koji se pojave peru sc sa hladnim etanolom a zatim etrom pri čemu sc dobija 3.1 g98%enantiomerski čiste soli; takodje jc dobijen i drugi deo od 5KK mg. Korišćcnjcm smešc metanol/metilen hlorid u odnosu 1: 2 i1%vodenog rastvora natrijum hidroksida omogućava dobijanje slobodne odgovarajuće baze koja sc prevodi u HCI so pomoću HCI u dioksanu. Prekristalizacijom iz acetonitrila/metilen hlorida omogućava dobijanje željenog enantiomernog hidrohlorida koji odgovara onom navedenom u PrimeruI. |,xD| 330.f> (c=0.()5. CH^CUJ;mp 260-263"C.
PRIMER 9
eis- b-( 4'- hidroksifenin- 5-| 4- f2- piperidin- l- iletoksnfenill- 5. 6. 7. 8- tertrahidronaftalen- 2- ol
Korišćcnjcm procedure koja je već gore opisana u Primeru 1, dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDC13): 5 3.12 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 4.15 (d, IH), 6.15-6.72 (m, 1 IH); FAJ3MS430 (M+l).
PRIMER 10
1 -( 4'- piperidinoetoksifenilV2-( 4"- hidroksifenil)- 6- hidroksi- 1. 2. 3. 4- tcrtrahidroizohinolin
hidrohlorid
Korišćenjem procedure koja je već gore opisana u Primeru 3 u koraku pod G, zamenom N-2-hloretilpirolidin hidrohlorida sa N:2-hloretilpiperidin hidrohloridom, dobija se i-,a*l-«v!jciii. jedinjenje. 'H-NMR (CDCI3): 6 2.65 (m, 2H). 2.75 (m. 2H), 5.45 (s. IH), 6.50-7.IK) i.m, l IIP,. FAH MS 445 (M+1).
PRIMER 11
l-^-pinilidiniicroksifcnn^ 1.2.3.4-tcrrfahidroizohinolin
hidroMorid
Korišćcnjcm procedure koja je već gore opisana u Primeru 3 u koraku pod A.
Ziimcnuin 4-mcloksanilma sa 4-fluoroanilinom, dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR
(('IX"15): 82.12(ni. 2H). 3.65 (m. 2H), 4.45 (m, 2H), 6.10 (s. IH), 7.5 (m. 2H); FAB MS 433
(M+l).
PRIMER 12
1 -(4,-pimlidi m>et( iksifenil)- 2- fenU- 6- hidrokJ;i- 1. 2. 3. 4- tertmhidroizohinolin hidrohlorid
Korišćcnjcm procedure koja jc već gore opisanu u Primeru 3 u koraku pod A.
zamenom 4-mctoksanilina sa anilinom, dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCI3): 6
1.70 (m. 4H), 2.70 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.70 (s, IH), 6.60-7.25 (m, 1ZH); FAB MS 415
(M+l).

Claims (10)

1. Jedinjenje formule: gde su E i B nezavisno izabrani između CH i N; R4je H, 013. iii Cl; i njegovi optički i geometrijski izomeri; i netoksične farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama, N-oksidi, estri i njihove kvatemarne amonijumske soli.
2. Jedinjeviie prema zahtevu i, n a z n a č e n o t i m e, Sto B i E predstavljaju CH.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, n a z n a č e n o t i m e, što B predstavlja N; a E predstavlja CH.
4. Jedinjenje prema zahtevu l.naznačeno t i m e, što B predstavlja CH; a E predstavlja N.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, n a z n a £ e n o t i m e, što je CJs-6-(4-ifuciofcni!)-5-[4-(2-piperidm^ (-)-Cis-64enil-544-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenin-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-ol; Cis-6-fenil-5-14-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil1-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-o! ili njegova hidrobromidna so; Cjs l-f6'-piro!idinoetoksi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrah[dronaftalen; 1-(4'-pirolidinoetoksifen^ Cis-6-(4'-hidroksifeniI)-5-r4-(2-piperidin-I-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naflalen-^-Ol, 111 l-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,44etrahidroizohinolin.
6. Farmaceutska kompozicija, naznačena t i m e, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7. Jedinjenje formule (I) ili njegov izomer, so, N-oksid ili estar prema bilo kom od zahteva 1-5, za upotrebu kao medikamenta.
8. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegovog izomera, soli, N-oksida ili estra prema bilo kom od zahteva 1-5 za proizvodnju medikamenta za tretman ili sprečavanje kardiovaskularnih oboljenja, hiperholesterolemije, oboljenja prostate, gojaznosti, osteoporoze, hiperlipidemije, ili raka dojke ili endometrioze, ili za smanjenje nivoa seruma holesterola.
9. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegovog izomera, soli, N-oksida ili estra prema bilo kom od zahteva 1-5 za proizvodnju medikamenta za oralnu kontracepciju, ublažavanje simptoma menopauze, sprečavanje običnih pobačaja ili onih izazvanih zdravstvenim stanjem, ublažavanje dismenoreje, ublažavanje disfunkcionalnog krvarenja materice, ublažavanje endometrioze, kao pomoćno sredstvo pri razvijanju jajnika, tretmanu akni, smanjenju preterane maljavosti kod žena (hirzutizam), ili prestanka posleporođajne laktacije.
10. l-{2-[4-(6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoksi]etil}pirolidin, ili l-{2-[4-(2-bromo-6-metoksi-3,4-dihidronaftalen-l-il)fenoksi]etil}pirolidin. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YU596A 1995-01-09 1996-01-08 Estrogen agonisti/antagonisti RS49531B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/369,954 US5552412A (en) 1995-01-09 1995-01-09 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU596A YU596A (sh) 1998-12-23
RS49531B true RS49531B (sr) 2006-12-15

Family

ID=23457628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU596A RS49531B (sr) 1995-01-09 1996-01-08 Estrogen agonisti/antagonisti

Country Status (46)

Country Link
US (8) US5552412A (sr)
EP (3) EP0802910B1 (sr)
JP (1) JP2972347B2 (sr)
KR (1) KR100190727B1 (sr)
CN (1) CN1059902C (sr)
AP (1) AP592A (sr)
AR (1) AR003917A1 (sr)
AT (1) ATE214382T1 (sr)
AU (1) AU700982B2 (sr)
BG (1) BG62256B1 (sr)
BR (1) BR9600079A (sr)
CA (1) CA2209925C (sr)
CO (1) CO4600740A1 (sr)
CZ (1) CZ285085B6 (sr)
DE (2) DE69525857T2 (sr)
DK (1) DK0802910T3 (sr)
EG (1) EG23913A (sr)
ES (1) ES2172579T3 (sr)
FI (1) FI116525B (sr)
HR (1) HRP960010B1 (sr)
HU (1) HU224077B1 (sr)
IL (4) IL130761A (sr)
IS (1) IS1916B (sr)
LU (1) LU91599I2 (sr)
LV (1) LV11460B (sr)
MA (1) MA23768A1 (sr)
MY (1) MY115784A (sr)
NL (1) NL300405I2 (sr)
NO (2) NO305435B1 (sr)
NZ (1) NZ280792A (sr)
OA (1) OA10254A (sr)
PE (1) PE46597A1 (sr)
PL (1) PL183474B1 (sr)
PT (1) PT802910E (sr)
RO (1) RO116275B1 (sr)
RS (1) RS49531B (sr)
RU (1) RU2130454C1 (sr)
SA (1) SA96160584B1 (sr)
SG (1) SG47377A1 (sr)
SI (1) SI9600004A (sr)
SK (1) SK281992B6 (sr)
TR (1) TR199600001A2 (sr)
TW (1) TW313567B (sr)
UA (1) UA46710C2 (sr)
WO (1) WO1996021656A1 (sr)
ZA (1) ZA9695B (sr)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974796B1 (en) 1999-08-17 2005-12-13 Girsh Leonard S Therapeutic compositions for treatment of a damaged tissue
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) * 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
CA2206752A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
US6034102A (en) * 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
AU7467398A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
KR20010020378A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 피터 지. 스트링거 벤조티오펜의 제조 방법
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
CA2287918A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 John Mcneill Mcgill Iii A regioselective alkylation process for preparing substituted benzo¬b|thiophenes
CA2298651A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 Jeffrey Alan Dodge 1-¬4-(substituted alkoxy)benzyl|naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6080773A (en) 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20020037885A1 (en) * 1999-07-22 2002-03-28 Dijcks Fredericus Antonius Therapeutic compounds
US6384060B1 (en) 1997-12-11 2002-05-07 American Home Products Corporation 2,4,6-trisbstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
WO1999032447A2 (en) * 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT966968E (pt) 1998-06-16 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Combinacoes terapeuticas compreendendo um modulador de receptor de estrogenio selectivo e prostaglandina e2
PA8471201A1 (es) * 1998-06-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
ID23459A (id) * 1998-08-28 2000-04-27 Pfizer Prod Inc Biotransformasi mikroba
US6503917B1 (en) 1998-12-10 2003-01-07 Wyeth, Five Giralda Farms 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
US6291456B1 (en) 1998-12-30 2001-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6331562B1 (en) 1998-12-30 2001-12-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU766648B2 (en) 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6509334B1 (en) * 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
YU26700A (sh) * 1999-05-24 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin
CA2376158C (en) * 1999-07-06 2011-03-15 Endorecherche, Inc. Use of selective estrogen receptor modulators in the manufacture of medicaments for treating and/or suppressing weight gain
EP1086692A3 (en) * 1999-07-28 2003-07-09 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists and antagonists for multiple indications
US20070037777A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Immunopath Profile, Inc. Lipid-containing compositions and methods of using them
US7790678B1 (en) 1999-08-17 2010-09-07 Immunopath Profile, Inc. Composition with anti-inflammatory, protein synthesizing, enzyme deficiency activating genetic therapy and anti-cancer activity and methods of use
US6436977B1 (en) * 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
AU1330901A (en) * 1999-10-06 2001-05-10 Brigham And Women's Hospital Compounds and methods for modulating non-transcriptional effects of steroid hormones
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
WO2001077093A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Pfizer Products Inc. Estrogen agonist/antagonist metabolites
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
DE60124616T2 (de) * 2000-05-08 2007-09-13 Pfizer Products Inc., Groton Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors
NZ516582A (en) * 2000-06-01 2004-08-27 Watson Pharmaceuticals Inc Transdermal delivery of lasofoxifene
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
JP2002117407A (ja) * 2000-10-10 2002-04-19 Satake Corp 動画像検索方法及びその装置
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist/antagonist for the manufacture of a medicament for treating vaginitis
IL145876A0 (en) 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health
ATE288303T1 (de) * 2000-11-30 2005-02-15 Pfizer Prod Inc Östrogen agonist-antagonist und testosteron enthaltende zusammensetzung zur behandlung abnehmender testosteronspiegel
WO2002046164A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2002056903A2 (en) * 2001-01-17 2002-07-25 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US20020182646A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-05 Ke Huazhu Methods and products for identifying modulators of P2X7 receptor activity, and their use in the treatment of skeletal disorders
JP2004531537A (ja) * 2001-05-01 2004-10-14 ファイザー・プロダクツ・インク 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7074817B2 (en) 2001-06-20 2006-07-11 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
WO2003055856A2 (en) 2001-10-17 2003-07-10 Bristol-Myers Squibb Company BICYCLIC LACTAM DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040096510A1 (en) * 2001-11-29 2004-05-20 Steiner Mitchell S. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20060269611A1 (en) * 2001-11-29 2006-11-30 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US7524866B2 (en) * 2001-11-29 2009-04-28 Gtx, Inc. Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20040213841A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S Methods for treating hot flashes and gynecomastia
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
CN1679956A (zh) * 2001-11-29 2005-10-12 Gtx公司 治疗因雄激素剥夺引起的症状
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
RU2278861C2 (ru) * 2002-03-28 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
PA8576201A1 (es) * 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
EA008024B1 (ru) 2002-07-22 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу
US9315539B2 (en) * 2002-10-01 2016-04-19 Yale University 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer
CA2509222A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1569900B1 (en) 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60324183D1 (en) 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
CA2512000C (en) * 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
EP1599199A2 (en) * 2003-01-22 2005-11-30 Pfizer Products Inc. Methods for treating joint pain or improving sleep using an estrogen agonist/antagonist
MXPA05011299A (es) * 2003-04-30 2006-01-24 Debiopharm Sa Metodos y composiciones utilizando la hormona liberadora de la hormona gonadotropina.
US20040248989A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CA2539361A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an estrogen agonist/antagonist
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US20070191319A1 (en) * 2003-12-17 2007-08-16 Pfizer Inc. Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
WO2005073190A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MXPA06011686A (es) 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Ascorbato de bazedoxifeno como modulador del receptor de estrogeno selectivo.
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7799273B2 (en) 2004-05-06 2010-09-21 Smp Logic Systems Llc Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
US7444197B2 (en) * 2004-05-06 2008-10-28 Smp Logic Systems Llc Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
CA2576747A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
CN101111491A (zh) 2005-01-27 2008-01-23 惠氏公司 用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物
EP1937251A2 (en) * 2005-04-25 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
WO2006136944A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Products Inc. Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride
JP2009503020A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5212931B2 (ja) * 2006-01-26 2013-06-19 学校法人東京理科大学 ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
MX2008013827A (es) * 2006-05-09 2008-11-10 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual.
EP2037927B1 (en) * 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
JP5793828B2 (ja) 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090045945A (ko) * 2006-08-25 2009-05-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
WO2008090742A1 (ja) * 2007-01-23 2008-07-31 National University Corporation Hokkaido University 眼疾患モデル用非ヒト動物
CZ2007373A3 (cs) * 2007-05-29 2008-12-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy lasofoxifenu
US20090062374A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched lasofoxifene
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US8003689B2 (en) * 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP2424839A4 (en) 2009-04-29 2012-10-17 Glenmark Generics Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102311406A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 武汉启瑞药业有限公司 拉索昔芬中间体的制备方法
CN102464629A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法
EP2524908A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of alfa-substituted ketones and their application in synthesis of pharmaceutically active compounds
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN102643178A (zh) * 2012-02-08 2012-08-22 浙江华海药业股份有限公司 一种酒石酸拉索昔芬及其中间体的制备方法
JP2015508825A (ja) 2012-02-29 2015-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法
CN103113323B (zh) * 2013-02-05 2015-11-11 南京华威医药科技开发有限公司 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
ES3055185T3 (en) 2014-03-28 2026-02-10 Univ Duke Treatment of an estrogen receptor positive breast cancer using a selective estrogen receptor modulator
MD3302471T2 (ro) 2015-05-29 2021-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora
HK1258851A1 (zh) 2015-11-09 2019-11-22 豪夫迈‧罗氏有限公司 四氢萘雌激素受体调节剂及其用途
EP3373967B9 (en) 2015-11-10 2023-10-04 Paracrine Therapeutics AB Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen
EP3440067B1 (en) 2016-04-08 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
ES2909576T3 (es) 2016-10-11 2022-05-09 Univ Duke Tratamiento con lasofoxifeno del cáncer de mama ER+
RU2747399C2 (ru) 2016-11-28 2021-05-04 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соли производного индазола и их кристаллы
TW202000205A (zh) 2018-02-21 2020-01-01 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
US12589097B2 (en) 2018-02-21 2026-03-31 OrphAl Therapeutics Inc. Apilimod compositions and methods of use
US11497730B2 (en) 2018-04-10 2022-11-15 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
CN109317203B (zh) * 2018-12-03 2019-09-03 毕云丽 一种治疗绝经后妇女骨质疏松症用药物中间体的制备方法
EP4294398A4 (en) * 2021-02-19 2025-03-26 The University of Chicago Estrogen receptor alpha antagonists and their uses
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer
WO2025043004A1 (en) 2023-08-21 2025-02-27 Duke University Treatment of solid cancer with lasofoxifene
WO2025128306A1 (en) * 2023-12-11 2025-06-19 Fujifilm Electronic Materials U.S.A., Inc. Indane bis-o-aminophenols and polymers prepared therefrom

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3234090A (en) * 1962-09-10 1966-02-08 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers
US3227730A (en) * 1963-05-01 1966-01-04 Union Carbide Corp Stabilization of lactones
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
US3522319A (en) * 1964-01-23 1970-07-28 Ciba Geigy Corp Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics
US3320271A (en) * 1964-06-01 1967-05-16 Upjohn Co 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes
US3483293A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Upjohn Co Method for controlling birds and rodents
US3567737A (en) * 1968-01-02 1971-03-02 Upjohn Co Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
US3875242A (en) 1968-01-02 1975-04-01 Upjohn Co Compounds and process for preparing the same
DE2345422C2 (de) * 1973-09-08 1983-12-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
PH19604A (en) * 1982-06-04 1986-05-27 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE3233424A1 (de) * 1982-09-09 1984-03-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW241258B (sr) * 1992-04-15 1995-02-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0586229A1 (en) * 1992-09-01 1994-03-09 Zeneca Limited 3-Hydroxy-3-(subst-akyl)-pyrrolidines as 5-lipoxygenase inhibitors
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6399634B1 (en) * 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
AU781168B2 (en) * 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
JP2005504032A (ja) * 2001-07-31 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法
DE102012218742A1 (de) 2012-10-15 2014-04-17 Deere & Company Nachdrescheinrichtung für einen Mähdrescher

Also Published As

Publication number Publication date
IL116643A (en) 2000-08-13
KR100190727B1 (ko) 1999-06-01
CA2209925C (en) 2000-08-01
USRE39558E1 (en) 2007-04-10
TW313567B (sr) 1997-08-21
CN1059902C (zh) 2000-12-27
IS4316A (is) 1996-07-10
EP1411049A1 (en) 2004-04-21
SA96160584B1 (ar) 2005-06-12
TR199600001A2 (tr) 1996-08-21
KR960029323A (ko) 1996-08-17
PE46597A1 (es) 1997-11-25
EP1151998A1 (en) 2001-11-07
AP9500774A0 (en) 1996-01-31
AP592A (en) 1997-05-05
HU224077B1 (hu) 2005-05-30
HRP960010B1 (en) 2002-06-30
AR003917A1 (es) 1998-09-30
PL183474B1 (pl) 2002-06-28
ZA9695B (en) 1997-07-08
ATE214382T1 (de) 2002-03-15
CN1136562A (zh) 1996-11-27
DK0802910T3 (da) 2002-05-21
IL139235A0 (en) 2001-11-25
US6153622A (en) 2000-11-28
NO305435B1 (no) 1999-05-31
YU596A (sh) 1998-12-23
CO4600740A1 (es) 1998-05-08
AU700982B2 (en) 1999-01-14
NO960081D0 (no) 1996-01-08
IS1916B (is) 2004-02-19
CZ5596A3 (en) 1996-10-16
RU2130454C1 (ru) 1999-05-20
IL116643A0 (en) 1996-05-14
MX9705145A (es) 1997-10-31
MY115784A (en) 2003-09-30
ES2172579T3 (es) 2002-10-01
EG23913A (en) 2007-12-30
JP2972347B2 (ja) 1999-11-08
NL300405I2 (nl) 2010-03-01
BG100278A (bg) 1996-05-31
SI9600004A (en) 1996-10-31
CA2209925A1 (en) 1996-07-18
AU4091696A (en) 1996-07-18
SG47377A1 (en) 1998-04-17
NO960081L (no) 1996-07-10
FI116525B (fi) 2005-12-15
BG62256B1 (bg) 1999-06-30
FI972903A0 (fi) 1997-07-08
PT802910E (pt) 2002-07-31
JPH10503215A (ja) 1998-03-24
US20100317712A1 (en) 2010-12-16
MA23768A1 (fr) 1996-10-01
CZ285085B6 (cs) 1999-05-12
DE69525857T2 (de) 2002-11-28
US5552412A (en) 1996-09-03
SK281992B6 (sk) 2001-09-11
SK164895A3 (en) 1997-05-07
US20010025051A1 (en) 2001-09-27
NL300405I1 (nl) 2009-11-02
DE69525857D1 (de) 2002-04-18
NO2009018I2 (no) 2010-06-28
NZ280792A (en) 1997-11-24
LV11460A (lv) 1996-08-20
US6204286B1 (en) 2001-03-20
OA10254A (en) 1997-09-19
EP0802910A1 (en) 1997-10-29
LV11460B (en) 1996-12-20
DE122009000047I1 (de) 2009-11-05
HUP9600056A3 (en) 2000-04-28
IL130761A (en) 2000-12-06
US6441193B1 (en) 2002-08-27
HRP960010A2 (en) 1997-12-31
RO116275B1 (ro) 2000-12-29
HUP9600056A2 (hu) 1998-12-28
LU91599I2 (fr) 2009-10-19
EP0802910B1 (en) 2002-03-13
UA46710C2 (uk) 2002-06-17
WO1996021656A1 (en) 1996-07-18
IL130761A0 (en) 2001-01-28
NO2009018I1 (no) 2009-09-07
BR9600079A (pt) 1998-01-27
PL312182A1 (en) 1996-07-22
FI972903L (fi) 1997-07-08
US20020132816A1 (en) 2002-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49531B (sr) Estrogen agonisti/antagonisti
AU708841B2 (en) (-)cis-6(S)-phenyl-5(R){4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl} -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol D-tartrate
JP2001294575A (ja) エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしてのテトラヒドロイソキノリン化合物
AU4341099A (en) Estrogen agonists/antagonists
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists