RS49933B - Derivati 8,8a-dihidro-indeno/1,2-d/tiazola,koji sadrže u 2 položaju supstituent sa sulfonamidnom ili sulfonskom strukturom, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao medikamenata - Google Patents
Derivati 8,8a-dihidro-indeno/1,2-d/tiazola,koji sadrže u 2 položaju supstituent sa sulfonamidnom ili sulfonskom strukturom, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao medikamenataInfo
- Publication number
- RS49933B RS49933B YUP-564/02A YUP56402A RS49933B RS 49933 B RS49933 B RS 49933B YU P56402 A YUP56402 A YU P56402A RS 49933 B RS49933 B RS 49933B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- alkfl
- phenfl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Derivati 8,8a-dihidro-indeno[l,2-d]tiazola, koji sadrže u 2 položaju supstituent sa sulfonamidnom ili sulfonskom strukturom; postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao medikamenta
Pronalazak se odnosi na policiklične dihidrotiazole kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
Već su u tehničkoj literaturi opisani derivati tiazolidina sa anorekučnim dejstvom (AustrijskiPatentNr. 365181).
Zadatak ovog otkrića je bio da se stave na raspolaganje dalja jedinjenja, koja imaju anorcktiSno dejstvo, pa mogu terapeutski korisno da se upotrebe.
Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja Formule I,
u kojoj označava
Rl, Rl' nezavisno jedno od drugog H, F, CL Br, J, CF3, NO* CN, COOH,
COO(Ci-Q>BđL CONH2, CONH(Ci-Q)aIkil CONKCrC^alkilk (Ci-C^alkiL (C2-C6>alkenil, (d-OD-alkmiL 0-(CrC<D-aIkiL pri čemu u alkflnirrt ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluororo, ili jedan vodonik može da bude zamenjen sa OH, OC(0)CH3, OC(0)H, aCHrfeniL NH2, NH-CO-CH3ili NCCOOCHafenil^;
SOjNHz, SOjNHCCrC^-alkiL SOjNKC-C^-alkil];,, S-(C,-C6)-alkiL S-(CH2)rfeml, SO-(Ci-C«)-a!kil, SO-CCHiVfeniL SOrCCrOO-alkii, S02-(CH2)n-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supsutuisan sa F, CL Br, OH, CF3>NOj, CN, OCF3, CKCrC^-aikit (CrC«>alkil NHj,
NH* NH<CrC«)-alkiL N((CrQ)-alkii;h, NH(CrC7>acil, feni], bifenil, O-CCH^-fenfl, pri čemu može da bude n = 0 - 6, 1- ili 2- naftfl, 2-, 3- ili 4-piridiL 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3- nenfl, pri čemu uvekprstenovi femla, bifenila, naftila, piriđik, furanila ili ttenik mogu da budu jednom do tri puta supstituisani sa F, CL Br, J, OH, CF* NO* CN, OCFj, 0<CrQs)-aBđl, (CrQ)-aIkiL NHj, NH(CrC6)-alkiL N((Q-Q)-aIka)2, SOj-CHj, COOH, COO-(Ci>Q)-alkiL CONHj;
l,2,3-triazol-5-iL pri čemu prsten triazola može da bude supsutuisan u 1-, 2- ili 3-položaju sa metilom ili benzilom;
tetrazol-5-iL pri čemu prsten tetrazofa može da bude supstituisan u 1- ili 2- položaju sa metilom ili benzilom;
H, (Ci-C^-ailoL (Cs-C^-clfđoalkiL (CH^-feniL (CH^-tieniL (CHi)n~piridfl, (CH^-furfl, C(OKC1-C6>alkiL C(OMC3-Q)-cikfoa!kiL
C(OHCHi)»-feniL CXOKCHj)n-tieniL C(0>(CH1)n-piridfl, C(0>(CHa)o-furil, pri čemu može da bude n - 0 - 5 i gde svaki put fenfl, tieniL piridu, furil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (d-C6)-alkiL OH, O-CCi-C^-alkil;
H, (Ci-C^-alkfl, F, CN, Nj, O-C^-C^-alku, (CH^-feml, (CHa)»-tieniL (CH2X-pjna% (CH2)0-ruriL pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde svaki put ferul, tieniL piridiL furil može da dude do dva puta supsutuisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (CrC3>-alkiL OH, O-^-C^-alkil;
0C( O) Ca% (Cj-C^alkiniL (C-C^-alkeniL COO(C1-Cfi>alkiL C(0)OH, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)N(CH3y,
R4 , (CHj)n-R5, pri čemu može da bude n = 0 - 6;
R5 fenfl, bifenil 1 - ili 2-naftil 2-, 3- ili 4-piridiL 2- ili 3-tieniL 2- ili 3-furiL
2-, 4- ili 5-tiazoHL 2-, 4- ili 5-oksazoliL 1-pirazoliL 3- ili 5-izoksazoliL 2-ili 3- piroliL 2- ili 3-piridazmil 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-piraziniL 2^1,3,5-triaziniI), 2- ik 5-benzimidazoHL 2-benzotiazoliL l,2,4-triazolr3-iL i,2,4-triazol-5-iL tetrazol-5-iL indol-3-il mdol-5-ilmN-metil-imidazol-2-,
4-ili 5-0;
iRS je supstituisan sa
NH-SOr(Ci-Cs)-alkil NH-S02-feniL pri čemu prsten fenila može da bude đo dva puta supstituisan sa supstituentom iz grupe F, CL CN, OH, (C-CeJ-alkfl, 0-(CrQs>-alkiL CF3, COOH, COO(Cj-Qi>alkiL CONHj;
(CH2)n-S02^Ct-C«)-alkiL pri čemu može da bude n = 1 - 6;
(CH^-SOrNH* (CHjJm-SOrNH^Ci^-alku, (CHj^-SOrNCC^-^aM^ mC^^-SOrNC^H-NC^^), pri
čemu može da bude m = 0 - 6;
i R5 u ovom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe F,
Ci Br, OH, CF3, NO*CN, OCF3,0-(CrQ)-alkiL S-CCi-CJ-aUđL SO<CrQ>aIkiL (CrQ>alkjL (d-Q>cik1oalkiL COOH, COO(d-C«)-aHcfl, COO(CrQs)cikloalkiL CONH2, CONH(C,-Q)aDcu, CON[(C,-Cc^lkilli, CONHCCj-Os^ikloalkiL NH2, NH-CO<Crd)-alkiL NH-CO-fenfl, pkolidin-l-iL morfolin-l-iL piperidin-l-iL piperazin-l-iL 4-metil-piperazia-l-ii (CH^-fenfl, 0-(CH2)n-feniL S-(CH2>n-feniL SOr-CCH^-fenfl, pri čemu može da bude n = 0 - 3 ;
kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
Prednost imaju jedinjenja Formule I, u kojima označavaju
Rl, Rl<*>nezavisno jedno od drugog H, F, CL Br, J, CF3, NO* CN, COOH,
CCOCCrO^lku, CONHj, CONHCCt-C^IkiL CONKd-C^alkil]*
(CrQ()-aIkiL (Crd>aIkeniL (d-C«)-alkiniL 0-(CrC6>alkiL pri čemu u alkflnim ostacima jedan atom vođonika može da bude zamenjen sa OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-feniL NH2, NH-CO-CH3ili sa NCCOOCHjfenil)!;
SOrNHj, SOjNHCd^-alkiL SOjNKC^-alkfl^, S-(CrC6)-alkii S-CCH^^fenfl, SO<d-Q)-alku, SO-(CH2)„-fenu, SOj-Cd-^-aM, SO^CHzVfeniL pri čemu može da bude n = 0 - 6 i fenflni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, CL Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Crd>alkfl, (d-Q)-alkiL NH2;
NHj, NH-(d-Q.)-alku, NCCd-dO-aBcil)* NHCd-dO-aciL fenu, bifenfl, 0-(CHj),,-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 6, 1 - ili 2- naftfl, 2-, 3- ili 4-piridiL 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3- tieniL pri čemu svaki put prstenovi fenila, bifenua, naftua, piridik, furanila ili tienila mogu da budu jednom do tri puta supstituisani sa F, CL Br, J, OH, CF3, NOi, CN, OCF3, 0-(d-C«>aikiL (d-d>alkiLNH2, NH(d-Q>aBciL NCCd-^-alkil^, S02-CH3, COOH, COO-(d-d>alkiL CONH2;
l,2,3-triazol-5iL pri čemu prsten triazola može da bude supstituisan u 1-, 2- ili 3-položaju sa metilom ili benzilom;
tetrazol-5-il, pri čemu prsten tetrazok može da bude supstituisan u 1- ili 2- položaju sa metilom ili benzilom;
R2 H, (Ci-QO-alkfl, (d-d>cikbaIkiL (CH^-fenfl, (CH2VtieniL (CH2V
piridiL (CH2VruriL C^OMCi-C^alkfl, C(0>(d-Q)-<:ikioaDdL C^OHCH^fcnfl, ^OHCH^ticniL CCOKCHj^-piridiL C(0>(CH2)0-furil pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde svaki put fenlf, tieniL piridO, furil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CFj, (d-d)-alkiL OH, 0-(CrQ>alkil;
R3 H, (Ci-C6)-alkiL F, CN, N3, O-CCrC^-alkiL (CH^-feruL (CH2)n-tienii (CH2X,-piridiL (CH^n-furiL pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde svaki put feral tieniL piridiL furil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (CrC3)-alkiL OH, O-Cd-OO-alku;
OC^CH* (Cj-CeHlkiniL (d^-alkeniL COO(Ci-Q)-alkil, C(OpH, C(0)NHj, C(0)NHCH3, C^MCH^;
R4 (CH2)n-R5, pri čemu može da bude n = 0 - 6;
R5 može da bude feniL bifeniL 1- ili 2-naftiL 2-, 3- ili 4-piridiL, 2- ili 3-tieniL i R5 je supstituisan sa
NH-SOr(CrQ)-alkiL NH-SOj-fenfl, pri čemu prsten fenila može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom iz grupe F, CL CN, OH, (CrC<s>alkii 0-(C,-C6)-alkiL CF3, COOH, COO(CrC6>alkiL CONH2;
(CH^-SOj-CCi-OO-alkiL pri čemu može da bude n = 1 - 6;
(CH^-SOrNH*, (CH^-SOz-NH^Cj-C^-alkiL (CHa^-SOrNCCCj^alkil^ fliCCH^-SOrNCK^H-NCCHsK pri
čemu može da bude m = 0 - 6;
i R5 u ovom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe
F, CL Br, OH, CF3, CN, OCF3,O^d-C^-aHol, (CrC6)-alkiL (C3-C6>cikbalkiL COOH, COO(C,-Q)alku, COO(d-C6)cikloalkiL CONH2, CONH(d-d>alkiL CON[(d-d)alkilJ2, NHj, NH-CO-(CrQj)-alkiL NH-CO-fenfl, (CH2>i-feniL 0-(CH2)n-feniL S^CH^-fenfl, S02-(CH2)n-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 3 ,
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati
Naročita prednost daje se jedinjenjirna Formule I, u kojima označavaju
Rl, Rl' nezavisno jedno od drugog H, F, CL Br, J, CF* NO* CN, COOH,
COO(CrQ)alkiL CONHj, (CrCJ-alkiL (CrC^-alkeniL (Q-C«0-alkiniL 0-(C,-C<>alkiL SOj-NH2, fenfl, 0-(CH2VfeniL pri čemu može da bude n = 0 - 6 i pri tome fenibii ostatak može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, CL Br, J, OH, CF3, NOj, CN, OCF3, O-(Ct-OO-alkiL (CrOO-alkfl, NHi CONH2,;
R2 H, (CrCO-aBđL (Cj-^ciktaalkiL (CH^-fenfl, CCOMCi-CO-alkiL
C^OKCH^n-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde fenil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (C-OaflđL OH, 0-CQ-Q)-aM;
R3 H, (CrC«)-alkiL F, (CH^-fenfl, pri čemu može da bude n - 0 - 5 i gde fenil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CFj, (CrOO-alkiL OH, 0-(C1-Qs>alkiL
CCOCCrC^aHriL C(O<p>H, C(0)NH2;
R4 (CH2)n-R5, pri čemu može da bude n = 0 - 6;
R5 fenfl, 1- ili 2-nafut
iR5je supstituisan sa
NH-S02-(Ci-Q)-alkiL NH-S02-feniL pri čemu prsten ferala može da bude do dva pute supstituisan sa supstituentom iz grupe F, CL CN, OH.
(Ci-C«>aIkiL a(CrCs>aJkiL CF3, COOH, COO(CrC«>alkiL CONH2 ;
(CH2)n-SCv(Ci-C^HaIkiL pri čemu može da bude n = 1 - 6;
(CHj^-SOrNHj, (CH2)m-SOriar<CrQ)-a]kiL (CH^-SOrNCCCrCeValldl)! fli (CH^-SOrNC^H-NCCH,)*pri čemu može da bude ra = 0 - 6;
i R5 u datom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe F,
CL Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-Cd-O-alkfl, (Ci-C«)-aIkiL COOH, COOCCrCs^lkiL CONH* NH* NH-CO-Cd-OO-aLku, NH-CO-feruL (CH2)n-feniL 0-(CH2)n-feniL SO^CH^n-feniL pri čemu može da bude
n=0-3;
kao i njihovim fiziološki prihvatljivim solima.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule L koja se nalaze u obliku njihovih recemata, recematskih smeša i čistih enantiomera, kao i na njihove diastereomere i njihove smeše.
AMlni alkenilni i alkmilni ostaci u supstituentima Rl, Rl', R2, R3 i R5 mogu da budu kako linearni lanci, tako isto i razgranati
Farmaceutski prihvatljive soli na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja naročito dolaze u obzir za primenu u medicini Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze farmaceutski prihvatljive lđselmske adicione soli jedinjenja, koja su definisana ovim otkrićem. Kisele adicione soli su đobijene adicijom kako neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i adicijom organskih kiselina, kao naprimer sirćetne, benzolsulfonske, benzoeve, Hmunske, etansulfonske, fumarne, ghikonske, glikobie, izetionske, miečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibame, p-toluolsulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske svrhe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive aBcahe soli kao što su amonijačne soh, soli aBcakuh metala (kao natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoaflcalnih metala ( kao magnezdjumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ili za korišćenje u neterapeutskim primenama npr. in vitro.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog prema ovom pronalasku naznačenog jedinjenja Formule I, npr. neki estar, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da se od njega stvori (direktno ili indirektno) neko jedinjenje Formule I ili neki aktivni raetabolit
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su u skladu sa ovim pronalaskom. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja koja su u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu prisutna u različitim rx>limorfhim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnom polimorfnom obliku. Svi polimorfni oblici jedinjenja, koja su u skladu sa ovim pronalaskom, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.
Nadalje se sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema Formuli (T)<*>odnose na jedinjenje / jedinjenja Formule (T) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Količina nekog jedinjenja prema Formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne težine, naprimer 3-10 mg/kg/dan. Intravenozna doza može da se nalazi naprimer u opsegu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, u obzir dolazi da se u obliku infuzije može da daje od 10 ng do 100 ng po kilogramu i po minuti. Pogodni infuzioni rastvori za ove svrhe mogu da sadrže naprimer 0,1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg po mflilitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže naprimer od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Tako mogu da sadrže ampule za inekcije primera radi od 1 mg do 100 mg, jedinična doza formulacije za oralno davanje, kao npr. tablete ili kapsule, primera radi od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli gore navedeni podaci o količini odnose se na količinu dihidrotiazol-iona koji potiče iz te soli U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema Formuli (I) samostalno kao jedinjenje, ali prevashodno se, međutim, nalaze ona u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim komponentama preparate i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supsianca ili tečnost iH oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jeđinjenjem kao pojedinačna doza, na primer kao tableta, koja može da sadrži od 0,05% do 95% aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući dalja jedinjenja prema Formuli (I). Farmaceutski preparati koji su u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili rx>moćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi da su pogodni da se daju oralno, rektalno, topiČno, perorabio (naprimer ispod jezika) i parenteralno (naprimer subkutano, intramuskukmo, intradermatno ili intravenozno), ali najpogodniji način davanja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba obraditi, i od vrste upotrebljenog jedinjenja saglasnog sa Formulom (I). I fcnrmulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na đejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudažni sok obuhvataju acetatftakt-celuloze, polivinikcetatftakt, hidroksipropiltfakt-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.
Farmaceutska jedinjenja koja dokze u obzir za oralno davanje mogu da se nalaze u pojedmačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekovc lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja koje je u skladu sa Formulom (T); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj itnevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao Što je već napomenuto, da se pripreme po bilo kojoj podesnoj farmaceutskoj trn odi, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomemog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa tečnim i/ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u datom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i/Ui sa jednim ( više ) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno davanje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema Formuli 0) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumirabika ili tragant, i pastife, koje obuhvataju jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumirabika.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za paranteraho davanje obuhvataju prevashodno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema Formuli (T), koje su prvenstveno izotonične sa krvjju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju prvenstveno intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, mtramuskulamo ili intradermalno u vidu injekcije. Ove formulacije mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije prema ovom pronalasku koje mogu da se daju u obliku injekcija sadrže uopšteno od 0,1 do 5 tež.% aktivne supstance.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se daju preko rektuma nalaze se prvenstveno kao pojedinačne doze u obliku čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje koje je u skladu sa Formulom (1) meša sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. U svojstvu nosača mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ih kombinacije od dve ili više ovih supstancl Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 tež.% od preparata, primera radi od 0,5 do 2 %.
Isto tako je moguće transdermalno davanje. Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za transdermalno davanje mogu da se nalaze kao pojedinačne doze u obliku flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri sadrže pogodno aktivnu supstancu u datom slučaju u pufemom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u adhezionom sredstvu ih dispegovanu u nekom polira eru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3% do 15%. Kao specijalna mogućnost može aktivna supstanca, kako je opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.
Predmet ovog pronalaska je nadalje jedan postupak za proizvodnju jedinjenja opšte Formule ©, koji je naznačen time, što se jedinjenje Formule (I) dobija na taj način, što se postupa prema sledećoj reakcionoj šemi: U tu svrhu se jedinjenja opšte Formule H,
u kojoj Rl i RT imaju značenja navedena za Formulu I, prevode pomoću broraa u jedinjenje Formule IH, u kojoj R3 može da ima značenja opisana za Formulu L
Jedinjenja Formule JU se dalje prevode pomoću tioamida Formule IV
u kojoj R4 ima značenje navedeno kod Formule I, u jedinjenja Formule I, u kojoj R2 predstavlja vodonik
Ova jedinjenja mogu da se prevedu sa svoje strane primenom standardnih metoda u jedinjenja Formule I, u kojoj R2 ima značenja opisana za kod Formule I.
Jedinjenja Formule I mogu isto tako da se nalaze sa kiselinama kao soli.
Kao neorganske kiseline dolaze u obzir: hato<g>movodonične kiseline kao hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina, kao i sumporna kiselina, fosforna kiselina i amidosulfonska kiselina.
Kao organske kiseline trebalo bi primera radi napomenuti: mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, benzoevu kiselinu, p-totuolsulsonsku kiselinu, benzolsulfonsku kiselinu, ćutbarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, vinsku kiselinu, lim unsku kiselinu, L-askorbinsku kiselinu, salicUnu kiselinu, izetionsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, trifluor-metansulfonsku kiselinu, l,2-benzizotiazol-3(2H)-on, 6-meul4,2,3H3ksatiazm-4(3H)<»n-2,34ioksid.
Postupak, koji je gore opisan, izvodi se prevashodno tako, što se jedinjenjima HI dodaju tioamidi IV u mokkom odnosu 1 :1 do 1:1,5. Reakcija se odvija prvenstveno u nekom inertnom rastvaraču, naprimer u polarnim organskim rastvaraČtma kao što su dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolkion, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, nitrometan ili dietilenglikoldimetiletar. Kao izuzetno dobri rastvarači pokazali su se metilestar-sirćetne kiseline i etilestar-sirćetne kiseline, alkoholi sa kratkim lancen kao metanoi etanoL propanol izopropanoL kao i niži dialkilketoni, kao naprimer aceton, butan-2-on ili heksan-2-on. Isto tako mogu da se koriste i smeše navedenih reakcionih medinima; mogle bi da budu korišćene i smeše navedenih rastvarača sa drugim rastvaračima, koji uzeti samostalno su manje pogodni, kao naprimer smeša metanola sa benzobm, etanola sa toktobm, metanola sa dietiletrom ili sa Lbutibneuletrom, etanola sa tetrahlormetanom, acetona sa hloroformom, dihlormetanom ili 1,2-đihbretanom, pri Čemu je svrsishodno da se uvek polarruji rastvarač treba da koristi u višku. Reakcbni partneri mogu u svakom reakcionom medgumu da se nalaze u obliku suspenzije ili rastvoreni. U osnovi mogu reakcioni partneri da reaguju bez prisustva rastvarača, naročito uvek tada kada upotrebijeni tioamid ima što je moguće ružu temperaturu topljenja. Reakcija se odvija samo malo egzotermno i može da se odvija pri temperaturama između 10°C i 150°C, prvenstveno između 30°C i 100<*>0. Naročito povoljnim pokazao se po pravilu opseg temperatura između 50°C i 90°C.
Vreme trajanja reakcije zavisi u velikoj meri od reakcione temperature i iznosi između 2 minuta i 3 dana pri visokim odnosno pri niskim temperaturama. U povoljnijim opsezima temperature vreme reakcije iznosi uopšteno između 5 minuta i 48 časova.
Često tokom reakcije izdvajaju se jedinjenja I u obliku njihovih teškorastvornih soli nastalih adicijom sa kiselinom, korisno je da se naknadno doda još malo pogodnog taložnog sredstva. U tu svrhu koriste se naprimer ugljovođonici kao benzoL toluoL cikbheksan ili heptan ili tetrahbrmetan; naročito su se pokazali kao vrlo podesni alldlestri-sirćrtne kiseline kao što su etilestar sirćetne kiseline ili n-butilestar sirćetne kiseline ili dialkiletri kao što su dietiletar, diizopropiletar, di-n-butiletar ili tbutilmetiletar Ako posle završetka reakcije reakciona smeša ostaje u rastvoru, tada je moguće da se soli jedinjenja I, u datom slučaju posle koncentrisanja reakcionog rastvora, stalože sa nekim od navedenih taložnih sredstava. Dalje može rastvor reakcione smeše da se direktno sa filtra ubaci u rastvor nekog od gore navedenih taložnih sređtava uz stalno mešanje. Obrada reakcione smeše može da se izvede i na taj način, da se dodatkom neke organske baze, kao naprimer dodatkom trietilamina ili diizobutilamina ili amonijaka fli morfolina ili piperidina ili l,8-diazabicikb[5.4.0]undek-7-ena, podesi da reakciona smeša bude alkama, i da se reakcioni produkt posle koncentrisanja prečisti hromatografski naprimer preko kolone sa silika-gelom. Kao pogodni eluacioni medijumi za tu svrhu pokazali su se naprimer smeše eulestra sirćetne kiseline sa metanobm, smeše dihlormetana sa metanobm, smeše tokiola sa metanobm iU etilestrom sirćetne kiseline ili smeše etilestra sirćetne kiseline sa ugljovodonicima kao sa heptanom. Ako se prečišćavanje sirovog produkta odvija na predhodno opisani način, može se iz tako dobijene čiste baze Formule I da dobije produkt Formule I sa adiranom kiselinom na taj način, što se napravi rastvor ili suspenzija baze u nekom organskom protonskom
rastvaraču kao u metanohi, etanolu, propanolu ili izopropanolu ili u nekom organskom aprotonskom rastvaraču kao u etilestru sirćetne kiseline, dietilerru, diizopropiletru, t.butilmetiletru, dioksanu, tetrahidrofuranu, acetonu ili butan- 2-onu i ovoj mešavini se najzad doda najmanje ekvimolarna količina neke neorganske kiseline, naprimer hlorovodonične kiseline, rastvorene u nekom inertnom rastvaraču kao naprimer dietiletru ili etanolu, ili neka druga od ostalih gore navedenih neorganskih ili organskih kiselina.
Jedinjenja Formule I mogu da budu prekristalisana iz nekog inertnog, podesnog rastvarača kao naprimer iz acetona, butan-2-ona, acetonitrila, nitrometana. Naročito poželjno je ponovno taloženje iz nekog rastvarača kao naprimer iz dimetilformamida, dimetikcetamida, nitrometana, acetonitrila, prvenstveno iz metanola ili etanola.
Reakcija jedinjenja Formule HI sa tioamidima Formule IV može da se izvede i na taj način, što se u reakcionu smešu doda najmanje ekvimolarna količina neke baze, kao naprimer trietilamina, i tako dobijena jedinjenja I na kraju kao što je ovde slučaj se prevedu u njihove kisele adicione produkte.
Produkti sa adiranom kiselinom I mogu obradom sa bazama da budu prevedeni u jedinjenja opšte formule I (slobodne baze). Kao baze dolaze u obzir primera radi rastvori neorganskih hidroksida, kao rastvori litijum-, natrijum-, kalijum-, kalcijum- ili barijum-hidroksiđa, rastvori karbonata ili hidrokarbonata, kao natrijum- ili kalijum - karbonata, natrijum- ili kaUjum-hidrokarbonata, amonijaka i ara ina, kao trietikmina, diizopropuamina, dicikbheksilamina, piperidina, morfolina, metikticikfoheksilamina.
Tioamiđi opšte Formule IV mogu ili da se komercijalno nabave ili da se dobiju naprimer konverzijom odgovarajućeg amida karbonske kiseline sa fosforpentasulfidom u piridinu (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961)) ili sa reagensom Lawessona u tohtolu, piridinu, triamidu heksametilfosforne kiseline [Saybye, Pedersen und Lavvesson: Buli. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], prvenstveno u smcši tetrahidrofurana sa 1,3-dimetil-3,4,5,6^tetrahidrcK2(lH)-pirimid^ l,3-dimeti?2-imidazolidinon. Pri tome se hidroksi-, amrno- ili dodatne karbonilne funkcije na pogodan način sa nekim ponovo izdvojivim zaštitnim grupama, kao što je naprimer benzilni tbutibksikarboniini, benzfloksikarbonilni ostatak prevode u, u ovom slučaju ciklični, acetaL Metode koje su namenjene ovome su opisane naprimer u Th. W. Greene and P. G M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York
Tbamidi Formule I V mogu se isto teko dobiti, kada se nitril opšte Formule VI]
tretira sa sumporvodonikom (Houben-Weyl IX, 762) ili sa tioacetoamidom (E. C. Taylor, J. A, Zoltewitz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1961))) ili sa O.O-dieol-ditio-fosfomom kiselinom. Konverzije sa sumporvodonikom izvode se prvenstveno u nekom organskom rastvaraču kao u metanolu ili etanolu, konverzije sa tioacetamidom u nekom rastvaraču kao u đimetilformamiđu uz dodatak hlorovodonične kiseline, konverzije sa O.O-dietil-ditio-fosfornom kiselinom u nekom rastvaraču kao u estru sirćetne kiseline uz zakišeljavanje, naprimer dodatak HCl pri sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje.
Pnraeri, koji su nadalje navedeni, služe da objasne pronalazak, alt da ga time ne ograniče. Izmerene temperature očvršćavanja odnosno temperature razlaganja (Fp) nisu korigovane i generalno zavise od brzine zagrevanja.
Tabela 1: Priroeri
Jedinjenja Formule I odlikuju se povoljnim dejstvom na metabolizam masti, naročito ona dolaze u obzir kao anorektična sredstva. Jedinjenja mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa ostalim anorektičnim aktivnim supstancama. Takve ostale anorektične aktivne supstance navedene su naprimer u Crvenoj listi, odeljak 01 pod sredstva za mršavljenje / sredstva za smanjenje apetita.
Ova jedinjenja dolaze u obzir za profilaksu i isto tako naročito za kčenje gojaznosti Ova jedinjenja nadalje dolaze u obzir za profilaksu kao i posebno za lečenje tipa U diabetisa.
Detotvornost jedinjenja je testirana na sledeći način:
Biološki model ispitivanja:
Ispitivanje anorektičnog dejstva vršeno je na muškim i ženskim NMRI miševima.
Posle 24 časovnog gladovanja davan je životinjama preko jednjačke sonde preparat koji se testira. Životinjama, koje su držane pojedinačno i koje su imale slobodan pristup vodi za piće, 30 minuta posle davanja preparata ponuđeno je kondenzovano mleko. Potrošnja kondenzovanog mleka praćena je svakih pola sata tokom 3 časa, a posmatrano je i opšte ponašanje životinja. Izmerene vrednosti potrošnje mleka upoređene su sa potrošnjom mleka kod kontrolnih Životinja, kojima raje dat preparat.
Iz tabele se može sagledati, da jedinjenja Formule I pokazuju vrlo dobro anorektično dejstvo.
Sledi detaljan opis proizvodnje nekoliko primera, ostala jedinjenja Formule I su dobijena na sličan načm: Primer 1 ( Jedinjenje 1 ): 4-Mor-N-[4<c^Mor-3a-hidroksi^ benzolsulfonam kl:
a) 2-brom-5-hlor-indan-l-on:
Rastvori se 10 g (0.06 mol) 5-hlor-inden-l-on pri sobnoj temperaturi u 120
mL glacijalne sirćetne kiseline uz mešanje. Ukapa se 0.05 mL 48%
vodenog rastvora HBr i na kraju 3.074 mL (0.06 mol) broma, rastvorenog u 25 mL glacijalne sirćetne kiseline. Posle mešanja tokom 2 h pri sobnoj temperaturi reakcija je završena (ĐC-kontrola). Rastvor sirovog produkta se uz mešanje polako ukapava u 300 mL ledene vode. Staloženi sirovi produkt se odvoji filtriranjem i detaljno opere sa vodom. Vlažni ostatak se sa etilestrom sirćetne kiseline odvoji od filtra i razdvoje se faze filtrata. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata, filtrira i u vakuumu ugusti. Ostatak se rastvori na top to u 120 mL n-heptana: vreli rastvor se filtrira preko naboranog filtra i rastvor se tada ostavi da pri temperaturi od 0°C kristališe. Kristalisani produkt se odvoji filtriranjem i zatim se suši u vakuumu.
Fp.:94 - 96*C
b) 4-(4-Uor-bezolsulforuTammo)-Uobenzamid.
Napravi se suspenzija od 0.26 g 4-hlor-4'-cianobenzolsulfonamida u 10 mL
apsolutnog etanola, tretira se sa 0.15 mL dietilditiofosfata i tokom 8 h meša uz reftuks. Zatim se doda dalje jedna porcija od 0.15 mL dietilditiofosfata i meša tokom daljih 12 h pri temperaturi refluksa. Ohlađena reakciona smeša se ugusti u vakuumu; ostatak se izmeša u dihtormetanu, čvrsti ostatak se odfiltrira, opere se sa dihtormetanom i osuši u vakuumu. Tako dobijeni 4-(4-Uor-be2»lsulfonilammo)-tiobenzamid se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećem stupnju
c) 4-hior-N-[4-(64tlor-3a^ iI)-feniJ ] -benzobuifonara id: Rastvon se pri sobnoj temperaturi 0.15 g jedinjenja iz primera lb i 0,11 g jedinjenja iz primera 1 a u 5 mL suvog acetona i zatim 4 h meša pn sobnoj temperaturi. Doda se potom 65 uL trietilamina i meša preko noći pri sobnoj temperaturi Tada se doda daljih 20 uL tnetilamina i smeša se meša preko još jedne noći pn sobnoj temperaturi Potom se reakciona smeša ugusti u vakuumu; ostatak se rastvori u etilestru sirćetne kiseline, opere se dva puta vodom i jedan put zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši se iznad magnezijum -sulfata, filtrira i u vakumu se ugusti. Ostatak se prečićava hromatografski na silika-gelu sa tohiol/acelon 3/1. Dobija se 4-Wor-N-[4-(6-hlor-3a-W^ ifj-ferul]-benzolsulforiamid čija temperatura topljenja iznosi 116°C.
Primer 2 ( Jeđmjenje 6):
4<6-hlor-3a-Mđroksi-8,8a-đihidro-3aH-indeno[ 1,2-dj\iazol-2-il)-benzolsulfonam kl proizvodi se na analogan način korišćcnjem reakcije 2-brom-5-hlor-indan-l-on sa 4-sulfamoil-tiobenzamidom. Jedinjenje pokazuje temperaturu topljenja od 160*C
Claims (13)
1. Jedinjenja Formule I,
naznačena time, što u njima označavaju
Rl, Rl' nezavisno jedno od drugog H, F, Cl Br, J, CFj, NO*CN, COOH,
CCO(CrQ>Bđi CONHj, CONH(d<*)alkiL C^KCi-d^Ml]* (Ci-Cfi>alkfl, (CrQ>aIkenil, (Q<«)-alkitiiL0<d-Qs)-aIku, pri čemu u aMriim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni sa fluorom, ili jedan vodonk može da bude zamenjen sa OH, OC(0)CH3, OC(0)H, O-CHj-fenfl, NH2, NH-CO-CH3fli N(COOCHjfenil)2;
SOiNHj, SOjNHCd-^aflol SOiNRd A>-*lkflji, S^d-C^-aM, S-(CH2)a-feniLSO^d-C^-alku, SO-CCH^-feniL SO^d-C^-alkO, S02<CH2),,-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 6 i fenflni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, CL Br, OH, CF3, NO* CN, OCF3, 0-(CrQ>alkfl, (Crd)-alkiL NH2;
NH2, NH-Cd^-alkiL N((d-d)-alku)a» NH(C1-C7>aciL feniL bifenfl, 0-(CH2)n-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 6, 1- fli 2- naful 2-, 3- ili 4-piridfl, 2- ili 3-furanil fli 2- fli 3- tieniL pri čemu mogu uvek prstenovi fenfla, bifenila, naftila, piridik, furanila ili tienfla da budu jednom do tri puta supstituisan! sa F, CL Br, J, OH, CF3, NOj, CN, OCF3, O^Ci-ds)-alku, (CrQ)-alkiL NH2, NH(d-C6)-allaL NCCd-dj-alkilb, S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alkfl, CONH2;
l,2»3-triazol-5-iI pri čemu prsten triazola može da bude supstituisan u 1-, 2- fli 3-položaju sa metilom fli benzilom,
tetrazol-5-il pri čemu prsten tetrazola može da bude supstituisan u 1- uli 2-položaju sa metilom ili benzilom;
R2 H, (d-C6)-alkiL (Q-Q>cikk>aIkiL (CH2)B-feruL (CHjVtieniL
(CHaVpiridiL (CH^-furfl, dOMd-dO-alkfl, C(0>(C3-C6>cfldoalkiL CCOJ-CCH^n-fenil, C^MCH^-tieniL CCOKCH^-piridil C(0)-(CH2)n-furil, pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde uvek može da bude fenil, tieniL piridii furil do dva puta supstituisan sa supstituentom iz grupe CLF, CN, CFj, (d-d)-alkiL OH, 0-(Ci-d)-a]kil;
R3 H, (d-CO-alkiL F, CN, N3, 0-(d-C6)-alkfl, (CHj)n-feniL (CH2)„-tieniL
(CH2)n-<p>iridiL(CH^n-furfl, pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde fenfl, tienfl, piridiL furil uvek može da bude do dva puta supstituisan sa CL F, CN, CF3, (C1-d>alkilom, OH, 0-(Ci-d)-alkilom; OC(0)CH3, (d-d>alkiniL (d-OO-alkenu, COOCd-d>alkiL C(0)OH, 0(0)^2, C(0)NHCH3, CCOMCH^;
R4 (CH2)n-R5, pri čemu može da bude n = 0 - 6;
R5 fenfl, bifenfl, 1 - ili 2-naftfl, 2-, 3- ili 4-piridfl, 2- ili 3-tieniL 2- ili 3-furfl, 2-, 4- fli 5-tiazolii 2-, 4- ili 5-oksazoul l-pirazolfl, 3- ili 5-izoksazolfl, 2-ili 3- pirolfl, 2- ili 3-piridaziniL 2-, 4- ili 5-pirimidinfl, 2-piraziniL 2-(l,3,5-tirazinil), 2- fli 5-benzimidazoliL 2-benzouazolfl, l,2,4-triazol-3-iL l,2,4-triazol-5-iL tetrazol-5-iL indol-3-iL indol-5-il iliN-metil-imidazol-2-,4-ili5-iL
iR5je supstituisan sa
NH-SOr(Ci-d)-a]kfl, NH-S02-feniL pri čemu prsten fenila može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom iz grupe F, CL CN, OH, (Ci-C6>alkiL 0-(Ci-C6>aikiL CF3, COOH, COO(C1-C6>alkiL CONH2 ; (CH2)n-S02-(Ci-C6)-aikiLpri čemu može da bude n = 1 - 6; CCHjJm-SOrNHj, (CH2)m-SCb-NH<Crd)-alkil (CH2)m-S0rN((C1-C«)-aM)2m(CH2>-S0rN(=CH-N(CH3)2), pri čemu može da bude m - 0 - 6;
iR5 u ovom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe F,
CL Br, OH, CF3, NO*CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkfl, S-(CrC6)-aIkfl, SO-CCrOO-alkiL (d-Csj-alkiL (d-OD-cfldoalkiL COOH, COOCd-d)-alkiL COO(Crd)cikloalkiL CONH2, CONH(d-C6>IkiL CONKCi-C^alkilK CONH(d-d)clfdoalkfl, NH* NH-Ca(d-d>alkiL NH-CO-feniL pirolidin-l-iL morfolin-I-iL piperidin-l-fl, piperazin-l-iL 4-metil-piperazin-l-iL (CH2)n-feniL 0-(CH2)n-feniL S-(CH2)n-ferul SOj-(CH2)n-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 3 ;
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati
2. Jedinjenja Formule L definisana prema Zahtevu 1, naznačena time, što u formuli
označavaju
Rl, Rl' nezavisno jedno od drugog H, F, CL Br, J, CF* NO*CN, COOH,
COO(d-C«)aIkiL CONH* CONHCd-OOalkiL CONKCi-d^lkilk (C,-Cs>alkiL (d-Q>alkeniL (d-Q)-alkiniL 0-(Ci-d)-aBefl, pri čemu u alkimim ostacima jedan atom vodoruka može da bude zamenjen sa OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-fenfl, NH2, NH-CO-CH3fli sa NCCOOC^fenfl)^
SOi-NH2, SOjNHCd-^-alkfl, SOaNKCi-dj-alkil]*, S-Cd-dO-alkfl, 5- CCH^.-fenfl, SO^d-dO-alkfl, SO-(CH2)„-fenfl, SOrCd-OO-alkfl, SO^CH^a-fenfl, pri čemu može da bude n = 0 - 6 i fenflni ostatak može da bude do dva puta supsutuisan sa F, CL Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrQ>alkil, (Ct-Q>alkiL NH2;
NHj, NH^C^-alkil, N((Ci-C6)-aDcii)2, NH(CrC7>acu, fenfl, bifenfl, 0<CH2)a-fenfl, pri čemu može da bude n = 0 - 6, 1 - ili 2- naful 2-, 3- ili 4-piriđiL 2- ili 3-furanil ili 2- ili 3- tieniL pri Čemu svaki put prstenovi fenila, bifenila, naftib, piridila, furanila ili tienik mogu da budu jednom do tri puta supsutušsani sa F, CL Br, J, OH, CF3, NOj, CN, OCF3, 0<CrQ)-aIku, (CrQ)-alkiL NH2, NH(CrCs)-aOciL NCCCrOO-alkiI)*, S02-CH3, COOH, COO-CCr^-alkiL CONH2;
1,2,3-triazol-S-iL pri čemu prsten triazota može da bude supstituisan u 1-, 2- ili 3-položaju sa metilom fli benzflom;
tetrazol-5-u, pri čemu prsten tetrazola može da bude supstituisan u 1 - uE 2- položaju sa metilom fli benzflom;
R2 H, (CrQ)-alkiL (Q^>cikloaIkiL (CH^-fenfl, (CH^-tieniL
(CH2)»-piridiL (CHjVfariL C(0)-(CrQ)-alkiL C(0>(CVQ)-cikloalkiL CCOMCH^fenfl, ^OHCH^tieniL CCOKCH^-piridiL C(OKOH3)B-furiL pri čemu može da bude n *= 0 - 5 i gde uvek može da bude fenfl, tieniL piriđU, furil do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (d-dj-aM, OH, 0-(d-C6)-allal;
R3 H, (d-C^-aflol F, CN, N3, 0-(d-Q)-aIkiL (CHj)n-feniL (CH^-tienfl,
(CH2)o-piridiL (CH^furfl, pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde uvek može da bude fenfl, tienfl, piridA, furil do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (Crd>alku, OH, 0<CrC^-alkil; OC( G) Cii% (d-d>alkmfl, (d-d)-alkenii COO(Cl-C4>alkiL C(OpH, C( Oytm% CXO)NHCH3, CiO^ iCa^,
R4 (CH2)n-R5, pri čemu može da bude n • 0 - 6;
R5 može da bude feniL bifenfl, 1- ili 2-naftiL 2-, 3- ili 4-piridiL 2- ili 3-tieniL i R5 je supstituisan sa
NH-S02-(Ci-d)-alkfl, NH-S02-fenfl, pri čemu prsten fenila može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom iz grupe F, CL CN, OH, (d-dj-alkfl, 0-(C1-C6>alkiL CF3, COOH, COO(CrC6>alkiL CONH2; (CH2)n-Sd^Crd)-allaL pri Čemu može da bude n = 1 - 6; (CH^m-SOrNHiCCH^-SOz-NH-Cd^-alkil, (CH2)m-S02-N((Ci-C6>aIkil)2 ili (CH2)m-S02-N(=CH-N(CH3)2), pri čemu može da bude m - 0 - 6;
i R5 u ovom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe
F, CL Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-Cd-dO-alkfl, (Ci-C6)-alkiL (CrCfi>cikloalkiL COOH, COO(d-d)aIkiL COO(d-d)cikIoalkiL CONH2, CONH(CrC6)aIku, CON[(C1-Q>lkiI]2, NH*NH-CO<Ci-d)-alkil NH-CO-feniL (CH2)n-fenfl, 0-(CH2)n-feniL S-(CH2)n-feniL SCv(CH2)n-feniL pn čemu može da bude n = 0 - 3 ,
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalni derivati
3. Jedinjenja Formule I, definisana prema Zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u
njima označavaju
Rl, Rl' nezavisno jedno od drugog H, F, CL Br, J, CF3, NOj, CN, COOH,
COO(d-d)a]kii CONH* (d-'d)-alkfl, (d-Qs>alkeniL (d-C«)-alkiniL 0-(Crd)-alkiL S02-NH2, fenfl, O-CCH^-feniL pri čemu može da bude n = 0 - 6 i pri tome fenilni ostatak može da bude jednom do tri puta supstituisan sa F, CL Br, J, OH, CF3, Nd, CN, OCF* 0-(C1-C6>alkfl, (d-dO-allal NHj, CONH2;
R2 H, (d^-alkiL (d-dO-cflchaflđL (CH^-fenfl, C(0)<d-C«)-aIkiL
C(0)-(CH2)n-fenil, pri čemu može da bude n = 0 - 5 i gde fenil može da bude do dva puta supstituisan supstituentom iz grupe CL F, CN, CF3, (Ci-C^alkfl, OH, O-Cd-C^-alkiL
R3 H, (Cj-OO-allđl, F, (CHjVfenfl, pri čemu može da bude n - 0 - 5 i gde
fenii može da bude do dva puta supstituisan sa CL F, CN, CF3, (CrC3>alkfl, OH, 0-(CrQ)-aIkil;
COO(C,-Q)-alki], C(OpH, C(0)NHi;
RA (CHj)n-R5, pri čemu može da bude n = 0 - 6;
R5 fenii l-fli2-naftfl;
i R5 je supstituisan sa
NH-SOi-CCrCs^alkiL NH-SOj-fenfl, pri čemu prsten fenila može da bude do dva puta supstituisan sa F, CL CN, OH, (CrQ)-alkil 0-(CrQ)-alkiL CF3sCOOH, COO(CrQ)-alkiL CONHj; (CHj^-SOj-CCi-CftJ-alkiL pri čemu može da bude n = 1 - 6; (CHjjm-SOrNHj, (CHjjm-SOrNH-CCj-C^-alkiL (CHj^n-SOi-NCCCt^alkir^ fli (CHj^-SOrN^H-NCCH^
pri čemu može da bude m = 0 - 6;
i R5 u ovom slučaju može da bude dodatno supstituisan sa supstituentom iz grupe
F, CL Br, OH, CF3, CN, OCF3, 0<d-Q)-atkiL (d-d)-alkfl, COOH, COOCCrCDaBđL CONHj, NHj, NH^a(d-Q>alkfl, NH-CO-fenfl, (CHj)n-feniL 0-(CHj)n-feniL SOKCHi)n-feniL pri čemu može da bude kao i njihove fiziološki prihvatljive soli
4. Lek, naznačen time, što sadrži jedno fli više jedinjenja deftusanih prema jednom ili više Zahteva l do 3.
5. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više Zahteva 1 do 3 ijednu ili više anorektičnih aktivnih supstanci.
6. Jedinjenja definisana prema jednom ili više Zahteva 1 do 3, naznačena time, što su namenjena za primenu kao medikament za profilaksu ili lečenje gojaznosti.
7. Jedinjenja definisana prema jednom ili više Zahteva 1 do 3, naznačena time, što su namenjena za primenu kao medikament za profilaksu ili lečenje Tipa U diabetesa.
8. Jedinjenja definisana prema jednom ili više Zahteva 1 do 3 u kombinaciji sa najmanje jednom od ostalih anorektičnih aktivnih supstanci, naznačena time, što su za primenu u svojstvu medikamenta za profilaksu ili lečenje gojaznosti
9. Jedinjenja definisana prema jednom fli više Zahteva 1 do 3 u kombinaciji sa najmanje jednom od ostalih anorektičnih aktivnih supstanci, naznačena time, što su za primenu u svojstvu medikamenta za profilaksu fli lečenje Tipa JJ diabetesa.
10. Postupak za proizvodnju nekog leka koji sadrži jedno iH više jedinjenja definisanih prema jednom ih više Zahteva 1 do 3, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem imešavina oblikuje u formu pogodnu za davanje leka.
11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više Zahteva 1 do 3 za proizvodnju medikamenta za profilaksu ili lečenje gojaznosti
12. Primena jedinjenja definisanih prema jednom Ui više Zahteva 1 do 3 za proizvodnju nekog medikamenta namenjenog profilaksi ili tečenju Tipa U diabetesa.
13. Postupak za proizvodnju jedinjenja definisanih prema jednom ili više Zahteva 1 do 3, naznačen time, što se po sledećoj šemi
jedinjenje Formule JI, u kojoj Rl i RT i R3 imaju značenja navedena kod Formule I, prevodi pomoću broma ujedinjenje UI u kojem Rl i Rl' i R3 imaju značenja navedena kod Formule I, i što se jedinjenje Formule HI dalje pomoću tioamida Formule IV, u kojoj R4 ima značenje navedeno kod Formule I, konvertuje u jedinjenje Formule I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10009311 | 2000-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU56402A YU56402A (sh) | 2005-11-28 |
| RS49933B true RS49933B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=7632679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-564/02A RS49933B (sr) | 2000-02-26 | 2001-02-13 | Derivati 8,8a-dihidro-indeno/1,2-d/tiazola,koji sadrže u 2 položaju supstituent sa sulfonamidnom ili sulfonskom strukturom, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao medikamenata |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6352987B2 (sr) |
| EP (1) | EP1261593B1 (sr) |
| JP (1) | JP4950405B2 (sr) |
| KR (1) | KR100763214B1 (sr) |
| CN (1) | CN1173959C (sr) |
| AT (1) | ATE248155T1 (sr) |
| AU (2) | AU4413601A (sr) |
| BR (1) | BR0108631A (sr) |
| CA (1) | CA2400704C (sr) |
| CZ (1) | CZ301253B6 (sr) |
| DE (1) | DE50100558D1 (sr) |
| DK (1) | DK1261593T3 (sr) |
| EE (1) | EE04963B1 (sr) |
| ES (1) | ES2206412T3 (sr) |
| HK (1) | HK1052515B (sr) |
| HR (1) | HRP20020687B1 (sr) |
| HU (1) | HU229137B1 (sr) |
| IL (1) | IL151460A (sr) |
| MX (1) | MXPA02007025A (sr) |
| NO (1) | NO323400B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ520981A (sr) |
| PL (1) | PL202763B1 (sr) |
| PT (1) | PT1261593E (sr) |
| RS (1) | RS49933B (sr) |
| RU (1) | RU2263113C2 (sr) |
| SI (1) | SI1261593T1 (sr) |
| SK (1) | SK285571B6 (sr) |
| WO (1) | WO2001062747A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200206580B (sr) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7261482B2 (en) * | 2004-01-21 | 2007-08-28 | Silverbrook Research Pty Ltd | Photofinishing system with slitting mechanism |
| EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US8410284B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2826649C (en) | 2011-02-25 | 2016-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| RU2015106909A (ru) | 2012-08-02 | 2016-09-27 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антидиабетические трициклические соединения |
| BR112015019836A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507868A (en) * | 1968-10-21 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| DE2640358A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1292226C (en) * | 1986-01-16 | 1991-11-19 | Terumi Hachiya | Indenothiazole derivative and process for preparing the same |
| DE19831878C2 (de) * | 1998-07-17 | 2001-05-17 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19844547C2 (de) * | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19908533A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
| CZ2001170A3 (cs) * | 1999-07-03 | 2001-06-13 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyklické thiazolidin-2-ylidenaminy, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje |
| CZ20011111A3 (cs) * | 1999-09-16 | 2001-07-11 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva |
-
2001
- 2001-02-13 SK SK1225-2002A patent/SK285571B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 BR BR0108631-6A patent/BR0108631A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-13 DE DE50100558T patent/DE50100558D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 AU AU4413601A patent/AU4413601A/xx active Pending
- 2001-02-13 HK HK03104913.3A patent/HK1052515B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 KR KR1020027011035A patent/KR100763214B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 AT AT01916989T patent/ATE248155T1/de active
- 2001-02-13 DK DK01916989T patent/DK1261593T3/da active
- 2001-02-13 JP JP2001562529A patent/JP4950405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 HR HR20020687A patent/HRP20020687B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 CZ CZ20022861A patent/CZ301253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 EP EP01916989A patent/EP1261593B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 NZ NZ520981A patent/NZ520981A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 EE EEP200200467A patent/EE04963B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 AU AU2001244136A patent/AU2001244136B2/en not_active Ceased
- 2001-02-13 PT PT01916989T patent/PT1261593E/pt unknown
- 2001-02-13 RS YUP-564/02A patent/RS49933B/sr unknown
- 2001-02-13 MX MXPA02007025A patent/MXPA02007025A/es active IP Right Grant
- 2001-02-13 CA CA002400704A patent/CA2400704C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 PL PL357195A patent/PL202763B1/pl unknown
- 2001-02-13 CN CNB018055877A patent/CN1173959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-13 ES ES01916989T patent/ES2206412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-13 HU HU0300304A patent/HU229137B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-13 SI SI200130038T patent/SI1261593T1/xx unknown
- 2001-02-13 RU RU2002125673/04A patent/RU2263113C2/ru active
- 2001-02-13 WO PCT/EP2001/001553 patent/WO2001062747A1/de not_active Ceased
- 2001-02-26 US US09/792,049 patent/US6352987B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-17 US US10/046,989 patent/US6444669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 ZA ZA200206580A patent/ZA200206580B/en unknown
- 2002-08-21 NO NO20023977A patent/NO323400B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-25 IL IL151460A patent/IL151460A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49933B (sr) | Derivati 8,8a-dihidro-indeno/1,2-d/tiazola,koji sadrže u 2 položaju supstituent sa sulfonamidnom ili sulfonskom strukturom, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao medikamenata | |
| KR102083040B1 (ko) | 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도 | |
| JP4898052B2 (ja) | ８ａ位で置換された８，８ａ−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール誘導体、その製造方法及び医薬、例えば食欲抑制薬としてのその使用 | |
| WO2012119941A1 (en) | Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors | |
| CA2439604C (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation | |
| WO2008053913A1 (en) | Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13 | |
| KR20020047331A (ko) | 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타-디하이드로티아졸유도체, 이의 제조 및 식욕억제성 의약으로서의 이의 용도 | |
| EP2794607B1 (en) | Derivatives of aza adamantane and uses thereof | |
| WO1991001724A1 (en) | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4483861A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| US20030130325A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JPH07300455A (ja) | ３−フェニルピロリジン誘導体 | |
| RU2397162C2 (ru) | Производные [1,2,4]-дитиазоли(ди)на, индукторы глутатион-s-трансферазы и nadph: хинон-оксидоредуктазы для профилактики и лечения неблагоприятных состояний, связанных с цитотоксичностью в целом и апоптозом в частности | |
| WO2005086638A2 (en) | Analogs exhibiting inhibition of cell proliferation, methods of making, and uses thereof | |
| US9522909B2 (en) | Thiazolidinedione derivatives, preparation thereof and use thereof in cancer treatment | |
| JP4898051B2 (ja) | 置換された８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１，２−Ｄ］チアゾール、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| JPH0587070B2 (sr) | ||
| HK40028252A (en) | Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof | |
| MXPA01002663A (en) | Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists |