RS49660B - E-2-(4-(4-hlor-1,2-difenil-but-1- enil)fenoksi)etanol i njegove farmaceutske kompozicije - Google Patents
E-2-(4-(4-hlor-1,2-difenil-but-1- enil)fenoksi)etanol i njegove farmaceutske kompozicijeInfo
- Publication number
- RS49660B RS49660B YUP-510/00A YU51000A RS49660B RS 49660 B RS49660 B RS 49660B YU 51000 A YU51000 A YU 51000A RS 49660 B RS49660 B RS 49660B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- diphenyl
- chloro
- ethanol
- enyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
E-2-/4-(4-hlor-1,2-difenil-but-1-enil)fenoksi/-etanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar. Prijava sadrži još 4 patentna zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na E-2-/4-C4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/etanol (I), koji ima sposobnosti da snižava holesterol u serumu i na njegove farmaceutske kompozicije. Jedinjenje (I) je korisno za snižavanje nivoa holesterola u serumu i pri lečenju ateroskleroze. Potencijalno je takodje koristan u terapiji zaraene hormona (HRT).
Pokazano je da su povišeni nivoi holesterola u serumu povezani sa lipoproteinima niske gustina (LDL) glavni faktor koji doprinosi razvoju i progresiji ateroskleroze. Stoga je poželjno da se obezbedi postupak za smanjenje nivoa holesterola u serumu kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, ili kod kojih postoji rizik da se razvije hiperholesterole-mi ja.
Internacionalna patenta prijava W0 97/32574 opisuje upotrebu Z-2-/4-C4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/etanola za smanjenje holesterola u serumu. Jedinjenje nema značaj-ne estrogene sporedne efekte u tkivu materice, ali je u sta-nju da blokira nepovoljne efekte estrogena na matericu. Zbog toga je ovo jedinjenje naročito koristno u smanjivanju holesterola u serumu. Odgovarajuđi E-izomer nije opisan u ovoj patentnoj prijavi.
Z-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/etanol je metabolit poznatog antiestrogenog leka toremifena. Toremifen (Z-4-hlor-l,2-difenil-l-/4-/2-(N,N-đimetilamino)-etoksi/-fenil/-l-buten) se trenutno koristi klinički za
tretiranje raka dojke pozitivnog na estrogene receptore.
Sada je nadjeno da je E-2-/4-(4-hlor-l,2-but-l-enil)fenoksi/etanol CD značajno potentniji u smanjenju ukupnog holesterola u serumu, ali je približno jednak po efektima na matericu u poredjenju sa odgovaraj učim Z-izome'-rom. Ovo je bilo neočekivano pošto je E-izomer toremifena čisto estrogen u tkivu materice. Osim toga, nadjeno je da je E-izomer prema ovom pronalasku sposoban da inhibira biosinte"-zu holesterola direktno, dok odgovarajući Z-izomer nema takav efekat.
Prema tome, E-2-/4^C4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoksi/etanol (I) je naročito korisan u snižavanju holesterola u serumu i u sprečavanju ili tretiranju ateroskleroze. Jedinjenje Cl) je takodje potencijalno korisno u terapiji zamena hormona CHRT).
Prema tome, pronalazak obezbedjuje novo jedinjenje korisno u snižavanju nivoa holesterola u serumu, pri čemu je navedeno jedinjenje E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoksi/etanol i ima strukturu (I)
ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar.
Farmaceutski prihvatljivi estri uključuju estre dobijene sa alifatičnim karboksilnim kiselinama, prvenstveno cl-6kiselinama, na pr., sirđetnom kiselinom, i dobijene sa aromatičnim karboksilnim kiselinama, na pr. C^_^2kiselinama kao što je benzojeva kiselina. Alifatične i aromatične kise-line mogu opciono da budu supstituisane sa na pr. jednim ili više C1_4-alkila.
Pronalazak takodje obezbedjuje farmaceutsku kompozi-ci ju koja sadrži E-2-/4-C4-hlor-l ,2*"đifenil-but-l-enil) fenoksi) - etanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Pronalazak takodje obezbedjuje postupak za smanjenje nivoa holesterola u serumu, a koji postupak obuhvata primenu na pacijenta koma je potreban takav tretman efikasne količine E-2-/4- (4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/etanola ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra.
Pronalazak takodje obezbedjuje postupak za sprečava-nje ili tretiranje ateroskleroze, a koji postupak obuhvata primenu na pacijenta kome je potreban takav tretman efikasne količina E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-enil)fenoksi/etanola ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra.
Pronalazak takodje obezbedjuje postupak za terapiju zamene hormona (HRT), a koji postupak obuhvata primenu na pacijenta kome je potrebna takva terapija efikasne količine E-2-/4- (4-hlor-l,2-difenil-but*-l«-enil) fenoksi/etanola ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra.
Jedinjenje prema pronalasku može da se primenjuje
na različite načine uključujuđi oralno, parenteralno ili transdermalno koristeći konvencionalne oblike preparata, kao što su kapsule, tablete, granule, praškovi, supozitorije, injekcije, "flasteri", suspenzije i sirupi. Izraz "efikas-na količina" označava količinu jedinjenja prema pronalasku
koja je sposobna da smanji nivoe ukupnog holesterola u serumu ili da blokira nepovoljne efekte estrogena, naročito na matericu ili lnhibiranje simptoma meno-pauze. Jedinjenje prema pronalasku može da se primenjuje prema postupku iz pronalaska, mesečno, nedeljno ili dnevno ili nekoliko puta na dan u zavisnosti od potreba pacijenata. Tipična dnevna oralna doza je unutar opsega od oko 0.5 mg do oko 1000 mg, prvenstveno od oko 1Q mg do oko 800 mg aktivnog jedinjenja. Medjutim, doziranje može pogodno da se menja u zavisnosti
od starosti, telesne težine i stanja pacijenta kao i od postupka primene. Jedinjenje prema pronalasku može da se primenjuje samo ili zajedno sa drugim aktivnim jedinjenjima.
Kompozicije prema pronalasku mogu da se dobiju postupcima koji se uobičajeno koriste u tehnici. Pored aktivnog jedinjenja kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive aditive koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su nosači, vezivna sredstva, ekscipijenti, maziva, suspenziona sredstva 1 razblaživači. Količina aktivnog jedinjenja u kompozicijama prema pronalasku je dovoljna da se proiz-vede željeni terapeutski efekat, na primer oko 0.5 do 1000 mg, prvenstveno oko 10 mg do 800 mg, u jediničnoj dozi i za oralnu i za parenteralnu primenu.
Sledeđi primeri ilustruju sintezu jedinjenja prema pronalasku
PRIMERI
Primer 1. DobijanjeE-2-/4-C4-hlor-l,2-difenil-but-l-
-enil)fenoksi/ etanola
a: E-4-/4- (2-benziloksietoksi)fenil/-3,4-difenil~ but-3-en-l-ol
Alkilovanje polaznog fenola sa benzil-(2-hrometil) etrom izvodi se kao što je opisano u Primeru 1 Internacionalne Patentne Prijave W0 96/07402 sa izuzetkom da je sada polazno jedinjenje drugi geometrijski izomer, E-4-(4-hiđroksi-1,2-difenil-but-l-enil)-fenol koji se dobija prema postupku opisanom u US Patentu 4,996,225. Proizvod se ekstrahuje sa toluolom.Toluolske faze se sjedinjavaju, peru sa vodom, suše i uparavaju do suva. Ostatak se prekristalisava iz male količi-ne toluola i staloženi proizvod se upotrebljava u sledeđem stupnju bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) : 2.8 (.2H, t, CH2-C=) , 3.6 (2H, dt, CH2OH) , 3.8 (2H, t, CH^OBn) , 4.2 C2H, t, CH2OPh) ,
4.6 (2H, s, OCHsPh), 6.8-7.4 (19H,m).
b) E-1-/4- (2-benziloksietoksi)fenil/-4-hlor-l,2-difenil-but-l-en
Halogenovanje E-4-/4- (.2-benziloksietoksi) fenil/- 3,4-difenil-but-3-en-l-ola se izvodi kao što je opisano u Primeru 1 Internacionalne Patentne Prijave W0 96/07402 ali upotreb-ljavajući E-4-/4-(2-benziloksietoksi)-fenil/-3,4-đifenil-but-3ren-ol kao polazno jedinjenje.
<*>H NMR C300 MHz, CDCI3) : 3.0 (.2H, t) , 3.4 (2H,t) , 3.8 (2H,ti 4.2 C2H, t) , 4.6 C2H, s) , 6.9-7.4 U9H, m) .
c)E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/- etanol
6.9 g E-1-/4-(2-benziloksietoksi)fenil/-4-hlor-1,2-difenil-but-l-ena se rastvara u smeši etil acetata (60 ml)
i etanola (60 ml). Dodaje se paladijum na uglju (5%, 0.7 g) i rastvor se snažno meša pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi sve dok se ne utroši celokupno polazno jedinjenje
(tanko-slojna hromatografija). Paladijum na uglju se profilt-rira kroz diatomit (silikatnu zemlju) i filtrat se uparava do suva. Ostatak se kristališe nekoliko puta iz gmeše etanola i vode.
1H NMR C30.0 MHz, CDCI3) : 3.0 (2H, t) , 3.4 (2H, t) ,
4,0 C2H, m), 4.1 (2H, t) , 6.8-7.3 (14H, m).
MS spektar C+EI, 70 eV. direktni ulaz): 378 (.100%), 342 (8%), 329 (43%), 285 (23%), 284 (28%), 207 (32%), 191 (30%)
EKSPERIMENTI
Postupci
Estrogena/antiestrogena aktivnost ispitivanog leka
je testirana pomoću merenja efekta na težinu materice kod nezrelih ženki (18 dana starih) ženki "Sprague-Dawley" pacova. Jedinjenje se daje p.o. u PEG-rastvoru u toku 3 dana Cn=5/grupa). U isto vretne sposobnost ispitivanog leka da inhibira estrogenom izazvano povećanje težine materice je proučavano kod pacova kojima je dat estradiol 50 ug/kg s.c. Uporedjenje je izvršeno sa odgovarajućim Z-izomerom.
Efekti na biosintezu holesterola su izučavani in
14
vitro u Hep G2 đelijskim kulturama upotrebljavajući Oacetat kao prekursor holesterola. Isipitivano Ctest) jedinjenje se dodaje u medij um kulture pri koncentracijama od O.OJ. do 10 mikromola. Posle 2 sata zaustavlja se kultura i novo sinteti-zovani holesterol se odredjuje kvantitativno pomoću tanko*-slojne hromatografije. Uporedjenje je izvršeno sa Z-izomerom.
Efekti na težinu materice i nivoi Kolesterola u serumu ispitivani su u intaktnim i ovarektomiziranim odraslim ženkama "Sprague-Dav^ev pacova. Kod intaktnih pacova ispitivani lek je davan p.o. pri dnevnoj dozi od 3.17 mg/kg dve nedelje i uporedjenje je izvršeno sa ekvimolarnim dozama Z-izomera, toremifen E-izomera, raloksifena m estradiola.
U studiji ovarektomije ispitivani lek je davan p.o pri dnevnoj dozi od 0.1, 1 ili 10 mg/Kg u toku 4 nedelje i uporedjenje je izvršeno sa odgovarajućim Z-izomerom i estradiolom (100 u/kg). Sadržaj holesterola u serumu je odredjen pomoću enzimatskog postupka. U studiji ovarektomije sadržaj holesterola u serumu i molekula prekursora holesterola je odredjen pomoću gasno-tečne hromatografije.
Rezultati
Kod nezrelih pacova težina materice sa ispitivanim E-izomerom prema pronalasku pokazuje približno jednak estrogeni i antiestrogeni efekat u poredjenju sa odgovarajućim Z-izomerom. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 gde 1271b (E) označava E-izomer prema ovom pronalasku, 1271a (.Z) označava odgovarajući z-izomer i E2 označava estradiol.
TABELA 1
Doza leka Prosečna težina materica (.težina posle čistog
E2-tretiranja uzeto kao 1.00)
(rog/kg)
Usistemu in vitro đelijske kulture upotrebijeniE-izomer prema pronalasku malo inhibira biosintezu holesterola ali Z-izomer ima suprotan efekat kao što je prikazano u Tabeli 2.
Kod odraslih ženki pacova 1271 (b) (E), 1271a CZ) i raloksifen smanjuju relativnu težinu materice za oko isti stepen Umesto toga, estradiol i toremifen E-izomer povećavaju težinu. Od lekova 1271b Ce) , toremiren-E-izomerf. raloksifen i estradiol smanjuju nivo holesterola u serumu sa približno istom efikas-nošću Cza 50-60%). 1271a (Z) molekul je manje efikasan. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. U studiji ovarektomije 1271b (E) povećao je malo (1.5 puta) relativnu težinu materice, ne više od odgovarajućeg Z-izomera.Estradiol je povećao težinu 3.3 puta. 1271b (E) je smanjio nivo holestreola u serumu veoma efikasno (za do 77%), 1271a (Z) je bio jasno manje efikasan (smanjenje je bilo do 34%). Rezultati su prikazani u Tabeli 4
Dalje, u studiji ovarektomije uočeno je da 1271b (E), ali ne 1271a (Z) poveCava nivo molekula prekursora holesterola u serumu malo, sugerirajući inhibiciju direktne biosinteze holesterola pomoću 1271b (E).
Diskusija
Gornji podaci pokazuju da su i 1271a CZ) i 1271b (E) ekvivalentni u antiestrogenosti u materici pacova. Ovo se raz-likuje od toremifena pošto je toremifen E-izomer jasno estrogen u materici pacova a Z-izomer je antiestrogen. 1271b (E) je efikasniji kao hipolipideiuski agens nego što je odgovarajući Z izomer. Ovo je najmanje delimićno objašnjeno sposobnošću 1271b (E) da inhibira direktnu biosintezu holesterola. Rezimira judij, test jedinjenje 1271b (E) je antiestrogeni lek koji ima delotvorne i potentne hipolipidemske osobine.
Claims (5)
1. E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/- etanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar.
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži E-2-/4-(4-hlor-1,2-difenil-but-l-enil)fenoksi/-etanol ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar kao aktivnu komponentu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
3. Primena jedinjenja E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil) fenoksi/-etanol ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra za proizvodnju leka za snižavanje nivoa holesterola u serumu.
4. Primena jedinjenja E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil) fenoksi/-etanol ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra za proizvodnju leka za sprečavanje ili tretiranje ateroskleroze.
5. Primena jedinjenja E-2-/4-(4-hlor-l,2-difenil-but-l-enil) fenoksi/-etanol ili njegovog farmaceutski prihvatljivog estra za proizvodnju leka za terapiju zamene hormona (HRT).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU51000A YU51000A (sh) | 2002-11-15 |
| RS49660B true RS49660B (sr) | 2007-09-21 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-510/00A RS49660B (sr) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-(4-(4-hlor-1,2-difenil-but-1- enil)fenoksi)etanol i njegove farmaceutske kompozicije |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395785B1 (sr) |
| EP (1) | EP1056701B1 (sr) |
| JP (1) | JP2002503713A (sr) |
| KR (1) | KR100755918B1 (sr) |
| CN (1) | CN1161314C (sr) |
| AR (1) | AR014961A1 (sr) |
| AT (1) | ATE252531T1 (sr) |
| AU (1) | AU755798B2 (sr) |
| BG (1) | BG64471B1 (sr) |
| BR (1) | BR9907688A (sr) |
| CA (1) | CA2321122C (sr) |
| CZ (1) | CZ294315B6 (sr) |
| DE (1) | DE69912247T2 (sr) |
| DK (1) | DK1056701T3 (sr) |
| EA (1) | EA002919B1 (sr) |
| EE (1) | EE04233B1 (sr) |
| ES (1) | ES2211038T3 (sr) |
| GB (1) | GB9803521D0 (sr) |
| GE (1) | GEP20022794B (sr) |
| HR (1) | HRP20000545A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0101354A3 (sr) |
| ID (1) | ID26857A (sr) |
| IL (1) | IL137214A (sr) |
| NO (1) | NO325595B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ505637A (sr) |
| PL (1) | PL193315B1 (sr) |
| PT (1) | PT1056701E (sr) |
| RS (1) | RS49660B (sr) |
| SK (1) | SK285940B6 (sr) |
| TR (1) | TR200002037T2 (sr) |
| UA (1) | UA57132C2 (sr) |
| WO (1) | WO1999042427A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA991232B (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1235776T1 (sl) * | 1999-11-16 | 2006-06-30 | Hormos Medical Corp | Trifenilalkenski derivati in njihova uporaba kot selektivni estrogenski receptorski modulatorji |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| CA2652783C (en) | 2006-05-22 | 2015-07-14 | Hormos Medical Ltd. | Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| KR101510646B1 (ko) | 2007-02-14 | 2015-04-10 | 호르모스 메디칼 리미티드 | 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법 |
| SI2526080T1 (sl) | 2010-01-19 | 2014-07-31 | Cambrex Karlskoga Ab | Novi postopki za izdelavo benzofenonskih derivatov |
| EP2909164A1 (en) | 2012-10-19 | 2015-08-26 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| JP2015532309A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-11-09 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| CN104030896A (zh) * | 2013-03-07 | 2014-09-10 | 天津药物研究院 | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
-
1998
- 1998-02-19 GB GBGB9803521.5A patent/GB9803521D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-16 ZA ZA9901232A patent/ZA991232B/xx unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100642A patent/AR014961A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-19 HR HR20000545A patent/HRP20000545A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 EP EP99904899A patent/EP1056701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 SK SK1205-2000A patent/SK285940B6/sk unknown
- 1999-02-19 AU AU25244/99A patent/AU755798B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 WO PCT/FI1999/000137 patent/WO1999042427A1/en not_active Ceased
- 1999-02-19 DK DK99904899T patent/DK1056701T3/da active
- 1999-02-19 EA EA200000851A patent/EA002919B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 IL IL13721499A patent/IL137214A/xx unknown
- 1999-02-19 TR TR2000/02037T patent/TR200002037T2/xx unknown
- 1999-02-19 AT AT99904899T patent/ATE252531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 GE GEAP19995553A patent/GEP20022794B/en unknown
- 1999-02-19 JP JP2000532381A patent/JP2002503713A/ja active Pending
- 1999-02-19 PL PL342445A patent/PL193315B1/pl unknown
- 1999-02-19 EE EEP200000473A patent/EE04233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 ID IDW20001841A patent/ID26857A/id unknown
- 1999-02-19 BR BR9907688-8A patent/BR9907688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 ES ES99904899T patent/ES2211038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 NZ NZ505637A patent/NZ505637A/xx unknown
- 1999-02-19 DE DE69912247T patent/DE69912247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 UA UA2000095331A patent/UA57132C2/uk unknown
- 1999-02-19 HU HU0101354A patent/HUP0101354A3/hu unknown
- 1999-02-19 US US09/601,612 patent/US6395785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 KR KR1020007008982A patent/KR100755918B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 RS YUP-510/00A patent/RS49660B/sr unknown
- 1999-02-19 CN CNB998030139A patent/CN1161314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 CA CA002321122A patent/CA2321122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 CZ CZ20002927A patent/CZ294315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 PT PT99904899T patent/PT1056701E/pt unknown
-
2000
- 2000-08-07 NO NO20003987A patent/NO325595B1/no unknown
- 2000-08-28 BG BG104713A patent/BG64471B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1056768B1 (en) | Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| EP0615448B1 (en) | Sex steroid activity inhibitors | |
| JP4113583B2 (ja) | 血清コレステロール低下薬 | |
| AU8748991A (en) | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity | |
| RS49660B (sr) | E-2-(4-(4-hlor-1,2-difenil-but-1- enil)fenoksi)etanol i njegove farmaceutske kompozicije | |
| DE19917930A1 (de) | Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| EP0414606B1 (fr) | Nouveaux acides oméga-phénylamino alcanoiques substitués sur le noyau aromatique par un radical dérivé de 19-nor stéroides, leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| Pons et al. | Influence of new hydroxylated triphenylethylene (TPE) derivatives on estradiol binding to uterine cytosol | |
| EP0778025B1 (en) | Use of 8,9-dehydroestrone for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by free radicals | |
| MXPA00008134A (es) | E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo | |
| Agouridas et al. | Effect of fluorination on the pharmacological profile of 11β isomers of fulvestrant in breast carcinoma cells | |
| CA2413552A1 (en) | Alkyl ether modified polycyclic compounds having a terminal phenol as cell protecting agents | |
| JPH0246007B2 (sr) |