RS50033B - Derivati etansulfonil-piperidina - Google Patents

Derivati etansulfonil-piperidina

Info

Publication number
RS50033B
RS50033B YUP-865/01A YUP86501A RS50033B RS 50033 B RS50033 B RS 50033B YU P86501 A YUP86501 A YU P86501A RS 50033 B RS50033 B RS 50033B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
piperidin
benzyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
YUP-865/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Bernd Buettelmann
Georg Jaeschke
Serge Burner
Neidhart Marie-Paule Heitz
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU86501A publication Critical patent/YU86501A/sh
Publication of RS50033B publication Critical patent/RS50033B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formule u kojoj R1 označava vodonik ili hidroksi, R2 označava vodonik ili metil i X označava -O- ili -CH2- i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Prijava sadrži još 13 zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
u kojoj
R<1>označava vodonik ili hidroksi,
R<2>označava vodonik ili metil i
X označava -0- ili -CH2-,
i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Termin »farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli« obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Jedinjenja ovog pronalaska se odnose na cis-izomere.
Jedinjenja ovog pronalaska su selektivni blokatori (blokeri) receptora NMDA (N-metil-D-aspartat) podtipa, koji imaju ključnu funkciju u modulisanju neuronske aktivnosti i plastičnosti što ih čini ključnim učesnicima (igračima) u procesima posredovanja (medijacije) kojima podleže razvoj centralnog nervnog sistema uključujući učenje i formiranje i funkciju memorije.
Pod patološkim uslovima akutnih i hroničnih oblika neurodegeneracije, prekomerno aktiviranje NMDA receptora je ključni događaj za okidanje smrti neuronske ćelije. NMDA receptori se sastoje od članova dve podjedinične porodice (familije), naime NR-1 (8 različitih ukalemljenih varijanti) i NR-2 (A-D) koji potiču od različitih gena. Članovi iz ove dve podjedinične porodice pokazuju osobitu raspodelu u različitim oblastima mozga. Heteromerne kombinacije NR-1 članova sa različitim NR-2 podjedinicama rezultuju u NMDA receptorima koji pokazuju različite farmakološke osobine. Moguće terapeutske indikacije za specifične blokatore receptora NMDA podtipa uključuju akutne oblike neurodegeneracije koji su prouzrokovani, npr., moždanim udarom ili moždanom traumom, hronične oblike neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest ili ALS (amiotrofična lateralna skleroza), neurodegeneracije koja je u vezi sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, zatim sa bolestima kao što su shizofrenija, brižnost (anksioznost) i depresija i akutni/hronični bol.
Predmeti ovog pronalaska su nova jedinjenja formule I, njihova primena u lečenju ili profilaksi bolesti prouzrokovanih prekomernim aktiviranjem odnosnih NMDA receptorskih podtipova, koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije koji su prouzrokovani, npr., moždanim udarom ili moždanom traumom, hronične oblike neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest ili ALS (amiotrofična lateralna skleroza), neurodegeneracije koja je u vezi sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, i bolesti kao što su shizofrenija, brižnost (anksioznost), depresija i akutni/hronični bol, primena ovih jedinjenja za proizvodnju odgovarajućih lekova, postupci za dobivanje (proizvodnju) ovih novih jedinjenja i lekova koji ih sadrže.
Jedinjenja formule I i njihove soli su generički, ali ne specifično, poznata jedinjenja koja su opisana u W0 95/25721. Opisano je da ona poseduj.u aktivnosti na glutamatni receptor ili AMPA receptor za lečenje bolesti koje su u vezi sa ovim receptorima. Dalje su slična
jedinjenja opisana u EP 824 098, u kojima je piperidinski prsten supstituisan hidroksi-grupom u položaju 4. Opisano je da ova jedinjenja poseduju aktivnosti na NMDA receptor i prikladna su u lečenju akutnih oblika neurodegeneracije koji su prouzrokovani, na primer, moždanim udarom ili
moždanom traumom, i hroničnih oblika neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, ALS (amiotrofična lateralna skleroza) , neurodegeneracije koja je u vezi sa bakterijskim ili virusnim infekcijama i akutnim/hroničnim bolom.
Poznato je iz EP 824 098 da su ova jedinjenja dobri specifični blokatori (blokeri) receptora NMDA podtipa sa visokim afinitetom za receptore koji sadrže NR2B podjedinicu i niskim afinitetom za receptore koji sadrže NR2A podjedinicu.
Aktivnost u odnosu na ai-adrenergijske receptore je takođe niska i ova jedinjenja su aktivnain vivoprotiv audiogenskih iznenadnih napada bolesti u miševima u opsegu niskog mg/kg. Značajno je da su ova jedinjenja bila neuroprotektivna u modelu životinjskog moždanog udara, naime, u permanentnoj okluziji srednje cerebralne arterije. Međutim,in vitroiin vivoproučavanja kardiotoksičnosti su pokazala da su ova jedinjenja imala sklonost da produže trajanje kardijačnog akcionog potencijalain vitroi kao posledica toga "QT"-intervalin vivoi otuda su imala potencijalnu sklonost da proizvedu kardijačne aritmije. Sposobnost takvih jedinjenja da produže kardijačni akcioni potencijal je identifikovana kao posledica dejstva kod kalijumovog kanala tipa hERG, koji je značajan za akcioni potencijal repolarizacije u ljudima i drugim vrstama, i većina jedinjenja za koja je poznato da produžavaju QT-interval u čoveku su aktivna pri blokiranju ovog kanala. Otuda jedinjenja ranije prakse heterologno blokiraju rekombinantne humane ERG kalijumove kanale.
Sada je neočekivano nađeno da su sledeća jedinjenja formule I
4-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-etansulfonil]-f enol (1),
4-[2-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-etansulfonil]-fenol (2),
(-)-( 3R, 41?)-ili (3S, 4S)-4-benzil-l-[2-(4-hidroksi-benzensulfonil)-etil]-piperidin-3-ol (3) , ( + )-(3S,4S)- ili (31?, 4.R)-4-benzil-l-[2-(4-hidroksi-benzensulf onil) -etil]-piperidin-3-ol (4) , ( 3RS, 4RS) -4-benzil-l-[2- (4-hidroksi-benzen-sulfonil)-etil]-piperidin-3-ol (5),(-)-( 3R, 4R)-ili (3S,4S)-l-[2-(4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ol (6),
( + )- ( 3R, 4R) -ili (3S, 4S) -l-[2-(4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ol (7) i
(3HS, 41?S) -l-[2- (4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ol (8)
selektivni antagonisti NMDA NR2B podtipa dok ona dele visoko specifične podtipske selektivne blokirajuće osobine jedinjenja ranije prakse, na primer, l-[2-(4-hidroksi-fenoksi) -etil]-4- (4-metil-benzil) -piperidin-4-ola (9), i oni su neuroprotektantiin vivoi ona su manje aktivna kao blokeri hERG kalijumovih kanala i, otuda, je manje verovatno da imaju pro-aritmijsku aktivnost u čoveku.
U sledećoj Tabeli je pokazana visoka selektivnost jedinjenja datih ovim pronalaskom.
<a>inhibicija vezivanja [3H]-Ro 25-6981 pokazuje afinitet za receptore koji sadrže NMDA NR2B podjedinicu.
<b>inhibicija vezivanja [3H]-prazosina pokazuje afinitet za ai-adrenergijske receptore.
<C>NMDA NR1+NR2B i NMDA NR1+NR2A pokazuje spoosobnost da selektivno blokira rekombinantne podtipove NMDA receptora istisnute uXenopusovocitima.
<đ>Pokazuje potenciju u mg/kg i.v. da blokira i.c.v. NMDA-indukovane konvulzije u miševima.
<e>Pokazuje potenciju za blokadu rekombinantnih humanih ERG kalijumovih kanala istisnutih u sisarskom ćelijskom nizu (ćelije jajnika kineskog hrčka, CHO).
Nova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka poznatih u ranijoj praksi, na primer, pomoću dole opisanih postupaka koji obuhvataju
a) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
u kojima su supstituenti gore opisani,
i ako se želi,
b) pretvaranje dobivenog jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli,
c) i, ako se želi,
pretvaranje racemske smeše u njenu enantionmernu
komponentu pri čemu se dobivaju optički čista jedinjenja.
Prema varijanti a) ovog postupka 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenol se rastvori u metilenhloridu i dodaje se jedinjenje formule III, na primer, 4-p-toliloksi-piperidin, 4-benzilpiperidin,( 3R, 4JR) -ili (35, 4S)-4-benzil-piperidin-3-ol,( 3R, AR)-ili (3S,4S)-4-(4-metil-benzil) -piperidin-3-ol i u prisustvu trietilamina ili viška piperidina dobiveni rastvor se meša nekoliko sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prečišćava hromatografijom na silikagelu.
Kiselinske adicione soli jedinjenja formule I su naročito pogodne za farmaceutsku primenu.
Sledeće sheme 1-3 opisuju dobivanje jedinjenja formule I i jedinjenja formula XIII, XIV i VIII, koja su intermedijeri. Polazne materije formula V i XV su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti pomoću metoda poznatih u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Detaljan opis gore pomenutih postupaka je opisan u primerima 1-31.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakodinamičke opsobine. Ona su selektivni blokatori NMDA-receptorskog podtipa, koji imaju ključnu funkciju u modulisanju neuronske aktivnosti i plastičnosti što ih čini ključnim učesnicima (igračima) u procesima posredovanja (medijacije) kojima podleže razvoj centralnog nervnog sistema kao što su učenje i formiranje memorije.
Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datom testu.
Postupak 1
Vezivanje 3H- Ro 25- 6981 {Ro 25-6981 je [R-(R*, S*) ]-a-(4-hidroksifenil)-p-metil-4-(fenilmetil)-1-piperidin-propanol}
Upotrebijeni su mužjaci albino pacova Fiillinsdorf težine između 150-200 g. Membrane su dobivene homogenizacijom celog moždanog minus cerebeluma (malog mozga) i medule oblongate (produžene moždine) pomoću Polvtrona (10.000 obrta/minut, 30 sekundi) u 25 zapremina hladnog pufera Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenizat je centrifugiran pri 48.000 g u toku 10 minuta pri 4°C. Pelet (pilula) je ponovo suspendovan uz primenu Polvtrona u istoj zapremini pufera i homogenizat je inkubiran pri 37°C u toku 10 minuta. Posle centrifugiranja pelet (pilula) je homogenizovan u istom puferu i zamrznut pri -80°C u toku najmanje 16 sati ali ne više od 10 dana. Za analizu vezivanja homogenizat je otkravljen (otopljen) pri 37°C, centrifugiran i pelet (pilula) je tri puta ispiran kao što je gore dato u hladnom puferu Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Finalni pelet je ponovo suspendovan u istom puferu i upotrebijen pri finalnoj koncentraciji od 200 ug proteina/ml.
Eksperimenti vezivanja<3>H-Ro 25-6981 su izvršeni uz primenu pufera Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Za eksperimente istiskivanja upotrebljeno je 5 nM<3>H-Ro 25-6981 i nespecifično vezivanje je mereno uz primenu 10 uM tetrahidroizohinolina i ono obično iznosi 10% od ukupnog vezivanja. Vreme inkubacije je bilo 2 sata pri 4°C i analiza je zaustavljena (prekinuta) filtriranjem na filtrima od staklenih vlakana firme Whatmann GF/B »(Unifilter-96, Packard, Cirih, Švajcarska). Filtri su 5 puta ispirani hladnim puferom. Posle dodavanja 40 ml mikroscinta 40 (Canberra Packard S.A., Cirih, Švajcarska) radioaktivnost na filtru je merena (brojana) pomoću Packardovog Top-count scintilacionog brojača sa mikropločom.
Efekti testiranih jedinjenja su mereni uz primenu najmanje 8 koncentracija i merenje je ponovljeno najmanje jedanput. Sakupljene normalizovane vrednosti su analizirane uz primenu nelinearnog regresionog računskog programa koji daje vrednosti IC50sa njihovim relativnim gornjim i donjim granicama pouzdanosti od 95% (RS1, BBN,
SAD) .
Postupak 2
Vezivanje 3H- prazosina
Upotrebljeni su mužjaci albino pacova Fullinsdorf težine između 150-200 g. Membrane su dobivene homogenizacijom celog moždanog minus cerebeluma (malog mozga) i medule oblongate (produžene moždine) pomoću Polvtrona (10.000 obrta/minut, 30 sekundi) u 25 zapremina hladnog pufera Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Homogenizat je centrifugiran pri 48.000 g u toku 10 minuta pri 4°C. Pelet (pilula) je ponovo suspendovan uz primenu Polvtrona u istoj zapremini pufera i homogenizat je inkubiran pri 37°C u toku 10 minuta. Posle centrifugiranja pelet (pilula) je homogenizovan u istom puferu i zamrznut pri -80°C u toku najmanje 16 sati ali ne više od 10 dana. Za analizu vezivanja homogenizat je otkravljen (otopljen) pri 37°C, centrifugiran i pelet (pilula) je tri puta ispiran kao što je gore dato u hladnom puferu Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Finalni pelet je ponovo suspendovan u istom puferu i upotrebijen pri finalnoj koncentraciji od 200 mg proteina/ml.
Eksperimenti vezivanja<3>H-prazosina su izvršeni uz primenu pufera Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Za eksperimente istiskivanja upotrebljeno je 0,2 nM<3>H-prazosina i nespecifično vezivanje je mereno uz primenu 100 mM hlorpromazina. Vreme inkubacije je bilo 30 minuta na sobnoj temperaturi i analiza je zaustavljena (prekinuta) filtriranjem na filtrima od staklenih vlakana firme Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Cirih, Švajcarska). Filtri su 5 puta ispirani hladnim puferom. Posle dodavanja 40 ml mikroscinta 40 (Canberra Packard S.A., Cirih, Švajcarska) radioaktivnost na filtru je merena (brojana) pomoću Packardovog Top-count scintilacionog brojača sa mikropločom. Efekti testiranih jedinjenja su mereni uz primenu najmanje 8 koncentracija i merenje je ponovljeno najmanje jedanput. Sakupljene normalizovane vrednosti su analizirane uz primenu nelinearnog regresionog računskog programa koji daje vrednosti IC50sa njihovim relativnim gornjim i donjim granicama pouzdanosti od 95% (RS1, BBN, SAD) .
Tako određena aktivnost jedinjenja iz primera 1-3 i 6 datih ovim pronalaskom nalazi se u opsegu od 0,011-0, 024 (u |iM) kao što je opisano u gornjoj tabeli.
Postupak 3
Metode za proučavanje inhibicije hERG K<+>kanala
CHO ćelije su stabilno transfektirane pomoću pcDNA3-hERG ekspresionog vektora koji sadrži S40-neo kasetu za selekciju. Ćelije su tanko prevučene u šoljama prečnika 35 mm i upotrebijene za elektrofiziološki eksperiment V2-3 dana kasnije.
U toku eksperimenta ćelije su kontinualno izvanredno pomešane sa ekstracelularnim (ekstraćelijskim) slanim rastvorom koji sadrži (u mM): NaCl 150, KC1 10, MgCl21, CaCl23, HEPES 10 (pH = 7,3 dodavanjem NaOH). 10 mM skladišni rastvor testiranog jedinjenja je napravljen od čistog DMSO. Rastvor za testiranje je napravljen najmanje 1000-strukim razblaživanjem skladišnog rastvora u ekstraćelijskom slanom rastvoru. Staklene mikropipete za registrovanje pomoću tehnike priključenja na maloj površini celokupne ćelijske konfiguracije su napunjene sa rastvorom koji sadrži (u mM): KC1 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl24,5, Na2ATP 4, Na2-fosfokreatin 20, kreatin-kinaza 200 fig/ml (pH = 7,3 dodavanjem KOH) .
Za ove eksperimente je primenjena tehnika priključenja na maloj površini celokupne ćelijske konfiguracije. Ćelije su priključene na fiksiran potencijal od -80 mV i ponavljajuće (0,1 Hz) stimulisane naponskim pulsnim modelom (postupkom) koji se sastoji od 1 sekundne kondicionirajuće depolarizacije do 20 mV čemu je odmah sledila hiperpolarizacija u trajanju od 50 msek do -120 mV. Membranska jačina struje je beležena najmanje 3 minuta (18 stimulansa) pre nanošenja (aplikacije) jedinjenja (kontrolna proba) a zatim u toku dva druga 3-minutna intervala u prisustvu dve različite koncentracije ovog jedinjenja. Aplitude jačine struje (Itest) na kraju svakog intervala aplikacije jedinjenja su podeljene sa srednjom amplitudom jačine struje (Itontroi) u toku početnog kontrolnog perioda tako da se izračuna procentni efekat ovog jedinjenja: efekat {%) = (1-Itest/Iicontroi) xl00.
Koncentracije jedinjenja su izabrane u dekadnim stupnjevima (obično 1 i 10nM)oko očekivane 50%-ne inhibitorske koncentracije (IC50) . Ako se posle prvog eksperimenta pokaže da se IC50nalazi izvan opsega između dve odabrane koncentracije, koncentracije su izmenjene da stave IC50u željeni opseg u sledećim eksperimentima. Ovo jedinjenje je testirano na najmanje tri ćelije- Vrednost IC50 je zatim određena (procenjena) iz populacije svih vrednosti procentrnog efekta pomoću nelienarnog regresionog računanja primenjujući funkciju: efekat = 100/ (l-IC50/koncentracija)Hi11.
Nisu testirane koncentracije veće od 10 uM. Ako se pokaže da 10 uM jedinjenja proizvodi manje od 50%-nog efekta, IC50je obeležena kao ">10 uM" i ovo jedinjenje je okarakterisano srednjim efektom viđenim pri 10 uM.
Jedinjenja formule I i njihove soli, kao što su ovde opisani, zajedno sa farmaceutski inertnim ekscipijentima mogu se inkorporirati u standardne farmaceutske oblike doziranja, na primer, za oralnu ili parenteralnu aplikaciju sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim materijalima (adjuvansima), na primer, organskim ili neorganskim nosećim materijalima, kao što su voda, želatin, laktoza, škrob, magnezijum-stearat, talk, biljna ulja, kaučuci (gume), polialkilenglikoli i slično. Primeri farmaceutskih preparata u čvrstom obliku su tablete, supozitorije, kapsule, ili u tečnom obliku su rastvori, suspenzije ili emulzije. Farmaceutski pomoćni materijali (adjuvans) uključuju prezervative (sredstva za čuvanje), stabilizatore, sredstva za kvašenje i emulgovanje, soli za promenu osmotskog pritiska ili da deluju kao puferi. Ovi farmaceutski preparati takođe mogu sadržati i druge terapeutski aktivne supstance.
Dnevna doza jedinjenja formule I koju treba dati varira u zavisnosti od upotrebljenog pojedinačnog jedinjenja, odabranog puta davanja i primaoca. Reprezentativni predstavnik metode davanja jedinjenja formule I je oralni ili parenteralni način davanja. Oralna formulacija jedinjenja formule I se pogodno daje odraslom čoveku pri dozi u opsegu od 1 mg do 1000 mg na dan. Parenteralna formulacija jedinjenja formule I se pogodno daje odraslom čoveku pri dozi u opsegu od 5 rog do 500 mg na dan.
Sledeći primeri detaljnije ilustruju ovaj pronalazak.
Primar 1
4- f2- ( 4- Benzil- piperidin- l- il) - etansulfonill- fenol
U rastvor od 40,0 g (181 mmol) 4-(2-hlor-etansulfonil)-fenola u 600 ml dihlormetana dodato je 69,9 g (399 mmol) i 4-benzil-piperidina. Posle mešanja u toku 16 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana na zapreminu od 100 ral i direktno prečišćena hromatografijom na koloni silikagela (dihlormetan/metanol/amonijak 19/1/0,1) . Prekristalizacija iz smeše etilacetat/heksan (2:1) je dala 25 g (70 mmol, 38%) željenog proizvoda.
MS: m/e = 360,2 (M+H+) .
4- f2- ( 4- Benzil- piperidin- l- il) - etansulfonill- fenol-
hidrohlorid ( 1:1)
U rastvor od 1,15 g (3,2 mmol) 4-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-etansulfonil]-fenola u EtOH (5 ml) dodat je etanolski rastvor HC1 (2,6 ml, 1,46M, 3,8 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0-5°C i mešana 10 minuta. Dodavan je dietiletar sve dok se nije istaložio proizvod. Posle filtriranja je dobiveno 1,14 g (2,9 mmol, 91%) proizvoda u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 360,2 (M+H+) .
Radeći prema opštem postupku iz primera 1 dobivena su jedinjenja iz primera 2 do primera 8.
Primer 2
4- f2-( 4- p- Toliloksi- piperidin- l- il)- etansulfonill- fenol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i 4-p-toliloksi-piperidina (koji je dobiven prema referenciJ. Med. Chem.21(1978) 309) sa prinosom od 59% u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 376,4 (M+H+) .
4- f2-( 4- p- Toliloksi- piperidin- l- il)- etansulfonill- f enol-
hidrohlorid ( 1:1)
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-[2-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-etansulfonil]-fenola sa prinosom od 96% u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 376,4 (M+H+) .
Primer 3
(-) - ( 3i?, 4JR) - ili ( 35, 4S)- 4- Benzil- l- r2-( 4- hidroksi-
benzensulf onil) - etill- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulf onil)-fenola i {3i?, 4JR) - ili (3S, 45)-4-benzil-piperidin-3-ola sa prinosom od 66% u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 376,4 (M+H<+>), [a]D<20>» -38, 87° (c = 1,11, hloroform).
Primer 4
( + )-( 35, 45)- ili ( 3R , 4R ) - 4- Benzil- l- r2-( 4- hidroksi-
benzensulfonil) - etil" l- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i (35,45)- ili(3JR, 4R) -4-benzil-piperidin-3-ola sa prinosom od 50% u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 37 6,4 (M+H+) , [a]D<20>= -39 , 81° (c = 1,66, hloroform).
Primar 5
( 3SR , 4S. R)- 4- Benzil- l-[ 2- ( 4- hidroksi- benzensulf onil) - etill-
piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i( 3SR, 4SR)-4-benzil-piperidin-3-olasa prinosom od 20% u obliku bele pene.
MS: m/e = 37 6,4 (M+H+) .
Primer 6
{-)-( 3R , 4R )-ili ( 35, 45)- l- r2-( 4- hidroksi- benzensulfonil)-etill- 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i( 3R, 4R)-ili (3S, 4S)-4-(4-metil-benzil) -piperidin-3-ola sa prinosom od 51% u obliku bele pene.
MS: m/e = 390,2 (M+H+) , [a]D<20>= -38,27° (c = 1,02, hloroform).
Primer 7
( + )-( 35, 45)- ili( 3R , 4£)- l- r2-( 4- Hidroksi- benzensulfonil)-etill- 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i (3S,4S)- ili { 3R, 4R) -4-(4-metil-benzil) -piperidin-3-ola sa prinosom od 31% u obliku bele pene.
MS: m/e = 390,3 (M+H<+>), [a]D<20>- +39, 01° (c = 1,05, hloroform).
Primer 8
{ 3 SR , A SR ) - l -\ 2 -( 4- Hidroksi- benzensulf onil) -etill-4-(4-
metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz 4-(2-hlor-etan-sulfonil)-fenola i( 3SR, ASR)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ola sa prinosom od 30% u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 390,3 (M+H+) .
Dobivanje intermedijera
Primer 9
( 35, 45)- ili ( 3JR, 4R ) - 4- Benzil- piperidin- 3- ol
(35,45)-ili ( 3R,4JR)-1,4-Dibenzil-piperidin-3-ol (320 mg, 1,1 mmol) je rastvoren u 10 ml etanola i hidrogenizovan u prisustvu 10%-nog Pd na C (70 mg) pod atmosferskim pritiskom pri 50°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i talog je ispiran etanolom dajući 205 mg (1,1 mmol, 94%) željenog proizvoda u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 191 (M+H<+>), [a]D<20>= +42 , 8° (c = 1,17, hloroform).
Radeći prema opštem postupku iz primera 9 dobivena su jedinjenja iz primera 10 do primera 14.
Primer 10
( 3i?, 4i?)-ili ( 35, 45)- 4- Benzil- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz(3i?,41?)-ili (35, 4S) -1, 4-dibenzil-piperidin-3-ola sa prinosom od 97% u obliku bezbojnog ulja.
MS: m/e = 191 (M) , [a]D<20>- -41,1° (c - 1,14, hloroform).
Primer 11
( 3Si?, 45i?) - 4- Benzil- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz(3Si?, 4 Si?) -1, 4-dibenzil-piperidin-3-ola sa prinosom od 88% u obliku bezbojnog ulja.
MS: m/e = 191 (M).
Primer 12
( 3S, 45)- ili ( 3JR, 4i?)- 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz (35,4S)- ili (3i?, 4J?) -l-benzil-4- (4-metil-benzil) -piperidin-3-ola sa prinosom od 95% u obliku bezbojnog ulja.
MS: m/e = 206,2 (M+H<+>), [a]0<20>* +40,2° (c = 0,90, hloroform).
Primer 13
( 3i?, 42?)-ili ( 35, 45)- 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz (3JR, 4i?) - ili (3S,4S)-l-benzil-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ola sa prinosom od 90% u obliku bezbojnog ulja.
MS: m/e - 206,2 (M+H+) , [a]D<20>= -38, 1° (c = 0,93, hloroform).
Primer 14
{ 3SR , 4SR )- 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz{ 3SR, 4SR)-1-benzil-4- (4-metil-benzil) -piperidin-3-ola sa kvantitativnim prinosom u obliku bezbojnog ulja.
MS:m/e= 206,2 (M+H+) .
Primer 15
( 35, 4S)- ili ( 3R , 4R )- 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- ol
U rastvor od 700 mg (1, 4 mmol) (3S, 4S)-1,4-dibenzil-piperidin-3-il-estra ( R) -3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline ili(3R, 4R)-1,4-dibenzil-piperidin-3-il-estra( R) -3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline u 15 ml etanola dodato je na sobnoj temperaturi 7 ml (28 mmol) 4N vodenog rastvora NaOH, Posle 16 sati reakciona smeša je sipana u smešu vode i dihlormetana (1:1) i organski sloj je odvojen. Vodena faza je dva puta ekstrahovana dihlormetanom i spojeni organski slojevi su ispirani vodom, osušeni iznad magnezijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom dajući 350 mg (12,4 inmol, 88%) željenog proizvoda u obliku žute čvrste materije.
MS: m/e - 281 (M), [<x]D<20>= +45,1° (c = 1,11, hloroform).
Radeći prema opštem postupku iz primera 15 dobivena su jedinjenja iz primera 16 do primera 18.
Primer 16
( 3R , 4R )-ili ( 35, 45)- 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz(3JR, 4R) - 1, 4-dibenzil-piperidin-3-il-estra( R)-3,3, 3-trifluor-2-raetoksi-2-fenil-propionske kiseline ili (35, 4S)-1,4-dibenzil-piperidin-3-il-estra( R)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline sa prinosom od 83% u obliku žute čvrste materije.
MS: m/e - 281 (M), [cc]D20 = -44 , 8° (c - 1,13, hloroform).
Primer 17
( 3S, 4S)- ili { 3R , 4jR) - 1- Benzil-( 4- metil- benzil) - piperidin-3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz (35,4S)-1-benzil-4- (4-metil-benzil)-piperidin-3-il-estra( R)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline ili
(3E, 4R)-l-benzil-4- (4-metil-benzil)-piperidin-3-il-estra
{ R)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline sa prinosom od 98% u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 296,4 (M+H+) , [cc]D<20>- +40, 7° (c = 1,13, hloroform).
Primer 18
( 3R , 4JR) -ili ( 35, 45)- 1- Benzil- ( 4- metil- benzil) - piperidin-3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz( 3R, 4R)-1-benzil-4- (4-metil-benzil) -piperidin-3-il-estra( R) -3, 3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline ili (3S, 45)-l-benzil-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-il-estra (jR) -3,3, 3-trif luor-2-metoksi-2-fenil-propionske kiseline sa prinosom od 92% u obliku bezbojnog ulja.
MS: m/e = 296,4 (M+H+) , [a]D20 = -42,8° (c = 1,13, hloroform).
Primer 19
( 3S, 45)- 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- il- estar( R )- 3, 3, 3-trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske kiseline ili
( 3R, 4R )- 1, 4- dibenzil- piperidin- 3- il- estar { R )- 3, 3, 3-trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske kiseline
U rastvor od 1,50 g (53 mmol){ 3SR, 4SR)-1,4-dibenzil-piperidin-3-ola u 50 ml dihlormetana dodato je na 0°C 0,515 ml (506 mg, 64 mmol) piridina, 912 mg (74,6 mmol) dimetilaminopiridina i 1,19 ml (1,62 g, 54 mmol) (5) -( + )-a-metoksi-a-trifluormetilfenilacetil-hlorida. Reakciona smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem 50 ml vode i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Organska faza je odvojena i ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonta (2 x 50 ml). Spojene vodene faze su ekstrahovane dihlormetanom i spojene organske faze su osušene iznad magnezijum-sulfata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (dihlormetan/heksan/amonijak 50/50/1) dajući 750 mg (15,1 mmol, 28%) željenog proizvoda u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 498,2 (M+H<+>), [<x]D<20>= +106 , 0° (c = 1,02, hloroform).
Radeći prema opštem postupku iz primera 19 dobivena su jedinjenja iz primera 20 do primera 22.
Primer 20
( 3R, 4R ) - 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- il- estar { R )- 3, 3, 3-trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske kiseline ili
( 35, 45)- 1, 4- dibenzil- piperidin- 3- il- estar( R )- 3, 3, 3-trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz(35i?, 4SR) -1, 4-dibenzil-piperidin-3-ola i (S)-(+)-a-metoksi-a-trifluor-metilf enilacetil-hlorida sa prinosom od 29% u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 498,3 (M+H+) , [a]D<20>= -65, 8° (c - 0,89, hloroform).
Primer 21
( 35, 45)- l- Benzil- 4- ( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- il- estar
( R ) - 3, 3, 3- trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionskekiseline
ili( 3R , 4R )- l- benzil- 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- il-
estar( R )- 3, 3, 3- trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske
kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz( 3SR, 4Si?) -4- (4-metil-benzil)-piperidin-3-ola i(S)-( + )-a-metoksi-a-trif luormetilfenilacetil-hlorida sa prinosom od 33% u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 512,3 (M+H<+>), [a]D20 = +102 , 0° (c = 0,98, hloroform).
Primer 22
[ 3R , 4R )- l- Benzil- 4- ( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- il- estar
( R )- 3, 3, 3- trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske kiseline
ili ( 35, 45)- l- benzil- 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- il-
estar( R )- 3, 3, 3- trifluor- 2- metoksi- 2- fenil- propionske
kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz( 3SR, 4SR)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ola i (S)-(+)-a-metoksi-a-trif luormetilf enilacetil-hlorida sa prinosom od 36% u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 512,4 (M+H+) , [<x]D20 = -63, 1° ( c » 1,06,
hloroform).
Primer 23
( 3SjR, 4S- R) - 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- ol
U rastvor od 9,0 g (32 mmol)( SR)-1,4-dibenzil-piperidin-3-ona u 200 ml anhidrovanog THF ukapavanjem na
-78°C dodato je 48 ml (48 mmol) IN rastvora K-selektrida®
u THF. Reakciona smeša je mešana 1 sat na -70°C a zatim je zagrejana na sobnu temperaturu. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (2
x 200 ml). Spojene organske faze su ispirane vodom (100
ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (100
ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanje hromatografijom (etilacetat/heksan 1/2 do 2/1) je dalo 6,5 g (23 mmol,
72%) željenog proizvoda u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 281 (M).
Radeći prema opštem postupku iz primera 23 dobiveno
je jedinjenje iz primera 24.
Primer 24
( 3SR , 4SR )- 1, 4- Benzil- 4-( 4- metil- benzil) - piperidin- 3- ol
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz( SR)-l-benzil-4-(4-metil-benzil) -piperidin-3-ona sa prinosom od 82% u obliku narandžastog ulja. MS: m/e = 296,4 (M+H+) .
Primer 25
( RS )- 1, 4- Dibenzil- piperidin- 3- on
U rastvor od 13,5 g (38,4 mmol) etil-estra (Si?)-1,4-dibenzil-3-okso-piperidin-4-karboksilne kiseline u 20 ml etanola dodato je 47,5 ml 37%-nog vodenog rastvora HC1 i dobiveni žuti rastvor je refluksovan u toku 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodavan je NaOH dok nije dostignut pH 8. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 200 ml) i spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom (2 x 100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 100 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 9,8 g (35 mmol, 91%) željenog proizvoda u obliku smeđeg ulja. MS: m/e = 279 (M).
Radeći prema opštem postupku iz primera 25 dobiveno je jedinjenje iz primera 26.
Primer 26
( SR )- l- Benzil- 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- 3- on
Naslovno jedinjenje je dobiveno iz etil-estra( SR)~l-benzil-4-(4-metil-benzil)-3-okso-piperidin-4-karboksilne kiseline sa prinosom od 77% u obliku smeđeg ulja.
MS: m/e = 294 (M+H*) .
Primer 27
Etil- estar( SR )- 1, 4- dibenzil- 3- okso- piperidin- 4-
karboksilne kiseline
U suspenziju od 30,9 g (772 mmol) NaH (u obliku 55%-ne disperzije u mineralnom ulju) u 1000 DMF, pod atmosferom argona na 0-5°C, u porcijama je dodato 115 g (386 mmol, komercijalno raspoloživog)etil-( SR)-W-benzil-3-okso-4-piperidin-karboksilat-hidrohlorida. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim je ohlađena na 0°C i dodat je rastvor od 45,9 ml (66,0 g, 386 mmol) benzil-bromida u 200 ml DMF. Reakciona smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi i zatim je na 0-10°C dodato 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Reakciona smeša je uparavanjem pod sniženim pritiskom smanjena na zapreminu od 500 ml i dodato je 1000 ml vode. Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom (3 x 1000 ml) i spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom (3 x 200 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (3 x 200 ml). Organska faza je osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (etilacetat/ heksan 1/8 zatim 1/4) dajući 101 g (290 mmol, 75%) željenog proizvoda u obliku smeđeg ulja.
MS: m/e = 352,4 (M+H+) .
Radeći prema opštem postupku iz primera 27 dobiveno je jedinjenje iz primera 28.
Primer 28
Etil- estar( SR )- l- benzil- 4-( 4- metil- benzil)- 3- okso-
piperidin- 4- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno izetil-( SR)- N-benzil-3-okso-4-piperidin-karboksilat-hidrohlorida i 4-metil-benzilbromida sa prinosom od 73% u obliku smeđeg ulja.
MS: m/e = 366,4 (M+H+) ,
Primer 29
4-( 2- Hlor- etansulfonil)- fenol
U rastvor od 4,6 g (24,4 mmol) 4-(2-hlor-etil-sulfanil)-fenola u 100 metanola na sobnoj temperaturi je dodato 22,5 g (36,6 mmol) oksona® (oxone®) . Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, filtrirana i zatim je dobivena čvrsta materija ispirana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu i dva puta ispiran vodom. Spojene vodene faze su dva puta ekstrahovane etilacetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (etilacetat/heksan 1/3) dajući 4,6 g (20,9 mmol, 86%) željenog proizvoda u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 220 (M).
Primer 30
4-( 2- Hlor- etilsulfanil)- fenol
U rastvor od 5,0 g (29 mmol) 4-(2-hidroksi-etil-sulfanil)-fenola u 100 dihlormetana na 0°C je dodato 2,6 ml (32,3 mmol) piridina i 2,34 ml (32,3 mmol) SOCl2koji su rastvoreni u 10 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem vode. Organska faza je odvojena i dva puta ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Spojene vodene faze su dva puta ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 4,6 g {24,3 mmol, 83%) željenog proizvoda u obliku žutog ulja.
MS: m/e = 188 (M).
Primar 31
4-( 2- Hidroksi- etilsulfanil)- fenol
U rastvor od 10,9 g (87 mmol) 4-hidroksitiofenola u 200 MeOH na 0-5°C je dodato 87 ml (87 mmol) IN vodenog rastvora NaOH. Reakciona smeša je mešana 10 minuta a zatim je dodato 6,1 ml (86 mmol) brometanola koji je rastvoren u 100 ml MeOH. Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi i metanol je delom uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je sipan u smešu (1:1) etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena iznad magnezijum-sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (etilacetat/heksan 3/2 do 2/1) dajući 13,4 g (78,7 mmol, 91%) željenog proizvoda u obliku bele čvrste materije.
MS: m/e = 170 (M).
Primar A
Formulacija tableta ( vlažna granulacija)
Postupak proizvodnje
1. Pomešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulovati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granulaciju na 50°C.
3. Propustiti granulaciju kroz pogodnu opremu (aparaturu) za mlevenje. 4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta, komprimovati na pogodnoj presi.
Primer B
Formulacija kapsula
Postupak proizvodnje
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u pogodnom mešaču u toku 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5 i mešati 3 minuta.
5. Puniti u pogodne kapsule.
Primer C
Formulacija tableta ( vlažna granulacija)
Postupak proizvodnje
1. Pomešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulovati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granulaciju na 50°C.
3. Propustiti granulaciju kroz pogodnu opremu (aparaturu) za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta, komprimovati
na pogodnoj presi.

Claims (14)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava vodonik ili hidroksi, R<2>označava vodonik ili metil i X označava -0- ili -CR2-, i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je 4-[2- (4-benzil-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenol.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je 4-[2-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-etansulfonil]-fenol.
4. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je(-)-(3K, 4R)-ili (3S, 4S)-4-benzil-l-[2-(4-hidroksi-benzensulfonil) -etil]-piperidin-3-ol.
5. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je ( + )-(3S,4S)- ili (3J?, 4J?)-4-benzil-l-[2-(4-hidroksi-benzensulfonil) -etil]-piperidin-3-ol.
6. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je { 3RS, 4RS) -4-benzil-l-(2- (4-hidroksi-benzen-sulfonil) -et il]-piperidin-3-ol.
7. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je <-)-{3I?,4R)- ili (3S, 4S)-l-[2-( 4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ol.
8. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je(+) - ( 3R, 4JR) -ili (3S,4S)-l-[2-(4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperiđin-3-ol.
9. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, koje je( 3RS, 4RS) -l-[2- (4-hidroksi-benzen-sulfonil) -etil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ol.
10. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevima 1-9 i farmaceutski inertne ekscipljente za lečenje bolesti.
11. Lek prema zahtevu 10 za lečenje bolesti koje uključuju akutne oblike neurodegeneracije koji su prouzrokovani, npr., moždanim udarom ili moždanom traumom, hronične oblike neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest ili ALS (amiotrofična lateralna skleroza), neurodegeneracije koja je u vezi sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, i bolesti kao što su shizofrenija, brižnost (anksioznost), depresija i hronični/akutni bol.
12. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevu 1, koji obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojima su supstituenti opisani u zahtevu 1, i ako se želi, b) pretvaranje dobivenog jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, c) i, ako se želi, pretvaranje racemske smeše u njenu enantiomernu komponentu pri čemu se dobivaju optički čista jedinjenja.
13. Jedinjenje formule I prema zahtevima 1-9, bilo da je dobiveno pomoću postupka kao što je zahtevano u zahtevu 12.
14. Primena jedinjenja formule I prema zahtevima 1-9 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I u lečenju bolesti, pri čemu ove terapeutske indikacije uključuju akutne oblike neurodegeneracije koji su prouzrokovani, npr., moždanim udarom ili moždanom traumom, hronične oblike neurodegeneracije kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest ili ALS {amiotrofična lateralna skleroza), neurodegeneracije koja je u vezi sa bakterijskim ili virusnim infekcijama, i bolesti kao što su shizofrenija, brižnost (anksioznost), depresija i hronični/akutni bol.
YUP-865/01A 1999-06-08 2000-05-31 Derivati etansulfonil-piperidina RS50033B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99111126 1999-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU86501A YU86501A (sh) 2004-09-03
RS50033B true RS50033B (sr) 2008-11-28

Family

ID=8238316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-865/01A RS50033B (sr) 1999-06-08 2000-05-31 Derivati etansulfonil-piperidina

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6310213B1 (sr)
EP (1) EP1189886B1 (sr)
JP (1) JP3645856B2 (sr)
KR (1) KR100571162B1 (sr)
CN (1) CN1142141C (sr)
AR (1) AR024282A1 (sr)
AT (1) ATE315025T1 (sr)
AU (1) AU770787B2 (sr)
BR (1) BR0011419A (sr)
CA (1) CA2376091C (sr)
CO (1) CO5160328A1 (sr)
CZ (1) CZ299483B6 (sr)
DE (1) DE60025348T2 (sr)
DK (1) DK1189886T3 (sr)
EG (1) EG26101A (sr)
ES (1) ES2254183T3 (sr)
GC (1) GC0000256A (sr)
GT (1) GT200000089A (sr)
HK (1) HK1046412B (sr)
HR (1) HRP20010885B1 (sr)
HU (1) HU228591B1 (sr)
IL (2) IL146750A0 (sr)
JO (1) JO2260B1 (sr)
MA (1) MA26797A1 (sr)
MX (1) MXPA01012585A (sr)
MY (1) MY128818A (sr)
NO (1) NO320613B1 (sr)
PA (1) PA8496601A1 (sr)
PE (1) PE20010218A1 (sr)
PL (1) PL196053B1 (sr)
RS (1) RS50033B (sr)
RU (1) RU2242464C2 (sr)
SI (1) SI1189886T1 (sr)
TN (1) TNSN00125A1 (sr)
TR (1) TR200103532T2 (sr)
TW (1) TWI254043B (sr)
WO (1) WO2000075109A1 (sr)
ZA (1) ZA200109706B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60104923T2 (de) 2000-03-22 2005-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidin- und Pirazinverbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Alzheimer
ES2225553T3 (es) * 2000-04-20 2005-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirrolidina y piperidina y su empleo para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
PE20020291A1 (es) * 2000-08-21 2002-04-17 Hoffmann La Roche Profarmacos para ligandos del receptor nmda
EP1332363A4 (en) * 2000-10-09 2007-08-29 Kay Double PROOF OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
US6951875B2 (en) * 2001-10-29 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
RU2268715C1 (ru) * 2004-06-22 2006-01-27 ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) Нейропротекторное средство
WO2009118187A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
CA2842183A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-24 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
CN119233970B (zh) * 2023-04-20 2025-08-29 纽欧申医药(上海)有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2571904B2 (ja) * 1991-07-17 1997-01-16 フアイザー・インコーポレイテツド 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000075109A1 (en) 2000-12-14
HRP20010885B1 (en) 2010-07-31
CO5160328A1 (es) 2002-05-30
CN1354745A (zh) 2002-06-19
MY128818A (en) 2007-02-28
NO20015920D0 (no) 2001-12-04
YU86501A (sh) 2004-09-03
KR100571162B1 (ko) 2006-04-17
TNSN00125A1 (fr) 2005-11-10
EG26101A (en) 2013-02-17
KR20020008850A (ko) 2002-01-31
NO320613B1 (no) 2005-12-27
PL196053B1 (pl) 2007-11-30
DE60025348T2 (de) 2006-08-24
NO20015920L (no) 2001-12-04
JP2003501415A (ja) 2003-01-14
IL146750A (en) 2006-12-10
EP1189886B1 (en) 2006-01-04
DE60025348D1 (de) 2006-03-30
MA26797A1 (fr) 2004-12-20
CZ20014349A3 (cs) 2002-05-15
PE20010218A1 (es) 2001-02-28
CA2376091C (en) 2006-03-14
CA2376091A1 (en) 2000-12-14
BR0011419A (pt) 2002-02-26
ATE315025T1 (de) 2006-02-15
MXPA01012585A (es) 2002-04-10
AU770787B2 (en) 2004-03-04
PA8496601A1 (es) 2001-12-14
HUP0201916A2 (en) 2002-10-28
SI1189886T1 (sl) 2006-04-30
PL352723A1 (en) 2003-09-08
ES2254183T3 (es) 2006-06-16
IL146750A0 (en) 2002-07-25
JP3645856B2 (ja) 2005-05-11
DK1189886T3 (da) 2006-05-15
HU228591B1 (hu) 2013-04-29
HK1046412B (zh) 2004-07-09
RU2242464C2 (ru) 2004-12-20
HK1046412A1 (en) 2003-01-10
AU5218100A (en) 2000-12-28
ZA200109706B (en) 2003-02-26
HUP0201916A3 (en) 2003-05-28
CN1142141C (zh) 2004-03-17
GC0000256A (en) 2006-11-01
US6310213B1 (en) 2001-10-30
HRP20010885A2 (en) 2004-02-29
TR200103532T2 (tr) 2002-05-21
CZ299483B6 (cs) 2008-08-13
GT200000089A (es) 2001-11-29
AR024282A1 (es) 2002-09-25
EP1189886A1 (en) 2002-03-27
JO2260B1 (en) 2004-10-07
TWI254043B (en) 2006-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
US6432985B2 (en) Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
US20030176693A1 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
RS50033B (sr) Derivati etansulfonil-piperidina
US6359138B1 (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
HK1011859B (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives