PT998916E - Composições medicamentosas para aplicação sobre as mucosas - Google Patents

Composições medicamentosas para aplicação sobre as mucosas Download PDF

Info

Publication number
PT998916E
PT998916E PT99917086T PT99917086T PT998916E PT 998916 E PT998916 E PT 998916E PT 99917086 T PT99917086 T PT 99917086T PT 99917086 T PT99917086 T PT 99917086T PT 998916 E PT998916 E PT 998916E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mucosa
application
weight
osmotic pressure
Prior art date
Application number
PT99917086T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihisa Nishibe
Wataru Kinoshita
Hiroyuki Kawabe
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26450407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT998916(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of PT998916E publication Critical patent/PT998916E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

ΡΕ0998916 1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES MEDICAMENTOSAS PARA APLICAÇÃO SOBRE AS MUCOSAS"
Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, para ser utilizada em terapia com fármacos, incluindo uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, um medicamento, e um meio aquoso, e exibindo uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos. Mais especif icamente, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, incluindo uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, um medicamento, e um meio aquoso, e exibindo uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos, que seja melhor do que as composições farmacêuticas convencionais para aplicação às mucosas, devido a uma permeabilidade eficiente e elevada ao sangue, na mucosa. A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, que inclua um agente hemostático e um medicamento. Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, na 2 ΡΕ0998916 qual um medicamento haja sido misturado com um agente hemostático, e que seja melhor para aplicação sobre as mucosas do que as composições farmacêuticas convencionais, devido a uma elevada permeabilidade e retenção nas mucosas. Técnica Anterior A aplicação ás mucosas como método de terapia farmacêutica tem sido reconhecida como um método útil de medicação devido a razões tais como (1) permitir a aplicação directa nas áreas afectadas, para doenças de áreas localizadas tais como a mucosa nasal, a mucosa oral, e a mucosa vaginal, (2) poder ser esperado o seu efeito imediato nas doenças sistémicas, tal como quando se utiliza um aspersor nasal para a mucosa nasal e um supositório para a mucosa rectal, e (3) a sua aplicação ser fácil quando comparada com a de uma injecção, por exemplo no caso de um fármaco administrado por via oral e destinado à mucosa, e noutros semelhantes. Por exemplo, já estão disponíveis preparações farmacêuticas para aplicação sobre as mucosas devido a (1) no caso de aspersores nasais que se utilizam para o tratamento da rinite alérgica, e devido a (2) o caso de supositórios para alívio da dor. A título de preparações farmacêuticas para doenças locais do muco, Saunders et al., (WO 92-14473), por exemplo, providenciam uma preparação sob a forma de uma suspensão contendo Tipredano como fármaco principal na preparação farmacêutica para o tratamento da rinite alér- 3 ΡΕ0998916 gica. Para além disso, Helzner (WO 97-01337) proporciona uma preparação farmacêutica contendo um fármaco anti-histaminico, um esteróide e água, a titulo de preparação farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica. Para além disto, a titulo de preparação farmacêutica para doenças locais de mucos, Kim et al., (WO 98-00178) proporcionam uma preparação em suspensão, apresentando uma propriedade tixotrópica, como preparação farmacêutica para aplicação à mucosa nasal. Suzuki et al. (Publicação Examinada de Patente Japonesa (Kokoku) N°. 60 (1985)-34925) também proporcionam uma preparação farmacêutica com libertação durável, para administração na cavidade nasal, a qual permite fornecer-se uma quantidade eficiente do fármaco, a uma concentração suficiente para se obter um efeito terapêutico. Têm sido apresentados diversos métodos para preparações farmacêuticas destinadas a doenças sistémicas, os quais permitem um incremento da absorção de fármacos através da mucosa. Nagata et al. (Publicação de Patente Japonesa Não Examinada (Kokai) No. 63 (1988)-303931), por exemplo, proporciona um método de se aplicar à cavidade nasal um factor de libertação de hormona do crescimento, sob a forma de um liquido que apresenta uma taxa de pressão osmótica de 1 (uma pressão osmótica de 290 mOsm) , ou inferior, como método de permitir uma absorção rápida e eficiente do factor de libertação de hormona de crescimento, através da mucosa nasal, para a circulação sanguínea. Para além disto, Ohwaki al. na Publicação de Patente Não 4 ΡΕ0998916
Examinada Japonesa (Kokai) No. 60 (1985)-123426) proporcionam um método de se aplicar na cavidade nasal uma solução de secretina com uma taxa de pressão osmótica de 1 para 5 (uma pressão osmótica de 290-1450 mOsm) e um pH de 2 a 5, como método de permitir uma absorção rápida da secretina través da mucosa nasal, para a circulação sanguínea. Para além disto, Awatsu et al. (Pharm. Res., Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993) proporcionam um método de se aplicar à mucosa nasal uma solução farmacêutica à qual se adicionara éter 9-laurílico de polioxietileno como incrementador de absorção, como método de permitir a absorção eficiente de um factor estimulante de colónias de granulócitos, através da mucosa nasal, para a circulação sanguínea.
No entanto, quando se administram estas preparações farmacêuticas à mucosa, pode ocorrer perda de pingos de líquido, ou as preparações farmacêuticas são rapidamente excretadas para o exterior do tecido do muco devido à função de limpeza dos cílios das mucosas, etc., antes de serem adequadamente transportadas por sofrerem permeação para o tecido da mucosa. Por esta razão, o transporte de uma quantidade adequada de fármaco para o sangue não pode ser levado a cabo quando se tenta uma administração sistémica por transporte até à circulação sanguínea. Para além disto, o método de se utilizar um incrementador da absorção ainda não foi realizado, uma vez que o incrementador da absorção tem o problema de irritar a mucosa nasal. Por outro lado, quando se tenta fazer uma administração local pela retenção do fármaco no tecido da mucosa, 5 ΡΕ0998916 não se consegue reter no tecido da mucosa uma quantidade adequada do fármaco. Para além disto, mesmo quando estiver resolvido o problema da retenção, a permeação ao tecido da mucosa não é a adequada.
Assim, é muito necessário que se desenvolva uma preparação farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, a qual permita o transporte de uma quantidade adequada do fármaco, através da mucosa, à circulação sanguínea, depois da aplicação sobre a mucosa. Em alternativa, é muito necessário que se desenvolva uma preparação farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, a qual torne possível o transporte e a retenção no tecido da mucosa, de uma quantidade adequada do fármaco, quando ele for aplicado à mucosa.
Descrição da Invenção
Assim, o primeiro objecto da invenção presente é proporcionar uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, que apresente uma permeabilidade elevada e eficiente através da mucosa e para o sangue, quando aplicada sobre a mucosa. 0 segundo objecto da invenção presente é proporcionar uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, que apresente uma permeabilidade e eficiente à mucosa, e uma retentividade na mucosa, quando aplicada sobre a mucosa. 6 ΡΕ0998916
Após estudos intensivos para atingir o primeiro objecto, os inventores presentes descobriram que é possivel obter-se uma preparação farmacêutica para aplicação sobre as mucosas que é melhor do que as composições liquidas convencionais devido a uma elevada e eficiente permeabilidade através da mucosa e para o sangue, formulando um fármaco de modo a conter uma substância insolúvel e/ou com pequena solubilidade em água, e que apresente uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos, e conseguiram desta forma a invenção presente.
Descreve-se um incremento da absorção de um fármaco através da mucosa conseguido controlando a pressão osmótica de uma preparação farmacêutica, numa patente de Ohwaki, descrito numa publicação de Awazu et al. (Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993). No entanto, estes fenómenos só foram observados em preparações em soluções aquosas que não contêm uma substância insolúvel e/ou muito pouco solúvel em água, e são portanto essencialmente diferentes da preparação farmacêutica da invenção presente, na qual é essencial a inclusão de uma substância insolúvel e/ou muito pouco solúvel em água. Para além disto, descreveu-se na patente de Osada que a absorção do factor de libertação da hormona de crescimento através da mucosa nasal do rato aumenta quando a preparação apresenta uma taxa de pressão osmótica de 1 (pressão osmótica de 290 mOsm) , ou menor, e na patente de Ohwaki ela é superior quando a secretina apresenta uma taxa de pressão osmótica 7 ΡΕ0998916 de 1 (pressão osmótica de 290 mOsm) ou maior, e na patente de Awazu, a absorção de factor estimulante de colónias de granulócitos é superior quando a preparação apresenta uma pressão osmótica de 285 mOsm, do que quando apenas tem 174 mOsm. Estas observações sugerem portanto que não é fácil conceber-se a invenção presente, que permite um incremento da absorção independentemente do fármaco utilizado. Nestas preparações de soluções aquosas, o grau de incremento da absorção conseguido pelo controlo da pressão osmótica é no máximo de cerca de 3 vezes, em comparação com a de preparações farmacêuticas isotónicas, e portanto o grau de incremento de 10 a 20 vezes da invenção presente é surpreendente. O pedido de patente de Saunders (WO 92-14473) e o de Helzner (WO 97-01337), que se descreveram acima, descrevem preparações farmacêuticas contendo uma substância insolúvel e/ou muito pouco solúvel em água. No entanto, o pedido de patente de Saunders (WO 92-11473) não apresenta qualquer descrição da pressão osmótica nas preparações farmacêuticas em geral, nas suas reivindicações, e limita-se a descrever na especificação que é preferida a iso-tonicidade, e o pedido de patente de Helzner não faz qualquer descrição da pressão osmótica das preparações farmacêuticas em geral, e limita-se a descrever na especificação, que é preferida a adição de um agente isotónico. Destas patentes portanto, não se pode esperar um incremento drástico da absorção, a baixos valores das pressões osmóticas. ΡΕ0998916 É portanto surpreendente que o efeito de incrementar a absorção do fármaco através da mucosa seja drástico quando coexiste uma substância insolúvel ou pouco solúvel em água. Isto é, embora haja descrições de que se observa uma pressão osmótica pequena em algumas preparações aquosas, descobrimos, de forma surpreendente, que se pode observar o efeito adicionando uma substância insolúvel ou pouco solúvel, e que o efeito não depende do tipo de fármaco que se utilizar.
Assim, no primeiro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica aquosa para aplicação sobre as mucosas, contendo uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água, e um ou mais medicamentos, e exibindo uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos. A composição é uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas que é superior em relação às composições farmacêuticas convencionais para aplicação sobre as mucosas, devido a uma permeabilidade marcadamente elevada e eficiente para o sangue, na mucosa.
Depois de estudos intensivos para se atingir segundo objecto, os inventores presentes descobriram que formulando uma preparação farmacêutica à qual se adicionou um agente hemostático contendo um medicamento, se pode obter uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas que exibe uma permeabilidade eficiente e elevada para com a mucosa e uma elevada retentividade na mucosa, e conseguiram portanto a invenção presente. 9 ΡΕ0998916
Desta forma, no segundo aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas contendo um ou mais agentes hemostáticos e um ou mais medicamentos, e mais especi-ficamente uma composição farmacêutica aquosa para aplicação sobre as mucosas contendo um ou mais agentes hemostáticos, uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água, e um ou mais medicamentos, e apresentando uma pressão osmótica de 150 mOsm, ou menos. A composição é uma composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, que é superior em relação às composições farmacêuticas convencionais para aplicação sobre as mucosas, devido a exibir uma permeabilidade e uma retentividade marcadamente elevadas na mucosa.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é um gráfico ilustrando a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade resultante, que compara a absortividade da fluoresceina do Exemplo de Trabalho 1 com a do Exemplo Comparativo 1. A Figura 2 é um gráfico ilustrando a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade resultante, que compara a absortividade da 5-carboxifluoresceina do Exemplo de Trabalho 2 com a do Exemplo Comparativo 2. A Figura 3 é um gráfico ilustrando a relação 10 ΡΕ0998916 entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade resultante, que compara a absortividade da calcitonina de salmão do Exemplo de Trabalho 3 com a do Exemplo Comparativo 3. A Figura 4 é uma fotografia ilustrando a expansão da composição, quando a composição da invenção presente exibindo uma pressão osmótica de 10 mOsm (A), ou uma composição exibindo uma pressão osmótica de 290 mOsm (pressão isotónica) são adicionadas a soro salino fisiológico que tenha a mesma pressão osmótica que o muco (estimulando dessa forma o muco) na mucosa.
Formas de Realização para Levar a Cabo a Invenção
Pode aplicar-se como medicamento da invenção presente, qualquer agente, incluindo, por exemplo, um para hipnóticos sedativos, um para fármacos contra a ansiedade, um para anticonvulsivos, um para antipiréticos analgésicos, um para anestésicos locais, um para antiespasmódicos, um para estimulantes cardíacos, um para diuréticos, um para vasoconstritores, um para vasodilatadores, um para bronco-dilatadores, um para fármacos contra a úlcera péptica, um para analgésicos, um para preparações hormonais, um para antídotos, um para vacinas, um para antibióticos, um para agentes quimioterapêuticos, um para fármacos anti-Parkin-son, um para agentes psiconeuróticos, um para relaxantes musculares, um para fármacos antiarrítmicos, um para fármacos antihipertensivos, um para fármacos hipolipidémicos, um para estimulantes respiratórios, um para expectorantes, 11 ΡΕ0998916 um para agentes contra a flatulência, um para vitaminas, um para fármacos antialérgicos, e outros semelhantes. Entre estes, são preferidos os agentes relativamente lipossolú-veis, incluindo-se como exemplos específicos as vitaminas lipossolúveis, os esteróides, e as prostaglandinas. Entre os agentes muito solúveis em água, preferem-se aqueles que tenham elevada massa molecular, incluindo-se como exemplos específicos proteínas e péptidos.
Incluem-se nos agentes relativamente aos quais se desenvolvem efeitos benéficos quando eles estão presentes na mucosa, por exemplo, fármacos antialérgicos tais como tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, oxatomida, cloridrato de azelastina, terfena-dina, astemizole, cromoglicato sódico, fumarato de ceto-tifeno, fumarato de emedastina, cloridrato de epinastina, mequitazina, tosilato de suplatast, ozagrel, seratorodast, pranlukast, inibidores de 5-lipoxigenase, e antagonistas activantes de plaquetas; esteróides para a rinite e a asma tais como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, flunisolido, e mometasona; vacinas tais como a vacina HA contra a gripe, e; agentes para terapia genética tais como de sentido reverso, ribozima, e vectores.
No primeiro aspecto da invenção presente, a substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água é uma componente essencial, e no segundo aspecto da invenção presente, a composição contém de preferência uma substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água. Uma tal substância insolúvel 12 ΡΕ0998916 e/ou pouco solúvel em água pode ser uma substância qualquer, incluindo-se nos exemplos preferidos as celuloses, e mais preferivelmente as celuloses cristalinas. A concentração da substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água, que se encontra presente sob a forma de partículas sólidas no meio aquoso, no primeiro aspecto da invenção presente, é de preferência 0,1% em peso, ou
superior, em relação à quantidade total da preparação, e mais preferivelmente de entre 1% e 10%, em peso. A concentração da substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água, que se encontra presente sob a forma de partículas sólidas no meio aquoso, no segundo aspecto da invenção presente, é de preferência 0,1% em peso, ou superior, em relação à quantidade total da preparação, e mais preferivelmente de entre 1% e 10%, em peso.
Em qualquer dos aspectos da invenção presente, a substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água que se encontra presente sob a forma de partículas sólidas num meio aquoso, encontra-se homogeneamente dispersa no meio aquoso.
Em qualquer dos aspectos da invenção presente, adiciona-se de preferência também à composição um polímero solúvel em água. Podem mencionar-se especificamente, ácido algínico, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerina, polioxietilenopolioxipropilenoglicol, propilenoglicol, pec-tina, pectina de baixo metoxilo, goma de guar, goma ará- 13 ΡΕ0998916 bica, carragenana, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, goma de xantano, hidroxipropilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, e outros semelhantes, e de preferência carboximetilcelulose sódica, goma de xantano, e hidroxipropilcelulose. 0 polioxietilenopolioxipropilenoglicol acima é uma série de polimeros nos quais se polimerizou óxido de etileno, por adição, a um polipropilenoglicol obtido por polimerização de óxido de propileno, e são classificados em diversos tipos consoante o grau médio de polimerização do óxido de propileno e do óxido de etileno, sendo utilizável qualquer tipo na invenção presente. Para além disto, podem mencionar-se a titulo de combinações preferidas de polimeros solúveis em água com uma substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água, a celulose carmelose sódica que é uma mistura de carboximetilcelulose sódica com celulose cristalina. De preferência a concentração destes polimeros solúveis em água, quando são adicionados, é de entre 1% em peso e 30% em peso, em relação ao da substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água. É uma caracteristica indispensável no primeiro aspecto da invenção presente, que a pressão osmótica da preparação farmacêutica seja de 150 mOsm ou menos, e ela será de preferência de 128 mOsm ou menos, mais preferivelmente de 60 mOsm ou menos, mais preferivelmente ainda de 30 mOsm ou menos, e de preferência de 10 mOsm ou menos. O controlo da pressão osmótica não é indispensável no segundo aspecto da invenção presente, mas ela será de preferência inferior à pressão osmótica no muco da mucosa do local que 14 ΡΕ0998916 é alvo da administração, e será especificamente de 150 mOsm ou menos, preferivelmente de 128 mOsm ou menos, mais preferivelmente de 60 mOsm ou menos, ainda mais preferivelmente de 30 mOsm ou menos, e de preferência de 10 mOsm ou menos.
Na invenção presente, a adição de uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controlo da pressão osmótica) não é especificamente indispensável, mas quando se adiciona, ela pode ser uma substância qualquer. Incluem-se como exemplos específicos os sais tais como o cloreto de sódio, e os açúcares solúveis em água tais como a glucose, e entre eles são preferidos os sais tais como o cloreto de sódio. O agente hemostático para se utilizar no segundo aspecto da invenção presente pode ser um agente qualquer, e incluem-se nos exemplos específicos o ácido tranexâmico, o ácido epsilonaminocapróico, o carbazocromo, o sulfonato de carbazocromo, o sulfonato de carbazocromo sódico, a fitonadiona, o etamsilato, o oleato de monoetanolamina, a trombina, a hemocoagulase, o mesilato de monoaminoguanidina adrenocromo, e outros semelhantes. Quando o polímero solúvel em água acima é adicionado, o agente hemostático ou o medicamento é de preferência altamente lipossolúvel, e incluem-se nos exemplos específicos o carbazocromo, o sulfonato de carbazocromo e o sulfonato de carbazocromo sódico, como agentes hemostáticos, e as vitaminas liposso-lúveis, os esteróides, e as prostaglandinas como medica- 15 ΡΕ0998916 mento. A título de medicamento altamente solúvel em água, prefere-se um composto com elevada massa molecular, inclu-indo-se como exemplos específicos as proteínas e os péptidos.
Na invenção presente, pode adicionar-se um ten-sioactivo conhecido, incluindo-se nos exemplos específicos o polissorbato 80, o monoestearato de glicerina, o esteara-to de polioxilo, o Lauromacrogol, o oleato de sorbitan, os ésteres de ácidos gordos com sacarose, e outros semelhantes. Entre estes, prefere-se o polissorbato 80. A quantidade de medicamento para utilização na invenção presente é uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, e pode ser determinada consoante o tipo de fármaco administrado, o tipo e o grau da doença, a idade e a massa corporal do paciente, e outros dados semelhantes. É habitualmente entre a mesma quantidade e 20 vezes a quantidade de cada fármaco, tal como se utiliza habitualmente em injecções, mais preferivelmente entre a mesma quantidade e 10 vezes mais. A concentração do medicamento da invenção presente é preferivelmente de entre 0,01% em peso e 1% em peso, em relação à quantidade total de preparação farmacêutica, e de preferência entre 0,05% em peso e 0,5% em peso.
Para melhorar as propriedades físicas, o aspecto, ou os odores da composição da invenção presente, podem 16 ΡΕ0998916 adicionar-se, se tal se pretender, um antisséptico conhecido, um agente de controlo do pH, um conservante, um tampão, um corante, um corrector do aroma, e outros semelhantes. Por exemplo, podem mencionar-se o cloreto de benzalcónio como antisséptico, o ácido clorídrico como agente de controlo do pH, o ácido ascórbico como conservante, o ácido cítrico e os seus sais como tampão, o Vermelho No. 2 como corante, e o mentol como corrector de aroma. A mucosa a que se aplica a invenção presente pode ser uma mucosa qualquer. Incluem-se nos exemplos específicos a mucosa intestinal, a mucosa gástrica, a mucosa nasal, a mucosa traqueal/brônquica/pulmonar, a mucosa da cavidade oral, a mucosa rectal, a mucosa vaginal, e outras semelhantes, sendo a mais preferida a mucosa nasal. A composição da invenção presente pode ser formulada numa forma de dosagem adequada para administração como preparação farmacêutica. Ela pode conter uma forma de dosagem indirecta tal como uma formulação oral para administração à mucosa gástrica e intestinal, mas a composição da invenção presente é administrada de pref-rência directamente à mucosa, e de preferência assume uma forma de dosagem que possa ser dispersa sob a forma de uma nebulização. neste caso, a composição da invenção presente pode constituir o enchimento de uma cápsula gástrica ou entérica, por exemplo, e a composição ser exposta no local da mucosa que se pretende. Numa outra forma de dosagem, quando administrada na mucosa rectal, a invenção presente 17 ΡΕ0998916 pode constituir o enchimento de uma cápsula numa forma de unidade de dosagem, a qual é administrada sob a forma de um supositório. Quando for administrada à mucosa oral, à mucosa nasal ou à mucosa vaginal, a composição da invenção presente pode constituir o enchimento de um contentor do tipo dispersor, de que se asperge com uma quantidade bem determinada a cavidade oral, o nariz ou a vagina. Quando administrado na mucosa traqueal/brônquica/pulmonar, a invenção presente pode constituir o enchimento de um contentor do tipo dos de inalação, que pode ser inalado para a traqueia, os brônquios ou os pulmões.
EXEMPLOS A invenção presente será agora explanada com referência aos seguintes exemplos. A fluoresceina e a carboxifluoresceína utilizadas na invenção presente são substâncias geralmente utilizadas como modelos de fármacos, respectivamente dos fármacos lipossolúveis com massa molecular pequena e dos fármacos solúveis em água com massa molecular pequena. Como exemplo de fármaco solúvel em água e com massa molecular elevada, utilizou-se a calcitonina do salmão. Obteve-se a fluoresceina na Wako Pure Chemicals, a 5-carboxifluoresceína na Molecular Probes, a calcitonina do salmão foi obtida na Bachem, a celulose cristalina carmelose sódica foi obtida na Aviei™, RC-591NF fabricado pela Asahi Chemical Industry, Co., Lda., o Polissorbato 80 provinha da Wako 18 ΡΕ0998916
Pure Chemicals, o cloreto de benzalcónio provinha da Nakalai Tesque, a glucose da Wako Pure Chemicals, o cloreto de sódio provinha da Wako Pure Chemicals, a carboxime-tilcelulose sódica provinha da Wako Pure Chemicals, o carbazocromo provinha da Wako Pure Chemicals, e o ácido tranexâmico provinha da Wako Pure Chemicals.
Exemplo 1.
Prepararam-se as composições de fluoresceina com os Nos. 1 a 10, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 1 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3MO, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 1.
Aspergiram-se cem μΡ de cada uma das composições para aplicação sobre a mucosa nasal, contendo as componentes que se descrevem na Tabela 1 adiante, em cada uma das cavidades nasais unilaterais de coelhos (Japanese White, machos, pesando 3 kg) , usando um dispositivo de suspensão comercialmente disponível. Aos 5, 10, 15, 30, 60, e 120 minutos depois da administração, obtiveram-se 0,5 mL do sangue a partir da veia da orelha, e determinou-se por HPLC o teor de fluoresceina no plasma. A partir da curva da concentração em relação ao tempo, até aos 120 minutos após a aspersão, determinou-se a ASC-120 min, e calculou-se a biodisponibilidade (B.A.) para a injecção endovenosa. São listados na Tabela 1 os valores médios para três coelhos. ΡΕ0998916 19
Tabela 1
Composição N° . Composição Pressão Osmót ica (mOsm) B.A. (%) 1 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 5 63 2 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,08% em peso 30 47 3 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,2% em peso 72 16 4 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,4% em peso 128 13 5 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,5% em peso 30 29 6 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 1,2% em peso 72 10 7 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 2,1% em peso 128 9 8 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,1% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 0 22 9 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,5% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 0 37 10 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 3,0% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 7 53 ΡΕ0998916 20
Exemplo comparativo 1.
Prepararam-se as composições de fluoresceína com os Nos. 11 a 16, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 2 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Mi-cro-Osmómetro Modelo 3M0, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 2. Também se lista na Tabela 2, a biodisponibilidade (B.A.) das composições 11 a 16, determinada pelo método descrito no Exemplo de trabalho 1.
Tabela 2
Composição N° . Composição Pressão Osmótica (mOsm) B.A. (%) 11 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,9% em peso 290 7 12 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 5% em peso 340 7 13 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 67% em peso 4000 4 14 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 5 7 15 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,08% em peso 30 5 16 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,5% em peso 30 5 ΡΕ0998916 21
Exemplo 2.
Prepararam-se as composições de 5-carboxifluo-resceína com os Nos. 17 a 18, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 3 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3M0, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 3. Também se lista na Tabela 3, a biodisponibilidade (B.A.) das composições 17 a 18, determinada pelo método descrito no Exemplo de trabalho 1.
Tabela 3
Composição Composição Pressão B.A. N° . Osmótica (mOsm) (%) 17 5-Carboxifluoresceina: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 6 52 18 5-Carboxifluoresceina: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,4% em peso 30 47
Exemplo comparativo 2. ceina
Prepararam-se as composições de com os Nos. 19 a 22, para aplicação 5-carboxifluores-sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 4 adiante. Para 22 ΡΕ0998916 a pressão osmótica da Advance Instru-Tabela 4. Também se (B.A.) das composi-descrito no Exemplo cada preparação farmacêutica, mediu-se usando o Micro-Osmómetro Modelo 3M0, ments, Inc. Listam-se os resultados na lista na Tabela 4, a biodisponibilidade ções 19 a 22, determinada pelo método de trabalho 1.
Tabela 4
Composição N° . Composição Pressão Osmótica (mOsm) B.A. (%) 19 5-Carboxifluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 5% em peso 340 5 20 5-Carboxifluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 67% em peso 4000 3 21 5-Carboxifluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 6 7 22 5-Carboxifluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,4% em peso 30 3
Exemplo 3. salmão
Prepararam-se as composições Nos. 23 a 24, para aplicação de calcitonina de sobre as mucosas, 23 ΡΕ0998916 contendo as componentes descritas na Tabela 5 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3M0, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 5. Também se lista na Tabela 5, a biodisponibilidade (B.A.) das composições 23 a 24, determinada pelo método descrito no Exemplo de trabalho 1.
Tabela 5
Composição Composição Pressão B.A. N° . Osmótica (mOsm) (%) 23 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 10 52 24 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,4% em peso 30 47
Exemplo comparativo 3.
Prepararam-se as composições de calcitonina de salmão Nos. 25 a 28, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 6 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3M0, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 6. Também se lista na Tabela 6, a biodisponibilidade (B.A.) das composições 25 a 28, determinada pelo método descrito no Exemplo de trabalho 1. ΡΕ0998916 24
Tabela 6
Composição N° . Composição Pressão Osmótica (mOsm) B.A. (%) 25 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 5% em peso 340 3 26 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 67% em peso 4000 2 27 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 6 5 28 Calcitonina de salmão: 0,008% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 0,2% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Glucose: 0,4% em peso 30 5
Quando o fármaco modelo é uma substância com massa molecular pequena, a fluoresceína, os teores em fluo-resceína nos coelhos a quem se havia feito uma aspersão com uma preparação farmacêutica que exibia uma pressão osmótica pequena, de 5 mOsm (Composição N°. 1) na mucosa nasal, eram marcadamente superiores aos observados nos coelhos a que se havia feito uma aspersão com uma preparação farmacêutica tendo uma pressão osmótica quase isotónica de 340 mOsm (Composições Nos. 11 e 12), ou uma preparação farmacêutica exibindo uma pressão osmótica elevada de 4000 mOsm (Compo- 25 ΡΕ0998916 sição N° . 13), e, tal como se evidencia na Tabela 1, a biodisponibilidade é incrementada de entre 8 e 15 vezes. A biodisponibilidade decresce com o aumento da pressão osmó-tica, a 30 mOsm (Composição N°. 2) ela é de três quartos da observada para a de 5 mOsm (Composição N°. 1) e ao valor mais elevado de 72 mOsm (Composição N°. 3) ainda decresce mais. Mesmo a 128 mOsm (Composição N°. 4), ela exibe uma biodisponibilidade que é o dobro da exibida pelas preparações farmacêuticas que têm 290 mOsm ou mais (Composições
Nos. 11 a 13) . Também de demonstrou que mesmo quando estão isotónicos com uma pressão osmótica pequena, os sais tais como o cloreto de sódio (Composições Nos. 2 a 4) evidenciam uma biodisponibilidade superior aos açúcares solúveis em água tais como a glucose (Composições Nos. 5 a 7) . Para além disto, é indicado que até cerca de 1,5%, quanto mais elevada for a concentração de substâncias insolúveis ou pouco solúveis em água, maior é a biodisponibilidade (comparação entre as Composições Nos. 8 e 9 e a Composição N°. 1). Mesmo para preparações farmacêuticas com uma pequena pressão osmótica, os teores plasmáticos obtidos eram quase iguais aos obtidos utilizando as preparações farmacêuticas com pressão osmótica isotónica ou superior, quando não contêm substâncias insolúveis ou pouco solúveis em água (Composições Nos. 14 a 16). Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que seja isotónica ou inferior, sobre a permeabilidade da substância pouco solúvel em água ao 26 ΡΕ0998916 sangue, na mucosa, é marcadamente exibida apenas quando se incluir uma substância insolúvel ou pouco solúvel em água, demonstrando-se portanto o efeito de uma composição farmacêutica aquosa da invenção presente para aplicação sobre as mucosas.
Quando o fármaco modelo é uma substância solúvel em água e com massa molecular pequena, a 5-carboxifluo-resceina, os teores plasmáticos de 5-carboxifluoresceina em coelhos que foram submetidos a uma aspersão com uma preparação farmacêutica que tinha uma pressão osmótica pequena, de 6 mOsm (Composição N°. 17), na mucosa nasal, eram marcadamente superiores aos de coelhos submetidos a uma aspersão com uma preparação farmacêutica que tinha uma pressão osmótica de cerca de 340 mOsm (Composição N°. 19) ou com uma preparação farmacêutica que tinha uma pressão osmótica elevada, de 4000 mOsm (Composição N°. 20), e, tal como se lista na Tabela 3, a biodisponilidade resultante é aumentada de 9 a 17 vezes. Para além disso, mesmo para as preparações farmacêuticas com uma pressão osmótica baixa, os teores plasmáticos eram quase iguais aos das preparações farmacêuticas com pressão osmótica isotónica ou elevada, quando elas não contêm uma substância insolúvel em água ou com pequena solubilidade em água (Composições Nos. 21 a 22).
Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que seja isotónica ou inferior, sobre a permeabilidade da substância pouco solú- 27 ΡΕ0998916 vel em água ao sangue, na mucosa, é marcadamente exibida apenas guando se inclui uma substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água, e portanto gue fica demonstrado efeito da composição farmacêutica aquosa da invenção presente para aplicação sobre as mucosas.
Quando o fármaco é a calcitonina do salmão, solúvel em água e com massa molecular elevada, os teores plasmáticos de calcitonina do salmão em coelhos que haviam sido submetidos a uma aspersão na mucosa nasal, com uma preparação farmacêutica que tem uma pressão osmótica pequena, de 10 mOsm (Composição N°. 23), foram marcadamente superiores do que quando eles foram submetidos a uma aspersão na mucosa nasal, com uma preparação farmacêutica que tinha uma pressão osmótica quase isotónica, de 340 mOsm (Composição N°. 25), ou com uma preparação farmacêutica que tinha uma pressão osmótica elevada, de 4000 mOsm (Composição N°. 26), e, tal como se evidenciou na Tabela 5, a biodisponibilidade aumentou de entre 13 e 19 vezes.
Mesmo para as preparações farmacêuticas que têm uma pressão osmótica pequena, os teores plasmáticos eram quase iguais aos das preparações farmacêuticas que eram isotónicas ou tinham pressão osmótica elevada, quando estas não continham uma substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água (Composições Nos. 27 e 28).
Estes resultados indicam que o efeito da pressão osmótica da preparação farmacêutica que seja isotónica ou 28 ΡΕ0998916 apresente uma pressão osmótica inferior, sobre a permeabilidade da substância pouco solúvel em água ao sangue, na mucosa, só é marcadamente exibida quando for incluída uma substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água, e desta forma se demonstrou o efeito da composição farmacêutica aquosa da invenção presente para aplicação sobre as mucosas.
No que toca ao resultado que compara a absortivi-dade da fluoresceína do Exemplo 1 com a do Exemplo comparativo 1, a relação entre a pressão osmótica e a biodispo-nibilidade está ilustrada na Figura 1. Além disto, no que toca ao resultado que compara a absortividade da 5-carbo-xifluoresceína do Exemplo 2 com a do Exemplo comparativo 2, a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade está ilustrada na Figura 2. Além disto, no que toca ao resultado que compara a absortividade da calcitonina do salmão do Exemplo 3 com a do Exemplo comparativo 3, a relação entre a pressão osmótica e a biodisponibilidade está ilustrada na Figura 3. Torna-se aparente que, para qualquer dos fármacos, a biodisponibilidade aumenta com a diminuição da pressão osmótica, e que é indispensável a presença de uma substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água, representada pela celulose carmelose sódica cristalina, para garantir uma biodisponibilidade elevada. A Figura 4 é uma fotografia que ilustra a expansão da composição, quando se adicionaram a soro salino 29 ΡΕ0998916 fisiológico com uma composição idêntica ao do muco da mucosa (e que portanto simula o muco), uma composição da invenção presente com uma pressão osmótica de 10 mOsm, e uma com uma pressão osmótica de 290 mOsm (isotónica) . A figura mostra que a composição da invenção presente que tem uma pressão osmótica pequena permanece no local da adição, enquanto as composições isotónicas se dispersam facilmente.
Exemplo 4.
Prepararam-se as composições de fluoresceina Nos. 29 a 33, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 7 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3MO, da Advance Instruments, Inc. Listam-se os resultados na Tabela 7. Também se lista na Tabela 7, a biodisponibilidade (B.A.) das composições 29 a 33, determinada pelo método descrito no Exemplo de trabalho 1. 120 minutos depois disto, retirou-se sangue dos coelhos, lavou-se a cavidade nasal com 500 mL de uma solução 4 mM de NaOH em água, e depois determinou-se por HPLC a concentração da fluoresceina na solução de lavagem. Calculou-se a quantidade de fluoresceina na solução de lavagem, em relação à quantidade administrada, como sendo a taxa de média residual na cavidade nasal, e listam-se os valores da taxa de média residual na cavidade nasal para três coelhos, na
Tabela 7 ΡΕ0998916 30
Tabela 7
Composição N° . Composição Pressão Osmótica (mOsm) taxa residual na cavidade nasal (%) B.A. (%) 29 Fluoresceína: 0,1% em peso Carbazocromo: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 5 49 30 30 Fluoresceína: 0,1% em peso Carbazocromo: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,08% em peso 30 32 22 31 Fluoresceína: 0,1% em peso Carbazocromo: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,2% em peso 72 10 10 32 Fluoresceína: 0,1% em peso Carbazocromo: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,4% em peso 128 9 7 33 Fluoresceína: 0,1% em peso Carbazocromo: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 7 51 28
Exemplo comparativo 4.
Prepararam-se as composições de fluoresceína Nos. 38 a 38, para aplicação sobre as mucosas, contendo as componentes descritas na Tabela 8 adiante. Para cada preparação farmacêutica, mediu-se a pressão osmótica usando o Micro-Osmómetro Modelo 3MO, da Advance Instruments, Inc. ΡΕ0998916 31
Lista-se na sições 34 a de trabalho das compo-no Exemplo
Tabela 8 a biodisponibilidade (B.A.) 38, determinada pelo método descrito 4 .
Tabela 8
Composição N° . Composição Pressão Osmótica (mOsm) taxa residual na cavidade nasal (%) B.A. (%) 34 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso 5 23 63 35 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,08% em peso 30 15 47 36 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,2% em peso 72 5 16 37 Fluoresceína: 0,1% em peso Celulose carmelose sódica cristalina: 1,7% em peso Polissorbato 80: 0,1% em peso Cloreto de benzalcónio: 0,03% em peso Cloreto de sódio: 0,4% em peso 128 4 13
As taxas residuais na cavidade nasal e as retentividades na mucosa nasal, do fármaco modelo fluores-ceína, são 2 a 3 vezes mais elevadas nos Exemplos da invenção presente (composições Nos. 29 a 33), que contêm um agente hemostático (carbazocromo ou ácido tranexâmico) , do que nos Exemplos comparativos (composições Nos. 34 a 37), que não contêm um agente hemostático. Em especial, quando a pressão osmótica tem um valor muito pequeno tal como 5 mOsm 32 ΡΕ0998916 (composição N°. 29) ou 7 mOsm (composição N°. 33), a taxa residual na cavidade nasal é muito elevada, de cerca de 50%. O resultado indica que um fármaco que permeia para o sangue após uma única administração do fármaco, permanece na mucosa sem permear para o sangue quando é co-adminis-trado com um agente hemostático, e portanto mostrou-se a utilidade da invenção presente para os fármacos cuja eficiência depende da quantidade de fármaco e do periodo de retenção na mucosa local, o que pode levar a efeitos colaterais. Para além disso, mostrou-se que a quantidade remanescente na mucosa é superior para as preparações farmacêuticas que exibem valores pequenos de pressão osmótica, para as quais a quantidade permeada para o sangue é maior, e portanto a utilidade da invenção presente torna-se ainda maior quando a preparação farmacêutica tem uma pressão osmótica pequena.
Aplicabilidade Industrial O primeiro aspecto da invenção presente proporciona portanto uma composição para aplicação sobre as mucosas, que exibe uma permeabilidade eficiente e elevada do fármaco através da mucosa, para o sangue. Utilizando uma tal composição da invenção presente para aplicação sobre as mucosas, podem obter-se efeitos iguais ou superiores aos obtidos com as composições convencionais, mesmo com doses menores, ou com frequências de administração inferiores, do que as dos métodos convencionais. Isto pode levar a uma diminuição dos efeitos colaterais. 33 ΡΕ0998916 0 segundo aspecto da invenção presente proporciona uma composição para aplicação sobre as mucosas, que tem uma permeabilidade eficiente e elevada para o sangue, e apresenta retentividade na mucosa. Utilizando uma tal composição da invenção presente para aplicação sobre as mucosas, podem obter-se efeitos iguais ou superiores aos obtidos com as composições convencionais, mesmo com doses menores, ou com frequências de administração inferiores, do que as dos métodos convencionais. Isto pode levar a uma diminuição dos efeitos colaterais. A invenção presente é portanto extremamente útil em termos dos seus efeitos terapêuticos e económicos, para terapias com fármacos que empreguem administrações sobre as mucosas.
Lisboa, 9 de Novembro de 2006

Claims (32)

  1. ΡΕ0998916 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica aquosa para aplicação sobre as mucosas, contendo uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água, e um ou mais medicamentos, e exibindo uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos.
  2. 2. Uma composição farmacêutica aquosa para aplicação sobre as mucosas, contendo um ou mais agentes hemostáticos, uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água, e um ou mais medicamentos, e exibindo uma pressão osmótica de 150 mOsm ou menos.
  3. 3. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante as reivindicações 1 ou 2, em que a pressão osmótica referida seja de 128 mOsm ou menos.
  4. 4. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante as reivindicações 1 ou 2, em que a pressão osmótica referida seja de 60 mOsm ou menos.
  5. 5. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante as reivindicações 1 ou 2, em que a pressão osmótica referida seja de 30 mOsm ou menos.
  6. 6. A composição farmacêutica para aplicação 2 ΡΕ0998916 sobre as mucosas, consoante as reivindicações 1 ou 2, em que a pressão osmótica referida seja de 10 mOsm ou menos.
  7. 7. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante qualquer das reivindicações 1 a 6, contendo também um agente de controlo da pressão osmótica.
  8. 8. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante a reivindicação 7, em que o agente de controlo da pressão osmótica referido seja um sal.
  9. 9. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante a reivindicação 8, em que o agente de controlo da pressão osmótica referido seja cloreto de sódio.
  10. 10. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante a reivindicação 7, em que o agente de controlo da pressão osmótica referido seja um açúcar solúvel em água.
  11. 11. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante a reivindicação 10, em que o agente de controlo da pressão osmótica referido seja a glucose. 3 ΡΕ0998916
  12. 12. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante qualquer das reivindicações 1 a 11, em que a referida substância insolúvel em água e/ou pouco solúvel em água seja a celulose.
  13. 13. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante a reivindicação 12, em que a referida celulose seja celulose cristalina.
  14. 14. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante qualquer das reivindicações 1 a 11, em que a uma ou mais substâncias insolúveis em água e/ou pouco solúveis em água referidas estejam presentes sob a forma de partículas sólidas num meio aquoso.
  15. 15. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas, consoante qualquer das reivindicações 1 a 11, em que a uma ou mais substâncias insolúveis em água e/ou pouco solúveis em água referidas estejam dispersas sob a forma de partículas sólidas num meio aquoso.
  16. 16. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 1 a 15, contendo também ainda uma substância polimérica solúvel em água.
  17. 17. A composição farmacêutica para aplicaçao sobre as mucosas consoante a reivindicação 16, em que o 4 ΡΕ0998916 polímero solúvel em água referido seja um ou mais, seleccionado de entre o conjunto constituído por ácido algínico, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerina, polioxietilenopolioxipropilenoglicol, propilenoglicol, pectina, pectina de baixo metoxilo, goma de guar, goma arábica, carragenana, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, goma de xantano, e hidroxipropilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose.
  18. 18. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 17, em que o referido polímero solúvel em água seja a carboximetilcelulose sódica.
  19. 19. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 17, em que o referido polímero solúvel em água seja a goma de xantano.
  20. 20. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 17, em que o referido polímero solúvel em água seja hidroxipropilme-tilcelulose.
  21. 21. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 17, em que o referido polímero solúvel em água seja a celulose carmelose sódica cristalina. 5 ΡΕ0998916
  22. 22. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 1 a 21, contendo também um tensioactivo.
  23. 23. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 22, em que o tensioactivo referido seja polissorbato 80.
  24. 24. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 1 a 23, em que o medicamento referido seja um medicamento solúvel em água.
  25. 25. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 1 a 23, em que o medicamento referido seja um medicamento lipossolúvel.
  26. 26. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 1 a 25, em que a mucosa referida seja a mucosa nasal.
  27. 27. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 2 a 26, em que o agente hemostático referido seja um ou mais, seleccionado de entre o grupo constituído por ácido trane-xâmico, ácido epsilonaminocapróico, carbazocromo, sulfonato de carbazocromo, sulfonato de carbazocromo sódico, a fito- 6 ΡΕ0998916 nadiona, etamsilato, oleato de monoetanolamina, trombina, hemocoagulase, e mesilato de monoaminoguanidina adreno-cromo.
  28. 28. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer das reivindicações 2 a 27, em que o agente que não é o referido agente hemostático seja um ou mais, seleccionado de entre o conjunto constituído por um agente antialérgico, um agente anti-histamínico, um agente anticolinérgico, um esteróide, uma vacina, e uma substância de terapia genética, e a mucosa seja a mucosa nasal.
  29. 29. A composição farmacêutica para aplicação sobre a mucosa nasal consoante a reivindicação 28, em que o agente que não é um agente hemostático seja um esteróide.
  30. 30. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a concentração de substância insolúvel em água ou pouco solúvel em água seja de entre 1% em peso e 10% em peso, relativamente à quantidade total da composição farmacêutica, e a concentração de medicamento seja de entre 0,01% em peso e 1% em peso, em relação à quantidade total de composição farmacêutica.
  31. 31. A composição farmacêutica para aplicação sobre as mucosas consoante a reivindicação 30, em que a 7 ΡΕ0998916 concentração do medicamento seja de entre 0,01% 0,5% em peso, em relação à quantidade total da farmacêutica.
  32. 32. A composição farmacêutica para sobre as mucosas consoante a reivindicação 30, concentração do medicamento seja de entre 0,05% 0,5% em peso, em relação à quantidade total da farmacêutica. Lisboa, 9 de Novembro de 2006 em peso e composição aplicação em que a em peso e composição ΡΕ0998916 1/4 CP μ, iomw*
    ο ιΟ Ο ^ CD iO ^ ίΟ CM Τ-(%) «p^pTXTqTiiodsTpOTe Ο ο co ο to 04 ο ο CM ο m ο ο Pressão Osmótxea (mD&m) ΡΕ0998916 2/4
    o CO o o CO o LO CM O o CM o :LO O O o m o CP Ul CQ CM T- Bi odi sponibi1idade (%) o o Pressão Osmética {mOsm) ΡΕ0998916 3/4 COCP :* eee*w·
    o IO CO o o CO Λ _ {Λ Ο ο fcO Β C0 ~ Ο .2 ο 4i CO ο ο ιπ ο ΙΟ LO O- CO CM o o ο ο ο ίίΐ ο ο Ϊίΐ3 </ϊ φ U CM Bicdispanibilidade {%) ΡΕ0998916 4/4
PT99917086T 1998-04-21 1999-04-21 Composições medicamentosas para aplicação sobre as mucosas PT998916E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11088798 1998-04-21
JP11088898 1998-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT998916E true PT998916E (pt) 2006-12-29

Family

ID=26450407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99917086T PT998916E (pt) 1998-04-21 1999-04-21 Composições medicamentosas para aplicação sobre as mucosas

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6939559B1 (pt)
EP (1) EP0998916B1 (pt)
JP (2) JP5142420B2 (pt)
KR (1) KR100686901B1 (pt)
CN (1) CN1304052C (pt)
AT (1) ATE336986T1 (pt)
AU (1) AU757772B2 (pt)
BG (1) BG64919B1 (pt)
BR (1) BRPI9906372B8 (pt)
CA (1) CA2294457C (pt)
CY (1) CY1105771T1 (pt)
CZ (1) CZ298466B6 (pt)
DE (1) DE69932905T2 (pt)
DK (1) DK0998916T3 (pt)
EA (1) EA002967B1 (pt)
EE (1) EE05072B1 (pt)
ES (1) ES2272064T3 (pt)
GE (1) GEP20022669B (pt)
GT (2) GT199900180AA (pt)
HR (1) HRP990402C1 (pt)
HU (1) HU226712B1 (pt)
ID (1) ID24818A (pt)
IL (1) IL133614A (pt)
IS (1) IS2453B (pt)
NO (1) NO328270B1 (pt)
NZ (1) NZ501950A (pt)
PL (1) PL197875B1 (pt)
PT (1) PT998916E (pt)
RS (1) RS49764B (pt)
SI (1) SI0998916T1 (pt)
SK (1) SK286101B6 (pt)
TR (1) TR199903193T1 (pt)
TW (1) TWI243687B (pt)
UA (1) UA77640C2 (pt)
WO (1) WO1999053899A1 (pt)
ZA (1) ZA997727B (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261836B1 (en) * 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
AR026072A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
DE60333205D1 (de) * 2002-08-30 2010-08-12 Nycomed Gmbh Histaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
WO2004052399A1 (ja) * 2002-12-10 2004-06-24 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. 局所麻酔用組成物
ES2312844T3 (es) * 2002-12-12 2009-03-01 Nycomed Gmbh Medicamento de combinacion de r, r-formoterol y ciclesonida.
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
AU2004271744B2 (en) * 2003-09-16 2010-07-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP4128521B2 (ja) * 2003-12-19 2008-07-30 信越化学工業株式会社 ゲル状シート及びその製造方法
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
EP1740188A1 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Altana Pharma AG Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
EP1591106B1 (en) * 2004-04-28 2009-07-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Film preparation and process for preparing the same
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
CA2717984C (en) * 2008-03-14 2013-11-26 Cephalon, Inc. Enhanced transmucosal composition and dosage form
PL2445472T3 (pl) 2009-06-24 2018-07-31 Lipoid Gmbh Kompozycja do zastosowań kosmetycznych, farmaceutycznych lub dietetycznych
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9504736B2 (en) 2010-09-23 2016-11-29 The Regents Of The University Of California Administration of serine protease inhibitors to the stomach
EP2661308B1 (de) 2011-01-05 2019-05-08 Prenatal International GmbH Hypotone wässrige zusammensetzung mit verringertem chloridgehalt mit oder ohne phospholipide
ES2375784B1 (es) 2011-12-22 2013-01-24 Laboratorios Kin S.A. Gel de ácido tranexámico
CN112807325A (zh) 2014-03-25 2021-05-18 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 用于治疗自身消化的组合物
CN104473864B (zh) * 2014-11-25 2017-02-22 陈长潭 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法
US10849978B2 (en) 2015-10-30 2020-12-01 Teijin Pharma Limited Pharmaceutical composition for administration to nasal mucosa
US11666532B2 (en) 2018-01-19 2023-06-06 Hyloris Developments Sa Tranexamic acid oral solution
JP7825562B2 (ja) * 2020-09-25 2026-03-06 アステラス製薬株式会社 耳内投与用の医薬組成物
JP7842983B2 (ja) * 2021-02-25 2026-04-09 学校法人神戸学院 腸管吸収用補助剤及びその利用方法
EP4062919A1 (de) 2021-03-24 2022-09-28 Prenatal International GmbH Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271143A (en) 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
CH657779A5 (de) 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
IL70489A0 (en) 1982-12-29 1984-03-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions containing calcitonin
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
GB8514090D0 (en) 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JPS6034925A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法
AU565354B2 (en) 1983-11-14 1987-09-10 Bio-Mimetics Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
JPS60123426A (ja) * 1983-12-07 1985-07-02 Eisai Co Ltd 経鼻投与用セクレチン製剤
JPS60224616A (ja) 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
MY102411A (en) 1986-12-23 1992-06-17 Ciba Geigy Ag Nasal solutions
JPS63303031A (ja) 1987-05-30 1988-12-09 Nippon Piston Ring Co Ltd コンプレッサ用ベ−ン
JPS63303931A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5776493A (en) 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
ATE113841T1 (de) 1989-10-31 1994-11-15 Columbia Lab Inc Mittel zur feuchthaltung vaginalen gewebes.
US5147654A (en) 1990-07-23 1992-09-15 Alza Corporation Oral osmotic device for delivering nicotine
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
GB9102579D0 (en) 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
EP0578780B1 (en) 1991-04-03 2003-07-02 Keimowitz, Rudolph, M.D. Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
CZ284045B6 (cs) * 1991-12-27 1998-07-15 Merck And Co., Inc. Zařízení k řízenému uvolňování léčiva v disperzní formě a způsob výroby tohoto zařízení
CN1075081A (zh) * 1992-02-01 1993-08-11 解放军陆军第44医院 复方胶体麻醉剂的配制方法
GB9202519D0 (en) * 1992-02-06 1992-03-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3047948B2 (ja) 1992-12-07 2000-06-05 株式会社ツムラ ペプチド類経鼻投与用組成物
US5340572A (en) 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5409703A (en) 1993-06-24 1995-04-25 Carrington Laboratories, Inc. Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer
JP3781792B2 (ja) 1993-12-27 2006-05-31 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤
JPH07188059A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Rohto Pharmaceut Co Ltd 歯周病治療剤
RU2102979C1 (ru) 1994-07-18 1998-01-27 Панкрушева Татьяна Александровна Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии
AU6392496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
JP2791317B2 (ja) * 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
ATE247456T1 (de) * 1996-02-27 2003-09-15 Teijin Ltd Puderförmige zusammensetzung zur nasalen anwendung
JPH09253220A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk 生体内に植え込み可能なリード
US5976573A (en) 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
RU2111829C1 (ru) 1996-10-09 1998-05-27 Буркин Сергей Павлович Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP4009355B2 (ja) 1997-10-02 2007-11-14 村樫石灰工業株式会社 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法
RU11829U1 (ru) 1999-05-05 1999-11-16 Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) Рабочая площадка для буровых установок

Also Published As

Publication number Publication date
HRP990402C1 (en) 2008-09-30
IL133614A (en) 2004-12-15
ID24818A (id) 2000-08-24
CN1272784A (zh) 2000-11-08
TR199903193T1 (xx) 2000-11-21
RS49764B (sr) 2008-04-04
GEP20022669B (en) 2002-04-25
NO996323L (no) 2000-02-18
BG104020A (en) 2000-05-31
DE69932905T2 (de) 2007-04-05
GT199900180A (es) 2001-12-18
CZ298466B6 (cs) 2007-10-10
JP2004099624A (ja) 2004-04-02
KR20010014067A (ko) 2001-02-26
US20030008019A1 (en) 2003-01-09
EE05072B1 (et) 2008-10-15
KR100686901B1 (ko) 2007-02-26
NO996323D0 (no) 1999-12-20
GT199900180AA (es) 2006-08-29
EA200000060A1 (ru) 2000-08-28
YU54499A (sh) 2002-06-19
PL337534A1 (en) 2000-08-28
EE9900589A (et) 2000-08-15
SK286101B6 (sk) 2008-03-05
HU226712B1 (en) 2009-07-28
BRPI9906372B8 (pt) 2021-05-25
ES2272064T3 (es) 2007-04-16
IS2453B (is) 2008-11-15
SI0998916T1 (sl) 2007-02-28
EA002967B1 (ru) 2002-12-26
EP0998916A4 (en) 2002-06-19
ATE336986T1 (de) 2006-09-15
DE69932905D1 (de) 2006-10-05
CZ460499A3 (cs) 2000-05-17
JP5142420B2 (ja) 2013-02-13
TWI243687B (en) 2005-11-21
CA2294457A1 (en) 1999-10-28
IS5312A (is) 1999-12-20
BG64919B1 (bg) 2006-09-29
BR9906372A (pt) 2000-07-11
US7235247B2 (en) 2007-06-26
AU757772B2 (en) 2003-03-06
BRPI9906372B1 (pt) 2015-09-01
NZ501950A (en) 2003-04-29
DK0998916T3 (da) 2006-12-11
US20050181054A1 (en) 2005-08-18
ZA997727B (en) 2000-10-12
PL197875B1 (pl) 2008-05-30
SK182399A3 (en) 2000-07-11
EP0998916B1 (en) 2006-08-23
US6939559B1 (en) 2005-09-06
AU3534399A (en) 1999-11-08
EP0998916A1 (en) 2000-05-10
UA77640C2 (uk) 2007-01-15
HRPK990402B1 (hr) 2001-08-31
IL133614A0 (en) 2001-04-30
NO328270B1 (no) 2010-01-18
HRP990402A2 (en) 2000-04-30
HUP0002512A3 (en) 2001-03-28
CY1105771T1 (el) 2011-02-02
CA2294457C (en) 2008-06-17
CN1304052C (zh) 2007-03-14
HUP0002512A2 (hu) 2000-12-28
WO1999053899A1 (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT998916E (pt) Composições medicamentosas para aplicação sobre as mucosas
JPWO1999053899A1 (ja) 粘膜投与用医薬組成物
ES2234681T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa.
MXPA99011639A (en) Medicinal compositions for application to mucosa
HK1050858B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
HK1149719B (en) Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa