RS49891B - Nove perle sa kontrolisanim oslobadjanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadrži - Google Patents
Nove perle sa kontrolisanim oslobadjanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadržiInfo
- Publication number
- RS49891B RS49891B YUP-331/01A YU33101A RS49891B RS 49891 B RS49891 B RS 49891B YU 33101 A YU33101 A YU 33101A RS 49891 B RS49891 B RS 49891B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- layer
- water
- bead
- core
- tolterodine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Perla sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži: (i) jedinično jezgro od inertnog materijala znatno rastvomog u vodi ili koji bubri u vodi; (ii) prvi sloj na jediničnom jezgu od polimera znatno nerastvomog u vodi; (iii) drugi sloj koji pokriva prvi sloj i sadrži aktivnu supstancu; (iv) treći sloj polimera na drugom sloju, efikasan u kontroli oslobadanja aktivne supsatnce, gde pomenuti prvi sloj prilagođen da kontroliše prodiranje vode u jezgro.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske perle koje sadrže lek sa kontrolisanim oslobađanjem, na formulaciju koja sadrži pomenute perle sa kontrolisanim oslobađanjem i na postupak pripremanja pomenutih perli.
Uobičajeni tip perli sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži inertno jezgo, kao što je šećerno zrno, prevučeno sa unutrašnjim slojem koji sadrži lek i spoljašnjim slojem koji je membrana koja kontroliše oslobađanje leka iz unutrašnjeg sloja.
Primer ovakvih perli sa kontrolisanim oslobađanjem je opisan u US-A-5,783,215 gde svaka perla sadrži (i) jedinično jezgro od rastvornog ili nerastvornog inertnog materijala, (ii) prvi sloj na jediničnom jezgru koji se sastoji od aktivne supstance dispergovane u hidrofilnom polimeru, (iii) opcioni drugi sloj od hidrofilnog polimera koji pokriva prvi sloj i (iv) krajnji sloj membrane efikasan u kontrolisanom oslobađanju aktivnog sastojka.
U gornjim i sličnim perlama sa kontrolisanim oslobađanjem nije neuobičejeno da se koristi "tvrda obloga" u obliku male količine (npr. 1-3%) polimera rastvornog u vodi kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) ili polivinilpirolidon (PVP), između inertnog jezgra i sloja koji sadrži aktivnu supstancu. Njena svrha je da generalno izoluje lek od površine jezgra u slučaju kad je moguća hemijska interakcija između leka i jezgra, i/ili da površina inertnog jezgra bude glatka tako da je površina konzistentnija od sloja do sloja da bi se na taj način poboljšao kvalitet prevlačenja kada se nanosi sloj leka i sloj membrane za kontrolisano oslobađanje.
Prema sadašnjem pronalasku, na opšte iznenađenje pronađeno je da nanošenjem relativno debelog sloja vodorastvornih polimera na inertno jezgro kao tvrde obloge.
može se dobiti još nekoliko dodatnih prednosti u odnosu na gore pomenute.
Prvo, u slučaju rastvornog jezgra kao što je slučaj sa šećerom, na primer, period vremena u kome rastvor između perla postaje zasićen u odnosu na lek može biti maksimiziran. Prema tome, sprečavanjem rastvornog jezgra da bude rezervoar za rastvaranje leka, relativno vreme u kome zasićeni rastvor ostaje u perli u toku perioda oslobađanja može se značajno povećati. Ovo znači da će se dobiti faza oslobađanja leka (faza kada je brzina oslobađanja leka u suštini konstantna) koja duže teži nuli (a manje nepoželjnoj fazi opadanja brzine oslobađanja). Drugim rečima, generalno, upotreba debele tvrde prevlake će omogućiti da se profil oslobađanja leka menja na predvidljiv način, naročito za lekove sa umerenom do visokom rastvorljivošću u vodi. Takođe, sav lek će se osloboditi bez migriranja u tvrdu prevlaku.
Drugo, potencijalni uticaj materijala jezgra na oslobađanje leka, naročito osmotskim pritiskom ili bubrenjem materijala jezgra koji mogu potencijalno uzrokovati unutrašnji pritisak i rupturu filma, mogu biti minimizirane.
Treće, bitna faza inicijalnog zaostajanja (bez ili sa niskom količinom ranog oslobađanja leka) koja je generalno primećena u stanju tehnike kod perli sa kontrolisanim oslobađanjem, naročito za formulacije sa sporijim oslobađanjem gde je priliv vode sporiji, može se bitno redukovati ili eliminisati relativno nezavisno u odnosu na ravnotežno stanje brzine oslobađanja.
Stoga, u prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje perle sa kontrolisanim oslobađanjem koje čine: (i) jedinično jezgro od inertnog materijala znatno rastvornog u vodi ili koji bubri u vodi; (ii) prvi sloj na jediničnom jezgru od polimera znatno nerastvornog u vodi; (iii) drugi sloj koji pokriva prvi sloj i sadrži aktivni sastojak; (iv) treći sloj polimera, na drugom sloju, efikasan u kontroli oslobađanja
aktivnog sastojka,
gde je pomenuti prvi sloj prilagođen da kontroliše prodiranje vode u jezgro.
Gore korišćen izraz "kontrolisano prodiranje vode u jezgro" znači da će priliv vode u jezgro biti zadržan na kontrolisan način do tog stepena da profil oslobađanja leka može biti menjan na predvidljiv način. Prema tome, dok u mnogim slučajevima može biti poželjno da prodiranje vode u jezgro bude znatno ili kompletno eliminisano, u drugim slučajevima izvesan, kontrolisan priliv vode u jezgro može biti prihvatljiv.
Gore pomenuti prvi sloj materijala rastvornog u vodi može tako da služiti da obezbedi mehanički integritet jezgra.
Opciono, gore pomenuti treći sloj ili sloj sa kontrolisanim oslobađanjem je prevučen sa jednim ili više dodatnih slojeva polimera rastvonih u vodi ili nerastvomih, npr. netermoplastični rastvorni polimeri da bi se smanjila lepijivost perli u obradi koja sledi, kao što je očvršćavanje i punjenje kapsula ili drugo funkcionalno prevlačenje, kao što je prevlačenje sa entero prevlakama koje odlažu početak oslobađanja leka. Opciono, takav dodatni sloj može sadržati lek za trenutno oslobađanje.
Obično, prvi sloj, gore (ii), čini više od oko 2% (t/t) krajnje kompozicije perli, poželjno više od oko 3% (t/t), npr. od oko 3% do oko 80% (t/t).
Količina drugog sloja, gore (ii), uglavnom čini od oko 0.05 do oko 60% (t/t), poželjno od oko 0.1 do oko 30% (t/t) krajnje kompozicije perli.
Količina trećeg sloja, gore (iv), se uglavnom sastoji od oko 1 do oko 50% (t/t), poželjno od oko 2 do oko 25% ukupne kompozicije perli.
Jedinično jezgro ima tipično veličinu u opsegu od oko 0.05 do oko 2 mm.
U đrugam aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje višestruku jediničnu formulaciju kao što je kapsula ili tableta, sačinjenu od pomenutih perli sa kontrolisanim oslobađanjem.
Jezgra su poželjno od materijala koji su rastvorni u vodi ili koji bubre u vodi, i mogu biti bilo koji materijal koji se uobičajeno koristi kao jezgro ili bilo koji drugi farmaceutsko prihvatljiv materijal koji je rastvoran u vodi ili koji bubri u vodi napravljen u obliku kuglica ili peleta. Naročito, perle su zrna od saharoze/skroba (Sugar Spheres NF), kristali saharoze ili ekstrudirana i osušena zrna koje se tipično sastoje od ekscipienata kao što je mikrokristalna celuloza ili laktoza.
Prvo, materijali znatno nerastvorni u vodi, ili sloj tvrđe prevlake su generalno "GI nerastvomi" ili "GI delimično rastvorni" polimeri za pravljenje filma (lateks ili rastvorni u rastvaraču). Kao primer mogu se pomenuti etil celuloza, celuloza acetat, celuloza acetat butirat, polimetakrilati kao Što je etil akrilat/metil metakrilat kopolimer (Eudragit NE-30-D) i amino metakrilat kopolimer tipa A i B (Eudragit RL30D i RS30D) i silikonski elastomeri. Uglavnom zajedno sa polimerom koristi se plastifikator. Egzemplarni plastifikatori uključuju: dibutilsebakat, propilen glikol, trietilcitrat, tributilcitrat, ricinusovo ulje, acetilovane monogliceride, acetil trietilcitrat, acetil butilcitrat, dietilftalat, đibutil ftalati, triacetin, frakcionisano kokosovo ulje (trigliceridi srednjeg lanca).
Drugi sloj koji sadrži aktivnu materiju može da se sastoji od aktivne materije (leka) sa ili bez polimera kao vezivnog sredstva. Vezivno sredstvo, kada se koristi, je uglavnom hidrofilno ali može biti rastvorno ili nerastvorno u vodi. Egzemplarni polimeri koji se mogli koristiti kao drugi sloj koji sadrži aktivan lek su hidrofilni polimeri kao što je polivimlpirolidon (PVP), polialkilen glikol kao što je polietilen glikol, želatin, polivinil alkohol, škrob i njegovi derivati, celulozni derivati, kao što je hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza, karboksimetil celuloza, metil celuloza, etil celuloza, hidroksietil celuloza, karboksietil celuloza, karboksimetilhidroksietil celuloza, polimeri akrilne kiseline, polimetakrilati ili bilo koji drugi farmaceutko prihvatljiv polimer.
Široki opseg terapeutsko aktivnih sredstava može biti korišćen u vezi sa ovim pronalaskom. Dok su doze terapeutskih sredstava uglavnom niske ili srednje, za primenu u ovom pronalasku takođe mogu se imati uvidu i visoke doze lekova. Terapeutsko sredstvo je lek poželjno rastvoran ili umereno rastvorano u vodi (npr. ima rastvorljivost koja odgovara od manje od 1 do oko 30 ml vode po gramu, rastvora na temperaturi između 15°C i 25°C).
Odnos leka u odnosu na hidrofilni polimer u drugom sloju je uglavnom u opsegu od 1:100 do 100:1 (t/t).
Pogodni polimeri za upotrebu u trećem sloju ili membrani za kontrolisanje oslobađanja leka mogu biti izabrani od polimera nerastvornih u vodi ili polimera sa pH-zavisnom rastvorljivošću, kao što je na primer, etil celuloza, hidroksipropilmetil celulozni ftalat, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat trimelilat, polimetakrilat ili njihove smeše, opciono kombinovane sa plastiflkatorima, kao što su gore pomenuti. Opciono, sloj sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži dodatno gore navedenim polimerima, druge supstance sa različitim karakteristikama rastvorljivosti, da bi se podesila propust ljivosti i na taj način brzina oslobađanja sloja sa kontrolisanim oslobađanjem. Egzemplarni polimeri koji se mogu koristiti kao modifikatori zajedno sa, na primer, etil celulozom uključuju: HPMC, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, metilceiulozu, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, polivinilpirolidon (PVP), polivinil alkohol, polimeri sa pH-zavisnom rastvorljivišću, kao što je celulozni acetat ftalat ili amino metakrilatni kopolimer i kopolimer metakrilne kiseline, ili njihove smeše. Pomoćna sredstva kao što je saharoza, laktoza i površinska sredstva farmaceutske čistoće mogu takođe biti uključeni u sloj sa kontrolisanim oslobađanjem, ukoliko je potrebno.
U trećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju perli sa kontrolisanim oslobađanjem i formulacije, respektivno. Ovaj postupak se sastoji od sledećih koraka: a) obezbeđivanja jediničnog jezgra od materijala bitno rastvornog u vodi ili koji bubri u vodi; b) nanošenje prvog sloja polimera znatno nerastvornog u vodi na pomenuto jezgro; c) nanošenje na pomenuti prvi sloj, drugog sloja koji sadrži aktivnu supstancu i opciono polimerno sredstvo za vezivanje; i d) nanošenje na pomenuti drugi sloj, trećeg sloja polimera efikasnog u kontroli oslobađanja aktivne supstance;
gde je količina materijala u pomenutom prvom sloju izabrana da obezbedi debljinu sloja koja omogućava kontrolu prodiranja vode unutar jezgra.
Opciono, postupak sadrži i druge korake nanošenja jednog ili više dodatnih polimernih slojeva na jezgro kao stoje gore pomenuto.
Dobijanje višestrukih jediničnih formulacija čini dodatni korak transformacije pripremljenih perli u farmaceutsku formulaciju, kao što je punjenje prethodno određene količine perli u kapsule ili komprimovanje perli u tablete.
Operacije nadslojavanja ili prevlačenja se poželjno izvode rasprskivanjem rastvora ili disperzije odgovarajućeg materijala kojim se prevlači jezgro, poželjno u uređaju za prevlačenje sa fluidnim ležištem.
Posle završnog koraka prevlačenja, perle opciono "oevrsnu", uglavnom u sistemu sa ležištem ili u sistemu sušnice sa zamenjivim tacnama, zagrevanjem na temperaturi od oko 30-80°C, na primer, u toku 30 do 180 minuta. Pogodno, perle se zatim ohlade ispod oko 35°C pre zaustavljenja postupka.
Farmaceutska formulacija prema pronalasku može se uzimati oralno.
Egzemplarna klasa jedinjenja koja se može koristiti kao aktivna supstanca u ovom pronalasku su 3,3-difenilpropilamini otkriveni u US-A-5,382,600, US-A-5,559,269 i US-A-5,686,469 (celokupan pronalazak je obuhvaćen ovde referencom) i imaju opštu formulu;
u kojoj Rjoznačava vođonik ili metil; R2, R3i R4nezavisno označavaju vodonik, metil, metoksi, hidroksi, hidroksimetil, karbamoil, sulfamoil ili halogen; i X označava tercijarnu amino grupu -NR5, R6, gde R5i R$označavaju nearomatičnu hidrokarbil grupu, koja može biti ista ili različita, naročito Ci.6-alkil ili adamantil, koji zajedno sadrže bar tri, poželjno bar četiri ugljenikova atoma, i od kojih svaki može nositi hidroksi supstituent, i gde R5i R*, mogli graditi prsten zajedno sa azotom amina, poželjno nearomatičan prsten koji nema drugi heteroatom pored azota amina, njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama i kada jedinjenja mogu biti u obliku optičkih izomera, racemske smeše kao i pojedinačnih enantiomera. Egzemplarno specifično jedinjenjenje je tolterodin, tj. (R)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamin isto kao i odgovarajući (S)-enantiomer, racemat i aktivni 5-hidroksimetil metabolit, pro-lekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Korisni analozi gore navedenih jedinjenja su opisani u WO 98/43942 (celokupni pronalazak je ovde uključen kao referenca).
Gore navedena jedinjenja kao i ona što slede imaju antiholinergičnu aktivnost i mogli biti korišeeni za lečenje,inter alia,urinamih poremećaja uključujući preterano aktivnu mokraćnu bešiku. Stanja preterano aktivne mokraćne bešike dovode do porasta učestalog mokrenja, hitnosti i/ili nagona nezadržavanja. Poremećaji preterano aktivne bešike uglavnom uključuju nokturiu, tj. buđenje u toku noći radi mokrenja. Dok je preterano aktivna bešika uglavnom u vezi sa nestabilnošću mišica detrusora, poremećaji funkcije bešike takođe moglu nastati usleđ neuropatije centralnog nervnog sistema (detrusor hiperefleksija) uključujući kičmeni stub i moždanu leziju, kao što je multipleks skleroza i kap. Simptomi preterano aktivne bešike mogli biti rezultat, na primer, obstrukcije izlaza muške bešike (uglavnom zbog hipertrofije prostate), interstinalnog cistitisa, lokalnog edema i iritacije zbog lokalnog kancera bešike, radiacionog cistitisa zbog radioterapije karlice i cistitisa. Jedinjenja takođe imaju spazmolitičku aktivnost i mogu biti korisni za tretiranje gastrointestinalnih poremećaja, uključujući gastrointestinalnu hiperaktivnost.
Specifično, perle i višestruka jedinična formulacija, respektivno, prema sadašnjem pronalasku su pokazali da su veoma pogodni za uzimanje gore pomenutog leka tolterodina, čije hemijsko ime je (R)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi~5-metilfenil)-3-fenilpropanamin i isto tako biće pogodni za njemu slična jedinjenja, tj. uglavnom, aktivni metabolit tolterodina, tj. (R)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi-5-hidroksimetilfeml)-3-fenil propanamin; odgovarajući (S)-enantiomer tolterodina, tj.
(S)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi-5-metiifenil)-3-fenilpropanamin; 5-hidroksimetil metabolit (S)-enantiomera, tj. (S)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi-5-hiđroksimetilfenil)-3-fenilpropanamina; isto kao i odgovarajući racemat tolterodina, tj. (RS)-N,N-diizopropil-3-(2-hidroksi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina; i njegovi oblici pro-leka i farmaceutsko prihvatljivih soli.
Tolterodin se prodaje za lečenje nestabilne ili preterano aktivne mokraćne bešike sa simptomima koji uključuju nagon nezadržavanja, hitnost i učestalo mokrenje. 5-hiđroksimetil, metabolit gore pomenutog tolterodina, značajno doprinosi terapeutskom efektu tolterodina. Istaknuta karakteristika tolterodina je da ima značajno manje sporednih efekata nego lekovi koji su se prethodno uobičajeno koristili, oksibutinin, naročito u odnosu na sklonost izazivanja suvih usta.
Kada je tolterodin aktivna supstanca u perlama sa kontrolisanim oslobađannjem, frakcija aktivne supstance koja se oslobađa in vitro je poželjno ne veća od oko 30% posle 1 sata, od oko 40 do oko 85% posle 3 sata i ne manje od oko 80% posle 7
sati.
Uzimanje formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem prema ovom pronalasku omogućava dobro kontrolisano oslobađanje tolterodina i prema tome suštinski konstantan nivo u serumu aktivnog dela ili delova koji se održavaju kod pacijenta u toku bar 24 sala.
Izraz "aktivni deo ili delovi" znači u slučaju tolterodina i njemu bliskih jedinjenja, su suma koncentracija slobodnih ili nevezanih (tj. nevezanih za protein) (i) tolterodina i njegovog aktivnog metabolita, kada je dat tolterodin (ili oblik proleka); ili (ii) tolterodina i njegovog aktivanog metabolita i/ili (S)-enantiomera tolterodina i njegovog aktivnog metabolita, kada je dat odgovarajući racemat (ili oblik proleka); ili (iii) aktivnog metabolita, kada je dat (R)-5-hidroksimetil metabolit tolterodina; ili (iv) (S)-enantiomera tolterodina i njegovog aktivnog metabolita, kada je dat (S)-enantiomer; ili (v) aktivnog (S) metabolita, kada je dat (S)-5-hidroksimetil metabolit.
Izraz "suštinski konstantan" u odnosu na nivo seruma aktivnog dela ili delova znači da profil seruma posle uzimanja formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem suštinski ne prikazuje nijednu vrednost maksimuma, Ovo takođe može biti izraženo matematički pozivanjem na "fluktuacioni indeks" (FI) koncentracije u serumu (nevezanog) aktivnog dela (ili sumu relevantnih aktivnih delova), gde se fluktuacioni indeks FI izračunava kao
gde su Cmax i Cmin maksimalne i minimalne koncentracije, respektivno, aktivnog dela, AUCt je površina ispod serumskog koncentracionog profila (kriva koncentracije naspram vremena), i % je dužina intervala doziranja u toku vremena x. Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem rado odobrava srednji fluktuacioni indeks (za n je bar 30) koji nije viši od oko 2.0, naročito poželjno da nije viši od oko 1.5, naročito nije viši od oko 1.0, na primer, ne viši od oko 0.8.
Za tolterodin i njegov 5-hidroksi metabolit, 24-časovna izloženost, izražena kao AUC nevezujući aktivni deo (tolterodin plus metaboliti) je uglavnom u opsegu od oko 5 do oko 150 nM<*>h, poželjno od oko 10 do oko 120nM<*>h, u zavisnosti od doza potrebnih određenim pacijentima. Nagoveštene granice su zasnovane na izračunavanju koncentracija nevezanog aktivnog dela pretpostavljajući da je nevezana frakcija 3.7% za tolterodin i 36% za 5-hidroksimetil metabolit (Nilvebrant, L., et al., Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129-1136).
Odgovarajuće, za tolterodin i njegov 5-hidroksimetil metabolit, prosečan nivo nevezanog aktivnog dela u serumu (krvnom) ili plazmi (tolterodin plus metabolit) je uglavnom u opsegu oko 0.2 do oko 6.3 nM, poželjno u opsegu od oko 0.4 do oko 5.0 nM.
Tolterodin, njegov odgovarajući (S)-enantomer i racemat i postupak njihovog dobijanja su opisani u npr. u gore pomenutoj US-A-5,382,600. Opis aktivnog (R)-5-hidroksimetil metabolita tolterodina (isto kao i (S)-5-hidroksimetil metabolita), može se pozivati na gore pomenutu US-A-5,559,269. (S)-enantiomer, njegova neholinergična spazmiolitička aktivnost i upotreba u tretmanu mokraćnih i gastrointestinalnih poremećaja je opisana u WO 98/03067.
Pronalazak će biti opisan u više detalja u sledećim neograničavajućim primerima. Biće prisutne reference u odnosu na priložene slike, gde je: Slika 1 dijagram koji pokazuje frakciju oslobođenog leka tolterodina iz perli prema donjem Primeru 1 za različite debljine tvrde obloge naspram vremena; i
Slika 2 je dijagram koji pokazuje frakciju oslobođenog leka tolterodina iz perli donjem Primeru 1 sa 14% (t/t) i 0% (t/t) tvrdom oblogom, respektivno nasuprot vremena. Kompozicija polimera u trećem sloju perli sa 0% tvrde obloge je prilagođena u cilju dobijanja približno sličnog inicialnog oslobađanja leka kao i iz perli sa 14% tvrde obloge.
PRIMER 1
Egzemplarna perla koja sadrži tolterodin L-tartarat kao aktivnu supstancu ima sledeću strukturu: Jez<g>ro: Škrob koji sadrži zrna šećera prečnika od oko 0.8 mm (komercijalno
dostupnog); sačinjava 73% t/t finalne perle;
svrha: supstrat za prevlačenje;
Prvi sloj: Surelease® "tvrda obloga" (Surelease® je vodena disperzija za prevlačenje sloja, sa oko 25% čvrste supstance, koja se primarno sastoji od etilceluloze plastificirane sa frakcionisanim kokosovim uljem i proizvedene od Colorcon, Ine, VSA); sačinjava oko 12% t/t finalne perle;
svrha: da se obezbedi konzistentnija površina jezgra; u toku faze oslobađanja leka maksimizira se vreme u kome je lek zasićen unutar perli i minimiziraju osmotski efekti; kontroliše brzinu oslobađanja leka zajedno sa trećim slojem;
Dru<g>i sloj; To 1 terodin L-tartarat/hidroksipropilmetilceluloza (HPMC); sačinjava oko 3% t/t finalne perle; odnos Tolterodina:HPMC je 5:1;
svrha: snabdevanje lekom;
Treći sloj: Surelease®/HPMC; sadrži oko 12% t/t finalne perle; odnos Surelease® :HPMC je 6:1;
svrha: kontrola brzine oslobađanja leka;
Perle sa troslojnom prevlakom koji imaju gornje karakteristike su pripremljene kao što sledi: sa 1200 g šećernih zrna, 20-25 mesh, su napunjena Wurster-ova fluidna ležišta i posle toga prevučene na nominalnim temperaturama proizvoda od 36 do 40°C sa sledeće tri tečnosti za prevlačenje: -(1) Surelease® tečnost za tvrdu prevlaku pripremljena mešanjem 788 g Surelease® sa 563 g prečišćene vode; -(2) rastvor koji sadrži lek pripremljen prvo rastvaranjem 35.0 g tolterodin L-tartarata u 2190 g prečišćene vode, i zatim mešanje rastvora sa 6.6 g hidroksimetil celuloze (HPMC) 5 cP; i -(3) tečnost za prevlačenje sa odloženim oslobađanjem pripremljena mešanjem 29 g HPMC cP sa 375 g prečišćene vode i zatim mešanjem sa 695 g Surelease®.
Posle sušenja na tacnama u toku 3 sata na 70°C, prevučena zrna su punjena u tvrde želatinozne kapsule veličine #4 ili veličine #3 da bi se dobile kompozicije kapsula od 2mg i 4mg torlterodin L-tartarata, respektivno:
Opciono, četvrti sloj može biti nanesen na perle pre sušenja Wuster-ovih prevlaka.
Četvrti sloj: HPMC; čini oko 1 % t/t finalne perle;
svrha: smanjenje lepljivosti perli za obradu koja sledi (očvršćavanje i punjenje kapsula)
U slučaju gore opisanih perli, četvrti sloj može se nanosi sa rastvorom za prevlačenje pripremijenim rastvaranjem 16.4 g HPMC-a u 234g vode.
Ispitivanje efekata debljine tvrdih obloga
Efekat debljine tvrdih obloga na oslobađanje leka je testiran kao Što sledi.
Perle sa četiri sloja od 20-25 mesh-a su pripremljene tako da sadrže (i) sloj Surelease® tvrde prevlake na 0, 2, ili 14% nivoa, (ii) sloj HPMC/lek (tolterodin L-tartarat) na 4% nivoa (lek:HPMC odnos=5:4), (iii) sloj Surelease@/HPMC na 10% nivoa (Surelease®:HPMC=6:l), i (iv) krajnji sloj HPMC na 1 %. Ovo je pripremljno suštinski kao što je gore opisano i očvrsnuto u toku 1 sata na 70°C.
Notirati da nivo prevlačenja za sloj (i) je izražen relativno na sumu jezgra plus tvrde obloge dok je nivo prevlačenja (ii-iv) izražen relativno na krajnju težinu prevučenih perli.
Peti sloj perli je takođe proizveden identično 0% tvrdoj prevlaci sloja gore opisanog, osim što je treći sloj za prevlačenje bio modifikovan (porast u sloju Surlease®:HPMC od 6:1 do 11:1) tako daje inicijalna brzina oslobađanja leka slična gore opisanoj formulaciji sa 14% tvrdom prevlakom.
Mereno je in vivo oslobađanje leka na 37°C u fosfatnom puferu pH 6.8 sa dodatkom 0.22 M kalijum hlorida. Korišcen je test USP rastvaranja u aparaturi 1. Rezultati su prikazani na dijagramima Slika 1 i 2. Kao što je prikazano na Slici 1, kada je sloj tvrde obloge deblji, brzina oslobađanja leka opada i teži nultom redu.
Slika 2 prikazuje uporedivanje formulacije sa 0% tvrde obloge (11:1 Surelease®:HPMC) sa 14% tvrdom oblogom (6:1 Surelease®:HPMC). Može se videti da, posle malog perioda zaostajanja primećenog za perle sa 0% tvrde obloge, inicijalne brzine oslobađanja leka su slične. Međutim, posle približno 15-20% oslobođenog leka, brzina oslobađanja iz perli sa 0% tvrde obloge opada dok brzina oslobađanja iz 14% tvrde obloge teži ekstremno nultom redu. Stvarno, za perle sa 0% tvrdom oblogom brzina oslobađanja između 45-60% je samo približno pola od inicijalne (prvih 20%) brzine oslobađanja. Upoređujući, za 14% sloj tvrde obloge, brzina oslobađanja između 45-60% je identičana brzini preko prvih 20%.
Na analogni način za postupak opisan gore u Primeru 1, druge egzemplarne formulacije perli koje sadrže tolterodin L-tartarat kao aktivnu supstancu su pripremljene kako je opisano dole u Primeru 2 i 3.
PRIMER 2
Sa 400 g šećernih zrna (20-25 mesh, Edwarđ Mendell Co, VSA) je napunjeno u ležište za prevlačenje fluidnim sprejom (Nica, Sweden) i prevučeno sa Surelease® i zatim očvrsnuto u komori sušnice na 70°C u toku 5 sati.
Rastvor tolterodin-L-tartarata i hidroksipropil celuloze (HPC) u vodi, rasprši se na prevučenajezgra.
Dobijena zrna su zatim prevučena sa smešom etilceluloze, hidroksipropilceluloze i trietilcitrata (plastifikator). Materijali za prevlačenje su rastvoreni u smeši dihlormetana i etanola.
Rezultujuće perle imaju sledeću kompoziciju izraženu u % (t/t):
Dobijena zrna pokazuju produženo oslobađanje tolterodin L-tartarata u toku bar 10 sati. Brzina oslobađanja je suštinski konstantana.
PRIMER 3
4800 g Šećernih zrna (18-20 mesh, Mendell,VSA) su prevučene u Wurster-ovom fluidnom ležištu sa Surelease® sa postignutom teoretskom težinom od 10% i zatim očvršćavanja u komori sušnice na 60°C u toku 6 sati.
Rastvor tolterodin L-tartarata i hidroksipropilmetil celuloze (HPMC) u vodi je nanesen u obliku spreja na 1200 g očvrslih zrna jezgara.
1000 g dobijenih zrna zatim je prevučeno nanošenjem sprejom vodene disperzije polimernog lateksa polidimetilsiloksana (PDMS, Dow Cominig; VSA) blokiranog hidroksi kraja i koloidnog silicijumdioksida (Dovv Corning, VSA) do postignute teoretske težine od 15%.
Rezultujuće perle imaju sledeću kompozicju izraženu u % (t/t):
Dobijena zrna pokazuju produženo oslobađanje tolterodin L-tartarata u toku bar 11 sati. Brzina oslobađanja je bila blizu konstantnoj.
Dok se gore opisan pronalazak odnosi na njegova specifična izvođenja, to ga ne ograničava u bilo kora pogledu. Nasuprot tome, kao što će razumeti ljudi iz struke, različite promene, modifikacije, zamene i izostavljanja ce biti učinjeni bez odstupanja od osnovnog koncepta pronalaska kao što je defmisano u patentnim zahtevima koji slede.
Claims (18)
1. Perla sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži: (i) jedinično jezgro od inertnog materijala znatno rastvornog u vodi ili koji bubri u vodi; (ii) prvi sloj na jediničnom jezgu od polimera znatno nerastvomog u vodi; (iii) drugi sloj koji pokriva prvi sloj i sadrži aktivnu supstancu;
i (iv) treći sloj polimera na drugom sloju, efikasan u kontroli oslobađanja aktivne
supsatnce,
gde je pomenuti prvi sloj prilagođen da kontroliše prodiranje vode u jezgro.
2. Perla prema patentnom zahtevu 1, gde je količina polimera u pomenutom prvom sloju dovoljna da bitno uspori prodiranje vode u jezgro.
3. Perla prema patentnim zahtevima 1 ili 2, gde je debljina pomenutog prvog sloja dovoljna da utiče na brzinu oslobađanja leka iz perle.
4. Perla prema patentnim zahtevima 1, 2 ili 3, gde količina prvog sloja čini više od2% (t/t),poželjno više od 3% (t/t) krajnje kompozicije perli.
5. Perla prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde količina pomenutog drugog sloja uglavnom je od oko 0.05 do oko 60% (t/t), poželjno od oko 0.1 do oko 30% (t/t) krajnje kompozicije perli.
6. Perla prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, gde količina pomenutog trećeg sloja uglavnom čini od oko 1 do oko 50 % (t/t), poželjno od oko 2 do 25% (tit) krajnje kompozicije perle.
7. Perla prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 6, gde je pomenuti treći polimerni sloj prevučen sa četvrtim slojem polimera rastvornog u vodi ili dodatnom funkcionalnom prevlakom.
8. Perla prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, gde je pomenuta aktivna supstanca izabrana od jedinjenja koja imaju opštu formulu:
gde R| označava vodonik ili metil; R2, R3i R4nezavisno označavaju vodonik, metil, metoksi, hidroksi, hidroksimetil, karbamoil, sulfamoil ili halogen; i X predstavlja tercijarnu amino grupu -NR5, R<$, gde R5i Rćoznačavaju nearomatičnu hidrokarbil grupu, koja može biti ista ili različita, naročilo C].6-alkil ili adamantil, i koji zajedno sadrži bar tri, poželjno bar četiri ugljenikova atoma, i od kojih svaki može nositi hidroksi supstituent, i gde R5i R6mogu graditi prsten zajedno sa azotom amina, poželjno nearomatični prsten koji nema heteroatom drugi do azota amina, njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama i, kada jedinjenja mogu biti u obliku optičkog izomera, racemske smeše i pojedinačnih enantiomera.
9. Perla prema patentnom zahtevu 8, gde je pomenuta aktivna supstanca izabrana od tolterodina, 5-hidroksimetil metabolita tolterodina, (s)-enantiomera tolterodina, 5-hidroksimetil metabolita ($ )-enantiomera tolterodina, racemata tolterodina i njegovih oblika proleka i farmaceutski prihvatljivih soli.
10. Perla prema patentnom zahtevu 9, gde pomenuta aktivna supstanca je tolterodin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Perla prema patentnom zahtevu 10, gde je frakcija aktivne supstance koja se oslobađa in vitro nije viša od 30% posle 1 sata, od oko 40 do oko 85% posle 3 sata i nije manja od oko 80% posle 7 sati.
12. Perla prema bilo kom od patetnih zahteva od 1 do 11, gde se polimerni materijal pomenutog prvog sloja sastoji od etil celuloze.
13. Perla prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde se pomenuti drugi sloj sastoji od hidroksipropilmetil celuloze kao sredstva za vezivanje.
14. Perla pre ma bilo kom patenom zahtevu od 1 do 13, gde se polimerni materijal pomenutog trećeg sloja sastoji od kombinacije hidroksipropilmetil celuloze i etil celuloze.
15. Perla prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 14, gde jedinično jezgro ima veličinu od oko 0.05 do oko 2 mm.
16. Višestruka jedinična formulacija koja sadrži perle sa kontrolisanim oslobađanjem prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 15.
17. Višestruka jedinična formulacija prema patentnom zahtevu 16 koja je kapsula.
18. Postupak za proizvodnju perli sa kontrolisanim oslobađanjem, naznačena time, što postupak sadrži korake: a) obezbedivanje jediničnog jezgra od materijala znatno rastvornog u vodi ili koji bubri u vodi; b) nanošenje prvog sloja od polimera znatno nerastvornog u vodi na pomenuto jezgo; c) nanošenje na pomenuti prvi sloj, drugog sloja koji sadrži aktivnu supstancu i opciono polimerno sredstvo za vezivanje; i d) nanošenje na pomenuti drugi sloj, trećeg sloja polimera efikasnog u kontroli
oslobađanja aktivne supstance;
gde je količina materijala u pomenutom prvom sloju izabrana da obezbedi debljinu sloja koja omogućava kontrolu prodiranja vode u jezgro.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803871A SE9803871D0 (sv) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Therapeutic method and formulation |
| PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU33101A YU33101A (sh) | 2003-10-31 |
| RS49891B true RS49891B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=20413266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-331/01A RS49891B (sr) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | Nove perle sa kontrolisanim oslobadjanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadrži |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911217B1 (sr) |
| EP (1) | EP1128819B1 (sr) |
| JP (1) | JP3616011B2 (sr) |
| KR (1) | KR100467384B1 (sr) |
| CN (1) | CN1169522C (sr) |
| AP (1) | AP1323A (sr) |
| AR (1) | AR027815A1 (sr) |
| AT (1) | ATE247458T1 (sr) |
| AU (1) | AU762410B2 (sr) |
| BG (1) | BG65149B1 (sr) |
| BR (1) | BRPI9915142B8 (sr) |
| CA (1) | CA2350061C (sr) |
| CZ (1) | CZ299582B6 (sr) |
| DE (1) | DE69910604T2 (sr) |
| DK (1) | DK1128819T3 (sr) |
| EA (1) | EA005074B1 (sr) |
| EE (1) | EE05232B1 (sr) |
| ES (1) | ES2204193T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20022833B (sr) |
| HK (1) | HK1040917B (sr) |
| HR (1) | HRP20010333B1 (sr) |
| HU (1) | HU226582B1 (sr) |
| ID (1) | ID30039A (sr) |
| IL (1) | IL142809A0 (sr) |
| IS (1) | IS2370B (sr) |
| MA (1) | MA25325A1 (sr) |
| MY (1) | MY122195A (sr) |
| NO (1) | NO331399B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ511430A (sr) |
| OA (1) | OA11673A (sr) |
| PL (1) | PL195780B1 (sr) |
| PT (1) | PT1128819E (sr) |
| RS (1) | RS49891B (sr) |
| SE (1) | SE9803871D0 (sr) |
| SI (1) | SI1128819T1 (sr) |
| SK (1) | SK284758B6 (sr) |
| TW (2) | TWI222879B (sr) |
| UA (1) | UA57165C2 (sr) |
| WO (1) | WO2000027364A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200103575B (sr) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2259012C (en) * | 1996-07-19 | 2008-05-13 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| US8563522B2 (en) | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE60021749T2 (de) * | 1999-11-11 | 2006-04-20 | Pfizer Health Ab | Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung |
| AU2003265680A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| US8168170B2 (en) | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| ATE432070T1 (de) * | 2003-01-22 | 2009-06-15 | Pfizer Health Ab | Herabgesetzte dosis von tolterodin zur behandlung von harnwegserkrankungen |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| DK2210605T3 (en) | 2003-11-04 | 2017-05-22 | Tcd Royalty Sub Llc | Daily single dose doses of trospium. |
| WO2005046663A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Shire Laboratories, Inc. | Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers |
| US8894991B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US20050152884A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| EP1629834A1 (en) † | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| JP2007527922A (ja) * | 2005-01-10 | 2007-10-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 実質的に純粋なトルテロジンタルトレート及びその調製方法 |
| BRPI0611493B1 (pt) | 2005-05-31 | 2022-04-05 | Alimentary Health Ltd. | Lactobacilos probióticos felinos |
| PL1885383T3 (pl) | 2005-05-31 | 2017-06-30 | Iams Europe B.V. | Kocie probiotyczne bifidobakterie |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| HUE027282T2 (en) | 2006-01-18 | 2016-11-28 | Intec Pharma Ltd | A method for preparing a dosing device for oral administration of the agent |
| CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Opko Renal, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| KR100714058B1 (ko) * | 2006-02-06 | 2007-05-02 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US20070202172A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Tomer Gold | Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation |
| MX2008011952A (es) * | 2006-03-21 | 2008-10-01 | Teva Pharma | Formulacion de liberacion controlad de tolterodina. |
| EP1839649A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Coated formulations for tolterodine |
| WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| WO2007122015A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| WO2007131804A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| HUE037309T2 (hu) | 2006-06-21 | 2018-08-28 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terápia D-vitamin telítési szer alkalmazásával és D-vitamin hormon helyettesítõ szer |
| JP2008007458A (ja) * | 2006-06-29 | 2008-01-17 | Freunt Ind Co Ltd | レイヤリング用核粒子とその製造方法 |
| CA2670636A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide derivatives |
| EP2124966B1 (en) | 2007-02-01 | 2015-09-09 | IAMS Europe B.V. | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts |
| ES2401205T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-04-17 | Cytochroma Inc. | Composiciones de orales de liberación controlada que comprende un compuesto de vitamina D y un soporte céreo |
| WO2009047644A2 (en) | 2007-04-25 | 2009-04-16 | Cytochroma Inc. | Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency |
| CA2683514C (en) | 2007-04-25 | 2019-07-09 | Proventiv Therapeutics, Llc | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| US20090017111A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-15 | Van Den Heuvel Dennie J M | Tolterodine bead |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| CA2923102C (en) * | 2007-08-13 | 2019-10-15 | Omeho Life Sciences Inc. | Abuse resistant drugs, method of use and method of making |
| US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| CA2629099A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-01 | Pharmascience Inc. | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations |
| KR101685031B1 (ko) | 2008-04-02 | 2016-12-09 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트 |
| WO2009140557A2 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Capricorn Pharma, Inc. | Modified release tolterodine formulations |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| EP2459180A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| WO2011061616A2 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Micro Labs Limited | Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same |
| WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
| JO3112B1 (ar) | 2010-03-29 | 2017-09-20 | Ferring Bv | تركيبة دوائية سريعة التحلل |
| CN103037902A (zh) | 2010-03-29 | 2013-04-10 | 赛特克罗公司 | 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物 |
| MX341200B (es) | 2010-03-29 | 2016-08-11 | Ferring Bv | Composicion farmaceutica de disolucion rapida. |
| AU2011245499B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
| US20120040008A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| US20120289560A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| GR1007628B (el) | 2011-07-27 | 2012-06-29 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| BR112014005134A2 (pt) | 2011-09-16 | 2017-04-18 | Ferring Bv | composição farmacêutica de dissolução rápida |
| BR112014007753B1 (pt) * | 2011-09-30 | 2021-07-06 | Astellas Pharma Inc. | composição farmacêutica granular, formulação e método para produção |
| EP3275466A1 (en) | 2012-07-12 | 2018-01-31 | Ferring B.V. | Diclofenac formulations |
| MX2015003658A (es) * | 2012-09-20 | 2015-09-25 | Ohr Pharma Llc | Microparticulas biodegradables de capas multiples para la liberacion sostenida de agentes terapeuticos. |
| TW201422254A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-16 | Ferring Bv | 用於速釋及延釋的組成物 |
| US20150306170A1 (en) * | 2012-11-21 | 2015-10-29 | Ferring B.V. | Composition for immediate and extended release |
| WO2014159051A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable bioactive substances and methods of making |
| WO2014146093A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| AU2014246617A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| CA2936741C (en) * | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| JP6924177B2 (ja) * | 2016-02-23 | 2021-08-25 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤 |
| EP4596045A3 (en) | 2016-03-28 | 2025-10-15 | EirGen Pharma Ltd. | Methods of vitamin d treatment |
| US12303604B1 (en) | 2024-10-16 | 2025-05-20 | Currax Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| JPH07107450A (ja) | 1993-10-08 | 1995-04-21 | Hitachi Ltd | 情報通信装置 |
| JP3453186B2 (ja) | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| US5645858A (en) * | 1994-10-06 | 1997-07-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| CA2259012C (en) | 1996-07-19 | 2008-05-13 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
-
1998
- 1998-11-11 SE SE9803871A patent/SE9803871D0/xx unknown
-
1999
- 1999-11-11 CZ CZ20011627A patent/CZ299582B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 PT PT99971702T patent/PT1128819E/pt unknown
- 1999-11-11 HR HR20010333A patent/HRP20010333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 ID IDW00200101038A patent/ID30039A/id unknown
- 1999-11-11 SI SI9930411T patent/SI1128819T1/xx unknown
- 1999-11-11 GE GEAP19995939A patent/GEP20022833B/en unknown
- 1999-11-11 HU HU0105038A patent/HU226582B1/hu unknown
- 1999-11-11 EP EP99971702A patent/EP1128819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 AU AU14366/00A patent/AU762410B2/en not_active Expired
- 1999-11-11 MY MYPI99004911A patent/MY122195A/en unknown
- 1999-11-11 RS YUP-331/01A patent/RS49891B/sr unknown
- 1999-11-11 AR ARP990105734A patent/AR027815A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-11 AT AT99971702T patent/ATE247458T1/de active
- 1999-11-11 US US09/763,281 patent/US6911217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 ES ES99971702T patent/ES2204193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 DK DK99971702T patent/DK1128819T3/da active
- 1999-11-11 EE EEP200100254A patent/EE05232B1/xx unknown
- 1999-11-11 CA CA002350061A patent/CA2350061C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 SK SK625-2001A patent/SK284758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 EA EA200100538A patent/EA005074B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 AP APAP/P/2001/002166A patent/AP1323A/en active
- 1999-11-11 HK HK02102521.2A patent/HK1040917B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 UA UA2001042824A patent/UA57165C2/uk unknown
- 1999-11-11 WO PCT/SE1999/002052 patent/WO2000027364A1/en not_active Ceased
- 1999-11-11 BR BRPI9915142A patent/BRPI9915142B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 IL IL14280999A patent/IL142809A0/xx unknown
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7005879A patent/KR100467384B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 NZ NZ511430A patent/NZ511430A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 JP JP2000580595A patent/JP3616011B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 PL PL99348612A patent/PL195780B1/pl unknown
- 1999-11-11 DE DE69910604T patent/DE69910604T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 CN CNB998132160A patent/CN1169522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 OA OA1200100112A patent/OA11673A/en unknown
-
2000
- 2000-02-11 TW TW089102338A patent/TWI222879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 TW TW089102332A patent/TWI267385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 ZA ZA200103575A patent/ZA200103575B/en unknown
- 2001-05-09 IS IS5936A patent/IS2370B/is unknown
- 2001-05-10 NO NO20012314A patent/NO331399B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 BG BG105582A patent/BG65149B1/bg unknown
- 2001-06-08 MA MA26228A patent/MA25325A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU762410B2 (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it | |
| ME00850B (me) | Nove perle sa kontrolisanim oslobađanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadrži | |
| AU784104B2 (en) | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use | |
| WO2009121178A1 (en) | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations | |
| MXPA01004789A (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |