RS49762B - Postupak za dobijanje pirazolo (4,3- d) piramidin-7-ona i njihovih intermedijera - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA) i (IB) naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (IIA) i (IIB) u prisustvu –OR, gde je R u slučaju formiranja jedinjenja (IA), CH2CH3, i R u slučaju formiranja jedinjenja (IB) je CH2CH2CH3, gde X je odlazeća grupa odabrana iz grupe koju čine: opciono supstituisan arilsulfoniloksi, C1-C4alkilsulfoniloksi, nitro ili halo supstituisan benzensulfoniloksi C1-C4 perfluoroalkilsulfoniloksi, opciono supstituisan aroiloksi, C1-C4perfluoralkanoiloksi, C1-C4alkonoiloksi, halo; diazonium; metoksi, oksonium, perhloriloksi, kvaternariamonijum C1-C4alkilsulfoniloksi, halosulfoniloksi, halonium i diarilsulfonilamino. Prijava sadrži još 21 zahtev.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.

Tehnički problem

Predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja l-[[3-(6,7-dihidro-l-metil-7-okso-3-propil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoksifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (inače poznatog kao sildenafil ili Viagra™), i l-etil-4-(3-(3-etil-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propoksifenilsulfonil)piperazina i njihovih ključnih intermedijera.

Stanje tehnike

Nađeno je daje l-[[(3-(6,7-dihidro-l-metil-7-okso-3-propil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoksifenil)sulfonil]-4-metilpiperazin (inače poznat kao sildenafil) naročito koristan u tretmanu,inter alia,muške erektilne disfunkcije (WO-A-94/28907), a postupak za njegovo dobijanje je objavljen u EP-A-0463756 (primer 12) i u Drugs of the Future 1997, 22(2): 138-143. Poboljšan postupak za dobijanje sildenafila (u odnosu na onaj u EP0463756) objavljenje u EP-A-0812845, sa karakterisanjem finalne faze koja uključuje ciklizaciju pod baznim, neutralnim ili kiselim uslovima za formiranje sildenafila. Postupak za dobijanje l-etil-4-{3-[3-etiI-6,7-dihidro-7-okso-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoksifemlsulfonil}piperazina objavljenje u WO 98/49166 (primer 5B).

Opis reženja tehni čkog problema

Predmetni pronalazači su pronašli postupak za dobijanje sildenafila i l-etil-4-{3-[3-etil-6J-^lmidro-7K)kso-2-(2-pMdilmetil)-2H-pirazolo[43^]p propoksifeoilsiilfoml}piperazina koji ima prednosti u odnosu na gore pomenute postupke iz stanja tehnike.

Prema predmetnom pronalasku obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA)i(B)

koji obuhvata reakciju jedinjenja (DA) i (IB) respektivno u prisustvu OR, gde je R u slučaju formiranja jedinjenja (IA), CH2CH3, a R u slučaju fonniranja jedinjenja (IB) je CH2CH2CH3, gde X je odlazeća grupa:

Posebna prednost ovog postupka u odnosu na one iz ranije tehnike je eliminisanje faza izvođenja reakcije supstitucije i zatvaranja prstena u "jednom sudu".

Intermedijeri opšte formule (HA.) i (HB) čine sledeći aspekt pronalaska.

Ključni intermedijer opšte formule (IIIA) i (DOB) (videti šeme 1 i 2 u faljem tekstu) je identiflkovan u različitim reakcijama koje pokazuju da se takve reakcije bar delimično odvijaju preko puta ciklizacije, pa zatim nukleofilnom supstitucijom. Shodno tome, intermedijeri opšte formule (IDA) i (DIB) formiraju sledeći aspekt pronalaska (gde je X, odlazeća grupa).

Sledeći glavni intermedijer formule IVA i IVB je takođe identiflkovan, uz sugestiju da je tu takođe nukleofilna supstitucija pre ciklizacije (i ovi intermedijeri, gde su novi, formiraju sledeći aspekt pronalaska).

Tako, predloženi putevi reakcije za formiranje jedinjenja (IA) i (ffi) su kako sledi:

Relativni odnos formiranih intermedijera delimično je zavistan od prirode X (odlazeće grupe).

Odlazeća grupa X je odabrana iz grupe koja sadrži po potrebi supstituisan arilsulfoniloksi, poželjno fenilsulfoniloksi, poželjnije para supstituisan aril (fenil) kao sa Ci-C4alkil grupom npr. p-toleunsulfoniloksi;

Ci-4alkilsulfoniloksi npr. metansulfoniloksi;

6

nitro ili halo supstituisan benzensulfoniloksi poželjno para supstituisan npr. p- bromobenzensulfoniloksi ili p-nitrobenzensulfoniloksi;

Ci-C4perfluoralkilsulfoniloksi npr. trifluormetilsulfoniloksi; po potrebi supstituisan aroiloksi kao recimo benzoiloksi;

C1-C4perfluoralkanoiloksi kao što je trifluoracetiloksi;

C1-C4alkanoiloksi takav kao acetiloksi;

halo; diazonium; metoksi; oksonium; perhloriloksi;

kvaternami amonijum C1-C4alkilsulfoniloksi; halosulfomloksi npr. fluorsulfoniloksi i druge fluorisane odlazeće grupe; halonium; i diarilsulfonUamino npr. ditosil (NTs2).

Poželjni X je halo (fluor, hlor, bromo ih jodo) ili metoksi, a najbolje: fluor ili hlor. Nađeno je da poslednji obezbeđuje naročito dobre prinose, i da se lako mogu koristiti jeftini komercijalno raspoloživi polazni materijali (hlor i fluor benzoeva kiselina).

Ovde su 'OCH2CH3i "OCH2CH2CH3(opisani u prvom aspektu pronalaska) navedeni radi pogodnosti kao "OR. "OR može da deluje i kao nukleofil (za uklanjanje odlazeće grupe,nukleofilnom supstitucijom) i kao baza (da dovede do ciklizacije).

OR može da se dobije u rastvoru, soli ZOR (gde Z je katjon) kao recimo so metala. Odnosno so alkalnog metala (kao recimo natrijuma ili kalijuma) ili so zemnoalkalnog metala

"OR u odgovarajućem rastvaraču mogla bi da dovede do povećanja "OR u rastvoru. Na primer natrijum etoksid (Na<+>OEt) u odgovarajućem rastvaraču sa intermedierom (IIA) mogao bi da formira slidenafil. U drugoj realizaciji, 'OR je formiran in situ od ROH plus pomoćna baza (tj. baza koja nije 'OR). Međutim, u drugom sistemu, ZOR bi mogao da se koristi u reakcionom sistemu sa pomoćnom bazom.

Preferentne realizacije pronalaska su:

1. sinteza jedinjenja (IA) reakcijom jedinjenja (HA):

(a) sa etanolom i pomoćnom bazom, po potrebi u inertnom rastvaraču; (b) sa ZOEt i pomoćnom bazom u etanolu ili inertnom rastvaraču ili u oba; (c) sa ZOEt i etanolom ili mertnim rastvaračem ili sa oba; sinteza jedinjenja

(IB) sa reakcijom jedinjenja (DB):

(d) sa propanolom i pomoćnom bazom, po potrebi u inertnom rastvaraču; (e) sa ZOPr i pomoćnom bazom, u propanolu ili inertnom rastvaraču ili u oba;

(f) sa ZOPr, i propanolom ili mertaim rastvaracem ili sa oba.

Kao što će se zapaziti rastvarač u kom se dešava reakcija može da bude ROH ili inertni rastvarač (ili smeša od oba). Pod inertnim rastvaracem se podrazumeva rastvarač koji neće formirati nukleofil pod reakcionim uslovima ili ako je nukleofil formiran, to se dovoljno sprečava tako da on u suštini ne utiče na reakciju istiskivanja. Kada se ROH koristi kao izvor "OR-a, tada se u suštini ne zahteva poseban rastvarač, ali se (pomoćni) inertni rastvarač (tj. rastvarač koji nije ROH) može koristiti kao ko-rastvarač u reakciji.

Podesni rastvarači su: etanol (za IA), propanol (za IB) (n-propanol), sekundarni ili terciamiC4-CualkalnoL C3-Ci2cikloalkanol,terciami C4-Ci2cikloalkanol, sekundarni ili terciarni (C3-C7 cikloaDđl) C2-C6alkanol, Cs-Csalkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, dietilenglikol dimetil etar, tetramdrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorbenzen, 1,2-dihlorbenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetUfbrmamid, N-metihpirolidin-2-on, piridin, i njihove smeše.

Široki asortiman pomoćnih baza se može koristiti u postupku predmetnog pronalaska. Tipično baze se ne takmiče sa 'OR u nukleofilnoj supstituciji X (n.p. one bi mogle da budu ne-nukleofilne) odgovarajućom steronm (biralnom ) zaštitom. Podesne baze u skladu sa pronalaskom su odabrane iz grupe koja sadrži soli metala sterno zaštićenog alkohola ili amina kao npr. sekundarni ili terciarni C4-Ci2alkanol, C3-Ci2cikloalkalnol i sekundarni ili terciarni (C3-Cgcikloalkil) Ci-Cćalkanol, N-(sekundami ili terciami C3-Qalkil)-N-(primarni, sekundarni ili terciarni C3-C6alktt)amin, N-(C3-CgcMoalkU)-N-(primarni, sekundarni ili terciarni C3-C6alkil)amin, di(C3-CgcikloalMl)amin ili heksanetilsilazin;

soli metala 1-metil piperazina (posebno za jedinjenje IA), l-etilpiperazina (posebno za jedinjenje IB), i morfolina;

l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en i l,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en; terciami amini kao trietilamin; hidrid metala, oksid, karbonat i bikarbonat metala.

Poželjne soli metala ZOR i pomoćna baza su nezavisno odabrani od alkalnih metala (litijum, natrijum, kalijum, rubidijum, cezijum) ili zemnoalkalnih metala (berilijum, magnezij um, kalcijum, stroncijum, barijum). Najbolje je daje metal, natrijum ili kalcijum.

Poželjno pomoćna baza je odabrana iz grupe koja sadrži soli metala stern zaštićenog alkohola ili amina kao što je sekundarni ili terciarni C4-Ci2alkanol, C3-Ci2cikloalkanol i sekundarni ili terciarni (C3-C8cikloalkil) Ci-Cćalkanol, N-(sekundarni ili terciarni C3-C6alkil)-N-(prirrianii, sekundarni ili terciarni Cs-Cgalkil) amin, N^C3<*cikloaMl)-N^rimarni, sekundarni ili terciarni Ca-CealkU) amin, di^-Cgcikloalkil) amin ili heksametildisilazan; 1,5-diazabicklo[4,3,0]non-5-en i l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en; hidrid metala, oksid, karbonat i bikarbonat metala. ;Još preferentnije, pomoćna baza je odabrana od sterno zaštićenih baza iz prethodnog paragrafa (ntj. sve od njih osim hidrida metala, oksida, karbonata i bikarbonata metala). ;Najporeferentnije pomoćna baza je so metala terciarnog C^C^alkohola kao što su soli alkalnih ili zernnoalkalnih metala (npr. Na/K) ili t-butanol ili t-amil alkohol. ;Da bi prinosi bili maksimalni, dalje je poželjno da se bar jedan mol ekvivalent ;(podesno jedan i po ekvivalent) pomoćne baze i "OR koristi u skladu sa pronalaskom. Ako "OR takođe funkcioniše kao baza onda bar je prisutno dva ekvivalenta, (bolje tri ekvivalenta) "OR. Tako na primer u prefeiratnim prethodno datim realizacijama (a) do (f), preferentno ima bar 2 ekvivalenta pomoćne baze i bar jedan ekvivalent od EtOH ili PrOH (a i d respektivno), preferentna bar jedan ekvivalent pomoćne baze i bar jedan ekvivalent ZOEt ili ZOPr (b i e respektivno) i poželjno bar 2 ekvivalenta od ZOEt ili ZOPr (c i f respektivno). Ovi su ekvivalenti sa respektom na molarne količine od IIA ili IIB. ;Priroda odlazeće grupe (X) može da utiče na put reakcije. Na primer sa referencom na šemu 1 za jedinjenje (IA), kada X = F reakcija se najčešće odvija preko intermedijera ilustrovanog sa (IVA), ali kada X = Cl put se pomera više ka intermedijeru (IIIA), i kada X = OCH3ima više od intermedijera formule (IUA) formiranog od tipa intermedijera formule (IVA). Međutim formiranje finalnog jedinjenja formula (IA) i (IB) od intermedijera formula (DIA) i (IHB) respektivno može se potpomoći primenom više temperature i ostavljanjem više vremena za formiranje finalnog proizvoda. ;Poželjno opšta reakcija se vrši na od 50°C do 170°C. Tako, kada X = F, temperatura reakcije bi mogla da bude od oko 50°C, poželjno 60°C pa naviše i brzina formiranja bi mogla da bude vrlo dobra. Za X = Cl, poželjna temperatura je od 60 do 170°C, bolje bar 80°C kao recimo (80°C do 110°C) bi mogla da poveća brzinu formiranja; i za X = OCH3, poželjno temperatura od bar 80°C, podesnije od bar 110°C (takva kao 110°C do 140°C) mogla bi da poveća brzinu formiranja finalnog proizvoda. ;Jedinjenja opšte formule (IIA) i (IIB) mogu da se dobiju od lako raspoloživih polaznih materijala na primer, načinom opisanim u reakcionim šemama. Reakciona šema je ilustrovana ;za jedinjenje (IA) a šema 4 je ilustrovana za jedinjenje (IB). ;Pozivajući se na šemu 3, intermedijer formule (VIA) je formiran od supstituisanog derivata benzoeve kiseline (npr. grupa X) reakcijom sa hlorsulfonskom kiselinom. Intermedijer (VIA) zatim reaguje sa N-metilpiperazinom u prisustvu baze, npr. terciami amin, bolje Irietilamin i podgovarajućim rastvaracem kao npr. aceton ili voda radi formiranja intermedijera (VILA). ;(HA) se dobija sa reakcijom intermedijera (VILA) i 4-amino-l-metil-3-propil-lH-pirazol-S-karboksamida (jedinjenje DCA) u prisustvu agensa kuplovanja, kao npr. l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid hidrohlorid i po potrebi takođe u prisustvu baze i/ili akceleratora. U jednom primeru sistema kuplovanja, funkcija karboksilne kiseline (VTIA) je prva od svih aktiviranih korišćenjem oko 5% viška reagensa kao npr. N,N-karbonildimidazol (kao agens kuplovanja) u odgovarajućem rastvaraču, npr. etil acetatu, na temperaturi od oko sobne do oko 80°C, praćeno sa reakcijom intermedijera imidazolida sa (DCA) na od oko 20°C do oko 60°C. U drugom primeru, intermedijer (VIIA) mogao bi da se kupluje sa pirazolom (DCA) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola, trietilamina i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidrohlorida. ;Jedinjenje (DCA) je dobijeno redukcijom l-metil-4-nitro-3-propil-lH-pirazol-5-karboksamida (VIIA) kao što je hidrogenizacija u prisustvu 5% paladijuma na uglju. ;Jedinjenje (IB) (šema 4) može se dobiti na a način nalogan onom za jedinjenje (IA). Odnosno, intermedijer (VHB) se dobija sa reagovanjem (VIA) sa N-etilpiperazinom; a intermedijer (IIB) se dobija sa kuplovanjem intermedijera jedinjenja (VHB) i (DCB). ;Intermedijeri opštih formula (VIIA) i (VHB) su novi i čine sledeći aspekt pronalaska (gde X je kako je prethodno definisano). ;Pronalazak će sada biti opisan pomoću primera samo sa referencom na sledeće primere. ;Primer 1;(1 a) 5- hlorsulfonil- 2- fluorbenzoeva lrisalina (jedinjenje VTA, X = F) ;Komercijalno raspoloživa 2-fluorbenzoeva kiselina (75 g, 0.54 mol) dodata je u hlorsulfonsku kiselinu (320 g) tokom 15 minuta, mešana je 30 minuta, zatim je zagrevana 4<1/2>sata na 90°C. Po ohlađenju, reakcija je ugašena u led/vodi (1/5 kg/324 ml) i granulirana 1 sat. Staloženi proizvod je filtriran, vodom ispran i osušen na 50°C pod vakuumom radi dobij am a jedinjenja iz naslova (99.7 g, 78.1%) kao belu čvrstu supstancu. ;(lb) 2- fluor- 5-( 4- metil- l- piperazinilsulfonin benzoeva kiselina ( jedinjenje VIIA. X=F) ;Rastvor 5-hlorsulfonil-2-£luorbenzoeve kiseline (A1.12 g, 0.2 mol) u acetonu (250 ml) dodat je u smešu N-metilpiperazina (22.04 g, 0.22 mol) i trietilamina (24.29 g, 0.24 mol) i reakcija je mešana na temperaturi okoline tokom 3 sata. Smeša je filtrirana, rezultujući čvrsti materijal je rekristalisan iz vode radi dobijanja jedinjenja iz naslova (14.63 g, 24.2%) kao beli čvrst materijal. 6 (DMSO): 2.30 (3H, s), 2.58 (4H, m), 2.95 (4H, m), 7.52 (IH, m), 7.90 (IH, m), 8.10 m/z (nađeno: 303 (M+H)+, 100%, CnHieFN^S zahteva 303). ;(lc) 4- amino- l - metil- 3- propil- l H- pirazol- 5- karboksamid ;Izmešana suspenzija l-metil-4-nitro-3-propil-lH-pirazol-5-karboksamida (EP-A-0463756; 237.7 g, 1.12 mol) i 5% paladijuma na uglju (47.5 g) u etil acetatu (2.02 1) ;hidrogenizovana je na 344.7 kPa (50 psi) i 50°C tokom 4 sata, kada je završen unos vodonika. Hladna reakciona smeša je profiltrirana, zatim je sloj filtera ispran etil acetatom, gde su filtrat i frakcije od ispiranja dali etil acetatni rastvor jedinjenja iz naslova (EP-A-0463756) koji je bio dovoljne čistoće da se koristi direktno u sledećoj fazi reakcionog niza. ;(ld) 4- r2- fluor- 5-( 4- metil- l - pipera^nilmlfo nifl benzamidoll- l - metU- 3- propil- lH- pirazol-S- karhnksamid ( iedinienie DA. X=F) ;4-arjuno-l-metil-3-propil-lH-pirazol-S-karboksa (1.27 g, 6.94 mmol) dodat je u suspenziju 2-fluor-5-(4-metU-l-piperazinilsulfonU)benzoeve kiseline (2.0 g, 6.94 mmol), trietilamina (0.70 g, 6.92 mmol), l-(3-dmetilammopropa)-3-etilkarbod hidrohlorida (1.33 g, 6.94 mmol) i 1-mdroksibenzotriazola (0.94 g, 6.96 mmol) u smeši etil acetata (20 ml) i dihlormetana (20 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 12 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je očišćena u ulju i prečišćena hromatografijom na koloni (brza ("flash") silicijum dioksid, 30:70, metanohetil acetat). Jedinjenje iz naslova iz dobijanja je dalje prečišćeno rastvaranjem u dihlormetanu i ispiranjem zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski rastvor je očišćen pod vakuumom radi dobijanja čvrstog materijala koji je osušen (40°C) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (2.1 g, 64.8%) kao beli čvrst materijal. ;T.t. 210-212°C. Nađeno: C, 51.15; H, 5.81; N, 17.90. C20H27FN6O4S zahtevaC, 51.49; H, 5.83; N, 18.01. 8 (CDC13): 0.95 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (6H, m), 3.10 (4H, m), 4.10 (3H, s), 7.41 (IH, m), 8.00 (2H, m), 8.50 (IH, m), m/z (nađeno: 467.18909 (M+H)<+>, 37%), C2oH28N604SF zahteva 467.1890). ;(le) l- f[ 3-( 6J- diMdro- l- metil- 7H) lcso- 3-^^ ;etoksifeninsulfonill- 4- metilpiperazm ( jedinjenje IA) ;Kalijum t-butoksid (0..74 g, 6.60 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja iz naslova (ld) ;(1.00 g, 2.20 mmol) u etanolu (5 ml) i smeša je grejana pod refluksom tokom 48 sati. Reakciona smeša je očišćena u ulju i prečišćena sa rastvaranjem u dihlormetanu i ispiranjem zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Heksan je dodat u organski rastvor tokom 10 minuta, staloženi čvrsti delovi su filtrirani i osušeni radi dobijanja jedinjenja iz naslova (1.1 g, 100%) kao beli čvrst materijal. Rekristalizacija traženog jedinjenja iz etil acetata dala je čvrst materijal sa t.t. 184-186°C. Nađeno: C, 55.49; H, 6.35; N, 17.72. C22H31N6O4S zahteva C, 55.58; H, 6.53; N, 17.68.5 (DMSO): 0.96 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.36 (4H, m), 2.72 (2H, t), 2.90 (4H, m), 4.18 (5H, m), 7.32 (IH, d), 7.80 (2H, m). m/z (nađeno: 475.214800 ((M+H)+, 100%). C22H31N6O4S, zahteva 475.212751). ;Reakcija se odvijala gotovo potpuno preko intermedijera IVA, i završila u potpunosti za manje od 48 sati. ;Primer 2 ;(2a) 2- hlor- 5- hlorsulfonilbenzoeva kiselina ( jedinjenje VIA. X=CT) ;Komercijalno raspoloživa 2-hlorbenzoeva kiselina (80.0 g, 0.5 mol) dodata je u porcijama u hlorsulfonsku kiselinu (320 g) uz jako mešanje. Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C tokom 6 sati, zatim je ohlađena preko noći na sobnu temperaturu. Rastvor je ugašen u led/vodi (1.5 kg/324 ml) i mešan 15 minuta. Staloženi proizvod je profiltriran, ispran vodom i osušen na 50°C u vakuumu, radi dobijanja jedinjenja iz naslova (111.1 g, 85.2 %) kao beli čvrst materijal sa t.t. 140°C. 5 (CDC13): 7.42 (IH, m), 8.27 (IH, m), 8.75 (IH, m). ;(2b) 2- Mor- 5-( 4- metil- l- piperazimlsulfo ( jedinjenje VHA. X=CD ;Gornje jedinjenje je dobijeno dodavanjem 2-hlor-5-hlorsulfonilbenzoeve kiseUne u 1.25 mol ekvivalenta N-etilpiperazina u vodi (3 ml/g) pod kiselim uslovima. ;Traženo jedinjenje je zatim izolovano kao čvrst materijal (81.7%). Rekristalizacija jedinjenja iz naslova iz aceton:vode dala je čvrst materijal sa t.t. 304-6°C, i sledećim karakterističnim podacima: Nađeno: C, 45.16; H, 4.71; N, 8.64. C2H15CIN2O4S zahteva C, 45.21; H, 4.71; N, 8.79. 8 (DMSO): 2.20 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.95 (4H, m), 6.75 (2H, m), 9.95 (IH, s), m/z (nađeno: 319 (M+H)+, 100% CuH^Cl^CUS zahteva 319). ;(2c) 4-( 2- hlor- 5 - ( 4- metil- l - piperazimlsulfonillbenzamidoVl -metil-3 - propil- lH- ;pirazol- 5- karboksamid ( iedinienie IIA.X=CD ;4-amino-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5-karboksamid (2.86 g, 15.68 mmol) (primer lc) dodat je u suspenziju 2-Mor-5-(4-metil-l-piperazinilsiilfonil)benzoeve kiseline (5.0 g, 15.68 mmol), trietilamina (1.59 g, 15.68 mmol), l-(3-dimeta^aminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (3.00 g, 15.68 mmol), i 1-hidroksibenzotriazola (2.12 g, 15.68 mmol) u dihlormetanu (50 ml). Reakcija je mešana tokom 48 sati na temperaturi okoline, dodat je sledeći deo l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodimid hidrohlorida (1.00 g, 5.2 mmol) i reakcija je mešana tokom sledećih 48 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je isprana ;zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i etil acetat je dodat u izdvojen organski rastvor tokom 10 minuta. Smeša je mešana 10 minuta i staloženi čvrsti materijal je profiltriran, i osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova (6.0 g, 81%). T.t. 105°C-107°C. 8 (DMSO): 0.90 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.40 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.95 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.30 (IH, s), 7.82 (4H, m), 10.0 (IH, s). m/z (nađeno: 505.140303 ((M+H)+, 28%). C2oH27ClN604SNa zahteva 505.140073). ;(2d) l-(( 3-( 6. 7- <iMdro4- metil- 7- olcso- 3- propi ;etoksifemlsulfonilV4- metilpiperazin ( iedinienie IA) ;Kalijum t-butoksid (1.43 g, 12.75 mmol) dodat je u suspenziju jedinjenja iz naslova 2(c) (2.00 g, 4.25 mmol) u etanolu (20 ml) i smeša je grejana pod refluksom tokom 48 sati. pH reakcije je podešen na 6 dodatkom 1N hlorvodonične kiseline, staloženi čvrst materijal je profiltriran i osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova. Rekristalizacija jedinjenja iz naslova iz metil izobutil ketona dala je čvrst materijal sa t.t. 188°C. 8 (CDC13): 1.01 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.13 (4H, m), 4.30 (3H, s), 4.39 (2H, q), 7.15 (IH, d), 7.82 (IH, m), 8.82 (IH, m). m/z (nađeno: 475.2127 ((M+H)+, 100%). C22H31N6O4S zahteva 475.212751). ;Intermedijer formule IVA je dobijen u skladu sa EP-A-0812845, a intermedijer formule IILA, X=C1 je dobijen u skladu sa primerom 2(e) u daljem tekstu. Ovi intermedijeri su zatim korišćeni kao markeri za upoređivanje hplc uzoraka uzetih iz reakcione smeše za vreme faze 2(d), da bi se odredila reakciona putanja. ;Primećeni su intermedijeri HIA (X=C1) i IVA su (sa hplc) u odnosu od oko 20:80 respektivno. ;(2e) l-( 4- Mor- 346J- diM<to- l- metil- ol^ ;il)femlsulfomD- 4- metilpi<p>erazin ( jedinjenje TTTA. X=CT) ;Kalijum t-butoksid (0.24 g, 2.14 mmol) dodat je u suspenziju jedinjenja iz naslova 2(c) ;(1.00 g, 2.12 mmol) u t-butanolu (5 ml) i smeša je grejana pod refluksom tokom 120 sati. Reakciona smeša je ohlađena i staloženi čvrst materijal je filtriran i osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova (0.48 g, 50%) kao beli čvrst materijal, t.t. 205-208°C. 8 (DMSO): 0.90 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.38 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.15 ;(IH, s), 7.60 (IH, m), 7.70 (IH, d), 7.85 (IH, m). m/z (nađeno: 465.1484 ((M+H>f, 100%).;C20H26CIN6O3S zahteva 465.147564).;Primer 3;;(3a)5-hlor8ulfbnil-2-metokBibenzoeva kiselina ( icdinf enje VTA. X=OCH^;Komercijalno raspoloživa 2-metoksibenzoeva kiselina (15.2 g, 0.1 mol) dodala je u;porcijama u Uorsulfonsku kiselinu (52.43 g) tokom 30 minuta sa hlađenjem sa ledom. Dodat;je tionil hlorid (11.9 g, 0.1 mol) i reakcija je mešana preko noći. Reakcija je ugašena u;led/vodi (250 g/ 65 ml) i staloženi proizvod je granuliran tokom 1 sata, profiltriran, ispran;vodom i osušen u peći radi dobijanja jedinjenja iz naslova (23.56 g, 93.9%) kao beli čvrst;materijal sa t.t. 138-140°C. 5 (DMSO): 4.18 (3H, s), 7.23 (IH, d), 8.21 (IH, d), 8.78 (IH, s).;(3b)2- metoksi- 5-( 4- metil- l - piperazimlsulfonil) benzoeva kiselina;Gornje jedinjenje je dobij eno dodavanjem 5-Morsulfbnil-2-metoksibenzoeve kiseline u;1.1 mol ekvivalent N-metilpiperazina i 1.2 mol ekvivalenta trietilamina u acetonu (5 ml/g).;Jedinjenje iz naslova je zatim izolovano sa filtriranjem kao čvrst materijal (79.1%),sa;sledećim karakterističnim podacima:;Nađeno: C, 49.70; H, 5.76; N, 8.75. C13H18N2O5S zahteva C, 49.68; H, 5.73; N, 8.92.8;(DMSO): 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, m), 2.90 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.25 (IH, m), 7.10 (2H, m),;m/z (nađeno: 315 (M+H)+, 65% C13H19N2O5S zahteva 315).;(3c)4-( 2- metoksi- 5-( 4- metil- 1 - pipern*iTii Imil f pnirfhenzarnidoV 1 -meti 1-3-propil- 1H-pir^7r>l-S-lfarhoV-<g>amid ( iedmienie DA. X=»OCHV)

Smeša 2-metoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)benzoeve kiseline (2.00 g, 6.36

mmol) i karbonil diimidazola (1.03 g, 6.35 mmol) u dihlormetanu (20 ml) je mešana 3 sata na

30°C. 4-arnino-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5-karboksamid (1.16 g, 6.37 mmol) i trietilamin

(0.64 g, 6.32 mmol) su dodati u reakcionu smešu i mešani tokom 48 sati na temperaturi

okoline. Reakciona smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, izdvojen

organski rastvor je očišćen pod vakuumom radi dobijanja čvrstog materijala koji je osušen

(40°C) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.74 g, 90%) kao beli čvrst materijal, LL 182°C.

Nađeno: C, 52.42; H, 6.36; N, 17.31; C21H30N6O5S zahteva C, 52.71; H, 6.32; N, 17.56.8

(DMSO): 0.90 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.32 (4H, m), 2.42 (2H, t), 2.90 (4H, m),

3.90 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.32 (IH, s), 7.42 (IH, d), 7.80 (IH, s), 7.90 (2H, m), 9.70 (IH, s).

m/z (nađeno: 479.2088 ((M+H)f, 52%). C^iNeOjS zahteva 479.207665).

(3d)l-tt3-f6.7-dimdn>-l-me^^

ctotoifi^) sulfbnUV4- metiltmxra^n fi^lllfoi? TA>

Kalijum t-butoksid (146 mg, 1.30 mmol) je dodat u suspenziju jedmjenjaiznaslova iz

faze3c(200 mg, 0.43 mmol) u etanolu (4 ml)ismeša je grejana pod refluksom tokom120

sati. Reakciona smeša je ohlađena i pH reakcije je podešen na 6 korišćenjem razblažene

hlorovodonične kiseline. Staložen čvrst materijal je filtriraniosušen radi dobijanja jedinjenja

iz naslova (60 mg, 29%) kao sasvim beli čvrst materijal, tt 187°C.5(CDC13): 1.00 (3H,t),

1.62 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.30 (3H, s),

4.38 (2H,q), 7.15 (IH, d),7.82(IH,d), 8.82 (IH, s), 10.85(IH,s). m/z (nađeno: 497.199635

(M+, 100%). C22H3oN604S zahteva 497.194695).

Sledeći intermedijer 3(e) je nezavisno dobijenikorišćen kao marker za hplc poređenje

uzoraka uzetihizreakcione smeše za vreme faze 3(d).

Intermedijer iz primera 3(e) (IHA, X=OCH3) i intermedijer IVA bili su zapaženi na

hplc-u u odnosu od oko 70:30 respektivno.

(3e)HMfri7^hidro-l-mctilK)kso-3-nr^

fenilsulfbnil)- 4- metilpii) erazin fiedinienie TTTAI<y>=OQTT^

Kalijum t-butoksid (0.176 g, 1.57 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja iz naslovaiz

faze 3c (0.75 g, 1.57 mmol) u t-butanolu (5 ml) i smeša je grejana pod refluksom tokom 96

sati. Reakciona smeša je ohlađena i staloženi čvrst materijal je filtriran i osušen radi dobijanja

jedinjenja iz naslova (0.33 g, 45.6%) kao beli čvrst materijal, tt. 182°C. 8 (CDC13): 1.02 (3H,

t), 1.88 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.92 (2H,t),3.10 (4H, m), 4.15 (3H, s), 4.30 (3H,

s), 7.20 (IH, m), 7.95 (IH, d), 8.10 (IH, m).

Primer 4

(4a) Etil 3- em- lH- Dirazol- 5- karboksilat

Etanolni rastvor natrijum etoksida (21% t/t; 143 ml, 0.39 mol) dodat je ukapavanjem u izmešan, ledom-ohlađen rastvor dietil oksalata (59.8 ml, 0.44 mol) u apsolutnom etanolu (200 ml) pod azotom i rezultujući rastvor je mešan tokom 15 minuta. Butan-2-on (39 ml, 0.44 mol)

je zatim dodat ukapavanjem, kada za hlađenje je uklonjena, reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim tokom 6 sati na 40°C, zatim je ponovo uvedena kada za hlađenje. Dalje dodata je ukapavanjem ledena sirćetna kiselina (25 ml, 0.44 mol), rezultujući rastvor je mešan tokom 30 minuta na 0°C, hidrazin hidrat (20 ml, 0.44 mol) je dodat ukapavanjem, zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i prc uparavanja pod sniženim pritiskom je ostavljena da stoji 18 sati,. Ostatak je podeljen između dihlormetana (300 ml) i vode (100 ml), zatim je organska faza izdvojena, isprana vodom (2 x 100 ml), osušena (Na2S04 i koncentrovana pod sniženim pritiskom radi dobijanja jedinjenja iz naslova (66.0 g). 8 (CDC13): 1.04 (3H, t), 1.16 (3H, t), 2.70 (2H, q), 4.36 (2H, q), 6.60 (IH, s). LRMS:m/zl69(M+l)+.

(4b) 3- etil- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Vodeni rastvor natrijum hidroksida (10M; 100 ml, 1.0 mol) dodat je ukapavanjem u izmešanu suspenziju jedinjenja iz naslova iz primera (4a) (66.0 g, 0.39 mol) u metanom i rezultujući rastvor je grejan pod refluksom tokom 4 sata. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na ca. 200 ml, razblažena vodom (200 ml) i ova smeša je isprana toluenom (3 x 100 ml). Rezultujuća vodena faza je zakišeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na pH 4 i beli čvrsti talog je sakupljen i osušen usisavanjem da se obezbedi jedinjenje iz naslova (34.1 g). 8 (DMSOd6): 1.13 (3H, t), 2.56 (2H, q), 6.42 (IH, s).

(4c) 3- etil- 4- nitro- lH- pirazol- 5- karboksilna kiselina

Pušljiva sumporna kiselina (17.8 ml) dodata je ukapavanjem u izmešanu, ledom-ohlađenu pušljivu azotnu kiselinu (16.0 ml), rezultujući rastvor je grejan na 50°C, 3-etil-lH-pirazol-5-karboksilna kiselina je dodata u delovima tokom 30 minuta dok je održavana reakciona temperatura ispod 60°C. Rezultujući rastvor je grejan 18 sati, ostavljen da se ohladi, zatim je sipan u led. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao braon čvrsti materijal (64%).

8(DMSOđ6): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, m), 13.72 (IH, s).

(4d) 3 -etil-4-nitro- 1 H-pkazol-5-karboksamid

Rastvor jedinjenja iz naslova iz primera (4c) (15.4 g, 0.077 mol) u tionilhloridu (75 ml) grejan je pod refluksom tokom 3 sata i zatim je hladna reakciona smeša isparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je azeotropiran sa tetraMdrofuranom (2 x 50 ml) i zatim suspendovan u tetrahidrofuranu (50 ml), zatim je izmešana suspenzija ledom ohlađena i tretirana gasovitim amonijakom tokom 1 sata. Voda (50 ml) je dodata i rezultujuća smeša je isparena pod sniženim pritiskom radi dobijanja čvrstog materijala koji je posle trituracije sa vodom i sušenja usisavanjem, dao jedinjenje iz naslova kao beli čvrst materijal (90%). 5 (DMSOdć): 1.17 (3H, t), 2.87 (2H, m), 7.40 (IH, s), 7.60 (IH, s), 7.90 (IH, s). LRMS: m/z 185 (M+l)+.

(4e) 5- etil- 4- mtio- l-( 2- pMdilmetil)- lH- pirazol- 3- k^ ( iedinieme VTTTB)

Cezijum karbonat (1.414 kg, 4.34 mol) dodat je u suspenziju jedinjenja iz naslova iz primera (4d) (800 g, 4.34 mol) u acetonitrilu (51) i smeša je zagrejanana 60°C. 2-hlorometilpiridin (664.7 g, 5.23 mol) je dodat i reakcija je zagrevana 7 sati na 70°C, zatim je dodata voda (9.5 1) i reakciona smeša je ohlađena na 10°C. Granulacija ove smeše dala je talog koji je filtriran i osušen radi dobijanja 3-etil-4-nitro-l-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-karboksamida (367 g). Natrijum hlorid (1.58 g) je dodat u filtrat i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (4x1.75 1). Kombinovani organski ekstrakti su destilovani radi uklanjanja približno 101 rastvarača, toluen (5.6 1) je dodat tokom 35 minuta u vruć rasvor (69-76°C) i smeša je ostavljena da se ohladi. Rezultujuća suspenzija je granulirana na < 10°C tokom 30 minuta, profiltrirana, čvrst materijal je ispran etil acetat: toluenom (50:50, 600 ml) i osušen (60°C) radi dobijanja jedinjenja iz naslova (624 g 52%) kao svetio braon čvrst materijal. 6 (DMSOdć): 1.08 (3H, t), 3.02 (2H, q), 5.53 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.65 (IH, s), 7.82 (IH, m), 7.93 (IH, s), 8.52 (IH, d). LRMS: m/z 276 (M+l)<+>.

(4f) 4- ammo- 5- etil- l-( 2- pMdilmeitlVlH- pirazol- 3- karboksami ( jedinjenje; rx~R)

Smeša Lindlar katalizatora (2 g) i jedinjenja iz naslova iz primera (4e) (20 g, 72.7 mmol) u etanolu (160 ml) hidrogenizovana je tokom 48 sati na 345 kPa (50 psi) i 50°C, zatim je ohlađena i profiltrirana. Filtrat je kombinovan sa IMS ispiranjem (50 ml) umetka filtera i koncentrovan pod sniženim pritiskom na koloni od 100 ml. Preostali etanol je uklonjen destilacijom, i zamenjen etil acetatom dok nije postignuta glavna temperatura od 77°C. Ohlađena smeša je granulirana na 4°C, filtrirana i osušena radi dobijanja jedinjenja iz naslova (13.17 g, 73%) kao svetio braon Čvrst materijal. 8 (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 2.54 (2H, q), 4.48 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.89 (IH, d), 6.95 (IH, s), 7.11 (IH, s), 7.28 (IH, m), 7.74 (IH, m), 8.50 (IH, d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>.

(4g) 2- Mor- 5-( 4- etil- l- piperazimlsulfonil) benzoeva kiselina ( jedinjenje VHB. X=CT)

2-hlor-5-hlorsulfonilbenzoeva kiselina (51.02 g, 0.2 mol) iz primera (2a) u vodi ohlađena je na 5°C, pH reakcione smeše je podešen na 2.2 dodatkom vodenog natrijum hidroksida (5M), N-etilpiperazin je dodat i pH podešavanje je nastavljeno na 5.5. Reakciona smeša je mešana tokom 12 sati na temperaturi okoline. Staloženi čvrst materijal je profiltriran radi dobijanja jedinjenja iz naslova. Rekristalizacija jedinjenja iz naslova iz acetomvode dala je čvrst materijal sa t.t. 267-269°C 8(DMSO): 1.00 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.60 (4H, m), 3.00 (4H, m), 7.75 (2H, s), 7.95 (IH, s), m/z (nađeno: 333 (M+H>, 100% C13H18CTN2O4S zahteva 333).

(4h) 4-( 2- hlor- 5-( 4- etil- 1 - piperazinilsulfonillbenzamidoVS- etil- 1 -( 2- piridilmetilV 1H-pirazol- 3- karboksamid ( jedinjenje HB. X=C1)

4-ammo-5-etil-l-(2-piridilmeitl)-lH-pirazol-3-karboksamid Oedinjenje DCB) (4.02 g, 16.4 mmol) dodat je u suspenziju 2-hlor-5-(4-eitl-l-piperazinilsulfonil)benzoeve kiseline (5.0 g, 16.4 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil lcarbodiimid hidrohlorida (3.15 g, 16.4 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (2.22 g, 16.4 mmol) u dihlormetanu (50 ml). Reakcija je mešana tokom 48 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je filtrirana i čvrst materijal je osušen radi dobijanja jedinjenja iz naslova (2.26 g, 24.7%) kao beli čvrst materijal, t.t. 185°C. Nađeno: C, 53.26; H, 5.38; N, 17.13. C25H30CIN7O4S zahteva C, 53.61; H, 5.40; N, 17.51. 8 (DMSO): 0.90 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.30 (2H, q), 2.21 (4H, m), 2.70 (2H, q), 2.95 (4H, m), 5.50 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.20 (IH, m), 7.30 (2H, m), 7.85 (3H, m), 7.93 (IH, s), 8.55 (IH, d), 9.92 (IH, s). m/z (nađeno: 560.1835 ((M+H)<+>, 65%). C25H31CIN7O4S zahteva 560.184677).

(4i)l- ctU- 4-( 3-( 3-^ 1-^ 7^ ihidfx>7- okso- 2-( 2- piri

UV4- proD0ksifeilils^ (jadinjanje TR)

Kalijum t-butoksid (0.90 g, 8.02 mmol) dodat je u suspenziju jedinjenja iz naslova iz

primera 4(h) (1.5 g, 2.68 mmol) u propan-l-olu (10 ml) i smeša je grejana pod refluksom

tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena i staloženi čvrst materijal je filtriran i osušen radi

dobijanja jedinjenja iz naslova (1.16 g, 80%). Rekristalizadja jedinjenja iz naslova iz metil

izobutil ketona dala je čvrst materijal sa tt 95 C. S (CDC13): 1.00 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.30

(3H, t), 2.02 (2H, q), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.13 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.20

(3H, m), 7.60 (IH, m), 7.80 (IH, m), 8.55 (IH, m), 8.80 (IH, m), 10.60 (IH, s). m/z (nađeno:566.257068 ((M+H)<+>, 100%).C215H36N7O4S zahteva566.257068).

Pri uzorkovanju reakcione smeše korišćenjem HPLC, rezultat ukazuje na to da se putanja reakcije odvija uglavnom preko intermedijera IVB.

Pronalazak tako obezbeđuje odličan postupak za dobijanje jedinjenja formule I koji je bezbedan (isključena je primena karconogenih agenasa allđlovanja), ekonomičan, koristi lako raspoložive polazne materijale, i koji kombinuje novu reakciju premeštanja i zatvaranja prstena u jednom reakcionom sudu.

Claims (22)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA) i (IB) u prisustvu "OR, gde je R u slučaju formiranja jedinjenja (IA), CH2CH3, i R u slučaju formiranja jedinjenja (IB) je CI^CrfeCHs, gde X je odlazeća grupa odabrana iz grupe koju čine: opciono supstituisan arilsulfoniloksi, Ci-C4alkilsulfoniloksi, nitro ili halo supstituisan benzensulfoniloksi C1-C4perfluoroalkilsulfoniloksi, opciono supstituisan aroiloksi, Ci-C4perfluoralkanoiloksi, Ci-C4alkanoiloksi, halo; diazonium; metoksi, oksonium, perhloriloksi, kvaternairamonijum Ci.C4alkilsulfoniloksi, halosulfoniloksi, halonium i diarilsulfonilamino.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je X, halo ili metoksi.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen itme, što je X, fluor, hlor ili metoksi.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što je X, fluor ili hlor.

5. Postupak prema bilo kom od premodnih zahteva, naznačen time, što je "OR prisutan sa pomoćnom bazom.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je pomoćna baza odabrana iz grupe koja sadrži stemo zaštićenu bazu, soli metala 1-metil piperazina (posebno za jedinjenje IA), 1-etilpiperazina (posebno za jedinjenje IB), morfblin, hidrid metala, oksid metala, karbonat metala i bikarbonat metala.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je sterno zaštićena baza, so metala sterno zaštićenog alkohola ili amina.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time što je so metala sterno zaštićenog alkohola ili amina odabrana iz grupe koja sadrži sekundarni ili terciarni C4-C12alkanol, C3-Cucikloalkalnol i sekundarni ili terciami (C3-Cgcikloalkil) Ci-Oalkanol, N-(sekundami ili terciarni C3-C6alkil)-N-(primarni, sekundarni ili terciami C3-C6alkil)amin, N-(C3-C8cikloaIkil)-N-(primarni, sekundarni ili terciami C3-C6alkil)amin, di(C3-Cg cikloalkil) amin ili heksametildisilazan l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en i terciarne amine kao npr. trietilamin.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je pomoćna baza, so metala terciarnog alkanola.

10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se reakcija vrši u inertnom rastvaraču ili ROH ili smeši oba.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što rastvarač je odabran iz grupe koja sadrži: etanol (za IA), n-propanol (za IB), sekundarni ili terciarni CVCualkanol, C3-Ci2cikloalkanol, terciami C-t-Cucikloalkanol, sekundarni ili terciarni (C3-C7cikloalkil)C2-Cćalkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, dietilenglikol dimetil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorbenzen, 1,2-dihlorbenzen, acetonitril, dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smeše.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je rastvarač odabran iz grupe koja sadrži: etanol (za IA), n-propanol (za IB), terciarni Gi-C^alkanol, terciarniC4-Ci2cikloalkanol, terciarni (C3-C7cikloalkil) C2-Cg alkanol, C3-C9alkanon, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, dietilenglikol dimetil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksilen, hlorbenzen, 1,2-dihlorbenzen, acetonitril, sulfolan, dimetilformamid, N-metilpirolidin-2-on, piridin i njihove smeše.

13. Postupak prema zahevu 12, naznačen time što rastvarač je etanol (za I A) ili propanol (za IB).

14. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA) i (IB) prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što jedinjenje formule (IIA) i (IIB) respektivno reaguje sa ZOR, ili sa ROH i pomoćnom bazom kako je ranije deflnisano ili sa ZOR i pomoćnom bazom, gde je ZOR, so OR-a, a Z je katjon.

15. Postupak prema zahevu 14, naznačen time, što je jedinjenje (IA) dobijeno reakcijom jedinjenja (IIA):(a) sa etanolom i pomoćnom bazom, opciono u inertnom rastvaraču; ili (b) sa ZOEt i pomoćnom bazom u etanolu ili inertnom rastvaraču ili oba; ili (c) sa ZOEt i etanolom ili inertnim rastvaračem ili oba.

16. Postupak prema zahevu 14, naznačen time, što je jedinjenje (IB) dobijeno reakcijom jedi<n>jenja (IIB): (d) sa propanolom i pomoćnom bazom, opciono u inertnom rastvaraču (kako je definisano ranije); ili (e) sa ZOPr i pomoćnom bazom, u propanolu ili inertnom rastvaraču ili oba; ili (f) sa ZOPr, i propanolom ili inertnim rastvaračem ili oba.

17. Postupak prema bilo kom od prethodnih zaheva, naznačen time, što se jedinjenje formule (IIA) dobija sa kuplovanjem jedinjenja formule (VIIA) Sa jedinjenjemm formule (DCA) i jedinjenje formule (IIB) je dobijeno kuplovanjem jedinjenja formule (VIIB) sa jedinjenjem formule (IXB)

18. Postupak prema zahevu 17, naznačen time, što se jedinjenje formule (VIIA) dobija kuplovanjem jedinjenja formule (VIA) sa N-metilpiperazinom i jedinjenje formule (VIIB) se dobija kuplovanjem jedinjenja formule (VIA) sa N-etilpiperazinom.

19. Jedinjenje formule (IIA) i (IIB) naznačeno time, što je X kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4.

20. Jedinjenje formule (IIIA) i (IIB) naznačeno time, što je X kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 4.

21. Jedinjenje formule (VIIA) i (VIIB) naznačeno time, što je X kao što definisano kao u bilo kom od zahteva 1 do 4.

22. Jedinjenje prema bilo kom od zaheva 19 do 21, naznačeno time, što je X odabran iz grupe koja sadrži fluor, hlor i metoksi.