RS49532B - Inkluzioni kompleksi aril-heterocikličnih soli - Google Patents
Inkluzioni kompleksi aril-heterocikličnih soliInfo
- Publication number
- RS49532B RS49532B YU17297A YU17297A RS49532B RS 49532 B RS49532 B RS 49532B YU 17297 A YU17297 A YU 17297A YU 17297 A YU17297 A YU 17297A RS 49532 B RS49532 B RS 49532B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- ziprasidone
- cyclodextrin
- composition according
- complex
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Machine Translation (AREA)
Abstract
Kompozicija supstanci, naznačena time, što obuhvata farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) i ciklodekstrin, u kojoj je Ar benzoizotiazolil ili njegov oksid ili dioksid svaki opciono supstituisan jednim fluorom, hlorom, trifluorometil, metoksi, cijano ili nitro grupom; n je 1 ili 2; i X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju benzotiazolil, 2-aminobenzotiazolil, benzoizotiazolil, indazolil, 3-hidroksiindazolil, indolil, oksindolil opciono supstituisani sa jednim do tri (C1-C3) alkil ili jednim hlorom, fluorom ili fenil ostatkom, navedeni fenil opciono supstituisan jednim hlorom ili fluorom, benzoksazolil, 2-aminobenzoksazolil, benzoksazolonil, 2-aminobenzooksazolonil, benzotiazolonil, benzoimidazolonil ili benzotriazolil. Prijava sadrži još 1 nezavisan patentni zahtev i 22 zavisna patentna zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje uključuju so ari lpiperazini 1-C ili -C alkilenheterocikl i c i klodeks t r i n.
Formulisanje farmaceutskih oblika doza je Cesto ometano slabom vodenom rastvorijivošću i/ili stabilnošću leka koji je predmet interesovanja, što ograničava terapeutsku primenu. Sa druge strane porast rastvorijivosti i stabilnosti leka odgovarajućom formulacijom može, prema tome, voditi ka poboljšanju terapeutske efikasnosti leka. Korisćene su različite metode za poboljšanje rastvorijivosti i stabilnosti lekova, kao sto su korišćenje organskih rastvarača, emulzija, lipozoma i micela, podešavanja pH i formulacije dielekti'ične konstante sistema rastvarača, hemijske modifikacije, i stvaranje kompleksa lekova sa odgovarajućim agensom za stvaranje lekova, kao Sto su ciklodekstrini.
Ciklodekstrine, ponekad označene kao Schardinger-ovi dekstrini prvi je izolovao Villers 1891 godine kao digest Baci 11 us Amvlobacter na krompirovom škrobu. U periodu od 1903-1911 godine Schardinger je utemeljio herniju ci klodekstri na. Do 1.370 godine, međutim, proizvodile su se samo male količine ciklodekstrina u laboratoriji, a velika cena proizvodnje sprečila je korišćenje ciklodekstrina u industriji. Poslednjih godina postignuto je značajno poboljšanje, a proizvodnja i prečišćavanje ciklodekstrina postalo je jeftinije, što je uslovili mogućnost industrijskog dobijanja ciklodekstrina.
Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi sa hidroksiInim grupama na spoljnoj strani i praznom šupljinom u centru. Njihova spoljna strana je bidrofilna i zbog toga su obično rastvorni u vodi. ali šupljina ima lipofilni karakter. Najednostavniji ciklodekstrini su a-ciklodekstrin, B-ciklodekstrin i -y-ciklodekstrin, koji sadrže 6, 7 i 8 a-1,4-povezane jedinice glukoze, respektivno. Broj ovih jedinica određuje veličinuŠupljine.
Ciklodekstrini su sposobni za obrazovanje inkluzionlh kompleksa sa velikim brojem hidrofobnih molekula vezivanjem celog molekula ("gost molekul") ili nekog njegovog dela u praznu šupljinu. Stabilnost rezultujućeg kompleksa zavisi od toga koliko dobro molekul gost pristaje u šupljinu ciklodekstrina. Jednostavni derivati ciklodekstrina obrazuju se alki lovanjem (npr. met i 1 - i -et i 1 - fi- c i kl odekstri n) ili hi droks i al k i 1 ovan jem hidroksiet i lderi vata a-, (3-, i^-ciklodekstrina ili sups t i t ui san Jem primarnih hidroksilnih grupa saharidima (npr. glukozi 1- i maltozil-j3-ciklodekstrin). Hidroksipropil-(3-ciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom propilen oksida na (3-ciklodekstri n, i hidroksietil-p-ciklodekstrin i njegovo dobijanje adicijom etilen oksida na p-ciklodekstrin opisani su u patentu Gramera et al. , (US pat. no. 3,459,731, izdat Avgusta 1969) pre vise od 20 godina.
Mada su cik1odekstri ni koriSćeni za povećanje rastvor 1jivosti, brzine rastvaranja i/i li stabilnosti velikog broja jedinjenja, poznato je takođe da za mnoge lekove nije moguće obrazovanje kompleksa sa ciklodekstrinom. Videti J. Szejtli, Cyc1odexstrins in Drug Formu 1 at ions: Pari II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Avgust 1991.
Uglavnom se veruje da se so leka rastvara u vodenoj sredini koja sadrži ciklodekstrin jednostavnom disocijacijom pri čemu se đobija dopunjen molekul leka i suprotan jon i da je to disocijacija (dopunjenog) molekula leka koji učestvuje kao gost ostatak i obrazuje inkluzioni kompleks sa ciklodekstrinom. Posledica ovoga je verovanje da nema razlike u ravoteZnoj rastvorijivosti između soli datog leka u specifičnom ciklodekstrinu. Prema tome, ako Je fazni dijagram rastvorijivosti za pojedini lek u pojedinom vodenom ciklodekstrinu (t.j. dijagram ravnotežne rastvorijivosti soli leka u vodenom ciklodekstrinu kao funkcija koncentracije ciklodekstrina), mogu se pojaviti linije sa istim uglom za različite soli leka.
Sadašnji pronalazak se bazirainter aliana određenju da se rastvorijivoSću jedinjenja dat ih u nastavku obrazuju stabilni inkluzioni kompleksi sa ciklodekstinima i da su takvi inkluzioni kompleksi mnogo bolje rastvorni u vodi u odnosu na lek koji nema kompleks.
Sadanji pronalazak se dalje bazira na neočekivanom i iznenađujućem otkriću da, za pojedini ciklodekstrin, ima različite rastvorijivosti među pojedinim solima ari1-heterocikla ovde korišćenim. Pojedine soli specifičnih ari1-heterocikla mogu pokazati mnogo veću rastvorijivost u pojedinom vodenom rastvoru ciklodekstrina nego različite soli istog ari1-heterocikla u istom ciklodekstrinu. Neke soli pokazuju neočekivano visoku rastvorijivost. Mnoge, ako ne sve, od soli ispitanih ovim pronalaskom pokazuju njihove sopstvene određene uglove kada se nanesu na fazni dijagram rastvorijivosti.
U posebnom slučaju ari1-heterocikla ziprasidona određeno je da red rastvorijivosti (npr. porast reda rastvorijivosti) serije različitih soli ziprasidona u vodenom rastvoru ciklodekstrina nije neophodno kore li san sa redom rastvorijjvost l tih istih soli u vodi.
Ovaj pronalazak obezbeduje kom<p>ozicije supstanci koje obuhvaćaju cikiodekstrin i farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja (ovde označenog kao "ari 1-heteroc ikl") formule
u kojoj je Ar<b>enzoizolidzo!i i ili njegov oksid i 1i cioksid svaki opciono supsti tuisan jednim i*luorom, hiorom, tri£ J uorometi 1 , metoksi, eijano i ) i ni tro grupom, n je 1 iii 2; i X i Y zajedno Ga fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju benzoiiazo! i 1 , ?.-am: nobenzot.i azo 1 i 1 , benzc i 201 i azo 1 i 1 . indazolil, 3-hiđroksi indazoli 1, inceiil oksindolil opciono supstiuisam sa jednim do tri [ C -C^) alki 1 iI i jednim hiorom, Cluorom ili i'enii ost &'.kom, navedeni 1 sni 1 opciono supst i tuisan jednim hiorom ili fiuorom, benzoksazolil, 2-ani inobenzuksazoi i i , benzoksazo1 on i 1 , 2-atrinobenzooksazo ioni 1 , benzotiazoIoni 1 , benzoimidazo1 on i i , ili benzotriazoii] . Prethodna jedinjenja su otkrivena u US patentu 4,831,03 1, koji je ovdc u potpunosti obuhvaćen referencom. ;Poželjna pođgrupa gore navedenih kompozicija je pedgrupa u kojoj X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezan; obrazuju eksindoi; poželjna<p>ođgrupa uključujući ovu podgrupu javlja se kada je ostatak oksindola B-hiorooksinđc1-5- i 1 . ;Dalje poželjna pedgrupa kompozicije je pođgrupa u kojoj je Ar be nzc i zo t i azo! i 1 ;Dalje poželjna pođgrupa kompozicije je pođgrupa u kojojje n i. Požei ini ari 1-heteroci kl ie zinrasidon ko i i ima struk]turu ; ;To je takođe otkriveno u prethodno pomenutom US patentu 4,831,031, koji je koristan kao neuroleptik i zbog toga se koristi kao antIpsihotik. ;Dalje poželjne kompozicije supstanci obuhvaćaju farmaceutski prihvatljivu so ziprasidona ; cikiodekstrin, u kome je navedena so izabrana od tozilata, tartarata, napsilata, bezilata, aspartata, ezilata i mezilata, 1 u kome Je navedeni cikiodekstrin izabran od jr-ciklodekstrlna SBECD i ;HPBCD. ;Ovaj pronalazak prema tome obezbeduje kompozicije supstanci koje obuhvataju farmaceutski prihvatljivu so ar11-heterocikla i cikiodekstrin. Kompozicije mogu biti primenjene oralno, npr. kao tablete ili kapsule, ili parentera1 no, npr. kao injekcije ili inhalacijom sisara kojima su potrebni. ;Izraz "kompozici jale) supstanci" ovde korišćen uključuje dodatni zahtev za obuhvatanje,interalia, kompozicija ari1-het.erocikla i ciklodekstrina kao suvih fizičkih smeša, kao suvih inkluzionih kompleksa i kao vodenih rastvora rastvornih inkluzionih kompleksa. Na primer. kompozicija može da obuhvati suvu smeSu ari1-heterocikla fizički poinešanu sa suvim ciklodekstrinom. Kompozicija u poželjnom uključenju, može takođe da obuhvati vodeni rastvor- koji je 1 ioi'i 1 i zovan ili na drugi način osušen (npr. u vakuum peci ili drugom podesnom uređaju) tako da kompozicija uključuje suv, prethodno obrazovan inkluzioni kompleks ari 1-heteroci kl a sa clklođekstrinom koji kasnije mo2e biti rekonstituisan. Kompozicija mo2e takode đa uključi sopstveni vođeni rastvor. t j ari)-heterocikl plus cik1odekstrin plus vođa. Inkluzioni kompleksi su. prema tome, u okviru termina "kompozicija supstance" bez obzira da li su prethodno obrazovaniin situili obrazovaniin vivo.;Ari 1-heterocik1ićna so je relativno dobro rastvorna u vodenom rastvoru ciklodekstrina i ukoliko se pacijentu daje parenteralno kao vodeni rastvor, može prema tome biti data u relativno malim injekcionim zapreminama ;Fizičke smeše ciklodekstrina i ari 1-heterocikla su korisne i u okviru ovog pronalaska. Smeša ciklodekstrina i ari 1-heterocikla, npr. koriščena kao punjenje za kapsulu ili komprimovana u tabletu za oralno davanje, obrazovače inkluzioni kompleks pri izlaganju u vodenoj sredini u kojoj se koristi kao što je luminalni fluid gastrointestinalnog trakta ili pljuvačni fluid usne šupljine, i prema tome doprineti povećanju bioprihvat1jivosti u odnosu na lek koji nije u obliku kompleksa. Cikiodekstrin može biti dat u količini preko one koja je potrebna za obrazovanje kompleksa sa lekom tako da višak ciklodekstrina doprinosi rastvorijivosti oblika doziranja kada jednom dođe u kontakt sa. vodenim fluidom. ;Dalje, ovaj pronalazak obezbeduje kompozicije supstance podesne za davanje pacijentu u obliku rastvora (npr. injekclono i Li intranazalno) koji obuhvata inkluzioni kompleks soli ziprasidona u ciklodekstrinu. Pogodno, u poželjnom uključenju navedenog inkluzlonog kompleksa je da se obezbedi količina ziprasidona od najmanje 2,5mgA/ml kada je količina ziprasidona (ili drugog ari1-heterocikla) obezbeđena navedenim kompleksom izmerena kao ;koncentracija ciklodekstrina iOV. t/z u vodi. ;Inkluzioni kompleksi koji obezbeduju najmanje lOmgA/ml ziprasidona kao 407. t/z u vodi su poželjniji. ;Inkluzioni kompleksi koji obezbeduju najmanje 15mgA/ml ziprasidona kao 40*/. t/z u vodi su najpoželjniji.
Kao dalja karakteristika pronalaska obezbeđene su mezilatne, ezilatne i tartaratne soli ziprasidona.
Izraz "mgA" označava težinu (u mg) ziprasidona (ili drugog ar i 1-heterocikla) izračunatu kao slobodna baza (za ziprasidon, molekulska težina = 412,9).
Izraz "izmeren kao koncentracija 40'/ t/z ciklodekstrina u vodi" koji je korisćen gore i u zahtevima obezbeduje standard prema kome se stepen rastvor 1jivosti pojedinog inki uz i onogKompleksa ziprasidona u pojedinom ciklodekstrinu, može uporediti. Izraz se ne može interpretirati kao ograničenje pronalaska u ma kom slučaju. Na primer, pod pretpostavkom da je test rastvor pojedinog ciklodekstrina X u vodi napravljen kao 40% t/z ("t/z" se zasniva, naravno, na težini "t" ci kodekstri na u vod i; "z" se odnosi na celu zapreminu rastvora) i da ovaj test rastvor, na ravnotežnoj rastvorijivosti , obezbeduje koncentraciju oci lOmgA/mi ziprasi donove soli V.
(Suv ili nerastvoi-en) inkluzioni kompleks tt j so ziprasidona Y u ciklodekstrinu X) koji obrazuje 40'/ test rastvor, predstavlja poželjni inkluzioni kompleks zato Sto prelazi standard od 25mgA/mi. Pod pretpostavkom da je fazni dijagram rastvor 1jivosti za so ziprasidona X linearan i da prolazi kroznulu, inkluz ioni kumpicks> s«i ii u istom ciklodekstrinu, npr. vodeni rastvor ciklodekstrina koncentracija 20V. t/z obezbediće 5mgA/ml. Inkluzioni kompleks koji je upotrebijen da se napravi ovaj drugi rastvor je jednako poželjan mada se koriste različite koncentracije ciklodekstrina u vodi da bi se izmerila rastvorijivost ziprasidonove soli u vodi.
Alternativno gledano, test vodeni rastvor ciklodekstrina koncentracije 40% t/z obezbeduje tačku pri kojoj je određivanje moguće u zavisnosti od toga da 11 Inkluzioni kompleks ciklodekstrina određene ziprasidonove soli u određenom ciklodekstrinu može da obezbedl najmanje 2,5mgA/ml ziprasidona. Ako je takvo određivanje pozitivno poželjan je ma koji inkluzioni kompleks napravljen sa tom soli i tim ciklodekstrinom.
Podrazumeva se da se ovde korišćen izraz "so", uključujući dodatne zahteve, odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli aril heterocikla, uključujući ziprasidon. Upotrebljene soli mogu biti anhidrovane ili u obliku jednog ili više solvata, kao što su hidrati, uključujući i njihove smese. Soli mogu biti u različitim polimorfnim oblicima. Na primer, izdvojena US prijava 60/016537, ovde obuhvaćena referencom, otkriva meziiat trihidratnu so ziprasidona. Izdvojena US prijava 60/016757 ovde obuhvaćena referencom otkriva meziiat dihidratnu so z i pras i dona.
"Krajnji rastvor" ovde koriscen, uključujući dodatne zahteve, označava vodeni rastvor initluzionog kompleksa soli ari 1-heterocik1 a (uključujući ziprasidon) u ciklodekstrinu, koji je farmaceutski prihvatljiv i spreman za davanje pacijentu.
Činjenica da različite ari1-heterocik1 ične soli pokazuju različitu rastvorljivost u pojedinom vodenom rastvoru ciklodekstrina je uopšte primenljiva na cik1odekstri ne uključujući one koji su do sada poznat i Korisni ciklodekstrini uključuju a,fi,i j ci klcdekstri ne, met i i ovane c i k i odeks t r ine.hidroks i prop i 1 -fi-c i k i cdeks i r-i n(l'.PBC ) .hidroksieti 1- ji- cik1odekstrin(HEBCD), razgranate cik1odekstri ne u kojima su jedna ili dve glukoze ili maltoze inzimatski vezane za cik1odekstr1 nov prsten. etil- i eti 1-karboksimeti 1 cik1odekstri ne, dihidroksi propi 1 ciklodekstri ne, sulfoalki1 etarske ciklodekstri ne. Me smatra se da je stepen supstitucije kritičan, a upravo spomenuti ciklodekstrini mogu imati ma koji stepen supstitucije (na ceo moiekul cikIodekstri na 1 . Smese ciklodekstrina. kao i pojedini delovi upotrebljivi su za pravijenje đozirajučih oblika prema pronalasku
/^-cikiodekstrin sulf obut i letar (SBECD), hidroks i propi 1 - ji- c i k lodekstrin (HPBCDi. i^-cikiodekstrin su poželjni za upotrebu u ovom pronalasku. HPECD i SBECD su poželjni za parenteralno davanje. Za oralno davanje poželjan je 9f-ci k 1 odekst ri n. HPBCD je dobro poznat, vodeti npr. objavu R 81 216 pcd nazivom "Encapsin HPB" od Janssen Biotech N.V.. SBECD je takođe poznat i otkriven je u US patentima 5,376,645 i 5,134,127, oba od Stella et al. , i oba cvde obuhvaćena referencom u cei ini.
Poželjne grupe inkluzionih kompleksa ziprasi donovih soli uključuju (1) toziiate, napsilate, bezilate, aspartate, tartarate, ezilate (etansulfonate) ili mezilate (metansulfonate), ziprasidonove soli, svaku u obliku kompleksa sa SBECD; i
(2) tartarate, ezilate ili mezilate, svaku u obliku kompleksa sa
HPBCD.
Poželjnije grupe inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli uključuju (1) toziiate, napsilate, bezilate, tartarate, ezilate ili mezilate svaka u obliku kompleksa sa SBECD-, i
(2) tartarate, ezilate ili mezilate, svaku u obliku kompleksa sa
HPBCD.
Jos poželjnije grupe inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli
uključuju
11! tartarate, ezilateilimezilate, svaku u obliku kompleksa sa SBECD; i
(2) tartarate. ezilftte ili mezilate, svaku u obliku kompleksa sa
HPBCD.
Još poželjnija grupa inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli uključuje ziprasidon meziiat ili tartarat. svaki uODliku kompleksa sa
SBECD.
Najpo2eljniji je ziprasidon meziiat u obliku kompleksa sa SBECD.
Inkluzioni kompleksi ovog pronalaska mogu biti dati oralno ili parenteralno kao Sto je prethodno naglašeno.
KaoSto je prethodno napisano, ovaj pronalazak se bazira,interaiia, na određenju da, za određen cikiodekstrin, rastvorijivost soli ari 1 heterociki a kao Sto je ziprasi donova so u tom ciklodekstrinu, zavisi od toga koja je pojedina so upotrebi jena. Različite aril-heterocikločne soli, uključujući ziprasidon, pokazuju (ponekad jako) različitu rastvorijivost u istom ciklodekstrinu Ovaj fenomen različite rastvor1jivosti je posebni; važan za parenteralno davanje, zato što omogućava povećanje popunjenosti ciklodekstrina ari 1-heteroci kl om, izborom soli sa relativno visokom rast vor-1 j i vošću u ciklodekstrinu. Povećanje popunjenosti, sa druge strane, omogućava parenteralno davanje date doze ar i 1-heteroci kl a u relativno maloj injekcionoj zapremini. Sa druge strane, obzirom da je potrebna težina ciklodekstrina za rastvaranje date težinea r i i - he f cr- oc i k i asmanjena povećanjem rastvor1jivosti soli u vođenom rastvoru ciklodekstrina i predpostavljajući konstantnu popunjenost ziprasidonom, injekciona zapremina se može smanjiti izborom odgovarajuće jako rastvorne soli. Poznato je u medicini da se bol pri davanju injekcija povećava srazmerno upotrebijenoj injekcionoj zapremini. Ovim se na parenteralno davanje pacijentu može značajno uticati. Tako je mogućnost za davanje ziprasidona u smanjenoj injekcionoj zapremini značajan napredak u ovoj oblasti. Na primer, u mnogim slučajevima ovaj pronalazak obezbeduje terapeutske rastvore inkluzionog kompleksa ziprasidona koji obezbeduju maksimalni jedinični dnevni nivo ziprasidona u jediničnoj injekcionoj zapremini manjoj od 2ml.
Slika 1 predstavlja fazni dijagram rastvorijivosti nacrtan za maksimum ravnotežne rastvorljivost1 serije ziprasidonovih soli u zavisnosti od koncentracije SBECD u vodi.
Ordinata (Y-osa) je rastvorijivost leka (jedinice su mili molarne), a apclsa (X-osa) je koncentracija SBECD (takode mili molarne jedinice.
Upotrebijeni simboli su izloženi u sledećoj tabeli
Količina ari1-heterocikla data pacijentu je efikasna količina uglavnom od 5-500mgA. data u jednoj ili podeljenim dozama, oralno ili parenteralno. Davanje određene doze zavisi od stanja pojedinog subjekta koji se tretira Obzirom na specifičnost ziprasidona preporučen opseg, za oralno doziranje, je 5-300rngA/dan, poželjno 40-200mgA/dan, poželjnije 40-80mgA u jednoj ili u podeljenim dozama. Za davanje ziprasidona parenteralno, injekcijom, uglavnom je preporučen terapeutski opseg oa 2,5mgA/dan do 160mgA/dan, poželjno 5-80mgA/dan što zavisi od nekoliko faktora kaoSto su težina ili stanje pacijenta. Mogućnost stvaranja kompleksa ciklodekstrina koji obezbeduje najmanje 2,5mgA/ml ziprasidona znači da se niži nivo gore navedenih parenteralnih terapeutskih opsega (2,5mgA/dan i SmgA/dan) može postići pojedinom dozom ili u podeljenim dozama, dva puta na dan, tako da svako davanje uključuje injekciju od Iml sa 2,5mgA/ml. Dalje će biti pokazano da pronalazak obezbeduje inkluzione komplekse koji imaju mogućnost da ostvare mnogo veće koncentraci je ziprasidona.
Količina ciklodekstrina korišćena u određenoj formulaciji je količina koja povećava bioraspoloživost. Čak i kada su male količine ciklodekstrina prisutne u smeši za doziranje, one mogu da povećaju vrednost bioraspoloživosti obrazovanjem inkluzionog kompleksain vivo.Uglavnom su količine ciklodekstrina takve da je molarni odnos ciklodekstrina i leka između 0.1:1 i 100:1, poželjno između 0.25:1 i 10:1, poželjnije između 0.5:1 i 5:1. Ukoliko je formulacija vodeni rastvor, on može da sadrži cikiodekstrin u širokom opsegu koncentracija, npr., od 5 tnas.'/ (t/z) do preko 100 mas.% (t/z). Pri visokim koncentracijama ciklodekstrina, formulacija postaje nešto viskoznija i podesna za oralno davanje u obliku eliksira ili sirupa.
Pronalazak kao što je prethodno pomenuto, je primenljiv na ari 1-heterocikle formule I. Međutim, navedena diskusija se odnosi na ziprasidon kao reprezentativni član iz grupe ari1-heterocikla. Stručnjaci će naravno prepoznati da je ovo saznanje, obzirom na ziprasidon primenljlvo i nadrugečlanove ove grupe.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ziprasidona mogu biti pripremljene, kao što je poznato stručnjacima uobičajenom metodom, tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze ziprasidona sa jednim hemijskim ekvivalentom ili malim viškom farmaceutski prihvatljive kiseline. So može biti izolovana uobičajenim metodama kao što je filtriranje, kada se so spontano taloži, npr., kao kristalna supstanca ili ukoliko je so amorfna, može se izolovati koncentrisanjem i/ili dodatkom nerastvaraća. Na primer, soli uključene u ovaj pronalazak pripremljene su odmeravanjem određene količine slobodne bze ziprasidona i dodatkom te količine u rastvarač, uglavnom tetrahiđrofurari (THF), vodu, niži alkohol, ili smešu dva ili više rastvarača. Izbor rastvarača koji se koristi zavisi od toga da li se želi da se so izoluje iz suspenzije ili iz rastvora. Ukoliko se želi izoi ovanje soli iz rastvora, rastvarač može biti zagrejan uz mešanje na između 60 i 70°C da se olakša rastvaranje. Zatim se uz mešanje doda oko 1 mol. ekv. kiseline, ili mali višak (obično 1.5:1, kise 1 ina:baza) odgovarajući željenom suprotnom jonu. Zagrevanje se produžava obično oko 2 sata ili duže, a zatim se rastvor ostavi da se ohladi do sobne temperature nekoliko sati, uglavnom tokom nocl uz mešanje. Čvrsta supstanca se zatim izdvoji filtracijom i opere hladnom kompozicijom rastvarača.
Inkluzioni kompleks farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ziprasidona može se dobiti uqbičajenom metodom. Željeni inkluzioni kompleks farmaceutski prihvatljive ziprasidonove soli može se dobiti,in situdodavanjem ziprasidonove soli u količini većoj od količine koja odgovara ravnotežnoj rastvor1jivosti (ili manjoj, zavisno od željene jačine dobijenog rastvora), direktno, u prethodno pripremljen rastvor ciklodekstrina rastvorenog u vodi (ili drugom podesnom farmaceutski prihvatljivom mediju). Kombinacija koja obuhvata vodu (ili drugi farmaceutski prihvatljiv medijum, kao što je pufer), cikiodekstrin i rastvorenu so ziprasidona je dovoljna da obrazuje rastvor koji može biti direktno parenteralno dat pacijentu. Dobijeni rastvor napravljen sa sterilnom vodom ne zahteva podešavanje do izotonog rastvora i može odmah biti korišćen za davanje pacijentu, ili čuvan na 5°C za period od 2 godine i duže.
Alternativno, inkluzioni kompleks ziprasidona i ciklodekstrinu može biti prvo izolovan sušenjem, obično 1iofi 1 izaćijom. Izolovani suvi inkluzioni kompleks može se čuvati na sobnoj temperaturi 2 godine i duže i ako je potrebno prevesti u rastvor. Kada se zahteva dobijanje rastvora to se može izvesti rastvaranjem izolovanog inkluzionog kompleksa u vodi (ili drugom vodenom medijumu) u količini dovoljnoj da se obrazuje rastvor zahteva jačine za oralno ili parenteralno davanje pacijentu. Kada je izabrani način parenteralno davanje poželjno je da to bude intramuskularno injektovanje.
Testiranje rastvor1jivosti različitih soli ziprasidona u, npr. , cik1odekstrini ma, SBECD i HPBCD je izvršeno poredenjem ravnotežne rastvorijivosti svake soli u jednakoj količini vodenog rastvora ciklodekstrina. Mogu biti predviđeni i ostvareni mnogi različiti eksperimentalni načini za dobijanje. Navedeni način za dobijanje koji je korišćen za ovaj pronalazak je korišćenje 40a vodenog rastvora ciklodekstrina. Isti način je upotrebljen za druge koncentracije ciklodekstrina, kao Sto su one koje su koriscene za dobijanje slike 1. HPBCD je kupljen od Uacker Chemie. Korišćeni SBECD, koji je imao stepen supstitucije sulfobuti 1nim grupama od 6.5. u prošeku, po molekulu B-ciklođekstri na dobijen je na način opisan u primeru 3 US patenta 5,376, 645,
407. t/z rastvor ciklodekstrina (SBECD ili HPBCD) u vodi pripremljen je dodavanjem 200g ciklodekstrina u čašu od 500ml koja sadrži, aproksimativno, 250ml dejonizovane vode i magnetno zrno. Sadržaj se rneša sve dok se cikiodekstrin potpuno ne rastvori u vodi, obično je dovoljno da mešanje traje i sat. Rastvor se zatim prebaci u normalni sud od SOOml i do crte se dol i je dejonizovana voda. U staklenu bočicu od lOmi koja ima zatvarač sa navojem odpipetira se 5ml volumetrijskog rastvora. U bočicu se u višku doda čvrsta test so ziprasidona i magnetno zrno. Sadržaj bočice se rneša 4 dana na sobnoj temperaturi da se ostavi dovoljno vremena za uspostavljanje ravnoteže. Posle prestanka mešanja u uzorku ima nerastvorene čvrste supstance što ukazuje da je u datim uslovima rastvor zasićen. Sadržaj se profiltrira u čistu staklenu bočicu sa zatvaračem sa navojem kroz Millez-GS 0,2pm filter i koncentracija leka se odredi HPLC analizom.
Kao primer HPLC analize za određivanje rastvorijivosti ziprasidona, količina rastvorenog ziprasidona može se odrediti korišćenjem C18 Puresil (Registered Trademark of Uaters Associates) kolone sa izokratičnom pokretnom fazom koju čine 60% 0.05M kalijum dihidrogen fosfatni pufer i 40% metanol sa protokom od 2ml/minut na 40<U>C. Detekcija se može izvesti UV apsorpcijom na talasnoj dužini od 229nm. Kvantifikacija može biti lako izvedena poredenjem visine pika (ili širine) HPLC sa visinom pika (ili širinom) uzetom iz baždarne krive koncentracije, nasuprot visini pika (ili širini) za standarde poznate koncentracije. Uobičajeno je da se standardne koncentracije ziprasidona biraju tako da su u linearnom opsegu zavisnosti koncentracije od apsorbance korišćenog UV detektora. Može biti potrebno da se zasićen uravnotežen rastvor dobijen posle filtriranja test rastvora serijski razblaži da bi se dostigao linearni opseg standardnog dijagrama, a
razblaženje se može postići dodavanjem izokratične mobilne faze.
Gore naveden postupak je takođe koriSćen za određivanje ravnotežne rastvorijivosti soli ziprasidona u drugim koncentracijama ciklodekstrina. Izvođeniem ovne nnstunka i korišćeniemDodataka za dobi ianie fsznop dijagrama rastvor1jivosti za različite soli ziprasidona, određeno je da je fazni dijagram rastvor1jivosti linearan za svaku so, ali đa su nagibi različiti, čime je pokazano da različite soli ziprasidona mogu imati različite ravnotežne rastvor1jivosti u istom rastvoru ciklodekstrina. Fazni dijagram rastvor1jivosti, određen na ovaj način, za različite ziprasidonove soli prikazan je na slici 1.
Korišćenjem gore opisanog HPLC postupka (uključujući kolonu i izokratićnu pokretnu fazu) testiran je određen broj ziprasidonovih soli da bi se odredila njihova ravnotežna rastvori ji vost. u 407. HPBCD i 40% SBECD. rezultati su dati u tabeli 1.
Molekulska težina 6-ciklodekstrin sulfobutil etra (SBECD): 2163; 40%
(t/z) = 400g/l = 0.18M;
Molekulska težina hidroksi pro<p>i 1 /3-ciklodekstrina (HPBCD): 1309; 40%
(t/z) = 400g/l = 0.3 IM
Tabela 1 pokazuje da se za pojedinu so ziprasidona i testiran rastvor ciklodekstrina najveća rastvorijivost ziprasidona može postići rastvaranjem z i pras i donmez i 1 at a u 407. SBECD. Za davanje pacijentu terapeutske doze ziprasidona, npr., od 80mg/dan ziprasidona. i npr. injekciono, potrebna zaprem i na 40% rastvora može biti izračunata na siedeči nac i n:
SOmgA/dan :■: lml/44mgA - 1.8m'./dan
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeduje ter'apeutsko kor isceri je inkluzionih kompleksa ziprasidonovih soli. Tako, može biti određen i inkluzioni kompleks koji obezbeduje željenu terapeutsku dozu ziprasidona u ,jednej injekcionoj zapremini manjoj od 2ml
Kao Sto se vidi sa siike 1, rastvori jivost. soli ziprasidona u zavisnosti od koncentracije ciklodekstrina u vodi je ! i i«nnia funkc i ja Prema tome, maksimalna količina pojedine ziprasi očnovo soli koja može bit: rastvorena u vodenom rastvoru ciklodekstrina moze hiti određena direktno korišćenjem takvog faznog dijagrama rastvori ji vost i (t j. kor i Se.cnjem baždarnog dijagrama! ili izračunata, ako je izračunat nagib (i tačka. preseka sa Y osom, ako to nije nula) odgovarajuće linije
kao što je prethodno spomenuto inkluzioni kompleks može biti formulisan za oralno ili parentera1 no davanje, običnu i utr-amusKularno davanje pacijentu. Potkožno, intravenozno i intranazalno davanje je takođe izvodi jivo. Ako je neophodno podesiti i zatoni čr.ost to se može izvesti, uobičajeno, dodavanjem agensa za podešavanje izotoničnosti. Krajnji rastvor, kao što je prethodno definisano može biti koriščen direktno za parenteralno davanje. Suve zrneše ziprasidon plus cikiodekstrin mogu se dati, za oralnu primenu u obliku jedinične doze koja se koristi tako što se rastvori u vodi. Suve smeše ziprasidon plus cikiodekstrin plus suvi pu.nioc, ako je potrebno, mogu biti korišcene za punjenje kapsula. Smeše ziprasidon plus cikiodekstrin, opciono plus ekscipijenti kaoSto su veziva, punioci i maziva mogu biti uobičajeno korišćene za pravljenje tableta presovanjem.
Naredni primeri dalje llustruju pronalazak:
PRIMER1
Rastvaranjem SBECD u farmaceutski prihvatljivom vodenom medijumu, kao što je voda priprema se 300mg/n)l rastvora SBECD. Ziprasidonmezilat se rastvori u rastvoru SSECD da bi se dobila koncentracija od 27.3mg/ml (20mgA/mlJ. Rastvor se filtrira u sterilnim uslovima kroz filter od 0,2um. Staklena bočica napunjena sa profi 11riranim rastvorom daje krajnji rastvor koji se može dati oralno, intramuskularno, intravenozno ili potkozno.
PRIMER 2
Krajnji rastvor je pripremljen kao Sto je opisano u primeru 1 Staklena bočica koja sadrži krajnji rastvor se stavi u liofilizator tsušnica za sušenje sublimacijom) i krajnji rastvor se osuši sublimacijom Bočica i njen 1 ioi'i 1 izovani sadržaj se čuva na sobnoj temperaturi do upotrebe, za koje vreme se rekonstruiše sterilnom vodom ili farmaceutski prihvatljivim vodenim puferom za oralno ili intramuskularno, intravenozno ili potkožno davanje.
Naredni primeri ilustruju način izračunavanja nivoa doze za određene i nk l uz i one komplekse koji daju odi-edene doze. i takođe kaico da se minimizira injeko i ona zupremina.
PRIMER 3
Formu 1 ac i ja I -. Zi pras i donmez i lat 40mftA/ ml u 40'/. {t/z ) SBECD
Tabela. 1 pokazuje da za dozu od 20mgA može biti injektovano oko 0,5mi rastvora. Za maksimalnu dozu možebitiinjektovano l.Bml.
PRIMER 4
Formul ac i ja I I : Zi pras idon tartarat 20mgA/ ml u 40'/. ( t/ z) SBECD
Za dozu od 20mgA može se injektovati 0,8ml rastvora.
Za dozu od 40mgA može se injektovati l,5ml rastvora.
Za dozu od GOmgA može se injektovati 2,3ml rastvora.
PRIMER 5
Ziprasidon meziiat
U 20ml izopropil alkohola doda se lg slobodne baze ziprasidona, a zatim 140mg metan sulfonske kiseline. Posle nekoliko minuta obrazovana suspenzija se zgušnjava i malo bledi dok se taloži. So se izdvaja flltracijom kroz po 1itetrafluoroetilensku membranu od 5um.
PRIMER6
Ziprasidon meziiat
lg slobodne baze ziprasidona doda se u 40ml THF i Iml vode, smeša se zagreje do 60°C uz mešanje. Temperatura smeše se održava na 60°C 2 sata za koje vreme se rastvori cela količina slobodne baze. Doda se 156mg etansulfonske kiseline i mešanje se nastavlja uz održavanje temperature na 60°C još 2 sata. Boja smeše se promeni od svetio narandžaste do mutne narandžaste i u tom trenutku se zagrevanje prekida, a so počinje da se taloži. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature tokom noći uz mešanje. So se zatim izdvoji filtracijom kao u primeru 5
PRIMER7
Ziprasidon tartarat
lg slobodne baze ziprasidona se doda u 60ml vode i rezultujuća suspenija se zagreva na 50°C, 3 sata uz mešanje. Doda se 900mg I..-vinske kiseline. Zagrevanje na 50°C i mešanje se nastavlja još 6 sati, a zatim se smeša rneša na 40°C tokom noći Rastvor se ost.avi da se ohladi, a so se Izdvoji kao u primeru 5.
Claims (24)
1. Kompozicija supstanci,naznačena time,što obuhvata farmaceutski prihvatljivu so
jedinjenja formule (I)
i cikiodekstrin, u kojoj je Ar benzoizotiazolil ili njegov oksid ili dioksid svaki opciono supstituisan jednim fluorom, hiorom, trifluorometil, metoksi, cijano ili nitro grupom; n je 1 ili 2; i X i Y zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju benzotiazolil, 2-aminobenzotiazolil, benzoizotiazolil, indazolil, 3-hidroksiindazolil, indolil, oksindolil opciono supstituisani sa jednim do tri (C1.C3) alkil ili jednim hiorom, fluorom ili fenil ostatkom, navedeni fenil opciono supstituisan jednim hiorom ili fluorom, benzoksazolil, 2-aminobenzoksazolil, benzoksazolonil. 2-aminobenzooksazolonil, benzotiazolonil, benzoimidazolonil ili benzotriazolil.
2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,što X iY zajedno sa fenil ostatkom za koji su vezani obrazuju oksindol.
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2,naznačena time,što je Ar benzoizotiazolil.
4. Kompozicija prema svakom od zahteva 1 -3,naznačena time,što je n 1.
5. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time,stoje navedeno jedinjenje formule (1) ziprasidon.
6. Kompozicija prema zahtevima 1-5,naznačena time,što je navedeni cikiodekstrin izabran od y-ciklodekstrina, SBECD i HPBCD.
7. Kompozicija prema zahtevu 6,naznačena time,što je navedeni ciklodsekstrin izabran od HPBCD i SBECD.
8. Kompozicija prema zahtevu 6,naznačena time,što je navedeno jedinjenje
ziprasidon a navedena so je odabrana između tozilata, tartarata, napsilata, bezilata, asparlata, ezilata i mezilata, i što je navedeni cikiodekstrin odabran između --<onr>^<r\;>ijnnrn
9 Kompozicija prema zahtcvima 1-8,naznačena time,što obuhvata suvu smesti navedene soli i navedenog ciklodekstrina.
10 Kompozicija prema zahtevima 1-8,naznačena time,što so jedinjenja formule (1) i
cikiodekstrin zajedno obrazuju inkluzioni kompleks
I 1. Kompozicija prema zahtevu 10,naznačena time,što obuhvata suvi inkluzioni
kompleks navedenog jedinjenja u kompleksu sa navedenim ciklodekstrinom.
12. Kompozicija prema zahtevu 10,naznačena time,što obuhvata vodeni rastvor inkluzionog kompleksa navedenog jedinjenja u kompleksu sa navedenim ciklodekstrinom
13 Kompozicija prema zahtcvima 10-12,naznačena time,što je navedeni inkluzion: kompleks izabran od (1) tozilata, napsilata, bezilata, aspartata, taitarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih'soli, svaki u obliku kompleksa sa SBECD; i (2) tanarata, ezilata i m'ežilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
14 Kompozicija prema zahtevu 13.naznačena time,što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od (3) tozilata, napsilata, bezilata, tanarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli, svaki u obliku kompleksa sa SBECD; i (4) tanarata. ezilata i mezilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
15 Kompozicija prema zahtevima 14,naznačena time,što je navedeni inkluzioni kompleks izabran od (5) tanarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli, svaki u obliku kompJeksa sa SBECD; ": (6) taitarata, ezilata i mezilata ziprasidonovih soli svaki u obliku kompleksa sa HPBCD.
16. Kompozicija prema zahtevu 15,naznačena time,što je navedeni inkiuzioni kompleks izabran od ziprasidon mezilata i taitarata, svaki u obliku kompleksa sa SBECD.
17. Kompozicija prema zahtevu 16,naznačena time,što je navedeni inkluzioni kompleks ziprasidon meziiat u obliku kompleksa sa SBECD.
18. Kompozicija supstanci prema zahtevima 10-17,naznačena time,što navedeni inkluzioni kompleks obezbeduje količinu ziprasidona od najmanje 2,5 mgA/ml kada se količina ziprasidona obezbeđena navedenim kompleksom meri kao koncentracija u 40% t/z ciklodekstrina u vodi.
19. Kompozicija prema zahtevu 18,naznačena time,što je navedena količina ziprasidona najmanje 10 mgA/ml.
20. Kompozicija prema zahtevu 19,naznačena time,što je navedena količina ziprasidona najmanje 15 mgA/ml.
21. So. naznačenatime,stoje izabrana od ziprasidon ezilata, ziprasidon mezilata i ziprasidon tartarata.
22. So prema zahtevu 21,naznačena time,stoje ziprasidon ezilat.
23. So prema zahtevu 21,naznačena time,što je ziprasidon meziiat.
24. So prema zahtevu 21, naznačena time, stoje ziprasidon tartarat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1920496P | 1996-05-07 | 1996-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU17297A YU17297A (sh) | 1999-12-27 |
| RS49532B true RS49532B (sr) | 2006-12-15 |
Family
ID=21791976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU17297A RS49532B (sr) | 1996-05-07 | 1997-05-06 | Inkluzioni kompleksi aril-heterocikličnih soli |
Country Status (47)
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP4503724B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2010-07-14 | 栄研化学株式会社 | ホタルルシフェリンの安定化方法 |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6884885B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-26 | Cerestar Holding B.V. | Production of cyclodextrin complexes |
| US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1542668B1 (en) * | 2002-08-20 | 2009-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Aripiprazole complex formulation and method |
| AP2005003250A0 (en) * | 2002-09-17 | 2005-03-31 | Warner Lambert Co | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia. |
| WO2004037224A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
| CN1849110A (zh) * | 2002-10-25 | 2006-10-18 | 辉瑞产品公司 | 新型储库型注射剂 |
| JP2006506396A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体医薬の液体複合体 |
| BR0315895A (pt) * | 2002-10-31 | 2005-10-04 | Pfizer Prod Inc | Conjugados iÈnicos poliméricos sólidos e semi-sólidos, composição farmacêutica, processo para preparação dos referidos conjugados e composição sólida ou semi-sólida |
| MXPA03009945A (es) | 2002-11-05 | 2007-04-16 | Lg Electronics Inc | Montaje para montar una pantalla de toque para un monitor con pantalla de cristal liquido. |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| KR20080022595A (ko) * | 2003-06-03 | 2008-03-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 지프라시돈 ＨＣｌ의 다형 형태 및 그 제조 방법 |
| KR20090080143A (ko) * | 2003-09-02 | 2009-07-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 |
| CA2548491A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| WO2005065660A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| EP1744750A2 (en) | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2006032957A1 (en) * | 2004-05-26 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | In vitro predictive method |
| WO2005123086A2 (en) * | 2004-06-11 | 2005-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Ziprasidone dosage form |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| CA2599391A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| CN104059072B (zh) | 2006-07-10 | 2016-06-22 | Paion英国有限公司 | 短效苯并二氮杂*盐及其多晶型 |
| CA2683276A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| CN102793701B (zh) * | 2011-05-25 | 2014-12-17 | 上海医药工业研究院 | 卢拉西酮组合物 |
| TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑 |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| WO2023108156A1 (en) * | 2021-12-11 | 2023-06-15 | Beloteca, Inc. | Ziprasidone formulations |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4883795A (en) | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| IT1255462B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Grazia Maffione | Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| IT1263831B (it) | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| HU210922B (en) | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1269578B (it) | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
| DK0811386T3 (da) | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| CA2252895C (en) | 1996-05-07 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
-
1997
- 1997-01-04 UA UA98105560A patent/UA57734C2/uk unknown
- 1997-03-25 TW TW086103749A patent/TW514529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 ES ES97907246T patent/ES2212809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 BR BR9709213A patent/BR9709213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 IL IL12654697A patent/IL126546A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE1997627218 patent/DE69727218T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 CZ CZ0346198A patent/CZ297847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AU AU19372/97A patent/AU713711B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 ME MEP-1997-172A patent/ME00880B/me unknown
- 1997-04-01 DK DK97907246T patent/DK0900088T3/da active
- 1997-04-01 KR KR1019980708959A patent/KR20000010823A/ko not_active Ceased
- 1997-04-01 SI SI9730623T patent/SI0900088T1/xx unknown
- 1997-04-01 HU HU9902799A patent/HU222451B1/hu active IP Right Grant
- 1997-04-01 EP EP97907246A patent/EP0900088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 CA CA002251912A patent/CA2251912C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 SK SK1504-98A patent/SK282032B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 WO PCT/IB1997/000321 patent/WO1997041896A2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 TR TR1998/02231T patent/TR199802231T2/xx unknown
- 1997-04-01 EA EA199800910A patent/EA001731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97907246T patent/PT900088E/pt unknown
- 1997-04-01 JP JP53966997A patent/JP3579060B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 PL PL97329928A patent/PL189324B1/pl unknown
- 1997-04-01 CN CN97194242A patent/CN1216923A/zh active Pending
- 1997-04-01 US US09/147,239 patent/US6232304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ332220A patent/NZ332220A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AT AT97907246T patent/ATE257714T1/de active
- 1997-04-02 HN HN1997000039A patent/HN1997000039A/es unknown
- 1997-04-10 GT GT199700044A patent/GT199700044A/es unknown
- 1997-04-28 CO CO97022511A patent/CO4600677A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000977A patent/AP796A/en active
- 1997-05-04 EG EG37897A patent/EG24135A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971488A patent/ID16866A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101854A patent/AR007002A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-06 TN TNTNSN97075A patent/TNSN97075A1/fr unknown
- 1997-05-06 UY UY24544A patent/UY24544A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 MY MYPI97001984A patent/MY121999A/en unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970067A patent/DZ2220A1/fr active
- 1997-05-06 ZA ZA973874A patent/ZA973874B/xx unknown
- 1997-05-06 RS YU17297A patent/RS49532B/sr unknown
- 1997-05-06 MA MA24596A patent/MA24172A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970237A patent/HRP970237B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SA SA97180024A patent/SA97180024B1/ar unknown
-
1998
- 1998-10-27 IS IS4880A patent/IS2524B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800204A patent/OA10907A/en unknown
- 1998-11-03 BG BG102894A patent/BG64474B1/bg unknown
- 1998-11-03 BG BG108606A patent/BG64475B2/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985192A patent/NO324373B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 US US09/850,658 patent/US6399777B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-25 BG BG108606A patent/BG64475B1/bg unknown
- 2004-08-27 AR ARP040103099A patent/AR045528A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-13 GE GEAP20069762A patent/GEP20074185B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49532B (sr) | Inkluzioni kompleksi aril-heterocikličnih soli | |
| CN1219517C (zh) | RAS－法呢基转移酶抑制剂和磺基丁基醚－7－β－环糊精或2－羟丙基－β－环糊精的复合物及方法 | |
| Loftsson et al. | The effect of hydroxypropyl methylcellulose on the release of dexamethasone from aqueous 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin formulations | |
| JP3007312B2 (ja) | 包接複合体を製造するための塩の選別法 | |
| KR20040005995A (ko) | 주사용 실로스타졸 수성 제제 | |
| Narisawa et al. | Increased shelf‐life of fosphenytoin: Solubilization of a degradant, phenytoin, through complexation with (SBE) 7m‐β‐CD | |
| BR112015016331B1 (pt) | Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol | |
| JP7767153B2 (ja) | ポリエーテル系化合物の使用 | |
| BR112020016515A2 (pt) | Composição farmacêutica com excelente estabilidade de armazenamento | |
| CN121568695A (zh) | 一种优替德隆药物组合物及其制备方法 | |
| MXPA97003304A (en) | Procedure to select a salt to prepare an inclus complex | |
| Huremovic et al. | Water soluble complexes of Fexofenadine Hydrochloride and α-cyclodextrins | |
| HK1017853A (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |