RS50038B - Postupak za pripremanje n,n'-bis(2,3-dihidroksipropil)-5- ((hidroksiacetil)metilamino)-2,4,6-trijodo-1,3- benzendikarboksamida - Google Patents

Abstract

Postupak pripremanja N,N'-bis[2,3-dihidroksipropil]-S-[(hidroksiacetil)metilamino ]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboksamida naznačen time što sadrži sledeće korake: a) esterifikaciju S-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseli ne sa n-butanolom i kiselu katalizu da bi se dobio 5-hidroksi-1,3-benzedikarboksilni kiseli n-butil diestar (VIII); b) amidizaciju jedinjenja (VIII) sa izoserinolom u višku da bi se dobio vodeni rastvor N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1 ,3-benzen-dikarboksamida, koji je po izboru transformisan u natrijumovu so (III); c) jodiranje jedinjenja (III) sa ICI u stohiometrijskim količinama ili u višku od 1 %, da bi se dobio N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-2,4,6-trijodo-1 ,3benzen-dikarboksamid (IV); d) alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX), 2-hloro-N-metil-acetamidom u vodenom rastvoru da bi se dobio N,N'-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijodo-5-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]-1 ,3-benzen-diltarboksamid (VII), koji je upotrebljen kao vlažni produkt; e) Smiles-ov rearanžman jedinjenja (VII) u baznim uslovima i dalje prečišćavanje da bi se dobio lomeprol (I). Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak odnosi se na nove postupke za pripremanje N,N'-bis[2,3-dihidroksipropil]-5-[(hidroksiacetil)metilamino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboksamida iz formule (I), obično poznatog kao lomeprol, novi ne-jonski kontrastni agens koji pokazuje odličnu sigurnost i efektivan kontrast.

Sinteza jedinjenja iz formule (I) prvi put je opisna u EP 26,281, ali sledeći EP 365,541 sugerisao je drugačiji put sinteze, baziran na Smiles-ovoj reakciji rearanžiranja derivata 5-alkoksi-2,4,6-trijođo-1,3-benzendikarboksamida u bazičnim vodenim uslovima da se dobiju odgovarajući derivati 5-(hidrokslacil)amino, prema shemi 1( videti prilog).

Prednosti ove druge sinteze nad onom opisanom u EP 26,281 uglavnom proističu iz izbegavanja nekih reagenasa i rastvarača kao što su: tionil hlorid, sirećetni anhidrid, metil jodid, metilen hlorid i hloroform, kao i reakcije (kao što je katalitička redukcija sa vodonlkom), koje su u uslovima industrijske proizvodnje opesne po sredinu i toksikološki opasne pa prema tome zahtevaju posebne pogonske uslove.

Ključni intermedijer sintetičkog puta je jedinjenje iz formule (VII), koje se sintetiše

kao što je opisano u EP 185,130 i izneseno u shemi 1.( videti prilog)

Postupak sadrži upotrebu 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseline kao startnog jedinjenja, koja se estrifikuje pod uobičajenim uslovima sa MeOH i kiselom katalizom do metil diestra iz formule (II). Ovaj poslednji je topao amidiftkovan sa 1-amino-2,3-propandiolom (obično imenovanog kao izoserinol), sa 100% reagensa u višku. Metanol koji se formira tokom reakcije se destiluje i višak amina se uklanja pomoću jakih katijonskih smola da se dobije jedinjenje formule (III). Rezultirajući diamid se jodira u vodenom bazičnom rastvoru sa rastvorom 2.5M KICI2da se dobije jedinjenje formule (IV).

Nisu dati detalji koji razmatraju uslove ponovnog dobijanja jedinjenja (IV) koje se transformiše u odgovarajuću natrijumovu so (V), pa zatim dok je vruće reaguje sa metil bromacetatom u dimetilacetamidu da bi dalo, nakon rekristalizacije iz metanola, jedinjenje formule (VI), koje je predmet amidizacije za vrućim metilaminom da produkuje jedinjenje (VII). EP 185,130 otkriva jedinjenje (Vil) kao intermedijer za sintezu određenog broja kontrasnih agenasa izvedenih iz N,N'-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijodo-5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilni kiseli amid.

Međutim, odmeravanje ovog postupka pokazuje neočekivane tehničke probleme, ukratko: - u formiranju dimetil estra formule (II), kao što je to dobro poznato u literaturi, zbog karakteristika metanola, potrebna je ne-katalitička količina H2S04da pomeri ravnotežu prema formiranju estra. Pod tim uslovima, monometil sulfat formira se kao sporedni produkt koji, analogno dobro poznatom dimetil sulfatu, je opasan po zdravlje; - jedinjenje (IV), kao i natrijumova so formule (V), mora se izolovati iz vodenog rastvora; - alkilacija jedinjenja (V) sa metil bromacetatom mora se obaviti u dimetilacetamidu, koji se mora reciklirati iz ekonomskih razloga; - jedinjenje (VI) mora se prečistiti kristalizacijom iz metanola; - u opisanim uslovima jodiranja, jod se mora upotrebiti u višku, na štetu sledećeg sintetičkog koraka, na takav način da višak može delovati kao oksidant u odnosu na alkoholnu grupu prisutnu u amidima na 3- i 5- položajima da se dobije sledeće jedinjenje

koje je teško razdvojivo od jedinjenja (IV) i koje, nakon uzastopnih sintetičkih koraka, produkuje nečistoću koja kontaminira konačni produkt, lomeprol. Ta nečistoća je značajno toksična i njeno formiranje se prema tome mora sprečiti što je više moguće.

Tražen je sigurni alternativni postupak za pripremanje (VII), sa ciljem da se se napravi industrijska sinteza mnogo sigurnija po sredinu, izbegavajući upotrebu organskih rastvarača što je više moguće, dok se sprečava formiranje sporednih produkata opasnih po zdravlje.

Prema tome, objekt predmetnog pronalaska je novi postupak za pripremanje lomeprola, sadržeći korake prikazane u shemi 2.

Esterifikacija sa butanolom i kataliza kiselinom da se dobije 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilični kiseli butil diestar (VIII);

a) amidizaclja Jedinjenja (VIII) sa izoserinolom u višku da se dobije vodeni rastvor N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1,3-benzen-dikarboksamid (III); b) jodiranje jedinjenja (III) sa ICI, u stohiometrijskim količinama ili u višku od 1%, da se dobije N,N,-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboksiamid (IV); c) alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX), 2-hIoro-N-metil-acetamidom u vodenom rastvoru da se dobije N,N,-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijodo-5-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]-1,3-benzen-dikarboksamid (VII), koji se koristi kao vlažni produkt;

konačno,

d) Smiles-ov rearanžman jedinjenja (VII) u baznim uslovima i uzastopno prečićšavanje da se dobije lomeprol (l).

Dalji objekt predmetnog pronalaska je postupak pripremanja jedinjenja (VII), korisnog intermedijera za pripremu jodiranog agensa kontrasta kao što je opisano u EP 185,130, koje sadrži korake a), b), c) i d) i i na dalje konačno sušenje (VII).

Suprotno onome što je obelodanjeno u EP 185,130, postupak predmetnog pronalaska karakteriše se time što svi sintetički koraci od b) do e), uključujući pripremanje alkllirajućeg agensa formule (IX), se obavljaju u vodenom rastvoru, i u tome da se organski rastvarači izbegavaju i u tome da ponovno dobijanje pojedinačnih intermedijera nije više neophodan, ali je moguće da se radi kontinuirano direktno u rastvorima samih intermedijera.

U koraku a) formiranje butil diestra formule (VIII) omogućuje da se uspešno prevaziđu prethodno navedeni problemi. U stvari, ako se radi prema postupcima pronalaska, moguće je upotrebiti katalitičku količinu H2S04, koja preferentno odgovara 6% po molu 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilične kiseline.

Alternativno, može se upotrebiti katalitička količina p-toluensulfoničnog kiselog monohidrata, poželjnije u količinama ekvivalentnim 6% po molu 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilične kiseline. Reakcija esterifikacije može se takođe izvesti na toploti i pod postupno opadajućim pritiskom, umesto na atmosferskom pritisku. . Jedinjenje (VIII) može se povratiti bilo direktnom kristalizacijom iz konačne reakcione srneše, prethodano koncentrisane, ili putem percipitacije iz alkalnog vodenog rastvora, prethodnom eliminacijom organskog rastvarača. U prvom slučaju konačna kristalizacija se obavlja na hladnom (T od oko 5°C) i većina prinosa mora se povratiti kroz ponovljeno koncentrisanje matičnih tečnosti, ili se matične tečnosti prvog prinosa moraju reciklirati i upotrebiti u uzastopnim reakcijama esterifikacije. U drugom slučaju (ponovno dobijanje iz alkalnog vodenog rastvora) reakciona mešavina je koncentrisana u talog, koji je uzastopno tretiran sa vodenim rastvorom neorganske baze (preferentno natrijum ili kalijum hidroksida ili amonijaka): kontrolisanim hlađenjem nastale emulzije, jedinjenje (VIII) dobijeno je kao delimično čvrsti kristal. Jedinjenje (VIII) može se filtrirati ili centrifugirati ili filter-presovati i osušiti.

Alternativno, jedinjenje (VIII) može biti ponovno rastvoreno u n-butanolu i nastali rastvor može se upotrebiti u sledećem koraku b). Prednosti direktne upotrebe rastvora su:

-mogućnost da se izbegne korak ponovnog dobijanja vlažnog produkta,

-da se izbegne korak sušenja, koji zahteva produženi tretman u statičkom sušaču pod vakumom na 30-40°C,

-jedinjenje (II) je čvrsto sa niskom tačkom topljenja.

Korak b) je gotovo u potpunosti ekvivalentan onom opisanom u gornjem patentu i sastoji se u amidizaciji jedinjenja (VIII) sa izoserinolom.

Reakcija je izvođena u uslovima topljenja (tj. u 120% izoserinola u višku), na temperaturi od 90-95°C, tokom oko 12 časova, uz uklanjanje formiranog n-butanola putem destilacije pod vakumom. Kada se koristi rastvor butanola jedinjenja (VIII), rastvor se uklanja pre reakcije da se dobije jedinjenje (VIII) kao istopljni talog, koji se konačno dodaje sa izoserinolom. Na kraju reakcije masa se pokupi sa vodom da bi se dobio vodeni rastvor jedinjenja (III), u obliku fenola, koji je prečišćen iz viška izoserinola kroz katjonsku smolu za razmenu. Tečnosti se konačno koncentrišu i pH se podešava na 9-10 dodavanjem natrijum hidroksida dobijajući tako vodeni rastvor natrijumove soli koja odgovara jedinjenju (III).

Višak izoserinola se ponovo dobija na prigodan način i reciklira postupkom rastvaranja iz smole sa razblaženim rastvorom amonijaka. Rastvor se koncentriše u talog i zatim prečišćava putem obrazovanja izoserinol oksalata u rastvoru etanola, kako je to opisano u Italijanskoj patentnoj prijavi Ml 97 A 000782. So se filtrira i zatim rastvara u vodi. Rastvor se prečišćava kroz jako kiseli polistirenski matriks katjonske smole za razmenu i izoserinol se ponovo dobija rastvaranjem sa razblaženim rastvorom amonijaka. Rastvor koji sadrži ponovo dobijeni izoserinol koncentriše se do taloga.

Alternativno, korak b) može se izvesti bez ponovnog dobijanja butil diestra dobijenog u koraku a). U tom slučaju, na kraju reakcije amidacije jedinjenja (VIII) sa izoserinolom, nakon razblaživanja sa vodom, reakciona smeša je prečišćena iz viška izoserinola pomoću hromatografije na prvoj koloni koja je sadržala jako kiseli katjonski razmenjivač i iz anjonskih nečistoća putem hromatografije na drugoj koloni koja je sadržala slabo bazni anjonski razmenjivač, povezan u seriji sa prvom kolonom. Jako kisela katjonska izmenjivačka smola odabrana je od onih koje su bile komercijalno dostupne, kao što je Rohm & Hass Amberjet® 1200H i slabi bazni anjonski izmenjivač kao na primer, Diaion Relite® MG1.

Jodiranje je obavljena pomoću ICI kao jodirajućeg agensa (44.5% l2u rastvoru HCI) u vodenom neutralnom medijumu u vrlo uskom rasponu pH od 6 do 7, dodavanjem dvobaznog natrijum fosfata ili CaC03u višku, na sobnoj temperaturi. U stvari, bilo je zapaženo da na pH >7 Smiles-ovi rearanžmani, koji su karakteristični za korak e), se već odigravaju, i prema tome konačno jedinjenje (I) se delom formira. Međutim, prigodno je da se koriste mogućnosti jedinjenja (VII) da kristalizuje iz vode na tom koraku da bi se uspešno uklonile sve nečistoće iz prethodnih sintetičkih koraka.

Jedan od najvažnijih aspekata pronalaska je kontrola količine jodirajućeg agensa, koji se dobija inovaciono i posebo je jednostavan za upotrebu čak i u industrijskoj razeri, putem potenciometra. Pod tim uslovima višak oksidanta može se minimizirati (do oko 1%) izbegavajući tako neželjene sporedne reakcije oksidacije.

Neophodno je da jodirajući agens gotovo u potpunosti bude ekvivalentan stohiometrijskoj količini ili malom višku (oko 1%), i višak se zatim uništava sa natrijum bisulfitom. Nastali rastvor se direktno podvrgava koraku alkilacije d), izbegavajući tako korak koristeći amido derivate dobijene u nukleofilnoj supstituciji na slobodnoj fenol grupi jedinjenja (IV), umesto derivata estra, kako je to obelodanjeno u EP 185,130.

Posebno, uzimajući u obzir tehnička upustva US 5,763,663, cela sinteza može biti kraća za jedan korak. Navedeni patent, u stvari, obelodanjuje direktnu reakciju prekursora fenola sa reaktivnim jedinjenjem, koje već sadrži željenu amido grupu. Navedeni patent svakako, samo opisuje upotrebu postupka pripremanja intermedijera za sintezu S-N.N'-bis[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]-5-[(2-hidroksi-1-oksopropil)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboksamida, poznatog pod komercijalnim imenom lopamidol. Pomenuti intermedijer je, naravno, nekorisan za pripremu lomeprol-a, koji je objekat predmetnog pronalska.

Alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX) odigrava se na pH od oko 6 na temperaturi od 95°C, dok se alkilirajući agens dodaje u količinama od 1.8-2.2 mola po molu supstrata. Na kraju reakcije, za koju je obično potrebno 7 sati, nastala suspenzija se ohladi i uključi u izolacioni korak jedinjenja (VII).

Alternativno, reakcija jodiranja može se obaviti bez pufera, održavajući pH na željenim vrednostima (između 6 i 7) dodavanjem NaOH.

U tom slučaju alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX) takođe se obavlja održavanjem pH na oko 6 dodavanjem natrijum hidroksida, na temperaturi od 95°C.

Alkilirajući agens (IX) priprema se direktnom reakcijom etil hloracetata i metilamina (40% vodeni rastvor), koji je dodan etil hloracetatu održavajući temperaturu od -10°C do 0°C. Metilamin se dodaje u blagom višku (5-15%). Reakcija obično zahteva 30 minuta; na kraju mešavina se razblažuje sa vodom i pH se podešava do kiselih vrednosti (između 2 i 5). Rezultirajući vodeni rastvor jedinjenja (IX) ima koncentraciju od oko 30% w/w i može se koristiti direktno u koraku alkilacije.

Korak e) može se konvencionalno odigrati pod uslovima obelodanjenim u EP 365,541.

Posebno je poželjno pečišćavanje konačnog rastvora prema proceduri opisanoj u WO 97/30788 pomoću posebnih naprava dizajniranih za regenerisanje izmešanih perli jonoizmenjivačkih smola, uključujući katjonske izmenjivačke smole i anjonske izmenjivačke smole. Alternativno, konačno prečišćavanje jedinjenja (I) može se izvesi prema proceduri opisanoj u WO 98/56504, primer 5.

Šta više, na kraju rearanžiranja, pH rastvora može se podesiti do 5.5 uklanjanjem prisutnog natrijum hidroksida pomoću slabo kiselih katjonskih smola, umesto dodavanja hidrohlorne kiseline. Pripremanje je izneseno u detaljima u eksperimentalnom delu.

Sledeći primer ilustruje najbolje eksperimentalne uslove da se obavi postupak pronalaska.

Ekspermaatalr±_d£Q

Primer 1

Pripremanje jedinjenja (VII) N,N'-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4)6-trijodo-5-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]-1,3-benzendikarboksamida

A) Pripremanje 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilnog kiselog butil diestra

Esterifikacioni reaktor puni se pod azotom sa 101.7 kg n-butanola i 62 kg (320 mola) 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseline. 2 kg koncentrovane sumporne kiseline dodaje se uz mešanje. Nastala suspenzija se zagreva do ključanja rastvarača, uklanjajući vodu azeotropičnom destilacijom: oko 1.5 čas nakon početka zagrevanja dobija se čist rastvor, koji se zagreva dodatna 3 časa. Nakon kompletiranja reakcije rastvor se ohladi do oko 50°C i koncentriše pod vakumom da se dobije željeni produkt kao istopljeni talog. Držanjem temperature taloga iznad 70°C, 0.15M rastvor NaOH se ukapa unutra, da se dobije emulzija istopljenog konačnog jedinjenja dispergovanog u vodi, čiji je pH podešen na 8.5 sa 0.15M NaOH. Emulzija se ohladi do 43°C uz jako mešanje, zaseje sa 1 kg (3.3 mola) konačnog jedinjenja kristalizovanog iz vode i lagano ohladi do 28°C. Rezultujuća suspenzija se ohladi do 17°C i zatim filter-presuje, ispiranjem čvrstog dela sa vodom do neutralnog.

Vlažni produkt se direktno ponovo rastvori u filter-presi sa n-butanolom. Dobija se rastvor težine oko 280 kg, koji sadrži 96-97 kg (326-330 mola) željenog jedinjenja.

Prinos: 95-96%

B) Pripremanje N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1,3-benzendikarboksamida

Kondenzacija između 41.6 kg (141.3 mola) jedinjenja pripremljenog u koraku A) i 56.8 kg (623.4 mola) izoserinola se obavlja u reaktoru opremljenog sa mešalicom, na temperaturi od oko 90-95°C. Kada se reakcija kompletira konačni rastvor se razreduje sa vodom i prečišćava kroz matriks jako kisele polistirenske jonoizmenjivačke smole, da se ukloni višak izoserinola, rastvaranjem sa vodom. Rastvor iz kolone se koncentriše do standardne zapremine, zatim alkinizuje sa rastvorom natrijum hidroksida, koji se dodaje da se dobije rastvor odgovarajuće natrijumove soli.

Prema tome dobija se 227.5 kg 20% rastvora koji sadrži 45.4 kg (138.6 mola u obliku fenola) željenog jedinjenja,

Prinos 97.9%.

HPLC test: >98% (područje)

Izoserinol se lako ponovo dobija rastvaranjem iz smole sa razbalženim rastvorom amonijaka. Rastvor se koncentriše do taloga i zatim prečišćava. Izoserinol se salifikuje sa oksalnom kiselinom u rastvoru etanola. So se filtrira i zatim rastvara u vodi. Rastvor se prečišćava kroz jako kiseli matriks polistirenske jonoizmenjivačke katjonske smole i izoserinol je ponovo dobijen rastvaranjem sa razblaženim rastvorom amonijaka. Rastvor koji sadrži ponovo dobijem izoserinol se koncentriše do taloga.

Prinos 76.3%.

C) Pripremanje 2-hloro-N-metil-acetamida

Kondenzovanje 34.5 kg (283 mola) etil hlor acetata i 24 kg {310 mola) monometilamina (40% vodeni rastvor) se obavlja u reaktoru na temperaturi od -5°C. Nakon kompletiranja dodavanja rastvor se drži na stalnoj temperaturi dodatnih 30 minuta, zatim se razblaži sa 40.5 kg vode i pH je podešen do kiselih vrednosti (pH< 5), da se dobije 30% vodenog rastvora (99 kg) koji sadrži 29.7 kg (276.2 mola) 2-hloro-N-metllacetamida.

Prinos: 98%

D) Priprema N-N,-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijođo-5-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]-1,3-benzendarboksamlda

227.5 kg rastvora (koje odgovara 45.5 kg suvog produkta u obliku fenola; 138.6 mola) dobijeno u koraku B) razblaži se sa 50 kg vode i dodano sa 10 kg anhldrovanog dvobaznog natrijum fosfata. Istovremeno ICI (44.5% vodeni rastvor l2) i 30% rastvora natrijum hidroksida se dodaju, održavajući pH na 7. Dodavanje se završava kada se redoks potencijal stabilizuje na 500 mV. Ukupno se napuni 120 kg ICI i 107 kg natrijum hidroksida.

Nakon toga 2.5 kg natrijum bisulfita se doda da se uništi višak jodina i da se potencijal smanji na 20 mV.

Doda se 18.5 kg anhidrovanog dibaznog natrijum fosfata i 99 kg rastvora 2-hloro-N-metil-acetamida (276.2 mola) pripremljenog u koraku C), pH se podesi do 6.2 dodavanjem 3 kg HCI. Mešavina se zagreva na 95°C i meša 7 časova, zatim se ohladi do 60°C i razblaži sa 50 kg vode. Konačna suspenzija se ponovo filterpresuje, uz ispiranje čvrstog dela sa vodom.

Prema tome dobija se 130 kg željenog vlažnog produkta ekvivalentnog 90 kg suvog produkta (115.8 mola).

Prinos: 83.6%

E) Priprema jedinjenja (I)

90 kg jedinjenja pripremljenog u koraku D) se suspenduje u 400 L dejonizovane vode i refluksuje. Suspenzija se dodaje sa 310 g 30% (w/w) natrijum hidroksida, zatim zagreva do 120°C pod pritiskom, uz održavanje te temperature tokom jednog časa. Mešavina se ohladi do 50°C, doda sa 7.7 kg 30% (w/w) natrijum hidroksida i zatim postepeno ohladi do 40°C tokom 2 časa. Nakon dodatna 4 sata na 40°C mešavina se ohladi do 20°C i pH se podesi do 5.5 sa hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni rastvor se napuni u 160 L R&H Amberlite 1600 absorbujuću smolu, puneći tečnost u nanofiitrirajuću jedinicu opremljenu sa Desal DK4040 membranom. Nakon punjenja, izvrši se rastvaranje sa 800 L vode na 40°C, i ponovo sakupljanje rastvora u nanofiitrirajuću jedinicu tanka. Tokom rastvaranja ili na kraju nanofiltrirajuća jedinica radi sve dok se volumen rastvora koji se nalazio u jedinici nije redukovao na oko 200 L Na taj način se postiže koncentrisanje kao i eliminisanje većine natrijum hlorida sadržanog u razblaženom rastvoru.

Nastali rastvor N,N,-bis(2,3-dihidroksipropii)-5-[(hidroksiacetil)metilamino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboksamida, koji se dalje označavati kao rastvor A, sadrži 80 kg željenog produkta, oko 0.05 mola/L organskih jonskih nečistoća (karboksilnih aromatičnih kiselina) i 0.03 mola neorganskih soli (uglavnom NaCI).

200 kg 40% (w/w) rastvora A se puni sa stopom protoka od 40 L/h u jedinicu koja je opisana u primeru WO 97/30788, napunjenu sa istim količinama istih jonoizmenjivača, prethodno regenerisanih prema istom metodu kao u ovom primeru.

Uređaj za razblaživanje je opremljen sa analizatorom provodljivosti i sa fotometrom za merenje apsorpcije na 280 nm, da bi se detektovalo prisustvo organskog produkta u rastvoru. Rastvor se odbacuje sve dok apsorpcija rastvora ne počne da raste brzo, što ukazuje na prisustvo koncentrovanog organskog produkta.

Od tada, rastvor se sakuplja u tank sve do iscrpljivanja rastvora A. Tokom ponovnog dobijanja te frakcije, koja sadrži većinu organskog produkta, provodljrvost ostaje ispod 0.1 u.S/cm.

Kada se rastvor A iscrpe, mešana osnova se ispere sa 30 L vode sa istim protokom i konačno ponovo sa 150 L vode sa stopom protoka od 100 L/h, uvek sakupljajući rastvor u isti produkcioni frakcioni tank.

Tokom tog koraka provodljivost rastvora je takođe vrlo mala, sem za neznatni pik provodljivosti, sa maksimumom na 20 u,S/cm, na kraju pranja na niskom stepenu protoka, verovatno zahvaljujući osmotskim efektima odmah nakon pika produkta.

Frakcija koja odgovara desalinizovanom produktu, koji je oslobođen od jona hlora i karboksilnih kiselina, se termalno koncentriše u tanki talog koji sadrži 15% vode. Produkt se zatim vraća u gotovo potpuno čistom obliku dodavanjem apsolutnog etanola na refluks temperaturi, hlađenjem i filtracijom.

Erimer__2

Alternativno pripremanje jedinjenja (VII)

A) Pripremanje 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilnog kiselog butil diestra

920 g n-butanola i 583 g 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseline se napuni u esterifikacioni reaktor pod azotom. Doda se 32 g p-toluensulfoničnog kiselog monohidrata uz mešanje. Nastala suspenzija se zagreje do refluksa rastvarača, pritisak se postupno smanjuje do 350 mbar da se zadrži temperatura reakcione mešavine od 93 do 97°C. Ti uslovi se održavaju 7 sati uklanjajući formiranu vodu putem azeotropne destilacije. Nakon kompletiranja reakcije rastvor se ohladi do 50°C. B) Pripremanje N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1,3-benzendikarboksiamida Rastvor jedinjenja pripremljenog u koraku A) se dodaje sa 1305 g izoserinola, pritisak se spušta na 240 mbara, zagreje se do 95°C. Reakcija se produžava za 12 časova, uz postupno spuštanje pritiska na 30 mbara.

Nakon kompletiranja reakcije konačni rastvor se razblaži sa oko 2800 g vode i prečisti kroz dve kolone vezane u seriji sadržeći respektivno jako kiselu jonoizmenjivačku smolu da se ukloni višak izoserinola i slabu baznu jonoizmenjivačku smolu da se uklone anjonske nečistoće. Produkt se razblaži sa vodom.

Rastvor iz kolone se koncentriše do standardne zapremine. Doda se natrijum hidroksid da se dobije rastvor odgovarajuće natrijumove soli.

Prema tome dobija se 4200 g 25% rastvora koji sadrži 1051 g željenog jedinjenja.

Izoserinol se ponovo dobija iz katjonske smole kako je to opisano u primeru 1.

C) Pripremanje 2-hloro-N-metil-acetamida

Kondenzacija između 784 g (6.4 mola) etil hloracetata i 549 g (7.1 mola) monometilamina (40% vodeni rastvor) se obavlja u reaktoru koji se drži na -5°C. Nakon kompletiranja dodavanja amina pomenuta temperatura održava se daljih 30 minuta.

Mešavina je razblažena sa 957 g vode i pH je podešen do kiselih vrednosti (3.5

<pH< 5). Rastvor se zatim termalno koncentriše pod redukovanim pritiskom do taloga od oko 1100 g. Težina se nadoknađuje dodavanjem 1570 g demineralizovane vode da se dobije 1970 g 30% vodenog rastvora koji sadrži 674 g 2-hloro-N-metilacetamida. D) Pripremanje N,N'-bis(213-dihidroksipropil)-2,4,6-trijodo-5-[2-(metilanino)-2-oksoetoksi]-1,3-benzendikarboksamida.

4200 g rastvora N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1,3-benzendikarboksamida dobijenog u koraku B) se istovremeno doda sa ICI (uz održavanje temperature ispod 25°C) i 30% natrijum hidroksida da se održi pH 7. Dodavanje ICI završava se kada se

redoks potencijal stabiiizuje na 500 mV. Ukupno se napuni 5320 g ICI i 2580 g natrijum hidroksida. Nakon toga, unese se 10 g natrijum bisulfita da se uništi višak joda i da se potencijal smanji do -20 mV.

Nastali rastvor se zatim doda sa 1970 g rastvora 2-hrloro-N-metilacetamida dobijenog u koraku C). Mešavina se zagreva na 95°C tokom 7 časova i pH se održava na 5.8 dodavanjem 30% natrijum hidroksida. Nakon hlađena na 30-40°C suspenzija se filtrirana i čvrsti deo se ispra sa vodom.

Prema tome, dobija se 3350 g vlažnog produkta koji sadrži 2025 g željenog produkta.

Prinos od 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseline: 81.2%

E) Pripremanje jedinjenja (I)

2000 g jedinjenja pripremljenog u koraku D) se suspenduje u 8660 L dejonizovane vode i refluksuje. Suspenzija se doda sa 7 g 30%w/wnatrijum hidroksida, zatim zagreva do 100°C uz održavanje te temperature tokom 2 časa. Mešavina se ohladi do 50°C uz dodavanje 172 g 30% w/w natrijum hidroksida, i postupno do 40°C tokom 2 časa. Nakon dodatna 4 časa na 40°C mešavina se ohladi do 20°C.

Nakon kompletiranja reakcije rastvor se reciklira na kolonu koja sadrži 1.13 L slabo kisele katjonske smole da se ukloni natrijum hidroksid prisutan na kraju reakcije, sve do pH 5,5. Rastvor se zatim unosi u 3.55 L R&H Amberlite 1600 apsopcione smole povezane u seriji na bateriju od četiri kolone koje sadrže jonoizmenjivačke smole opisane u WO 98/56504. Zapremine smola u četiri kolone su 2 L, 0.7 L, 0.47 L i 0.47 L respektivno.

Rastvaranje produkta iz smola je praćeno spektrofotometrijski.

Čim apsorpcija počne da raste rastvor se sakuplja u reaktoru zajedno sa uzastopnim vodenim ispiranjima cele baterije kolona.

Prečišćeni, desalinizovani rastvor je termalno koncentrisan pod redukovanim pritiskom do tankog taloga koji sadrži 0.22 dela vode po delu produkta (w/w). Talog je zatim dodan, pod refluksom, u 5 delova (w/w) apsolutnog etanola da bi se ponovo dobio produkt.

Claims (11)

1. Postupak pripremanja N.N'-bisfa.S-dihidroksipropilJ-S-KhidroksiacetiOmetilamino^Ae-trijodo-1,3-benzendikarboksamida naznačen time što sadrži sledeće korake: a) esterifikaciju 5-hidroksi-1,3-benzendikarboksilne kiseline sa n-butanolom i kiselu katalizu da bi se dobio 5-hidroksi-1,3-benzedikarboksilni kiseli n-butil diestar (VIII); b) amidizaciju jedinjenja (VIII) sa izoserinolom u višku da bi se dobio vodeni rastvor N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropil)-5-hidroksi-1,3-benzen-dikarboksamida, koji je po izboru transformisan u natrijumovu so (III); c) jodiranje jedinjenja (III) sa ICI u stohiometrijskim količinama ili u višku od 1%, da bi se dobio N,N'-bis-(2,3-dihidroksipropii)-5-hidroksi-2,4,6-trijodo-1,3-benzen-dikarboksamid (IV); d) alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX), 2-hloro-N-metil-acetamidom u vodenom rastvoru da bi se dobio N,N,-bis(2,3-dihidroksipropil)-2,4,6-trijodo-5-[2-(metilamino)-2-oksoetoksi]-1,3-benzen-dikarboksamid (VII), koji je upotrebljen kao vlažni produkt; e) Smiles-ov rearanžman jedinjenja (VII) u baznim uslovima i dalje prečišćavanje da bi se dobio lomeproi (I).

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen timešto se upotrebljava katalitička količina H2S04ili p-toluensulfonska kiselina ekvivalentna 6% po molu.

3. Postupak prema zahtevima 1-2,naznačen timešto se jedinjenje (VIII) ponovo dobija direktnom kristalizacijom iz konačne reakcione mešavine, koja se prethodno koncentriše hlađenjem.

4. Postupak prema zahtevima 1-2,naznačen timešto se jedinjenje (VIII) ponovo dobija taloženjem iz alkalnog vodenog rastvora uz prethodno uklanjanje organskih rastvarača u istopljeni talog koji se uzastopno tretira sa neorganskom bazom ili vodenim rastvorom amonijaka i zatim podvrgava kontrolisanom hlađenju da bi se dobilo jedinjenje (Vili) kao delimično čvrsti kristal.

5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen timešto se jedinjenje (Vili), ponovno dobijeno kao čvrsto, ponovo rastvara u n-butanolu da bi se dobio rastvor koji se kao takav upotrebljava u sledećem koraku.

6. Postupak prema zahtevima 1-2,naznačen timešto n-butil diestar (VIII) dobijen u koraku (a) se ne dobija ponovno i na kraju reakcije amidizaclje jedinjenja (VIII) sa izoserinolom reakciona mešavina se razblažava vodom, zatim se prečišćava od viška izoserinola kroz prvu kolonu koja sadrži jako kiselu katjon izmenjivačku smolu i od jonskih nečistoća kroz drugu slabo baznu anjon izmenjivačku smolu, povezanu u seriji sa prvom kolonom.

7. Postupak prema zahtevima 1-4,naznačen timešto se korak b) obavlja u rastopljenom stanju u 120% viška izoserinola na temperaturi od 90-95°C u vremenu od 12 časova, n-butanol formiran u reakciji destiliše se pod vakumom, masa se tretira sa vodom nakon kompletiranja reakcije, da bi se dobio vodeni rastvor koji se prečišćava kroz katjon izmenjivačku smolu i pH se podešava na 9-10 sa NaOH da bi se dobio vodeni rastvor natrijumove soli koja odgovara jedinjenju (III).

8. Postupak prema zahtevu 5,naznačen timešto se pre reakcionog koraka (b) rastvarač uklanja da bi se dobilo jedinjenje (VIII) kao istopljeni talog, koji se na kraju tretiran pod uslovima iz zahteva 7.

9. Postupak prema zahtevima 7-8,naznačen timešto se ponovo dobija višak izoserinola i reciklira u postupku putem rastvaranja iz smola sa razblaženim rastvorom amonijaka, rastvor se koncentriše do taloga i zatim prečišćava formiranjem izoserinol oksalata u rastvoru etaiiola i dalje prečišćava kroz matriks jako kisele polistirenske jonoizmenjivačke katjonske smole, izoserinol se ponovo dobija rastvaranjem sa razblaženim rastvorom amonijaka.

10. Postupak prema zahtevima 1-9,naznačen timešto se jodiranje vrši pomoću ICI, kao jodirajućim agensom, u neutralnom vodenom rastvoru na pH u rasponu od 6 do 7, na sobnoj teperaturi, uz kontrolu pomoću potenciometra da dodavanje jodirajućeg agensa bude ekvivalentno stohiometrijskoj količini ili neznatno višku (1%), da bi se dobio rastvor koji se direktno podvrgava alkilirajućem koraku koji sledi.

11. Postupak prema zahtevima 1-10,naznačen timešto se alkilacija jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (IX) obavlja na neutralnom pH i na temperaturi od 95°C, alkilirajući agens se dodaje u količinama od 1.8-2.2 mola po molu supstrata, na kraju reakcije nastala suspenzija se hladi i ubacuje u korak ponovnog dobijanja jedinjenja (VII).