RS49764B - Farmaceutski preparat za primenu na mukozu - Google Patents

Farmaceutski preparat za primenu na mukozu

Info

Publication number
RS49764B
RS49764B YUP-544/99A YU54499A RS49764B RS 49764 B RS49764 B RS 49764B YU 54499 A YU54499 A YU 54499A RS 49764 B RS49764 B RS 49764B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
application
pharmaceutical preparation
mucosa
water
osmotic pressure
Prior art date
Application number
YUP-544/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Nishibe YOSHIHISA
Kinoshita WATARU
Kawabe HIROYUKI
Original Assignee
Teijin Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49764(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Limited, filed Critical Teijin Limited,
Publication of YU54499A publication Critical patent/YU54499A/sh
Publication of RS49764B publication Critical patent/RS49764B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Vodeni farmaceutski preparat za primenu na mukozu, naznačen time što obuhvata jednu ili više vodeno nerastvornih i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanci, i jedan ili više medikamenata i koji ima osmotski pritisak manji od 150 mOsm. Prijava sadrži još 28 zahteva.

Description

Tehnički problem
Predemtni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za primenu na mukozu radi koriščenja u terapiji lekomkoji obuhvatavodeno-nerastvornu i/ili vodeno- slabo rastvornu supstancu, medikament i vodenu sredinu i ima osmotski pritisak manji od 290 mOsm. Još specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za primenu na mukozukoji obuhvatavodeno-nerastvornu i/ili vodeno-slabo rastvornu supstancu, medikament i vodenu sredinu i ima osmotski pritisak manji od 290 mOsm koji je bolji od uobičajenih farmaceutskih preparata za primenu na mukozu, usled svoje efikasnosti i visoke permeabilnosti u krv na mukozi.
Predmetni pronalazak se takođe odnose na farmaceutski preparat za primenu na mukozukoji obuhvatahemostatički agens i medikament. Još specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za primenu na mukozu u kome je medikament izmešan sa hemostatičkim agensom i koji je bolji od uobičajenih farmaceutskih preparata za primenu na mukozu, usled svoje visoke permeabilnosti i zadržavanja na mukozi.
Oblast tehnike
Primena na mukozu kao postupak terapije lekom je poznat kao primenljiv način medikacije iz razloga kao što su (1) postupak dozvoljava direktnu primenu na osetljivo područje za obolenja lokalnog područja, takva kao što su nazalna mukoza, oralna mukoza i vaginama mukoza, (2) njegovi neposredni efekti za sistemska obolenja mogu da budu očekivani kao u slučaju primene nazalne kapi na nazalnu mukozu i primene supozitorije na rektalnu mukozu, i (3) njegova primena je lakša u obliku oralnog leka ciljanog na intestinalnu mukozu, u poređenju sa injekcijom, i slično. Na primer, farmaceutski preparati za primenu na mukozu su već bili komercijalno dostupni usled razloga (1) u slučaju nazalnih kapi za tretiranje alergijskih rinitisa i usled razloga pod tačkom (2) napred, u slučaju supozitorija za ublaživanje bola.
Kao farmaceutski preparati za lokalna mukuzna obolenja, Saunders et al., (WO 92-14473), na primer, obezbeđuju suspenzioni preparat koji sadrži tipredan kao glavni lek u obliku farmaceutskog preparta za tretiranje alergijskog rinisita. Takođe, Helzner (WO 97-01337) obezbeđuje farmaceutski preparat koji obuhvata antihistaminski lek, steroid i vodu u obliku farmaceutskog preparata za tretiranje alergijskog rinitisa. Kao farmaceutski preparat za lokalna mukuzna obolenja, dalje, Kim et al., (WO 98-00178) obezbeđuje suspenzioni preparat koji ima tiksotropno svojstvo u obliku farmaceutskog preparata za primenu na nazalnu mukozu. Suzuki et al. (Japanska ispitana patentna publikacija (Kokoku) br. 60 (1985)-34925) takođe obezbeđuje farmaceutski preparat sa odloženim oslobađanjem za primenu na nazalnu šupljinu koji obezbeđuje efikasnu primenu leka pri koncentraciji koja je dovoljna za dobijanje terapeutskog efekta.
Kao farmaceutski preparati za sistemska obolenja, obezbeđeno je više postupaka koji poboljšavaju absorpciju lekova kroz mukozu. Nagata et al. (Japanska neispitana patentna publikacija (Kokai) br. 63(1988)-303931), na primer, preporučuju postupak primene na nazalnu šupljinu faktora koji oslobađa hormon rasta u obliku tečnosti koja ima odnos osmotskog pritiska 1 (osmostki pritisak od 290 mOsm) ili niži kao postupak za obezbeđivanje brze i efikasne absorpcije faktora koji oslobađa hormon rasta kroz nazalnu mukozu u krvotok. Dalje, Ohwaki et al. (Japanska neispitana patentna publikacija (Kokai) br. 60 (1985)-123426) obezbeđuje postupak za primenu na nazalnu šupljinu rastvora sekretina koji ima odnos osmotskog pritiska od 1 do 5 (osmotski pritisak od 290 do 1450 mOsm) i pH od 3 do 5, kao postupak za obezbeđivanje brze absorpcije sekretina kroz nazalnu šupljinu u krvotok. Dalje, Awatsu et al. (Pharm. Res. vol. 10, br. 9, 1372-1377, 1993) obezbeđuju postupak primene na nazalnu mukozu farmaceutskog rastvora u koji je dodat polioksietilen 9-lauriletar kao pojačivač absorpcije kao postupak za obezbeđivanje efikasne absorpcije faktora koji stimuliše granulocitnu koloniju kroz nazalnu mukozu u krvotoku.
Čak šta više, kada se ovi farmaceutski preparati nanesu na mukozu, može da se odvija kapanje tečnosti ili se farmaceutski preparati brzo izbacuju izvan mukoznog tkiva usled funkcije malja na transport itd. pre nego što preparat bude adekvatno prenesen ili ne prođe kroz mukozno tkivo. Zbog ovoga, transport adekvanme količine leka u krv nije mogao da se izvede kada sistemska primena preko ovog transporta u krvotok je pokušavana. Dalje, postupak korišćenja pojačivača absorpcije je potrebno još da bude poboljšavan pošto pojačivač absorpcje ima problem iritiranja nazalne mukoze. Sa druge strane, kada se pokuša lokalna primena preko zadržavanje leka u mukoznom tkivu, adekvantna količina leka ne može da bude zadržana na tkivu zbog pomenute funkcije malja. Dodatno, čak i ako problem zadržavanja bude rešen, propustljivost u mukoznom tkivu nije adekvantna.
Tako, jako je poželjno razviti farmacetski preparat za primenu na mukozu, koji dozvoljava transport adekvantne količine leka kroz mukozu u krvotok posle primene na mukozu. Alternativno, jako je poželjno razvijanje farmaceutskog preparata za primenu na mokozu koji obezbeđuje transport i zadržavanje u mukoznom tkivu adekvantne količine leka kada se ovaj primeni na mukozu.
Opis pronalaska
Tako, prvi objekt predmetnog pronalaska je obezbeđivanje farmaceutskog preparata za primenu na mukozu, koji je efikasan i veoma propustljiv kroz mukozu u krv kada se primeni na mukozu.
Drugi objekt predmetnog pronalaska je obezbeđivanje farmaceutskog preparata za primenu na mukozu, koji ima efikasnu i visoku propustljivost u mukozi i zadržavanje na mukozi kada se primeni na mukozu.
Posle intezivnih proučavanja radi postizanja gornjeg prvog objekta, predmetni pronalazači su našli da je moguće obezbediti farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji je bolji od uobičajenog tečnog preparata usled svoje efikasne i visoke propustljivosti kroz mukozu u krv, pomoću formulisanja leka koji sadrži vodeno-nerastvornu i/ili vodeno-slabo rastvornu supstancu i koji ima osmostki pritisak manji od 290 mOsm, i čime se ostvaruje predmetni pronalazak.
Pojačana absorpcija leka kroz mukozu pomoću kontrolisanja osmotskog pritiska farmaceutskog perparata je opisana u patentu Ohwaki-ja i data je u članku koji su napisali Awatsu et al. (Pharm. Res. vol. 10, br. 9, 1372-1377, 1993). Čak šta više, ovi fenomeni su samo opaženi u preparatima vodenih rastvora koji ne sadrže vodeno-nerastvornu i/ili vodeno-slabo rastvornu supstancu, i time su bitno različiti od farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska u kome uključivanje vodeno-nerastvorne i/ili slabo vodeno-rastvorne supstance je od bitnog značaja. Dalje, već je pokazano u Nagata-inom patentu da absorpcija kroz nazalnu mukozu pacova faktora koji stimuliše granulicitnu koloniju je viša kada ubrzivač oslobađanja hormina rasta ima odnos osmotskog pritiska 1 (osmotski pritisak od 290 mOsm) ili niži i viša je u Ohwaki-jevom patentu kada sekretin ima odnos osmotskog pritiska 1 (osmotski pritisak 290 mOsm) ili viši. Ova zapažanja tako sugeriraju da nije lako osmisliti predmetni pronalazak tako da obezbeđuje poboljšanu absorpciju bez obzira na tip leka koji se koristi. U ovim preparatima vodenih rastvora stepen pojačavanja absorpcije putem kontrolisanja osmostkog pritiska je bio najviše oko 3-puta u odnosu na izotonične farmaceutske preparate, i stoga ovaj stepen od 10 do 20 puta prema predmetnom pronalasku je veoma iznenađujući.
Patentna prijave Saunders-a (WO 92-14473) i Helzner-a (WO 97-01337) koje su opisane napred opisuju farmaceutske preparate koji sadrže vodeno-nerastvornu i/ili vodeno-slabo rastvornu supstancu. Međutim, Saunders-ova patentna prijava (WO 92-11473) ne daje opis osmotskog pritiska farmaceutskih preparata uopšteno, u njegovom zahtevu, i uglavnom opisuje u specifikaciji da izotoničnost je poželjna, a Helzenr-ova patentna prijava ne daje opis osmotskog pritiska farmaceutskih preparata uopšetno, i uglavnom opisuje u specifikacije da dodavanje izotoničnog agensa je poželjno. Iz ovih patenata, stoga, ne može da se očekuje drastično poboljšanje u absorpciji na niskim osmotskim pritiscima.
Stoga je iznenađujuće da efekat poboljšanja absorpcije leka kroz mukozu je drastičan kada vodeno-nerastvorna ili vodeno-slabo rastvorna supstanca je istovremeno prisutna. To jest, mada postoje podaci da efekat niskog osmotskog pritiska je opažen u nekim preparatima vodenog rastvora, mi smo našli, iznenađujuće da efekat sada može da bude opažen pomoću dodavanja vodeno-nerastvorne ili vodeno-slabo rastvorne supstance i da ovaj efekat ne zavisi od tipa leka koji se koristi.
Tako, u prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje vodeni farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji obuhvata jednu ili više vodeno-nerastvornih supstanči i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanči i jedan ili više medikamenata, i koji ima osmotski pritisak manji od 290 mOsm. Preparat je farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji je bolji od uobičajenih farmaceutskih preparata za mukozu, usled svoje znatne efikasnosti i visoke propustljivosti u krv na mukozi.
Posle intezivnih proučavanja radi postizanja gornjeg drugog objekta, ovi pronalazači su našli da se pomoću formulisanja farmaceutskog preparata gde se farmaceutskom preparatu koji sadrži medikament dodaje hemostatički agens, može da dobije farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji ima efikasnu i visoku propustljivost i zadržavanje na mukozi i time se ostvaruje predmetni pronalazak.
Tako, u drugom aspektu, predmetnog pronalaska se obezbeđuje farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji obuhvata jedan ili više hemostatičkih agenasa ijedan ili više medikamenata, i još specifičnije, vodeni farmaceutski preparat za primenu na mukozu koji obuhvata jedan ili više hemostatičkih agenasa, jednu ili više vodeno-nerastvornih substanci i/ili vodeno slabo rastvornih supstanči i jedan ili više medikamenata, i koji ima osmostski pritisak manji od 290 mOsm. Preparat je farmaceutski preparat za primenu na mukozu, i bolji je od uobičajenih farmaceutskih preparata za primenu na mukozu, usled značajne efikasne i visoke propustljivosti i zadržavanja na mukozi.
Kratak opis dija<g>rama
Slika 1 je grafik koji pokazuje relaciju između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti u cilju upOređivanja absorptivnosti za fluorescein u radnom primeru 1 i uporednom primeru 1.
Slika 2 je grafik koji pokazuje relaciju između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti u cilju upoređivanja absorptivnosti za 5-karboksi fluorescein u radnom primeru 2 i uporednom primeru 2.
Slika 3 je grafik koji pokazuje relaciju između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti u cilju upoređivanja absorptivnosti za kalcitonin lososa u radnom primeru 3 i uporednom primeru 3.
Slika 4 je fotografija koji pokazuje ekspanziju preparata kada preparat predmetnog pronalaska koji ima osmotski pritisak od 10 mOsm (A) ili preparata koji ima osmotski pritisak od 290 mOsm (izotonični pritisak) je dodat u fiziološki slani rastvor koji ima isti osmotski pritsiak kao mukus (čime se simulira mukus) na mukozi.
Realizacije za izvođenje pronalaska
Kao medikament predmetnog pronalaska, može da se koristi neki agens, uključujući, na primer, jedan od sedativnih hipnotika, jedan od antianskietskih lekova, jedan od antikonvulzanata, jedan od analgetskih antipiretika, jedan od lokalnih anestetika, jedan od antispasmodika, jedan od kardijalnih stimulanata, jedan od diuretika, jedan od vazokonstriktora, jedan od vazodilatora, jedan od bronhodilatora, jedan od lekova za peptični ulcer, jedan od analezika, jedan od hormonskih preparata, jedan od antidota, jednu od vakcina, jedan od antibiotika, jedan od hemoterapeutika, jedan od anti-Parkinsonskih lekova, jedan od psihoneurotika, jedan od mišićnih relaksanata, jedan od antiaritmičnih lekova, jedan od antihipetenzivnih lekova, jedan od hiplolipidemičnih lekova, jedan od respiratornih stimulanata, jedan od ekspektoranata, jedan od antiflatuenata, jedan od vitamina, jedan od antialregijskih lekova, i slično.
Među ovima, relativno liporastvorni agensi su poželjni i specifični primeri uključuju liporastvorne vitamine, steroide i prostaglanidine. Među visoko vodeno-rastvornim agensima, oni koji imaju visoku molekulsku masu su poželjni, i specifični primeri ovih uključuju proteine i peptide.
Agensi koji razvijaju povoljne efekte kada su prisutni u mukozi uključuju, na primer, antialergijske lekove, takve kao što su tranilast, amleksanoks, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oksatomid, azelastin hidrohlorid, terfenadin, astemizol, natrijum kromoglikat, ketotifen fumarat, emedastin fumarat, epinastin hidrohlorid, mekuitazin, suplatasttozilat, ozagrel, seratorodast, pranlukast, 5-lipoksigenazni inhibitori i antagonisti koji aktiviraju platelaciju; steroide za rinitis i astmu, takve kao što su beklometason, dipropionat, flutikason propionat, flunisolid i mometason; vakcine takve kao što je influenza HA vakcina i agense za genmetsku terapiju takve kao što su antisens, ribozim i vektori.
U prvom aspektu predmetnog pronalaska, vodeno-nerastvorna i/ili vodeno-slabo rastvoma supstanca je bitna komponenta a u drugom aspektu predmetnog pronalaska, preprat poželjno sadrži vodeno-nerastvornu i/ili vodeno-slabo rastvornu supstancu. Takva vodeno-nerastvorna i/ili vodeno-slabo rastvoma supstanca može da bude neka supstanca čiji poželjni primeri uključuju celuloze i još poželjnije kristalne celuloze.
Koncentracija vodeno-nerastvorne i/ili vodeno-slabo rastvome supstance koja je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenoj sredini u prvom apsektu predmetnog pronalaska je poželjno 0,1% m/m ili više u odnosu na ukupnu količinu preparata, i još poželjnije 1% do 10% m/m. Koncentracija vodeno-nerastvorne i/ili vodeno-nisko rastvorne supstance koja je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenoj sredini u drugom aspektu predmetnog pronalaska je poželjno 0,1% m/m ili više u odnosu na ukupnu masu preparata i još poželjnije 1% do 10% m/m.
U nekim drugim aspektima predmetnog pronalaska, poželjno vodeno-nerastvorna ili vodeno-slabo rastvoma supstanca koja je prisutna u obliku čvrstih čestica u vodenoj sredini je homogeno dispergovana u vodenoj sredini.
U jednom od svojih aspekata predmetnog pronalaska, poželjno vodeno-rastvorni polimer se dalje dodaje u preparat. Specifično, alginiska kiselina, propilen glikol, polietilen glikol, glicerin, polioksietilen polioksipropilen glikol, pektin, nizak metoksil pektin, guar guma, guma arabika, karaginan, metil celuloza, karboksimetil celuloza natrijum, ksantan guma, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza i slično mogu da budu pomenuti, i poželjno mogu da budu pomenuti karboksimetil celuloza natrijum, ksantan guma i hidroksipropil celuloza. Gornji polioksietilen polioksipropilen glikol je serija polimera u kojima etilen oksid je dodatno polimerizovan u polipropilen glikolu koji je dobijen pomoću polimerizacije propilen oksida i klasifikovani su u više tipova pomoću razlike u srednjem prosečnom stepenu polimerizacije propilen oksida i etilen oksida, sa nekim tipom koji je primenljiv u predmetnom pronalasku. Dodatno, kao poželjna kombinacija vodeno-rastvornih polimera i vodeno-nerastvorne i/ili vodeno slabo rastvome supstance, može da bude pomenuta kristalna celuloza karmelos natrijum koja je smeša natrijum karboksimetil celuloze i kristalne celuloze. Poželjno koncentracija ovih vodeno-rastvornih polimera, kada se dodaju je 1% m/m do 30% m/m u odnosu na vodeno-nerastvornu
i/ili vodeno slabo rastvornu supstancu.
Bitan zahtev u prvom aspektu predmetnog pronalaska je da osmotski pritisak farmaceutskog preparata je manji od 290 mOsm, i poželjno je 150 mOsm ili niže, još poželjnije 60 mOsm ili niže, još poželjnije 30 mOsm ili niže i najpoželjnije je 10 mOsm ili niže. Kontrola osmotskog pritiska nije zahtevana u drugom aspektu predmetnog pronalaska, ali je osmotski pritisak poželjno niži od osmotkog pritiska mukusa na mukozi ciljanog mesta primene, i specifično je niži od 290 mOsm, poželjno 150 mOsm ili niže, poželjnije 60 mOsm ili niže, još poželjnije 30 mOsm ili niže i najpoželjnije 10 mOsm ili niže.
U predmetnom pronalasku, dodavanje supstance za kontrolu osmotskog pritiska (agens za kontrolu osmotkog pritiska) nije posebno zahtevano, ali kada se ovaj koristi za ovo može da se doda neka supstanca. Specifični primeri uključuju soli takve kao što su natrijum hlorid i vodeno-rastvomi šećeri, takvi kao što je glukoza i među takvim solima so takva kao što je natrijum hlorid je poželjna so.
Hemostatički agens za primenu u drugom aspektu predmetnog pronalaska može da bude neki agens, i specifični primeri uključuju tranksamsku kiselinu, epsilon aminokaproinsku kiselinu, karbazohrom, karbazohrom sulfonat, karbazohrom natrijum sulfonat, fitonadion, etamsilat, monoetanol amin oleat, trombin, hemokoaglazu, adrenohrom monoaminoguanidin mezilat i slično. Kada se dodaje vodeno-rastvorni polimer, hemostatički agens ili medikament je poželjno veoma liporastvoran i specifični primeri uključuju karbazohrom, karbazohrom sulfonat i karbazohrom natrijum sulfonat kao hemostatički agens i liporastvorne vitamine, steroide i prostaglanidine kao medikament. Kao veoma vodeno-rastvoran medikament, jedinjenje visoke molekulske mase je poželjno i specifični primeri uključuju proteine i peptide.
U predmetnom pronalasku, poznat sirfaktant može da bude dodat i specifični primeri ovoga uključuju polisorbat 80, glicerin monostearat, polioksil stearat, lauromakrogol, sorbitan oleat, saharoza estri masnih kiselina i slično. Među ovima, polisorbat 80 je najpoželjniji.
Količina medikamenta za primenu u predmetnom pronalasku je terapeutski efikasna količina i može da bude određena zavisno od tipa leka koji je primenjen, tipa i stepena obolenja, starosti i mase pacijenta, i slično. Obično je ista do 20-struka količine svakog leka koji se obično koristi za injekciju, još poželjnije od iste do 10-struke ove količine.
Koncentracija medikamenta premetnog pronalaska je poželjno 0,01% m/m do 1 % m/m u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata, i najpoželjnije je 0,05% do 0,5% m/m.
U cilju poboljšavanja fizičkih osobina, izgleda ili mirisa preparata predmetnog pronalaska, poznat antispetik, agens za kontrolu pH, konzervans, pufer, bojilo, korektor za miris i slično mogu da budu dodati kako se to želi. Na primer, benzalkonijum hlorid kao antiseptik, hlorovodonična kiselina kao agens za kontrolisanje pH, askorbinska kiselina kao konzervans, limunska kiselina i njene soli kao pufer. Crveno br. 2 kao bojilo, metanol kao korektor za miris, mogu da budu pomenuti.
Mukoza na koji se primenjuje predmetni pronalazak može da bude bilo koja mukoza. Specifični primeri uključuju intestinalnu mukozu, gastričnu mukozu, nazalnu mukozu. trahejnu/bronhijalnu/pulmonamu mukozu, mukozu oralne šupljine, rektalnu mukozu, vaginalnu mukozu, i slično, i nazalna mukoza je najpoželjnija.
Preparat predmetnog pronalaska može da bude formulisan u dozni oblik podesan za primenu u obliku farmaceutskog preparata. Ovaj može da sadrži indirektni dozni oblik takav kao što je oralna formulacija, ali preparat predmetnog pronalaska se primenjuje poželjno direktno na mukozu i najpoželjnije on predstavlja dozni oblik koji može da bude raspršen u obliku magle. U ovom slučju, preparat predmetnog pronalaska može da bude unesen u gastrične ili enterične kapusle, na primer, i preparat se izlaže na određeno mašto mukoze. Kao drugi dozni oblik, kada se primeni na rektalnu mukozu, predmetni pronalazak može da bude unesen u kapsulu u jediničnom doznom obliku koji se primenjuje kao supozitorija. Kada se primeni na oralnu mukozu, nazalnu mukozu ili vaginalnu mukozu, preparat predmetnog pronalaska može da bude unesen u kontejner tipa raspršivača, tako da se obezbeđuje da određena količina bude raspršena u oralnu šupljinu, nos ili vaginu. Kada se primenjuje na irahejnu/bronhijalnu/pulmonarnu mukozu, predmetni pronalazak može da bude unesen u kontejner tipa inhalatora, koji obezbeđuje inhalaciju u traheje, bronhus ili pluća.
PRIMERI
Predmetni pronalazak će da bude sada objašnjen sa obzirom na sledeće primere.
Fluorescein i karboksi fluorescein koji su korišćeni u predmetnom pronalasku su supstance koje su obično korišćene kao model lek liporastvorijivog leka male molekulske mase i vodeno-rastvorljivog leka niske molekulske mase, po istom redosledu. Kao primer vodeno-rastvorljivog leka visoke molekulske mase, korišćen je kalcitonin lososa. Fluorescein je dobijen od firmeWako Pure Chemicals,5-karboksi fluorescein je dobijen od firmeMolecular Probes,kalcitonin lososa je dobijen od firmeBachem,kristalna celuloza karmeloza natrijum je bila Aviel™ RC-591NF kao proizvod firmeAsahi Chemical Industry, Co., Ltd.,polisorbat 80 je dobijen od firmeWako Pure Chemicals,benzalkonijum hlorid je dobijen od firmeNakalai Tesaue,glukoza je dobijena od firmeWako Pure Chemicals,natrijum hlorid je dobijen od firmeWako Pure Chemicals,karboksimetil celuloza natrijum je dobijen od firmeWako Pure Chemicals,karbazohrom je dobijen od firmeWako Pure Chemicals,traneksamska kiselina je dobijena od firmeWako Pure
Chemicals.
Primer 1
Dobijeni su fluoresceinski preparati br. 1 do 10 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 1. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra model 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 1.
Jedna stotina/xl svakog preparata 1 do 10 za primenu na nazalnu mukozu je raspršena u unilateralnu nazalnu šupljinu zečeva (Japanese White, mužjak, mase 3 kg) uz korišćenje komercijalno dostupnog dispenzera za suspenzije. Na 5, 10, 15, 30, 60 i 120 minuta posle primene, uzeto je 0.5 ml krvi iz ušne vene i plazma nivo fluoresceina je određivan pomoću HPLC. Iz vrema-koncentracija krive još 120 minuta posle raspršivanja određena je vrednost
AUC,,.^mi„ i izračunata je bioraspoloživost (B.A.). Prosečne vrednosti za tri zeca su prikazane u Tebli 1.
Uporedni primer 1
Dobijem su fluoresceinski preparati br. 11 do 16 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 2. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra model 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 2. Bioraspoloživost (B.A.) preparata 11 do 16 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je takođe prikazana u tabeli 2.
Primer 2
Dobijem' su 5-karboksi fluorescein preparati br. 17 do 18 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 3. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra model 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 3. Bioraspoloživost (B.A.) preparata 17 do 18 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je takođe prikazana u tabeli 3.
Uporedni Primer 2
Dobijeni su 5-karboksi fluorescein preparati br. 19 do 22 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 4. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra model 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 4. Bioraspoloživost (B.A.) preparata 19 do 22 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je takođe prikazana u tabeli 4.
Primer 3
Dobijem su kalcitonin lososa preparati br. 23 do 24 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 5. Za svaki farmaceutski preparat*osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra model 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 5. Bioraspoloživost (B.A.) preparata 23 do 24 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je takođe prikazana u tabeli 5.
Uporedni primer 3
Dobijeni su kalcitonin preparati br. 25 do 28 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 6. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra mode; 3MO proizvod firmeAdvance Instruments. Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 6. Bioraspoloživost (B.A.) preparata 25 do 28 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je takođe prikazana u tabeli 6.
Kada model lek je liporastvorna supstanca male molekulske mase, fluorescein, plazma nivoi fluoresceina kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem u nazalnu mukozu sa farmaceutskim preparatom koji ima nizak osmotski pritisak od 5 mOsm (preparat br. 1) su značajno viši od onih kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem sa farmaceutskim preparatom koji ima skoro izotonični osmotski pritisak od 340 mOsm (preparati br. Ili 12) ili sa farmaceutskim preparatom koji ima visok osmotski pritisak od 4000 mOsm (preparat 13), i kako je prikazano u tabeli 1, biraspoloživost je uvećana za 8 do 15 puta. Bioraspoloživost opada sa porastom osmotskog pritiska, i pri 30 mOsm (preparat br.2) je tri četvrtine one od 5 mOsm (preparat br.l) a pri višem osmotskom pritisku od 72 mOsm (preparat br. 3) ova opada u velikoj meri. Čak na 128 mOsm (preparat br. 4) pokazana je bioraspoloživost približno dva puta viša od one za farmaceutski preparat koji ima 290 mOsm ili više (preparati br. 11 do 13). Takođe je pokazano da čak pri izotoničnosti na niskom osmotskom pritisku, soli takve kao natrijum hlorid (preparati br. 2 do 4) imaju višu bioraspoloživost od vodeno-rastvornih soli takvih kao što je glukoza (preparati br. 5 do 7). Dalje, naznačeno je da do približno 1,5%, viša koncentracija vodeno-nerastvornih ili vodeno-slabo rastvornih supstanči daje višu bioraspoloživost (upoređivanje između preparata br. 8 i 9 i preparata 1). Čak za farmaceutske preparate koji imaju nizak osmotski pritisak, plazma nivoi su skoro jednaki sa onim sa farmaceutskim preparatima koji imaju izotonični ili viši osmotski pritisak kada ovi ne sadrže vodeno-nerastvorne ili vodeno-slabo rastvome supstance (preparati br. 14 do 16). Ovi rezultati pokazuju da efekat osmotskog pritiska farmaceutskog preparata koji je izotoničan ili niži na propustljivost vodeno-nisko rastvome supstance u krvi na mukozu je značajno izražen samo kada vodeno-nerastvorna ili vodeno-slabo rastvoma supstanca je uključena, i tako je pokazan efekat vodenog farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska za primenu na mukozu.
Kada model lek je vodeno rastvoma supstanca male molekulske mase, 5-karboksi fluorescein, plazma nivoi 5-karboksi fluoresceina kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem u nazalnu mukozu sa farmaceutskim preparatom koji ima nizak osmotski pritisak od 6 mOsm (preparat br. 17) su značajno viši od onih kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem sa farmaceutskim preparatom koji ima skoro izotonični osmotski pritisak od 340 mOsm (preparat br. 19) ili sa farmaceutskim preparatom koji ima visok osmotski pritisak od 4000 mOsm (preparat br. 20), i kako je prikazano u tabeli 3, bioraspoloživost je uvećana sa 9 do 17 puta. Dalje, čak za farmaceutske preparate koji imaju nizak osmotski pritisak, plazma nivoi su skoro jednaki sa onima za farmaceutske preparate koji imaju izotoničan ili viši osmostki pritisak kada ovi ne sadrže vodeno nerastvomu ili vodeno slabo-rastvornu supstancu (preparati br. 21 do 22).
Ovi rezultati pokazuju da efekat osmotskog pritiska farmaceutskog preparata koji je izotoničan ili nižeg osmotskog pritiska na propustljivost vodeno-slabo rastvome supstance u krv na mukozi je značajno pokazan samo kada vodeno-nerastvorna ili vodeno-slabo rastvoma supstanca je uključena, čime je pokazan efekat vodenog farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska za primenu na mukozu.
Kada lek je vodeno rastvoren kalcitonin lososa visoke molekulske mase, plazma nivoi kalcitonina kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem u nazalnu mukozu sa farmaceutskim preparatom koji ima nizak osmotski pritisak od 10 mOsm (preparat br. 23) su značajno viši od onih kod zečeva koji su tretirani raspršivanjem sa farmaceutskim preparatom koji ima skoro izotonični osmotski pritisak od 340 mOsm (preparat br. 25) ili sa farmaceutskim preparatom koji ima visok osmotski pritisak od 4000 mOsm (preparat br. 26), i kako je prikazano u tabeli 5, bioraspoloživost je uvećana za 13 do 19 puta.
Čak za farmaceutske preparate koji imaju nizak osmotski pritisak, plazma nivoi su skoro jednaki sa onima za farmaceutske preparate koji imaju izotoničan ili viši osmostki pritisak kada ovi ne sadrže vodeno nerastvomu ili vodeno slabo-rastvornu supstancu (preparati br. 27 i 28).
Ovi rezultati pokazuju da efekat osmotskog pritiska farmaceutskog preparata koji je izotoničan ili nižeg osmotskog pritiska na propustljivost vodeno-slabo rastvome supstance u krv na mukozi je značajno pokazan samo kada vodeno-nerastvorna ili vodeno-slabo rastvoma supstanca je uključena, čime je pokazan efekat vodenog farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska za primenu na mukozu.
Sa obzirom na rezultat kojim se uporeduje absorptivnost fluoresceina u primeru 1 i u uporednom primeru 1, veza između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti je prikazana na slici 1. Takođe, sa obzirom na rezultat kojim se uporeduje absorptivnost 5-karboksi fluoresceina u primeru 2 i u uporednom primeru 2, veza između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti je prikazana na slici 2. Takođe, sa obzirom na rezultat kojim se uporeduje absorptivnost kalcitonina lososa u primeru 3 i u uporednom primeru 3, veza između osmotskog pritiska i bioraspoloživosti je prikazana na slici 3. Jasno je da kod nekih lekova, bioraspoloživost raste sa opadanjem osmotskog pritiska i da vodeno nerastvorna i/ili vodeno-slabo rastvoma supstanca predstavljena pomoću kristalne celuloze karmeloza natrijuma je zahtevana radi dobijanja visoke bioraspoloživosti.
Slika 4 je fotografija koja pokazuje ekspanziju preparata kada preparat predmetnog pronalaska koji ima osmotski pritisak od 10 mOsm i preparat koji ima osmotski pritisak 290 mOsm (izotinični) su dodati u fiziološki rastvor koji ima isti osmotski pritisak kao mukus na mukozi (tako da se simulira mukus). Slika pokazuje da preparat predmetnog pronalaska koji ima niži osmotski pritisak ostaje na dodatom mestu dok izotonični preparat lako odpada.
Primer 4
Dobijeni -su fluoroscein preparati br. 29 do 33 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 7. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra mode; 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Rezultat je prikazan u tabeli 7. Bioraspoloživost (B.A.) preparata br. 29 do 33 koja je određena pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 1 je prikazana u tabeli 7. 120 minuta posle ovoga, uzeta je krv od svakog zeca, nazalna šupljina je isprana sa 500 ml NaOH rastvora, i tada koncentracija fluoresceina u rastvoru od ispiranja je određena pomoću HPLC. Količina fluoresceina u rastvoru od ispiranja u odnosu na datu količinu je izračunata kao rezidualni odnos u nazalnoj šupljini, i prosečni rezidualni odnos u nazalnoj Šupljini za tri zeca je prikazan u tabeli 7.
Uporedni primer 4
Dobijeni su fluoroscein preparati br. 34 do 38 za primenu na mukozu koji obuhvataju komponente koje su opisane u sledećoj tabeli 8. Za svaki farmaceutski preparat, osmotski pritisak je meren uz korišćenje Mikro Osmometra mode; 3MO proizvod firmeAdvance Instruments, Inc.Bioraspoloživost (B.A.) i rezidualni odnos u nazalnoj šupljini preparata br. 34 do 38 koji su određeni pomoću postupka koji je opisan u radnom primeru 4 su prikazani u tabeli 8. Rezidualni odnos u nazalnoj šupljini i zadržavanje u nazalnoj šupljini fluoresceina kao model leka su viši za 2 do 3 puta u primerima predmetnog pronalaska (preparati br. 29 do 33) koji sadrže hemostatički agens (karbazohrom ili traneksamska kiselina) u odnosu na uporedne primere (preparati br. 34 do 37) koji ne sadrže hemostatički agens. I određenije, kada osmotski pritisak je tako nizak kao što je 5 mOsm (preparat br. 9) ili 7 mOsm (preparat br. 33) rezidualni odnos u nazalnoj šupljini je veoma visok i to od oko 50%. Ovaj rezultat pokazuje da lek, koji prodire u krv posle jedne primene leka ostaje na mukozi bez prodiranja u krv kada se primeni sa hemostatičkim agensom, i čime je prikazana primenljivost predmetnog pronalaska za lekove čija efikasnost zavisi od količine leka i vremena zadržavanja na lokalnoj mukozi koje može da odvede do sporednih efekata. Dalje je pokazano da količina leka koja zaostaje u mukozi je veća za farmaceutski preparat koji ima niži osmotski pritisak za koji količina leka koja prodire u krv je veća, i stoga primenljivost predmetnog pronalaska postaje čak veća kada farmaceutski preparat ima niži osmotski pritisak.
Industrijka primenljivost
Tako, prvi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje preparat za primenu na mukzou koji ima efikasnost i visoku propustljivost leka kroz mukozu u krv. Pomoću korišćenja takvog preparata predmetnog pronalaska za primenu na mukuzu, efekti jednaki sa ili veći od onih koji se dobijaju sa uobičajenim preparatima mogu da budu dobijeni čak pri manjim dozama ili manjim frekvencijama primene u odnosu na uobičajene postupke. Ovo može da dovede do smanjenja sporednih efekata.
Drugi aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje preparat za primenu na mokuzu koji ima efikasnost i visoku propustljivost u krv i zadržavanje na mukozi. Pomoću korišćenja takvog preparata predmetnog pronalaska za primenu na mukozu, efekti jednaki sa ili veći od onih koji se dobijaju sa uobičajenim preparatima mogu da budu dobijeni čak pri manjim dozama ili manjim frekvencijama primene u odnosu na uobičajene postupke. Ovo može da dovede do smanjenja sporednih efekata.
Tako, predmetni pronalazak je krajnje primenljiv na nivou terapeutskih i ekonomskih efekata za terapije sa lekovima koje koriste primenu na mukozu.

Claims (29)

1. Vodeni farmaceutski preparat za primenu na mukozu,naznačen timešto obuhvata jednu ili više vodeno nerastvornih i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanči, i jedan ili više medikamenata i koji ima osmotski pritisak manji od ISO mOsm.
2 Vodeni farmaceutski preparat za primenu na mukozu,naznačen timešto obuhvata jedan ili više hemostatskih agenasa, jednu ili više vodeno nerastvornih i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanči, i jedan ili više medikamenata i koji ima osmotski pritisak manji od 150 mOsm.
3. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 1 ili 2,naznačen timešto pomenuti osmotski pritisak je 128 mOsm ili manji.
4. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 1 ili 2,naznačen timešto pomenuti osmotski pritisak je 60 mOsm ili manji.
5. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 1 ili 2,naznačen timešto pomenuti osmotski pritisak je 30 mOsm ili manji.
6. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 1 ili 2,naznačen timešto pomenuti osmotski pritisak je 10 mOsm ili manji.
7. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevima 1 do 6,naznačen timešto dalje obuhvata agens za kontrolisanje osmotskog pritiska.
8. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 7,naznačen timešto pomenuti agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je so.
9. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 8,naznačen timešto pomenuti agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je natirijum hlorid.
10. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 7,naznačen timešto pomenuti agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je vodeno rastvoran šećer.
11. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 10,naznačen timešto pomenuti agens za kontrolisanje osmotskog pritiska je glukoza.
12. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevima 1 do 11,naznačen timešto pomenuta vodeno nerastvorna i/ili vodeno-slabo rastvoma supstanca je celuloza.
13. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 12,naznačen timešto pomenuta celuloza je kristalna celuloza.
14. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevima 1 do 11,naznačen timešto pomenuta jedna ili više vodeno nerastvornih i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanči su prisutne u obliku čvrstih čestica u vodenoj sredini.
15. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevima 1 do 11,naznačen timešto pomenuta jedna ili više vodeno nerastvornih i/ili vodeno-slabo rastvornih supstanči su dispergovane u obliku čvrstih čestica u vodenoj sredini.
16. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 1 do 15,naznačen timešto dalje obuhvata vodeno rastvornu polimernu supstancu.
17. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 16,naznačen timešto pomenuti vodeno- rastvoran polimer je jedan ili više polimera koji se bira iz grupe koju čine alginska kiselina, polietilen glikol, glicerin, polioksietilen polioksipropilen glikol, propilen glikol, pektin, nizak metoksil pectin, guar guma, guma arabika, karaginan, metil celuloza, karboksimetil celuloza natrijum, ksantan guma, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metil celuloza.
18. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 17,naznačen timešto pomenuti vodeno- rastvoran polimer je karboksimetil celuloza natrijum,
19. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 17,naznačen timešto pomenuti vodeno- rastvoran polimer je ksantan guma.
20. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 17,naznačen timešto pomenuti vodeno-rastvoran polimer je hidroksipropil metil celuloza.
21. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 16,naznačen timešto kombinacija pomenute vodeno-nerastvorne supstance i vodeno-rastvomog polimera je kristlna celuloza karmeloza natrijum.
22. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 1 do 21,naznačen timešto dalje obuhvata surfaktant.
23. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema zahtevu 22,naznačen timešto pomenuti surfaktant je polisorbat 80.
24. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 1 do 23,naznačen timešto pomenuti medikament je vodeno-rastvoran medikament.
25. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 1 do 23,naznačen timešto pomenuti medikament je lipo-solubilan medikament.
26. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 1 do 25,naznačen timešto pomenuta mukoza je nazalna mukoza.
27. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 2 do 26,naznačen timešto pomenuti hemostatski agens je jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine traneksamska kiselina, epsilon aminokaproinska kiselina, karbazohrom, karbazohrom sulfonat, karbazohrom natrijum sulfonat, fitonadion, etamsilat, monoetanol amin oleat, trombin, hemokoaglaza i adrenohrom monoaminoguanidin mezilat.
28. Farmaceutski preparat za primenu na mukozu prema nekom od zahteva 2 do 27,naznačen timešto agens različit od pomenutog hemostatskog agensa je jedan ili više agenasa koji se biraju iz grupe koju čine antialergijski agens, antihistaminski agens, antiholinergični agens, steroid, vakcina i supstana za gensku terapiju, i mukoza je nazalna mukoza.
29. Farmaceutski preparat za primenu na nazalnu mukozu prema zahtevu 28,naznačen timešto agens različit od pomenutog hemostatskog agensa je steroid.
YUP-544/99A 1998-04-21 1999-10-20 Farmaceutski preparat za primenu na mukozu RS49764B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088898 1998-04-21
JP11088798 1998-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU54499A YU54499A (sh) 2002-06-19
RS49764B true RS49764B (sr) 2008-04-04

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-544/99A RS49764B (sr) 1998-04-21 1999-10-20 Farmaceutski preparat za primenu na mukozu

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (sr)
EP (1) EP0998916B1 (sr)
JP (2) JP5142420B2 (sr)
KR (1) KR100686901B1 (sr)
CN (1) CN1304052C (sr)
AT (1) ATE336986T1 (sr)
AU (1) AU757772B2 (sr)
BG (1) BG64919B1 (sr)
BR (1) BRPI9906372B8 (sr)
CA (1) CA2294457C (sr)
CY (1) CY1105771T1 (sr)
CZ (1) CZ298466B6 (sr)
DE (1) DE69932905T2 (sr)
DK (1) DK0998916T3 (sr)
EA (1) EA002967B1 (sr)
EE (1) EE05072B1 (sr)
ES (1) ES2272064T3 (sr)
GE (1) GEP20022669B (sr)
GT (2) GT199900180AA (sr)
HR (1) HRP990402C1 (sr)
HU (1) HU226712B1 (sr)
ID (1) ID24818A (sr)
IL (1) IL133614A (sr)
IS (1) IS2453B (sr)
NO (1) NO328270B1 (sr)
NZ (1) NZ501950A (sr)
PL (1) PL197875B1 (sr)
PT (1) PT998916E (sr)
RS (1) RS49764B (sr)
SI (1) SI0998916T1 (sr)
SK (1) SK286101B6 (sr)
TR (1) TR199903193T1 (sr)
TW (1) TWI243687B (sr)
UA (1) UA77640C2 (sr)
WO (1) WO1999053899A1 (sr)
ZA (1) ZA997727B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
MXPA05001885A (es) * 2002-08-30 2005-06-03 Altana Pharma Ag El uso de una combinacion de ciclesonida y antihistaminas para el tratamiento de la rinitis alergica.
WO2004052399A1 (ja) * 2002-12-10 2004-06-24 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. 局所麻酔用組成物
HRP20050611B1 (hr) * 2002-12-12 2013-12-20 Takeda Gmbh Kombinacijski lijek
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
EP1670482B2 (en) * 2003-09-16 2022-06-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20070134165A1 (en) * 2004-04-20 2007-06-14 Altana Pharma Ag Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient
DE602005015506D1 (de) * 2004-04-28 2009-09-03 Shinetsu Chemical Co Filmzubereitung und Verfahren zu deren Herstelllung
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
WO2009114192A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Cephalon, Inc. Enhanced transmucosal composition and dosage form
ES2657686T3 (es) * 2009-06-24 2018-03-06 Lipoid Gmbh Composición para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o dietéticas
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
EP2624823A4 (en) 2010-09-23 2016-08-03 Inflammagen ADMINISTRATION OF SERIN PROTEASE INHIBITORS IN THE STOMACH
HUE045638T2 (hu) * 2011-01-05 2020-01-28 Prenatal Int Gmbh Hipotóniás vizes készítmény csökkentett klorid-tartalommal, foszfolipidekkel vagy anélkül
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
CN112807325A (zh) 2014-03-25 2021-05-18 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 用于治疗自身消化的组合物
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
US10849978B2 (en) 2015-10-30 2020-12-01 Teijin Pharma Limited Pharmaceutical composition for administration to nasal mucosa
BE1025996A9 (fr) 2018-01-19 2020-05-11 Hyloris Dev Sa Solution orale d’acide tranexamique
US20230364188A1 (en) * 2020-09-25 2023-11-16 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for otic administration
JP2022130270A (ja) * 2021-02-25 2022-09-06 シンバイオシス株式会社 腸管吸収用補助剤及びその利用方法
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
AU572815B2 (en) 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
EP0163696B1 (en) 1983-11-14 1992-11-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of a bioadhesive
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
ATE113841T1 (de) 1989-10-31 1994-11-15 Columbia Lab Inc Mittel zur feuchthaltung vaginalen gewebes.
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
EP0578780B1 (en) 1991-04-03 2003-07-02 Keimowitz, Rudolph, M.D. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
KR100281609B1 (ko) * 1991-12-27 2001-02-15 폴락 돈나 엘. 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
US6881423B2 (en) * 1996-02-27 2005-04-19 Teijin Limited Powdery composition for nasal administration
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法
RU11829U1 (ru) 1999-05-05 1999-11-16 Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) Рабочая площадка для буровых установок

Also Published As

Publication number Publication date
TWI243687B (en) 2005-11-21
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
NZ501950A (en) 2003-04-29
GT199900180A (es) 2001-12-18
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
US7235247B2 (en) 2007-06-26
CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
UA77640C2 (uk) 2007-01-15
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
SK182399A3 (en) 2000-07-11
YU54499A (sh) 2002-06-19
PL197875B1 (pl) 2008-05-30
IS5312A (is) 1999-12-20
PL337534A1 (en) 2000-08-28
BR9906372A (pt) 2000-07-11
CN1304052C (zh) 2007-03-14
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
PT998916E (pt) 2006-12-29
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
AU3534399A (en) 1999-11-08
ID24818A (id) 2000-08-24
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
NO996323L (no) 2000-02-18
IL133614A (en) 2004-12-15
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
NO996323D0 (no) 1999-12-20
AU757772B2 (en) 2003-03-06
EE05072B1 (et) 2008-10-15
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
HU226712B1 (en) 2009-07-28
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
EE9900589A (et) 2000-08-15
GEP20022669B (en) 2002-04-25
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
IL133614A0 (en) 2001-04-30
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
US6939559B1 (en) 2005-09-06
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
IS2453B (is) 2008-11-15
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
GT199900180AA (es) 2006-08-29
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
WO1999053899A1 (en) 1999-10-28
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
NO328270B1 (no) 2010-01-18
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
CN1272784A (zh) 2000-11-08
ZA997727B (en) 2000-10-12
KR20010014067A (ko) 2001-02-26
BG104020A (en) 2000-05-31
CA2294457C (en) 2008-06-17
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
EA002967B1 (ru) 2002-12-26
JP2004099624A (ja) 2004-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49764B (sr) Farmaceutski preparat za primenu na mukozu
US5158761A (en) Spray gel base and spray gel preparation using thereof
US5215739A (en) Spray gel base and spray gel preparation using thereof
JPWO1999053899A1 (ja) 粘膜投与用医薬組成物
JP3197221B2 (ja) 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP4264211B2 (ja) シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物
JP3197223B2 (ja) 即効性と持続性を兼ね備えた粉末状経鼻投与用組成物
EA036809B1 (ru) Антивирусная фармацевтическая композиция
JPS63316737A (ja) 経鼻投与用医薬組成物
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa
Agu et al. Novel Nasal Delivery Systems Based on Synthetic Biopolymers